Pamorelin La Trockensubstanz 3.75mg C Solv (mixject) buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Triptorelin, in Form von Triptorelinembonat.

Hilfsstoffe

Polymer D, L-Lactid-Co-Glycolid, Mannitol, Carmellose-Natrium*, Polysorbat 80.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

* Die durch Carmellose-Natrium bereitgestellte Natriummenge entspricht 2,2 mg pro Dosis

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension (i.m.). Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält eine entnehmbare Menge von 3,75 mg Triptorelin. Nach Rekonstitution mit 2 ml Wasser für injizierbare Präparate enthält die Injektionssuspension 1,875 mg Triptorelin pro ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.

Endometriose.

Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin.

Adjuvante Behandlung des Hormonrezeptor-positiven (Östrogen und/oder Progesteron) Mammakarzinoms im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor bei Frauen, deren prämenopausaler Status nach Chemotherapie bestätigt ist (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg darf nur durch Ärzte/Ärztinnen oder medizinisches Personal erfolgen.

Übliche Dosierung

Die übliche Dosierung ist eine intramuskuläre Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg in monatlichen Abständen (alle 4 Wochen) unter ärztlicher Aufsicht.

Therapiedauer

Bei Endometriose beträgt die übliche Therapiedauer 4-6 Monate, dies entspricht 4-6 Injektionen von Pamorelin LA 3,75 mg.

Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin (FIV, GIFT) oder Follikelreifungsinduktion bei nicht-assistierten Behandlungsmethoden usw.:

Für die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg werden verschiedene Protokolle vorgeschlagen

• Beim «long protocol» bewirkt eine einmalige Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine vollständige hypophysäre Suppression (Downregulation), bevor die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen eingeleitet wird. Das Ausmass der hypophysären Suppression wird anhand des zirkulierenden Östrogenspiegels ermittelt. Die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen wird erst eingeleitet, wenn die E₂-Spiegel <50 pg/ml betragen.
  Das «long protocol» wird auch ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin angewendet. Die Dosierung der zur Follikelreifung verabreichten Gonadotropine sollte angepasst werden, da hier das Behandlungsziel eine monofollikuläre Reifung ist.
• Beim «short protocol» wird die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen gleichzeitig oder kurz nach einer einmaligen Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eingeleitet. In diesem Fall verstärkt die Wirkung des GnRH-Agonisten während der ersten Tage der Stimulierung die Effekte der exogenen Gonadotropine («flare-up»). Das «short protocol» sollte nicht ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin verwendet werden.

Behandlung des Mammakarzinoms:

Eine intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor.

Die Behandlung mit Triptorelin muss nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden, sobald der prämenopausale Status bestätigt ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung mit Triptorelin muss mindestens 6-8 Wochen vor der Behandlung mit Aromataseinhibitoren begonnen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren müssen mindestens zwei Triptorelin-Injektionen (mit einem Zeitabstand von 4 Wochen zwischen den Injektionen) gegeben werden.

Während der Behandlung mit einem Aromataseinhibitor darf die Behandlung mit Triptorelin nicht unterbrochen werden, um eine erneute Zunahme des zirkulierenden Östrogens bei prämenopausalen Frauen zu vermeiden.

Für die adjuvante Behandlung in Kombination mit anderen Hormontherapien beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bis zu 5 Jahre.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Behandlungskontrolle

Prostatakarzinom

Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Tumorschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Injektion gemessen werden.

Endometriose

Während der Therapie ist eine Besserung der Symptome (wie z.B. Dysmenorrhö, Dyspareunie, Tenesmen, Beckenschmerzen) zu erwarten. Nötigenfalls können die üblichen Laborwerte (E2, Progesteron) zur Therapiekontrolle herangezogen werden.

Reproduktionsmedizin

Das Ausmass der hypophysären Suppression (beim «long protocol») kann anhand des E2-Spiegels bestimmt werden. Regelmässige biologische und endokrinologische Untersuchungen sowie ultrasonographische Kontrollen sind während der assistierten Reproduktionsmedizin angebracht. Im Falle einer übermässigen ovarialen Stimulierung sollte die Zugabe von Gonadotropinen reduziert oder unterbrochen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 3,75 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Da es sich bei Pamorelin LA 3,75 mg um eine Suspension aus einem Mikrogranulat handelt, ist eine intravaskuläre Injektion unbedingt zu vermeiden. Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.

Kontraindikationen

Allgemeine Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Prostatakarzinom

Pamorelin LA 3,75 mg darf nicht verabreicht werden, wenn Hinweise vorliegen, dass der Tumor nicht hormonabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.

Pamorelin LA 3,75 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression, verursacht durch Metastasen des Prostatakarzinoms, kontraindiziert.

Endometriose/Reproduktionsmedizin

Ungeklärte vaginale Blutungen.

Mammakarzinom bei prämenopausalen Frauen:

Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren, bevor eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion mit Triptorelin erreicht wurde (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen:

Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg wurden in seltenen Fällen allergische Reaktionen beobachtet. Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem wurden nach der Verabreichung von Triptorelin selten berichtet. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg sofort abzusetzen und geeignete Massnahmen sind zu ergreifen.

Parästhesien und schwere Migräne sind selten. Die Behandlung soll in schweren oder wiederkehrenden Fällen unterbrochen werden.

Mit Antikoagulantien behandelte Patienten:

Aufgrund des Risikos von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Antikoagulantien behandelt werden.

Stimmungsschwankungen/Depression:

Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schweren) Stimmungsschwankungen bis hin zu Depression berichtet. Patienten, die bereits an einer Depression leiden (bzw. bei Depression in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg sorgfältig überwacht werden.

Hypophysenapoplexie:

Nach Verabreichung von GnRH-Agonisten wurden seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom infolge eines Hypophyseninfarktes) beschrieben. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Injektion auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. Die Hypophysenapoplexie manifestiert sich mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen, Ophthalmoplegie, verändertem mentalem Status und manchmal kardiovaskulärem Kollaps.

Unverzügliche medizinische Intervention ist notwendig.

Bei der Mehrheit der betroffenen Patienten lag bereits ein Hypophysenadenom vor. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.

Prostatakarzinom

Wie andere GnRH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Verabreichungen 1 Monat übersteigt. Im Gegensatz zum Abfall des Testosteronspiegels nach einer Orchiektomie kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Tumorschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, die sich durch eine symptomatische Behandlung beherrschen lassen. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome, wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung kommen, die mit Lähmungen mit oder ohne letalen Ausgang einhergehen kann.

Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden. Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.

Während der Anfangsphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik entgegenzuwirken.

Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risiko:

Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für Herz-Kreislauf-Vorfälle berichtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder Herz-Kreislauf-Störungen leiden, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelin behandlung.

Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall:

Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-pointes-Tachykardien hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) – muss deshalb sorgfältig geprüft werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteoporose/Knochendichte:

Die Anwendung synthetischer GnRH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann zu einem vermehrten Knochenschwund bis hin zu Osteoporose führen und somit das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporose in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).

Bei mit GnRH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenzahl beschrieben. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der GnRH-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone bei der Thymusrückbildung eine Rolle spielen.

Frauen:

Vor Verschreibung von Pamorelin muss sichergestellt werden, dass die Patientin nicht schwanger ist.

Osteoporose/Knochendichte:

Die Anwendung von GnRH-Agonisten kann zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte führen.

Für Patientinnen mit bestehender Osteoporose oder mit Risikofaktoren für Osteoporose (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Langzeittherapie mit Arzneimitteln, die zur Abnahme der Knochenmineraldichte führen, wie z.B. Antikonvulsiva oder Kortikoide, Osteoporose in der Familienanamnese, Mangelernährung wie z.B. bei Anorexia nervosa) sind keine spezifischen Daten verfügbar. Da diese Patientinnen durch die Abnahme der Knochenmineraldichte voraussichtlich noch stärker beeinträchtigt sind, sollte die Behandlung mit Triptorelin individuell erwogen und nur dann eingeleitet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung die zu erwartenden Vorteile der Behandlung das Risiko überwiegen. Es können zusätzliche Massnahmen ergriffen werden, um dem Verlust der Knochenmineraldichte entgegenzuwirken.

Endometriose

Vor der Verabreichung von Triptorelin müssen die Ursachen eventueller vaginaler Blutungen abgeklärt werden.

Zu den klinischen Auswirkungen einer Therapie von mehr als 6 Monaten Dauer gibt es keinerlei Daten.

Nach der Menopause ist eine medikamentöse Therapie der Endometriose nur in seltenen Ausnahmefällen angebracht (z.B. bei östrogenproduzierenden Tumoren, die eine Reaktivierung der Endometriose zur Folge haben, und wenn ein chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist).

Vor Beginn einer Therapie mit Pamorelin LA 3,75 mg bei Endometriose muss eine mögliche Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Therapie und nach Therapieende bis zum Wiederauftreten normaler Menstruationszyklen sollten nicht-hormonelle Methoden der Kontrazeption angewendet werden. Pamorelin LA 3,75 mg verursacht normalerweise eine Amenorrhöe. Sollte die Menses persistieren, müssen die Patientinnen ihren Arzt informieren.

Die Triptorelin-Behandlung kann zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte führen, die jedoch im Allgemeinen nach Ende der kurzzeitigen Behandlung umkehrbar ist.

Assistierte Reproduktionsmedizin

Das Risiko einer ovarialen Hyperstimulierung kann auch bei einer Vorbehandlung mit Triptorelin nicht ausgeschlossen werden. Höchste Vorsicht (klinische und echographische Überwachung) ist bei den ersten Anzeichen einer Hyperstimulierung geboten, vor allem, falls die Stimulierung mit Hilfe exogener Gonadotropine während oder am Ende der lutealen Phase eingeleitet wurde.

Klinische und paraklinische Anzeichen einer selbst moderaten Hyperstimulierung sind Hypovolämie, Tachykardie, Hypotonie, Oligurie, Dehydratation, Aszites, Pleuraerguss sowie Störungen der Nierenfunktion und der Koagulation, welche je nach Ausmass eine Hospitalisierung erfordern können.

Bei Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen ist das Risiko multipler oder ektoper Schwangerschaften (im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin) erhöht. Eine frühzeitige echographische Überwachung einer eingetretenen Schwangerschaft ist daher innerhalb der ersten 4 Wochen angezeigt.

Mammakarzinom:

Um bei prämenopausalen Frauen eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion zu gewährleisten, muss die Behandlung mit Triptorelin mindestens 6-8 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren angewendet werden; die Triptorelin-Injektionen sind während der gesamten Therapie mit Aromataseinhibitoren planmässig alle 4 Wochen und ohne Unterbrechung zu verabreichen.

Frauen, die bei Diagnose prämenopausal sind und nach der Chemotherapie amenorrhoisch werden, könnten ggf. eine kontinuierliche Östrogenproduktion der Ovarien aufweisen. Unabhängig vom Menstruationsstatus sollte der prämenopausale Status nach Chemotherapie und vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin durch gemessene Konzentrationen von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon (FSH) innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt sein, um eine unnötige Behandlung mit Triptorelin im Fall einer chemotherapieinduzierten Menopause zu vermeiden. Nach Beginn der Behandlung mit Triptorelin ist es wichtig, eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion (GnRH-Analoga-induzierte Menopause) durch regelmässige Überprüfung von zirkulierendem FSH und Östradiol zu bestätigen, sofern für diese Untergruppe von Frauen, in Übereinstimmung mit den aktuellen Empfehlungen der klinischen Leitlinien, die Therapie mit einem Aromataseinhibitor in Betracht kommt.

Dementsprechend sollte vor Beginn der Behandlung mit einem Aromataseinhibitor die Suppression der Ovarfunktion durch niedrige Konzentrationen von FSH und Östradiol im Blut bestätigt sein, und die Messungen sollten während der Kombinationstherapie mit Triptorelin und einem Aromataseinhibitor alle 3 Monate wiederholt werden.

Dies ist erforderlich, um den durch Aromataseinhibitoren induzierten erneuten Anstieg (Rebound) des zirkulierenden Östrogens und daraus resultierende Auswirkungen auf das Mammakarzinom zu vermeiden. Anzumerken ist, dass die Spiegel des zirkulierenden FSH in Reaktion auf die durch GnRH-Analoga induzierte Suppression der Ovarfunktion (induzierte Menopause) abnehmen, anders als bei einer natürlichen Menopause, bei der die FSH-Spiegel erhöht sind.

Triptorelin ist, wenn es als adjuvante Therapie in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor verwendet wird, mit einem erhöhten Osteoporoserisiko assoziiert. Über Osteoporose wurde nach Anwendung von Triptorelin in Kombination mit einem Aromataseinhibitor häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39% vs. 25%).

Die Knochenmineraldichte muss vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin bestimmt werden, insbesondere bei Frauen mit multiplen Risikofaktoren für Osteoporose. Diese Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, und ggf. ist eine Osteoporose-Behandlung oder -Prophylaxe einzuleiten.

Die Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor sollte erst nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Patientinnen, bei denen die Behandlung mit Triptorelin eingestellt wurde, müssen innerhalb eines Monats nach der letzten Triptorelin-Gabe (28-Tage-Formulierung) auch den Aromataseinhibitor absetzen.

Das Risiko von Muskel-Skelett-Erkrankungen (einschliesslich Gelenk- oder Muskel-Skelett-Schmerzen) beträgt bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit einem Aromataseinhibitor ca. 89% und in Kombination mit Tamoxifen ca. 76%.

Über Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde häufig berichtet, weshalb bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder mit Tamoxifen eine besondere Beobachtung erforderlich ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen ). Bei prämenopausalen Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässige Kontrollen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und des Blutdrucks erfolgen.

Über Hyperglykämie und Diabetes als unerwünschte Wirkungen wurde häufig berichtet, weshalb bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder mit Tamoxifen eine besondere Beobachtung erforderlich ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Prämenopausale Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässig auf Risikofaktoren für Diabetes mittels Blutzuckerkontrollen überwacht werden; ggf. sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung gemäss nationalen Empfehlungen eingeleitet werden.

Eine Depression trat in allen Behandlungsgruppen der TEXT- und der SOFT-Studie bei ca. 50% der Patientinnen auf, die mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder Exemestan behandelt wurden. Dabei wiesen jedoch weniger als 5% der Patientinnen eine schwere Depression (Grad 3-4) auf. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren und beim Auftreten von Symptomen angemessen zu behandeln. Patientinnen mit bestehender oder anamnestisch bekannter Depression müssen während der Therapie sorgfältig überwacht werden.

Besonders zu beachten ist auch die Fachinformation von Exemestan und von Tamoxifen im Hinblick auf relevante Sicherheitsinformationen, wenn diese in Kombination mit Triptorelin angewendet werden.

Eine Chemotherapie kann eine vorübergehende Amenorrhoe oder einen dauerhaften Verlust der Ovarfunktion induzieren, der auf eine zytotoxische Schädigung des Gonadengewebes zurückzuführen ist. Die Aufrechterhaltung des prämenopausalen Status sollte nach Beendigung der Chemotherapie gemäss den klinischen Empfehlungen durch Östradiol- und FSH-Konzentrationen innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt werden.

Besondere Warnung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das heisst, es ist im Wesentlichen «natriumfrei».

Interaktionen

Wenn Triptorelin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Hypophysensekretion von Gonadotropinen beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Überwachung des Hormonstatus des Patienten.

In-vitro-Studien

Es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme am Metabolismus und der Elimination von Triptorelin beteiligt sind. Zusätzlich haben In-vitro-Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Infolgedessen sind Interaktionen mit Triptorelin unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft muss vor Verschreibung von Pamorelin LA 3,75 mg ausgeschlossen sein (siehe «Kontraindikationen»).

