Imipenem-cilastatin Mepha 500/500mg 10 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Wasserfreies Imipenem als Imipenem-Monohydrat, Cilastatin als Cilastatin-Natrium.

Hilfsstoffe

Natriumhydrogencarbonat (enthält 5.48 mg Natrium)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Praeparatio sicca: Imipenemum anhydricum 500 mg ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum 500 mg ut Cilastatinum natricum (enthält 32.04 mg Natrium) pro vitro.

1 Durchstechflasche enthält 37.52 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist geeignet für die Behandlung von schweren polymikrobiellen und gemischt aeroben/anaeroben Infektionen sowie für die Initialtherapie vor der Identifizierung der verursachenden Keime.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, vorausgesetzt, dass die Mikroorganismen empfindlich sind:

• Intraabdominelle Infektionen,
• Infektionen des unteren Respirationstrakts,
• gynäkologische Infektionen,
• Septikämie,
• Infektionen des Urogenitaltrakts,
• Knochen- und Gelenkinfektionen,
• Infektionen der Haut und Weichteile,
• Endokarditis.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme ­aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist für die Behandlung von Meningitis nicht angezeigt.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierungsempfehlungen für Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. geben die zu verabreichende Menge von Imipenem an. Cilastatin liegt in gleich grosser Menge vor. Die gesamte Tagesdosis und die Verabreichungsform von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollten nach Art und Schwere der Infektion bestimmt werden. Die Dosen sollten gleichmässig verteilt werden, wobei die Empfindlichkeit der (des) Erreger(s), die Nierenfunktion und das Körpergewicht zu berücksichtigen sind. Die angegebenen Dosen basieren auf einem Körpergewicht von 70 kg.

Dosierung für Erwachsene

Die meisten Infektionen sprechen auf eine Tagesdosis von 1–2 g an, die in 3–4 Dosen verabfolgt wird (siehe Tabelle 1). Zur Behandlung mittelschwerer Infektionen kann auch eine Dosierung von 1 g 2× täglich angewandt werden.

Bei Infektionen durch weniger empfindliche Erreger kann die Tagesdosis von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. auf 4 g erhöht werden, sie darf jedoch 50 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Sowohl die Dosis von 250 mg als auch die von 500 mg Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollten während 20 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabfolgt werden. Jede 1000 mg-Dosis sollte während 40 bis 60 Minuten infundiert werden. Für Patienten, die während der Infusion an Übelkeit leiden, sollte die Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt werden.

Tabelle 1: Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. für Erwachsene

Es wird empfohlen, die maximale Tagesdosis von 50 mg/kg/Tag oder 4 g/Tag nicht zu überschreiten, wobei jeweils die niedrigere Dosis zu wählen ist. In zwei kleineren Studien wurden 7 Patienten mit zystischer Fibrose bei normaler Nierenfunktion mit Tagesdosen von 90 mg/kg/Tag Imipenem/Cilastatin – aufgeteilt in mehrere Einzeldosen – behandelt. Die Gesamtdosis von 4 g täglich wurde jedoch nicht überschritten. Aufgrund der kleinen Patientenzahl können allerdings keine Aussagen über die Verträglichkeit und die Wirksamkeit zur Behandlung dieser Patienten gemacht werden.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. wurde erfolgreich als Monotherapie für gesicherte oder vermutete Infektionen wie Sepsis bei neutropenischen Krebspatienten verwendet.

Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion basiert die Dosierung auf dem Schweregrad der Infektion. In Tabelle 2 wird die Maximaldosis von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz dargestellt. Die angegebenen Dosen beziehen sich auf ein Körpergewicht von 70 kg. Für Patienten mit niedri­gerem Körpergewicht sollten die Dosen entsprechend reduziert werden.

Tabelle 2: Maximaldosis Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. unter Berücksichtigung der Nierenfunktion

* Die höhere Dosierung sollte für Infektionen mit weniger empfindlichen Keimen vorbehalten bleiben.

