Opdivo Infusionskonzentrat 240mg/24ml Durchstechflasche 24ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Nivolumab.

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Jeder ml Konzentrat enthält 0,11 mmol (entsprechend 2,5 mg) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die wenige helle Partikel enthalten kann. Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,0 und eine Osmolalität von ungefähr 340 mOsm/kg.

Jeder ml Konzentrat enthält 10 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 4 ml enthält 40 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 10 ml enthält 100 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 24 ml enthält 240 mg Nivolumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

OPDIVO ist für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie indiziert.

Melanom

OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert.

Melanom adjuvant

OPDIVO ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder metastasierter Erkrankung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nierenzellkarzinom (RCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert.

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener antiangiogener Therapie indiziert.

Klassisches Hodgkin-Lymphom (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)

OPDIVO ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) nach autologer Stammzelltransplantation (autologous stem cell transplant, ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin indiziert.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.

Kolorektales Karzinom (CRC)

OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Urothelkarzinom (UC)

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJ)

OPDIVO ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs nach zwei oder mehr vorangegangenen systemischen Therapien indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kolorektales Karzinom

Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.

Übliche Dosierung - OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, Melanom adjuvant, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC/GEJ)

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom; RCC; CRC)

Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.

Melanom

Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 90 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von YERVOY verabreicht werden.

Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase beträgt 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.

RCC, CRC

Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase.

Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.

Therapiedauer

Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO als adjuvante Monotherapie beim Melanom nach vollständiger Resektion beträgt 12 Monate.

Bei allen anderen zugelassenen Indikationen sollte die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Richtlinien für das dauerhafte Absetzen oder das Aufschieben von Dosen sind in Tabelle 1 beschrieben. Ausführliche Richtlinien zum Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, muss das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Für die Kriterien zum Aufschieben oder dauerhaften Absetzen von Ipilimumab soll die YERVOY Fachinformation konsultiert werden.

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.

^b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:

• Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkung;
• trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkung.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik“). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO muss bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3 × ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren (<65 Jahre) Patienten berichtet. Für ältere Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind begrenzt.

Daten zu ≥75 Jahre alten Patienten mit adjuvanter Behandlung des Melanoms sind begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

OPDIVO ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht. Die Infusion muss durch einen sterilen, nichtpyrogenen In‑Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2‑1,2 µm verabreicht werden.

OPDIVO darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann direkt als Lösung mit 10 mg/ml infundiert werden oder kann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) zur Injektion verdünnt werden.

Anweisungen zur Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Ipilimumab. Beide Arzneimittel sind mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab-Monotherapie. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.

Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Anwendung von Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf

Ärzte sollten die verzögerte Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung von Patienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf beginnen.

Immunvermittelte Pneumonitis

Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Kolitis

Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.

Die Nivolumab Monotherapie sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab Monotherapie nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden.

Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Das Hinzufügen einer alternativen immunsuppressiven Substanz zur Kortikosteroidtherapie, oder das Ersetzen der Kortikosteroidtherapie sollte bei Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis in Erwägung gezogen werden, sofern andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich CMV, evaluiert durch virale PCR in einer Gewebeprobe, und andere virale, bakterielle und parasitische Ätiologien).

Immunvermittelte Hepatitis

Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung

Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.

Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.

Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Hautreaktionen

Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.

Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN bestätigt, so wird empfohlen, Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abzusetzen.

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

Immunvermittelte Enzephalitis

Immunvermittelte Enzephalitis kann unter Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftreten. Bei Patienten mit erstem Auftreten von moderaten bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Es soll eine fachärztliche Abklärung stattfinden, um infektiöse oder andere Gründe für eine moderate bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschliessen. Falls andere Ursachen ausgeschlossen werden können, sollten Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden, gefolgt von einem Ausschleichen des Kortikosteroids. Bei immunvermittelter Enzephalitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain‑Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Immunologisch bedingte Myokarditis

Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse), einschliesslich letaler Verläufe, wurden unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berichtet. Manche Fälle von Myokarditis können asymptomatisch sein, eine Diagnose von Myokarditis erfordert deshalb eine erhöhte Aufmerksamkeit. Bei Patienten mit kardialen oder kardio-pulmonalen Symptomen sollte daher unverzüglich eine diagnostische Abklärung auf Myokarditis unter enger Überwachung erfolgen. Troponin ist ein sensitiver aber nicht diagnostischer Marker von Myokarditis. Falls ein Verdacht auf Myokarditis besteht, sollte unverzüglich eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Konsultation mit diagnostischer Abklärung einschliesslich Elektrokardiogramm, Troponin und Echokardiogramm veranlasst werden. Zusätzliche Untersuchungen können auf Empfehlung des Kardiologen angezeigt sein und können kardiale Magnetresonanztomographie beinhalten. Wenn eine Diagnose bestätigt wurde, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Allogene hämatopoietische Stammzell-Transplantate (HSCT) vor Behandlung mit Nivolumab

Schnell einsetzende und schwerwiegende graft-versus-host-disease (GVHD), einschliesslich letaler Verläufe, wurde im Postmarketing-Umfeld in Patienten berichtet, die sich vorgängig einer allogenen Stammzell-Transplantation unterzogen hatten und in der Folge PD-1/PD-L1 Inhibitoren verabreicht erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Komplikationen von HSCT nach Behandlung mit PD-1/PD-L1 Inhibitoren

PD-1/PD-L1 Inhibitoren, einschliesslich Nivolumab, die vor einer allogenen hämatopoietischen Stammzell-Transplantation (HSCT) verabreicht werden, können mit einem erhöhten Risiko von Transplantat-bezogenen Komplikationen, einschliesslich GVHD, assoziiert sein. Letale Verläufe wurden in klinischen Studien berichtet. Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Transplantat-bezogenen Komplikationen überwacht werden.

Erhöhte Mortalität in klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom wenn ein PD-1 blockierender Antikörper zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason hinzugefügt wird

PD-1 blockierende Antikörper sind zur Verwendung beim Multiplen Myelom nicht zugelassen. In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom resultierte das Hinzufügen eines PD-1 blockierenden Antikörpers zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, in erhöhter Mortalität.

Infusionsreaktionen

In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Opdivo aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Opdivo sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70% und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu NSCLC ausgeschlossen.

Melanom

Patienten mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen.

Nierenzellkarzinom

Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen wurden von den klinischen Studien zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)

Patienten mit Karzinomen des Nasopharynx oder Speicheldrüse als primäre Tumorstelle waren von der klinischen Studie zu SCCHN ausgeschlossen.

Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJ)

Patienten mit folgendem Gesundheitszustand oder medizinischer Vorgeschichte waren von der pivotalen Studie zu GC/GEJ ausgeschlossen: interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, Divertikulitis, symptomatische gastrointestinale Ulzerationen, nicht kontrollierbare oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, vorhandene perikardiale Flüssigkeit, Pleuraerguss oder behandlungsbedürftiger Ascites, sowie Patienten, die unter antikoagulativer Therapie sind oder eine benötigen (ausgenommen thrombozytenaggregationshemmende Therapie inklusive niedrig dosiertem Aspirin).

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg (4 ml Durchstechflasche), 25 mg (10 ml Durchstechflasche) und 60 mg (24 ml Durchstechflasche) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,5%, 1,25% bzw. 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, darum wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme metabolisiert werden, wird nicht erwartet, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nivolumab beeinträchtigt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Systemische Immunsuppression

Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn (Baseline) der Behandlung mit Nivolumab sollte wegen ihrer möglichen Interferenz mit der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Nivolumab zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen verwendet werden. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die systemische Immunsuppression nach dem Beginn der Behandlung mit Nivolumab das Ansprechen auf Nivolumab nicht zu beeinträchtigen scheint.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Nivolumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierstudien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG4 die Plazentaschranke überwindet, und Nivolumab ist ein IgG4. Daher besteht die Möglichkeit, dass Nivolumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf OPDIVO nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von OPDIVO wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter sind gegeneinander abzuwägen und es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab beendet wird.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkung von Nivolumab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Daher ist die Wirkung von Nivolumab auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit unbekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Basierend auf seinen pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Nivolumab die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Nivolumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).

Nivolumab als Monotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 2950) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (28%), Hautausschlag (16%), Pruritus (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Der gepoolte Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie enthält nicht die in Studie CA209238 gewonnenen Daten zur adjuvanten Behandlung des Melanoms.

Im Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die adjuvante Behandlung beim Melanom nach vollständiger Resektion (n = 452), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (46%), Hautausschlag (29%), Diarrhö (24%), Pruritus (23%), Übelkeit (15%), Arthralgie (13%), Schmerzen im Bewegungsapparat (11%), und Hypothyroidismus (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 2950) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

^a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^c Beinhaltet Fälle, die in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet wurden.

^d Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

^e Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.

^f Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes von Grad 3 bis 4 gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^g Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Systemorganklasse für Herzerkrankungen war unabhängig von der Kausalität höher in der Nivolumab-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe bei der Population mit metastasiertem Melanom nach Verabreichung des CTLA4/BRAF-Inhibitors. Die Inzidenzraten der Exposition pro 100 Personenjahren waren 9,3 gegenüber 0; schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei 4,9% der Patienten der Nivolumab-Gruppe gegenüber 0 in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes berichtet. Die Häufigkeit kardialer unerwünschter Wirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer als in der Dacarbazin-Gruppe bei der nicht vorbehandelten Population mit metastasiertem Melanom. Alle bis auf Arrhythmie (Vorhofflimmern, Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmie) wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Nivolumab stehend betrachtet.

^h Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als bei soliden Tumoren. Beachten Sie dazu den Unterabschnitt «Infusionsreaktionen» im Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab Monotherapie».

ⁱ Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (52%), Müdigkeit (46%), Diarrhö (43%), Pruritus (36%), Übelkeit (26%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (16%), Hypothyreose (16%), Kolitis (15%), Erbrechen (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (13%), Kopfschmerzen (11%) und Atemnot (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (43%), Hautausschlag (31%), Pruritus (26%), Diarrhö (26%), Übelkeit (19%), Hypothyreose (15%), Pyrexie (15%), Schmerzen im Bewegungsapparat (14%), verminderter Appetit (13%), Arthralgie (12%),Hyperthyreose (11%), Erbrechen (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Von den Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg in der Studie CA209214 und CA209142 behandelt wurden, hatten 195/666 (29%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 474 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 167 (35%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

* Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.

^a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^c Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.

^d Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

^e Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.

^f Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes von Grad 3 bis 4 gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^g Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Systemorganklasse für Herzerkrankungen war unabhängig von der Kausalität höher in der Nivolumab-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe bei der Population mit metastasiertem Melanom nach Verabreichung des CTLA4/BRAF-Inhibitors. Die Inzidenzraten der Exposition pro 100 Personenjahren waren 9,3 gegenüber 0; schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei 4,9% der Patienten der Nivolumab-Gruppe gegenüber 0 in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes berichtet. Die Häufigkeit kardialer unerwünschter Wirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer als in der Dacarbazin-Gruppe bei der nicht vorbehandelten Population mit metastasiertem Melanom. Alle bis auf Arrhythmie (Vorhofflimmern, Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmie) wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Nivolumab stehend betrachtet.

^h Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

ⁱ Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studie CA209-214

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - Nivolumab Monotherapie

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,3% (96/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,9% (26/2950) und 1,6% (46/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,7% (21/2950) und <0.1% (1/2950) der Patienten berichtet. Fälle mit Schweregrad 5 wurden bei <0,1% (2/2950) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,2-19,6). Bei 35 Patienten (1,2%), davon 18 mit Schweregrad 3, 2 mit Schweregrad 4 und 1 mit Schweregrad 5, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 64 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 67 Patienten (70%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1⁺-96,7⁺) vollständig zurück; ⁺ steht für eine zensierte Beobachtung.

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 12,5% (369/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 8,0% (236/2950) und 3,0% (88/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,5% (45/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,6 Monate (Bereich: 1 Tag‑26,6 Monate). Bei 21 Patienten (0,7%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 52 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1-30,7). Bei 319 Patienten (87%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1‑124,4⁺) vollständig zurück.

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 6,5% (193/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,4% (101/2950) und 1,2% (35/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,6% (48/2950) und 0,3% (9/2950) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-27,6 Monate). Bei 28 Patienten (0,9%), musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,1-22,1). Bei 146 Patienten (76%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1‑82,6⁺) vollständig zurück.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,4% (72/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,4% (41/2950) und 0,6% (19/2950) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,4% (11/2950) und <0,1% (1/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 1 Tag‑18,2 Monate). Bei 7 Patienten (0,2%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-3,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 42 Patienten (61%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,3-79,1⁺) vollständig zurück.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 9,0% (265/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 4,0% (117/2950) und 4,9% (145/2950) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei ≤0,1% (3/2950) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 2 Grad 2, 5 Grad 3 und 1 Grad 4), Hypopituitarismus (4 Grad 2 und 2 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz einschliesslich sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (1 Grad 1, 9 Grad 2 und 5 Grad 3), Diabetes mellitus (6 Fälle, inklusive Typ 1 Diabetes mellitus) und diabetische Ketoazidose (3 Grad 3 und 1 Grad 4) wurden ebenfalls berichtet. Bei 12 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,3-29,1). Bei 3 Patienten (0,1%) musste Nivolumab abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,4-2,2) über eine Dauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,1-51,1). Bei 123 Patienten (42%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4-144,1⁺ Wochen vollständig zurück.

Immunvermittelte Hautreaktionen

Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 25,1% (741/2950). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 19,2% (567/2950) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 4,7% (140/2950) und 1,2% (34/2950) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 1 Tag‑27,9 Monate). Bei 11 Patienten (0,4%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 29 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-363,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-122,6). Bei 465 Patienten (64%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 17,0 Wochen (Bereich: 0,1-150,0⁺) vollständig zurück.

Infusionsreaktionen

Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 4,2% (125/2950), inklusive 6 Grad 3 (0,2%) und 2 Grad 4 (<0,1%) Fälle. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.

Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als in soliden Tumoren. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen in der Studie CA209205 betrug 12,9% (31/240) in der Gesamtpopulation und 20,0% (16/80) in der Kohorte welche mit Nivolumab behandelt wurde im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin. Ein Fall (0,4%) mit Schweregrad 3-4 wurde berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 7,8% (35/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) und 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,7-12,6). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 22 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,2 Wochen (Bereich 0,7-106,6). Bei 33 Patienten (94%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-35,1) vollständig zurück.

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 6,0% (40/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) und 1,1% (7/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,25-20,6). Bei 13 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich 0,6-14,0). Bei 36 Patienten (90.0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,7-85,9⁺) vollständig zurück.

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 46,7% (209/448). Fälle mit Schweregrad 2,3 und 4 wurden bei jeweils 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) und 0,4% (2/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,2 Monate (Bereich: 1 Tag‑22,6 Monate). Bei 73 Patienten (16,3%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,4 Wochen (Bereich: 0,1-130,1). Bei 186 Patienten (89%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1‑159,4⁺) vollständig zurück.

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 27,2% (181/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2 und 3 wurden bei jeweils 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) und 4,7% (31/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 und 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,3 Monate (Bereich: 0,0‑24,7). Bei 24 Patienten (3,6%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,3-10,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 165 Patienten (92,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1‑103,1⁺) vollständig zurück.

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 29,5% (132/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Bereich: 1 Tag-30,1 Monate). Bei 41 Patienten (9,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 60 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,2) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-138,1). Bei 124 Patienten (94%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1‑106,9) vollständig zurück.

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 18,6% (124/666). Fälle mit Schweregrad 1,2, 3 und 4 wurden bei jeweils 5.4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666), und 1,4% (9/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,3-26,8). Bei 29 Patienten (4,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 45 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-32,4). Bei 103 Patienten (83,1%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1⁺‑82,9⁺) vollständig zurück.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 5,1% (23/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) und 0,7% (3/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5‑21,8). Bei 5 Patienten (1,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-6,9). Bei 21 Patienten (91%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-125,1⁺) vollständig zurück.

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 8,1% (54/666). Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 3,2% (21/666), 3,6% (24/666), 0,6% (4/666) und 0,8% (5/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-16,1). Bei 9 Patienten (1,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,3-1,9) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 42 Patienten (77,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,5 Wochen (Bereich: 0,1⁺-106,0⁺) vollständig zurück.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 25,2% (113/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad2 und Grad3 wurden bei jeweils 14,5% (65/448) und 1,3% (6/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 5,8% (26/448) und 2,0% (9/448) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 0,4% (2/448) und 0,7% (3/448) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz Grad 2, Grad 3 und Grad 4 trat bei jeweils 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) und 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden bei 0,7% (3/448) bzw. bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Bei 4 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-28,1). Bei 12 Patienten (2,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 64 Patienten (45%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4 bis 155,4⁺ Wochen vollständig zurück.

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 26,0% (173/666). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 9.6% (64/666), 14,9% (99/666) und 1,5% (10/666) der Patienten berichtet. Hypophysitis trat bei 3,8% (25/666) der Patienten auf. Fälle mit Schweregrad 1, 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) und 0,3% (2/666) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 trat bei 0,5% (3/666) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz, inklusive sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, Grad 1, 2, 3 und 4 trat bei jeweils 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) und 0,3% (2/666) der Patienten auf. Fälle mit Diabetes mellitus (1 Grad 1, 3 Grad 2, 2 Grad 3 und 3 Grad 4), inklusive Typ 1 Diabetes mellitus, diabetischer Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,0 Monate (Bereich: 0,0-22,3). Bei 19 Patienten (2,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 88 Patienten (42,3%) gingen die Symptome nach einer Zeit von 0,4 bis 130,3⁺ Wochen vollständig zurück.

Immunvermittelte Hautreaktionen

Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 65% (291/448). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 20,3% (91/448) und 7,6% (34/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 1 Tag‑19,4 Monate). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-17,0). Bei 191 Patienten (66%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,4 Wochen (Bereich: 0,1-150,1⁺) vollständig zurück.

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 45,2% (301/666). Fälle von Grad 1, Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) und 3,8% (25/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,0 Monat (Bereich: 0,0‑17,9). Bei 8 Patienten (1,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 216 Patienten (72,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,7⁺) vollständig zurück.

Immunvermittelte Enzephalitis

Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab. Bei Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg erhielten, trat bei einem CRC Patienten (0,2%) eine Enzephalitis (Grad 3) nach 15 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden und infliximab ab.

Infusionsreaktionen

Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,8% (17/448); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,2% (10/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.

Bei Patienten mit RCC oder CRC, welche mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,9% (26/666); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,6% (17/666) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten eng auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es sollte eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC17

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper.

Wirkungsmechanismus

Nivolumab ist ein vollständig humaner IgG4 monoklonaler Antikörper, der an den Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) bindet. Dadurch wird dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1 Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell Aktivität, der an der Steuerung der T-Zell Immunantwort beteiligt ist. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 sind auf antigenpräsentierenden Zellen, Tumorzellen und anderen Zellen der Tumorumgebung exprimiert. Durch die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 wird die T-Zell Proliferation und Zytokinsekretion gehemmt. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 und potenziert so die T-Zell Aktivität, darunter auch die Antitumorimmunantwort. Die Blockierung von PD-1 zeigte in syngenen Mausmodellen ein verringertes Tumorwachstum.

Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.

Pharmakodynamik

keine Angaben.

Atypisches Ansprechen

Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die Nivolumab als Monotherapie in klinischen Studien zu SCCHN, NSCLC, Melanom und RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO oder OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 2232 Patienten, die mit Nivolumab Monotherapie 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti‑Nivolumab‑Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 287 (12,9%) Patienten positiv. 16 Patienten (0,7%) wiesen neutralisierende Antikörper gegen Nivolumab auf.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5 -1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%.

Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf einen Wirksamkeitsverlust oder Veränderungen des Toxizitätsprofils in Gegenwart von Anti-Nivolumab-Antikörpern, sowohl bei Monotherapie als auch bei der Kombination.

Klinische Wirksamkeit

Basierend auf der modellierten Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit/Sicherheit, unterstützt durch limitierte klinische Daten, ergeben sich für die Nivolumab Dosierungen von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch relevanten Unterschiede.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209057) - fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-squamous NSCLC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209057) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist, einschliesslich einer möglichen Erhaltungstherapie. Eine zusätzliche Linie mit TKI-Therapie war bei Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation zulässig. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). In der Studie wurde untersucht, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit war.

Insgesamt wurden 582 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 292) oder Docetaxel (n = 290) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 21‑85) mit 34% im Alter von ≥65 Jahren und 7% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (92%) und männlich (55%). Bei 39% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 62,5% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (31%) oder 1 (69%). Insgesamt 79% der Patienten waren frühere/aktive Raucher.

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 413 Ereignisse vorlagen (93% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (95,92% KI: 0,59; 0,89; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0015). Das mediane OS betrug 12,2 Monate (95% KI: 9,7; 15,0) für Nivolumab und 9,4 Monate (95% KI: 8,1; 10,7) für Docetaxel. Die Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 50,5% (95% KI: 44,6; 56,1) für Nivolumab und bei 39,0% (95% KI: 33,3; 44,6) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 28,7% (95% KI: 23,6; 34,0) für Nivolumab und bei 15,8% (95% KI: 11,9; 20,3) für Docetaxel.

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR betrug 19,2% (56/292, 95% KI: 14,8; 24,2) in der Nivolumab-Gruppe und 12,4% (36/290, 95% KI: 8,8; 16,8) in der Docetaxel-Gruppe (p-Wert des stratifizierten Cochran-Mantel-Haenzel-Tests: 0,0246). Es gab vier Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen Fall in der Docetaxel-Gruppe. Zur Zeit dieser Analyse sprachen 29/56 (52%) der Nivolumab-Patienten und 5/36 (14%) der Docetaxel-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen weiterhin auf die Behandlung an (laut letzter Tumor-Beurteilung vor der Zensierung). Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieb die ORR bei 19,2% für Nivolumab und bei 12,4% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 17,2 Monaten (Bereich: 1,8; 33,7⁺) bzw. 5,6 Monate (Bereich: 1,2⁺; 16,8).

Das mediane PFS betrug 2,33 Monate (95% KI: 2,17; 3,32) für Nivolumab und 4,21 Monate (95% KI: 3,45; 4,86) für Docetaxel. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 11,9% (95% KI: 8,3; 16,2) für Nivolumab und 1,0% (95% KI: 0,2; 3,3) für Docetaxel.

Bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression in der OPDIVO-Gruppe bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Docetaxel, während das Überleben bei Patienten mit geringer oder keiner tumoralen PD-L1-Expression ähnlich wie unter Docetaxel war.

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209017) - fortgeschrittenes oder metastasiertes plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (squamous NSCLC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209017) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).

Insgesamt wurden 272 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 135) oder Docetaxel (n = 137) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 39‑85) mit 44% im Alter von ≥65 Jahren und 11% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (93%) und männlich (76%). Bei 31% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 45% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (24%) oder 1 (76%).

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel mit einer Hazard Ratio von 0,59 (96,85% KI: 0,43; 0,81; p=0,0002). Das mediane OS betrug 9,2 Monate (95% KI: 7,3; 13,3) für Nivolumab und 6,0 Monate (95% KI: 5,1; 7,3) für Docetaxel. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 42,2% (95% KI: 33,8, 50,4) für Nivolumab und bei 24,1% (95% KI: 17,3, 31,5) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 22,9% (95% KI: 16,2; 30,3) für Nivolumab und bei 8,0% (95% KI: 4,3; 13,3) für Docetaxel. Für die vordefinierten Grenzwerte von 1%, 5% und 10% für die Expression von PD‑L1 auf der Tumorzellmembran wurden unabhängig vom PD‑L1-Expressionsstatus ähnliche Überlebenswerte beobachtet. Der beobachtete OS-Nutzen wurde konsistent in allen Patienten-Subgruppen belegt.

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher als in der Docetaxel-Gruppe (Odds Ratio: 2,64 [95% KI: 1,27; 5,49], p = 0,0083). Die bestätigte ORR betrug 27/135 (20%) in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 12/137 (8,8%) in der Docetaxel-Gruppe. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieben die ORR bei 20,0% für Nivolumab und bei 8,8% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 25,2 Monaten (Bereich: 2,9; 30,4) bzw. 8,4 Monate (Bereich: 1,4⁺; 18,0⁺).

Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.

Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Dacarbazin (CA209066)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III oder IV. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen, leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n=210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Dacarbazin (n=208), das zu 1000 mg/m² Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).

Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79% KI: 0,25; 0,73; p-Wert <0,0001). Das mediane OS wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und betrug 10,8 Monate (95% KI: 9,3; 12,1) für Dacarbazin. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 73% (95% KI: 66; 79) für Nivolumab und bei 42% (95% KI: 33; 51) für Dacarbazin.

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Patienten-Untergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die PD-L1-Expression über oder unter einer PD-L1-Tumormembranexpressionsgrenze von 5% oder 10% lag.

Nivolumab zeigte zusätzlich eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,43 (95% KI: 0,34; 0,56; p-Wert <0,0001). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 3,5; 10,8) für Nivolumab und 2,2 Monate (95% KI: 2,1; 2,4) für Dacarbazin. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab lagen nach 6 und 12 Monaten bei jeweils 48% (95% KI: 41; 55) und 42% (95% KI: 34; 49).

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe (Odds Ratio 4,06 [95% KI: 2,52; 6,54]: p-Wert <0.0001). Das ORR betrug 40% (84/210; 95% KI, 33,3; 47,0) unter Nivolumab und 13,9% (29/208; 95% KI, 9,5; 19,4) unter Dacarbazin. Komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 16 Patienten (7.6%) mit Nivolumab beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht erreicht für Nivolumab (Bereich: 0+ bis 12,5+ Monate).

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Chemotherapie (CA209037)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Müdigkeit, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 405 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab (n=272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie (n=133). Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m² alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m² alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.

Zum Zeitpunkt der initialen Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten, betrug die ORR unter allen randomisierten Patienten 27,2% (95% KI: 22,0; 32,9) in der Nivolumab-Gruppe und 9,8% (95% KI: 5,3, 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 31,9 Monate (Bereich: 1,4⁺-31,9) bzw. 12,8 Monate (Bereich: 1,3⁺-13,6⁺).

Bei der Interims-OS Analyse und beim 24-Monate Follow-up gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die OS-Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender Therapien adjustiert, wobei 54 (41%) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten. Im Nivolumab-Arm hatten mehr Patienten ein erhöhtes LDH (51,5%) und Hirnmetastasen (20,2%) als im Chemotherapie-Arm (erhöhtes LDH, 38,3%; Hirnmetastasen, 13,5%).

Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie vs. Ipilimumab (CA209067)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie vs. Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, so lange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben(PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.

Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den drei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 18 bis 90 Jahre), 65% der Patienten waren Männer und 97% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status war 0 (73%) oder 1 (27%). Die Mehrzahl der Patienten hatte eine AJCC-Stage IV Erkrankung (93%); 58% hatten eine M1c-Erkrankung bei Studienbeginn. 22% der Patienten hatten zuvor adjuvante Therapie erhalten. 32% der Patienten hatten ein BRAF-Mutation-positives Melanom; 26,5% der Patienten hatten PD-L1-positive Expression (≥5% Tumorzellmembranexpression). 4% der Patienten hatten in der Vorgeschichte Hirnmetastasen und 36% der Patienten hatten erhöhte Ausgangswerte der LDH bei Studienbeginn.

Bei einem minimalen Follow-up von 9 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Bei einem minimalen Follow-up von 28 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS verglichen mit Ipilimumab. Die HR betrug 0,55 (98% KI: 0,42; 0,72; p<0,0001) bzw. 0,63 (98% KI: 0,48; 0,81; p<0,0001). Das mediane OS wurde sowohl für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als auch für Nivolumab als Monotherapie (95% KI: 29,1; NE) nicht erreicht. Das mediane OS für Ipilimumab betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,1; 24,6). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73% (95% KI: 68; 78), 74% (95% KI: 69; 79) bzw. 67% (95% KI: 61; 72). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 64% (95% KI: 59; 69), 59% (95% KI: 53; 64) bzw. 45% (95% KI: 39; 50). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds Ratio betrug 6,5 (95% KI: 3,8; 11,1) bzw. 3,5 (95% KI: 2,1; 6,0). Die ORR betrug 59% (185/314; 95% KI: 53,3; 64,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 45% (141/316; 95% KI: 39,1; 50,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 14,9; 23,8) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 54 (17%) Patienten, 47 (15%) Patienten, bzw. 14 (4%) Patienten beobachtet.

Die mediane Dauer des Ansprechens wurde zum Zeitpunkt der Analyse mit minimalem Follow up von 28 Monaten noch nicht erreicht im Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationsarm (NA), sie betrug 31 Monate (95% KI 31; NA) im Nivolumab-Arm und 18 Monate (95% KI 8,3; NA) im Ipilimumab-Arm. Es bestand ein fortwährendes Ansprechen in den Studienarmen wie folgt: 67% (124/185) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 67% (94/141) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab-Monotherapie und 50% (30/60) der ansprechenden Patienten auf Ipilimumab-Monotherapie. Die beobachteten OS, PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.

Randomisierte Phase-2-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Ipilimumab (CA209069)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp‑Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.

Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom.

44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Bei einem minimalen Follow-up von 11 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4,4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39). Bei einem minimalen Follow-up von 36 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die HR betrug 0,62 (95% KI: 0,35; 1,10). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95% KI: 29,3; NE) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,9 Monate (95% KI: 10,3; NE) für Ipilimumab. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 78% (95% KI: 66, 86) bzw. 62% (95% KI: 44, 75). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 68% (95% KI: 56; 78) bzw. 53% (95% KI: 36; 68). Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 61% (95% KI: 49; 71) bzw. 44% (95% KI: 28; 60).

Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse, mit einem minimalen Follow-up von 11 Monaten, an.

Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten.

Melanom adjuvant nach vollständiger Resektion

Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3 mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppel-blinden Phase 3 Studie untersucht (CA209238). In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 und einem Stage IIIB/C oder Stage IV, gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. Auflage, histologisch bestätigtem Melanom, das vollständig reseziert worden war, eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Status eingeschlossen. Patienten mit okulären/uvealen Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach Neurochirurgischer Entfernung von Läsionen des Zentralnervensystems, und vorangegangenem adjuvantem Interferon das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 906 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 2 Wochen, oder Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 3 Wochen für 4 Dosen, dann alle 12 Wochen ab Woche 24 bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoraler PD-L1 Expression (≥5% und <5% / unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäss AJCC staging system. Tumorbewertungen wurden während der ersten 2 Jahre alle 12 Wochen vorgenommen und anschliessend alle 6 Monate. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). RFS, beurteilt durch den Studienarzt, war definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und erster Wiederkehr des Tumors (lokal, regional oder entfernte Metastasen), neues primäres Melanom oder Tod durch alle Ursachen, je nach dem was zuerst eintraf.

Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 18-86), 58% waren männlich und 95% waren weiss. ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (90%) oder 1 (10%). Die Mehrheit der Patienten waren im Krankheitsstadium Stage III (81%, Stadium IIIB 34%, Stadium IIIC 47%) und 19% waren in Stage IV. 42% der Patienten waren positiv auf die BRAF V600 Mutation, 45% waren BRAF Wildtyp und für 13% war der BRAF Status unbekannt. 48%der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32% eine Ulzeration des Tumors. 34% der Patienten hatten gemäss klinischem Studientest eine tumorale PD-L1-Expression ≥5%. Unter den Patienten mit quantifizierbarer tumoraler PD-L1 Expression war die Verteilung zwischen den Gruppen ausgeglichen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.

Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.

Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.

Nierenzellkarzinom

Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab vs. Everolimus (CA209025)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209025) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine oder zwei antiangiogene Therapien, insgesamt aber nicht mehr als 3 vorangegangene, systemische Therapien, zu einer Progression gekommen ist. Eine weitere Voraussetzung war ein Karnofsky-Performance-Score (KPS) ≥70%. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer Vorbehandlung mit einem mTOR-Inhibitor (mammalian target of rapamycin), einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.

Patienten wurden entweder auf Nivolumab, das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus, welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).

Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert um entweder Nivolumab (n = 410) oder Everolimus (n = 411) zu erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18–88) mit 40% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75%) und weiss (88%), darunter waren alle Risikogruppen gemäss Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) vertreten und 34% bzw. 66% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die Mehrheit der Patienten (72%) hat sich zuvor einer antiangiogenen Therapie unterzogen. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab-Gruppe als auch bei der Everolimus-Gruppe, 2,6 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich: 0–29,6+ Monate) bei den mit Nivolumab behandelten Patienten und 3,7 Monate (Bereich: 6 Tage–25,7⁺ Monate) bei den mit Everolimus-behandelten Patienten.

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Everolimus zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 398 Ereignisse vorlagen (70% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (98,52% KI: 0,57; 0,93; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0018). Das mediane OS betrug 25 Monate (95% KI: 21,7; NE) für Nivolumab und 19,6 Monate (95% KI: 17,6; 23,1) für Everolimus. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,2% (85,7; 91,8) bzw. 76,0% (71,5; 79,9) für Nivolumab; und 81,2% (77,0; 84,7) bzw. 66,7% (61,8; 71,0) für Everolimus. Der OS-Nutzen wurde unabhängig vom PD‑L1-Expressionsstatus beobachtet.

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 25.1% (103/410, 95% KI: 21,0; 29,6) in der Nivolumab-Gruppe und 5.4% (22/411, 95% KI: 3,4; 8,0) in der Everolimus-Gruppe (Cochran-Mantel Haenszel Test p-Wert <0,0001). Dabei gab es vier Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und zwei in der Everolimus-Gruppe. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate (95% KI: 3,71; 5,39) für Nivolumab und 4,4 Monate (95% KI: 3,71; 5,52) für Everolimus.

Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasste Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dl; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besassen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.

Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progressionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.

Insgesamt haben 847 Patienten mit Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4⁺ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2⁺ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.

Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 Monate (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD‑L1-Expressionsstatus beobachtet.

Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%), der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären cHL im Anschluss an eine ASCT und die Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurde in einer weltweiten, multizentrischen, offenen, einarmigen Multikohortenstudie der Phase 2 (CA209205) bewertet.

In Kohorte B waren 80 Patienten eingeschlossen, die im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin-Behandlung alle 2 Wochen 3 mg/kg Nivolumab über 60 Minuten intravenös als Monotherapie erhielten. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 9 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt.

Das primäre Wirksamkeitsergebnis war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), bestimmt von einen Independent Radiological Review Committee (IRRC). Als ein weiteres Wirksamkeitskriterium diente die Dauer des Ansprechens. Die Nachbeobachtung war zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch nicht abgeschlossen.

Das mediane Alter betrug 37 Jahre (Altersspanne: 18-72). Die Mehrzahl der Patienten war männlich (64%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (52,5%) oder 1 (47,5%). 49% der Patienten hatten ≥5 vorherige systemische Therapiezyklen erhalten. 92,5% der Patienten hatten eine vorherige ASCT und 7,5% hatten ≥2 vorherige ASCT. Die mediane Dauer von der jüngsten Transplantation bis zur ersten Dosis der Studientherapie betrug 3,4 Jahre (Streuung: 0,2-19,0).

In Kohorte B dieser Studie erzielten 68% (KI 95%: 56; 78) der Patienten ein objektives Ansprechen, wobei 8% (KI 95%: 3; 16) eine vollständige Remission und 60% (KI 95%: 48; 71) eine teilweise Remission erzielten. Die mediane Ansprechdauer betrug 13,1 Monate (KI 95%: 8,7; NE; Streuung: 0,0⁺; 14,2⁺). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,1 Monate (Streuung: 1,6; 11,1) gemeldet mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 15,4 Monaten (Streuung: 1,9; 18,5).

CA209039 war eine unterstützende, offene, multizentrische Dosiseskalations- und Multidosisstudie der Phase 1b zu Nivolumab bei rezidivierenden/refraktären hämatologischen Malignitäten mit 23 cHL-Patienten, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, von denen 15 Patienten zuvor eine Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie im Anschluss an eine ASCT erhalten hatten, was vergleichbar mit Kohorte B der Studie CA209205 war. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 4 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt. Die primäre Wirksamkeitsbeurteilung war die vom Prüfarzt beurteilte ORR, die retrospektiv vom IRRC bewertet wurde.

In dieser Studie hatten 9 der 15 Patienten (60%) mit vorheriger Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie nach einer ASCT ein objektives Ansprechen erzielt, das bei allen als Teilremission eingestuft wurde.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen die eine Immunsuppression erforderten, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, mit Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primär- oder Speicheldrüsenhistologie, mit Tumoren von nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder mit unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.

Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 240), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Investigator's Choice), bestehend aus entweder Cetuximab (n = 15), 400 mg/m² Ladedosierung gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich, oder Methotrexat (n = 52), 40 bis 60 mg/m² wöchentlich, oder Docetaxel (n = 54), 30 bis 40 mg/m² wöchentlich, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach vorhergehender Behandlung mit Cetuximab. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1, wurden erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über eine vom Prüfarzt definierte Progression gemäss RECIST Version 1.1 hinaus, wurde für Patienten die Nivolumab erhielten gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).

Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 28–83) mit 31% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (83%) und weiss (83%). Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (20%) oder 1 (78%). 77% waren aktive/frühere Raucher, 90% waren im Krankheitsstadium IV und 66% hatten zwei oder mehr Läsionen. Der Anteil Patienten, die 1, 2 oder 3 und mehr vorhergehende Therapien erhalten hatten betrug 45%, 34% und 20%. 25% waren HPV-16 positiv.

Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7.72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5.06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der Nivolumab-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich mit denen in der Investigator's Choice-Gruppe. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.

Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37.0% (30.7, 43.3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42.4% (33.2, 51.3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3⁺) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5⁺; 8,5⁺) für Investigator's Choice.

Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.

Kolorektales Karzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie und Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer nicht-vergleichenden, Open-Label Mehrkohorten-Phase 2 Studie (CA209142) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.

Nivolumab als Monotherapie (Kohorten m1 und m2)

Insgesamt erhielten 74 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, PFS und OS.

Das mediane Alter betrug 53 Jahre (Bereich: 26–79) mit 23% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 88% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (43%) oder 1 (55%), 16% der Patienten waren positiv auf BRAF-Mutation, 35% waren positiv auf KRAS-Mutation und 31% wiesen das Lynch Syndrom auf. 15%, 30%, 30% und 24% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien auf. 42% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem EGFR-Inhibitor.

In dieser Studie mit einem minimalen Follow-up von etwa 15,7 Monaten erzielten 33,8% (KI 95%: 23,2; 45,7) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, von denen 9,5% ein komplettes Ansprechen (CR), und 24,3% ein Teilansprechen (PR) erzielten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,76 Monate (Streuung: 1,2; 19,8) gemeldet. Das mediane PFS betrug 6,6 Monate (KI 95%: 3,0; NE). Die Überlebensraten nach 6 bzw. 12 Monaten betrugen 83,3% (KI 95%: 72,4; 90,1) und 72,0% (KI 95%: 60,0; 80,9). Von den 25 Patienten mit bestätigtem Ansprechen gemäss IRRC Beurteilung zeigten 20 (80%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus und dem tumoralen PD-L1 Expressionslevel beobachtet.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2).

Insgesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Das mediane Alter der 119 Patienten betrug 58 Jahre (Bereich: 21–88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.

In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43.7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet

Urothelkarzinom

Einarmige Phase-2-Studie CA209275

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in einer einarmigen, multizentrischen, Open-Label Phase 2 Studie (CA209275) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine Platin-basierte Chemotherapie für eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, oder innerhalb von 12 Monaten nach oder während einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zweiseitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7% der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein platinhaltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).

Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1≥1% 26% und bei PD-L1≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8⁺-26,2⁺ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „⁺“ steht für eine zensierte Beobachtung.

Anwendung von Opdivo bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden

Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Opdivo bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. Aufgrund von Daten aus anderen Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und aufgrund des unkontrollierten Designs der Studie CA209275 kann nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit in den ersten Monaten der Behandlung mit Opdivo eine höhere Sterblichkeit aufweisen als mit Chemotherapie. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert sein könnten sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.

Phase-1/2-Studie CA209032

CA209032 war eine open-label Phase 1/2 multi-Kohortenstudie, welche eine Kohorte von 78 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie für Studie CA209275 beinhaltete, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie für Urothelkarzinom behandelt wurden. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten war die, durch den Prüfarzt beurteilte, bestätigte ORR 25,6% (KI 95%: 16,4; 36,8). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich: 4,1-30,4⁺). Das mediane OS betrug 10,04 Monate (KI 95%: 7,26; 18,56) und die OS-Raten waren 46,2% (KI 95%: 34,8; 56,7) nach 12 Monaten und 37,0% (KI 95%: 26,4; 47,6) nach 24 Monaten.

Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab Monotherapie für die Behandlung von fortgeschrittenem oder rezidivierendem Magenkarzinom (einschliesslich Karzinom des gastroösophagealen Übergangs) wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studie (ONO-4538-12/CA209316) untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten ein, die mit zwei oder mehr vorangegangenen Therapien behandelt worden waren und deren Krankheit refraktär war auf Standardtherapie oder welche Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapie gezeigt hatten. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Patienten mit einer chronischen oder wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, symptomatischen Hirnmetastasen, Divertikulitis oder symptomatischen gastrointestinalen Ulzerationen waren von der Studie ausgeschlossen. (weitere Ausschlusskriterien siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).

Die Baseline-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 20–83 Jahre) in der Nivolumab Gruppe, mit 141/330 (42,7%) im Alter von ≥65 Jahren und 30/330 (9,1%) im Alter von ≥75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich und 99,7% waren Asiaten. Die Krankheits-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. In der Nivolumab Gruppe hatten 41% eine rezidivierende Krankheit, 82,4% ein Karzinom des Magens und 9,1% ein Karzinom des gastroösophagealen Übergangs als primäre Lokalisation der Krankheit und 71% hatten einen ECOG Score von 1. Alle Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten und die meisten mit Nivolumab behandelten Patienten hatten zuvor Fluoropyrimidin (99,7%), Platin (94,2%) oder Taxane (86,1%) erhalten.

Nach einem minimalen Follow-up von ungefähr 6 Monaten zeigte Nivolumab ein überlegenes Gesamtüberleben in der gesamten randomisierten Population, mit einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos (37%) gegenüber Placebo (Hazard Ratio HR 0,63 [95% KI: 0,51; 0,78], stratifizierter log-rank Test, einseitig p <0,0001). Die Kaplan-Meier Schätzung des medianen OS betrug 5,26 Monate (95% KI: 4,60; 6,37) in der Nivolumab Gruppe und 4,14 Monate (95% KI: 3,42; 4,86) in der Placebo Gruppe. Die OS Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 46,1% (40,5; 51,4) für Nivolumab und 34,7% (27,4; 42,1) für Placebo. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,61 Monate (95% KI: 1,54; 2,30) für Nivolumab und 1,45 Monate (95% KI: 1,45; 1,54) für Placebo. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 20,2% (95% KI: 15,7; 25,1) für Nivolumab und 6,8% (95% KI: 3,3; 11,8) für Placebo. Die Ansprechrate, beurteilt durch den Prüfarzt nach RECIST v.1.1, in der Nivolumab Gruppe betrug 11,2%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,53 Monate (95% KI: 6,14; 9,82).

Die Wirksamkeit wurde auch in einer separaten, open-label Phase 1/2 Studie (CA209032), durchgeführt in Europa und den Vereinigten Staaten, untersucht, die 42 Patienten einschloss welche mit Nivolumab 3 mg/kg gegen ein Karzinom des Magens (16/42; 38%) oder des gastroösophagealen Übergangs (26/42; 62%) behandelt wurden und welche mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten hatten. Nach einem minimalen Follow-up von 8 Monaten wurde klinische Aktivität beobachtet.

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) berichtet.

Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation ziehen zu können.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab wurde für Opdivo allein und in Kombination mit Ipilimumab mit populationspharmakokinetischen Methoden untersucht.

Absorption

keine Angaben.

Distribution

keine Angaben.

Metabolismus

Der Metabolismus von Nivolumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper wird erwartet, dass Nivolumab ebenso wie endogenes IgG via kleine Peptide und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.

Elimination

OPDIVO als Monotherapie: Die PK von Nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, verabreicht als Einzel- oder Mehrfachdosis von OPDIVO als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 bis 3 Wochen, untersucht. Die Nivolumab-Clearance (CL) nimmt mit der Zeit ab, wobei eine mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient) gegenüber den Ausgangswerten von 26 (32,6%) zu einer geometrischen mittleren Clearance im Steady-State (CLss) von 7,91 ml/h (46%) bei Patienten mit metastasierenden Tumoren führt; die Abnahme der CLss wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die geometrische mittlere Clearance in Patienten mit komplett reseziertem Melanom ist 24% niedriger im Vergleich zu Patienten mit metastasierendem Melanom im Steady-State. In Patienten mit komplett reseziertem Melanom nimmt die Nivolumab-Clearance mit der Zeit nicht ab.Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 6,6 L (24,4%) und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t_½) beträgt 25 Tage (55,4%). Wenn 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen verabreicht wurden, wurden Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab nach 12 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, verabreicht alle 2 Wochen, erhöht sich die Nivolumab-Exposition proportional zur Dosis. Die vorhergesagte Nivolumab-Exposition nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar mit der einer 60-minütigen Infusion.

OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Bei der Verabreichung von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhöhte sich die CL von Nivolumab um 29%, während sich die Clearance von Ipilimumab um 9% erhöhte, was als nicht klinisch relevant angesehen wird. Bei der Verabreichung von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg erhöhte sich die Clearance von Nivolumab um 17% und die Clearance von Ipilimumab erhöhte sich um 18%, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.

Bei der Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab erhöhte sich die CL von Nivolumab um 20% unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern, und die Clearance von Ipilimumab um 5,7% unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern. Diese Änderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei Baseline, Albumin und Körpergewicht Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war um etwa 32% niedriger im Vergleich zu NSCLC. Nivolumab Baseline CL in Melanom-Patienten unter adjuvanter Behandlung nach vollständiger Resektion war ungefähr 40% niedriger und die steady state CL ungefähr 20% niedriger im Vergleich zu Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Diese Clearance-Abnahmen werden als nicht klinisch relevant bewertet.

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit unterschiedlichen Tumortypen mit leichter* Leberfunktionsstörung (n = 351) und bei Patienten mit mässiger* Leberfunktionsstörung (n = 10) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen* Leberfunktion (n = 3096) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter oder moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit HCC (leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 152; mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 13) beobachtet. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit schwerer* Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

* gemäss den National Cancer Institute Kriterien für Leberfunktionsstörungen:

• normal: Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN
• leicht: Gesamtbilirubin >1,0x - 1,5x ULN oder AST > ULN
• mässig: Gesamtbilirubin >1,5x to 3x ULN und beliebige AST
• schwer: Gesamtbilirubin >3x ULN und beliebige AST

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter* (n = 1399), mässiger* (n = 651), oder schwerer* (n = 6) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler* Nierenfunktion (n = 1354) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

* Definitionen

• normal: GFR ≥90 ml/min/1,73 m²
• leicht: GFR <90 und ≥60 ml/min/1,73 m²
• mässig: GFR <60 und ≥30 ml/min/1,73 m²
• schwer: GFR <30 und ≥15 ml/min/1,73 m²

Präklinische Daten

Eine zentrale Funktion des PD‑1/PD‑L1-Signalwegs ist es, eine Schwangerschaft durch die Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus zu schützen. Die Blockierung des PD‑L1-Signalwegs hat bei Mausmodellen während der Trächtigkeit die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört und die Häufigkeit von Fehlgeburten erhöht. Die Wirkungen von Nivolumab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei Affen, die Nivolumab zweimal wöchentlich vom Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt erhielten, bei Expositionen von entweder dem 8- oder 35-fachen der beobachteten Exposition bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg Nivolumab (basierend auf AUC) beurteilt. Mit Beginn des dritten Trimesters wurden dosisabhängige Steigerungen der Häufigkeit von Fehlgeburten und eine erhöhte neonatale Mortalität beobachtet.

Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6‑monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Nivolumab durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. OPDIVO darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann bei kontrollierter Raumtemperatur von bis zu 25 °C und bei Raumlicht bis zu 48h gelagert werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischer Perspektive muss das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort infundiert oder verdünnt und infundiert werden.

Nach der Vorbereitung der Infusion: Die Verabreichung der OPDIVO-Infusion muss innerhalb 24 Stunden nach der Vorbereitung abgeschlossen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt für maximal 24 Stunden gelagert werden (maximal 8 Stunden der gesamten 24 Stunden Lagerung können bei Raumtemperatur (15‑25 °C) und Raumlicht erfolgen - der maximale Zeitraum von 8 Stunden bei Raumtemperatur und Raumlicht muss den Zeitraum für die Verabreichung des Produkts umfassen).

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Berechnung der Dosis

Es kann mehr als eine Durchstechflasche OPDIVO-Konzentrat erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.

Nivolumab Monotherapie:

Die verordnete Dosis für den Patienten beträgt 240 mg unabhängig vom Körpergewicht.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab:

Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie basierend auf dieser verordneten Dosis die gesamte zu verabreichende Dosis.

Die gesamte Nivolumab-Dosis in mg = Gewicht des Patienten in kg × verordnete Dosis in mg/kg.

Das Volumen des OPDIVO-Konzentrats zur Vorbereitung der Dosis (ml) = die Gesamtdosis in mg geteilt durch 10 (die Konzentration des OPDIVO-Konzentrats beträgt 10 mg/ml).

Zubereitung der Infusion

Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten Praxis durchgeführt werden.

OPDIVO kann zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, entweder:

• unverdünnt nach Umfüllen in einen Infusionsbehälter mit einer geeigneten sterilen Spritze oder
• nach Verdünnung gemäss folgenden Anweisungen:
  • 240 mg Dosis: das Konzentrat kann verdünnt werden, sollte aber ein Gesamtvolumen der Infusion von 160 ml nicht überschreiten. Bei Patienten unter 40 kg darf das Gesamtvolumen der Infusion 4 ml pro Kilogramm Patientengewicht nicht überschreiten.
  • Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen
• OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
  • Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder
  • Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.

SCHRITT 1

• Untersuchen Sie das OPDIVO-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Die Durchstechflasche nicht schütteln. OPDIVO-Konzentrat ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit. Die Durchstechflasche ist zu entsorgen, wenn die Lösung eine Trübung, Verfärbung oder Schwebstoffteilchen, ausgenommen wenige durchscheinend bis weissliche Partikel, aufweist.
• Ziehen Sie die erforderliche Menge OPDIVO-Konzentrat mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf.

SCHRITT 2

• Füllen Sie das Konzentrat in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Polyolefin).
• Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Zur Erleichterung der Herstellung kann das Konzentrat auch direkt in einen vorgefüllten Beutel überführt werden, der das entsprechende Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke enthält.
• Infusionslösung vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.

Verabreichung

Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Verabreichen Sie die OPDIVO-Infusionslösung intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten verabreicht werden. Verwenden Sie für die Infusion einen separaten intravenösen Zugang.

Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.

Verwenden Sie ein Infusionsset und einen sterilen, nichtpyrogenen In‑Line Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm).

Die OPDIVO-Infusionslösung ist kompatibel mit:

• PVC-Beuteln
• Polyolefin-Beuteln
• Glasflaschen
• PVC-Infusionssets
• In-Line-Filter mit Polyethersulfonmembranen mit Porengrössen von 0,2 µm bis 1,2 µm.

Spülen Sie nach der Verabreichung der Nivolumab Dosis die Leitung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.

Entsorgung

Verbliebene Restmengen der Infusionslösung dürfen nicht zur weiteren Verwendung gelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65660 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Februar 2020.

Composizione

Principi attivi

Nivolumab.

Sostanze ausiliarie

Citrato di sodio diidrato, cloruro di potassio, mannitolo (E421), acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico), polisorbato 80, idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni ml di concentrato contiene 0,11 mmol (corrispondenti a 2,5 mg) di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Liquido da trasparente a opalescente, da incolore a giallo chiaro, che può contenere poche particelle leggere. La soluzione ha un valore pH di circa 6,0 e un'osmolalità di circa 340 mOsm/kg.

Ogni ml di concentrato contiene 10 mg di nivolumab.

Un flaconcino da 4 ml contiene 40 mg di nivolumab.

Un flaconcino da 10 ml contiene 100 mg di nivolumab.

Un flaconcino da 24 ml contiene 240 mg di nivolumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

OPDIVO è indicato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio localmente avanzato o metastatico dopo precedente chemioterapia.

Melanoma

OPDIVO è indicato come monoterapia o in combinazione con ipilimumab per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

Melanoma adiuvante

OPDIVO è indicato in monoterapia per la terapia adiuvante del melanoma con coinvolgimento linfonodale o malattia metastatica dopo resezione completa in pazienti adulti (v. «Proprietà/effetti»).

Carcinoma a cellule renali (CCR)

OPDIVO in combinazione con ipilimumab è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) in pazienti adulti non trattati precedentemente, con un profilo di rischio intermedio/sfavorevole.

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia antiangiogenica.

Linfoma di Hodgkin classico (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplant, ASCT) e trattamento con brentuximab vedotin.

Carcinoma a cellule squamose nell'area di testa e collo (SCCHN)

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante o metastatico dopo precedente chemioterapia a base di platino.

Cancro del colon-retto (CRC)

OPDIVO è indicato negli adulti come monoterapia, o in combinazione con ipilimumab, per il trattamento del cancro del colon-retto metastatico con deficit di riparazione dei mismatch del DNA o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) dopo precedente terapia a base di fluoropirimidina in combinazione con irinotecan o oxaliplatino (v. «Proprietà/effetti» ed «Effetti indesiderati»).

Carcinoma uroteliale (UC)

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico, che siano già stati sottoposti a chemioterapia a base di platino.

Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GC /GEJ)

OPDIVO è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato o recidivante, dopo due o più precedenti terapie sistemiche.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da medici con esperienza nel trattamento di tumori.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici si consiglia di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Cancro del colon-retto

Il deficit della riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o l'alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) devono essere confermati da un test validato.

Posologia abituale - OPDIVO in monoterapia (NSCLC, melanoma, melanoma adiuvante, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC/GEJ)

La posologia consigliata di OPDIVO è di 240 mg somministrati per via endovenosa per 30 minuti ogni 2 settimane (vedere «Proprietà/effetti»).

Posologia abituale - OPDIVO in combinazione con ipilimumab (melanoma, RCC, CRC)

In caso di somministrazione in combinazione con ipilimumab somministrare prima OPDIVO e successivamente, lo stesso giorno, ipilimumab. Utilizzare sacche per infusione e filtri diversi per ogni infusione.

Melanoma

Fase di terapia combinata: la posologia consigliata di OPDIVO durante la fase di combinazione è di 1 mg/kg somministrati per via endovenosa per 30 minuti in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg somministrati per via endovenosa per 90 minuti ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguiti da una fase di monoterapia. Somministrare ipilimumab osservando le indicazioni dell'Informazione professionale di YERVOY.

Fase di monoterapia: la posologia consigliata di OPDIVO durante la fase di monoterapia è di 240 mg ogni 2 settimane somministrati per via endovenosa per 30 minuti. La prima dose di OPDIVO in monoterapia va somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose della combinazione di OPDIVO con ipilimumab.

RCC, CRC

Fase di terapia combinata: la posologia consigliata di OPDIVO durante la fase di combinazione è di 3 mg/kg somministrati per via endovenosa per 30 minuti in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg somministrati per via endovenosa per 30 minuti ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguita da una fase di monoterapia.

Fase di monoterapia: la posologia consigliata di OPDIVO durante la fase di monoterapia è di 240 mg ogni 2 settimane somministrati per via endovenosa per 30 minuti. La prima dose di OPDIVO in monoterapia va somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose della combinazione di OPDIVO con ipilimumab.

Durata della terapia

La durata massima del trattamento con OPDIVO come monoterapia adiuvante in caso di melanoma dopo resezione completa è di 12 mesi.

In tutte le altre indicazioni approvate, il trattamento con OPDIVO in monoterapia o in combinazione con ipilimumab deve essere proseguito fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non si raccomanda di aumentare o ridurre la dose. In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale, può essere necessario posticipare o interrompere la somministrazione. Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 1. Le linee guida complete sulla gestione degli effetti indesiderati immunomediati sono descritte nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Se OPDIVO viene somministrato in combinazione con ipilimumab

e uno dei due farmaci viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro.farmaco. . Per i criteri inerenti alla sospensioneo all'interruzione permanentedi ipilimumab consultare l'Informazione professionale di YERVOY.

Nota: i livelli di tossicità sono conformi al National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Versione 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a ILa somministrazione di nivolumab in monoterapia che segue una terapia combinata deve essere interrotta permanentemente in caso di diarrea o colite di grado 3.

^b Raccomandazioni sull'impiego di una terapia ormonale sostitutiva sono riportate alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab in caso di:

• effetto collaterale di grado 4 o ricomparsa di grado 3;
• effetto collaterale di grado 2 o 3 persistente malgrado l'aggiustamento del trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO non sono state studiate in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici (PK) di popolazione, per i pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). I dati disponibili sui pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica sono troppo limitati per poter trarre conclusioni in tale popolazione. OPDIVO deve essere somministrato con cautela a pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (bilirubina totale >3 × ULN e qualsiasi valore di AST).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO non sono state studiate in pazienti con funzionalità renale limitata. Sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica della popolazione, per i pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). I dati disponibili sui pazienti con disfunzione renale grave sono troppo limitati per poter trarre conclusioni in tale popolazione.

Pazienti anziani

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti più anziani (≥65 anni) e quelli più giovani (<65 anni). Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario nessun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

I dati disponibili sui pazienti di ≥65 anni affetti da linfoma di Hodgkin classico sono limitati.

I dati disponibili sui pazienti di ≥75 anni con trattamento adiuvante del melanoma sono limitati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO nei pazienti con meno di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

OPDIVO è destinato alla sola somministrazione per via endovenosa, sotto forma di infusione endovenosa della durata di 30 minuti. L'infusione deve essere somministrata utilizzando un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico e con una dimensione dei pori da 0,2 a 1,2 µm.

OPDIVO non deve essere somministrato come iniezione ad alta pressione o iniezione in bolo.

La dose totale necessaria di OPDIVO può essere infusa direttamente sotto forma di soluzione da 10 mg/ml oppure essere diluita con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o con una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

Ionstruzioni per la preparazione e la manipolazione del medicamento prima dell'uso sono riportate alla rubrica «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

In caso di somministrazione di nivolumab in combinazione con ipilimumab, leggere l'Informazione professionale di ipilimumab prima dell'inizio del trattamento. Entrambi i medicamenti sono associati a effetti indesiderati immunomediati. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati immunomediati si sono manifestati più frequentemente quando nivolumab era somministrato in combinazione con ipilimumab rispetto alla monoterapia a base di nivolumab. In termini di gravità, la maggior parte degli effetti indesiderati immunomediati sono migliorati o si sono risolti grazie a misure appropriate qualila somministrazione di corticosteroidi e aggiustamenti della dose.

I pazienti devono essere costantemente monitorati, poiché un effetto indesiderato di nivolumab o di nivolumab in combinazione con ipilimumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

In caso di sospetti effetti indesiderati immunomediati, deve essere effettuatauna valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. Sulla base del livello di gravità dell'effetto indesiderato, sospendere i trattamenti con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e somministrare corticosteroidi. Se per trattare un effetto indesiderato si ricorre all'immunosoppressione con corticosteroidi, la loro riduzione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una rapida riduzione può portare a un peggioramento o a una ricomparsa dell'effetto indesiderato. Se, nonostante l'utilizzo dei corticosteroidi, si riscontra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, deve essere somministrata anche una terapia immunosoppressoria non steroidea.

Il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab non deve essere ripreso per tutto il tempo in cui il/la paziente assume dosi immunosoppressive di corticosteroidi o riceve un'altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab in caso di ricomparsa di un effetto indesiderato immunomediato grave e di effetti indesiderati immunomediati potenzialmente letali.

Impiego di nivolumab in monoterapia in pazienti con melanoma a progressione rapida

I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare un trattamento in pazienti con una malattia a progressione rapida.

Polmonite immunomediata

Polmonite o Interstiziopatia polmonare gravi, compresi casi con esito letale, sono state osservate durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare se presentano segni e sintomi di polmonite come alterazioni radiologiche (ad es. opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati irregolari), dispnea e ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

In caso di polmonite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2 a 4 mg/kg/giorno di metilprednisolone

In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e inziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi ad una dose equivalente a 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In questo caso Interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Colite immunomediata

Diarrea o colite gravi sono state osservate durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti vanno monitorati per rilevare diarrea e altri sintomi di colite quali dolori addominali e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

Infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) sono state riportate in pazienti con colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi.

In caso di diarrea o colite di grado 4 Interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Anche in caso di diarrea o colite di grado 3, che si manifesta durante il trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab, interrompere permanentemente il trattamento e iniziare una terapia a base di corticosteroidi con una dose da 1 a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone o farmaco equivalente.

In caso di diarrea o colite di grado 3, sospendere la monoterapia a base di nivolumab e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, è possibile riprendere la monoterapia a base di nivolumab dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi.

Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, nivolumab in monoterapia deve essere interrotto permanentemente.

In caso di diarrea o colite di grado 2 sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab. Diarrea o colite persistenti devono essere trattate con corticosteroidi equivalenti ad una dose da 0,5 a 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi a un equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone e interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab.