Triptorelin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da die Anwendung von GnRH-Agonisten mit einem theoretischen Risiko von Aborten oder fötalen Anomalien verbunden ist.

Vor der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter sorgfältig untersucht werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bis zum Wiedereintreten der Menstruation müssen nichthormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden.

Stillzeit

Das Präparat Pamorelin LA 3,75 mg darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Daher sollten Männer vor Beginn der Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg eine Kryokonservierung ihrer Spermien in Betracht ziehen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Tierexperimentelle Studien zeigten negative Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und Sehstörungen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein

Vereinzelt wurden kurze Zeit nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg allergische Hautreaktionen festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.

Prostatakarzinom

7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Tumorschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: Anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons. Zu den unerwünschten Wirkungen, die sehr häufig beobachtet wurden, zählten Hitzewallungen, Impotenz und verminderte Libido.

Folgende unerwünschte Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Behandlung gesehen wurde, wurden berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom oft schwer zu bestätigen ist. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfektionen.

Neoplasmen

Häufig: vorübergehendes Aufflammen des Tumors.

Blut- und Lymphsystem

Gelegentlich: Anämie.

Selten oder sehr selten: Lymphadenopathie.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Endokrine Störungen

Sehr häufig: Grössenabnahme der Genitalien (12,2%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperurikämie.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes mellitus, Anstieg des Stickstoffgehalts im Blut, der nicht von Proteinen stammt, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Stimmungsschwankungen, verminderte Libido, Depression.

Gelegentlich: Nervosität, Amnesie, Euphorie.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelanfälle, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Parästhesien, Schläfrigkeit, Ohnmachtsanfälle.

Selten: Migräne.

Selten oder sehr selten: Dysgeusie, Rückenmarkskompression, Hypästhesie, Konvulsion.

Augenleiden

Häufig: Schmerzen beim Sehen, Konjunktivitis.

Selten oder sehr selten: Sehstörungen, Stauungspapille, Störungen des Gesichtsfeldes.

Ohr

Gelegentlich: Tinnitus.

Herz und Gefässe

Häufig: Hypertonie, idiopathisches Ödem.

Gelegentlich: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.

Selten und sehr selten: Myokardischämie.

Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Dyspnoe, Pharyngitis.

Gelegentlich: Rhinitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.

Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastroösophagealer Reflux.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: abnormale Leberfunktion.

Gelegentlich: cholestatische Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem.

Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Alopezie, Pruritus ani, Ekzem, Eruptio bullosa.

Selten oder sehr selten: Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktionen.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Knochenschmerzen (25,8%).

Häufig: Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe der unteren Extremitäten.

Gelegentlich: Arthrose, Muskelschwäche.

Selten oder sehr selten: pathologische Frakturen.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Häufig: Dysurie, Harnverhaltung.

Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Nierenschmerzen, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Schmerzen der Brustdrüsen.

Gelegentlich: Funktionsstörung der Prostata, Funktionsstörung der Hoden, Entzündung der Brustdrüsen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Hitzewallungen (70,4%).

Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Unwohlsein, Verstärkung postoperativer Beschwerden, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.

Selten oder sehr selten: Schmerzen am Damm.

Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auf.

Prämenopausale Frauen:

Endometriose/assistierte Reproduktionsmedizin

In den ersten zehn Behandlungstagen kann wegen des vorübergehenden Östrogen-Anstiegs eine Verstärkung der subjektiven Beschwerden beobachtet werden. Mit dem Absinken der Östrogen- und Progesteronwerte auf Kastrationsniveau nehmen auch diese Beschwerden ab.

Eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten sollte vermieden werden, da der behandlungsbedingte Östradiolabfall bei Langzeittherapien zu einer Reduktion der Knochendichte führt.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in der TEXT- und der SOFT-Studie unter Behandlung mit Triptorelin für bis zu 5 Jahre in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor beobachtet wurden, bestanden in Hitzewallungen, Beeinträchtigung des Bewegungsapparates, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hyperhidrose, vulvovaginaler Trockenheit und Depression.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen von Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen (N = 2'325) oder Exemestan (N = 2'318) sind nachfolgend angegeben.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Inzidenz wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: allergische Reaktionen.

Endokrine Störungen

Häufig: Diabetes (Glukoseintoleranz), Hyperglykämie (adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms).

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (58%), Libidoverlust (18-45%), emotionale Störungen (15%), Depression (50% bei adjuvanter Behandlung des Mammakarzinoms).

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%).

Gelegentlich: zerebrale Ischämie, Hämorrhagie des zentralen Nervensystems.

Selten: Migräne, Parästhesien.

Herz

Gelegentlich: Myokardischämie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hitzewallungen, Hypertonie.

Häufig: Embolie.

Andere vasomotorische Störungen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Unbekannt: abnormale Leberfunktion.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Unbekannt: Exanthem (einschliesslich Eruptio bullosa).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Beeinträchtigung des Bewegungsapparates (82%), Osteoporose (32%).

Häufig: Fraktur.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Sehr häufig: Harninkontinenz (15%).

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Schmierblutungen (56%), vulvovaginale Trockenheit (25-50%), Dyspareunie (30,5%).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Hitzewallungen (fast 100%), Müdigkeit (62,3%), Schwitzen.

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Unbekannt: Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötungen, Entzündungen und Schmerzen).

Über Osteoporose wurde nach Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39% vs. 25%) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Beeinträchtigung des Bewegungsapparates und Frakturen wurden ebenfalls häufiger in Kombination mit Exemestan gemeldet als in Kombination mit Tamoxifen (Beeinträchtigung des Bewegungsapparates: 89% vs. 76% bzw. Frakturen: 7% vs. 5%).

Über Hypertonie wurde als eine sehr häufige unerwünschte Wirkung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen (23% bzw. 22%) berichtet.

Als häufige unerwünschte Wirkungen einer Behandlung mit Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen wurden Hyperglykämie und Diabetes beobachtet (Hyperglykämie: 2,6% bzw. 3,4%; Diabetes: 2,3% bzw. 2,3%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 3,75 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass bei höheren Dosen von Pamorelin LA 3,75 mg keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem auftreten.

Behandlung

Eine eventuelle Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02AE04

Wirkungsmechanismus

Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.

Pharmakodynamik

Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2 Wochen auf Kastrationsniveau ab.

Die Derivate Triptorelinembonat und -acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.

Klinische Wirksamkeit

Prostatakarzinom

Etwa 80% der Prostatakarzinome sind androgenabhängig. Aus diesem Grund kann durch Sekretionshemmung des Testosterons oft eine Teilremission oder eine Verzögerung der Tumorprogression und damit eine symptomatische Besserung (Harnverhalten, Tumorschmerzen) erzielt werden. Diese Hemmung kann einerseits operativ (Orchiektomie, Adrenalektomie, Hypophysektomie), andererseits durch chemische Kastration (Behandlung mit Östrogenen und Anti-Androgenen) oder, wie beschrieben, durch kontinuierliche Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg erreicht werden.

Endometriose

Das Therapiekonzept der Endometriose mit Pamorelin LA 3,75 mg besteht in einer zeitlich begrenzten und reversiblen Hemmung der Ausschüttung von hypophysären Gonadotropinen. Damit wird erreicht, dass Östrogene und Progesteron auf Kastrationsniveau gesenkt werden. In der Folge kommt es zu einer Besserung der Symptome wie Dysmenorrhö, Tenesmen, Dysurie, Dyspareunie und Abdominal- und Sakralschmerzen sowie zur Auflösung von ektopen Endometriumherden.

Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin

Im Rahmen der Therapie des sterilen Paares führt die selektive Hypophysensuppression durch Vorbehandlung mit Triptorelin zu einer Verbesserung der Erfolgsrate der ovarialen Stimulierung durch exogene Gonadotropine.

Während der Stimulierung mit Gonadotropinen kommt es aufgrund der raschen Steigerung der Plasma-Östradiol-Konzentration öfter zur Auslösung eines verfrühten LH-Gipfels mit einhergehender Luteinisierung des unreifen Follikels, wobei dann der Behandlungszyklus abgebrochen werden muss. Dies ist bei etwa 30% der nicht vorbehandelten Patientinnen innerhalb eines IVF-Programms und bei 30-50% der Zyklen bei einem polyzystischen Ovarialsyndrom der Fall. Die Vorbehandlung mit Triptorelin führt zu einer vollständigen hypophysären Suppression (Downregulation) mit einhergehender Blockierung der LH-Ausschüttung. Die ovariale Stimulierung wird alleine durch die exogene Gonadotropinzufuhr kontrolliert. Dadurch lassen sich eine Verbesserung der Follikelreifung, der Oozytenausbeute und der Schwangerschaftsrate sowie eine Reduktion der Häufigkeit des Hyperstimulierungssyndroms und der Therapieabbrüche erzielen.

Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt.

Mammakarzinom

In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin behandelt, um die ovarielle Sekretion von Östradiol, die Hauptquelle des Östrogens, zu unterdrücken. Basierend auf Studien mit gesunden Frauen und Frauen mit Endometriose wird die Wirkung von Triptorelin 3 bis 4 Wochen nach der ersten Verabreichung erreicht.

In zwei Phase-3-Studien (SOFT und TEXT) wurde bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium der 5-Jahres-Nutzen der Suppression der Ovarfunktion (OFS) in Kombination mit Tamoxifen (T) oder einem Aromataseinhibitor (Exemestan - E) beurteilt.

Triptorelin wurde als Hauptbehandlung angewendet, um eine OFS zu erreichen (91,0% der randomisierten Probandinnen in der SOFT-Studie und 100% in der TEXT-Studie). Die restlichen 9% der Frauen in der SOFT-Studie hatten sich einer bilateralen Oophorektomie oder bilateralen Ovarialbestrahlung unterzogen.

An der SOFT-Studie nahmen Patientinnen nach Brustoperation teil, die nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie prämenopausal waren, sowie prämenopausale Frauen, die keine Chemotherapie erhalten hatten und für die adjuvantes T allein als geeignete Behandlung angesehen wurde. Die Patientinnen wurden randomisiert und erhielten E + OFS, T + OFS oder T allein. In die TEXT-Studie wurden Frauen nach einer Brustoperation aufgenommen und randomisiert mit T + OFS oder E + OFS behandelt; diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten, begannen nach der Randomisierung gleichzeitig mit dem GnRH-Analogon. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand des primären Endpunkts des krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebens (DFS) gemessen. Die sekundären Endpunkte umfassten das brustkrebsfreie Intervall (BCFI), das Fernrezidiv-freie Intervall (DRFI) und das Gesamtüberleben (OS).

Ergebnisse der SOFT-Studie:

Die SOFT-Studie wurde konzipiert, um den Zusatznutzen einer OFS zusätzlich zu Tamoxifen bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium zu beurteilen.

In dieser OFS-Analyse wurde das DFS zwischen Probandinnen verglichen, die randomisiert T + OFS oder T allein erhielten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67 Monaten (5,6 Jahren) wurden für 299/2'033 Probandinnen (14,7%) in der Intent-to-Treat-Population (ITT) DFS-Ereignisse berichtet.

Insgesamt hatten 53,3% der Probandinnen zuvor eine Chemotherapie erhalten (d.h. Probandinnen mit einem tendenziell hohen Risiko eines rezidivierenden Mammakarzinoms). Die absolute Differenz nach 5 Jahren fiel bei Probandinnen, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, deutlicher aus: DFS 80,7% (T + OFS) vs. 77,1% (T allein) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 OFS-Analyse: Wirksamkeitsergebnisse nach 67 Monaten bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)

BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, DRFI=Fernrezidiv-freies Intervall, ITT=Intent-to-treat, OFS=Suppression der Ovarfunktion, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen

^a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, von kontralateralem Brustkrebs oder des Todes jeglicher Ursache.

^b Vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 67 Monaten.

Kombinierte Ergebnisse der Studien SOFT und TEXT

Die TEXT-Studie wurde konzipiert, um die Rolle von Aromataseinhibitoren (AI) (Exemestan) bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die mit OFS behandelt werden, zu untersuchen.

Für die AI-Analyse wurden die TEXT- und die SOFT-Studie kombiniert, und das DFS wurde zwischen den Probandinnen verglichen, die randomisiert E + OFS vs. T + OFS erhielten.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten (5,7 Jahren) wurden für 514/4'690 Probandinnen (11,0%) in der ITT-Population DFS-Ereignisse berichtet. Insgesamt fiel das 5-Jahres-DFS mit 91,1% (95%-KI: 89,7% bis 92,3%) bei Probandinnen unter E + OFS besser aus als bei Probandinnen unter T + OFS (87,3%; 95%-KI: 85,7% bis 88,7%; HR=0,717; 95%-KI: 0,602-0,855; p=0,0002). Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie in der AI-Analyse.

Tabelle 2 AI-Analyse: Wirksamkeitsergebnisse nach 68 Monaten bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)

AI=Aromataseinhibitor, BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, E=Exemestan, DRFI=Fernrezidiv-freies Intervall, ITT=Intent-to-treat, OFS=Suppression der Ovarfunktion, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen

^a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, von kontralateralem Brustkrebs oder des Todes jeglicher Ursache.

^b Vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 68 Monaten.

Die Ergebnisse der Analyse nach 5 Jahren wurden in einer aktualisierten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren bestätigt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intramuskulärer Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg werden 1-3 Stunden nach Injektion maximale Plasmakonzentrationen von ungefähr 30 ng/l erreicht. Die Konzentrationen verringern sich schnell und stabilisieren sich auf Plasmawerte in Höhe von 0,1 ng/l, die über mindestens 1 Monat anhalten. Ungefähr 80% der Wirksubstanz werden in diesem 4-wöchigen Intervall freigesetzt. Es bestehen keine Anhaltspunkte für eine Akkumulation der Wirksubstanz nach wiederholter Verabreichung.

Distribution

Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Fliessgleichgewicht ca. 30 Liter. Triptorelin, in klinisch relevanten Konzentrationen, wird nicht an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Triptorelin-Metaboliten sind beim Menschen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch daraufhin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-terminale Fragmente entweder in den Geweben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.

Elimination

Triptorelin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg Triptorelin wurden 42% der Dosis als unverändertes Triptorelin mit dem Urin ausgeschieden.

Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/Min und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.

Bei Frauen

Nach einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg bei gesunden prämenopausalen Frauen wurden etwa 2 Stunden nach der Injektion Triptorelin-Spitzenkonzentrationen festgestellt; der geometrische Mittelwert der Cmax betrug 18,5 ng/ml.

Die Zeit bis zur Östradiol-Suppression belief sich auf etwa 4,2 Tage (geometrischer Mittelwert) und die Dauer der Östradiol-Suppression lag bei rund 26,7 Tagen (geometrischer Mittelwert). Trotz einer hohen interindividuellen Variabilität wurde global 5 Tage nach der i.m.-Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine Östradiol-Suppression beobachtet, die etwa 30 Tage lang anhielt.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion lag die Halbwertszeit von Triptorelin bei 7,65 Stunden. Der über den Urin ausgeschiedene nicht-verstoffwechselte Triptorelin-Anteil stieg bei diesen Patienten auf 62% an. Dies zeigt, dass die Leber für das Ausscheiden von Triptorelin eine wesentliche Rolle spielt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird Triptorelin verzögert ausgeschieden.

Die Halbwertszeit lag bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz bei 6,7 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 40 ml/Min) und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bei 7,8 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 8,9 ml/Min).