** Patienten mit einer Kreatininclearance von 6–20 ml/min/1,73 m² sollten alle 12 Stunden mit 250 mg (oder 3,5 mg/kg – nach Möglichkeit die niedrigere Dosis wählen) behandelt werden. Werden bei diesen Patienten 500 mg alle 12 Stunden angewendet, so besteht ein erhöhtes Risiko für einen Krampfanfall.

Patienten mit einer Kreatininclearance unter 5 ml/min/1,73 m² sollten Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nur dann erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.

Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden durch Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte dem Patienten nach einer Hämodialyse verabreicht werden, und dann in Intervallen von 12 Stunden, gerechnet ab Ende der Hämodialyse. Dialysepatienten, insbesondere Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Anamnese, sollten aufmerksam überwacht werden; bei Patienten, die in der laufenden Dialysebehandlung sind, sollte Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nur dann angewendet werden, wenn der Vorteil gegenüber dem potentiellen Anfallsrisiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gegenwärtig liegen noch nicht genügend Untersuchungen vor, um die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Patienten mit Peritoneal-Dialyse empfehlen zu können.

Bei älteren Patienten kann der Nierenstatus durch die Bestimmung von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin allein nicht exakt erfasst werden. Bei diesen Patienten wird die Kreatininclearance als Richtlinie zur Dosierung empfohlen.

Dosierung für Kinder

Für Kinder und Kleinkinder wird das folgende Dosierungsschema empfohlen:

1. Kinder mit mehr als 40 kg Körpergewicht sollten Erwachsenendosen erhalten. Die Dosis darf jedoch 50 mg/kg KG/Tag nicht überschreiten.
2. Kinder und Kleinkinder mit weniger als 40 kg Körpergewicht sollten Einzeldosen von 15 mg/kg in Intervallen von 6 Stunden erhalten. Die totale Tagesdosis darf 2 g nicht überschreiten.

Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Dosierung für Kinder unter 3 Monaten oder für Kinder mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. wird für die Behandlung von Meningitis nicht empfohlen. Bei Verdacht auf Meningitis sollte ein geeignetes Antibiotikum verwendet werden. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. kann Kindern mit Sepsis verabreicht werden, solange ein Verdacht auf Meningitis ausgeschlossen werden kann.

Kontraindikationen

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels eine Überempfindlichkeitsreaktion auftrat.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Kindern

Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei Kindern unter 3 Monaten oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.

Zentralnervensystem

Wie mit anderen Betalaktam-Antibiotika wurde über myoklonische Aktivität, Verwirrtheit oder Anfälle berichtet, die gewöhnlich bei Patienten mit vorbestehenden zentralnervösen Störungen (z.B. Gehirnverletzungen oder Anfälle in der Anamnese) und mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei welchen eine Akkumulation auftreten könnte, beobachtet wurden. Besonders bei diesen Patienten wird ein Festhalten am vorgeschlagenen Dosierungsschema deshalb nachdrücklich empfohlen (s. «Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz»). Bei Patienten mit bekanntem Anfallsleiden sollte die Behandlung mit Antikonvulsiva weitergeführt werden.

Wenn fokales Zittern, Myoklonus oder Krampfanfälle auftreten, sollten die Patienten auf eine Therapie mit Antikonvulsiva gesetzt werden. Wenn die ZNS-Symptome andauern, sollte die Dosierung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. reduziert oder abgesetzt werden.

Patienten mit einer Kreatininclearance von weniger als 5 ml/min/1,73 m² sollten nicht mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. behandelt werden, sofern nicht innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse eingeleitet wird. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. wird nur dann empfohlen, wenn der Vorteil gegenüber einem erhöhten Anfallsrisiko überwiegt.

Klinik und Labor geben Hinweise auf eine mögliche partielle Kreuzallergie zwischen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. und anderen Betalaktam-Antibiotika, Penicillinen und Cephalosporinen.

Ernsthafte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) sind von den meisten Betalaktam-Antibiotika berichtet worden.