In caso di colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi considerare l'aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agenteimmunosoppressivo alternativooppure la sostituzione della terapia a base di corticosteroidi, laddove siano state escluse altre cause (inclusi CMV, valutato mediante PCR virale in un campione di tessuto, e altre eziologie virali, batteriche e parassitarie).

Epatite immunomediata

Epatite grave è stata osservata durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab. I pazienti devono essere monitorati per rilevare se presentano segni e sintomi di epatite come innalzamento dei valori di transaminasi e bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

In caso di aumento dei valori di transaminasi o bilirubina totale di grado 3 o 4 interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalente ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone o.

In caso di aumento dei valori di transaminasi o di bilirubina totale di grado 2 sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab. Innalzamenti permanenti di questi valori di laboratorio devono essere trattati con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi a un equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In questo caso interrompere definitivamente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Nefrite o disturbo della funzionalità renale immunomediati

Nefrite e disturbo della funzionalità renale gravi sono stati osservati durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab (vedere «Effetti indesiderati»). Monitorare i pazienti accertandosi che non presentino segni e sintomi di nefrite e di disturbo della funzionalità renale. Nella maggior parte dei pazienti si verifica un aumento asintomatico della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla malattia.

In caso di aumento del livello di creatinina sierica di grado 4 interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di aumento del livello di creatinina sierica di grado 2 o 3 sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalentei ad unadose di 0,5-1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi un equivalente di1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone e interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Endocrinopatie immunomediate

Endocrinopatie gravi, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (compresa insufficienza adrenocorticale secondaria), ipofisite (compreso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono stati osservati durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab (vedere «Effetti indesiderati»).

Monitorare i pazienti accertandosi che non presentino segni e sintomi di endocrinopatie né alterazioni della funzionalità tiroidea (all'inizio del trattamento, regolarmente durante il trattamento e quando indicato in base alla valutazione clinica). Nei pazienti possono insorgere stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato fisico, dolori addominali, alterazioni delle abitudini intestinali e ipotonia o sintomi aspecifici che possono simulare altre cause come metastasi cerebrali o la patologia sottostante. Se non viene identificata nessun'altra eziologia alternativa, i segni o i sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immunomediati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e, se necessario, iniziare una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei . In caso di ipertiroidismo sintomatico, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e iniziare un trattamento con tireostatici se necessario. La somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1- 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone deve essere presa in considerazione in caso di sospetta infiammazione acuta della tiroide. In caso di miglioramento, è possibile riprendere nivolumab dopo riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Continuare a monitorare la funzionalità tiroidea al fine di assicurare l'impiego di una terapia ormonale sostitutiva adeguata. In caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab.

In caso di insufficienza surrenale sintomatica di grado 2, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e iniziare una terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi se necessario. In caso di insufficienza surrenale grave (grado 3) o potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab. Continuare a monitorare la funzionalità surrenalica e il livello ormonale al fine di assicurare l'impiego di una terapia corticosteroidea sostitutiva adeguata.

In caso di ipofisite di grado 2 o 3, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e, se necessario, avviare una terapia ormonale sostitutiva. In caso di sospetta infiammazione acuta dell'ipofisi prendere in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose di1- 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). In caso di ipofisite potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab. Continuare a monitorare la funzionalità dell'ipofisi e il livello ormonale al fine di assicurare l'impiego di una terapia ormonale sostitutiva adeguata.

Nivolumab e nivolumab in combinazione con ipilimumab può causare diabete mellito di tipo I. I livelli di glicemia devono essere monitorati. In caso di iperglicemia grave (grado 3), sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab fino a quando i livelli di glicemia si sono nuovamente normalizzati. In caso di iperglicemia potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Reazioni cutanee immunomediate

Eruzione cutanea grave è stata osservata nei pazienti durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e, meno di frequente, durante la monoterapia con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab in caso di eruzione cutanea di grado 3 e interromperlo permanentemente in caso di eruzione cutanea di grado 4. Un'eruzione cutanea grave deve essere trattata con corticosteroidi ad alto dosaggio equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisone.

Sono stati osservati rari casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN; compresi casi con esito letale). In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e rinviare il paziente a un reparto specializzato per la valutazione e il trattamento. Se la SJS o la TEN vengono confermate, si consiglia di interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Deve essere usata cautela nel prendere inconsiderazione l'impiego di nivolumab per un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione cutanea grave o potenzialmente letale durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Encefalite immunomediata

Durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab può manifestarsi un'encefalite immunomediata. Nei pazienti che manifestano per la prima volta segni o sintomi neurologici da moderati a gravi, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab. Organizzare un consulto specialistico per escludere cause infettive o di altra natura per un peggioramento neurologico da moderato a grave. Nel caso in cui si escludano altre cause, trattare i pazienti con encefalite immunomediata con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone, seguita da una riduzione graduale dei corticosteroidi. In caso di encefalite immunomediata sospendere permenentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Altri effetti indesiderati immunomediati

Sono stati osservati altri effetti indesiderati immunomediati clinicamente rilevanti. I seguenti effetti indesiderati immunomediati sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab in studi clinici con diversi dosaggi e tipi di tumore: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (inclusa paralisi del nervo facciale e del nervo adbucente) sindrome di Guillain‑Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite, rabdomiolisi. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (vedere «Effetti indesiderati»).

In caso di sospetti effetti indesiderati immunomediati, effettuare una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. Sulla base del livello di gravità degli effetti indesiderati, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab e somministrare corticosteroidi. In caso di miglioramento, riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab in caso di effetti indesiderati immunomediati gravi ricorrenti e di qualsiasi effetto indesiderato immunomediatoi potenzialmente letale.

Miocardite immunologicamente correlata

Durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab sono stati segnalati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), inclusi esiti letali.

Alcuni casi di miocardite possono essere asintomatici; pertanto, la diagnosi di miocardite richiede una maggiore attenzione. Nei pazienti con sintomi cardiaci o cardio-polmonari, è necessario effettuare immediatamente una valutazione diagnostica per miocardite attuando uno stretto monitoraggio. La troponina è un marker sensibile ma non diagnostico della miocardite.

In caso di sospetta miocardite, è necessario procedere immediatamente con un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (prednisone da 1 a 2 mg/kg/giorno o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/giorno) e richiedere immediatamente un consulto cardiologico con chiarimento diagnostico, inclusi elettrocardiogramma, troponina ed ecocardiogramma.

Ulteriori esami possono essere indicati su raccomandazione del cardiologo e possono includere la tomografia per risonanza magnetica cardiaca.

Se la diagnosi viene confermata, è necessario sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab. In caso di miocardite di grado 3, il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab deve essere interrotto permanentemente (vedere Tabella 1 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Effetti indesiderati in pazienti sottoposti a trapianto

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing è stato osservato un rigetto di organi solidi trapiantati in pazienti trattati con inibitori di PD-1. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari degli organi solidi. In questi pazienti bisogna valutare i benefici del trattamento con nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Trapianti allogenici di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima del trattamento con nivolumab

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sonos stati segnalati casi di malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host-disease, GVHD) a insorgenza rapida e grave, inclusi esiti letali, in pazienti precedentemente sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali e successivamente trattati con inibitori di PD-1/PD-L1 (vedere «Effetti indesiderati»).

Complicazioni dell'HSCT dopo trattamento con inibitori di PD-1/PD-L1

Gli inibitori di PD-1/PD-L1, incluso nivolumab, somministrati prima di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), possono essere associati a un rischio maggiore di complicazioni correlate al trapianto, inclusa GVHD. Negli studi clinici sono stati segnalati esiti letali. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per identificare i segni precoci di complicazioni correlate al trapianto.

Aumento della mortalità negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo in caso di aggiunta di un anticorpo inibitore della PD-1 a un analogo della talidomide e del desametasone

Gli anticorpi inibitori della PD-1 non sono autorizzati per l'impiego in caso di mieloma multiplo. In studi clinici randomizzati su pazienti con mieloma multiplo, l'aggiunta di un anticorpo inibitore della PD-1 a un analogo della talidomide più desametasone ha comportato un aumento della mortalità

Reazioni all'infusione

Negli studi clinici con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab sono state segnalate gravi reazioni all'infusione (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di reazione all'infusione grave o potenzialmente letale, è necessario interrompere l'infusione di nivolumab o, in caso di terapia combinata, l'infusione di nivolumab o ipilimumab, e iniziare un trattamento medico adeguato. I pazienti con una reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere nivolumab, o nivolumab in combinazione con ipilimumab, solo a condizione di essere strettamente monitorati e di ricevere una premedicazione conformemente alle linee guida locali sulla profilassi delle reazioni all'infusione.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

È stata osservata la comparsa di HLH nei pazienti trattati con Opdivo (vedere «Effetti indesiderati»). L'HLH è una sindrome potenzialmente letale con attivazione patologica della risposta immunitaria. Se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente, l'HLH ha esito spesso letale. La patologia è caratterizzata dai segni e sintomi clinici di grave infiammazione sistemica quali febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (in particolare anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, elevata ferritina sierica, ipertrigliceridemia nonché disturbi della funzionalità epatica e della coagulazione. I pazienti che manifestano tali segni e sintomi devono essere valutati immediatamente al fine di confermare un'eventuale diagnosi di HLH. Interrompere la somministrazione di Opdivo se non è possibile stabilire nessun'altra eziologia alternativa.

Gruppi di pazienti speciali

I pazienti con malattie autoimmuni, metastasi cerebrali attive (o metastasi leptomeningee), un punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 o un punteggio Karnofsky Performance Score (KPS) <70% e i pazienti in trattamento con immunosoppressivi sistemici prima dell'inclusione nello studio sono stati esclusi dalla partecipazione a tutti gli studi registrativi di nivolumab o di nivolumab in combinazione con ipilimumab. Di seguito sono riportate, per ogni tipo di tumore, le popolazioni di pazienti specifiche che sono state escluse dagli studi (vedere «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Poiché per i pazienti esclusi dagli studi su NSCLC, melanoma, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC e GC/GEJ non esistono dati corrispondenti, nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab devono essere impiegati con cautela in queste popolazioni di pazienti, ovvero dopo attenta valutazione su base individuale del rapporto rischio / beneficio.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

I pazienti con interstiziopatia polmonare sintomatica sono stati esclusi dagli studi sull'NSCLC.

Melanoma

I pazienti con melanoma oculare/uveale sono stati esclusi dagli studi clinici sul melanoma.

Carcinoma a cellule renali

I pazienti con metastasi cerebrali nell'anamnesi o attualmente presenti sono stati esclusi dagli studi clinici sul carcinoma a cellule renali (RCC).

Linfoma di Hodgkin classico

I pazienti con interstiziopatia polmonare sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici sul cHL.

Carcinoma a cellule squamose nell'area di testa e collo (SCCHN)

I pazienti con carcinoma nasofaringeo o della ghiandola salivare come siti del tumore primario sono stati esclusi dagli studi sull'SSCHN.

Adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea (GC /GEJ)

I pazienti con i seguenti stati di salute o le seguenti anamnesi sono stati esclusi dallo studio pivotale relativo a GC/GEJ: interstiziopatia o fibrosi polmonare, diverticolite, ulcere gastrointestinali sintomatiche, malattia cardiovascolare non controllata o significativa, presenza di liquido pericardico, versamento pleurico o ascite che necessita di trattamento, nonché i pazienti in terapia anticoagulante o che ne necessitano una (ad eccezione della terapia di inibizione dell'aggregazione trombocitica, inclusa aspirina a basso dosaggio).

Pazienti con dieta iposodica controllata

Questo medicamento contiene 10 mg (flaconcino da 4 ml), 25 mg (flaconcino da 10 ml) e 60 mg (flaconcino da 24 ml) di sodio per flaconcino, equivalente rispettivamente a 0,5%, 1,25% e 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 mg di sodio per un adulto.

Interazioni

Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano, pertanto non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica. Poiché gli anticorpi monoclonali non vengono metabolizzati da enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte di medicamenti somministrati in concomitanza influisca sulla farmacocinetica di nivolumab.

Interazioni farmacodinamiche

Immunosoppressione sistemica

L'utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori prima dell'inizio (baseline) del trattamento con nivolumab deve essere evitato per via della sua possibile interferenza con l'attività farmacodinamica. I corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono tuttavia essere utilizzati dopo l'inizio della terapia con nivolumab per il trattamento di effetti indesiderati immunomediati. I risultati provvisori mostrano che l'immunosoppressione sistemica dopo l'inizio del trattamento con nivolumab non sembra condizionare la risposta a nivolumab.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di nivolumab in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità embriofetale (vedere «Dati preclinici»). È noto che l'IgG4 umana attraversa la barriera placentare, e nivolumab è una IgG4. Di conseguenza esiste la possibilità che nivolumab venga trasmesso dalla madre al feto. OPDIVO non deve essere somministrato a donne in gravidanza o in età fertile che non utilizzano un mezzo di contraccezione efficace, tranne se assolutamente necessario. Le pazienti devono essere informate del fatto che per almeno 5 mesi dall'ultima somministrazione di OPDIVO devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci.

Allattamento

Non è noto se nivolumab venga escreto nel latte materno umano. Poiché molti medicinali, tra cui gli anticorpi, vengono escreti nel latte materno, non è possibile escludere rischi per il neonato/lattante. I benefici dell'allattamento per il neonato e l'utilità del trattamento per la madre devono essere soppesati per decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con nivolumab.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per valutare l'effetto di nivolumab sulla fertilità. Di conseguenza non si conosce l'effetto di nivolumab sulla fertilità maschile e femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che nivolumab comprometta la capacità di guidare veicoli e di usare macchine. Per via dei possibili effetti indesiderati come la stanchezza (vedere «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere esortati a essere prudenti nel guidare veicoli o utilizzare macchine, in modo da essere sicuri che nivolumab non comprometta le loro capacità.

Effetti indesiderati

Nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab sono associati a effetti indesiderati immunomediati. La maggior parte di questi, inclusi gli effetti indesiderati gravi, sono scomparsi dopo l'inizio di una terapia adeguata o la sospensione di nivolumab (vedere «Descrizione di alcuni effetti collaterali» sotto).

Nivolumab in monoterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia somministrato per diversi tipi di tumori (n = 2950) gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (28%), eruzione cutanea (16%), prurito (13%), diarrea (12%) e nausea (11%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2). Idati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia non comprende i dati acquisiti dallo studio CA209238 sul trattamento adiuvante del melanoma.

Nel dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento adiuvante del melanoma dopo resezione completa (n = 452), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (46%), eruzione cutanea (29%), diarrea (24%), prurito (23%), nausea (15%), artralgia (13%), dolori all'apparto motorio (11%), e ipotiroidismo (11%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

La Tabella 2 riporta gli effetti indesiderati segnalati nei dati aggregati relativi ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia per tipi di tumori metastatizzati (n = 2950). Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1'000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000); molto raro (<1/10'000).

^a In studi clinici già conclusi o ancora in corso sono stati segnalati casi con esito letale.

^b In studi clinici già conclusi o ancora in corso sono stati segnalati casi potenzialmente letali.

^c Comprende casi segnalati in studi al di fuori deidati aggregati.

^d Rash è un termine generico che comprende eruzione maculopapulosa, eruzione eritomatosa, eruzione pruriginosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione morbilliforme, eruzione papulosa, eruzione pustolosa, eruzione papulosquamosa, eruzione con vescicole, eruzione generica, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme ed esantema da farmaci.

^e Dolori dell'apparato motorio è un termine generico per mal di schiena, dolori alle ossa, dolori muscoloscheletrici al petto, disturbi muscoloscheletrici, mialgia, dolori alla nuca, dolori alle estremità, dolori alla colonna vertebrale.

^f Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione del valore di laboratorio di grado da 3 a 4 rispetto al valore di baseline, indipendentemente dalla causalità, e sulla base del numero di pazienti per cui sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio.

^g Nella popolazione con melanoma metastatico dopo somministrazione dell'inibitore CTLA4/BRAF, la frequenza degli effetti indesiderati nella classe sistemica organica delle patologie cardiache era maggiore, indipendentemente dalla causalità, nel gruppo con nivolumab rispetto al gruppo con chemioterapia. I tassi di incidenza dell'esposizione per 100 anni-persona erano 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati segnalati nel 4,9% dei pazienti del gruppo nivolumab vs 0 nei pazienti del gruppo di controllo con chemioterapia a libera scelta dello sperimentatore. La frequenza degli effetti indesiderati cardiaci era inferiore nel gruppo con nivolumab rispetto al gruppo con dacarbazina nella popolazione con melanoma metastatico senza precedente trattamento. Ad esclusione dell'aritmia, gli sperimentatori hano valutato tutti gli altri eventi cardiaci (fibrillazione atriale, tachicardia e aritmia ventricolare) come non correlati a nivolumab.

^h Reazioni all'infusione sono state osservate più di frequente nello studio per il cHL che in quelli per i tumori solidi. A questo proposito, si rimanda alla sottosezione «Reazioni all'infusione» della rubrica «Descrizione di alcuni effetti collaterali - Nivolumab in monoterapia».

ⁱ Casi dopo l'introduzione sul mercato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nivolumab in combinazione con ipilimumab

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei dati aggregati di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg in caso di melanoma (n=448), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano eruzione cutanea (52%), stanchezza (46%), diarrea (43%), prurito (36%), nausea (26%), piressia (19%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%), vomito (14%), dolori addominali (13%), artralgia (13%), mal di testa (11%) e dispnea (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Dei 313 pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg nello studio CA209067, 154 (49%) hanno manifestato la prima comparsa di effetto indesiderato di grado 3-4 all'inizio della fase di terapia combinata. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno proseguito il trattamento alla fase in monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno un effetto indesiderato di grado 3-4 durante la fase di monoterapia.

Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg in caso di RCC e CRC (n = 666), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (43%), eruzione cutanea (31%), prurito (26%), diarrea (26%), nausea (19%), ipotiroidismo (15%), piressia (15%), dolori all'apparato motorio (14%), appetito ridotto (13%), artralgia (12%), ipertiroidismo (11%), vomito (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Dei pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg negli studi CA209214 e CA209142, 195/666 (29%) hanno manifestato la prima comparsa di effetto indesiderato di grado 3-4 all'inizio della fase di terapia combinata. Dei 474 pazienti di questo gruppo che hanno proseguito il trattamento alla fase in monoterapia, 167 (35%) hanno manifestato almeno un effetto indesiderato di grado 3-4 durante la fase di monoterapia.

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

La tabella 3 riporta gli effetti indesiderati segnalati neidati aggregati relativi ai pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg in caso di melanoma (n = 448), o con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg in caso di RCC e CRC (n = 666). Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1'000 a <1/100); raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000); molto raro (<1/10'000). All'interno del gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con gravità decrescente.

* Nivolumab in combinazione con ipilimumab per le prime 4 dosi, seguito da nivolumab in monoterapia

^a In studi clinici già conclusi o ancora in corso sono stati segnalati casi con esito letale.

^b In studi clinici già conclusi o ancora in corso sono stati segnalati casi potenzialmente letali.

^c Segnalato anche in studi al di fuori deidati aggregati. La frequenza si basa sull'esposizione a livello di programma.

^d Rash è un termine generico che comprende eruzione maculopapulosa, eruzione eritomatosa, eruzione pruriginosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione morbilliforme, eruzione papulosa, eruzione pustolosa, eruzione papulosquamosa, eruzione con vescicole, eruzione generica, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme e esantema da farmaci.

^e Dolori dell'apparato motorio è un termine generico per mal di schiena, dolori alle ossa, dolori muscoloscheletrici al petto, disturbi muscoloscheletrici, mialgia, dolori alla nuca, dolori alle estremità, dolori alla colonna vertebrale.

^f Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione del valore di laboratorio di grado da 3 a 4 rispetto al valore di baseline, indipendentemente dalla causalità, e sulla base del numero di pazienti per cui sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio.

^g Nella popolazione con melanoma metastatico dopo somministrazione dell'inibitore CTLA4/BRAF, la frequenza degli effetti indesiderati nella classe sistemica organica delle patologie cardiache era maggiore, indipendentemente dalla causalità, nel gruppo con nivolumab rispetto al gruppo con chemioterapia.. I tassi di incidenza dell'esposizione per 100 anni persona erano 9,3 vs 0; eventi cardiaci gravi sono stati segnalati nel 4,9% dei pazienti del gruppo nivolumab vs 0 nei pazienti del gruppo di controllo con chemioterapia a libera scelta dello sperimentatore. La frequenza degli effetti indesiderati cardiaci era inferiore nel gruppo con nivolumab rispetto al gruppo con dacarbazina nella popolazione con melanoma metastatico senza precedente trattamento. Ad esclusione dell'aritmia, gli sperimentatori hanno valutato tutti gli altri eventi cardiaci (fibrillazione atriale, tachicardia e aritmia ventricolare) come non correlati a nivolumab.

^h Casi dopo l'introduzione sul mercato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

ⁱ La frequenza dell'iperglicemia e dell'ipoglicemia si basano sullo studio CA209-214

Descrizione di alcuni effetti collaterali - nivolumab in monoterapia

Polmonite immunomediata

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di polmonite, inclusa interstiziopatia e infiltrato polmonare, era del 3,3% (96/2950). La maggior parte dei casi è stata riportata con un livello di gravità di 1 o 2 rispettivamente dallo 0,9% (26/2950) e dall'1,6% (46/2950) dei pazienti. Casi con livello di gravità 3 e 4 sono stati riportati nello 0,7% (21/2950) e <0,1% (1/2950) dei pazienti. Casi con livello di gravità 5 sono stati riportati in <0,1% (2/2950) dei pazienti. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 3,6 mesi (range: 0,2-19,6). Nivolumab è stato interrotto permanentemente in 35 pazienti (1,2%), di cui 18 con livello di gravità 3, 2 con livello di gravità 4 e 1 con livello di gravità 5. 64 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,0 mg/kg (range: 0,5-17,6) per una durata totale mediana di 3,4 settimane (range: 0,1-13,1). In 67 pazienti (70%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 6,1 settimane (range: 0,1⁺-96,7⁺); ⁺ si tratta di un'osservazione censurata.

Colite immunomediata

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di diarrea, colite o movimenti intestinali frequenti era del 12,5% (369/2950). La maggior parte dei casi è stata riportata con un livello di gravità di 1 o 2 rispettivamente dall'8,0% (236/2950) e dal 3% (88/2950) dei pazienti. Casi con livello di gravità 3 sono stati riportati nell'1,5% (45/2950) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi con livello di gravità 4 o 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 1,6 mesi (range: 1 giorno-26,6 mesi). Il trattamento con nivolumab è stato interrotto permanentemente in 21 pazienti (0,7%). 52 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,0 mg/kg (range: 0,4-4,7) per una durata totale mediana di 2,4 settimane (range: 0,1-30,7). In 319 pazienti (87%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 2,3 settimane (range: 0,1‑124,4⁺).

Epatite immunomediata

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza delle alterazioni dei valori epatici era del 6,5% (193/2950). La maggior parte dei casi è stata riportata con un livello di gravità di 1 o 2 rispettivamente dal 3,4% (101/2950) e dall'1,2% (35/2950) dei pazienti. Casi con livello di gravità 3 e 4 sono stati riportati nell'1,6% (48/2950) e nello 0,3% (9/2950) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi con livello di gravità 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 1,9 mesi (range: 1 giorno-27,6 mesi). Il trattamento con nivolumab è stato interrotto permanentemente in 28 pazienti (0,9%). 38 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti adalmeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,2 mg/kg (range: 0,4-4,7) per una durata totale mediana di 2,7 settimane (range: 0,1-22,1). In 146 pazienti (76%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 16,1 settimane (range: 0,1‑82,6⁺).

Nefrite immunomediata e disturbo della funzionalità renale

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di nefrite o di disturbi della funzionalità renale era del 2,4% (72/2950). La maggior parte dei casi è stata riportata con livello di gravità 1 o 2 rispettivamente dall'1,4% (41/2950) e dallo 0,6% (19/2950) dei pazienti. Casi con livello di gravità 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente dallo 0,4% (11/2950) e dallo <0,1% (1/2950) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di nefrite o disturbo della funzionalità renale di grado 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 2,3 mesi (range: 1 giorno-18,2 mesi). In 7 pazienti (0,2%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab. 19 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di) con una dose iniziale mediana di 0,8 mg/kg (range: 0,5-3,6) per una durata totale mediana di 2,9 settimane (range: 0,1-67,0). In 42 pazienti (61%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 12,1 settimane (range: 0,3-79,1⁺).

Endocrinopatie immunomediate

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di disturbi della funzionalità tiroidea, inclusi ipotiroidismo o ipertiroidismo, era del 9,0% (265/2950). La maggior parte dei casi è stata riportata con livello di gravità 1 o 2 rispettivamente dal 4,0% (117/2950) e dal 4,9% (145/2950) dei pazienti. Disturbi della funzionalità tiroidea di grado 3 sono stati riportati in ≤0,1% (3/2950) dei pazienti. Sono anche stati segnalati ipofisite (1 di grado 1, 2 di grado 2, 5 di grado 3 e 1 di grado 4), ipopituitarismo (4 di grado 2 e 2 di grado 3), insufficienza surrenalica inclusa insufficienza surrenalica secondaria (1 di grado 1, 9 di grado 2 e 5 di grado 3), diabete mellito (6 casi, incluso diabete mellito di tipo 1) e chetoacidosi diabetica (3 di grado 3 e 1 di grado 4). In 12 pazienti si è verificato un peggioramento di grado 3 o 4 dell'iperglicemia rispetto ai valori iniziali. Non sono state segnalate endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano fino alla comparsa di queste endocrinopatie era di 2,8 mesi (range: 0,3-29,1). In 3 pazienti (0,1%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab. 19 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 0,8 mg/kg (range: 0,4-2,2) per una durata totale mediana di 2,7 settimane (range: 0,1-51,1). In 123 pazienti (42%) i sintomi sono regrediti completamente entro 0,4-144,1⁺ settimane.

Reazioni cutanee immunomediate

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di'eruzioni cutanee era del 25,1% (741/2950). La maggior parte dei casi è stata riportata con livello di gravità 1 dal 19,2% (567/2950) dei pazienti. Casi con livelli di gravità 2 e 3 sono stati riportati rispettivamente dal 4,7% (140/2950) e dall'1,2% (34/2950) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di livello di gravità 4 o 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 1,4 mesi (range: 1 giorno-27,9 mesi). In 11 pazienti (0,4%) si è reso necessario interromepre permanentemente nivolumab. 29 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 0,9 mg/kg (range: 0,4-363,6) per una durata totale mediana di 2,0 settimane (range: 0,1-122,6). In 465 pazienti (64%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 17,0 settimane (range: 0,1-150,0⁺).

Reazioni all'infusione

Nei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione era del 4,2% (125/2950), inclusi 6 casi di grado 3 (0,2%) e 2 casi di grado 4 (<0,1%). Non sono stati segnalati casi di livello di gravità 5.

Reazioni all'infusione sono state osservate più di frequente nello studio sul cHL che nei tumori solidi. L'incidenza delle reazioni all'infusione nello studio CA209205 era del 12,9% (31/240) nella popolazione totale e del 20,0% (16/80) nella coorte trattata con nivolumab dopo ASCT e trattamento con brentuximab vedotin. È stato segnalato un caso (0,4%) con livello di gravità 3-4.

Descrizione di alcuni effetti collaterali - nivolumab in combinazione con ipilimumab

Polmonite immunomediata

Nei pazienti con melanoma trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza di polmonite, inclusa l'interstiziopatia polmonare, era del 7,8% (35/448). Casi con livello di gravità 2, 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente dal 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e dallo 0,2% (1/448) dei pazienti. 1 dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni e ha avuto un esito letale. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 2,6 mesi (range: 0,7-12,6). In 9 pazienti (2,0%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 22 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,2 mg/kg (range: 0,4-5,0) per una durata totale mediana di 4,2 settimane (range: 0,7-106,6). In 33 pazienti (94%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 6,1 settimane (range: 0,3-35,1).

Nei pazienti con RCC o CRC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza di polmonite, inclusa l'interstiziopatia polmonare, era del 6,0% (40/666). Casi con livello di gravità 1, 2 e 3 sono stati riportati rispettivamente dal 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) e dal 1,1% (7/666) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi con livello di gravità 4 o 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 2,6 mesi (range: 0,25-20,6). In 13 pazienti (2,0%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 23 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,0 mg/kg (range: 0,5-23,9) per una durata totale mediana di 2,4 settimane (range: 0,6-14,0). In 36 pazienti (90,0%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 6,1 settimane (range: 0,7-85,9⁺).

Colite immunomediata

Nei pazienti con melanoma trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza di diarrea o colite era del 46,7% (209/448). Casi con livello di gravità 2, 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente dal 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e dallo 0,4% (2/448) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi con livello di gravità 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 1,2 mesi (range: 1 giorno-22,6 mesi). In 73 pazienti (16,3%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 96 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,1 mg/kg (range: 0,3-12,5) per una durata totale mediana di 4,4 settimane (range: 0,1-130,1). In 186 pazienti (89%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 3,0 settimane (range: 0,1-159,4⁺).

Nei pazienti con RCC o CRC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza di diarrea o colite era del 27,2% (181/666). Casi con livello di gravità 1, 2 e 3 sono stati riportati rispettivamente dal 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) e dal 4,7% (31/666) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi con livello di gravità 4 o 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 1,3 mesi (range: 0,0-24,7). In 24 pazienti (3,6%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 44 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,0 mg/kg (range: 0,3-10,1) per una durata totale mediana di 3,1 settimane (range: 0,1-99,6). In 165 pazienti (92,2%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 2,3 settimane (range: 0,1-103,1⁺).

Epatite immunomediata

Nei pazienti con melanoma trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza delle alterazioni dei valori epatici era del 29,5% (132/448). Casi con livello di gravità 2, 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente dal 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e dall'1,8% (8/448) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi con livello di gravità 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 1,5 mesi (range: 1 giorno-30,1 mesi). In 41 pazienti (9,2%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 60 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,2 mg/kg (range: 0,4-5,2) per una durata totale mediana di 3,8 settimane (range: 0,1-138,1). In 124 pazienti (94%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 5,1 settimane (range: 0,1-106,9).

Nei pazienti con RCC o CRC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza delle alterazioni dei valori epatici era del 18,6% (124/666). Casi con livello di gravità 1 ,2, 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente dal 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666), e dall'1,4% (9/666) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi con livello di gravità 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 2,0 mesi (range: 0,3-26,8). In 29 pazienti (4,4%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 45 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,2 mg/kg (range: 0,4-12,5) per una durata totale mediana di 4,0 settimane (range: 0,1-32,4). In 103 pazienti (83,1%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 6,1 settimane (range: 0,1⁺‑82,9⁺).