Ältere Patienten

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die bei jungen, männlichen Versuchspersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/Min) erhobenen pharmakokinetischen Daten zeigen jedoch, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.

Genetische Polymorphismen

Ethnische Zugehörigkeit: Der Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Triptorelin ist sehr gering. Die beobachteten Effekte resultierten hauptsächlich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin.

Nach subkutaner Injektion von 10 μg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (entsprechend der klinischen Dosis von 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) zeigte Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.

Chronische Toxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)

Es wurden keine Studien zur Fertilität männlicher Ratten durchgeführt; in Studien zur chronischen Toxizität in klinischen Dosen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane von Ratten und Hunden. Diese werden als Ausdruck der Reaktion auf die Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen bildeten sich während der Erholungsphase teilweise zurück.

Mutagenität

Triptorelin ist nicht mutagen, weder in vitro noch in vivo.

Karzinogenität

Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte bei jeder Dosisstufe ein fast 100%-iges Auftreten gutartiger Hypophysentumoren, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Verabreichung an Mäuse in Dosen von bis zu 6'000 μg/kg zeigte Triptorelin nach 18-monatiger Behandlung keine onkogene Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) betrug, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit GnRH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irre­führend sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischen Gründen muss die Suspension unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Den Behälter fest verschlossen halten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Injektionssuspension soll unmittelbar vor der Injektion hergestellt werden.

Siehe die Anweisungen am Ende des Dokuments

Zulassungsnummer

52815 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Debiopharm Research & Manufacturing SA

1920 Martigny.

Stand der Information

August 2020

02-010628/08

Anleitung zur Herstellung einer Suspension

Anleitung zur Herstellung einer Suspension von Pamorelin LA 3,75 mg in der Präsentation einer Fertigspritze mit Lösungsmittel

Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver. Klopfen Sie das Pulver, das sich eventuell im oberen Teil der Durchstechflasche befindet, zurück auf den Flaschenboden. Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Durchstechflasche.
Entfernen Sie die Schutzfolie vom Mixject®-Adaptersystem. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine flache Unterlage, um das Mixject® zu befestigen. Halten Sie das Mixject® im Blister und fixieren Sie es auf der Durchstechflasche, bis ein Klicken zu hören ist. Entfernen und entsorgen Sie den Blister.
Ziehen Sie den Gummistopfen der Fertigspritze zurück und verbinden Sie die Spritze mit dem Mixject®.
Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze langsam in die Durchstechflasche.
Schwenken Sie die Durchstechflasche mit dem Adapter und der Spritze, bis eine milchige und homogene Injektionssuspension entsteht. Stellen Sie sicher, dass sich kein Pulver mehr in der Durchstechflasche befindet und fahren Sie gegebenenfalls fort, bis das Pulver vollständig verschwunden ist.
Drehen Sie die Durchstechflasche mit dem Adapter und der Spritze auf den Kopf und ziehen Sie die gesamte Suspension in die Spritze auf, indem Sie den Kolben vorsichtig zurückziehen.
Trennen Sie die Spritze vom Adapter, indem Sie diesen gegen den Uhrzeigersinn drehen.
Das Arzneimittel ist zur sofortigen Injektion bereit.
Schieben Sie die Sicherheitshülse hinter die Nadel in Richtung Spritzenkörper. Die Sicherheitshülse verbleibt in dieser Position. Entfernen Sie die Schutzhülle von der Injektionsnadel. Entfernen die Luft aus der Spritze. Dabei soll keine Suspension in die Nadel gelangen.
Injizieren Sie die Injektionssuspension relativ schnell und ohne Unterbrechung intramuskulär.
Aktivieren Sie das Sicherheitssystem der Injektionsnadel.

Entsorgen Sie die Nadel in einem dafür vorgesehenen Behälter.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Jede nicht verwendete Suspension muss verworfen werden.

Anleitung zur Herstellung einer Suspension von Pamorelin LA 3,75 mg in der Präsentation einer Ampulle mit Lösungsmittel.

Composizione

Principi attivi

Triptorelina, sotto forma di triptorelina embonato.

Sostanze ausiliarie

Polymero D, L-lattide-co-glicolide, mannitolo, carmellosa sodica*, polisorbato 80.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

* la quantità di sodio fornita dalla sodio carmellosa corrisponde a 2,2 mg per dose

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato (i.m.). Ogni flaconcino contiene una quantità di polvere prelevabile di 3,75 mg di triptorelina. Dopo la ricostituzione con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la sospensione iniettabile contiene 1,875 mg di triptorelina per ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato.

Endometriosi.

Sottoregolazione nell'ambito della procreazione medicalmente assistita.

Trattamento adiuvante, in associazione con il tamoxifene o con un inibitore dell'aromatasi, del carcinoma mammario in stadio precoce che esprime dei recettori ormonali (estrogeni e/o progesterone) in donne a elevato rischio di recidiva, confermate come in pre-menopausa dopo una chemioterapia (vedere i capitoli Controindicazioni, Avvertenze e misure precauzionali, Effetti indesiderati e Farmacodinamica).

Posologia/Impiego

Il preparato Pamorelin LA 3,75 mg deve essere somministrato unicamente dai medici o dal personale medico.

Posologia abituale

La posologia standard è di una iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 3,75 mg al mese (4 settimane) sotto la supervisione medica.

Durata della terapia

In caso di endometriosi, la durata standard del trattamento è di 4-6 mesi, ossia 4-6 iniezioni di Pamorelin LA 3,75 mg.

Sottoregolazione nell'ambito della procreazione medicalmente assistita (FIV, GIFT) o induzione della maturazione follicolare in caso di utilizzo di metodi di trattamento non assistito ecc.:

Sono proposti diversi protocolli per l'impiego di Pamorelin LA 3,75 mg

• Nel «protocollo lungo», una singola iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg causa una soppressione totale dell'ipofisi (sottoregolazione) prima dell'induzione della stimolazione con gonadotropine esogene. L'entità della soppressione ipofisaria viene misurata in base ai livelli di estrogeni in circolo. La stimolazione con gonadotropine esogene sarà indotta solo quando il livello di E₂ è <50 pg/ml.
  Il «protocollo lungo» è applicato anche in caso di procreazione medicalmente assistita. La posologia delle gonadotropine somministrate per indurre una maturazione follicolare deve essere adattata, dato che lo scopo del trattamento è la maturazione di un singolo follicolo.
• Nel «protocollo breve» la stimolazione con gonadotropine esogene è indotta in concomitanza o subito dopo la singola iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg. In questo caso, l'effetto degli agonisti del GnRH durante i primi giorni della stimolazione potenzia l'azione delle gonadotropine esogene («effetto flare-up»). Il «protocollo breve» deve essere utilizzato unicamente nell'ambito della procreazione medicalmente assistita.

Nel trattamento del carcinoma mammario:

Un'iniezione intramuscolare ripetuta ogni 4 settimane in associazione con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi.

Il trattamento con triptorelina va iniziato dopo la chemioterapia, non appena confermato lo stato di pre-menopausa (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Il trattamento con triptorelina va avviato almeno 6-8 settimane prima dell'inizio del trattamento con l'inibitore dell'aromatasi. Vanno somministrate almeno due iniezioni di triptorelina (a distanza di 4 settimane una dall'altra) prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell'aromatasi.

Durante il trattamento con un inibitore dell'aromatasi, il trattamento con triptorelina non va interrotto, per evitare un aumento rebound degli estrogeni circolanti nelle donne non in menopausa.

La durata raccomandata del trattamento adiuvante in associazione con altre terapie ormonali può andare fino a 5 anni.

Istruzioni posologiche speciali

Controllo del trattamento

Carcinoma della prostata

L'efficacia del trattamento può essere verificata mediante la misurazione dei livelli sierici del testosterone e dell'antigene prostatico specifico (PSA) e tramite una valutazione soggettiva (miglioramento dei sintomi quali disturbi della minzione, dolore oncologico ecc.). Il testosterone può essere misurato immediatamente prima o dopo l'iniezione.

Endometriosi

Durante il trattamento è previsto un miglioramento dei sintomi (fra cui dismenorrea, dispareunia, tenesmo, dolore pelvico). In caso di necessità, il monitoraggio terapeutico può essere basato sulle costanti biologiche consuete (E₂, progesterone).

Procreazione medicalmente assistita

L'entità della soppressione ipofisaria (nel «protocollo lungo») può essere valutata misurando il livello di E₂. In caso di procreazione medicalmente assistita, è necessario effettuare regolarmente esami biologici ed endocrinologici, in associazione a controlli ecografici. In caso di stimolazione ovarica eccessiva, si deve ridurre o interrompere la somministrazione di gonadotropine.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia per i pazienti con funzione epatica limitata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia per i pazienti con funzione renale limitata.

Pazienti anziani

Un aggiustamento della dose in funzione dell'età non è necessario

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Pamorelin LA 3,75 mg non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, l'uso del medicamento non è indicato in questa fascia di età.

Modo di somministrazione

Essendo una sospensione di microgranuli, Pamorelin LA 3,75 mg non deve assolutamente essere iniettato per via endovascolare. Il sito di iniezione deve essere cambiato periodicamente.

Controindicazioni

Controindicazioni generali

Ipersensibilità alla triptorelina, ad altri analoghi del GnRH o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute nel medicamento.

Gravidanza e allattamento.

Carcinoma della prostata

Pamorelin LA 3,75 mg non deve essere somministrato in caso di segni che indichino la presenza di un tumore non ormono-dipendente o dopo castrazione chirurgica.

Pamorelin LA 3,75 mg è controindicato nei pazienti che presentano una compressione midollare causata da metastasi del carcinoma prostatico.

Endometriosi/procreazione medicalmente assistita

Sanguinamenti vaginali inspiegabili

Carcinoma mammario nelle donne in pre-menopausa:

Inizio del trattamento con un inibitore dell'aromatasi prima di aver ottenuto una sufficiente soppressione ovarica mediante triptorelina (vedere Posologia/impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni allergiche

Poco dopo l'iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg, è stata osservata la comparsa di alcune rare reazioni allergiche. In seguito alla somministrazione di triptorelina, sono stati riportati rari casi di shock anafilattico e di edema angioneurotico. Se necessario, interrompere immediatamente il trattamento con Pamorelin LA 3,75 mg e attuare le misure opportune.

Parestesie e forti emicranie sono eventi rari. Nei casi gravi o recidivanti, è necessario interrompere il trattamento.

Pazienti in terapia anticoagulante

È necessario prestare particolare cautela nei soggetti sottoposti a terapia anticoagulante, a causa del rischio di formazione di un ematoma nel sito di iniezione.

Disturbi dell'umore/depressione

Durante il trattamento con triptorelina, sono stati segnalati disturbi dell'umore, fino alla depressione (fra cui alcuni casi gravi). Pertanto i pazienti affetti da depressione (anche in base alla loro anamnesi) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Pamorelin LA 3,75 mg.

Apoplessia pituitaria

In seguito alla somministrazione di agonisti del GnRH, sono stati segnalati rari casi di apoplessia pituitaria (sindrome clinica causata da infarcimento emorragico dell'ipofisi). La maggior parte dei casi è stata registrata nel corso delle 2 settimane successive alla prima iniezione, alcuni nell'ora successiva. L'apoplessia pituitaria si è manifestata sotto forma di cefalee improvvise, vomito, disturbi della vista, oftalmoplegia, alterazione dello stato mentale e talvolta collasso cardiocircolatorio.

In tale caso è indispensabile un intervento medico immediato.

La maggior parte dei pazienti colpiti ha già avuto in passato un adenoma pituitario. Pertanto non si devono somministrare agonisti del GnRH in caso di adenoma pituitario noto.

Carcinoma della prostata

Analogamente agli altri agonisti del GnRH, la triptorelina causa un aumento transitorio del livello di testosterone in circolo durante la prima settimana successiva alla prima iniezione della forma a rilascio ritardato del principio attivo. Ciò può verificarsi anche quando l'intervallo tra 2 iniezioni è >1 mese. Contrariamente al calo di testosterone conseguente a un'orchiectomia, una percentuale esigua di pazienti (<5%) può presentare un peggioramento transitorio dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico, a causa dell'aumento iniziale del livello di testosterone in circolo. Ciò si manifesta il più delle volte sotto forma di un aggravamento del dolore oncologico, principalmente dovuto a neuropatia, un'ematuria e dolori ossei che possono essere gestiti tramite un trattamento sintomatico. Casi isolati possono presentare un peggioramento dei sintomi, un'ostruzione dell'uretere o dello sfintere vescicale oppure una compressione midollare dovuta a metastasi, che può essere associata a paralisi con o senza esito fatale.

In caso di compressione midollare o insufficienza renale, bisogna attuare un trattamento standard di queste complicanze e prendere in considerazione l'eventualità di eseguire un'orchiectomia d'urgenza. Pertanto è indispensabile effettuare un attento monitoraggio durante le prime settimane di trattamento, specialmente nei pazienti con metastasi vertebrali e/o ostruzione delle vie urinarie.

Durante la fase iniziale del trattamento, bisogna prendere in considerazione l'eventualità di somministrare in concomitanza un antiandrogeno, per compensare l'aumento iniziale del livello sierico di testosterone e prevenire il peggioramento dei sintomi clinici.

Rischio di diabete/rischio cardiovascolare

È stato riportato un rischio superiore di diabete mellito/eventi cardiovascolari negli uomini trattati con agonisti del GnRH. Pertanto, durante il trattamento con triptorelina, si raccomanda di monitorare i pazienti affetti da ipertensione, iperlipidemia o disturbi cardiovascolari in relazione a questo rischio.

Effetto sull'intervallo QT/QTc

La deprivazione androgenica a lungo termine può prolungare l'intervallo QT. Pertanto si raccomanda di monitorare i pazienti con sindrome del QT lungo, squilibri elettrolitici o insufficienza cardiaca. L'uso di triptorelina in concomitanza con medicamenti che prolungano notoriamente l'intervallo QT o capaci di indurre torsioni di punta, fra cui gli antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo), deve essere valutato con cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteoporosi/densità minerale ossea

La somministrazione di analoghi sintetici del GnRH nell'ambito del trattamento del carcinoma prostatico può causare una perdita ossea, fino all'osteoporosi, e aumentare quindi il rischio di fratture. Può essere formulata di conseguenza una diagnosi errata di metastasi ossee. È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio per l'osteoporosi (ad esempio consumo cronico di bevande alcoliche, tabagismo, malnutrizione, anamnesi familiare positiva per osteoporosi o un trattamento di lunga durata con medicamenti che riducono la densità minerale ossea, fra cui i corticosteroidi o gli anticonvulsivanti).

È stato registrato un aumento della conta linfocitaria nei pazienti trattati con analoghi del GnRH. Questa linfocitosi secondaria è chiaramente correlata alla castrazione indotta dalla somministrazione di GnRH e indica presumibilmente il coinvolgimento degli ormoni gonadici nell'involuzione timica.

Nella donna:

È indispensabile accertarsi dell'assenza di una gravidanza, prima di prescrivere Pamorelin.

Osteoporosi / Densità ossea:

L'impiego degli agonisti GnRH può causare una riduzione della densità minerale ossea.