Vor Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte abgeklärt werden, ob früher Überempfindlichkeitsreaktionen auf Betalaktam-Antibiotika aufgetreten sind. Falls allergische Reaktionen unter Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt und entsprechende Massnahmen ergriffen werden.

Wie bei anderen Antibiotika sollten während einer Langzeitanwendung Nieren- und Leberfunktionen sowie das hämatologische System regelmässig geprüft werden.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Betalaktam-Antibiotika, einschliesslich Imipenem, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Imipenem-Cilastatin-Mepha unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Eine Erhöhung der Dosierung von Valproinsäure oder Divalproex Natrium ist möglicherweise nicht ausreichend, um dieser Interaktion erfolgreich entgegenzuwirken. Die gemeinsame Anwendung von Imipenem und Valproinsäure/Divalproex Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es sollten andere Antibiotika anstelle von Carbapeneme zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex Natrium gut kontrolliert sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Die pseudomembranöse Kolitis wurde mit praktisch allen Antibiotika beobachtet. Diese Kolitis kann leicht bis lebensbedrohlich verlaufen. Bei Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, besonders Kolitis in der Anamnese, sollten Antibiotika deshalb mit Vorsicht verordnet werden. Es ist wichtig, dass an die Diagnose der pseudomembranösen Kolitis gedacht wird, wenn bei einem Patienten unter Antibiotika Durchfall auftritt. Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein von Clostridium difficile gebildetes Toxin eine der primären Ursachen der Kolitis bei Antibiotikabehandlung ist, aber andere Ursachen sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Präparate sind in diesem Fall kontraindiziert.

Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.

Dieses Arzneimittel enthält 37.52 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.88 % der von der WHO für Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Probenecid

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. und Probenecid ergaben sich für Imipenem minimale Erhöhungen der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit. Die im Urin wiedergefundene Aktivität von intaktem Imipenem sank auf ungefähr 60%, wenn Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. zusammen mit Probenecid verabreicht wurde.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. und Probenecid verdoppelten sich der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wiedergewinnung von Cilastatin im Urin.

Ganciclovir

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. und Ganciclovir sind bei einigen Patienten Krampfanfälle aufgetreten. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte nur dann gleichzeitig mit Ganciclovir verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Interaktion nicht bekannt ist, lassen Daten von in vitro Studien und Studien an Tieren vermuten, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glukuronid Metaboliten der Valproinsäure (VPA-g) zurück zur Valproinsäure hemmen könnten und dadurch die Serumkonzentrationen der Valproinsäure erniedrigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht worden, deshalb sollte Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und fehlenden Alternativen eingesetzt werden.

Stillzeit

Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wenn die Verwendung von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. unumgänglich erscheint, sollte die Patientin abstillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige unerwünschte Wirkungen, die mit diesem Produkt assoziiert werden, können bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen erfordern selten das Absetzen der Therapie; sie sind im Allgemeinen leichter und vorübergehender Natur. Schwere unerwünschte Wirkungen sind selten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach intravenöser Injektion waren Lokalreaktionen.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:

Sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.

Infektionen und Infestationen

Selten: Candidiasis.

Störungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen.

Psychische Störungen

Gelegentlich: psychische Störungen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Anfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Geschmacksstörungen, Parästhesie, Encephalopathie.

Unbekannt: Agitiertheit, Dyskinesie.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Selten: Hörverlust.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Phlebitis oder Thrombophlebitis.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Nausea, Erbrechen, Diarrhoe.

Selten: pseudomembranöse Kolitis, hämorrhagische Kolitis, Gastroenteritis, Unterleibsschmerzen, Glossitis, Kehlkopfschmerzen, erhöhter Speichelfluss, Flecken auf Zähnen und Zunge.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: Hepatitis, Leberversagen.

Sehr selten: Fulminante Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gesichtsödem.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Selten: Oligurie/Anurie, Polyurie, akute Niereninsuffizienz, rötliche Verfärbung des Urins (die harmlos ist, und nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Fieber einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.