Nefrite immunomediata e disturbo della funzionalità renale

Nei pazienti con melanoma trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza di nefrite e disturbi della funzionalità renale era del 5,1% (23/448). Casi con livello di gravità 2, 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente dall'1,6% (7/448), 0,9% (4/448) e dallo 0,7% (3/448) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di nefrite e disturbo della funzionalità renale di grado 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 2,6 mesi (range: 0,5-21,8). In 5 pazienti (1,1%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 4 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 2,1 mg/kg (range: 1,2-6,6) per una durata totale mediana di 2,5 settimane (range: 0,1-6,9). In 21 pazienti (91%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 2,1 settimane (range: 0,1-125,1⁺).

Nei pazienti con RCC o CRC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza di nefrite e disturbi della funzionalità renale era dell'8,1% (54/666). Casi con livello di gravità 1, 2, 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente dal 3,2% (21/666), 3,6% (24/666), 0,6% (4/666) e dallo 0,8% (5/666) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi con livello di gravità 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 2,1 mesi (range: 0,0-16,1). In 9 pazienti (1,4%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 15 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg di prednisone o equivalente) con una dose iniziale mediana di 0,7 mg/kg (range: 0,3-1,9) per una durata totale mediana di 2,1 settimane (range: 0,6-25,7). In 42 pazienti (77,8%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 11,5 settimane (range: 0,1⁺-106,0⁺).

Endocrinopatie immunomediate

Nei pazienti con melanoma trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza di disturbi della funzionalità tiroidea era del 25,2% (113/448). Disturbi della funzionalità tiroidea di grado 2 e 3 sono stati riportati rispettivamente nel 14,5% (65/448) e nell'1,3% (6/448) dei pazienti. Ipofisite di grado 2 e 3 è stata segnalata rispettivamente nel 5,8% (26/448) e nel 2,0% (9/448) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e 3 si è verificato rispettivamente nello 0,4% (2/448) e nello 0,7% (3/448) dei pazienti. Insufficienza surrenalica di grado 2, 3 e 4 si è verificata rispettivamente nell'1,6% (7/448), 1,3% (6/448) e nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Diabete mellito e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati nello 0,7% (3/448) e nello 0,2% (1/448) dei pazienti. In 4 pazienti si è verificato un peggioramento di grado 3 o 4 dell'iperglicemia rispetto ai valori iniziali. Non sono state segnalate endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano fino alla comparsa di queste endocrinopatie era di 1,9 mesi (range: 1 giorno-28,1 mesi). In 12 pazienti (2,7%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 38 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,0 mg/kg (range: 0,4-9,3) per una durata totale mediana di 2,8 settimane (range: 0,1-12,7). In 64 pazienti (45%) i sintomi sono regrediti completamente entro 0,4-155,4⁺ settimane.

Nei pazienti con RCC o CRC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza dil disturbi della funzionalità tiroidea era del 26,0% (173/666). Disturbi della funzionalità tiroidea di grado 1, 2 e 3 sono stati riportati rispettivamente nel 9,6% (64/666), 14,9% (99/666) e nell'1,5% (10/666) dei pazienti. L'ipofisite si è verificata nel 3,8% (25/666) dei pazienti. Casi con livello di gravità 1, 2, 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente nello 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) e nello 0,3% (2/666) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 si è verificato nello 0,5% (3/666) dei pazienti. Insufficienza surrenalica, inclusa insufficienza surrenalica secondaria, di grado 1, 2, 3 e 4 si è verificata rispettivamente nello 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) e nello 0,3% (2/666) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di diabete mellito (1 di grado 1, 3 di grado 2, 2 di grado 3 e 3 di grado 4), incluso diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica (1 di grado 4). Non sono state segnalate endocrinopatie di grado 5. Il tempo mediano fino alla comparsa di queste endocrinopatie era di 2,0 mesi (range: 0,0-22,3). In 19 pazienti (2,9%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 51 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 1,0 mg/kg (range: 0,4-4,3) per una durata totale mediana di 2,1 settimane (range: 0,1-24,3). In 88 pazienti (42,3%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo di 0,4-130,3⁺ settimane.

Reazioni cutanee immunomediate

Nei pazienti con melanoma trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza dieruzioni cutanee era del 65% (291/448). Casi di grado 2 e 3 sono stati riportati rispettivamente dal 20,3% (91/448) e dal 7,6% (34/448) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di livello di gravità 4 o 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 0,5 mesi (range: 1 giorno-19,4 mesi). In 4 pazienti (0,9%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 21 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 0,9 mg/kg (range: 0,3-1,8) per una durata mediana totale di 1,6 settimane (range: 0,3-17,0). In 191 pazienti (66%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 11,4 settimane (range: 0,1-150,1⁺).

Nei pazienti con RCC o CRC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza dieruzioni cutanee era del 45,2% (301/666). Casi di grado 1, 2 e 3 sono stati riportati rispettivamente dal 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) e dal 3,8% (25/666) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di grado 4 o 5. Il tempo mediano fino alla comparsa era di 1,0 mese (range: 0,0‑17,9). In 8 pazienti (1,2%) si è reso necessario interrompere permanentemente nivolumab in combinazione con ipilimumab. 23 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (equivalenti ad almeno 40 mg di prednisone) con una dose iniziale mediana di 0,8 mg/kg (range: 0,3-2,5) per una durata mediana totale di 2,1 settimane (range: 0,1-100,3). In 216 pazienti (72,0%) i sintomi sono regrediti completamente dopo un tempo mediano di 11,1 settimane (range: 0,1-126,7⁺).

Encefalite immunomediata

Encefalite (di grado 4) si è verificata in un paziente con melanoma (0,2%) trattato con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, dopo 51 giorni di esposizione. L'evento è regredito dopo trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio. Tra i pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, un paziente con CRC (0,2%) ha manifestato encefalite (di grado 3) dopo 15 giorni di esposizione. L'evento è regredito dopo trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio e infiliximab.

Reazioni all'infusione

Nei pazienti con melanoma trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, l'incidenza di ipersensibilità/reazioni all'infusione era del 3,8% (17/448); tutti i casi erano di livello di gravità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati segnalati dal 2,2% (10/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado da 3 a 5.

Nei pazienti con RCC o CRC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità/all'infusione era del 3,9% (26/666); tutti i casi erano di livello di gravità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati segnalati dal 2,6% (17/666) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado da 3 a 5.

La notifica di effetti collaterali dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di effetti indesiderati e avviare un trattamento sintomatico adeguato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC17

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.

Meccanismo d'azione

Nivolumab è un anticorpo IgG4 monoclonale completamente umano, che si lega al recettore Programmed Death-1 [morte-programmata 1] (PD-1), bloccandone così l'interazione con PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell'attività delle cellule T, che partecipa al controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. I ligandi PD-L1 e PD-L2 sono espressi su cellule che presentano l'antigene, cellule tumorali e altre cellule dell'ambiente tumorale. Attraverso il legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2 si inibisce la proliferazione delle cellule T e la secrezione di citochine. Nivolumab blocca il legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2 potenziando così l'attività delle cellule T, tra cui anche la risposta immunitaria antitumorale. Il blocco del PD-1 ha dimostrato una ridotta crescita tumorale in modelli di topi singenici.

L'inibizione (della regolazione delle cellule T) mediata dalla combinazione di nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) porta a un rafforzamento della funzionalità delle cellule T che risulta più potente degli effetti dei singoli anticorpi. Questo porta a una migliore risposta antitumorale. Nei modelli di topi singenici con tumore, il blocco duale di PD-1 e CTLA-4 ha condotto a un'attività antitumorale sinergica.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione.

Risposta atipica

Risposte atipiche (ovvero un iniziale aumento transitorio delle dimensioni del tumore o piccole nuove lesioni nei primi mesi, seguiti da riduzione del tumore) sono state osservataein un piccolo numero di pazienti trattati con nivolumab in monoterapia in studi clinici su SCCHN, NSCLC, melanoma e RCC. Si consiglia di proseguire il trattamento con OPDIVO oppure OPDIVO in combinazione con ipilimumab in pazienti clinicamente stabili che mostrano un'iniziale progressione della malattia fino a conferma della progressione.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, anche in questo caso esiste il potenziale di una reazione immunitaria a nivolumab. Dei 2232 pazienti trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia ogni 2 settimane e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-nivolumab, il test dell'elettrochemiluminescenza (ECL) é risultato positivo per 287 (12,9%) pazienti. 16 pazienti (0,7%) mostravano anticorpi neutralizzanti anti-nivolumab.

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab era del 23,8-26,0% quando 3 mg/kg di nivolumab seguiti da 1 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane e del 37,8%, in trattamento quando 1 mg/kg di nivolumab seguito da 3 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti anti-nivolumab era dello 0,5-1,9% quando 3 mg/kg di nivolumab seguiti da 1 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane e del 4,6% quando 1 mg/kg di nivolumab seguito da 3 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane. Nei pazienti per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l'incidenza degli anticorpi anti-ipilimumab era del 4,1-8,4% e quella degli anticorpi neutralizzanti anti-ipilimumab dello 0-0,3%.

Sulla base delle analisi farmacocinetiche della popolazione e della risposta all'esposizione non ci sono evidenze di perdita di efficacia o di alterazioni del profilo di tossicità in presenza di anticorpi anti-nivolumab, né in monoterapia, né per la combinazione.

Efficacia clinica

Sulla base del modello di relazione tra esposizione ed efficacia/sicurezza, supportato da dati clinici limitati, non sono risultate differenze clinicamente significative nell'efficacia e nella sicurezza tra una dose di nivolumab di 240 mg ogni 2 settimane o una di 3 mg/kg ogni 2 settimane.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Studio randomizzato di fase III vs. docetaxel (CA209057) - carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (non-squamous NSCLC) avanzato o metastatico

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (non-squamous NSCLC) sono state valutate in uno studio in aperto, randomizzato, di fase III (CA209057). Lo studio includeva pazienti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione della malattia durante o dopo una precedente chemioterapia a base di platino combinata, compresa una possibile terapia di mantenimento. Era consentita una linea supplementare con terapia TKI in pazienti con nota mutazione EGFR o traslocazione di ALK. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato di PD-L1. Sono stati esclusi pazienti con una malattia autoimmune attiva, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota, interstiziopatia polmonare sintomatica o metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati inclusi se minimo 2 settimane prima dell'inclusione avevano raggiunto nuovamente lo stato neurologico iniziale (baseline) e avevano sospeso i corticosteroidi o assumevano una dose stabile o in graduale riduzione pari a <10 mg al giorno di prednisone o equivalente.

I pazienti sono stati randomizzati ad assumere nivolumab 3 mg/kg, per via endovenosa durante 60 minuti ogni 2 settimane, oppure docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane. Il trattamento è stato proseguito fino a quando si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non veniva più tollerato dal paziente. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, la prima volta 9 settimane dopo la randomizzazione e, successivamente, ogni 6 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Endpoint secondari importanti erano il tasso di risposta oggettivo (objective response rate, ORR) valutato dallo sperimentatore e il tasso di sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS). Nello studio è stato valutato se l'espressione di PD-L1 fosse un biomarcatore predittivo per l'efficacia.

In totale sono stati randomizzati 582 pazienti a ricevere nivolumab (n = 292) oppure docetaxel (n = 290). Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 62 anni (range: 21‑85) con il 34% di pazienti di età ≥65 anni e il 7% dei pazienti di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era bianca (92%) e di sesso maschile (55%). Nel 39% dei pazienti è stata riportata una progressione della malattia come migliore risposta all'ultima terapia precedentemente ricevuta, e il 62,5% ha ricevuto nivolumab entro 3 mesi dalla conclusione della terapia precedente. Ilperformance status ECOG all'inclusione nello studio (baseline) era pari a 0 (31%) o 1 (69%). In totale, il 79% dei pazienti erano ex fumatori o fumatori attivi.

Nivolumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto a docetaxel al momento dell'analisi ad interim predefinita, in cui si erano verificati 413 eventi (pari al 93% del numero programmato di eventi per l'analisi finale). L'hazard ratio (HR) era pari a 0,73 (IC 95,92%: 0,59; 0,89; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0015). L'OS mediana era di 12,2 mesi (IC 95%: 9,7; 15,0) per nivolumab e 9,4 mesi (IC 95%: 8,1; 10,7) per docetaxel. Il tasso di sopravvivenza dopo 12 mesi era del 50,5% (IC 95%: 44,6; 56,1) per nivolumab e del 39,0% (IC 95%: 33,3; 44,6) per docetaxel. I tassi di sopravvivenza dopo 24 mesi erano del 28,7% (IC 95%: 23,6; 34,0) per nivolumab e del 15,8% (IC 95%: 11,9; 20,3) per docetaxel.

L'ORR valutata e confermata dallo sperimentatore in considerazione dei criteri RECIST 1.1 era del 19,2% (56/292, IC 95%: 14,8; 24,2) nel gruppo nivolumab e del 12,4% (36/290, IC 95%: 8,8; 16,8) nel gruppo docetaxel (valore p del test di Cochran-Mantel-Haenzel stratificato: 0,0246). Si sono verificati quattro casi di risposta completa nel gruppo nivolumab e un caso nel gruppo docetaxel. Al momento di questa analisi, 29/56 (52%) pazienti in trattamento con nivolumab e 5/36 (14%) pazienti in trattamento con docetaxel continuavano a rispondere con risposta confermata al trattamento (secondo l'ultima valutazione del tumore prima della censura). Al follow-up minimo di 24 mesi l'ORR si è mantenuta nel 19,2% dei pazienti in trattamento con nivolumab e nel 12,4% dei pazienti in trattamento con docetaxel, con una durata mediana della risposta di 17,2 mesi (range: 1,8; 33,7⁺) e 5,6 mesi (range: 1,2⁺; 16,8), rispettivamente.

La PFS mediana era di 2,33 mesi (IC 95%: 2,17; 3,32) per nivolumab e 4,21 mesi (IC 95%: 3,45; 4,86) per docetaxel. I tassi di PFS dopo 24 mesi erano dell'11,9% (IC 95%: 8,3; 16,2) per nivolumab e dell'1,0% (IC 95%: 0,2; 3,3) per docetaxel.

Nei pazienti con un'espressione tumorale PD-L1 nel gruppo OPDIVO è stata osservata una maggiore probabilità di sopravvivere più a lungo rispetto ai pazienti del gruppo docetaxel, mentre la sopravvivenza dei pazienti con espressione tumorale PD-L1 bassa o assente era simile a quella dei pazienti trattati con docetaxel.

Studio randomizzato di fase III vs. docetaxel (CA209017) - carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso avanzato o metastatico (squamous NSCLC)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso (squamous NSCLC) sono state valutate in uno studio in aperto, randomizzato, di fase III (CA209017). Lo studio includeva pazienti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione della malattia durante o dopo una precedente chemioterapia a base di platino combinata. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato di PD-L1. Sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune attiva, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota, interstiziopatia polmonare sintomatica o metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati inclusi se minimo 2 settimane prima dell'inclusione avevano raggiunto nuovamente lo stato neurologico iniziale (baseline) e avevano sospeso i corticosteroidi o assumevano una dose stabile o in graduale riduzione pari a <10 mg al giorno di prednisone o equivalente.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 ad assumere nivolumab 3 mg/kg, per via endovenosa per 60 minuti ogni 2 settimane, oppure docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane. Il trattamento è stato proseguito fino a quando si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non veniva più tollerato dal paziente. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, per la prima volta 9 settimane dopo la randomizzazione e, successivamente, ogni 6 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Endpoint secondari importanti erano il tasso di risposta oggettivo (objective response rate, ORR) valutato dallo sperimentatore e il tasso di sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS).

In totale, sono stati randomizzati 272 pazienti a ricevere nivolumab (n = 135) oppure docetaxel (n = 137). Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 63 anni (range: 39‑85) con il 44% dei pazienti di età ≥65 anni e l'11% dei pazienti di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era bianca (93%) e di sesso maschile (76%). Nel 31% è stata riportata una progressione della malattia come migliore risposta all'ultima terapia precedentemente ricevuta, e il 45% ha ricevuto nivolumab entro 3 mesi dalla conclusione della terapia precedente. Il performance status ECOG all'inclusione nello studio (baseline) era pari a 0 (24%) o 1 (76%).

Nivolumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto a docetaxel con un hazard ratio di 0,59 (IC 96,85%: 0,43; 0,81; p=0,0002). L'OS mediana era di 9,2 mesi (IC 95%: 7,3; 13,3) per nivolumab e 6,0 mesi (IC 95%: 5,1; 7,3) per docetaxel. I tassi di sopravvivenza a 1 anno erano del 42,2% (IC 95%: 33,8, 50,4) per nivolumab e del 24,1% (IC 95%: 17,3, 31,5) per docetaxel. I tassi di sopravvivenza dopo 24 mesi erano del 22,9% (IC 95%: 16,2; 30,3) per nivolumab e del 8,0% (IC 95%: 4,3; 13,3) per docetaxel. Per i valori limite predefiniti di 1%, 5% e 10% per l'espressione di PD‑L1 sulla membrana delle cellule tumorali sono stati osservati valori di sopravvivenza simili a prescindere dallo stato di espressione del PD‑L1. Il vantaggio in termini di OS osservato è stato confermato in maniera coerente tra tutti i sottogruppi di pazienti.

L'ORR valutata dallo sperimentatore conformemente ai criteri RECIST 1.1 era significativamente superiore nel gruppo con nivolumab rispetto al gruppo con docetaxel (odds ratio: 2,64 [IC 95%: 1,27; 5,49], p = 0,0083). La ORR confermata era di 27/135 (20%) nel gruppo con nivolumab rispetto a 12/137 (8,8%) nel gruppo con docetaxel. Al follow-up minimo di 24 mesi l'ORR si è mantenuta nel 20,0% dei pazienti in trattamento con nivolumab e nell'8,8% dei pazienti in trattamento con docetaxel, con una durata mediana della risposta di 25,2 mesi (range: 2,9; 30,4) e 8,4 mesi (range: 1,4⁺; 18,0⁺), rispettivamente.

Il trattamento con nivolumab ha mostrato anche un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a docetaxel con un hazard ratio di 0,62 (IC 95%: 0,47; 0,81; p=0,0004). La PFS mediana era di 3,5 mesi (IC 95%: 2,1; 4,9) per nivolumab e di 2,8 mesi (IC 95%: 2,1; 3,5) per docetaxel. I tassi di PFS per nivolumab e docetaxel dopo 12 mesi erano del 21,0% (IC 95%: 14,3; 28,6) e del 7,2% (IC 95%: 3,4; 12,8), rispettivamente. I tassi di PFS dopo 24 mesi erano del 15,6% (IC 95%: 9,7; 22,7) per nivolumab mentre dopo 24 mesi per docetaxel non c'era alcun paziente «a rischio», poiché tutti i pazienti che avevano mostrato una progressione della malattia, erano stati censurati oppure risultavano «persi al follow-up».

Melanoma non resecabile o metastatico

Studio randomizzato di fase III vs. dacarbazina (CA209066)

La sicurezza e l'efficacia di 3 mg/kg di nivolumab per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (CA209066). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) non precedentemente trattati, con melanoma BRAF «wild type» confermato allo stadio III o IV. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune acuta, melanoma oculare, metastasi cerebrali attive, metastasi leptomeningee, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota.

In totale, sono stati randomizzati 418 pazienti a ricevere nivolumab (n=210), somministrato a un dosaggio di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane per via endovenosa nel corso di 60 minuti, oppure dacarbazina (n=208), somministrata a un dosaggio di 1000 mg/m² di superficie corporea ogni 3 settimane. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato di PD-L1. Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Un trattamento dopo progressione della malattia è stato ammesso per quei pazienti che, nell'opinione dello sperimentatore, avessero un vantaggio clinico e non mostravano effetti indesiderati considerevoli. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, per la prima volta 9 settimane dopo la randomizzazione, ogni sei settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Endpoint secondari importanti erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata dallo sperimentatore e il tasso di risposta oggettivo (objective response rate, ORR).

Le caratteristiche di partenza erano simili nei due gruppi. L'età media era pari a 65 anni (range: 18-87), il 59% dei pazienti era di sesso maschile e il 99,5% era bianca. La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 0 (64%) o 1 (34%). All'inizio dello studio, il 61% dei pazienti aveva uno stato della malattia di M1c. Il 74% dei pazienti aveva un melanoma cutaneo e l'11% un melanoma delle mucose; il 35% dei pazienti aveva un melanoma PD-L1-positivo (>5% di espressione sulla membrana delle cellule tumorali). Il 16% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante; il trattamento adiuvante più frequente era l'interferone (9%). Il 4% dei pazienti aveva metastasi cerebrali nell'anamnesi e il 37% dei pazienti aveva, all'inizio dello studio, un livello di partenza di LDH sopra il limite superiore della norma (ULN).

Nivolumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla dacarbazina con un hazard ratio di 0,42 (IC 99,79%: 0,25; 0,73; valore p <0,0001). L'OS mediana non era ancora stata raggiunta con nivolumab ed era pari a 10,8 mesi (IC 95%: 9,3; 12,1) per la dacarbazina. Il tasso di sopravvivenza a 1 anno stimato era del 73% (IC 95%: 66; 79) per nivolumab e del 42% (95% KI: 33; 51) per la dacarbazina.

Il beneficio osservato in termini di sopravvivenza globale è stato dimostrato in modo consistente in diversi sottogruppi di pazienti. Il beneficio in sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dal fatto che il paziente avesse un tumore classificato come PD-L1 positivo o PD-L1 negativo (cut-off del 5% o del 10% dell'espressione a livello della membrana delle cellule tumorali).

Nivolumab ha mostrato inoltre un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza senza progressione (PFS) rispetto alla dacarbazina con un hazard ratio di 0,43 (IC 95%: 0,34; 0,56; valore p <0,0001). La PFS mediana era di 5,1 mesi (IC 95%: 3,5; 10,8) per nivolumab e di 2,2 mesi (IC 95%: 2,1; 2,4) per la dacarbazina. I tassi di PFS stimati per nivolumab dopo 6 e 12 mesi erano rispettivamente del 48% (IC 95%: 41; 55) e del 42% (IC 95%: 34; 49).

La ORR valutata e confermata dallo sperimentatore in considerazione dei criteri RECIST 1.1 era significativamente superiore nel gruppo con nivolumab rispetto al gruppo con dacarbazina (odds ratio 4,06 [IC 95%: 2,52; 6,54]: valore p <0,0001). L'ORR era del 40% (84/210; IC 95%, 33,3; 47,0) con nivolumab e del 13,9% (29/208; IC 95%, 9,5; 19,4) con dacarbazina. È stata osservata una risposta completa (CR) in 16 pazienti (7,6%) trattati con nivolumab. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta per nivolumab (range: da 0+ a 12,5+ mesi).

Studio randomizzato di fase III vs. chemioterapia (CA209037)

La sicurezza e l'efficacia di 3 mg/kg di nivolumab per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209037). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti con progressione durante o dopo il trattamento con ipilimumab e, in caso di positività alla mutazione BRAF-V600, anche durante o dopo un trattamento con un inibitore della BRAF chinasi. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune acuta, melanoma oculare, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota o con effetti indesiderati gravi (grado 4 secondo CTCAE v4.0) a seguito di trattamento con ipilimumab nell'anamnesi (ad eccezione di nausea, stanchezza, reazioni all'infusione o endocrinopatie che si sono risolti).

In totale, sono stati randomizzati 405 pazienti in rapporto 2:1 a ricevere nivolumab (n=272), somministrato a un dosaggio di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane per via endovenosa durante 60 minuti, oppure chemioterapia (n=133). La chemioterapia era costituita, a scelta dello sperimentatore, da dacarbazina (1000 mg/m² ogni 3 settimane) o carboplatino (AUC 6 ogni 3 settimane) e paclitaxel (175 mg/m² ogni 3 settimane). La randomizzazione è stata stratificata secondo lo stato di BRAF e PD-L1 e migliore risposta all'ipilimumab precedentemente ricevuto. Le valutazioni del tumore sono state effettuate 9 settimane dopo la randomizzazione, ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint di efficacia co-primari erano ORR confermata, valutata secondo RECIST 1.1 da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC) e confronto dell'OS con il trattamento con nivolumab rispetto alla chemioterapia. Altri endpoint di efficacia comprendevano il tempo alla risposta e la durata della risposta.

Al momento dell'analisi iniziale, sono stati valutati i risultati di 120 pazienti trattati con nivolumab e di 47 pazienti trattati con chemioterapia che avessero un follow-up minimo di 6 mesi. L'ORR basata sulla risposta oggettiva confermata secondo l'IRRC era pari al 31,7% (38/120; IC 95%: 23,5; 40,8) nel gruppo con nivolumab e al 10,6% (5/47; IC 95%: 3,5; 23,1) nel gruppo con chemioterapia. Dei 38 pazienti con nivolumab con risposta confermata, 36 rispondevano ancora al trattamento al momento dell'analisi. Si sono verificati 4 casi di risposta completa nel gruppo con nivolumab. I dati sulla sopravvivenza globale al momento della presente analisi non erano ancora maturi. Con un follow-up minimo di 24 mesi, la ORR tra tutti i pazienti randomizzati era pari al 27,2% (IC 95%: 22,0; 32,9) nel gruppo con nivolumab e al 9,8% (IC 95%: 5,3, 16,1) nel gruppo con chemioterapia. La durata mediana della risposta era di 31,9 mesi (range: 1,4⁺-31,9) e di 12,8 mesi (range: 1,3⁺-13,6⁺), rispettivamente.

Nell'analisi ad interim dell'OS e nel follow-up a 24 mesi, tra nivolumab e chemioterapia non si sono registrate differenze statisticamente significative. L'analisi dell'OS non era aggiustata per gli effetti delle terapie successive, in cui 54 (41%) pazienti del braccio con chemioterapia hanno ricevuto successivamente un trattamento anti-PD1. Nel braccio con nivolumab più pazienti mostravano un aumento dell'LDH (51,5%) e delle metastasi cerebrali (20,2%) rispetto al braccio con chemioterapia (aumento dell'LDH 38,3%; metastasi cerebrali 13,5%).

Studio randomizzato di fase III di nivolumab in combinazione con ipilimumab o nivolumab in monoterapia vs. ipilimumab (CA209067)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg in monoterapia vs. ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (CA209067). Allo studio hanno partecipato pazienti adulti (18 anni o più) con melanoma non resecabile allo stadio III o IV confermato, indipendentemente dall'espressione di PD-L1. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG di 0 o 1. Sono stati inclusi pazienti che non avevano ricevuto in precedenza alcuna terapia tumorale sistemica per il melanoma non resecabile o metastatico. Era ammessa una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante se conclusa almeno 6 settimane prima della randomizzazione. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota.

In totale sono stati randomizzati 945 pazienti a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di studio con la combinazione, hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg durante 60 minuti e ipilimumab 3 mg/kg per via endovenosa, somministrati ogni 3 settimane per le prime 4 dosi seguiti da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di studio con nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di studio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi seguiti da placebo ogni 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata secondo espressione di PD-L1, stato BRAF ed M-Stage secondo la classificazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è proseguito fin quando veniva osservato un vantaggio clinico, oppure è stato terminato se il paziente non tollerava più il trattamento. Le valutazioni del tumore sono state eseguite 12 settimane dopo la randomizzazione, ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint co-primari erano sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS. Sono state anche valutati l'ORR e il tempo fino alla risposta. In questo studio è stato valutato se l'espressione di PD-L1 potesse essere considerata un biomarcatore predittivo per l'endpoint co-primario.

Le caratteristiche al basale erano equilibrate tra i tre gruppi di trattamento. L'età mediana era pari a 61 anni (range: da 18 a 90 anni), il 65% dei pazienti erano di sesso maschile e il 97% era bianco. Il performance status ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggior parte dei pazienti aveva una patologia di stadio IV secondo l'AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all'inizio dello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma positivo alla mutazione BRAF; il 26,5% dei pazienti era positivo all'espressione di PD-L1 (≥5% di espressione sulla membrana delle cellule tumorali). Il 4% dei pazienti aveva metastasi cerebrali nell'anamnesi e il 36% dei pazienti aveva valori di LDH elevati all'inizio dello studio.

Con un follow-up minimo di 9 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente superiore della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in confronto a ipilimumab. L'hazard ratio (HR) era di 0,42 (IC 99,5%: 0,31; 0,57; p<0,0001) e di 0,57 (IC 99,5%: 0,43; 0,76; p<0,0001). La PFS mediana era di 11,5 mesi (IC 95%: 8,9; 16,7) per nivolumab in combinazione con ipilimumab, 6,9 mesi (IC 95%: 4,3; 9,5) per nivolumab in monoterapia e 2,9 mesi (IC 95%: 2,8; 3,4) per ipilimumab. I tassi di PFS dopo 6 mesi erano rispettivamente del 62% (IC 95%: 56; 67), 52% (IC 95%: 46; 57) e del 29% (IC 95%: 24; 34). I tassi di PFS dopo 9 mesi erano rispettivamente del 56% (IC 95%: 50; 61), 45% (IC 95%: 40; 51) e del 21% (IC 95%: 17; 26). Con follow-up minimo di 28 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a ipilimumab. L'HR era di 0,55 (IC 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) e 0,63 (IC 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001). L'OS mediana non è stata raggiunta né per nivolumab in combinazione con ipilimumab né per nivolumab in monoterapia (IC 95%: 29,1; NR). L'OS mediana per ipilimumab era di 20,0 mesi (IC 95%: 17,1; 24,6). I tassi di OS dopo 12 mesi erano rispettivamente 73% (IC 95%: 68; 78), 74% (IC 95%: 69; 79) e 67% (IC 95%: 61; 72). I tassi di OS dopo 24 mesi erano rispettivamente di 64% (IC 95%: 59; 69), 59% (IC 95%: 53; 64) e 45% (IC 95%: 39; 50). Nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno mostrato inoltre un miglioramento dell'ORR valutata dallo sperimentatore rispetto a ipilimumab. L'odds ratio era di 6,5 (IC 95%: 3,8; 11,1) e 3,5 (IC 95%: 2,1; 6,0). L'ORR era pari al 59% (185/314; IC 95%: 53,3; 64,4) per nivolumab in combinazione con ipilimumab, 45% (141/316; IC 95%: 39,1; 50,3) per nivolumab in monoterapia e al 19% (60/315; IC 95% 14,9; 23,8) per ipilimumab. Una risposta completa è stata osservata, rispettivamente, in 54 (17%) pazienti, 47 (15%) pazienti e 14 (4%) pazienti.

La durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta al momento dell'analisi con follow-up minimo di 28 mesi nel braccio di combinazione nivolumab-ipilimumab (ND), era di 31 mesi (IC 95% 31; ND) nel braccio di nivolumab e di 18 mesi (IC 95% 8,3; ND) nel braccio di ipilimumab. Una risposta permanente è stata osservata nei bracci di studio con le seguenti percentuali: 67% (124/185) di responder nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab, 67% (94/141) di responder nel braccio con nivolumab in monoterapia e 50% (30/60) di responder nel braccio con ipilimumab in monoterapia. I risultati di OS, PFS e ORR osservati per nivolumab in combinazione con ipilimumab e per nivolumab in monoterapia erano coerenti tra tutti i sottogruppi di pazienti. Un vantaggio è stato mostrato a prescindere dallo stato di BRAF o dal livello di espressione di PD-L1. Rispetto all'intera popolazione dello studio, non sono state osservate differenze rilevanti nei profili di sicurezza, che erano basati sullo stato di BRAF e il livello di espressione tumorale di PD-L1.

Studio randomizzato di fase II con nivolumab in combinazione con ipilimumab oppure ipilimumab (CA209069)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a ipilimumab in monoterapia per il trattamento di melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase II (CA209069). I criteri di inclusione più importanti e il design dello studio erano simili a quelli per CA209067. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dall'espressione di PD-L1. L'endpoint di efficacia primario era l'ORR secondo la valutazione dello sperimentatore in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con BRAF wild type secondo RECIST 1.1. Endpoint supplementare era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con melanoma con BRAF wild type.

In totale sono stati randomizzati 142 pazienti: 95 a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab e 47 a ricevere ipilimumab in monoterapia. Le caratteristiche al basale della popolazione dello studio erano generalmente equilibrate tra i gruppi di trattamento ad eccezione delle metastasi cerebrali nell'anamnesi (4% nel braccio con nivolumab in combinazione con ipilimumab e nessuna nel braccio con ipilimumab), melanoma acrale/melanoma delle mucose (rispettivamente 8% e 21%) nonché melanoma cutaneo (rispettivamente 84% e 62%). Il 77% dei pazienti aveva melanoma con BRAF wild type e il 23% dei pazienti un melanoma positivo alla mutazione BRAF.

44 su 72 (61%) pazienti con melanoma con BRAF wild type, trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR rispetto ai 4 dei 37 (11%) pazienti trattati con ipilimumab. L'odds ratio era pari a 13 (IC 95%: 4; 54; valore p <0,0001). Una risposta completa è stata osservata in 16 (22%) pazienti dopo trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab e in nessuno dei pazienti del gruppo trattati con ipilimumab. Con un follow-up minimo di 11 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a ipilimumab con un HR di 0,40 (IC 95%: 0,23; 0,68; p=0,0006). La PFS mediana dei pazienti con BRAF con wild type non è stata raggiunta per nivolumab in combinazione con ipilimumab ed era pari a 4,4 mesi (IC 95%: 2,8; 5,8) per ipilimumab. I tassi di PFS dopo 6 mesi erano di 68% (IC 95%: 55; 77) e 31% (IC 95%: 16; 47). Dopo 12 mesi, i tassi stimati di PFS erano di 55% (IC 95%: 42; 66) e 22% (IC 95%: 9; 39). Con follow-up minimo di 36 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a ipilimumab. L'HR era pari a 0,62 (IC 95%: 0,35; 1,10). L'OS mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 29,3; NR) per nivolumab in combinazione con ipilimumab ed era pari a 32,9 mesi (IC 95%: 10,3; NR) per ipilimumab. I tassi di OS dopo 12 mesi erano pari a 78% (IC 95%: 66, 86) e 62% (IC 95%: 44, 75). I tassi di OS dopo 24 mesi erano pari a 68% (IC 95%: 56; 78) e 53% (IC 95%: 36; 68). I tassi di OS dopo 36 mesi erano pari a 61% (IC 95%: 49; 71) e 44% (IC 95%: 28; 60).

Dei 44 pazienti con BRAF wild type, randomizzati a nivolumab in combinazione con ipilimumab e che hanno mostrato una risposta oggettiva, in 36 (82%) la risposta è stata mantenuta fino al momento dell'analisi aggiornata, con un follow-up minimo di 11 mesi.

In 38 pazienti con melanoma con BRAF wild type in cui nivolumab in combinazione con ipilimumab è stato sospeso a causa di effetti indesiderati, l'ORR confermata era pari al 71% (27/38), di cui il 26% (10/38) ha registrato una risposta completa (CR).

Melanoma adiuvante dopo resezione completa

Studio randomizzato di fase III con nivolumab 3mg/kg o ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma dopo resezione completa sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (CA209238). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) con un performance status ECOG di 0 o 1 e un melano istologicamente confermato di stadio IIIB/C o IV, secondo la 7° edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), resecato completamente in precedenza. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con melanoma oculare/uveale, malattia autoimmune pregressa o quadro clinico che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (≥10 mg di prednisone o equivalente al giorno) o con altri farmaci immunosoppressori, nonché pazienti con precedente terapia per il melanoma ad esclusione di chirurgia, radioterapia adiuvante dopo rimozione neurochirurgica delle lesioni del sistema nervoso centrale e precedente trattamento adiuvante con interferone concluso ≥6 mesi prima della randomizzazione.

In totale, sono stati randomizzati 906 pazienti a ricevere nivolumab 3 mg/kg (n = 453), somministrati ogni 2 settimane, o ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), somministrati ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, poi ogni 12 settimane dalla settimana 24 fino a 1 anno. La randomizzazione era stratificata secondo espressione tumorale di PD-L1 (≥5% e <5% / non determinata) e stadio della malattia secondo il sistema dell'AJCC. Valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 12 settimane nei primi 2 anni e, successivamente, ogni 6 mesi. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da recidiva (recurrence-free survival, RFS). La RFS, valutata dallo sperimentatore, era definita come l'intervallo di tempo dalla randomizzazione alla prima ricomparsa del tumore (locale, regionale o metastasi distali), nuovo melanoma primario o decesso per qualunque causa, a seconda dell'evento che si verificava per primo.

Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era pari a 55 anni (range: 18-86), il 58% dei pazienti era di sesso maschile e il 95% era bianco. Il'performance status ECOG all'inclusione nello studio (baseline) era pari a 0 (90%) o 1 (10%). La maggior parte dei pazienti aveva una malattia allo stadio III (81%, stadio IIIB 34%, stadio IIIC 47%) e il 19% allo stadio IV. Il 42% dei pazienti era positivo alla mutazione BRAF V600, il 45% era BRAF wild type e per il 13% lo stato BRAF non era noto. Il 48% dei pazienti aveva linfonodi macroscopici e il 32% una ulcerazione del tumore. Il 34% dei pazienti aveva un'espressione tumorale di PD-L1≥5% secondo il test dello studio clinico. Tra i pazienti con espressione tumorale di PD-L1 quantificabile, la distribuzione tra i gruppi era equilibrata. L'espressione tumorale di PD-L1 è stata stabilita per mezzo del test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Dopo un follow-up minimo di circa 24 mesi, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'RFS per i pazienti randomizzati a nivolumab rispetto al braccio con ipilimumab 10 mg/kg nella popolazione totale randomizzata. L'hazard ratio era pari a 0,66 (IC 95%: 0,54; 0,81; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato <0,0001). L'RFS mediana stimata (IC 95% era pari a 30,8 mesi (30,75; NR) nel braccio con nivolumab e a 24,1 mesi (16,56; NR) nel braccio con ipilimumab. Il tasso di RFS (IC 95%) dopo 12, 18 e 24 mesi era rispettivamente pari a 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) e 62,2% (57,9; 67,0) per nivolumab e rispettivamente pari a 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) e 50,2% (45,3; 54.8) per ipilimumab. Il vantaggio in termini di RFS è risultato coerente nei sottogruppi, compresi espressione tumorale di PD-L1, stato di BRAF e stadio della malattia.

L'analisi della sopravvivenza globale è ancora in corso.

Carcinoma a cellule renali

Studio randomizzato di fase III con nivolumab vs. everolimus (CA209025)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209025). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione della malattia durante o dopo una o due terapie antiangiogenichema, in tutto, non più di 3 precedenti terapie sistemiche. Un altro requisito era un Karnofsky Performance Score (KPS) ≥70%. I pazienti sono stati inclusi in questo studio a prescindere dal loro stato di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali nell'anamnesi o attualmente ancora presenti, trattamento precedente con un inibitore mTOR (mammalian target of rapamycin), malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che richiedeva una immunosoppressione sistemica.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab, somministrato a una dose di 3 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane durante 60 minuti per via endovenosa, oppure everolimus, somministrato giornalmente a una dose di 10 mg per via orale. Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Valutazioni del tumore sono state eseguite la prima volta 8 settimane dopo la randomizzazione, ogni 8 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane fino alla progressione o all'interruzione del trattamento, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Le valutazioni del tumore sono continuate nei pazienti che avevano interrotto il trattamento per motivi diversi dalla progressione della malattia. Il proseguimento del trattamento malgrado la progressione, come definita dallo sperimentatore secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Versione 1.1, era ammesso se il vantaggio clinico era evidente e il preparato in studio era tollerato secondo giudizio dello sperimentatore. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint di efficacia secondari comprendevano il tasso di risposta oggettivo (ORR) valutato dallo sperimentatore e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

In totale sono stati randomizzati 821 pazienti a ricevere nivolumab (n = 410) o everolimus (n = 411). Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 62 anni (range: 18-88) con il 40% dei pazienti di età ≥65 anni e il 9% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (75%) e bianca (88%), tra cui erano rappresentati tutti i gruppi di rischio secondo il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) e il 34% e 66% dei pazienti aveva un KPS rispettivamente del 70-80% e 90-100%. La maggior parte dei pazienti (72%) aveva ricevuto in precedenza una terapia antiangiogenica. Il tempo mediano dalla prima diagnosi alla randomizzazione, sia per il gruppo con nivolumab che per quello con everolimus, era pari a 2,6 anni. La durata di trattamento mediana era di 5,5 mesi (range: 0-29,6+ mesi) per i pazienti trattati con nivolumab e di 3,7 mesi (range: 6 giorni-25,7⁺ mesi) per i pazienti trattati con everolimus.

Nivolumab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto a everolimus al momento dell'analisi ad interim predefinita, in cui si erano verificati 398 eventi (pari al 70% del numero programmato di eventi per l'analisi finale). L'hazard ratio era pari a 0,73 (IC 98,52%: 0,57; 0,93; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0018). L'OS mediana era di 25 mesi (IC 95%: 21,7; NR) per nivolumab e di 19,6 mesi (IC 95%: 17,6; 23,1) per everolimus. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 6 e 12 mesi era pari a 89,2% (85,7; 91,8) e 76,0% (71,5; 79,9) per nivolumab; e a 81,2% (77,0; 84,7) e 66,7% (61,8; 71,0) per everolimus. Il vantaggio in termini di OS è stato osservato a prescindere dallo stato di espressione di PD-L1.

L'ORR valutata dallo sperimentatore in considerazione dei criteri RECIST 1.1 era del 25,1% (103/410, IC 95%: 21,0; 29,6) nel gruppo con nivolumab e del 5,4% (22/411, IC 95%: 3,4; 8,0) nel gruppo con everolimus (valore p del test di Cochran-Mantel Haenszel <0,0001). 4 pazienti hanno mostrato risposta completa nel gruppo con nivolumab e due nel gruppo con everolimus. La PFS mediana era di 4,6 mesi (IC 95%: 3,71; 5,39) per nivolumab e 4,4 mesi (IC 95%: 3,71; 5,52) per everolimus.

Studio randomizzato di fase III con nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209214). Nello studio sono stati arruolati pazienti adulti (18 anni o più) con carcinoma a cellule renali precedentemente non trattato, avanzato o metastatico e un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70% e tessuto tumorale a disposizione per i test sul PD-L1. La popolazione per l'efficacia primaria comprendeva pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole che avessero 1 o più dei 6 fattori di rischio prognostico secondo i criteri dell'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (trascorso meno di 1 anno dal momento della diagnosi iniziale di carcinoma a cellule renali alla randomizzazione; KPS <80%; emoglobina inferiore al valore normale; calcio sierico corretto superiore a 10 mg/dl; trombociti oltre il limite normale; conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite normale). I pazienti sono stati inclusi in questo studio a prescindere dal loro stato di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali nell'anamnesi o attualmente ancora presenti, malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che richiedeva una immunosoppressione sistemica. I pazienti sono stati stratificati per punteggio prognostico (rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole secondo IMDC) e regione (Stati Uniti vs. Canada/Europa vs. resto del mondo).

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab, seguiti da nivolumab in monoterapia, oppure sunitinib. Nel braccio nivolumab-ipilimumab durante la fase di combinazione sono stati somministrati per via endovenosa 3 mg/kg di nivolumab nel corso di 60 min e 1 mg/kg di ipilimumab nel corso di 30 min ogni 3 settimane per le prime 4 dosi e, durante la successiva fase in monoterapia, 3 mg/kg di nivolumab ogni 2 settimane per via endovenosa. Nel braccio con sunitinib sono stati somministrati giornalmente 50 mg di sunitinib per 4 settimane per via orale, seguiti da 2 settimane di pausa per ciclo. Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Valutazioni del tumore sono state eseguite la prima volta 12 settimane dopo la randomizzazione, ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane fino alla progressione o all'interruzione del trattamento, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Il proseguimento del trattamento malgrado la progressione, come definita dallo sperimentatore secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Versione 1.1, era ammesso se il vantaggio clinico era evidente e il preparato in studio era tollerato secondo giudizio dello sperimentatore. Gli endpoint di efficacia primari erano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta oggettivo (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un alfa assegnato di 0,04, 0,001 e 0,009 nei pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole. L'ORR e la PFS sono state stabilite da un comitato di valutazione radiologica indipendente (Independent Radiological Review Committee; IRRC).

In tutto 847 pazienti con carcinoma a cellule renali e profilo di rischio intermedio/sfavorevole hanno ricevuto nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 425) oppure sunitinib (n = 422). Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 61 anni (range: 21-85) con il 38% dei pazienti di età ≥65 anni e l'8% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (73%) e bianca (87%) e il 31% e il 69% dei pazienti aveva un KPS rispettivamente di 70-80% e 90-100%. Il tempo mediano dalla prima diagnosi alla randomizzazione, sia per il gruppo con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg che per quello con sunitinib, era pari a 0,4 anni. La durata di trattamento mediana era di 7,9 mesi (range: 1 giorno-21,4⁺ mesi) nei pazienti trattati con nivolumab + ipilimumab e di 7,8 mesi (range: 1 giorno-20,2⁺ mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Nel 29% dei pazienti il trattamento con nivolumab + ipilimumab è stato proseguito anche dopo progressione della malattia.

Con un follow-up minimo di 17,5 mesi, nei pazienti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole (n = 847), randomizzati a nivolumab + ipilimumab lo studio ha mostrato una superiorità in termini di OS e ORR e un miglioramento della PFS rispetto ai pazienti trattati con sunitinib. L'hazard ratio (HR) per l'OS era pari a 0,63 (IC 99,8%: 0,44; 0,89; valore p bilaterale al test dei ranghi logaritmici stratificato <0,0001) al momento dell'analisi ad interim programmata per l'OS. L'OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo con nivolumab + ipilimumab (IC 95%: 28,2; NR) ed era pari a 25,9 mesi (IC 95%: 22,1; NR) nel gruppo con sunitinib. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 6 e 12 mesi era del 89,5% (86,1; 92,1) e dell'80,1% (75,9; 83,6) per nivolumab + ipilimumab; e del 86,2% (82,4; 89,1) e del 72,1% (67,4; 76,2) per sunitinib. Il vantaggio in termini di sopravvivenza è stato osservato a prescindere dallo stato di espressione di PD-L1.

L'ORR valutata, confermata dall'IRRC secondo i criteri RECIST v1.1, era del 41,6% (IC 95%: 36,9; 46,5) nel gruppo nivolumab + ipilimumab e del 26,5% (IC 95%: 22,4; 31,0) nel gruppo sunitinib, con una differenza stratificata di ORR del 16,0% (IC 95%: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Una risposta completa (complete response, CR) è stata raggiunta da 40 (9,4%) pazienti del gruppo nivolumab + ipilimumab e da 5 (1,2%) del gruppo sunitinib. L'HR per la PFS secondo l'IRRC era di 0,82 (IC 99,1%: 0,64; 1,05; valore di p bilaterale al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0331) e favoriva nivolumab + ipilimumab rispetto a sunitinib. La differenza non ha raggiunto alcuna significatività statistica. La PFS mediana era di 11,6 mesi (IC 95%: 8,71; 15,51) nel gruppo nivolumab + ipilimumab e di 8,4 mesi (IC 95%: 7,03; 10,81) nel gruppo sunitinib, che rappresenta una differenza di 3,2 mesi nella PFS mediana.

Linfoma di Hodgkin classico

La sicurezza e l'efficacia di 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per il cHL recidivante o refrattario dopo ASCT e il trattamento con brentuximab vedotin sono state valutate in uno studio a livello mondiale, multicentrico, in aperto, monobraccio a coorti multiple di fase II (CA209205).

Nella coorte B sono stati inclusi 80 pazienti che, dopo un ASCT e il trattamento con brentuximab vedotin, hanno ricevuto ogni 2 settimane 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per via endovenosa nel corso di 60 minuti. Le prime valutazioni del tumore sono state eseguite 9 settimane dopo l'inizio del trattamento e, successivamente, sono continuate fino alla progressione della malattia o all'interruzione del trattamento.

L'endpoint di efficacia primario era il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), determinato da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC). La durata della risposta fungeva da ulteriore endpoint di efficacia. Al momento della presentazione dei dati il follow-up non era ancora concluso.

L'età mediana era pari a 37 anni (range: 18-72). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (64%). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (52,5%) o 1 (47,5%). Il 49% dei pazienti aveva ricevuto ≥5 precedenti terapie sistemiche. Il 92,5% die pazienti si era sottoposto a un precedente ASCT e il 7,5% a ≥2 precedenti ASCT. Il tempo mediano trascorso dal più recente trapianto alla prima dose di terapia dello studio era di 3,4 anni (range: 0,2-19,0).

Nella coorte B di questo studio il 68% (IC 95%: 56; 78) dei pazienti ha ottenuto una risposta oggettiva, di cui l'8% (IC 95%: 3; 16) una remissione completa e il 60% (IC 95%: 48; 71) una remissione parziale. La durata mediana della risposta era di 13,1 mesi (IC 95%: 8,7; NR; range: 0,0⁺; 14,2⁺). Il tempo mediano alla risposta era 2,1 mesi (range: 1,6; 11,1) con unfollow-up medianodi 15,4 mesi (range: 1,9; 18,5).

Il CA209039 era uno studio di supporto, in aperto, multicentrico di dose-escalation e multi-dose di fase Ib con nivolumab in tumori maligniematologici recidivanti/refrattarie che includeva 23 pazienti con cHL trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia, 15 dei quali avevano ricevuto in precedenza un trattamento con brentuximab vedotin quale terapia di salvataggio dopo ASCT, come nella coorte B dello studio CA209205. Le prime valutazioni del tumore sono state eseguite 4 settimane dopo l'inizio del trattamento e, successivamente, sono continuate fino alla progressione della malattia o all'interruzione del trattamento. L'endpoint di efficacia primario era la ORR valutata dallo sperimentatore, giudicata retrospettivamente da un IRRC.

In questo studio 9 dei 15 pazienti (60%) con precedente trattamento a base di brentuximab vedotin quale terapia di salvataggio dopo ASCT hanno ottenuto una risposta oggettiva valutata in tutti come remissione parziale.

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) metastatico o recidivante sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209141). Lo studio includeva pazienti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione della malattia durante o dopo una precedente terapia a base di platino e con un performance score di 0 o 1. La terapia precedente a base di platino era stata somministrata in setting adiuvante, neoadiuvante, primario, recidivante o metastatico. I pazienti sono stati inclusi indipendentemente dallo stato PD-L1 tumorale o dallo stato del papilloma virus umano (HPV). Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune attiva, patologie che richiedevano immunosoppressione, carcinoma nasofaringeo recidivante o metastatico, carcinoma a cellule squamose di istologia primaria o tiroidea non nota, tumori di istologia non a cellule squamose (ad es. melanoma delle mucose) o con metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati inclusi se minimo 2 settimane prima dell'inclusione avevano raggiunto nuovamente lo stato neurologico iniziale (baseline) e avevano interrotto i corticosteroidi o assumevano una dose stabile o in graduale riduzione equivalente a <10 mg al giorno di prednisone.

In totale sono stati randomizzati 361 pazienti a ricevere nivolumab (n = 240), 3 mg/kg per via endovenosa nel corso di 60 minuti ogni 2 settimane, oppure terapia a scelta dello sperimentatore (Investigator's Choice) tra cetuximab (n = 15), alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² una volta a settimana, oppure metotrexato (n = 52), da 40 a 60 mg/m² una volta a settimana, oppure docetaxel (n = 54), da 30 a 40 mg/m² una volta a settimana. La randomizzazione era stratificata per precedente trattamento con cetuximab. Il trattamento è stato proseguito fino a quando si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non veniva più tollerato dal paziente. Le valutazioni del tumore sono state eseguite secondo i criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, per la prima volta 9 settimane dopo la randomizzazione e, successivamente, ogni 6 settimane. Il proseguimento del trattamento malgrado la progressione, come definita dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1, era ammesso per i pazienti trattati con nivolumab se il vantaggio clinico era evidente e il preparato in studio era tollerato in base a quanto stabilito dello sperimentatore. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint di efficacia secondari comprendevano il tasso di risposta oggettivo (ORR) valutato dallo sperimentatore e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 60 anni (range: 28-83) con il 31% dei pazienti di età ≥65 anni e il 5% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (83%) e bianca (83%). Il performance status ECOG all'inclusione nello studio (baseline) era pari a 0 (20%) o 1 (78%). Il 77% erano fumatori attivi/ex fumatori, il 90% erano allo stadio IV della malattia e il 66% mostrava due o più lesioni. La percentuale di pazienti che aveva ricevuto 1, 2 o 3 e più precedenti terapie era rispettivamente del 45%, 34% e 20%. Il 25% era HPV-16 positivo.

Dopo un follow-up di minimo 11,4 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti randomizzati a nivolumab rispetto alla Investigator's Choice. L'hazard ratio era pari a 0,71 (IC 95%: 0,55; 0,90; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0048). L'OS mediana era di 7,72 mesi (IC 95%: 5,68; 8,77) per nivolumab e di 5,06 mesi (IC 95%: 4,04; 6,24) per la Investigator's Choice. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 3, 6, 12 e 18 mesi era rispettivamente pari al 71,3% (65,1, 76,6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) e 21,5% (16,2; 27,4) per nivolumab; e pari al 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) e 8,3% (3,6; 15,7) per la Investigator's Choice. I pazienti nel gruppo nivolumab, con un'espressione tumorale di PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti, hanno dimostrato di avere maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza rispetto ai pazienti nel gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore. L'entitàdel beneficio in termini di sopravvivenza era uniforme per i livelli di espressione di PD-L1 di ≥1%, ≥5% e ≥10%.

La PFS mediana era pari a 2,04 mesi (IC 95%: 1,91; 2,14) per nivolumab e 2,33 mesi (IC95%: 1,97; 3,12) per la Investigator's Choice. Il tasso di PFS (IC 95%) dopo 3, 6 e 12 mesi era rispettivamente del 37,0% (30,7, 43,3), 21,0% (15,9; 26,6) e 9,5% (6,0; 13,9) per nivolumab e del 42,4% (33,2, 51,3), 11,1% (5,9; 18,3) e 2,5% (0,5; 7,8) per la Investigator's Choice. L'ORR valutata dallo sperimentatore considerando i criteri RECIST 1.1 era del 13,3% (32/240, IC 95%: 9,3; 18,3) nel gruppo con nivolumab e del 5,8% (7/121, IC 95%: 2,4; 11,6) nel gruppo con la Investigator's Choice. Sei pazienti hanno mostrato risposta completa nel gruppo con nivolumab e uno nel gruppo con la Investigator's Choice. La durata della risposta mediana era pari a 9,7 mesi (2,8; 20,3⁺) per nivolumab e a 4,0 mesi (1,5⁺; 8,5⁺) per la Investigator's Choice.

Le valutazioni dei pazienti (patient-reported outcomes, PRO) sono state rilevate per mezzo di tre questionari: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 e la versione a tre livelli dell'EQ-5D. Durante un follow-up di 15 settimane, i pazienti trattati con nivolumab hanno mostrato risultati stabili nei sondaggi mentre i pazienti del gruppo della Investigator's Choice hanno riportato peggioramenti clinicamente significativi della funzionalità (ad es. fisica, legata al ruolo, sociale) e dello stato di salute come pure un aumento della sintomatologia (ad es. stanchezza, dispnea, appetito ridotto, dolori, problemi sensoriali, problemi con i contatti sociali). I risultati dei sondaggi tra i pazienti nell'ambito del disegno dello studio in aperto devono essere interpretati con cautela.

Cancro del colon-retto

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia e di nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1mg/kg per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico con dMMR o MSI-H sono state valutate in uno studio non comparativo, in aperto, a coorti multiple di fase II (CA209142). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) con stato dMMR o MSI-H stabilito localmente, nei quali si è verificata progressione durante, a seguito di o dopo intolleranza a un precedente trattamento con fluoropirimidina e oxaliplatino o irinotecano. I pazienti sono stati inclusi in questo studio a prescindere dal loro stato tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive, malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che richiedeva una immunosoppressione sistemica.

Nivolumab in monoterapia (coorti m1 e m2)

In totale 74 pazienti hanno ricevuto 3 mg/kg di nivolumab per via endovenosa durante 60 min ogni 2 settimane. Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore secondo RECIST Versione 1.1 sono state eseguite ogni 6 settimane, per massimo 24 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint di efficacia comprendevano tasso di risposta oggettiva (ORR) confermato, stabilito da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC), durata della risposta e tempo alla risposta, PFS e OS.

L'età mediana era di 53 anni (range: 26-79) con il 23% dei pazienti di età ≥65 anni e il 5% di età ≥75 anni, il 59% era di sesso maschile e l'88% era bianco. Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (43%) o 1 (55%), il 16% dei pazienti era positivo alla mutazione BRAF, il 35% era positivo alla mutazione KRAS e il 31% mostrava sindrome di Lynch. Il 15%, 30%, 30% e 24%, rispettivamente, avevano ricevuto 1, 2, 3 o 4 o più linee di terapia precedenti. Il 42% dei pazienti aveva già ricevuto un trattamento con un inibitore EGFR.

In questo studio, con follow-up minimo di circa 15,7 mesi, il 33,8% (IC 95%: 23,2; 45,7) dei pazienti ha ottenuto una risposta oggettiva confermata, dei quali il 9,5% una risposta completa (CR) e il 24,3% una risposta parziale (PR). Il tempo mediano alla risposta era di 2,76 mesi (range: 1,2; 19,8). La PFS mediana era pari a 6,6 mesi (IC 95%: 3,0; NE). I tassi di sopravvivenza dopo 6 e 12 mesi erano pari a 83,3% (IC 95%: 72,4; 90,1) e 72,0% (IC 95%: 60,0; 80,9), rispettivamente. Dei 25 pazienti con risposta confermata secondo la valutazione dell'IRRC, 20 (80%) mostravano una risposta duratura al momento dell'analisi. La risposta confermata è stata osservata indipendentemente dallo stato delle mutazioni BRAF e KRAS e dal livello di espressione tumorale PD-L1.

Nivolumab in combinazione con ipilimumab (coorti c1 e c2).

In totale, 119 hanno ricevuto il trattamento combinato (nivolumab 3 mg/kg più ipilimumab 1 mg/kg lo stesso giorno ogni 3 settimane per 4 dosi, poi nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane). Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 6 settimane, per massimo 24 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint di efficacia comprendevano il tasso di risposta oggettiva (ORR) confermato, stabilito da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC), durata della risposta e tempo alla risposta, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS).

L'età mediana dei 119 pazienti era pari a 58 anni (range: 21-88) con il 32% dei pazienti di età ≥65 anni e il 9% di età ≥75 anni, il 59% era di sesso maschile e il 92% era bianco. Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (45%) o 1 (55%) e il 29% dei pazienti mostrava sindrome di Lynch. Dei 119 pazienti, il 69% aveva ricevuto una precedente terapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan; il 23%, 36%, 24% e 16% aveva ricevuto rispettivamente 1, 2, 3 o 4 o più linee di terapia precedenti. Il 29% dei pazienti aveva già ricevuto un trattamento con un anticorpo anti-EGFR.

In questo studio, con un follow-up mediano di circa 25,4 mesi (follow-up minimo di 21,4 mesi), la ORR valutata dall'IRRC è stata osservata in 65 (54,6%) pazienti (IC 95%: 45,2; 63,8). Una risposta completa (CR) è stata osservata in 13 pazienti (10,9%) e una risposta parziale (PR) in 52 pazienti (43.7%). La durata della risposta non era ancora stata raggiunta (range: 1,9; 33,4+ mesi). Il tempo mediano alla risposta era di 2,9 mesi (range: 1,1; 33,4). La PFS e l'OS mediane non sono state raggiunte. I tassi di PFS dopo 12 e 24 mesi erano pari al 68,4% (IC 95%: 59,1; 76,0) e 60,0% (IC 95%: 50,1; 68,6). I tassi di sopravvivenza dopo 12 e 24 mesi erano pari a 84,9% (IC 95%: 77,1; 90,2) e 74,4% (IC 95%: 65,4; 81,4), rispettivamente. Dei 65 pazienti con risposta confermata secondo la valutazione dell'IRRC, 53 (81,5%) mostravano una risposta duratura al momento dell'analisi. La risposta confermata è stata osservata indipendentemente dallo stato delle mutazioni BRAF e KRAS.

Carcinoma uroteliale

Studio a braccio singolo di fase II CA209275

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio a braccio singolo, multicentrico, in aperto, di fase II (CA209275). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) nei quali si è verificata progressione durante o successivamente a una chemioterapia a base di platino per una patologia avanzata o metastatica, o entro 12 mesi dopo o durante un trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia a base di platino. I pazienti sono stati inclusi in questo studio a prescindere dal loro stato tumorale di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive o leptomeningee, malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che richiedeva una immunosoppressione sistemica.