Non sono disponibili dati specifici nelle pazienti che soffrono già di osteoporosi o che presentano dei fattori di rischio di osteoporosi (es. alcolismo cronico, tabagismo, trattamento a lungo termine con medicamenti che riducono la densità minerale ossea, quali ad esempio anticonvulsivanti o corticosteroidi, storia familiare di osteoporosi, malnutrizione dovuta ad esempio a un'anoressia nervosa). Siccome la ridotta densità minerale ossea può essere più dannosa in queste pazienti, l'inizio del trattamento con triptorelina va attentamente valutata caso per caso, per accertarsi che il beneficio previsto superi il rischio. Si possono prendere in considerazione ulteriori misure per limitare la perdita di densità minerale ossea.

Endometriosi

Bisogna stabilire l'eziologia di eventuali emorragie vaginali prima di somministrare triptorelina.

Non sono disponibili dati sugli effetti clinici di una terapia di durata superiore a 6 mesi.

Dopo la menopausa, un trattamento farmacologico dell'endometriosi è indicato solamente in rari casi (ad esempio in presenza di tumori che producono estrogeni, che causano una riattivazione dell'endometriosi, e se un intervento chirurgico è controindicato).

Prima di iniziare un trattamento dell'endometriosi con Pamorelin LA 3,75 mg, bisogna escludere la gravidanza. Durante e dopo la fine del trattamento, fino al ripristino di cicli mestruali normali, le pazienti devono usare metodi contraccettivi non ormonali. La somministrazione di Pamorelin LA 3,75 mg provoca solitamente l'amenorrea. In caso di persistenza, le pazienti devono informare il medico.

Il trattamento con triptorelina può causare una riduzione della densità minerale ossea, che è in genere reversibile dopo la fine della terapia di breve durata.

Procreazione medicalmente assistita

Non è possibile escludere il rischio di iperstimolazione ovarica, anche in caso di trattamento precedente con triptorelina. È necessario prestare estrema cautela (monitoraggio clinico ed ecografico) alla comparsa dei primi segni di iperstimolazione, soprattutto se è stata indotta dalla somministrazione di gonadotropine esogene durante o alla fine della fase luteinica.

I segni clinici e paraclinici di un'iperstimolazione di entità anche moderata sono ipovolemia, tachicardia, ipotensione, oliguria, disidratazione, ascite, versamento pleurico nonché alterazioni della funzione renale e della coagulazione, che possono richiedere un ricovero in ospedale in base alla loro gravità.

In caso di stimolazione indotta dalla somministrazione di gonadotropine esogene, aumenta il rischio di gravidanza gemellare o ectopica (nell'ambito della procreazione medicalmente assistita). Per questo motivo è necessario effettuare un monitoraggio ecografico nel corso delle prime 4 settimane di gravidanza.

Carcinoma mammario:

Per garantire un'adeguata soppressione della funzione ovarica nelle donne in pre-menopausa, il trattamento con triptorelina va somministrato per almeno 6-8 settimane prima dell'inizio di un trattamento con inibitore dell'aromatasi, e le iniezioni di triptorelina vanno somministrate, come previsto, ogni 4 settimane e senza interruzioni durante il trattamento con inibitore dell'aromatasi.

Nelle donne in pre-menopausa al momento della diagnosi e in cui compare l'amenorrea dopo la chemioterapia, la produzione di estrogeni da parte delle ovaie può continuare o meno. Dopo la chemioterapia e prima dell'inizio del trattamento con triptorelina, indipendentemente dallo stato mestruale, lo stato di pre-menopausa va confermato dai livelli ematici di estradiolo e dell'ormone follicolo stimolante (FSH), conformi agli standard delle donne in pre-menopausa, per evitare un'inutile terapia con triptorelina nella menopausa indotta dalla chemioterapia. Dopo l'inizio del trattamento con triptorelina, è importante confermare un'adeguata soppressione ovarica (menopausa indotta dall'analogo del GnRH), mediante regolare valutazione dei livelli di FSH e di estradiolo in circolo, se in questa sottopopolazione di donne viene presa in considerazione una terapia con inibitori dell'aromatasi, in conformità alle raccomandazioni della pratica clinica corrente.

Pertanto, la soppressione della funzione ovarica va confermata dai bassi livelli ematici di FSH e di estradiolo prima dell'inizio del trattamento con inibitori dell'aromatasi e le somministrazioni vanno ripetute ogni 3 mesi, per la durata dell'associazione di triptorelina con un inibitore dell'aromatasi.

Ciò per evitare un aumento rebound dei livelli di estrogeni in circolo indotto dall'inibitore dell'aromatasi, con ripercussioni sul carcinoma mammario. Va notato che i livelli di FSH circolante si abbassano in risposta alla soppressione della funzione ovarica indotta dall'inibizione della funzione gonadotropa da parte dell'analogo del GnRH (menopausa indotta), contrariamente alla menopausa naturale, in cui i livelli di FSH sono elevati.

La triptorelina, quando usata come trattamento aggiuntivo in associazione con il tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi, è associata a un elevato rischio di osteoporosi. L'osteoporosi è stata riportata più frequentemente con l'uso di triptorelina in associazione con un inibitore dell'aromatasi che in associazione con il tamoxifene (39% contro 25%).

La densità minerale ossea deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento con triptorelina, in particolare nelle donne con molteplici fattori di rischio di osteoporosi. Questi pazienti vanno attentamente monitorati e il trattamento o la profilassi dell'osteoporosi deve essere avviata, se opportuno.

Il trattamento delle donne in pre-menopausa con carcinoma mammario in stadio precoce che esprime recettori ormonali con triptorelina in associazione con tamoxifene o con un inibitore dell'aromatasi deve essere attentamente valutato individualmente, tenendo conto del rapporto rischio-beneficio.

Le pazienti che hanno interrotto il trattamento con la triptorelina devono interrompere anche gli inibitori dell'aromatasi entro un mese dall'ultima somministrazione di triptorelina (formulazione 28 giorni).

Il rischio di disturbi muscolo-scheletrici (compresi i dolori articolari o muscolo-scheletrici) quando la triptorelina viene utilizzata in associazione con un inibitore dell'aromatasi o con il tamoxifene è rispettivamente dell'89% e del 76% circa.

L'ipertensione è stata riportata molto frequentemente come un effetto indesiderato oggetto di particolare sorveglianza quando la triptorelina viene usata in associazione con l'exemestano o il tamoxifene (vedere capitolo 4.8). Le donne in pre-menopausa con carcinoma mammario che ricevono triptorelina in associazione con exemestano o tamoxifene vanno regolarmente monitorate per quanto riguarda i fattori di rischio cardiovascolare e la pressione arteriosa.

L'iperglicemia e il diabete sono stati riportati molto frequentemente come effetti indesiderati oggetto di particolare sorveglianza quando la triptorelina viene usata in associazione con l'exemestano o il tamoxifene (vedere capitolo 4.8). Le donne in pre-menopausa con carcinoma mammario che ricevono triptorelina in associazione con exemestano o tamoxifene vanno regolarmente monitorate per quanto riguarda i fattori di rischio di diabete, con sorveglianza regolare della glicemia e, se necessario, va avviato un trattamento antidiabetico secondo le raccomandazioni nazionali.

È comparsa una depressione in circa il 50% delle pazienti trattate con triptorelina in associazione con tamoxifene o exemestano in tutti i gruppi di trattamento degli studi TEXT e SOFT, ma meno del 5% delle pazienti presentava una depressione severa (grado 3-4). Le pazienti devono essere informate di conseguenza e trattate in maniera appropriata se compaiono i sintomi. Le pazienti che soffrono di depressione o con una storia nota di depressione vanno attentamente monitorate durante il trattamento.

Prestare particolare attenzione anche ai riassunti delle caratteristiche del prodotto dell'exemestano e del tamoxifene per quanto riguarda le pertinenti informazioni per la sicurezza se somministrato in associazione con triptorelina.

La chemioterapia può indurre un'amenorrea temporanea o una perdita permanente della funzione ovarica a causa di danni citotossici del tessuto gonadico. Il mantenimento dello stato di pre-menopausa dopo la chemioterapia deve essere confermato secondo le raccomandazioni cliniche, con livelli ematici di estradiolo e di FSH compresi negli intervalli di riferimento per le donne in pre-menopausa.

Avvertenza speciale:

Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Quando la triptorelina è somministrata in concomitanza con medicamenti che influiscono sulla secrezione pituitaria delle gonadotropine, bisogna prestare particolare attenzione e si raccomanda di monitorare la situazione ormonale del paziente.

Studi in vitro

È improbabile che i citocromi P450 (CYP) siano coinvolti nel metabolismo e nell'eliminazione della triptorelina. Inoltre, in base a dati in vitro, la triptorelina non è un inibitore o un induttore di CYP né un substrato o un inibitore della glicoproteina P (P-gp). Di conseguenza le interazioni farmacologiche con la triptorelina sono improbabili.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Prima della prescrizione di Pamorelin LA 3,75 mg, bisogna escludere una gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

La triptorelina non va impiegata in gravidanza, perché l'uso di agonisti del GnRH è associato a un rischio teorico di aborto o di anomalie fetali.

Prima del trattamento, le pazienti in età fertile vanno attentamente esaminate, per verificare l'assenza di gravidanza. I metodi contraccettivi non ormonali devono essere utilizzati fino alla ricomparsa delle mestruazioni.

Allattamento

Il preparato Pamorelin LA 3,75 mg non deve essere impiegato durante l'allattamento.

Fertilità

La fertilità maschile può essere compromessa dal trattamento con triptorelina. Pertanto, gli uomini devono prendere in considerazione la crioconservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento con Pamorelin LA 3,75 mg (vedere «Dati preclinici»)

La sperimentazione negli animali ha dimostrato degli effetti negativi sui parametri della riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Tuttavia diversi effetti indesiderati, quali apatia, crisi epilettiche e disturbi della vista, possono rallentare i riflessi e diminuire la capacità di guidare veicoli e utilizzare utensili o macchine.

Effetti indesiderati

Osservazioni generali

È stata riscontrata sporadicamente la comparsa di reazioni allergiche poco dopo l'iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg, che sono regredite con un trattamento convenzionale.

Carcinoma della prostata

Il dolore oncologico può peggiorare durante i 7-10 giorni successivi alla prima iniezione, a causa dell'aumento transitorio del livello di testosterone (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Di solito questo dolore regredisce nel momento in cui il carcinoma risponde al trattamento. Si può prendere in considerazione l'eventualità di somministrare un trattamento temporaneo con un antiandrogeno.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati durante il trattamento con la triptorelina sono stati attribuiti ai suoi effetti fisiologici previsti: aumento iniziale del livello di testosterone, seguito da una soppressione quasi totale del testosterone. Tra gli effetti indesiderati osservati molto frequentemente si annoverano i seguenti: vampate di calore, impotenza e calo della libido.

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati, per i quali una correlazione con il trattamento è stata ritenuta almeno possibile, ma spesso è difficile stabilire una relazione causale nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico. In base alla loro incidenza, questi effetti indesiderati sono classificati nel modo seguente: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1'000, <1/100); rari (≥1/10'000, <1/1'000); molto rari (<1/10'000), non nota (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee raccolte dai sistemi di sorveglianza del mercato, dato che la frequenza precisa non può essere indicata).

Infezioni

Comuni: infezioni urinarie.

Neoplasie

Comune: recrudescenza temporanea del tumore.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Raro o molto raro: linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: reazioni di ipersensibilità (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie endocrine

Molto comune: diminuzione di volume degli organi genitali (12,2%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: aumento del livello di fosfatasi alcalina, iperuricemia.

Non comuni: iperglicemia, aumento del livello di azoto ureico, diabete, aumento del livello ematico di azoto non derivante dalle proteine, incremento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comuni: alterazioni del tono dell'umore, calo della libido, depressione.

Non comuni: irrequietezza, amnesia, euforia.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalee, crisi vertiginose, insonnia.

Non comuni: parestesie, sonnolenza, perdita di conoscenza.

Raro: emicrania.

Rari o molto rari: disgeusia, compressione midollare, ipoestesia, convulsioni.

Patologie dell'occhio

Comuni: dolore agli occhi, congiuntivite.

Rari o molto rari: disturbi della vista, papilla da stasi, alterazioni del campo visivo.

Patologie dell'orecchio

Non comuni: acufeni.

Patologie cardiache e vascolari

Comune: ipertensione, edema periferico.

Non comuni: ipotensione, trombosi venosa profonda, embolia polmonare.

Rari o molto rari: ischemia miocardica.

Non nota: Prolungamento dell'intervallo QT

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: tosse, dispnea, faringite.

Non comuni: rinite.

Patologie gastrointestinali

Comuni: dolori addominali, nausea, stipsi, diarrea, dispepsia.

Non comuni: vomito, tenesmo, reflusso gastroesofageo.

Patologie epatobiliari

Comune: alterazione delle funzioni epatiche.

Non comuni: epatite colestatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema.

Non comuni: traspirazione più abbondante, alopecia, prurito anale, eczema, eruzione cutanea bollosa.

Rari o molto rari: orticaria, reazioni di fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto comuni: dolori ossei (25,8%).

Comuni: dorsalgia, dolori alle gambe, artralgia, mialgia, crampi muscolari agli arti inferiori.

Non comuni: artrosi, debolezza muscolare.

Rari o molto rari: fratture patologiche.

Patologie renali e urinarie

Comuni: disuria, ritenzione urinaria.

Non comuni: pollachiuria, nicturia, disfunzioni dell'uretra, incontinenza urinaria, dolore ai reni, ematuria, alterazioni della funzione renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: impotenza, ginecomastia, dolore mammario.

Non comuni: disfunzioni della prostata, dei testicoli, infiammazione della ghiandola mammaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: vampate di calore (70,4%).

Comuni: dolori, affaticamento, dolore al torace, astenia, edema, dolori nel sito di iniezione.

Non comuni: malessere, aggravamento di problemi postoperatori, infiammazioni e altre reazioni nel sito di iniezione.

Raro o molto raro: dolore perineale.

Durante la fase di post-marketing, sono stati riportati rari casi di apoplessia pituitaria (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Donne in pre-menopausa:

Endometriosi/procreazione medicalmente assistita

In seguito all'aumento transitorio degli estrogeni durante i primi dieci giorni di trattamento, si può osservare un aggravamento dei disturbi soggettivi. Anche questi disturbi regrediscono quando gli estrogeni e il progesterone scendono a un livello equivalente a quello della castrazione.

Non si deve proseguire il trattamento per più di 6 mesi, poiché la diminuzione del livello di estradiolo riduce a lungo termine la densità minerale ossea.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento con triptorelina per un periodo massimo di 5 anni in associazione con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi negli studi TEXT e SOFT sono stati: vampate di calore, disturbi muscolo-scheletrici, affaticamento, insonnia, iperidrosi, secchezza vulvovaginale e depressione.

Le frequenze degli effetti indesiderati osservati con la triptorelina in associazione con tamoxifene (N=2325) o exemestano (N=2318) sono riportate di seguito.

In base alla loro incidenza, gli effetti indesiderati sono classificati come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), sconosciuta (soprattutto sulla base di segnalazioni spontanee provenienti dalla farmacovigilanza post-marketing, la frequenza precisa non può essere stimata).

Disturbi del sistema immunitario

Comuni: reazioni di ipersensibilità.

Molto rari: reazioni allergiche.

Patologie endocrine

Comuni: diabete (intolleranza al glucosio), iperglicemia (trattamento adiuvante per il carcinoma mammario).

Disturbi psichiatrici

Molto comuni: insonnia (58%), calo della libido (18-45%), alterazioni dello stato emotivo (15%), depressione (50% nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario).

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalee (17%).

Non comuni: ischemia cerebrale, emorragia del sistema nervoso centrale.