Untersuchungen

Häufig: Eosinophilie, Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Thrombozytose, positiver direkter Coombs-Test, Erhöhung Blut-Harnstoff-Stickstoff, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Verminderung von Hämoglobin, Pancytopenie, verlängerte Prothrombinzeit, Erhöhung von Serum-Bilirubin, Erhöhung Serum-Kreatinin.

Selten: Agranulozytose.

Granulozytopenische Patienten

Medikamentenbedingte Nausea und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten unter Behandlung mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. häufiger aufzutreten als bei Patienten ohne Granulozytopenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es sind keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. bekannt.

Imipenem/Cilastatin-Na ist hämodialysierbar, der Nutzen einer Hämodialyse im Rahmen der Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist allerdings unbekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DH51

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (Imipenem/Cilastatin-Na) ist ein Betalaktam-Antibiotikum für die parenterale Anwendung. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. setzt sich aus zwei Bestandteilen zusammen: (1) Imipenem, dem ersten einer neuen Klasse von Betalaktam-Antibiotika, den Thienamycinen, und (2) Cilastatin-Na, einem spezifischen Enzyminhibitor, der den Imipenem-Metabolismus in der Niere blockiert und so die Konzentration an unverändertem Imipenem im Harntrakt wesentlich erhöht. In Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sind Imipenem und Cilastatin-Na im Gewichtsverhältnis 1:1 enthalten.

Cilastatin-Na ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der Dehydropeptidase-I, dem Nierenenzym, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine intrinsische antibakterielle Aktivität und beeinflusst die antibakterielle Wirkung von Imipenem nicht.

Mikrobiologie

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist ein Inhibitor der bakteriellen Zellwandsynthese und wirkt bakterizid auf pathogene Mikroorganismen, ungeachtet dessen, ob sie grampositiv, gramnegativ, aerob oder anaerob sind.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist dank seiner Resistenz gegen die Zersetzung durch bakterielle Betalaktamasen aktiv gegen einen grossen Prozentsatz von Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., welche gegen die meisten Betalaktam-Antibiotika resistent sind.

Wirkspektrum

Zu den Organismen, gegen die Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in vitro normalerweise aktiv ist, gehören:

* Stenotrophomonas maltophilia (früher Xanthomonas maltophilia [früher Pseudomonas maltophilia]) und gewisse Stämme des Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia) sind im Allgemeinen nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

^a einschliesslich gegen Penicillin intermediär empfindliche und resistente Isolate.

Gewisse methicillinresistente Staphylokokken und gewisse Gruppen der Streptokokken D sind nicht empfindlich gegen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

Empfindlichkeitsprüfung

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (früher NCCLS) – Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung

TESTS ZUR EMPFINDLICHKEITSPRÜFUNG

Sofern verfügbar, sollten dem Arzt/der Ärztin die Ergebnisse von in vitro Empfindlichkeitsprüfungen in Form von periodischen Berichten zur Verfügung gestellt werden, welche das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Pathogenen beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt/der Ärztin helfen, die wirksamste antimikrobielle Substanz auszuwählen.

Dilutionstests

Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) werden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest^† (Bouillon oder Agar) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Imipenem Pulver. Die MHK-Werte sollten entsprechend der in Tabelle 3 dargestellten Kriterien interpretiert werden.

Diffusionstests

Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben ebenfalls reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antibakteriellen Substanzen. Eine dieser Standardmethoden^†† erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Papier-Disks, welche mit 10 µg Imipenem imprägniert sind, verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Imipenem zu untersuchen. Die Kriterien zur Interpretation der Disk-Diffusion sind in Tabelle 3 dargestellt.

Anaerobe Methoden

Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegenüber Imipenem in Form von MHKs mit einer Standardtestmethode ^{†††, §} ermittelt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten anhand der in Tabelle 3 dargestellten Kriterien interpretiert werden.

^† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^†† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2-A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^††† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria - Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

^§ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Seventeenth Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S17. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

Tabelle 3: CLSI Kriterien zur Interpretation der Empfindlichkeit gegenüber Imipenem

^a Da zurzeit keine Daten zu resistenten Stämmen verfügbar sind, ist es nicht möglich, andere Kategorien ausser diejenige von «empfindlich» zu definieren. Wenn Stämme MHKs ergeben, welche nicht als empfindlich bezeichnet werden können, sollten sie zur weiteren Testung in ein Referenzlabor gegeben werden.

^b Streptococcus pneumoniae, welche gemäss Oxacillin-Disk oder gemäss Penicillin MHK empfindlich gegenüber Penicillin sind (1-µg Oxacillin-Disk Zonendurchmesser ≥20 mm bzw. Penicillin MHK ≤0,06 µg/ml), können als empfindlich gegenüber Imipenem betrachtet werden. Ein Disk-Diffusionstest mit Imipenem wird nicht empfohlen, da keine Kriterien zur Interpretation vorhanden sind. Isolate mit 1-µg Oxacillin Zonendurchmesser ≤19 mm sollten gegenüber Imipenem unter Verwendung einer MHK-Methode untersucht werden.

^c Andere Streptococcus spp. als S. pneumoniae, welche empfindlich sind gegenüber Penicillin (10-Einheiten Penicillin-Disk Zonendurchmesser ≥24 mm [nur beta-hämolytische Streptococci] oder Penicillin MHK ≤0,12 µg/ml [beta-hämolytische Streptococci und Viridans-Gruppe]) können als empfindlich gegenüber Imipenem betrachtet werden. Es gibt keine CLSI Interpretationskriterien für MHK Testung von beta-hämolytischen Streptococcus spp. oder Viridans-Gruppen Streptococci gegenüber Imipenem.

^d Diese Interpretationsstandards gelten für die Bouillon Mikrodilutionstestmethode unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM), inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20–24 Stunden.

^e Diese Interpretationsstandards gelten nur für Agardilution unter Verwendung von Brucella Agar, ergänzt mit Hämin, Vitamin K1 und 5% defibriniertem Blut oder «laked sheep blood», inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension oder einer 6- bis 24-Stunden Frisch-Kultur, in angereichertem Thioglykolat-Medium und inkubiert in einem anaeroben Glasgefäss oder einer Kammer bei 35–37°C für 42–48 Stunden.

Eine Beurteilung als «empfindlich» bedeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht. Eine Beurteilung als «intermediär empfindlich» bedeutet, dass das Resultat nicht eindeutig ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich ist auf alternative, aus klinischer Sicht mögliche Arzneimittel. Diese Kategorie schliesst die Möglichkeit einer Anwendung bei Infektionen in Körperbereichen, wo sich das Arzneimittel physiologischerweise anreichert oder bei Situationen, wo hohe Arzneimitteldosierungen verwendet werden können, mit ein. Diese Kategorie bildet auch einen Pufferbereich, in welchem verhindert wird, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren grössere Abweichungen in der Interpretation verursachen. Eine Beurteilung als «resistent» bedeutet, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht; in diesen Fällen sollten andere Behandlungen gewählt werden.

Qualitätskontrolle

Standardisierte Empfindlichkeitsprüfungen setzen die Verwendung von Mikroorganismen voraus, welche für die Qualitätskontrolle bestimmt sind, um die technischen Aspekte des Prüfverfahrens zu kontrollieren. Standard Imipenem Pulver sollte die folgenden, in Tabelle 4 angegebenen Wertebereiche ergeben. Mikroorganismen zur Qualitätskontrolle (QC Stämme) sind spezifische Stämme von Organismen mit intrinsischen biologischen Eigenschaften. QC Stämme sind sehr stabil, wodurch sie ein einheitliches und reproduzierbares Empfindlichkeitsmuster ergeben. Die spezifischen Stämme, welche für die mikrobiologische Qualitätskontrolle verwendet werden, sind klinisch nicht von Bedeutung.

Tabelle 4: Akzeptierbare Bereiche zur Qualitätskontrolle für Imipenem

^f Dieser Organismus wird zur Qualitätskontrolle der Empfindlichkeitsprüfung von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. verwendet.