In totale 270 pazienti hanno ricevuto 3 mg/kg di nivolumab per via endovenosa nel corso di 60 min ogni 2 settimane. L'efficacia è stata valutata sulla base di questi pazienti con un follow-up mediano di 24,5 mesi (follow-up minimo di 21,3 mesi). Il trattamento è stato proseguito fintanto che sussisteva un vantaggio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore sono state eseguite la prima volta 8 settimane dopo l'inizio del trattamento, successivamente ogni 8 settimane per massimo 48 settimane e infine ogni 12 settimane fino alla progressione o all'interruzione del trattamento, a seconda di quale evento si verificasse per ultimo. Le valutazioni del tumore sono continuate nei pazienti che avevano interrotto il trattamento per motivi diversi dalla progressione della malattia. Il proseguimento del trattamento malgrado la progressione, come definita dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1, era ammesso per i pazienti se, in base a quanto stabilito dallo sperimentatore, il vantaggio clinico era evidente, il paziente non mostrava progressione rapida e il preparato in studio era tollerato.. L'endpoint di efficacia primario era il tasso di risposta oggettiva (ORR) secondo RECIST 1.1, valutato da un comitato di valutazione radiologica indipendente (IRRC), con un IC bilaterale del 95% secondo il metodo Clopper-Pearson. È stata inoltre analizzata in via esplorativa la durata del tempo di risposta (DOR), stabilita da un IRRC. Gli endpoint di efficacia secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) stabilita da un IRRC secondo RECIST 1.1 e la sopravvivenza globale (OS). L'età mediana era di 66 anni (range: 38-90) con il 55% dei pazienti di età ≥65 anni e il 14% di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti erano bianchi (86%) e di sesso maschile (78%). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (54%) o 1 (46%). Il 96,7% dei pazienti aveva una patologia metastatica e il 3,3% una patologia localmente avanzata non resecabile. L'84,1% dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 27,8% con metastasi epatiche. Il 76% aveva un tumore primario nel tratto urinario inferiore e il 24% un tumore primario nel tratto urinario superiore. Il 34,2% dei pazienti aveva ricevuto un regime a base di platino in setting neoadiuvante/adiuvante (27,5% cisplatino e 6,7% carboplatino) e il 65,8% in setting metastatico quale ultima terapia precedente associata a recidive o progressioni. Tra tutti i pazienti trattati il 29,3% aveva ricevuto 2 o più chemioterapie sistemiche precedenti in setting metastatico. Il 43,7% dei pazienti aveva ricevuto precedente cisplatino e il 30% carboplatino (incluso il 7,4% che aveva ricevuto entrambi) in setting metastatico.

L'ORR era pari al 20% (IC 95%: 15,7; 25,7). 17 (6,3%) pazienti hanno ottenuto una risposta completa (complete response, CR). Una risposta oggettiva è stata osservata indipendentemente dall'espressione tumorale di PD-L1 al basale, misurata per mezzo del test validato Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay (ORR con PD-L1<1%: 16%; con PD-L1≥1%: 26% e con PD-L1≥5%: 31%). La durata mediana della risposta era pari a 17,7 mesi (range: 1,8⁺-26,2⁺ mesi), in cui 17 pazienti mostravano una risposta duratura al momento dell'analisi. La PFS mediana era di 1,94 mesi (IC 95%: 1,87: 2,33). Il tasso di PFS era pari al 17,5% (IC 95%: 13,2: 22,4) dopo 12 mesi e al 7,9% (IC 95%: 4,4; 12,8) dopo 24 mesi. L'OS mediana era di 8,6 mesi. Il tasso di OS era del 40,3% (IC 95%: 34,4: 46,2) dopo 12 mesi e del 29,4% (IC 95%: 23,9; 35,1) dopo 24 mesi. «⁺» indica un'osservazione censurata.

Impiego di Opdivo in pazienti con carcinoma uroteliale con fattori prognostici sfavorevoli, trattati in precedenza con chemioterapia a base di platino

Prima di avviare un trattamento con Opdivo in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli o patologia aggressiva, i medici devono valutare attentamente l'effetto del trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. Sulla base dei dati da altri studi con inibitori dei checkpoint immunitari e sulla base del disegno non controllato dello studio CA209275, non è possibile escludere che i pazienti con fattori prognostici sfavorevoli o malattia aggressiva registrino una più alta mortalità nei primi mesi di trattamento con Opdivo rispetto alla chemioterapia. I fattori che possono essere associati a decessi precoci sono patologia a progressione rapida durante o dopo precedente chemioterapia (ovvero progressione <3 mesi dopo conclusione della terapia) o metastasi epatiche.

Studio di fase I/II CA209032

CA209032 era uno studio in aperto di fase I/II a coorti multiple, che comprendeva una coorte di 78 pazienti, con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209275, trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per il carcinoma uroteliale. Con un follow-up minimo di 24 mesi, la ORR confermata e valutata dallo sperimentatore era del 25,6% (IC 95%: 16,4; 36,8). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (range: 4,1-30,4⁺). La OS mediana era di 10,04 mesi (IC 95%: 7,26; 18,56) e i tassi di OS erano 46,2% (IC 95%: 34,8; 56,7) dopo 12 mesi e 37,0% (IC 95%: 26,4; 47,6) dopo 24 mesi.

Adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in monoterapia per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato o recidivante (incluso il carcinoma della giunzione gastroesofagea) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (ONO-4538-12/CA209316). Lo studio includeva pazienti adulti trattati con due o più precedenti terapie e la cui patologia risultava refrattaria alla terapia standard oppure che avevano mostrato intollerabilità nei confronti della terapia standard. I pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1 e sono stati inclusi indipendentemente dal loro livello di espressione di PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune cronica o ricorrente nell'anamnesi, interstiziopatia o fibrosi polmonare, metastasi cerebrali sintomatiche, diverticolite o ulcerazioni gastrointestinali sintomatiche (per ulteriori criteri di esclusione, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In totale sono stati randomizzati 493 pazienti a ricevere nivolumab (n = 330), 3 mg/kg per via endovenosa durante 60 minuti ogni 2 settimane o placebo. La randomizzazione era stratificata per posizione geografica (Giappone vs. Corea vs. Taiwan), performance status ECOG (0 vs. 1) e numero di organi con metastasi (≤1 vs. ≥2). Ai pazienti trattati con nivolumab che mostravano una progressione della malattia secondo RECIST versione 1.1 è stato permesso di proseguire il trattamento fino a una seconda valutazione RECIST della progressione, premesso che ottenessero un vantaggio clinico, tollerassero nivolumab e mantenessero un performance status ECOG stabile. Valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (OS). Ulteriori endpoint di efficacia comprendevano il tasso di risposta oggettivo (ORR) valutato dallo sperimentatore e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Le caratteristiche al basale erano equilibrate in entrambi i gruppi. L'età mediana era di 62 anni (range: 20-83 anni) nel gruppo con nivolumab, con 141/330 (42,7%) pazienti di età ≥65 anni e 30/330 (9,1%) di età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile e il 99,7% era asiatica. Le caratteristiche della patologia erano equilibrate in entrambi i gruppi. Nel gruppo con nivolumab il 41% aveva una malattia recidivante, l'82,4% un carcinoma gastrico e il 9,1% un carcinoma della giunzione gastroesofagea come localizzazione primaria della malattia e il 71% aveva un punteggio ECOG pari a 1. Tutti i pazienti avevano ricevuto minimo due terapie e la maggior parte dei pazienti trattati con nivolumab aveva ricevuto in precedenza fluoropirimidina (99,7%), platino (94,2%) o taxano (86,1%).

Dopo un follow-up minimo di circa 6 mesi, nivolumab mostrava una sopravvivenza globale superiore nella popolazione totale randomizzata, con una riduzione significativa del rischio di decesso (37%) rispetto al placebo (hazard ratio HR 0,63 [IC 95%: 0,51; 0,78], valore p unilaterale al test dei ranghi logaritmici stratificato <0,0001). La stima di Kaplan-Meier dell'OS mediana era di 5,26 mesi (IC 95%: 4,60; 6,37) nel gruppo con nivolumab e di 4,14 mesi (IC 95%: 3,42; 4,86) nel gruppo con placebo. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 6 mesi era del 46,1% (40,5; 51,4) per nivolumab e del 34,7% (27,4; 42,1) per il placebo. La sopravvivenza libera da progressione mediana era di 1,61 mesi (IC 95%: 1,54; 2,30) per nivolumab e di 1,45 mesi (IC 95%: 1,45; 1,54) per il placebo. Il tasso di PFS dopo 6 mesi era pari al 20,2% (IC 95%: 15,7; 25,1) per nivolumab e al 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) per il placebo. Il tasso di risposta, valutato dallo sperimentatore secondo RECIST v.1.1, era dell'11,2% nel gruppo con nivolumab. La durata mediana della risposta era di 9,53 mesi (IC 95%: 6,14; 9,82).

L'efficacia è anche stata valutata in uno studio separato, in aperto, di fase I/II (CA209032) eseguito in Europa e negli Stati Uniti, che comprendeva 42 pazienti trattati con nivolumab 3mg/kg per un carcinoma gastrico (16/42; 38%) o della giunzione gastroesofagea (26/42; 62%) e che avevano ricevuto minimo due precedenti terapie. Dopo un follow-up minimo di 8 mesi è stata osservata attività clinica.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Globalmente non sono state riportate differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti più anziani (≥65 anni) e quelli più giovani (<65 anni).

I dati a disposizione sui pazienti di ≥65 anni con linfoma di Hodgkin classico sono troppo limitati per permettere di trarre conclusioni su questa popolazione di pazienti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di nivolumab è stata valutata per Opdivo da solo e in combinazione con ipilimumab con metodi di farmacocinetica di popolazione.

Assorbimento

Nessuna indicazione.

Distribuzione

Nessuna indicazione.

Metabolismo

La via metabolica di nivolumab non è stato caratterizzata. In quanto anticorpo IgG4 monoclonale completamente umano si prevede che nivolumab venga metabolizzato come le IgG endogene per via catabolica attraverso piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

OPDIVO in monoterapia: La PK di nivolumab è stata valutata in pazienti con un range di dosaggio da 0,1 mg/kg a 20 mg/kg, somministrati come dose singola o multipla di OPDIVO tramite infusione endovenosa nel corso di 60 minuti ogni 2-3 settimane. La clearance di nivolumab (CL) diminuisce con il passare del tempo. Una riduzione media massima (% del coefficiente di variazione) rispetto al valore di partenza di 26 (32,6%) porta a una media geometrica della clearance allo stato stazionario (CLss) di 7,91 ml/h (46%) nei pazienti con tumori metastatici; il calo della CLss non è considerato clinicamente rilevante. La media geometrica della clearance allo stato stazionario in pazienti con melanoma completamente resecato è del 24% inferiore rispetto a quella dei pazienti con melanoma metastatico. Nei pazienti con melanoma completamente resecato la clearance di nivolumab non diminuisce con il passare del tempo. La media geometrica del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 6,6 l (24,4%) e la media geometrica dell'emivita di eliminazione (t1/2) è di 25 giorni (55,4%). Con 3 mg/kg di nivolumab somministrati ogni 2 settimane, le concentrazioni allo stato stazionario di nivolumab venivano raggiunte dopo 12 settimane e l'accumulo sistemico era di 3,7 volte. Per il range di dosaggio da 0,1 mg/kg a 10 mg/kg, somministrato ogni 2 settimane, l'esposizione a nivolumab aumenta proporzionalmente alla dose. L'esposizione prevista a nivolumab dopo un'infusione di 30 minuti è paragonabile a quella dopo un'infusione di 60 minuti.

OPDIVO in combinazione con ipilimumab: Alla somministrazione di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, la CL di nivolumab è aumentata del 29%, mentre la clearance di ipilimumab è aumentata del 9%: questo dato è considerato clinicamente non rilevante. Alla somministrazione di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, la clearance di nivolumab è aumentata del 17%, mentre la clearance di ipilimumab è aumentata del 18%: questo dato è considerato clinicamente non rilevante.

Alla somministrazione in combinazione con ipilimumab, la CL di nivolumab è aumentata del 20% in presenza di anticorpi anti-nivolumab e la clearance di ipilimumab è aumentata del 5,7% in presenza di anticorpi anti-ipilimumab. Queste variazioni sono considerate clinicamente non rilevanti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi di PK della popolazione non ha indicato CL differenti per nivolumab sulla base di età, sesso, razza, tipo di tumore solido, dimensioni del tumore e disturbo della funzionalità epatica. Malgrado lo stato ECOG, la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) al basale, l'albumina e il peso corporeo avessero effetti sulla clearance di nivolumab, questi effetti sono stati valutati come clinicamente non rilevanti. La clearance di nivolumab in pazienti con cHL era inferiore di circa il 32% rispetto ai pazienti con NSCLC. La CL basale di nivolumab in pazienti con melanoma in trattamento adiuvante dopo resezione completa era circa il 40% inferiore e la CL allo stato stazionario circa il 20% inferiore rispetto ai pazienti con melanoma avanzato. Queste riduzioni della clearance sono considerate clinicamente non rilevanti.

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti di un disturbo della funzionalità epatica sulla CL di nivolumab sono stati valutati in un'analisi di PK della popolazione in pazienti con diversi tipi di tumore con disturbo della funzionalità epatica lieve* (n = 351) e in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato* (n = 10) rispetto a pazienti con una funzionalità epatica normale* (n = 3096). Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella CL di nivolumab tra i pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con HCC (disturbo della funzionalità epatica lieve: n = 152; disturbo della funzionalità epatica moderato: n = 13). Nivolumab non è stato valutato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave* (vedere «Posologia/impiego»).

* secondo i criteri del National Cancer Institute per i disturbi della funzionalità epatica:

• normale: bilirubina totale e AST ≤ ULN
• lieve: bilirubina totale >1,0x - 1,5x ULN o AST > ULN
• moderata: bilirubina totale da >1,5x a 3x ULN e qualsiasi AST
• grave: bilirubina totale >3x ULN e qualsiasi AST

Disturbi della funzionalità renale

Gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla CL di nivolumab sono stati valutati in un'analisi di PK della popolazione in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (n = 1399), moderato* (n = 651) o grave* (n = 6) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale* (n = 1354). Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella CL di nivolumab tra i pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con disturbo della funzionalità renale grave non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni su questa popolazione di pazienti (vedere «Posologia/impiego»).

* Definizioni

• normale: GFR ≥90 ml/min/1,73 m²
• lieve: GFR <90 e ≥60 ml/min/1,73 m²
• moderata: GFR <60 e ≥30 ml/min/1,73 m²
• grave: GFR <30 e ≥15 ml/min/1,73 m²

Dati preclinici

Una funzione centrale della via di segnalazione PD‑1/PD‑L1 è proteggere una gravidanza attraverso il mantenimento dell'immunotolleranza della madre rispetto al feto. Il blocco della via di segnalazione PD‑L1 in modelli di gravidanza murini ha mostrato di perturbare la tolleranza al feto e di aumentare la di perdita fetale. Gli effetti di nivolumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati in scimmie a cui è stato somministrato nivolumab due volte alla settimana dall'inizio dell'organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizioni di 8 o 35 volte superiori a quelli associati alla dose clinica di 3 mg/kg di nivolumab (sulla base dell'AUC). Con l'inizio del terzo trimestre sono stati osservati aumenti dose-dipendente della frequenza di perdite fetali e un aumento della mortalità neonatale.

La restante prole delle femmine trattate con nivolumab é sopravvissuta fino al termine programmato dello studio senza segni clinici, deviazioni rispetto al normale sviluppo, effetti sul peso degli organi o alterazioni patologiche microscopiche e macroscopiche in relazione al trattamento.

I risultati relativi agli indici di crescita ed ai parametri teratogeni, neurologici, immunologici e clinici in tutto il periodo postnatale di 6 mesi sono risultati paragonabili a quelli del gruppo di controllo.. Sulla base del meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a nivolumab può tuttavia aumentare il rischio di sviluppo di disturbi immunomediati o di alterazione della normale risposta immunitaria. Nei topi knockout PD-1 sono stati segnalati disturbi immunomediati.

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità con nivolumab.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti. OPDIVO non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti nella stessa linea endovenosa.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il flacone ancora chiuso può essere conservato per massimo 48 ore a una temperatura ambiente controllata non superiore a 25 °C, esposto a luce ambientale.

Stabilità dopo apertura

Per ragioni microbiologiche il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura.

Dopo aver preparato l'infusione: la somministrazione dell'infusione di OPDIVO deve essere completata entro 24 ore dalla sua preparazione. Se non si utilizza subito la soluzione per infusione, la si può conservare in frigorifero (2-8 °C) e al riparo dalla luce per massimo 24 ore (massimo 8 ore delle 24 ore totali di conservazione possono essere a temperatura ambiente (15-25 °C) e a luce ambiente - il periodo massimo di 8 ore a temperatura ambiente e a luce ambiente deve comprendere il tempo di somministrazione del prodotto).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C)

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Calcolo della dose

Può essere necessario più di un flacone di OPDIVO concentrato per ottenere la dose totale per il paziente.

Nivolumab in monoterapia

La dose somministrata è pari a 240 mg a prescindere dal peso corporeo del paziente.

Nivolumab in combinazione con ipilimumab

La dose prescritta per il paziente è indicata in mg/kg. Calcolare la dose totale da somministrare basandosi su tale dose prescritta.

La dose totale di nivolumab in mg = peso del paziente in kg × dose prescritta in mg/kg.

Il volume di OPDIVO concentrato per la preparazione della dose (ml) = dose totale in mg diviso per 10 (la concentrazione di OPDIVO concentrato è di 10 mg/ml).

Preparazione dell'infusione

La preparazione deve essere effettuata da personale specializzato nel rispetto delle linee guida per la buona pratica clinica, in particolare in termini di asepsi.

OPDIVO può essere utilizzato per l'infusione endovenosa nei seguenti modi:

• non diluito, dopo il trasferimento in una sacca per infusione con un'apposita siringa sterile
• dopo diluizione secondo le seguenti indicazioni:
  • Dose da 240 mg: il concentrato può essere diluito, ma il volume totale dell’infusione non deve superare i 160 ml. Nei pazienti sotto i 40 kg, il volume totale dell’infusione non deve superare i 4 ml per chilo di peso corporeo.
  • La concentrazione finale dell'infusione deve essere tra 1 e 10 mg/ml.
• OPDIVO concentrato può essere diluito nei modi seguenti:
  • soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)
  • soluzione per iniezione di glucosio 50 mg/ml (5%).

FASE 1

• Esaminare OPDIVO concentrato per vedere se presenta particelle in sospensione o alterazione del colore. Non agitare il flacone con tappo perforabile. OPDIVO concentrato è un liquido da trasparente a opalescente, da incolore a giallo chiaro. Gettare il flacone se la soluzione presenta intorbidamento, alterazione del colore o particelle in sospensione, ad eccezione di poche particelle da trasparenti a biancastre.
• Aspirare la quantità necessaria di OPDIVO concentrato per mezzo di una siringa sterile adeguata.

FASE 2

• Riempire con il concentrato una bottiglia di vetro sterile senza aria o una sacca sterile per infusione endovenosa (PVC o poliolefina).
• Eventualmente diluire il concentrato con la quantità necessaria di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%)o soluzione iniettabile di glucosio da 50 mg/ml (5%). Per facilitare la preparazione, il concentrato può anche essere trasferito direttamente in una sacca preriempita, che contenga il volume corrispondente di soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o soluzione per iniezione di glucosio 50 mg/ml (5%).
• Mescolare delicatamente la soluzione per infusione mediante rotazione manuale. Non agitare.

Somministrazione

La soluzione per infusione di OPDIVO non deve essere somministrata come iniezione ad alta pressione o iniezione in bolo.

Somministrare la soluzione per infusione di OPDIVO per via endovenosa per un periodo di 30 minuti.

La soluzione per infusione di OPDIVO non deve essere somministrata in contemporaneamente ad altri preparati.

Per l'infusione utilizzare una linea di infusione separata.

In caso di somministrazione in combinazione con ipilimumab somministrare prima OPDIVO e successivamente, lo stesso giorno, ipilimumab. Utilizzare sacche per infusione e filtri diversi per ogni infusione.

Utilizzare un set di infusione e un filtro in linea sterile, apirogeno, a basso legame proteico (diametro dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm).

La soluzione per infusione OPDIVO è compatibile con:

• sacche di PVC,
• sacche di poliolefina,
• bottiglie di vetro,
• set di infusione di PVC,
• filtri in linea con membrana di polietersolfone con diametro dei pori da 0,2 µm a 1,2 µm.

Dopo la somministrazione della dose di nivolumab, risciacquare la linea con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) o soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

Smaltimento

La quantità residua di soluzione per infusione non deve essere conservata per il riutilizzo. Il medicamento non utilizzato o i materiali di rifiuto devono essere smaltiti conformemente alle norme locali.

Numero dell'omologazione

65660 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020.

Composition

Principes actifs

Nivolumab.

Excipients

citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour injection.

1 ml de solution à diluer contient 0,11 mmol de sodium (soit 2,5 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile)

Solution limpide à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères. Le pH de la solution est approximativement de 6,0 et l'osmolalité approximativement de 340 mOsm/kg.

Chaque ml de solution à diluer contient 10 mg de nivolumab.

Un flacon de 4 ml contient 40 mg de nivolumab.

Un flacon de 10 ml contient 100 mg de nivolumab.

Un flacon de 24 ml contient 240 mg de nivolumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

OPDIVO est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie.

Mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez l'adulte.

Traitement adjuvant du mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir «Propriétés/effets»).

Carcinome à cellules rénales (CCR)

OPDIVO est indiqué en association avec l'ipilimumab dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez des patients adultes précédemment non traités présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable.

OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après une thérapie antiangiogénique antérieure.

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)

OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et traitement par brentuximab védotine.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)

OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique après une chimiothérapie préalable à base de platine.

Cancer colorectal (CRC)

OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir «Propriétés/effets» et «Effets indésirables»).

Carcinome urothélial (CU)

OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après une chimiothérapie antérieure à base de platine.

Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (CG/JOG)

OPDIVO est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé ou récidivant après deux traitements systémiques antérieurs ou plus.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Cancer colorectal:

La déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) doit être confirmée par une méthode validée.

Posologie usuelle - OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, traitement adjuvant du mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, CG/JOG)

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 2 semaines (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie usuelle - OPDIVO en association avec l'ipilimumab (Mélanome, CCR, CRC)

Lors de l'administration en association avec l'ipilimumab, il convient d'administrer d'abord OPDIVO et ensuite, le même jour, l'ipilimumab. Utilisez des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.

Mélanome

Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes en association avec l'ipilimumab intraveineux à 3 mg/kg durant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivie d'une phase en monothérapie. Ipilimumab doit être administré selon l'information professionnelle de YERVOY.

Phase en monothérapie: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase en monothérapie est de 240 mg administrée toutes les 2 semaines par voie intraveineuse durant 30 minutes. La première dose d'OPDIVO en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose d'OPDIVO en association avec l'ipilimumab.

CCR, CRC

Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec l'ipilimumab intraveineux à 1 mg/kg pendant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivie d'une phase en monothérapie.

Phase en monothérapie: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase en monothérapie est de 240 mg administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines. La première dose d'OPDIVO en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose d'OPDIVO en association avec l'ipilimumab.

Durée du traitement

La durée de traitement maximale avec OPDIVO comme monothérapie adjuvante pour le mélanome après résection complète, est de 12 mois.

Pour toutes les autres indications approuvées, le traitement avec OPDIVO en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance. Les recommandations concernant l'arrêt définitif ou la suspension de l'administration sont présentées dans le tableau 1. La rubrique « Mises en garde et précautions » fournit des instructions détaillées pour le traitement des événements indésirables d'origine immunologique.

Lorsque OPDIVO est administré en association avec l'ipilimumab et qu'un des médicaments est reporté, l'autre médicament doit également être reporté. L'information professionnelle de YERVOY doit être consultée pour les recommandations de report de dose ou d'arrêt définitif du traitement par ipilimumab.

Remarque: Les grades de toxicité correspondent à la classification des critères terminologiques communs pour les événements indésirables de l'institut national contre le cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a L'administration de Nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association doit être définitivement arrêtée en cas de diarrhée ou colite de grade 3.

^b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu définitivement en cas:

• d'effets indésirables de grade 4 ou de grade 3 récidivants;
• d'effets indésirables de grade 2 ou 3 persistants malgré l'ajustement du traitement.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale >3 × LSN, quels que soient les taux d'ASAT).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients dont la fonction rénale est limitée. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population.

Patients âgés

Dans l'ensemble, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et les sujets plus jeunes (<65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Les données afférentes aux patients âgés de 65 ans et plus atteints d'un lymphome de Hodgkin classique sont limitées.

Les données chez les patients âgés de 75 ans et plus sous traitement adjuvant du mélanome sont limitées.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

OPDIVO est destiné uniquement à une administration en intraveineuse. Il est administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines et présentant un diamètre de pores de 0,2‑1,2 µm.

OPDIVO ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ni en bolus.

La dose totale nécessaire d'OPDIVO peut être administrée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/ml ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

Des instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant utilisation sont fournies à la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab, veuillez lire l'information professionnelle de l'ipilimumab avant le début du traitement. Les deux médicaments sont associés à des effets indésirables d'origine immunologique. Dans le cadre d'études cliniques, les effets indésirables d'origine immunologique sont apparus plus fréquemment lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab que lors du nivolumab en monothérapie. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses.

Les patients doivent être constamment surveillés car un effet indésirable du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Utilisation du nivolumab en monothérapie chez les patients atteints de mélanome avec une maladie à progression rapide

Le médecin doit tenir compte de l'effet retardé du nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie à progression rapide.

Pneumonie d'origine immunologique

Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être portée à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique

Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, le traitement par nivolumab en monothérapie doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab en monothérapie pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, le nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

L'ajout d'une substance immunosuppressive alternative à la corticothérapie, ou le remplacement de la corticothérapie, devrait être envisagé pour la colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes lorsque d'autres causes sont exclues (y compris le CMV évalué par PCR virale dans un échantillon de tissu et d'autres étiologies virales, bactériennes et parasitaires).

Hépatite d'origine immunologique

Des hépatites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Néphrite ou insuffisance rénale d'origine immunologique

Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.

En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et de modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers durant le traitement, et lorsque cela est approprié en fonction de l'évaluation clinique). Les patients peuvent présenter fatigue, céphalées, altérations de l'état psychique, douleurs abdominales, modifications du transit intestinal et hypotension, ou bien des symptômes non spécifiques ressemblant à des symptômes liés à d'autres causes, comme des métastases cérébrales, ou liés à la pathologie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

Le nivolumab et le nivolumab en association avec l'ipilimumab peuvent causer le diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Réactions cutanées d'origine immunologique

Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.

L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant souffert d'une réaction cutanée grave ou mettant en jeu le pronostic vital à l'occasion d'un traitement précédent par un autre anticancéreux stimulant l'immunité.

Encéphalite d'origine immunologique

Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure un motif infectieux ou autre de détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivi d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et on administrera des corticoïdes. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Myocardite d'origine immunologique

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement (voir le tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Effets indésirables chez les patients transplantés

Durant la période post-commercialisation, un rejet de greffe d'organe solide a été observé chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Chez ces patients, le rapport entre le bénéfice du traitement par nivolumab et le risque d'un rejet d'organe doit être évalué.

Greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques avant le traitement par le nivolumab

Des cas d'apparitions rapides et grave de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), y compris d'issue fatale, ont été signalés dans l'environnement post-commercialisation chez des patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques et ayant reçu par la suite des inhibiteurs PD-1/PD-L1 (voir «Effets indésirables»).

Complications de la GCSH après un traitement par des inhibiteurs PD-1/PD-L1

Les inhibiteurs PD-1/PD-L1, y compris le nivolumab, administrés avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques, peuvent être associés à un risque accru de complications liées au greffon, y compris la GVHD. Des issues fatales ont été rapportées dans des études cliniques. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier les signes précoces de complications liées à la greffe.

Augmentation de la mortalité dans les essais cliniques chez les patients atteints de myélome multiple lorsqu'un anticorps bloquant PD-1 est ajouté à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone.

Les anticorps bloquants PD-1 ne sont pas autorisés pour le myélome multiple. Lors d'essais cliniques randomisés chez des patients atteints de myélome multiple, l'ajout d'un anticorps bloquant le PD-1 à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone a entraîné une augmentation de la mortalité.

Réactions à la perfusion

Dans les études cliniques sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab, des réactions graves à la perfusion ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction à la perfusion grave ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou, lors d'un traitement combiné, la perfusion de nivolumab ou d'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par Opdivo (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Opdivo doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.

Populations spéciales

Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) <70% et les patients sous immunosuppresseurs systémiques avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC, le CU et le CG/JOG, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.

Cancer bronchique non à petites cellules

Les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques du cancer bronchique non à petites cellules.

Mélanome

Les patients atteints d'un mélanome oculaire/uvéal ont également été exclus des études cliniques sur le mélanome.

Carcinome à cellules rénales

Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales ont été exclus des études cliniques sur le carcinome à cellules rénales (CCR).

Lymphome de Hodgkin classique

Les patients atteints d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)

Les patients atteints de carcinomes du nasopharynx ou de la glande salivaire comme site tumoral primaire ont été exclus de l'essai clinique sur le CETC.

Adénocarcinome gastrique et de la jonction œsogastrique (CG/JOG)

Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anti-coagulant ou ayant besoin d'un traitement anti-coagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/JOG.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Ce médicament contient 10 mg (flacon de 4 ml), 25 mg (flacon de 10 ml) et 60 mg (flacon de 24 ml) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5%, 1,25% et 3%, respectivement, de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 mg de sodium par adulte.

Interactions

Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain; aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a donc été menée. Les anticorps monoclonaux n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ni par d'autres enzymes métabolisant des médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes par des médicaments administrés simultanément ne devraient pas affecter la pharmacocinétique du nivolumab.

Interactions pharmacodynamiques

Immunosuppression systémique

L'utilisation de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement (baseline) par nivolumab en raison de leur interférence possible avec l'activité pharmacodynamique. Les corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs peuvent toutefois être utilisés après le début du traitement par nivolumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas affecter la réponse au nivolumab.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du nivolumab chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont montré une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»). On sait que les IgG4 humaines traversent la barrière placentaire; et le nivolumab est une IgG4. Il existe donc un risque potentiel de transmission du nivolumab de la mère au fœtus. Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, OPDIVO ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO.

Allaitement

On ne sait pas si le nivolumab est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du fait que de nombreux médicaments, dont les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, on ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Il conviendra de mesurer les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère afin de décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou le traitement par nivolumab.

Fertilité

Aucune étude permettant d'évaluer l'effet du nivolumab sur la fertilité n'a été effectuée. En conséquence, l'effet du nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir « Effets indésirables »), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.

Effets indésirables

Les effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec l'ipilimumab sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart, dont des effets graves, ont été résolus après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir «Description des certains effets indésirables» ci-dessous).