Rari: emicrania, parestesie.

Patologie cardiache

Non comuni: ischemia miocardica.

Patologie vascolari

Molto comuni: vampate di calore, ipertensione arteriosa.

Comuni: embolia.

Altri disturbi vasomotori.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: nausea

Patologie epatobiliari

Non nota: alterazioni della funzione epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: esantema (compresa eruzione cutanea bollosa).

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto comuni: disturbi muscolo-scheletrici (82%), osteoporosi (32%).

Comuni: frattura.

Patologie renali e urinarie

Molto comuni: incontinenza urinaria (15%).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comuni: spotting (56%), secchezza vulvo-vaginale (25-50%), dispareunia (30,5%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: vampate di calore (quasi 100%), affaticamento (62,3%), sudorazione.

Comuni: reazioni del sito di iniezione.

Non nota: reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, infiammazione e dolore).

L'osteoporosi è stata riportata più frequentemente con l'uso della triptorelina in associazione con l'exemestano che non con il tamoxifene (39% contro 25%) (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Anche i disturbi muscolo-scheletrici e le fratture sono stati riportati più frequentemente con l'exemestano che con il tamoxifene (disturbi muscolo-scheletrici: rispettivamente 89% contro 76%; fratture: rispettivamente 7% contro 5%).

L'ipertensione è stata riportata come un effetto indesiderato molto comune quando si utilizza la triptorelina in associazione con exemestano o tamoxifene (rispettivamente 23% e 22%).

L'iperglicemia e il diabete sono stati riportati come effetti indesiderati comuni quando si utilizza la triptorelina in associazione con exemestano o tamoxifene (iperglicemia: 2,6% e 3,4%, diabete: rispettivamente 2,3% e 2,3%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le proprietà farmacologiche e la modalità di somministrazione della triptorelina rendono improbabile un sovradosaggio accidentale o intenzionale. La sperimentazione sugli animali dimostra che la somministrazione di triptorelina, persino a dosi più alte, produce unicamente l'effetto terapeutico previsto sulla concentrazione degli ormoni sessuali e sull'apparato riproduttivo.

Trattamento

In caso di sovradosaggio è indicato il trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02AE04

Meccanismo d'azione

La sostituzione dell'amminoacido glicina con il D-triptofano in posizione 6 della gonadorelina consente di ottenere un agonista la cui attività biologica è più potente di quella dell'ormone endogeno, l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Questo potenziamento dell'effetto è imputabile a una maggiore affinità per i recettori presenti nell'ipofisi e a un'inattivazione più lenta nel tessuto bersaglio.

Farmacodinamica

La somministrazione singola e intermittente di GnRH stimola il rilascio di LH e di FSH da parte dell'ipofisi. Per contro, in caso di dosaggio continuo, come avviene con il rilascio ritardato in seguito all'iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg, si può osservare un effetto «paradosso»: le concentrazioni plasmatiche di LH, FSH, testosterone ed estrogeni/progesterone scendono al livello della castrazione nel giro di 2 settimane circa, dopo un aumento transitorio registrato all'inizio del trattamento.

Essendo equivalenti in termini di profilo farmacodinamico e tossicità, i derivati embonato e acetato di triptorelina sono intercambiabili.

Efficacia clinica

Carcinoma della prostata

Circa 80% dei carcinomi della prostata dipende dagli ormoni androgeni. Per questo motivo, l'inibizione della secrezione di testosterone permette spesso di ottenere una remissione parziale o un rallentamento della progressione del tumore e persino un miglioramento dei sintomi (ritenzione urinaria, dolore oncologico). Tale inibizione può essere ottenuta, da una parte, tramite un'operazione chirurgica (orchiectomia, surrenalectomia, ipofisectomia) e, dall'altra parte, mediante castrazione chimica (trattamento con estrogeni e antiandrogeni) oppure, come già descritto, tramite la somministrazione continua di Pamorelin LA 3,75 mg.

Endometriosi

Il trattamento dell'endometriosi con Pamorelin LA 3,75 mg consiste in un'inibizione limitata nel tempo e reversibile del rilascio di gonadotropine ipofisarie. Per questo motivo gli estrogeni e il progesterone diminuiscono a un livello equivalente a quello della castrazione. Ne consegue un miglioramento dei sintomi, fra cui dismenorrea, tenesmo, disuria, dispareunia, dolori addominali e sacrali, nonché del riassorbimento di focolai ectopici di endometriosi.

Sottoregolazione nell'ambito della procreazione medicalmente assistita

La soppressione ipofisaria selettiva, ottenuta in precedenza con triptorelina nell'ambito del trattamento di una coppia sterile, determina un miglioramento del tasso di successo della stimolazione ovarica con gonadotropine esogene.

Durante la stimolazione con gonadotropine, dato il rapido aumento della concentrazione plasmatica di estradiolo, si registra più spesso un picco precoce di LH associato a una luteinizzazione del follicolo immaturo e a questo punto il ciclo di trattamento deve essere interrotto. Ciò si verifica nel 30% circa delle pazienti non trattate in precedenza nell'ambito di un programma FIV e nel 30-50% dei cicli in caso di sindrome dell'ovaio policistico. Il trattamento precedente con triptorelina induce una soppressione ipofisaria totale (sottoregolazione) con blocco del rilascio di LH. La stimolazione ovarica è controllata unicamente tramite la somministrazione di gonadotropine esogene. Ciò permette di ottenere un miglioramento della maturazione follicolare, dell'attività degli ovociti e del numero di gravidanze, nonché una diminuzione dell'incidenza della sindrome da iperstimolazione ovarica e delle interruzioni del trattamento.

Nella riproduzione assistita, la triptorelina è stata spesso utilizzata in studi controllati per la soppressione delle gonadotropine e degli estrogeni endogeni.

Carcinoma mammario

Degli studi clinici in donne in pre-menopausa con carcinoma mammario in stadio precoce che esprime recettori ormonali sono stati condotti con triptorelina per sopprimere la secrezione ovarica di estradiolo, la principale fonte di estrogeni. Sulla base di studi condotti in donne sane e donne con endometriosi, l'effetto della triptorelina si raggiunge dai 3 o 4 settimane dopo la prima somministrazione.

Due studi di fase 3 (SOFT e TEXT) hanno esaminato il beneficio della soppressione della funzione ovarica (SFO) per 5 anni in associazione con il tamoxifene (T) o un inibitore dell'aromatasi (exemestano - E) in donne in pre-menopausa con un carcinoma mammario in stadio precoce che esprime recettori ormonali.

La triptorelina è stato il trattamento principale utilizzato per ottenere la SFO (il 91,0% dei soggetti randomizzati nello studio SOFT e il 100% nello studio TEXT). Il restante 9% delle donne dello studio SOFT è stato sottoposto a ovariectomia bilaterale o irradiazione ovarica bilaterale.

Lo studio SOFT ha incluso pazienti sottoposte a chirurgia mammaria che sono rimaste in pre-menopausa dopo il completamento della chemioterapia adiuvante o neo-adiuvante e donne in pre-menopausa che non avevano ricevuto chemioterapia e per le quali solo l'adiuvante T era considerato un trattamento appropriato. Le pazienti sono state randomizzate a ricevere E + SFO, T + SFO o T da solo. Nello studio TEXT, le donne sono state incluse dopo l'intervento di chirurgia mammaria e randomizzate al trattamento con T + SFO o E + SFO; le pazienti sottoposte a chemioterapia l'hanno iniziato in concomitanza con l'analogo del GnRH dopo la randomizzazione. L'efficacia dei due studi è stata misurata utilizzando l'endpoint primario di sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 5 anni e gli endpoint secondari, che comprendevano l'intervallo libero da carcinoma mammario (BCFI), l'intervallo libero da recidive (DRFI) e la sopravvivenza globale (OS).

Risultati dello studio SOFT:

Lo studio SOFT è stato progettato per rispondere alla domanda sul valore aggiunto della SFO in associazione con il tamoxifene come terapia adiuvante nelle donne in pre-menopausa con carcinoma mammario in stato precoce presentante recettori ormonali.

Questa analisi della domanda sulla SFO ha confrontato la DFS tra le pazienti assegnate in maniera casuale a T + OFS rispetto a T da solo. Al follow-up mediano di 67 mesi (5,6 anni), sono stati riportati casi di DFS per 299/2033 pazienti (14,7%) nella popolazione «intention to treat» (ITT).

Complessivamente, il 53,3% delle pazienti ha ricevuto una chemioterapia precedente (cioè le pazienti che tendevano a essere a rischio elevato di recidiva di carcinoma mammario). La differenza assoluta a 5 anni è stata più notevole nelle pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia precedente: DFS, 80,7% (T + SFO) contro il 77,1% (T da solo) (Tabella 1).

Tabella 1 Domanda SFO: risultati di efficacia a 67 mesi per le pazienti con precedente chemioterapia (popolazione ITT)

BCFI= intervallo libero da carcinoma mammario, IC= intervallo di confidenza, DFS= sopravvivenza libera da malattia, DRFI= intervallo libero da recidiva, ITT=intention to treat, SFO= soppressione della funzione ovarica, OS= sopravvivenza globale, T=tamoxifene

^a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di una recidiva locale o a distanza, di un carcinoma della mammella controlaterale o di morte per qualsiasi causa

^b Dati sulla sopravvivenza globale immaturi a 67 mesi.

Risultati combinati degli studi SOFT e TEXT

Lo studio TEXT è stato progettato per valutare il ruolo degli inibitori dell'aromatasi (AI) (exemestano) nel trattamento adiuvante delle donne in pre-menopausa con carcinoma mammario in stadio precoce esprimente recettori ormonali, trattate con SFO.

L'analisi della domanda degli AI ha combinato gli studi TEXT e SOFT e ha confrontato la DFS tra le pazienti assegnate in maniera casuale a E + SFO contro T + SFO.

Al follow-up mediano di 68 mesi (5,7 anni), sono stati riportati degli eventi di DFS per 514/4690 pazienti (11,0%) nella popolazione ITT. Complessivamente, la DFS stimata a 5 anni è migliorata del 91,1% (IC 95%, 89,7% - 92,3%) tra le pazienti assegnate a E + SFO contro l'87,3% (IC 95%, 85,7% - 88,7%) tra le pazienti assegnate a T + SFO (HR = 0,717; IC 95%, 0,602 - 0,855; p = 0,0002). La tabella 2 mostra i risultati di efficacia nelle pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia precedente nell'analisi dell'AI.

Tabella 2 Domanda AI: risultati di efficacia a 68 mesi per le pazienti con precedente chemioterapia (popolazione ITT)

AI= inibitore dell'aromatasi, BCFI= intervallo libero da carcinoma mammario, IC= intervallo di confidenza, DFS= sopravvivenza libera da malattia, E=exemestano, DRFI= intervallo libero da recidiva, ITT=intention to treat, SFO= soppressione della funzione ovarica, OS= sopravvivenza globale, T=tamoxifene

^a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di una recidiva locale o a distanza, di un carcinoma della mammella controlaterale o di morte per qualsiasi causa

^b Dati sulla sopravvivenza globale immaturi a 68 mesi.

Un'analisi aggiornata dopo un follow-up mediano di 8 anni ha confermato i risultati dell'analisi a 5 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco, pari circa a 30 ng/l, sono raggiunte 1-3 ore dopo l'iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 3,75 mg, per poi diminuire rapidamente e stabilizzarsi intorno a livelli plasmatici pari circa a 0,1 ng/l, che verranno mantenuti per almeno 1 mese. L'80% circa del principio attivo è rilasciato durante queste 4 settimane. Non sono presenti segni di accumulo del principio attivo in seguito a somministrazione ripetuta.

Distribuzione

In seguito a somministrazione endovenosa in bolo, la distribuzione della triptorelina avviene secondo un modello tricompartimentale con emivite di 6 minuti, 45 minuti e 3 ore. Il volume di distribuzione corrisponde approssimativamente a 30 litri all'equilibrio. La triptorelina a concentrazioni clinicamente rilevanti non si lega alle proteine plasmatiche

Metabolismo

Non sono stati rilevati metaboliti della triptorelina nell'uomo. Tuttavia, in base a dati farmacocinetici ricavati nell'uomo, i frammenti C-terminali prodotti dalla degradazione tissutale sono degradati interamente nei tessuti, degradati definitivamente in modo rapido nel plasma o eliminati dai reni

Eliminazione

La triptorelina viene eliminata sia dal fegato sia dai reni. In seguito ad iniezione endovenosa di 0,5 mg di triptorelina, il 42% della dose è stata escreta nelle urine in forma non metabolizzata.

La clearance totale della triptorelina è di circa 200 ml/min e l'emivita terminale è di 2.8 ore.

Nelle donne

Dopo un'iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 3,75 mg in donne sane in pre-menopausa, si sono osservate delle concentrazioni di picco di triptorelina circa 2 ore dopo l'iniezione, con un valore medio geometrico di Cmax di 18,5 ng/ml.

Il tempo alla soppressione dell'estradiolo è stato di circa 4,2 giorni (geomean) e la durata della soppressione dell'estradiolo è stata di circa 26,7 giorni (geomean). Nonostante l'elevata variabilità interindividuale, nel complesso, 5 giorni dopo l'iniezione di Pamorelin LA 3,75 mg, si è osservata una soppressione dell'estradiolo per circa 30 giorni.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica l'emivita di Pamorelin era di 7,65 ore. La frazione di triptorelina non metabolizzata escreta nelle urine è salita al 62% in questi soggetti, il che indica un ruolo importante del fegato nel processo di eliminazione della triptorelina.

Disturbi della funzionalità renale

Una compromissione della funzione renale ritarda il processo di eliminazione della triptorelina.

L'emivita è risultata pari a 6,7 ore nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance media della creatinina: 40 ml/min) e a 7,8 ore nei soggetti con insufficienza renale severa (clearance media della creatinina: 8,9 ml/min).

Pazienti anziani

L'influenza dell'età sul profilo farmacocinetico della triptorelina non è stata studiata in modo sistematico. Tuttavia, in base ai dati farmacocinetici ricavati da giovani volontari di sesso maschile, di età compresa tra 20 e 22 anni, con una clearance della creatinina soprafisiologica (circa 150 ml/min), la triptorelina viene eliminata due volte più rapidamente nei giovani, il che è imputabile al fatto che la clearance della creatinina diminuisce con l'avanzare dell'età.

Polimorfismi genetici

Etnia: L'influenza dell'etnia sul profilo farmacocinetico della triptorelina non è stata studiata.

Dati preclinici

La tossicità acuta della triptorelina è molto bassa. Gli effetti osservati sono dovuti essenzialmente all'esacerbazione dell'effetto farmacologico della triptorelina

In seguito a iniezione sottocutanea di 10 µg/kg nel ratto nei giorni da 6 a 15 della gestazione (in confronto alla dose clinica di 3,75 mg somministrata ogni 4 settimane nell'uomo), la triptorelina non ha prodotto effetti embriotossici, teratogeni o fetotossici. Per contro, alla dose di 100 µg/kg è stata osservata una diminuzione dell'incremento ponderale delle madri e un aumento del numero di riassorbimenti.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Non sono stati condotti studi di fertilità nel ratto maschio nell'ambito di studi di tossicità cronica a dosi cliniche, la triptorelina ha provocato lesioni macroscopiche e microscopiche degli organi riproduttivi nel ratto e nel cane, che sono considerate riflettenti la reazione alla soppressione della funzione gonadica causata dall'attività farmacologica di questo principio attivo. Queste lesioni sono regredite parzialmente durante la fase di recupero.