^g Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, mittels Bouillon-Mikrodilutionstest untersucht, unter Verwendung von cationen-adjustierter Mueller-Hinton Bouillon mit 2 bis 5% lysiertem Pferdeblut, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35°C für 20–24 Stunden.

^h Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Haemophilus influenzae ATCC 49766, mittels Bouillon-Mikrodilutionstestverfahren untersucht, unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM), inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35°C für 20–24 Stunden.

ⁱ Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Haemophilus influenzae ATCC 49247, mittels Disk-Diffusionstest untersucht, unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM) Agar, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in 5% CO₂ bei 35°C für 16–18 Stunden.

^j Diese Qualitätskontrollbereiche sind einzig anwendbar für Agardilution unter Verwendung von Brucella Agar, supplementiert mit Hämin, Vitamin K1 und 5% defibriniertem Blut oder «laked sheep blood», inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension oder einer 6 bis 24 stündigen Frisch-Kultur in angereichertem Thioglycolat-Medium in einem anaeroben Glasgefäss oder einer Kammer bei 35–37°C für 42–48 Stunden.

Europäisches Kommittee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST)^£

GRENZWERTE

^£Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST definiert worden sind. Dieser Abschnitt enthält auch in vitro Empfindlichkeitsdaten, welche im Rahmen einer europäischen Surveillance-Studie erhoben worden sind, wobei in 13 europäischen Ländern von September 2004 bis März 2006 Mikroorganismen gesammelt wurden und die Analyse auf den aktuellen EUCAST Grenzwerten zur Interpretation basiert war.

Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung von empfindlichen (S) und resistenten (R) Pathogenen sind wie folgt:

• Enterobacteriaceae: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• Pseudomonas spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.
• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• Staphylococcus spp.: Abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Methicillin.
• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.
• Streptococcus A, B, C, G: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• Haemophilus influenzae, Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• Gram-negative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• Nicht-Species bezogene Grenzwerte: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Synergien/Antagonismus

Aminoglykoside

In vitro ist die antibakterielle Aktivität von Imipenem und Aminoglykosiden additiv oder synergistisch gegen einige grampositive Bakterien einschliesslich Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes.

Je nach Bestimmungsmethode ist die Kombination von Imipenem und einem Aminoglykosid synergistisch gegen die Mehrzahl von E. faecalis. In vitro Versuche zeigen eine synergistische Wirkung von Imipenem mit Aminoglykosiden gegen einige Isolate von Pseudomonas aeruginosa.

Betalaktam-Antibiotika

In vitro antagonisiert Imipenem die antibakterielle Aktivität anderer Betalaktam-Antibiotika.

Die klinische Bedeutung dieses in vitro Antagonismus ist bisher nicht erkennbar, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte aber nicht gleichzeitig mit anderen Betalaktam-Antibiotika eingesetzt werden.

Pharmakokinetik

Imipenem

Distribution

Bei normalen Freiwilligen ergeben sich nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Imipenem/Cilastatin Spitzenplasmawerte von Imipenem zwischen 12 und 20 µg/ml (Mittelwert 17 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach der 500 mg-Dosis zwischen 21 und 58 µg/ml (Mittelwert 39 µg/ml) und Werte zwischen 41 und 83 µg/ml (Mittelwert 66 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis. Bei diesen Dosen sinken die Plasmawerte der antimikrobiellen Imipenemaktivität in 4 bis 6 Stunden auf 1 µg/ml oder weniger.

Die Plasma-Proteinbindung von Imipenem beträgt ungefähr 20%.

Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich Imipenem gut in verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten. Aber nur geringe Konzentrationen diffundieren in den Liquor. Die Konzentrationen im Liquor betrugen im Allgemeinen 1–10% der entsprechenden Serumkonzentration.

Imipenem passiert die Placenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit.

Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Metabolismus/Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem betrug 1 Stunde. Ungefähr 70% des verabreichten Antibiotikums fanden sich innert 10 Stunden unverändert im Urin wieder, und später liess sich keine weitere Ausscheidung des Medikaments via Urin feststellen. Nach einer 500 mg-Dosis Imipenem/Cilastatin waren die Imipenemkonzentrationen im Urin während bis zu 8 Stunden höher als 10 µg/ml. Der Rest der verabreichten Dosis fand sich im Urin in Form von antimikrobiell inaktiven Metaboliten wieder; via Fäzes wird Imipenem praktisch nicht eliminiert.

Bei Applikationen von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., die bis zu 6-stündlich erfolgten, wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weder im Plasma noch im Urin Kumulation von Imipenem beobachtet.

Wenn Imipenem allein verabreicht wird, erfolgt eine Metabolisierung durch die Dehydropeptidase-I in den Nieren. Die individuellen, im Urin gefundenen Mengen betrugen 5 bis 40%, wobei in mehreren Studien durchschnittlich 15–20% wiedergefunden wurden.

Cilastatin

Cilastatin, ein spezifischer Inhibitor der Dehydropeptidase-I, hemmt den Imipenemabbau in wirksamer Weise, so dass sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem und Cilastatin therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenemspiegel im Plasma und Urin erzielen lassen.

Distribution

Nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. betrugen die Spitzenplasmawerte für Cilastatin 21 bis 26 µg/ml (Mittelwert 22 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach einer 500 mg-Dosis 21 bis 55 µg/ml (Mittelwert 42 µg/ml) und 56 bis 88 µg/ml (Mittelwert 72 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis.

Die Plasma-Proteinbindung von Cilastatin beträgt ungefähr 40%.

Cilastatin passiert die Plazenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt.

Metabolismus/Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ungefähr 1 Stunde. Innert 10 Stunden nach der Verabreichung von Imipenem/Cilastatin wurden ungefähr 70–80% der Cilastatindosis in seiner ursprünglichen Form im Urin wieder ausgeschieden. Nach diesem Zeitpunkt fand sich im Urin kein Cilastatin mehr. Ungefähr 10% fanden sich in Form des N-Azetylmetaboliten, der gegen die Dehydropeptidase in vergleichbarer Weise als Hemmer wirkt wie die Ausgangssubstanz. Kurze Zeit nach der Elimination des Cilastatins aus der Blutbahn kehrt die Aktivität der Dehydropeptidase-I in den Nieren zu den Normalwerten zurück.

Tabelle 5: Intravenöse Plasmakonzentrationen von Imipenem (µg/ml)

* n.n. = nicht nachweisbar (weniger als 0,3 µg/ml).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Niereninsuffizienz ist die Plasmahalbwertszeit sowohl von Imipenem als auch von Cilastatin verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Tierstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere begrenzt ist. Nephrotoxizität (charakterisiert durch Nekrose des proximalen Tubulus) wurde bei Kaninchen und Affen bei hohen Dosen von Imipenem beobachtet. Bei Ratten wurden nach Applikation von Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag und bei Affen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag während 6 Monaten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Kaninchen reagieren empfindlicher auf den nephrotoxischen Effekt von Imipenem als Affen.

Nach intravenöser Applikation von Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag von Cilastatin an Ratten und Affen über 14 resp. 5 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die ≥1250 mg/kg/Tag subkutan erhielten, wurde nach 5 Wochen eine sehr geringfügige Degeneration des proximalen renalen Tubulus aber keine Nekrose des proximalen Tubulus und eine normale Nierenfunktion beobachtet. Es gab keine Veränderungen in anderen Geweben.

Die Anwendung von Cilastatin mit Imipenem in Verhältnis 1:1 verhinderte die nephrotoxischen Effekte von Imipenem in Ratten und Affen, sogar bei Imipenem Dosen von 360 mg/kg/Tag bzw. 180 mg/kg/Tag (Dosierungen, die ohne gleichzeitige Gabe von Cilastatin nephrotoxisch sind). Dieser protektive Effekt wurde beim Affen auch bei 6-monatiger Anwendung beobachtet.