Nivolumab en monothérapie

Résumé du profil de sécurité

Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n=2950) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (28%), rash (16%), prurit (13%), diarrhées (12%) et nausées (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Les données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie ne contiennent pas les données sur le traitement adjuvant du mélanome recueillies lors de l'étude CA209238.

Dans l'ensemble des données concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement adjuvant contre le mélanome après résection complète (n=452), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (46%), rash (29%), diarrhée (24%), prurit (23%), nausées (15%), arthralgie (13%), douleurs de l'appareil locomoteur (11%) et hypothyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n=2950), sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).

^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^b Des cas impliquant la mise en danger du pronostic vital ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^c Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées.

^d «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.

^e Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.

^f Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de grade 3 à 4 par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.

^g Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des effets indésirables dans la classe de systèmes d'organes des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe sous nivolumab vs 0 dans le groupe témoin sous chimiothérapie laissée au choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des effets cardiaques indésirables était plus basse dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation atriale, tachycardie et arythmie ventriculaire).

^h Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».

ⁱ Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)

Nivolumab en association avec l'ipilimumab

Résumé du profil de sécurité

Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n=448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: rash (52%), fatigue (46%), diarrhée (43%), prurit (36%), nausées (26%), pyrexie (19%), perte d'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%), vomissements (14%), douleurs abdominales (13%), arthralgie (13%), céphalées (11%) et dyspnée (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Parmi les 313 patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 47 (32%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.

Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR et du CRC (n=666), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (43%), rash (31%), prurit (26%), diarrhée (26%), nausées (19%), hypothyroïdie (15%), pyrexie (15%), douleurs de l'appareil locomoteur (14%), perte d'appétit (13%), arthralgie (12%), hyperthyroïdie (11%), vomissements (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Parmi les patients qui ont été traités avec le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans l'étude CA209214 et CA209142, 195/666 (29%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 167 (35%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome (n=448), et ceux traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le carcinome à cellules rénales et le cancer colorectal (n=666), sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

* Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.

^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^b Des cas impliquant la mise en danger du pronostic vital ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^c Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.

^d «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.

^e Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.

^f Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de grade 3 à 4 par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.

^g Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des effets indésirables dans la classe de systèmes d'organes des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe sous nivolumab vs 0 dans le groupe témoin sous chimiothérapie laissée au choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des effets cardiaques indésirables était plus basse dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation atriale, tachycardie et arythmie ventriculaire).

^h Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)

ⁱ Les fréquences de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sont fondées sur l'étude CA209-214.

Description de certains effets indésirables - nivolumab en monothérapie

Pneumonie d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,3% (96/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,9% (26/2950) et 1,6% (46/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (21/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Des cas de grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2950) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,6 mois (entre 0,2 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 35 patients (1,2%), dont 18 avec une sévérité de grade 3, 2 avec une sévérité de grade 4 et 1 avec une sévérité de grade 5. 64 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 67 patients (70%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1⁺ et 96,7⁺); ⁺ correspond à une observation censurée.

Colite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 12,5% (369/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,0% (236/2950) et 3,0% (88/2950) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,5% (45/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,6 mois (entre 1 jour et 26,6 mois). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 21 patients (0,7%). 52 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,1 et 30,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 319 patients (87%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 124,4⁺).

Hépatite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,5% (193/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,4% (101/2950) et 1,2% (35/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (48/2950) et 0,3% (9/2950) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 1 jour et 27,6 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 28 patients (0,9%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,1 et 22,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 146 patients (76%) après un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 82,6⁺).

Néphrite et insuffisance rénale d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,4% (72/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,4% (41/2950) et 0,6% (19/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (11/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 1 jour et 18,2 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 7 patients (0,2%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 3,6) pour une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (61%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,3 et 79,1⁺).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 9,0% (265/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 4,0% (117/2950) et 4,9% (145/2950) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (3/2950) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 2 cas de grade 2, 5 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire (1 cas de grade 1, 9 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (6 cas, incluant diabète sucré de type 1) et acidocétose diabétique (3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 12 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,3 et 29,1). Chez 3 patients (0,1%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,7 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 123 patients (42%) en 0,4-144,1 semaines⁺.

Réactions cutanées d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 25,1% (741/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 19,2% (567/2950) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 4,7% (140/2950) et 1,2% (34/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 1 jour et 27,9 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 11 patients (0,4%). 29 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 363,6) pour une durée totale médiane de 2,0 semaines (entre 0,1 et 122,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 465 patients (64%) après un délai médian de 17,0 semaines (entre 0,1 et 150,0⁺).

Réactions à la perfusion

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion a été de 4,2% (125/2950) incluant 6 cas de grade 3 (0,2%) et 2 cas de grade 4 (<0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.

Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'avec les tumeurs solides. L'incidence des réactions à la perfusion dans l'étude CA209205 s'élevait à 12,9% (31/240) dans la population totale et 20,0% (16/80) dans la cohorte traitée par nivolumab à la suite d'une GCSA et de brentuximab védotine. Un cas (0,4%) avec un degré de gravité 3-4 a été rapporté.

Description de certains effets indésirables – nivolumab en association avec ipilimumab

Pneumonie d'origine immunologique

Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 7,8% (35/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. 1 pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et s'est soldée par un décès. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,7 et 12,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 9 patients (2,0%). 22 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,0) sur une durée totale médiane de 4,2 semaines (entre 0,7 et 106,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 33 patients (94%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,3 et 35,1).

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,0% (40/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) et 1,1% (7/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 13 patients (2,0%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 36 patients (90,0%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9⁺).

Colite d'origine immunologique

Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 46,7% (209/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,2 mois (entre 1 jour et 22,6 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 73 patients (16,3%). 96 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,3 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,4 semaines (entre 0,1 et 130,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 186 patients (89%) après un délai médian de 3,0 semaines (entre 0,1 et 159,4⁺).

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 27,2% (181/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) et 4,7% (31/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,3 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (3,6%). 44 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 165 patients (92,2%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 103,1⁺).

Hépatite d'origine immunologique

Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 29,5% (132/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,5 mois (entre 1 jour et 30,1 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 41 patients (9,2%). 60 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,2) sur une durée totale médiane de 3,8 semaines (entre 0,1 et 138,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 124 patients (94%) après un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 106,9).

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,6% (124/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666) et 1,4% (9/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,3 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 29 patients (4,4%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 32,4). Les symptômes ont complètement disparu chez 103 patients (83,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1⁺ et 82,9⁺).

Néphrite et insuffisance rénale d'origine immunologique

Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 5,1% (23/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,5 et 21,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 5 patients (1,1%). 4 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 2,1 mg/kg (entre 1,2 et 6,6) sur une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre 0,1 et 6,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 21 patients (91%) après un délai médian de 2,1 semaines (entre 0,1 et 125,1⁺).

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,1% (54/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 3,2% (21/666), 3,6% (24/666) 0,6% (4/666) et 0,8% (5/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 9 patients (1,4%). 15 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (77,8%) après un délai médian de 11,5 semaines (entre 0,1⁺ et 106,0⁺).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 25,2% (113/448). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. Des cas d'hypophysite de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 et de grade 3 ont été rapportés chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de grade 2, de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré et d'acidocétose diabétique de grade 4 ont été rapportés chez 0,7% (3/448) et chez 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Chez 4 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (entre 1 jour et 28,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 12 patients (2,7%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 9,3) sur une durée totale médiane de 2,8 semaines (entre 0,1 et 12,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 64 patients (45%) en 0,4-155,4⁺ semaines.

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 26,0% (173/666). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 9,6% (64/666), 14,9% (99/666) et 1,5% (10/666) des patients. Une hypophysite est survenue chez 3,8% (25/666) des patients. Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) et 0,3% (2/666) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,5% (3/666) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 1, 2, 3 et 4 sont survenus chez 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) et 0,3% (2/666) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (1 de grade 1, 3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,0 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 19 patients (2,9%). 51 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 88 patients (42,3%) en 0,4-130,3⁺ semaines.

Réactions cutanées d'origine immunologique

Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de rash a été de 65% (291/448). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,5 mois (entre: 1 jour et 19,4 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 4 patients (0,9%). 21 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (plage: 0,3 à 1,8) sur une durée totale médiane de 1,6 semaine (entre: 0,3 et 17,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 191 patients (66%) après un délai médian de 11,4 semaines (entre: 0,1 et 150,1⁺).

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de rash a été de 45,2% (301/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) et 3,8% (25/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,0 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,2%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,5) sur une durée totale médiane de 2,1 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 216 patients (72,0%) après un délai médian de 11,1 semaines (entre: 0,1 et 126,7⁺).

Encéphalite d'origine immunologique

Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Parmi les patients ayant reçu nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, un cas d'encéphalite (grade 3) est survenu chez un patient atteint de CRC (0,2%) après 15 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose et d'infliximab.

Réactions à la perfusion

Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,8% (17/448); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.

Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,9% (26/666); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,6% (17/666) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler les signes ou symptômes d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC17

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.

Mécanisme d'action

Le nivolumab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG4, qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et inhibe son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des lymphocytes T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des lymphocytes T. Les ligands PD-L1 et PD-L2 sont exprimés sur les cellules présentatrices de l'antigène, les cellules tumorales et d'autres cellules du micro-environnement tumoral. La liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines. Le nivolumab inhibe la liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 et potentialise ainsi l'activité des lymphocytes T, y compris la réponse antitumorale. Dans des modèles syngéniques chez la souris, l'inhibition de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.

L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) renforce la fonction des cellules T qui est plus importante que l'action de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.

Pharmacodynamique

Aucune information.

Réponse atypique

Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques portant sur le CETC, le CBNPC, le mélanome et le CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association avec l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 2232 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 287 patients (12,9%). 16 patients (0,7%) ont présenté des anticorps neutralisants contre le nivolumab.

Chez les patients traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 37,8% lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 4,6% lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-8,4% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le ipilimumab était de 0-0,3%.

Les analyses pharmacocinétiques de population et de la relation exposition/réponse n'ont pas montré de perte d'efficacité ou de modifications du profil de toxicité en présence d'anticorps anti-nivolumab, tant en monothérapie qu'en combinaison.

Efficacité clinique

Sur la base d'un modèle de relation entre l'exposition et l'efficacité/la sécurité, supporté par des données cliniques limitées, il n'y a pas de différences cliniquement significatives entre le dosage du nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines.

Cancer bronchique non à petites cellules

Étude de phase 3 randomisée vs. docétaxel (CA209057) – cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde avancé ou métastatique (CBNPC non épidermoïde)

La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde (CBNPC non épidermoïde) avancé ou métastatique ont été étudiées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA209057). L'étude incluait des patients (18 ans ou plus) présentant une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie antérieure associée à base de platine, y compris en traitement d'entretien. Un traitement supplémentaire par TKI était autorisé chez les patients avec mutation connue de l'EGFR ou translocation ALK. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une hépatite B ou C aiguë ou chronique, une infection connue par le VIH ou le SIDA, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales non traitées ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ont été inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution <10 mg de prednisone ou équivalent.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab à la dose de 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit le docétaxel à la dose de 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement. Les évaluations des tumeurs ont été menées conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), Version 1.1, tout d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité importants étaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) évalué par le médecin investigateur et la survie sans progression (PFS, progression-free survival). L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 était un biomarqueur prédictif de l'efficacité.

Au total, 582 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab (n=292) ou le docétaxel (n=290). Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 21 et 85) avec 34% de patients âgés de ≥65 ans et 7% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient blancs (92%) et de sexe masculin (55%). Chez 39% des patients, la meilleure réponse au traitement antérieur rapportée était une progression de la maladie, et 62,5% ont reçu le nivolumab dans les 3 mois suivant leur traitement précédent. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (31%) ou 1 (69%). Au total, 79% des patients étaient anciens fumeurs ou fumeurs.

Le nivolumab a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, lors de laquelle 413 événements avaient été rapportés (93% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio (HR) était de 0,73 (IC 95,92%: 0,59; 0,89; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0015). L'OS médiane était de 12,2 mois (IC 95%: 9,7; 15,0) pour le nivolumab et de 9,4 mois (IC 95%: 8,1; 10,7) pour le docétaxel. Le taux de survie après 12 mois était de 50,5% (IC 95%: 44,6; 56,1) pour le nivolumab et de 39,0% (IC 95%: 33,3; 44,6) pour le docétaxel. Le taux de survie après 24 mois était de 28,7% (IC 95%: 23,6; 34,0) pour le nivolumab et de 15,8% (IC 95%: 11,9; 20,3) pour le docétaxel.

L'ORR (objective response rate) confirmé évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était de 19,2% (56/292, IC 95%: 14,8; 24,2) dans le groupe nivolumab et de 12,4% (36/290, IC 95%: 8,8; 16,8) dans le groupe docétaxel (valeur de p du test Cochran-Mantel-Haenzel stratifié: 0,0246). Il y a eu quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab et un cas dans le groupe docétaxel. Au moment de cette analyse, 29/56 patients du groupe nivolumab (52%) et 5/36 patients du groupe docétaxel (14%) répondaient au traitement avec une réponse confirmée (d'après la dernière évaluation tumorale avant censure). Avec un suivi minimal de 24 mois, l'ORR est resté à 19,2% dans le groupe nivolumab et à 12,4% dans le groupe docétaxel, avec une durée de réponse médiane de 17,2 mois (entre 1,8 et 33,7⁺) ou de 5,6 mois (entre 1,2⁺ et 16,8).

La PFS médiane était de 2,33 mois (IC 95%: 2,17; 3,32) pour le nivolumab et de 4,21 mois (IC 95%: 3,45; 4,86) pour le docétaxel. Les taux de PFS après 24 mois étaient de 11,9% (IC 95%: 8,3; 16,2) pour le nivolumab et de 1,0% (IC 95%: 0,2; 3,3) pour le docétaxel.

Chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1, dans le groupe sous OPDIVO la probabilité d'une survie plus longue était plus élevée que dans le groupe docétaxel, tandis que chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1 limitée voire nulle, la survie était comparable au traitement par docétaxel.

Étude de phase 3 randomisée vs. docétaxel (CA209017) - cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde avancé ou métastatique (CBNPC épidermoïde)

La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde (CBNPC épidermoïde) avancé ou métastatique ont été étudiées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA209017). L'étude incluait des patients (18 ans ou plus) présentant une progression pendant ou après une chimiothérapie antérieure associée à base de platine. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une hépatite B ou C aiguë ou chronique, une infection connue par le VIH ou le SIDA, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales non traitées ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ont été inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution <10 mg de prednisone ou équivalent.

Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1/1 pour recevoir soit le nivolumab à la dose de 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit le docétaxel à la dose de 75 mg/m² toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement. Les évaluations des tumeurs ont été menées conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), Version 1.1, tout d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité importants étaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) évalué par le médecin investigateur et la survie sans progression (PFS, progression-free survival).

Au total, 272 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab (n=135) ou le docétaxel (n=137). Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 63 ans (entre 39 et 85) avec 44% de patients âgés de ≥65 ans et 11% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient blancs (93%) et de sexe masculin (76%). Chez 31% des patients, la meilleure réponse au traitement antérieur rapportée était une progression de la maladie et 45% ont reçu le nivolumab dans les 3 mois suivant leur traitement précédent. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (24%) ou 1 (76%).

Le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,59 (IC 96,85%: 0,43; 0,81; p = 0,0002). L'OS médiane était de 9,2 mois (IC 95%: 7,3; 13,3) pour le nivolumab et de 6,0 mois (IC 95%: 5,1; 7,3) pour le docétaxel. Le taux de survie à 1 an était de 42,2% (IC 95%: 33,8; 50,4) pour le nivolumab et de 24,1% (IC 95%: 17,3; 31,5) pour le docétaxel. Le taux de survie après 24 mois était de 22,9% (IC 95%: 16,2; 30,3) pour le nivolumab et de 8,0% (IC 95%: 4,3; 13,3) pour le docétaxel. Pour les valeurs-limites prédéfinies de 1%, 5% et 10% pour l'expression de PD‑L1 sur la membrane des cellules tumorales, des taux de survie similaires ont été observés indépendamment du statut d'expression de PD‑L1. Les bénéfices en termes d'OS observés ont été constants dans tous les sous-ensembles de patients.

L'ORR évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était significativement plus élevé dans le groupe nivolumab que dans le groupe docétaxel (odds ratio: 2,64 [IC 95%: 1,27; 5,49], p = 0,0083). L'ORR confirmé a été de 27/135 (20%) dans le groupe nivolumab, contre 12/137 (8,8%) dans le groupe docétaxel. Avec un suivi minimal de 24 mois, l'ORR est resté à 20% dans le groupe nivolumab et à 8,8% dans le groupe docétaxel, avec une durée de réponse médiane de 25,2 mois (entre 2,9 et 30,4) ou de 8,4 mois (entre 1,4⁺ et 18,0⁺).

Le traitement par le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,62 (IC 95%: 0,47; 0,81; p = 0,0004). La PFS médiane était de 3,5 mois (IC 95%: 2,1; 4,9) pour le nivolumab et de 2,8 mois (IC 95%: 2,1; 3,5) pour le docétaxel. Les taux de PFS pour le nivolumab et le docétaxel après 12 mois étaient de 21,0% (IC 95%: 14,3; 28,6) et 7,2% (IC 95%: 3,4; 12,8). Les taux de PFS après 24 mois étaient de 15,6% (IC 95%: 9,7; 22,7) pour le nivolumab; pour le docétaxel, aucun patient «à risque» n'a été observé après 24 mois, car tous les patients ont soit présenté une progression de la maladie soit été censurés ou «perdus de vue au suivi».

Mélanome non résécable ou métastatique

Étude randomisée de phase 3: comparaison avec la dacarbazine (CA209066)

Une étude randomisée de phase 3 (CA209066) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab administré à raison de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) présentant un mélanome de stade III ou IV avéré, portant le gène BRAF de type sauvage, naïf de tout traitement. Les patients souffrant d'une forme aiguë de maladie auto-immune, de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C, d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.

Au total, 418 patients ont été randomisés dans deux groupes de traitement: traitement par nivolumab (n=210) à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les deux semaines par administration intraveineuse de 60 minutes ou traitement par dacarbazine (n=208) à raison de 1000 mg/m² de surface corporelle toutes les trois semaines. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. En cas de progression de la maladie, les patients tirant un bénéfice du traitement et ne présentant pas d'effets secondaires importants pouvaient poursuivre le traitement, à la discrétion du médecin investigateur. Les tumeurs ont été évaluées conformément aux critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1, d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par les médecins investigateurs et le taux de réponse objective (objective response rate, ORR).

Les deux groupes de patients présentaient des caractéristiques comparables à l'inclusion. L'âge moyen était de 65 ans (de 18 à 87 ans) et la population de patients étudiée était composée à 59% d'hommes et à 99,5% d'individus de type caucasien. La plupart des patients présentaient un indice de performance du groupe coopératif d'experts en oncologie de la côte est des Etats-Unis (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 (64%) ou 1 (34%). Au début de l'étude, 61% des patients présentaient une maladie de stade M1c. 74% des patients souffraient d'un mélanome cutané et 11% d'un mélanome muqueux; 35% des patients présentaient un mélanome PD-L1 positif (>5% d'expression au niveau de la membrane cellulaire tumorale). 16% des patients avaient bénéficié d'un traitement adjuvant antérieur, le plus fréquemment à base d'interféron (9%). 4% des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales et 37% présentaient à l'inclusion un taux de LDH supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN).

Le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) par comparaison avec la dacarbazine, avec un risque relatif (hazard ratio, HR) de 0,42 (IC à 99,79%: 0,25; 0,73; p <0,0001). L'OS médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab et elle était de 10,8 mois (IC à 95%: 9,3; 12,1) pour la dacarbazine. Le taux de survie à 1 an estimé était de 73% (IC à 95%: 66; 79) pour le nivolumab et de 42% (IC à 95%: 33; 51) pour la dacarbazine.

Le bénéfice observé en termes de survie globale était cohérent sur l'ensemble des sous-groupes de patients. Le bénéfice en termes de survie était en outre indépendant d'une expression PD-L1 supérieure ou inférieure à un seuil d'expression membranaire tumorale de PD-L1 de 5 ou 10%.

Le nivolumab a par ailleurs entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par comparaison avec la dacarbazine, avec un risque relatif exprimé en hazard ratio de 0,43 (IC à 95%: 0,34; 0,56; p <0,0001). La PFS médiane était de 5,1 mois (IC à 95%: 3,5; 10,8) pour le nivolumab et de 2,2 mois (IC à 95%: 2,1; 2,4) pour la dacarbazine. Les taux de PFS estimés pour le nivolumab étaient de 48% à 6 mois (IC à 95%: 41; 55) et de 42% à 12 mois (IC à 95%: 34; 49).

L'ORR évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était significativement plus élevé dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine (rapport des cotes [odds ratio] de 4,06 [IC à 95%: 2,52; 6,54]; p <0,0001). L'ORR était de 40% (84/210; IC à 95%, 33,3; 47,0) sous nivolumab et 13,9% (29/208; IC à 95% 9,5; 19,4) sous dacarbazine. On observait une réponse complète (RC) chez 16 patients (7,6%) traités par nivolumab. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte pour le nivolumab (entre 0⁺ et 12,5⁺ mois).

Étude randomisée de phase 3: comparaison avec la chimiothérapie (CA209037)

Une étude randomisée de phase 3 (CA209037) a été menée en ouvert pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab administré à raison de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). L'étude incluait des patients adultes ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après un traitement par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF-V600 positive, pendant ou après un traitement antérieur par inhibiteur de la protéine kinase BRAF. Les patients souffrant d'une forme aiguë de maladie auto-immune, d'un mélanome oculaire, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C, d'une infection connue au VIH ou du SIDA, ou ceux ayant présenté des effets indésirables sévères lors d'un traitement antérieur par ipilimumab (de grade 4 selon la classification CTCAE v4.0) (à l'exception des cas résolus de nausées, fatigue, réactions liées à la perfusion ou endocrinopathies) étaient exclus de l'étude.

En tout, 405 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab (n=272), à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie (n=133). La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.

Au moment de l'analyse initiale, on a évalué les résultats de 120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, tous ayant bénéficié d'un suivi minimum de 6 mois. L'ORR basé sur une réponse objective confirmée conforme aux critères de l'IRRC était de 31,7% (38/120; IC à 95%: 23,5; 40,8) dans le groupe traité par nivolumab et de 10,6% (5/47; IC à 95%: 3,5; 23,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. Sur les 38 patients traités par nivolumab qui avaient présenté une réponse avérée, 36 répondaient encore au traitement au moment de l'analyse. On dénombrait quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab. Les données relatives à la survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Au suivi minimal de 24 mois, l'ORR parmi tous les patients randomisés était de 27,2% (IC à 95%: 22,0; 32,9) dans le groupe traité par nivolumab et de 9,8% (IC à 95%: 5,3; 16,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. La durée médiane de réponse était de 31,9 mois (intervalle: 1,4⁺-31,9) et de 12,8 mois (intervalle: 1,3⁺-13,6⁺), respectivement.

Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse préliminaire de survie globale et le suivi à 24 mois. L'analyse de survie globale n'a pas été ajustée pour tenir compte des effets des thérapies ultérieures, dont 54 (41%) patients du groupe de chimiothérapie ayant reçu ensuite un traitement par anti-PD1. Dans le groupe nivolumab, le nombre de patients avec augmentation du LDH (51,5%) et métastases cérébrales (20,2%) a été plus élevé que dans le groupe chimiothérapie (augmentation du LDH, 38,3%, métastases cérébrales, 13,5%).

Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le nivolumab en monothérapie par rapport à l'ipilimumab (CA209067)

Une étude randomisée de phase 3 (CA209067) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg ou par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie vs. ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie. L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) souffrant d'un mélanome de stade III ou IV avéré, non résécable, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patients qui n'avaient reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur contre leur mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus dans l'étude. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était permis dans la mesure où il était terminé depuis au moins 6 semaines au moment de la randomisation. Les patients souffrant d'une maladie auto‑immune active, d'un mélanome oculaire ou uvéal, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C ou d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.

Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n=314), le nivolumab en monothérapie (n=316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n=315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg pendant 90 minutes, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.

Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les trois groupes. L'âge moyen était de 61 ans (de 18 à 90 ans) et la population de patients étudiée était composée à 65% d'hommes et à 97% d'individus de type caucasien. Les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (73%) ou 1 (27%). La majorité des patients présentaient une maladie de stade IV (93%) selon la classification AJCC et 58% relevaient du stade M1c au début de l'étude. 22% des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. 32% des patients présentaient un mélanome à mutation BRAF positive; 26,5% un mélanome PD-L1 positif (≥5% d'expression au niveau de la membrane cellulaire tumorale). 4% des patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales et 36% des taux de LDH supérieurs à la normale à l'inclusion.

Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p <0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p <0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.

La durée médiane de réponse n'était pas encore atteinte au moment de l'analyse, avec un suivi minimal de 28 mois, dans le groupe nivolumab-ipilimumab (NE); elle était de 31 mois (IC à 95% 31; NE) dans le groupe nivolumab et de 18 mois (IC à 95% 8,3; NE) dans le groupe Ipilimumab. Il y a eu une réponse continue dans les branches de l'étude comme suit: 67% (124/185) des patients ayant répondu au nivolumab en association avec l'ipilimumab, 67% (94/141) des patients ayant répondu au nivolumab en monothérapie et 50% (30/60) des patients ayant répondu à l'ipilimumab en monothérapie. Les résultats constatés concernant la survie globale, la PFS et l'ORR dans la branche du traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et dans la branche nivolumab en monothérapie étaient constants dans tous les sous-groupes de patients. Un avantage pouvait être démontré indépendamment du statut BRAF ou du niveau d'expression de PD-L1. Comparativement à l'ensemble de la population de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de profil de tolérance en fonction du statut BRAF et du niveau d'expression de PD-L1.

Étude randomisée de phase 2 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab au traitement par ipilimumab (CA209069)

Une étude randomisée de phase 2 (CA209069) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab et ipilimumab en comparaison avec l'ipilimumab en monothérapie. Les principaux critères d'inclusion et le plan d'étude étaient similaires à ceux de l'étude CA209067. Les patients ont été inclus indépendamment de l'expression de PD-L1. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était l'ORR estimé par le médecin investigateur selon la classification RECIST 1.1 chez les patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique porteurs du gène BRAF‑sauvage. La survie sans progression (PFS) constituait un critère d'évaluation secondaire chez ces mêmes patients.

Au total, 142 patients ont été randomisés, 95 dans la branche de l'association nivolumab/ipilimumab et 47 dans la branche ipilimumab. Les caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion étaient généralement équilibrées d'un groupe de traitement à l'autre, à l'exception des antécédents de métastases cérébrales (4% dans la branche nivolumab en association avec ipilimumab et aucun cas dans la branche ipilimumab), des cas de mélanome acral ou muqueux (respectivement 8% et 21% des cas) et des cas de mélanome cutané (respectivement 84% et 62% des cas). 77% des patients présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage et 23% un mélanome à gène BRAF muté (positif).

Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p <0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. Au suivi minimal de 11 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p = 0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39). Au suivi minimal de 36 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab avait entraîné une amélioration de la survie globale par comparaison avec l'ipilimumab. Le HR était 0,62 (IC à 95%: 0,35; 1,10). La survie globale médiane n'avait pas été atteinte (IC à 95%: 29,3; NE) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et était de 32,9 mois (IC à 95%: 10,3; NE) pour l'ipilimumab. Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 66; 86) et 62% (IC à 95%: 44; 75). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 56; 78) et 53% (IC à 95%: 36; 68). Les taux de survie globale à 36 mois étaient respectivement de 61% (IC à 95%: 49; 71) et 44% (IC à 95%: 28; 60).

Sur les 44 patients présentant le gène BRAF de type sauvage randomisés dans la branche de traitement par l'association nivolumab et ipilimumab et ayant démontré une réponse objective, 36 (82%) répondaient encore au traitement au moment de la mise à jour de l'analyse, avec un suivi minimal de 11 mois.

Chez les 38 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage ayant arrêté le traitement par l'association nivolumab et ipilimumab en raison d'effets secondaires indésirables, l'ORR confirmé s'élevait à 71% (27/38), parmi lesquels 26% (10/38) présentaient une réponse complète (RC).

Traitement adjuvant du mélanome après résection complète

Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par nivolumab 3 mg/kg vs. ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

La sécurité et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients avec mélanome entièrement réséqué ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle (CA209238). Les patients adultes (18 ans ou plus) ayant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d'un mélanome de stade IIIB/C ou stade IV selon les critères de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7e édition, histologiquement confirmé et complètement réséqué chirurgicalement, ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients atteints de mélanome oculaire/uvéal, souffrant d'une maladie auto‑immune antérieure ou présentant une pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≥10 mg/j de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant subi un traitement du mélanome antérieur (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥6 mois avant la randomisation), ont été exclus de l'étude.

Au total, 906 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab 3 mg/kg (n=453), administré toutes les 2 semaines, soit l'ipilimumab 10 mg/kg (n=453), administré toutes les 3 semaines (4 doses), puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 et jusqu'à 1 an. La randomisation des patients était stratifiée selon l'expression tumorale PD-L1 (≥5% et <5%/indéterminée) et le stade de la maladie selon le système de classement de l'AJCC. Les tumeurs ont été évaluées toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois. Le critère d'efficacité primaire était la survie sans récidive (recurrence-free survival, RFS). La RFS, évaluée par le médecin de l'étude, était définie comme la période de temps entre la randomisation et la première récurrence de la tumeur (métastases locales, régionales ou distantes), la survenue d'un nouveau mélanome primaire ou le décès quel que soit sa cause.

Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 55 ans (entre 18 et 86 ans) et la population de patients étudiée était composée à 58% d'hommes et à 95% d'individus de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (90%) ou 1 (10%). La majorité des patients étaient au stade III (81%, stade IIIB 34%, stade IIIC 47%) et 19% étaient au stade IV. 42% des patients étaient porteurs de la mutation V600 du gène BRAF et 45% présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage. Le statut BRAF de 13% des patients était indéterminé. 48% des patients avaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32% présentaient une ulcération de la tumeur. 34% des patients avaient une expression tumorale PD-L1≥5% selon les tests cliniques de l'étude. La répartition des patients dont l'expression tumorale PD-L1 était quantifiable était équilibrée entre les groupes. Le niveau d'expression tumorale de PD-L1 a été mesuré à l'aide du test PD-L1 PharmDx IHC 28-8.