Mutagenicità

La triptorelina non è mutagena né in vitro né in vivo.

Cancerogenicità

Uno studio di cancerogenesi della durata di 23 mesi, condotto sul ratto, ha riscontrato a ogni livello di dose un'incidenza pari quasi al 100% di tumori pituitari benigni che hanno portato a una morte prematura. Questa incidenza superiore di tumori pituitari benigni nel ratto è un effetto frequente del trattamento con agonisti del GnRH. La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata ancora stabilita.

Somministrato nel topo a dosi fino a 6000 µg/kg, la triptorelina non ha presentato effetti oncogeni dopo 18 mesi di trattamento.

Tossicità per la riproduzione

In seguito alla somministrazione di una dose 8 volte superiore a quella raccomandata nell'uomo (rispetto alla superficie corporea), la sperimentazione sugli animali ha rilevato una tossicità nel ratto per l'organogenesi (tossicità materna ed embriotossicità). Sono stati osservati casi isolati di idrouretere in giovani ratti esposti in utero a dosi elevate di triptorelina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

La triptorelina somministrata a dosi terapeutiche causa una soppressione del sistema pituitario-gonadico. La funzione normale è ripristinata solitamente dopo l'interruzione del trattamento. I risultati di test diagnostici di funzionalità del sistema pituitario-gonadico, effettuati durante il trattamento o 4-12 settimane dopo l'interruzione della somministrazione di agonisti del GnRH, possono pertanto indurre in errore.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La sospensione iniettabile deve essere preparata immediatamente prima di praticare l'iniezione.

Vedere le istruzioni per l'uso illustrate alla fine del documento.

Numero dell'omologazione

52815 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Debiopharm Research & Manufacturing SA,

1920 Martigny.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

02-010628/08

Istruzioni per la preparazione della sospensione

Istruzioni per la preparazione della sospensione di Pamorelin LA 3,75 mg fornita nella confezione con siringa preriempita di solvente

Gettare gli aghi in un apposito contenitore destinato allo smaltimento.

Monouso. L'eventuale sospensione non utilizzata deve essere eliminata.

Istruzioni per la preparazione della sospensione di Pamorelin LA 3,75 mg fornita nella confezione con fiala di solvente

Composition

Principes actifs

Triptoréline, sous forme d'embonate de triptoréline.

Excipients

Polymère D, L lactide-co-glycolide, Mannitol, Carmellose sodique*, Polysorbate 80.

Solvant: Eau pour préparations injectables.

* la quantité de sodium apportée par la carmellose sodique correspond à 2.2 mg par dose

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée (i.m.). Chaque flacon de poudre contient une quantité prélevable de 3,75 mg de triptoréline. Après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables, la suspension pour injection contient 1,875 mg de triptoréline par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate hormonodépendant au stade avancé.

Endométriose.

Downregulation dans le cadre de la procréation médicalement assistée.

Traitement adjuvant, en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase, du cancer du sein exprimant des récepteurs hormonaux (oestrogène et/ou progestérone) à un stade précoce chez des femmes à haut risque de récidive, confirmées comme pré-ménopausées à l'issue d'une chimiothérapie (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions, Effets indésirables et Pharmacodynamique).

Posologie/Mode d’emploi

La préparation Pamorelin LA 3,75 mg ne doit être utilisée que par les médecins ou le personnel médical.

Posologie usuelle

La posologie usuelle est d'une injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg chaque mois (4 semaines) sous contrôle médical.

Durée du traitement

Dans l'endométriose, la durée usuelle de traitement est de 4-6 mois, soit 4-6 injections de Pamorelin LA 3,75 mg.

Différents protocoles sont proposés pour l'emploi de Pamorelin LA 3,75 mg

Downregulation dans le cadre de la procréation médicalement assistée (FIV, GIFT) ou induction de la maturation folliculaire lors de méthodes de traitement non assisté, etc.  

• Dans le «long protocol» une injection unique de Pamorelin LA 3,75 mg provoque une suppression hypophysaire intégrale (downregulation) avant l'induction de la stimulation sous gonadotrophines exogènes. L'ampleur de la suppression hypophysaire se mesure au taux d'œstrogènes circulants. La stimulation par gonadotrophines exogènes ne sera induite que lorsque le taux d'E₂ est <50 pg/ml.
  Le «long protocol» est également appliqué hors de la procréation médicalement assistée. La posologie des gonadotrophines administrées pour induire une maturation folliculaire doit être adaptée, car le but du traitement est une maturation monofolliculaire.
• Dans le «short protocol» la stimulation par gonadotrophines exogènes est induite en même temps ou très peu de temps après l'injection unique de Pamorelin LA 3,75 mg. Dans ce cas, l'effet des agonistes de la GnRH pendant les premiers jours de la stimulation potentialise ceux des gonadotrophines exogènes («flare-up»). Le «short protocol» ne doit pas être utilisé en dehors de la procréation médicalement assistée.

Dans le traitement du cancer du sein:

Une injection intramusculaire renouvelée toutes les 4 semaines en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase.

Le traitement par la triptoréline doit être initié à l'issue de la chimiothérapie, dès que le statut de pré-ménopause a été confirmé (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Le traitement par la triptoréline doit être initié au moins 6 à 8 semaines avant de débuter le traitement par inhibiteur de l'aromatase. Au minimum deux injections de triptoréline (avec un intervalle de 4 semaines entre les injections) doivent être administrées avant le début du traitement par inhibiteur de l'aromatase.

Pendant le traitement par un inhibiteur de l'aromatase, le traitement par la triptoréline ne doit pas être interrompu afin d'éviter une augmentation rebond des œstrogènes circulants chez les femmes non ménopausées.

La durée recommandée du traitement adjuvant en association avec d'autres hormonothérapies peut aller jusqu'à 5 ans.

Instructions posologiques particulières

Contrôle du traitement

Cancer de la prostate

L'efficacité du traitement peut être contrôlée par dosage des taux sériques de la testostérone et de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et appréciation subjective (amélioration des symptômes tels que troubles mictionnels, douleurs cancéreuses, etc.). La testostérone peut être dosée immédiatement avant ou après l'injection.

Endométriose

Une amélioration des symptômes (p.ex. dysménorrhée, dyspareunie, ténesme, douleurs pelviennes) est à prévoir pendant le traitement. Au besoin le suivi thérapeutique peut s'appuyer sur les constantes biologiques habituelles (E₂, progestérone).

Procréation médicalement assistée

L'ampleur de la suppression hypophysaire (dans le «long protocol») peut être évaluée par le dosage du taux d'E₂. Des examens biologiques et endocrinologiques réguliers avec contrôles échographiques sont requis lors de la procréation médicalement assistée. En cas de stimulation ovarienne excessive, réduire ou interrompre l'apport de gonadotrophines.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction hépatique limitée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est requise pour les patients souffrant d'une fonction rénale limitée.

Patients âgés

Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Pamorelin LA 3,75 mg n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents. Aucune indication n'existe donc pour ce groupe d'âge.

Mode d'administration

Du fait que Pamorelin LA 3,75 mg est une suspension de microgranules, toute injection intravasculaire doit absolument être évitée. Le site d'injection doit changer périodiquement.

Contre-indications

Contre-indications générales

Hypersensibilité à la triptoréline, à d'autres analogues GnRH, ou à l'un des excipients selon la composition.

Grossesse et allaitement.

Cancer de la prostate

Pamorelin LA 3,75 mg ne doit pas être administré s'il y a des indices en faveur du fait que la tumeur n'est pas hormonodépendante ou après castration chirurgicale.

Pamorelin LA 3,75 mg est contre-indiqué chez les patients ayant une compression médullaire sur des métastases de leur carcinome prostatique.

Endométriose/Procréation médicalement assistée

Saignements vaginaux inexpliqués

Cancer du sein chez la femme pré-ménopausée:

Initiation du traitement par inhibiteur de l'aromatase avant l'obtention d'une suppression de la fonction ovarienne suffisante par la triptoréline (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).

Mises en garde et précautions

Réactions allergiques:

Peu après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg ont été observées quelques rares réactions allergiques. De rares cas de choc anaphylactique et d'oedème angioneurotique ont été décrits après administration de triptoréline. Le cas échéant, interrompre immédiatement le traitement de Pamorelin LA 3,75 mg et prendre les mesures qui s'imposent.

Paresthésies et migraines sévères sont rares. Dans les cas graves ou récidivants, interrompre le traitement.

Patients sous anticoagulants:

Une prudence particulière est de mise chez les sujets sous anticoagulants en raison du risque d'hématome au site d'injection.

Troubles de l'humeur/Dépression:

Des troubles de l'humeur allant jusqu'à des dépressions (dont certaines sévères) ont été rapportés sous traitement par triptoréline. Les patients souffrant de dépression (même dans leur anamnèse) doivent donc être étroitement surveillés pendant la prise de Pamorelin LA 3,75 mg.

Apoplexie hypophysaire:

De rares cas d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique résultant d'un infarcissement hypophysaire) ont été décrits après administration d'agonistes de la GnRH. La plupart des cas se sont produits dans les 2 semaines, certains dans l'heure ayant suivi la première injection. L'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par céphalées soudaines, vomissements, troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l'état mental et parfois collapsus cardiovasculaire.

Une intervention médicale immédiate est indispensable.

Chez la plupart des patients atteints il y a déjà eu un adénome hypophysaire. Il ne faut donc pas administrer d'agoniste de la GnRH en cas d'adénome hypophysaire connu.

Cancer de la prostate

Comme les autres agonistes de la GnRH, la triptoréline provoque une ascension passagère du taux de testostérone circulante au cours de la première semaine après la première injection de la forme à libération retardée du principe actif. Ce qui est également possible si l'intervalle entre 2 injections est > 1 mois. Contrairement à la chute du taux de testostérone suite à une orchidectomie, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une aggravation passagère des signes et symptômes de carcinome prostatique en raison de l'ascension initiale du taux de testostérone circulante. Ce qui se manifeste la plupart du temps par une aggravation des douleurs cancéreuses, principalement par une neuropathie, une hématurie et des douleurs osseuses pouvant être maîtrisées par un traitement symptomatique. Des cas isolés peuvent présenter une aggravation de leurs symptômes, soit une obstruction de l'uretère ou du sphincter vésical, ou une compression médullaire par métastases, pouvant s'accompagner de paralysies avec ou sans issue fatale.

Si une compression médullaire ou une insuffisance rénale se déclare, il s'agit de mettre en route un traitement standard de ces complications et d'envisager à l'extrême une orchidectomie en urgence. Un contrôle consciencieux est donc indispensable pendant les premières semaines de traitement, spécialement chez les patients souffrant de métastases vertébrales et/ou d'obstructions des voies urinaires.

Pendant la phase initiale du traitement, envisager l'administration concomitante d'un antiandrogène pour compenser l'ascension initiale du taux sérique de testostérone et prévenir l'aggravation de la symptomatologie clinique.

Risque de diabètes / risque cardiovasculaire:

Un risque accru de diabète sucré et / ou d'événements cardiovasculaires a été rapporté chez les hommes traités avec des agonistes de la GnRH. Il est donc conseillé de surveiller les patients souffrant d'hypertension, d'hyperlipidémie ou de troubles cardio-vasculaires à l'égard de ce risque au cours du traitement par la triptoréline.

Effet sur l'intervalle QT/QTc:

La privation d'androgène à long terme peut prolonger l'intervalle QT. Il est donc conseillé de surveiller les patients ayant un syndrome d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques ou une insuffisance cardiaque. L'utilisation concomitante de triptoréline avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou capables d'induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA (ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex. amiodarone, sotalol) doit être évaluée avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).

Ostéoporose / densité osseuse:

L'administration d'analogues de la GnRH synthétiques dans le traitement du carcinome prostatique peut provoquer une fonte osseuse pouvant aller jusqu'à l'ostéoporose et augmenter ainsi le risque de fractures. La conséquence peut être un faux diagnostic de métastases osseuses. Une attention particulière est nécessaire pour les patients présentant des facteurs de risques additionnels d'ostéoporose (comme un abus chronique d'alcool, le tabagisme, la malnutrition, des anamnèses familiales positives d'ostéoporose ou un traitement de longue durée par des médicaments réduisant la densité osseuse tels que les corticoïdes ou les anticonvulsifs).

Une augmentation du nombre de lymphocytes a été décrite chez des patients sous traitement par analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire est manifestement en relation avec la castration induite par la GnRH et semble indiquer que des hormones gonadiques sont impliquées dans la régression du thymus.

Chez la femme:

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant toute prescription de Pamorelin.

Ostéoporose / densité osseuse:

L'utilisation des agonistes de la GnRH est susceptible de provoquer une diminution de la densité minérale osseuse.

Aucune donnée spécifique n'est disponible chez les patientes qui ont déjà une ostéoporose ou qui ont des facteurs de risque d'ostéoporose (par exemple: alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple les anticonvulsivants ou les corticoïdes, antécédents familiaux d'ostéoporose, malnutrition liée par exemple à une anorexie mentale). Comme la réduction de la densité minérale osseuse est susceptible d'être plus néfaste chez ces patientes, l'instauration d'un traitement par la triptoréline devra être soigneusement évaluée au cas par cas en s'assurant que le bénéfice attendu est supérieur au risque. Des mesures supplémentaires visant à limiter la perte de densité minérale osseuse pourront être envisagées.

Endométriose

Il faut déterminer l'étiologie d'éventuelles hémorragies vaginales avant l'administration de triptoréline.

Aucune donnée sur les effets cliniques d'une thérapie d'une durée supérieure à 6 mois n'est disponible.

Après la ménopause un traitement médicamenteux de l'endométriose n'est indiqué que dans de rares exceptions (p.ex. dans les tumeurs productrices d'œstrogènes impliquant une réactivation de l'endométriose et si un traitement chirurgical est contre-indiqué).

Avant d'entreprendre un traitement de l'endométriose par Pamorelin LA 3,75 mg, toute éventuelle grossesse doit être exclue. Durant le traitement et après sa fin, jusqu'au rétablissement de cycles menstruels normaux, il faut recourir à des méthodes contraceptives non hormonales. Pamorelin LA 3,75 mg provoque normalement une aménorrhée. Si elles persistent, les patientes doivent en informer leur médecin.

Le traitement par triptoréline peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse, généralement réversible après la fin du traitement de courte durée.

Procréation médicalement assistée

Tout risque d'hyperstimulation ovarienne ne peut être exclu, même lors d'un traitement préalable par triptoréline. Une extrême prudence (surveillance clinique et échographique) s'impose dès les premiers signes d'hyperstimulation, surtout si elle a été induite sous gonadotrophines exogènes pendant ou en fin de phase lutéinique.

Les signes cliniques et paracliniques d'une hyperstimulation même modérée sont hypovolémie, tachycardie, hypotension, oligurie, déshydratation, ascite, épanchement pleural ainsi que troubles de la fonction rénale et de la coagulation, pouvant nécessiter une hospitalisation en fonction de leur sévérité.

En cas de stimulation induite par gonadotrophines exogènes, le risque de grossesse gémellaire ou ectopique (dans le cadre de la procréation médicalement assistée) est augmenté. C'est pourquoi une surveillance échographique de la grossesse s'impose au cours des 4 premières semaines.

Cancer du sein:

Afin d'assurer une suppression de la fonction ovarienne suffisante chez les femmes pré-ménopausées, le traitement par la triptoréline doit être administré pendant au moins 6 à 8 semaines avant le début d'un traitement par inhibiteur de l'aromatase, et les injections de triptoréline doivent être administrées comme prévu toutes les 4 semaines et sans interruption pendant le traitement par inhibiteur de l'aromatase.

Chez les femmes pré-ménopausées au moment du diagnostic et devenant aménorrhéiques après la chimiothérapie, la production d'œstrogènes par les ovaires peut perdurer ou non. Après la chimiothérapie et avant le début du traitement par la triptoréline, indépendamment du statut menstruel, le statut pré-ménopausique doit être confirmé, par des concentrations sanguines d'œstradiol et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) conformes aux normes des femmes pré-ménopausées, afin d'éviter un traitement inutile par la triptoréline en cas de ménopause induite par la chimiothérapie. Après le début du traitement par la triptoréline, il est important de confirmer une suppression ovarienne adéquate (ménopause induite par l'analogue de la GnRH) par une évaluation régulière du taux de FSH circulant et d'œstradiol, si un traitement par inhibiteur de l'aromatase est envisagé dans cette sous-population de femmes, conformément aux recommandations pour la pratique clinique en vigueur.

Par conséquent, la suppression de la fonction ovarienne doit être confirmée par des taux sanguins bas de FSH et d'œstradiol avant de débuter le traitement par inhibiteur de l'aromatase et les dosages doivent être répétés tous les 3 mois pendant la durée de l'association de la triptoréline avec un inhibiteur de l'aromatase.

Ceci a pour objectif d'éviter une augmentation rebond des taux d'œstrogènes circulants induite par l'inhibiteur de l'aromatase avec des répercutions sur le cancer du sein. Il est à noter que les taux de FSH circulants sont abaissés en réponse à la suppression de la fonction ovarienne induite par l'inhibition de la fonction gonadotrope par l'analogue de la GnRH (ménopause induite), contrairement à une ménopause naturelle où les taux de FSH sont élevés.

La triptoréline, lorsqu'elle est utilisée comme traitement adjuvant en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase, est associée à un risque élevé d'ostéoporose. Une ostéoporose a été rapportée plus fréquemment lors de l'utilisation de la triptoréline en association avec un inhibiteur de l'aromatase qu'en association avec le tamoxifène (39% versus 25%).

La densité minérale osseuse doit être évaluée avant le début du traitement par la triptoréline, en particulier chez les femmes qui présentent de multiples facteurs de risque d'ostéoporose. Ces patientes doivent être étroitement surveillées et le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés lorsque cela est approprié.

Le traitement des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à un stade précoce, avec la triptoréline en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase doit faire l'objet d'une évaluation individuelle attentive des risques et des bénéfices.

Les patientes qui ont arrêté le traitement par la triptoréline doivent également arrêter les inhibiteurs de l'aromatase dans le mois suivant la dernière administration de la triptoréline (formulation 28 jours).

Le risque de troubles musculosquelettiques (dont les douleurs articulaires ou musculosquelettiques) lorsque la triptoréline est utilisée en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou le tamoxifène est respectivement d'environ 89% et 76%.

L'hypertension a été très fréquemment rapportée comme effet indésirable faisant l'objet d'une surveillance particulière lors de l'association de la triptoréline avec l'exemestane ou le tamoxifène (voir rubrique 4.8). Les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein recevant de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène doivent faire l'objet d'un suivi régulier concernant les facteurs de risque cardiovasculaire et la pression artérielle.

L'hyperglycémie et le diabète ont été fréquemment rapportés comme effets indésirables faisant l'objet d'une surveillance particulière lors de l'association de la triptoréline avec l'exémestane ou le tamoxifène (voir rubrique 4.8). Les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein recevant de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène doivent faire l'objet d'un suivi régulier concernant les facteurs de risque de diabète avec une surveillance régulière de la glycémie et un traitement antidiabétique doit être initié si nécessaire, selon les recommandations nationales.

Une dépression est survenue chez environ 50% des patientes traitées par la triptoréline en association avec le tamoxifène ou l'exemestane dans tous les groupes de traitement des études TEXT et SOFT, mais moins de 5% des patientes présentaient une dépression sévère (grade 3-4). Les patientes doivent être informées en conséquence et traitées comme il convient en cas d'apparition de symptômes. Les patientes souffrant de dépression ou ayant des antécédents connus de dépression doivent être surveillées attentivement pendant le traitement.

Une attention particulière doit également être portée aux résumés des caractéristiques du produit de l'exemestane et du tamoxifène concernant les informations de sécurité pertinentes lorsqu'ils sont administrés en association avec la triptoréline.

La chimiothérapie peut induire une aménorrhée temporaire ou une perte permanente de la fonction ovarienne due aux dommages cytotoxiques sur le tissu gonadique. Le maintien du statut pré-ménopausé à l'issue de la chimiothérapie doit être confirmé conformément aux recommandations cliniques, par des taux sanguins d'œstradiol et de FSH compris dans les intervalles de référence pour les femmes pré-ménopausées.

Mise en garde particulière:

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Quand la triptoréline est coadministrée avec des médicaments affectant la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines, une attention particulière doit être donnée et il est recommandé de superviser l'état hormonal du patient.

Études in vitro

Les cytochromes P450 (CYP) sont peu probablement impliqués dans le métabolisme et l'élimination de la triptoréline. De plus, des données in vitro ont montré que la triptoréline n'est pas un inhibiteur ou un inducteur de CYP, ni un substrat ou inhibiteur de P-glycoprotein (P-gp). Par conséquence, les interactions médicamenteuses avec la triptoréline sont peu probables.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Toute grossesse doit être exclue avant la prescription de Pamorelin LA 3,75 mg (voir «Contre-indications»).

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse car l'utilisation des agonistes de la GnRH est associée à un risque théorique d'avortement ou d'anomalie fœtale.

Avant traitement les patientes en âge de procréer doivent être examinées attentivement pour vérifier l'absence de grossesse. Des méthodes de contraception non hormonale devront être utilisées jusqu'au retour des menstruations.

Allaitement

La préparation Pamorelin LA 3,75 mg ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Fertilité

La fertilité masculine peut être perturbée par un traitement par triptoréline. Par conséquent, les hommes devraient envisager la cryopréservation de leur sperme avant de commencer un traitement par Pamorelin LA 3,75 mg. L'expérimentation animale a démontré des effets négatifs sur les paramètres de la reproduction (voir «Données Précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Mais plusieurs effets indésirables tels qu'apathie, crises épileptiques et troubles visuels peuvent atténuer les réflexes et diminuer l'aptitude à la conduite, à l'utilisation d'outils ou de machines.

Effets indésirables

Généralités

Des réactions allergiques ont été constatées sporadiquement peu après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg, qui ont régressé sous traitement conventionnel.

Cancer de la prostate

Une aggravation des douleurs cancéreuses peut survenir pendant 7 à 10 jours après la première injection, du fait de l'augmentation passagère du taux de testostérone (voir «Mises en garde et précautions»). Ces douleurs régressent habituellement dès que le carcinome répond au traitement. Un traitement temporaire par un antiandrogène peut être envisagé.

Les effets indésirables les plus fréquents observés sous traitement par la triptoréline ont été attribuables à ses effets physiologiques prévus: ascension initiale du taux de testostérone, suivie d'une suppression quasi-totale de la testostérone. Parmi les effets indésirables observés très fréquemment figurent bouffées de chaleur, impuissance et baisse de la libido.

Les effets indésirables suivants, pour lesquels une relation avec le traitement a été jugée au moins possible, ont été signalés, mais une relation causale est souvent difficile à affirmer chez les patients ayant un carcinome prostatique métastatique. En fonction de leur incidence ces effets indésirables sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), inconnus (reposant principalement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne pouvant être indiquée).

Infections:

Fréquent: infections urinaires.

Néoplasmes

Fréquent: flambée passagère de la tumeur.

Circulation sanguine et lymphatique

Occasionnel: anémie.

Rare ou très rare: lymphadénopathie.

Système immunitaire

Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Troubles endocriniens

Très fréquent: diminution de volume des organes génitaux (12,2%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: ascension de la phosphatase alcaline, hyperuricémie.

Occasionnel: hyperglycémie, ascension de l'azote uréique, diabète, ascension du taux sanguin d'azote ne provenant pas des protéines, prise pondérale.

Troubles psychiatriques

Fréquent: changements d'humeur, baisse de la libido, dépression.

Occasionnel: nervosité, amnésie, euphorie.

Système nerveux

Fréquent: céphalées, crises vertigineuses, insomnie.

Occasionnel: paresthésies, somnolence, pertes de connaissance.

Rare: migraine.

Rare ou très rare: dysgueusie, compression médullaire, hypoesthésie, convulsion.

Troubles oculaires

Fréquent: douleurs visuelles, conjonctivite.

Rare ou très rare: troubles visuels, papille de stase, perturbations du champ visuel.

Oreille

Occasionnel: acouphènes.

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquent: hypertension, œdème idiopathique.

Occasionnel: hypotension, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.

Rare ou très rare: ischémie myocardique.

Inconnu: Allongement de l'intervalle QT.

Organes respiratoires

Fréquent: toux, dyspnée, pharyngite.

Occasionnel: rhinite.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: douleurs abdominales, nausée, constipation, diarrhée, dyspepsie.

Occasionnel: vomissement, ténesme, reflux gastro-oesophagien.

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: perturbation des fonctions hépatiques.

Occasionnel: hépatite cholestatique.

Troubles cutanés et tissus sous-cutanés

Fréquent: exanthème.

Occasionnel: transpiration plus abondante, alopécie, prurit anal, eczéma, éruption bulleuse.

Rare ou très rare: urticaire, réactions de photosensibilisation.

Troubles musculosquelettiques

Très fréquent: douleurs osseuses (25,8%).

Fréquent: dorsalgies, douleurs dans les jambes, arthralgie, myalgie, crampes musculaires des membres inférieurs.

Occasionnel: arthrose, faiblesse musculaire.

Rare ou très rare: fractures pathologiques.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: dysurie, rétention urinaire.

Occasionnel: pollakiurie, nycturie, troubles fonctionnels de l'urètre, incontinence urinaire, douleurs des reins, hématurie, fonction rénale anormale.

Organes de reproduction et seins

Fréquent: impuissance, gynécomastie, douleurs de la glande mammaire.

Occasionnel: troubles des fonctions de la prostate, des testicules, inflammation de la glande mammaire.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquent: bouffées de chaleur (70,4%).

Fréquent: douleurs, fatigue, douleurs dans la cage thoracique, asthénie, oedèmes, douleurs au site d'injection.

Occasionnel: malaise, accentuation des problèmes postopératoires, inflammations et autres réactions au site d'injection.

Rare ou très rare: douleurs périnéales.

Pendant la phase post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire ont été décrits (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Femmes pré-ménopausées:

Endométriose/Procréation médicalement assistée

En raison de l'augmentation passagère des œstrogènes pendant les dix premiers jours de traitement, une intensification des troubles subjectifs peut s'observer. Ces troubles régressent également lors de l'abaissement des taux d'œstrogènes et de progestérone à un niveau équivalent à celui de la castration.

Eviter un traitement de plus de 6 mois car la chute de l'oestradiol qu'il provoque à long terme fait diminuer la densité osseuse.

Les effets indésirables les plus fréquents observés lors du traitement par triptoréline pendant une période allant jusqu'à 5 ans en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase dans les études TEXT et SOFT étaient les bouffées de chaleur, les troubles musculosquelettiques, la fatigue, l'insomnie, l'hyperhidrose, la sécheresse vulvovaginale et la dépression.

Les fréquences des effets indésirables observés avec la triptoréline en combinaison avec tamoxifène (N = 2325) ou exemestane (N = 2318) sont montrés ci-après.

En fonction de leur incidence les effets indésirables sont classés comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), inconnus (reposant principalement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne pouvant être indiquée).

Système immunitaire

Fréquent: Réactions d'hypersensibilité.

Très rare: réactions allergiques.

Troubles endocriniens

Fréquent: diabète (intolérance au glucose), hyperglycémie (traitement adjuvant du cancer du sein).

Troubles psychiatriques

Très fréquent: insomnie (58%), perte de la libido (18-45 %), troubles émotionnels (15%), dépression (50% lors du traitement adjuvant du cancer du sein).

Système nerveux

Très fréquent: céphalées (17%).

Occasionnel: ischémie cérébrale. hémorragie du système nerveux central.

Rare: migraine, paresthésies.

Troubles cardiaques

Occasionnel: ischémie myocardique.

Troubles vasculaires

Très fréquent: bouffées de chaleur, hypertension.

Fréquent: embolie.

Autres troubles vasomoteurs.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées.

Troubles hépatobiliaires:

Inconnu: Fonction hépatique anormale.

Troubles cutanés et tissus sous-cutanés

Inconnu: exanthème (éruption bulleuse inclus).

Troubles musculosquelettiques

Très fréquent: trouble musculosquelettique (82%), ostéoporose (32%).

Fréquent: fracture.

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquent: incontinence urinaire (15%).

Organes de reproduction et seins

Très fréquent: spotting (56%), sécheresse vulvo-vaginale (25-50%), dyspareunie (30,5%).

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquent: bouffées de chaleur (presque 100%), fatigue (62,3%), sudation.

Fréquent: Réactions au site d'injection.

Inconnu: Réactions au site d'injection (rougeur, inflammation et douleur).

L'ostéoporose a été rapportée avec une fréquence plus élevée lors de l'utilisation de la triptoréline en association à l'exemestane que lors de l'association au tamoxifène (39% versus 25%) (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Les troubles musculosquelettiques et les fractures ont également été plus fréquemment rapportés lors de l'association à l'exemestane que lors de l'association au tamoxifène (respectivement troubles musculosquelettiques: 89% versus 76%; fractures: 7% versus 5% respectivement).

L'hypertension a été rapportée comme un effet indésirable très fréquent lors de l'utilisation de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène (respectivement 23% et 22%).

L'hyperglycémie et le diabète ont été rapportés comme des effets indésirables fréquents lors de l'utilisation de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène (hyperglycémie: 2,6% et 3,4%, diabète: 2,3% et 2,3% respectivement).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les caractéristiques pharmacologiques de triptoréline et son mode d'administration rendent tout surdosage accidentel ou intentionnel improbable. L'expérimentation animale montre qu'aucun autre effet que l'effet thérapeutique prévu sur la concentration des hormones sexuelles et le système reproducteur ne se produit, même à des doses plus élevées de triptoréline.

Traitement

Un éventuel surdosage doit bénéficier d'un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02AE04

Mécanisme d'action

Le remplacement de l'acide aminé glycine par le D-tryptophane en position 6 de la gonadoréline donne un agoniste dont l'activité biologique est plus puissante que celle de l'hormone naturelle Gonadotropine-Releasing-Hormone (GnRH). Cette augmentation de l'effet peut être attribuée à une affinité renforcée pour les récepteurs hypophysaires et à une inactivation plus lente dans le tissu cible.

Pharmacodynamique

Lors de l'administration unique et intermittente de GnRH, la libération de LH et de FSH par l'hypophyse est stimulée. En cas de dosage continu par contre, comme cela se produit lors de la libération retardée après l'injection de Pamorelin LA 3,75 mg, un effet «paradoxal» peut être observé: les taux plasmatiques de LH, FSH, testostérone et œstrogènes/progestérone descendent au niveau de la castration en l'espace de quelque 2 semaines, après une augmentation passagère enregistrée au début du traitement.

Les dérivés embonate et acétate de triptoréline sont équivalents en matière de pharmacodynamique et de toxicité et sont interchangeables.