Après un suivi minimal d'environ 24 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la RFS pour les patients du bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg, dans l'ensemble de la population randomisée. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95%: 0,54; 0,81; test log-rank stratifié valeur p <0,0001). La RFS médiane estimée (IC à 95%) était de 30,8 mois (30,75; NE) dans le bras nivolumab et de 24,1 mois (16,56; NE) dans le bras ipilimumab. Les taux de RFS (IC à 95%) après 12, 18 et 24 mois étaient de 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) et 62,2% (57,9; 67,0) pour nivolumab et de 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) et 50,2% (45,3; 54,8) pour ipilimumab. Le bénéfice en termes de RFS était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l'expression tumorale PD-L1, le statut BRAF et le stade de la maladie.

L'analyse de survie globale est toujours en cours.

Carcinome à cellules rénales

Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par nivolumab vs. évérolimus (CA209025)

La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement du carcinome à cellules rénales (CCR) avancé a été étudié dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209025). Des patients adultes (18 ans ou plus) ont été inclus dans l'étude, chez lesquels une progression de la maladie a été constatée pendant ou à la suite de une ou deux thérapies anti-angiogéniques, mais pas plus de 3 thérapies systémiques précédentes. Une autre exigence était un score de performance de Karnofsky (Karnofsky Performance Score, KPS) ≥70%. Les patients ont été inclus dans cette étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales, un pré-traitement avec un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine), une maladie auto-immune active ou un état de santé exigeant une immunosuppression systémique, ont été exclus de l'étude.

Les patients ont été randomisés dans le bras nivolumab, qui est administré par voie intraveineuse à une dose de 3 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines pendant 60 minutes, ou le bras évérolimus, qui est administré par voie orale à une dose de 10 mg/jour. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été faites 8 semaines après la randomisation, puis durant la première année, toutes les 8 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. Les évaluations de la tumeur ont été poursuivies chez les patients ayant terminé le traitement pour des raisons autres qu'une progression de la maladie. Un traitement après progression définie par un médecin d'étude selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1, a été autorisé si le bénéfice clinique était évident et que la substance d'essai était tolérée, selon le médecin de l'étude. Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objectif (TRO) évalué par l'investigateur et la survie sans progression (SSP).

En tout, 821 patients ont été randomisés pour recevoir du nivolumab (n=410) ou de l'évérolimus (n=411). Les caractéristiques à l'entrée dans l'étude étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 18 et 88) avec 40% ≥65 ans et 9% ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (75%) et d'origine caucasienne (88%), de même tous les groupes à risque selon le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) étaient représentés et 34% et 66% des patients avaient un KPS de respectivement 70 à 80% et 90 à 100%. La majorité des patients (72%) avait suivi préalablement un traitement antiangiogénique. Le temps médian entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans à la fois dans le groupe nivolumab et dans le groupe évérolimus. La durée médiane de traitement a été de 5,5 mois (intervalle de 0 à 29,6⁺ mois) dans le groupe de patients sous nivolumab et 3,7 mois (intervalle de 6 jours à 25,7⁺ mois) dans le groupe de patients sous évérolimus.

Le nivolumab a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) en comparaison à évérolimus au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec la présence de 398 événements (70% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio était de 0,73 (IC de 98,52%: 0,57; 0,93; Test log rang stratifé p = 0,0018). La médiane de OS était de 25 mois (95% IC: 21,7; NE) pour le nivolumab et de 19,6 mois (IC de 95%: 17,6; 23,1) pour l'évérolimus. Le taux de OS (IC de 95%) après 6 mois et 12 mois était de 89,2% (85,7; 91,8) respectivement 76,0% (71,5; 79,9) pour le nivolumab; et 81,2% (77,0; 84,7) respectivement 66,7% (61,8; 71,0) pour l'évérolimus. Le bénéfice en OS était indépendant du statut d'expression de la PD-L1.

Le TRO évalué par le médecin de l'étude en utilisant les critères RECIST 1.1, s'élevait à 25,1% (103/410, IC de 95%: 21,0; 29,6) dans le groupe nivolumab et à 5,4% (22/411, IC de 95%: 3,4; 8,0) dans le groupe évérolimus (Test de Cochran-Mantel Haenszel p <0,0001). Quatre patients ont présenté une réponse complète dans le groupe nivolumab et deux patients dans le groupe évérolimus. La SSP médiane était de 4,6 mois (IC de 95% I: 3,71; 5,39) pour le nivolumab et de 4,4 mois (IC de 95%: 3,71; 5,52) pour l'évérolimus.

Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)

La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS <80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie autoimmune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab, suivi de nivolumab en monothérapie, soit le sunitinib. Dans le bras nivolumab/ipilimumab, ils recevaient, pendant la phase en association, 3 mg/kg de nivolumab pendant 60 min et 1 mg/kg d'ipilimumab pendant 30 min toutes les 3 semaines pour 4 doses, par voie intraveineuse; pendant la phase en monothérapie subséquente, ils recevaient 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines par voie intraveineuse. Dans le bras sunitinib, ils recevaient chaque jour 50 mg de sunitinib pendant 4 semaines par voie orale, suivis de 2 semaines de pause par cycle. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Les évaluations tumorales ont été faites pour la première fois 12 semaines après la randomisation et toutes les 6 semaines la première année, toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. La poursuite du traitement après une progression évaluée par l'investigateur selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 était autorisée lorsqu'une utilité clinique était manifeste et lorsque, selon l'avis de l'investigateur, la préparation à l'essai était bien tolérée. Les critères d'évaluation primaires étaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), avec un alpha attribué de 0,04, 0,001 et 0,009, respectivement, chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable. L'ORR et la PFS ont été déterminés par une commission d'examen radiologique indépendante (Independent Radiological Review Committee; IRRC).

Au total, 847 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales au profil de risque intermédiaire/défavorable ont reçu soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n=425), soit le sunitinib (n=422). Les caractéristiques initiales générales étaient équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (entre: 21–85), 38% ayant ≥65 ans et 8% ayant ≥75 ans. La majorité était des hommes (73%) et d'origine européenne (87%); 31% et 69% des patients avaient un KPS de 70 à 80% et 90 à 100% respectivement. La période médiane écoulée entre le premier diagnostic et la randomisation, pour le groupe nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg comme pour le groupe sunitinib, était de 0,4 ans. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (entre: 1 jour–21,4⁺ mois) pour les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 7,8 mois (entre: 1 jour–20,2⁺ mois) chez ceux recevant le sunitinib. 29% des patients ont pu poursuivre le traitement par nivolumab + ipilimumab après une progression de la maladie.

Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n=847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral <0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.

L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p <0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.

Lymphome de Hodgkin classique

La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du LHc récidivant ou réfractaire suite à une ASCT et traitement par brentuximab védotine ont été évaluées dans une étude en cohortes multiples de phase II, à un seul bras, menée en ouvert, multicentrique et mondiale (CA209205).

80 patients ont été inclus dans la cohorte B et recevaient, après une ASCT et un traitement par brentuximab védotine, du nivolumab en monothérapie toutes les 2 semaines à une dose de 3 mg/kg par intraveineuse pendant 60 minutes. Les premières évaluations tumorales ont été menées 9 semaines après le début du traitement et ont été poursuivies ensuite jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'interruption du traitement.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR), déterminé par un comité d'examen radiologique indépendant (Independent Radiological Review Committee, IRRC). La durée de la réponse constituait un autre critère d'évaluation de l'efficacité. Au moment de la soumission des données, le suivi n'était pas encore clôturé.

L'âge médian était de 37 ans (entre 18 et 72 ans). La majorité des patients étaient des hommes (64%). L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (52,5%) ou 1 (47,5%). 49% des patients avaient reçu ≥5 cycles thérapeutiques systémiques préalables. 92,5% des patients avaient une ASCT antérieure et 7,5% avaient ≥2 ASCT antérieures. La durée médiane de la greffe la plus récente jusqu'à la première dose du traitement à l'étude était de 3,4 ans (dispersion: 0,2-19,0).

Dans la cohorte B de cette étude, 68% (IC à 95%: 56; 78) des patients ont atteint une réponse objective, dont 8% (IC à 95%: 3; 16) une rémission complète et 60% (IC à 95%: 48; 71) une rémission partielle. La durée de réponse médiane était de 13,1 mois (IC à 95%: 8,7; NE; dispersion: 0,0⁺; 14,2⁺). Le temps médian jusqu'à la réponse a été signalé comme étant de 2,1 mois (dispersion: 1,6; 11,1) avec une durée de suivi médiane de 15,4 mois (dispersion: 1,9; 18,5).

CA209039 était une étude de soutien de phase Ib, multidose et avec augmentation de la dose, menée en ouvert et multicentrique portant sur le nivolumab en cas de malignités hématologiques récidivantes/réfractaires chez 23 patients LHc qui étaient traités par le nivolumab en monothérapie à une dose de 3 mg/kg, dont 15 patients avaient reçu précédemment un traitement par brentuximab védotine comme traitement de secours suite à une ASCT, ce qui était comparable à la cohorte B de l'étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été menées 4 semaines après le début du traitement et ont été poursuivies ensuite jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'interruption du traitement. Le critère d'évaluation principal était l'ORR jugé par le médecin investigateur, qui était évalué rétrospectivement par l'IRRC.

Dans cette étude, 9 des 15 patients (60%) avec un traitement préalable par brentuximab védotine comme traitement de secours après une ASCT avaient atteint une réponse objective, qui a été classée comme rémission partielle dans tous les cas.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou

La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) métastatique ou récidivant ont été étudiés dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209141). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans et plus), chez lesquels avaient eu lieu une progression de la maladie pendant ou après un traitement préalable à base de platine et présentant un score de performance de 0 ou 1. Le traitement préalable à base de platine était administré en tant que traitement adjuvant, néo-adjuvant, primaire, récidive ou métastase. Les patients étaient inclus indépendamment de leur statut vis-à-vis du PD-L1 et du virus du papillome humain (VPH). Les patients atteints de maladie auto-immune active, de maladies nécessitant une immunosuppression, de carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique, de carcinome épidermoïde d'histologie primaire inconnue ou d'histologie salivaire, avec tumeurs d'histologie non squameuse (par ex. mélanome de la muqueuse), ou avec des métastases cérébrales non traitées étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient inclus s'ils avaient retrouvé l'état neurologique initial (référence) au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude, et que les corticoïdes avaient été soit arrêtés, soit à une dose stable ou décroissante <10 mg équivalent de prednisone par jour.

Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n=240), 3 mg/kg administrés par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit sous un autre traitement au choix du médecin de l'étude (Investigator's Choice), consistant en soit cétuximab (n=15), 400 mg/m² en dose de charge suivi de 250 mg/m² de façon hebdomadaire, ou méthotrexate (n=52), 40 à 60 mg/m² de façon hebdomadaire, ou docétaxel (n=54), 30 à 40 mg/m² de façon hebdomadaire. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement préalable par cétuximab. Le traitement était poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient. Une évaluation de la tumeur était effectuée à 9 semaines après la randomisation selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, puis toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale déterminée par l'investigateur selon RECIST version 1.1 était également autorisée pour les patients recevant du nivolumab, si le bénéfice clinique paraissait évident et si le médicament était toléré selon l'investigateur. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, et le taux de réponse objective (ORR).

Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (plage: 28–83) dont 31% des patients étaient âgés de ≥65 ans et 5% étaient âgés de ≥75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (83%) et d'origine caucasienne (83%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (référence) était 0 (20%) ou 1 (78%). 77% étaient des fumeurs actifs ou anciens fumeurs, 90% étaient au stade IV de la maladie, et 66% présentaient deux lésions ou plus. La proportion de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 et plus traitements préalables était de 45%, 34% et 20%. 25% étaient VPH-16 positifs.

Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L' OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1≥1%, ≥5% et ≥10%.

La PFS médiane était de 2,04 mois (IC à 95%: 1,91; 2,14) pour le nivolumab et de 2,33 mois (IC à 95%: 1,97; 3,12) pour l'Investigator's Choice. Le taux de PFS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois et 12 mois était de 37,0% (30,7, 43,3), 21,0% (15,9; 26,6) et 9,5% (6,0; 13,9) pour le nivolumab et de 42,4% (33,2, 51,3), 11,1% (5,9; 18,3) et 2,5% (0,5; 7,8) pour l'Investigator's Choice. Le ORR déterminé par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 était de 13,3% (32/240, IC à 95%: 9,3; 18,3) dans le groupe nivolumab et de 5,8% (7/121, IC à 95%: 2,4; 11,6) dans le groupe Investigator's Choice. Six patients ont présenté une réponse complète dans le groupe nivolumab et un patient dans le groupe Investigator's Choice. La durée de réponse médiane était de 9,7 mois (2,8; 20,3⁺) pour le nivolumab et de 4,0 mois (1,5⁺; 8,5⁺) pour l'Investigator's Choice.

Les appréciations des patients (patient-reported outcomes, PROs) étaient recueillies au moyen de trois questionnaires: le QLQ-C30 de l'EORTC, le QLQ-H&N35 de l'EORTC et le EQ-5D, version à 3 niveaux. Sur 15 semaines de suivi, les patients traités par nivolumab rapportaient des résultats généralement stables, alors que les patients du groupe Investigator's Choice rapportaient des aggravations cliniquement significatives au niveau fonctionnel (par ex. fonction corporelle, fonction de rôle, fonction sociale) et état de santé ainsi qu'une augmentation de la symptomatologie (par ex. fatigue, dyspnée, perte d'appétit, douleurs, problèmes sensoriels, problèmes de relations sociales). Les résultats de questionnaires patients dans le cadre d'un schéma en ouvert doivent être interprétés avec prudence.

Cancer colorectal

La sécurité et l'efficacité du nivolumab, à la dose de 3 mg/kg en monothérapie et à la dose de 3 mg/kg en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142). Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.

Nivolumab en monothérapie (cohortes m1 et m2)

Au total, 74 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale selon RECIST, version 1.1, a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée et le délai de réponse, la PFS et l'OS.

L'âge médian était de 53 ans (intervalle: 26-79) avec 23% à un âge ≥65 ans et 5% à un âge ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 88% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (43%) ou 1 (55%), 16% des patients étaient positifs pour la mutation BRAF, 35% positifs pour la mutation KRAS et 31% présentaient le syndrome de Lynch. 15%, 30%, 30% et 24% des patients avaient reçu précédemment 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement. 42% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.

Dans cette étude incluant un suivi minimal de 15,7 mois environ, 33,8% (IC à 95%: 23,2; 45,7) des patients ont montré une réponse objective. Parmi eux, 9,5% ont atteint une réponse complète (RC) et 24,3% une réponse partielle (RP). Le délai médian avant réponse était de 2,76 mois (répartition: 1,2; 19,8). La PFS médiane était de 6,6 mois (IC à 95%: 3,0; NE). Les taux de survie après 6 et 12 mois étaient de 83,3% (IC à 95%: 72,4; 90,1) et 72,0% (IC à 95%: 60,0; 80,9). Parmi les 25 patients ayant présenté des réponses confirmées selon l'évaluation IRRC, 20 (80%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS et du niveau d'expression tumorale PD-L1.

Nivolumab en association avec ipilimumab (cohortes c1 et c2)

Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).

L'âge médian des 119 patients était de 58 ans (intervalle: 21-88) avec 32% de ≥65 ans et 9% de ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 92% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (45%) ou 1 (55%) et 29% présentaient le syndrome de Lynch. De ces 119 patients, 69% avaient précédemment reçu un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan; 23%, 36%, 24% et 16% des patients avaient reçu 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement antérieures. 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.

Dans cette étude incluant un suivi médian de 25,4 mois environ (suivi minimal de 21,4 mois), l'ORR, établi par l'IRRC, a été observé chez 65 (54,6%) patients (IC à 95%: 45,2; 63,8). Une réponse complète (CR) a été observée chez 13 patients (10,9%) et une réponse partielle (PR) chez 52 patients (43,7%). La durée de la réponse n'a pas encore été atteinte (plage: 1,9; 33,4+ mois). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,9 mois (plage: 1,1; 33,4). La PFS et l'OS médiane n'ont pas été atteints. Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 68,4% (IC à 95%: 59,1; 76,0) respectivement 60,0% (IC à 95%: 50,1; 68,6). Les taux de survie après 12 et 24 mois étaient de 84,9% (IC à 95%: 77,1; 90,2) respectivement 74,4% (IC à 95%: 65,4; 81,4). Parmi les 65 patients ayant présenté une réponse confirmée selon l'évaluation IRRC, 53 (81,5%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS.

Carcinome urothélial

Étude de phase 2 à un seul bras CA209275

La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été étudiées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, à un seul bras (CA209275). Dans l'étude ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) ayant présenté une progression pendant ou à la suite d'une chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée ou métastatique ou dans un délai de 12 mois suivant ou pendant un traitement néo-adjuvant ou adjuvant par une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.

Au total, 270 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. L'efficacité a été évaluée chez ces patients dans le cadre d'un suivi médian de 24,5 mois (suivi minimal de 21,3 mois). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été effectuées pour la première fois 8 semaines après le début du traitement, puis toutes les 8 semaines pendant 48 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à la progression ou l'arrêt du traitement, selon ce qui survenait le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies chez les patients ayant arrêté le traitement pour d'autres raisons qu'une progression de la maladie. La poursuite du traitement, après une progression initiale évaluée par l'investigateur selon RECIST version 1.1, était autorisée tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST 1.1, jugé par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), avec un IC bilatéral à 95% selon la méthode de Clopper-Pearson. En outre, la durée de réponse (DOR), déterminée par un IRRC, a été analysée de manière exploratoire. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par un IRRC selon RECIST 1.1, et la survie globale (OS). L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-90) avec 55% de patients âgés de ≥65 ans et 14% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient d'origine caucasienne (86%) et de sexe masculin (78%). L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (54%) ou de 1 (46%); 96,7% des patients présentaient une maladie métastatique et 3,3% une maladie non résécable localement avancée. 84,1% des patients présentaient des métastases viscérales, dont 27,8% des métastases hépatiques. 76% avaient une tumeur primitive du tractus urinaire inférieur et 24% une tumeur primitive du tractus urinaire supérieur. 34,2% des patients avaient reçu un traitement à base de platine (27,5% ayant reçu du cisplatine et 6,7% du carboplatine) dans un contexte néo-/adjuvant et 65,8% dans un contexte métastatique en dernier traitement antérieur, qui avait été associé à des récidives ou des progressions. Parmi tous les patients traités, 29,3% avaient reçu au moins deux chimiothérapies systémiques antérieures pour une maladie métastatique. Parmi les patients présentant une maladie métastatique, 43,7% avaient reçu précédemment du cisplatine et 30% du carboplatine (7,4% avaient reçu les deux).

L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1<1%, 26% pour PD-L1≥1% et 31% pour PD-L1≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8⁺-26,2⁺ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «⁺» indique une observation censurée.

Utilisation d'Opdivo chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec facteurs de pronostic défavorables, prétraités par une chimiothérapie à base de platine

Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire avant de commencer un traitement par Opdivo chez les patients présentant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive. Au vu des données issues d'autres études avec les inhibiteurs du checkpoint immunitaire et en raison du schéma non contrôlé de l'étude CA209275, on ne peut exclure une mortalité plus élevée chez les patients ayant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive au cours des premiers mois de traitement par Opdivo par rapport à la période sous chimiothérapie. Les facteurs pouvant être associés à une mortalité précoce sont une maladie progressant rapidement sous ou après la chimiothérapie antérieure (c.-à-d. une progression <3 mois après la fin du traitement) et des métastases hépatiques.

Étude de phase 1/2 CA209032

CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4⁺). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.

Adénocarcinome gastrique et de la jonction œsogastrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la monothérapie par nivolumab pour le traitement d'un carcinome gastrique avancé ou récidivant (incluant le carcinome de la jonction œsogastrique) ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double aveugle (ONO-4538-12/CA209316). L'étude a inclus des patients adultes ayant reçu deux traitements antérieurs ou plus et dont le cancer s'était avéré réfractaire au traitement standard, ou ayant présenté une intolérance au traitement standard. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus quel que soit leur niveau d'expression de PD-L1. Les patients avec antécédent de maladie auto-immune chronique ou récidivante, pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, métastases cérébrales symptomatiques, diverticulite ou ulcérations gastro-intestinales symptomatiques ont été exclus de l'étude. (Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour les autres critères d'exclusion).

Au total, 493 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab par voie intraveineuse (n=330), 3 mg/kg en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un placebo.

La randomisation était stratifiée en fonction de la localisation géographique (Japon vs Corée vs Taïwan), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Les patients traités par nivolumab présentant une progression du cancer selon les critères RECIST version 1.1 ont été autorisés à poursuivre le traitement jusqu'à une deuxième évaluation de la progression selon les critères RECIST, à condition qu'ils obtiennent un bénéfice clinique, qu'ils supportent le nivolumab et qu'ils présentent un indice fonctionnel ECOG stable. Les évaluations de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant la première année, toutes les 12 semaines ensuite. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS, progression-free survival) évaluée par le médecin investigateur et le taux de réponse objective (ORR, objective response rate).

Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 62 ans (plage: 20–83 ans) dans le groupe nivolumab, avec 141 patients sur 330 (42,7%) ayant ≥65 ans et 30 patients sur 330 (9,1%) ayant ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes et 99,7% étaient asiatiques. Les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes. Dans le groupe nivolumab, 41% des patients avaient un cancer en récidive, 82,4% un carcinome gastrique et 9,1% un carcinome de la jonction œsogastrique comme localisation primitive du cancer et 71% présentaient un score ECOG de 1. Tous les patients avaient reçu au moins deux traitements antérieurs et la plupart des patients traités par le nivolumab avaient reçu auparavant un traitement par fluoropyrimidine (99,7%), platine (94,2%) ou taxane (86,1%).

Après un suivi minimal d'environ 6 mois, le nivolumab avait entraîné une survie globale supérieure dans l'ensemble de la population randomisée, avec une diminution significative du risque de décès (37%) comparativement au placebo (risque relatif RR 0,63 [IC à 95%: 0,51; 0,78], test log-rank stratifié, unilatéral, p <0,0001). L'évaluation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 5,26 mois (IC à 95%: 4,60; 6,37) dans le groupe nivolumab et de 4,14 mois (IC à 95%: 3,42; 4,86) dans le groupe placebo. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 mois était de 46,1% (40,5; 51,4) pour le nivolumab et de 34,7% (27,4; 42,1) pour le placebo. La survie sans progression médiane était de 1,61 mois (IC 95%: 1,54; 2,30) pour le nivolumab et de 1,45 mois (IC 95%: 1,45; 1,54) pour le placebo. Le taux de PFS après 6 mois était de 20,2% (IC à 95%: 15,7; 25,1) pour le nivolumab et de 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) pour le placebo. Le taux de réponse, évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST v.1.1, dans le groupe nivolumab, était de 11,2%. La durée médiane de réponse a été de 9,53 mois (IC à 95%: 6,14; 9,82).

L'efficacité a aussi été étudiée dans une étude de phase 1/2 ouverte distincte (CA209032), réalisée en Europe et aux États-Unis, incluant 42 patients traités par le nivolumab à 3 mg/kg en raison d'un carcinome gastrique (16/42; 38%) ou de la jonction œsogastrique (26/42; 62%) et ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs. Une activité clinique a été observée après un suivi minimal de 8 mois.

Sécurité et efficacité chez les patients âgés

Dans l'ensemble, aucune différence en termes de tolérance et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et jeunes (<65 ans).

Les données afférentes aux patients à partir de 65 ans atteints d'un lymphome de Hodgkin classique sont trop limitées pour pouvoir tirer une conclusion pour la population de patients.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du Nivolumab a été étudiée pour Opdivo seul et en association avec l'ipilimumab par le biais de méthodes de pharmacocinétique de population.

Absorption

Aucune information.

Distribution

Aucune information.

Métabolisme

La voie métabolique du nivolumab n'a pas été caractérisée. Le nivolumab étant un anticorps monoclonal entièrement humain de la classe des IgG4, on s'attend à ce qu'il soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.

Élimination

OPDIVO en monothérapie: La pharmacocinétique (PK) du nivolumab en monothérapie a été étudiée chez des patients ayant reçu une ou plusieurs doses d'OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines dans une plage posologique allant de 0,1 à 20 mg/kg. La clairance du nivolumab (CL) diminue avec le temps, avec une réduction maximale moyenne (% coefficient de variation[CV%]) de 26 (32,6%) par rapport aux valeurs initiales, ce qui résulte en une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 7,91 mL/h (46%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement significative. La clairance géométrique moyenne chez les patients atteints de mélanome entièrement réséqué est de 24% inférieure à celle des patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Chez les patients atteints d'un mélanome entièrement réséqué, la clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,6 L (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t1/2) est de 25 jours (55,4%). Les concentrations de nivolumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 12 semaines d'administration à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, et l'accumulation systémique était 3,7 fois plus élevée. L'exposition au nivolumab augmente proportionnellement à la dose de nivolumab dans la plage posologique de 0,1 à 10 mg/kg administrée toutes les deux semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion intraveineuse de 30 minutes est comparable à celle observée après une perfusion intraveineuse de 60 minutes.

OPDIVO en association avec ipilimumab: Lors de l'administration de nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, la CL a augmenté de 29%, alors que la clairance de l'ipilimumab a augmenté de 9%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent. Lorsque le nivolumab à 3 mg/kg a été administré en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, la clairance du nivolumab a augmenté de 17% et celle de l'ipilimumab a augmenté de 18%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Lorsqu'il est administré en association avec l'ipilimumab, la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab, et la clairance de l'ipilimumab a augmenté de 5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse PK de population n'a pas permis d'indiquer une clairance différente (CL) du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'indice ECOG, le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la référence, l'albumine et le poids corporel avaient des effets sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été considérés comme cliniquement non pertinents. La clairance du nivolumab chez les patients LHc était quelque 32% inférieure par rapport à ceux atteints de CBNPC. La clairance de référence du nivolumab chez les patients atteints de mélanome sous traitement adjuvant après résection complète était environ 40% plus faible et la clairance à l'état d'équilibre était environ 20% plus faible que chez les patients atteints de mélanome avancé. Ces baisses de la clairance sont considérées comme cliniquement non pertinentes.

Troubles de la fonction hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir « Posologie /Mode d'emploi »).

* selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du National Cancer Institute:

• normale: bilirubine totale et ASAT ≤ LSN
• légère: bilirubine totale 1,0x à 1,5x LSN ou ASAT > LSN
• modérée: bilirubine totale >1,5x à 3x LSN et quel que soit le taux d'ASAT
• sévère: bilirubine totale >3x LSN et quel que soit le taux d'ASAT

Troubles de la fonction rénale

L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

* Définitions

• normale: DFG ≥90 ml/min/1,73 m²
• légère: DFG <90 et ≥60 ml/min/1,73 m²
• modérée: DFG <60 et ≥ 30 ml/min/1,73 m²
• sévère: DFG <30 et ≥15 ml/min/1,73 m²

Données précliniques

Une fonction centrale de la voie de signalisation PD‑1/PD‑L1 est de protéger la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. L'inhibition de la voie de signalisation de PD‑L1 a montré chez des modèles murins de gestation une perturbation de la tolérance au fœtus et une augmentation de la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement pré- et post-natal ont été évalués chez des singes recevant le nivolumab deux fois par semaine, du début de l'organogenèse, durant le premier trimestre, jusqu'à la mise à bas, à des niveaux d'exposition de 8 ou 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l'ASC). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du nombre de fausses couches et une hausse de la mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.

La progéniture restante des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques, anomalies de développement, altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro- ou microscopiques considérées comme liées au traitement. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données de tératogénicité, neurologiques, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables avec ceux du groupe témoin. Cependant, au vu de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou d'altérer la réponse immunitaire normale. Des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le nivolumab.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé en concomitance avec d'autres médicaments, dans la même ligne de perfusion.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25 °C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures.

Stabilité après ouverture

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé, ou dilué et perfusé immédiatement.

Après la préparation de la perfusion: L'administration d'OPDIVO doit être terminée dans les 24 heures suivant la préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et à l'abri de la lumière, pendant maximum 24 heures (dont maximum 8 heures à température ambiante, entre 15 °C et 25 °C et à la lumière ambiante - cette durée maximale de 8 heures à température et à la lumière ambiantes doit inclure le temps d'administration du produit).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Calcul de la dose

Plus d'un flacon de solution à diluer d'OPDIVO peut être nécessaire pour administrer la dose totale au patient.

Nivolumab en monothérapie:

La dose d'OPDIVO prescrite pour le patient est de 240 mg indépendamment du poids corporel du patient.

Nivolumab en association avec l'ipilimumab:

La dose prescrite au patient est exprimée en mg/kg. Calculer la dose totale à administrer en fonction de la dose prescrite.

Dose totale de nivolumab en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.

Volume de solution à diluer d'OPDIVO pour préparer la dose (ml) = dose totale en mg divisée par 10 (la concentration de solution à diluer d'OPDIVO est de 10 mg/ml).

Préparation de la perfusion

La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.

OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse:

• soit sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée;
• soit après dilution selon les instructions suivantes:
• Dose de 240mg: La solution concentrée peut être diluée mais le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 160 ml. Pour les patients pesant moins de 40 kg le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 4 ml par kilogramme de poids du patient.
• La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/ml.
• La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec:
• une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou
• une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

ÉTAPE 1

• Inspecter la solution à diluer d'OPDIVO à la recherche de particules étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. La solution concentrée d'OPDIVO est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Le flacon doit être éliminé en cas de turbidité, coloration ou particules en suspension dans la solution, à l'exception de quelques particules translucides à blanchâtres.
• Prélever le volume nécessaire de solution à diluer d'OPDIVO en utilisant une seringue appropriée stérile.

ÉTAPE 2

• Transférer la solution à diluer dans un flacon en verre stérile et sous vide, ou dans un récipient pour perfusion stérile (PVC ou polyoléfine).
• Le cas échéant, diluer la solution à diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%). Afin de faciliter la préparation de la perfusion, la solution à diluer peut être transvasée directement dans une poche pré-remplie contenant le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
• Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas agiter.

Administration

La solution pour perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV.

Administrer la solution pour perfusion d'OPDIVO par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes.

La solution pour perfusion d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.

Lors de l'administration en association avec l'ipilimumab, il conviendrait d'administrer d'abord OPDIVO et ensuite, le même jour, l'ipilimumab. Utiliser des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.

Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible absorption protéique (diamètre des pores de 0,2 μm à 1,2 μm).

La solution pour perfusion d'OPDIVO est compatible avec:

• les poches en PVC,
• les poches en polyoléfine,
• les flacons en verre,
• les sets de perfusion en PVC,
• les filtres en ligne avec membrane en polyéthersulfone et une taille de pores de 0,2 µm à 1,2 µm.

Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).

Élimination

Ne pas conserver les restes de solution pour perfusion en vue d'une réutilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

65660 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Février 2020.