Efficacité clinique

Cancer de la prostate

Environ 80% des cancers de la prostate dépendent des androgènes. C'est pourquoi l'inhibition de la sécrétion de testostérone permet souvent d'obtenir une rémission partielle ou un ralentissement de la progression de la tumeur, et du même fait une amélioration symptomatique (rétention urinaire, douleurs cancéreuses). Cette inhibition peut d'une part être obtenue par opération (orchidectomie, surrénalectomie, hypophysectomie) et de l'autre par castration chimique (traitement par œstrogènes et antiandrogènes), ou comme déjà décrit par administration continue de Pamorelin LA 3,75 mg.

Endométriose

Le concept thérapeutique de l'endométriose par Pamorelin LA 3,75 mg consiste en une inhibition limitée dans le temps et réversible de la libération des gonadotrophines hypophysaires. Ce qui fait que les œstrogènes et la progestérone s'abaissent à un niveau équivalent à celui de la castration. La conséquence est une amélioration des symptômes tels que dysménorrhée, ténesmes, dysurie, dyspareunie, douleurs abdominales et sacrées, ainsi que de la résorption des foyers ectopiques d'endométriose.

Downregulation dans le cadre de la procréation médicalement assistée

La suppression hypophysaire sélective préalablement obtenue sous triptoréline dans le cadre du traitement d'un couple stérile se traduit par une amélioration du succès de la stimulation ovarienne sous gonadotrophines exogènes.

Lors de la stimulation sous gonadotrophines, en raison de la rapide augmentation de la concentration plasmatique d'oestradiol, il se produit plus souvent un pic précoce de LH accompagné d'une lutéinisation du follicule immature et le cycle thérapeutique doit être alors interrompu. Tel est le cas chez quelque 30% des patientes non traitées préalablement dans le cadre d'un programme FIV et dans 30-50% des cycles dans le syndrome polykystique ovarien. Le traitement préalable par triptoréline induit une suppression hypophysaire intégrale (downregulation) avec blocage de la libération de LH. La stimulation ovarienne est contrôlée uniquement par l'apport de gonadotrophines exogènes. Ce qui permet d'obtenir une amélioration de la maturation folliculaire, de l'activité ovocytaire et du nombre de grossesses, ainsi qu'une baisse de l'incidence du syndrome d'hyperstimulation et des interruptions de traitement.

Dans le cadre de la procréation médicalement assistée, la triptoréline a souvent été utilisée dans des études contrôlées pour la suppression des gonadotrophines et œstrogènes endogènes.

Cancer du sein

Des études cliniques réalisées chez des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à un stade précoce ont été réalisées avec la triptoréline afin de supprimer la sécrétion ovarienne d'œstradiol, principale source d'œstrogènes. Sur la base d'études réalisées chez des femmes en bonne santé et des femmes atteintes d'endométriose, l'effet de la triptoréline est atteint 3 à 4 semaines après la première administration.

Deux études de phase 3 (SOFT et TEXT) ont exploré le bénéfice de la suppression de la fonction ovarienne (SFO) sur 5 ans en association avec le tamoxifène (T) ou un inhibiteur de l'aromatase (exemestane - E) chez des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à stade précoce.

La triptoréline était le principal traitement utilisé pour obtenir la SFO (91,0% des sujets randomisés dans l'étude SOFT et 100% dans l'étude TEXT). Les 9% de femmes restantes de l'étude SOFT ont subi une ovariectomie bilatérale ou une irradiation ovarienne bilatérale.

L'étude SOFT comprenait des patientes ayant subis une chirurgie mammaire qui sont restées pré-ménopausées après l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante et des femmes pré-ménopausées qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie et pour qui le T adjuvant seul a été jugé un traitement approprié. Les sujets ont été randomisés pour recevoir E + SFO, T + SFO ou T seul. Dans l'étude TEXT, les femmes ont été incluses après la chirurgie mammaire et randomisées pour un traitement avec T + SFO ou E + SFO; les patientes recevant une chimiothérapie l'ont commencée concurremment avec l'analogue de la GnRH après randomisation. L'efficacité des deux études a été mesurée à l'aide du paramètre primaire de survie sans maladie (DFS) à 5 ans et des paramètres secondaires incluant l'intervalle sans cancer du sein (BCFI), l'intervalle sans récurrence (DRFI) et la survie globale (OS).

Résultats de l'étude SOFT:

L'étude SOFT a été conçue pour répondre à la question de la valeur ajoutée de la SFO associée au tamoxifène en tant que traitement adjuvant chez des femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à stade précoce.

Cette analyse de question SFO a comparé DFS entre des sujets attribués au hasard à T + OFS versus T seul. À un suivi médian de 67 mois (5,6 ans), des cas de DFS ont été signalés pour 299/2033 sujets (14,7%) dans la population de l'intention de traiter (ITT).

Globalement, 53,3% des sujets ont reçu une chimiothérapie antérieure (c.-à-d. des sujets qui avaient tendance à avoir un risque élevé de récidive du cancer du sein). La différence absolue à 5 ans a été plus notable chez les sujets qui ont reçu une chimiothérapie antérieure: DFS, 80,7% (T + SFO) contre 77,1% (T seul) (tableau 1).

Tableau 1 Question SFO: Résultats d'efficacité à 67 mois pour les sujets ayant reçus une chimiothérapie antérieure (population ITT)

BCFI= intervalle sans cancer du sein, IC= intervalle de confiance, DFS= survie sans maladie, DRFI= intervalle sans récurrence, ITT=intention de traiter, SFO= suppression de la fonction ovarienne, OS= survie globale, T=tamoxifène

^a La survie sans maladie est définie comme la première occurrence d'une récurrence locale ou lointaine, d'un cancer du sein controlatéral ou d'une mort de toute cause

^b Données de survie globales immatures à 67 mois.

Résultats combinés des études SOFT et TEXT

L'étude TEXT a été conçue pour évaluer le rôle des inhibiteurs de l'aromatase (AIs) (exemestane) dans le traitement adjuvant chez les femmes pré-ménopausées atteintes d'un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux à stade précoce qui sont traitées avec SFO.

L'analyse de la question du AI a combiné les études TEXT et SOFT et comparé le DFS entre les sujets attribués au hasard à E + SFO versus T + SFO.

À un suivi médian de 68 mois (5,7 ans), des événements DFS ont été signalés pour 514/4690 sujets (11,0%) dans la population d'ITT. Dans l'ensemble, le DFS estimé à 5 ans a été amélioré de 91,1% (95% IC, 89,7% à 92,3%) parmi les sujets assignés à E + SFO contre 87,3% (95% IC, 85,7% à 88,7%) chez les sujets assignés à T + SFO (HR = 0.717; 95% IC, 0,602 à 0,855; p = 0.0002). Le tableau 2 montre les résultats d'efficacité pour les sujets qui ont reçu une chimiothérapie antérieure dans l'analyse de l'IA.

Tableau 2 Question AI: Résultats d'efficacité à 68 mois pour les sujets ayant reçus une chimiothérapie antérieure (population ITT)

AI= inhibiteur de l'aromatase, BCFI= intervalle sans cancer du sein, IC= intervalle de confiance, DFS= survie sans maladie, E=exemestane, DRFI= intervalle sans récurrence, ITT=intention-to-treat, SFO= suppression de la fonction ovarienne, OS= survie globale, T=tamoxifène

^a La survie sans maladie est définie comme la première occurrence d'une récurrence locale ou lointaine, d'un cancer du sein controlatéral ou d'une mort de toute cause

^b Données de survie globales immatures à 68 mois.

Une analyse actualisée après un suivi médian de 8 ans a confirmé les résultats de l'analyse à 5 ans.

Pharmacocinétique

Absorption

Les pics de concentration plasmatique d'environ 30 ng/l sont atteints 1-3 heures après l'injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg. Les concentrations diminuent rapidement et se stabilisent à des taux plasmatiques d'environ 0,1 ng/l qui se maintiendront pendant 1 mois au moins. Environ 80% du principe actif sont libérés pendant cet intervalle de 4 semaines. Il n'y aucun argument en faveur d'une accumulation du principe actif après administration répétée.

Distribution

Après une administration intraveineuse en bolus, la distribution de la triptoréline correspond à un modèle à 3 compartiments avec des demi-vies de 6 minutes, 45 minutes et 3 heures. Le volume de distribution correspond approximativement à 30 litres à l'état d'équilibre. Dans des concentrations cliniquement relevantes la triptoréline ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Aucun métabolite de la triptoréline n'a été découvert chez l'être humain. Mais les données pharmacocinétiques humaines montrent que les fragments C-terminaux produits par destruction tissulaire sont soit entièrement détruits dans les tissus, soit rapidement définitivement détruits dans le plasma soit éliminés par les reins.

Élimination

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après injection i.v. de 0,5 mg de triptoréline, 42% de cette dose ont été éliminés dans les urines sous forme de triptoréline non métabolisée.

La clearance totale de la triptoréline est d'environ 200 ml/min et sa demi-vie terminale de 2,8 heures.

Chez les femmes

Après une injection intramusculaire de Pamorelin LA 3,75 mg chez des femmes en bonne santé pré-ménopausées, des concentrations maximales de triptoréline autour de 2 heures après l'injection ont été observées, avec une valeur moyenne géométrique de la C_max de 18,5 ng/ml.

Le temps jusqu'à la suppression de l'oestradiol était d'environ 4,2 jours (geomean) et la durée de la suppression de l'oestradiol était d'environ 26,7 jours (geomean). Malgré une haute variabilité intersujet, globalement, 5 jours après l'injection IM de Pamorelin LA 3,75 mg, la suppression d'oestradiol était observée pour une durée d'environ 30 jours.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients ayant une fonction hépatique limitée, la demi-vie de Pamorelin était de 7,65 heures. La part de triptoréline non métabolisée éliminée par les urines s'est accrue à 62% chez ces patients, ce qui indique que le foie joue un rôle important dans l'élimination de la triptoréline.

Troubles de la fonction rénale

Une fonction rénale limitée entraîne un retard dans l'élimination de la triptoréline.

La demi-vie était de 6,7 heures chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine moyenne de 40 ml/min) et de 7,8 heures chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave (clearance de la créatinine moyenne de 8,9 ml/min).

Patients âgés

L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'a pas été systématiquement étudiée. Les données pharmacocinétiques recueillies sur de jeunes volontaires de sexe masculin âgés de 20 à 22 ans ayant une clairance de la créatinine supraphysiologique (env. 150 ml/min) indiquent cependant que la triptoréline est éliminée deux fois plus vite chez les jeunes, ce qui est imputable au fait que la clairance de la créatinine diminue avec l'âge.

Polymorphismes génétiques

Ethnicité: L'influence de la race sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'a pas été étudiée.

Données précliniques

La toxicité aiguë de la triptoréline est très faible. Les effets observés ont essentiellement résulté du dépassement de l'effet pharmacologique de la triptoréline.

Après injection sous-cutanée de 10 µg/kg à des rates aux jours 6 à 15 de la gestation (comparativement à la dose clinique de 3,75 mg toutes les 4 semaines chez l'être humain) la triptoréline n'a eu aucun effet embryotoxique, tératogène ni foetotoxique. A 100 µg/kg par contre une diminution de la prise pondérale des mères a été observée, de même qu'une augmentation des résorptions.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Aucune étude sur la fertilité chez le rat mâle n'a été effectuée; dans les études de la toxicité chronique à des doses cliniques, la triptoréline a provoqué des lésions macro- et microscopiques des organes reproducteurs des rats et des chiens. Elles sont considérées comme reflétant la réaction à la suppression de la fonction gonadique due à l'activité pharmacologique de ce principe actif. Ces lésions ont partiellement régressé lors de la phase de récupération.

Mutagénicité

La triptoréline n'est pas mutagène, pas plus in vitro qu'in vivo.

Carcinogénicité

Une étude de carcinogenèse de 23 mois chez le rat a montré à chaque palier posologique une manifestation de presque 100% de tumeurs hypophysaires bénignes ayant entraîné la mort prématurée. Cette incidence accrue de tumeurs hypophysaires bénignes chez le rat est un effet fréquent du traitement par agonistes de la GnRH. L'importance clinique de cette observation n'est pas connue.

Administrée à des souris à des doses allant jusqu'à 6'000 µg/kg, la triptoréline n'a fait preuve d'aucun effet oncogène après 18 mois de traitement.

Toxicité sur la reproduction

A une dose 8 fois supérieure à celle recommandée chez l'être humain (par rapport à la surface corporelle), l'expérimentation animale a montré une toxicité chez le rat pour l'organogenèse (toxicité maternelle et embryotoxicité). Des cas isolés d'hydro-uretère ont été constatés chez des jeunes rats exposés in utero à des doses élevées de triptoréline.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

La triptoréline à doses thérapeutiques provoque une suppression du système hypophyso-gonadique. La fonction normale est d'habitude rétablie après l'arrêt du traitement. Les résultats des tests fonctionnels diagnostiques hypophyso-gonadiques effectués pendant le traitement ou 4 à 12 semaines après interruption des agonistes de la GnRH peuvent donc induire en erreur.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conservation après ouverture

Pour des raisons microbiologiques, la suspension doit être injectée immédiatement après sa reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver le récipient fermé.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La préparation de la suspension pour injection doit se faire immédiatement avant l'injection.

Voir le mode d'emploi illustré en fin de document

Numéro d’autorisation

52815 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Debiopharm Research & Manufacturing SA

1920 Martigny

Mise à jour de l’information

Août 2020

02-010628/08

Instructions pour la préparation de la suspension

Instructions pour la préparation de la suspension de Pamorelin LA 3,75 mg dans la présentation avec seringue pré-remplie de solvant

Prendre le flacon contenant la poudre. Tapoter la poudre se trouvant éventuellement dans la partie haute du flacon pour la faire tomber au fond du flacon. Enlever le couvercle plastique du flacon
Retirer le film protecteur du système d'adaptation Mixject®. Poser le flacon sur une surface plate pour connecter le Mixject®. Tout en maintenant le Mixject® dans son blister, le fixer sur le flacon jusqu'à ce qu'un déclic se fasse entendre. Retirer et éliminer le blister
Retirer le bouchon en caoutchouc de la seringue pré-remplie et connecter la seringue au Mixject®.
Injecter lentement tout le contenu de la seringue dans le flacon.
Agiter le flacon muni du système d'adaptation et de la seringue jusqu'à obtenir une suspension pour injection d'aspect laiteux et homogène. Vérifier qu'il ne reste pas de poudre dans le flacon, et si nécessaire continuer la mise en suspension jusqu'à disparition complète de la poudre.
Retourner le flacon muni du système d'adaptation et de la seringue et aspirer toute la suspension dans la seringue en tirant doucement le piston vers soi.
Déconnecter la seringue en tournant l'adaptateur dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
Le médicament est prêt pour une injection immédiate.
Déplacez la gaine de sécurité en arrière de l'aiguille et vers le corps de la seringue. La gaine de sécurité reste dans la position où elle a été mise. Retirer la protection de l'aiguille d'injection. Faire sortir l'air de la seringue sans faire entrer la suspension dans l'aiguille.
Injecter la suspension pour injection relativement rapidement et sans interruption par voie intramusculaire.
Activer le système de sécurité de l'aiguille d'injection

Jeter les aiguilles dans un conteneur prévu à cet effet.

A usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être éliminée.

Instructions pour la préparation de la suspension de Pamorelin LA 3,75 mg dans la présentation avec ampoule de solvant