Es gibt Anhaltspunkte, dass Cilastatin der Nephrotoxizität von Imipenem bei Tieren vorbeugt, indem es das Eindringen von Imipenem in die tubulären Zellen verhindert.

Genotoxizitäts-, Reproduktions- und Teratogenitätsstudien zeigten keine toxischen Effekte.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

VORSICHT: Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist chemisch inkompatibel mit Laktat und sollte daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufbereitet werden. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. kann hingegen nach Aufbereitung mit einem i.v.-System verabreicht werden, durch das eine Laktatlösung infundiert wird.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sollte nicht mit anderen Antibiotika gemischt oder diesen beigefügt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie die meisten zurzeit verfügbaren Betalaktam-Antibiotika interferiert Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in niedriger Konzentration im Urin mit Urin-Glukosebestimmungsmethoden, die auf Kupfersulfat (z.B. Benedictslösung, Clinitest) beruhen, jedoch nicht mit der Glukose-Oxydase-Methode.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das sterile Pulver soll bei Raumtemperatur (15–25°C) in der Originalpackung und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Stabilität der aufbereiteten Lösungen Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

Tabelle 6 zeigt die Stabilitätsdauer von Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nach Aufbereitung mit 100 ml der gewählten Infusionslösungen bei Lagerbedingungen unter Raumtemperatur oder im Kühlschrank.

Tabelle 6: Stabilität von aufbereitetem Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

Hinweise für die Handhabung

Aufbereitung der intravenösen Lösung

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. zur i.v. Infusion steht als steriles Pulver in 20 ml-Fläschchen zur Verfügung. Jedes Fläschchen enthält 500 mg Imipenem und 500 mg Cilastatin.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ist mit Natriumbikarbonat gepuffert, um eine Lösung im pH-Bereich von 6,5 bis 7,5 zu erhalten. Wenn die Lösungen nach Vorschrift zubereitet und verwendet werden, kommt es zu keiner signifikanten Veränderung im pH-Bereich. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mAeq).

Rekonstitution der 20 ml Flasche: Der Inhalt der Flasche muss suspendiert und in eine geeignete 100 ml Infusionslösung transferiert werden. Dazu werden etwa 10 ml der geeigneten Infusionslösung in die Flasche gegeben (siehe Verdünnungsmittel unter «Stabilität von aufbereitetem Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.», Tabelle 6). Gut schütteln und die resultierende Suspension in die Infusionslösung zurückgeben. ACHTUNG: Diese Suspension ist nicht geeignet zur direkten Infusion. Wiederholen Sie diesen Vorgang mit weiteren 10 ml Infusionslösung, um eine vollständige Überführung des Flascheninhaltes in die Verdünnungslösung zu gewährleisten. Die resultierende Infusionslösung sollte geschüttelt werden, bis sie klar ist.

Zulassungsnummer

60262 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2020.

Interne Versionsnummer: 3.1

Composizione

Principi attivi

Imipenem anidro come imipenem monoidrato, cilastatina come cilastatina sodica.

Sostanze ausiliarie

Sodio bicarbonato (contiene 5.48 mg di sodio).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Praeparatio sicca: imipenemum anhydricum 500 mg ut imipenemum monohydricum, cilastatinum 500 mg ut cilastatinum natricum (contiene 32.04 mg di sodio) pro vitro.

1 flaconcino contiene 37.52 mg di sodio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è adatto per il trattamento di gravi infezioni polimicrobiche e infezioni miste da aerobi/anaerobi e per la terapia iniziale prima dell'identificazione dei batteri patogeni.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, a condizione che i microrganismi siano sensibili:

• infezioni intra-addominali,
• infezioni delle vie respiratorie inferiori,
• infezioni ginecologiche,
• setticemia,
• infezioni del apparato genitourinario,
• infezioni osteoarticolari,
• infezioni cutanee e dei tessuti molli,
• endocardite.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è indicato per il trattamento di infezioni miste provocate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. non è indicato per il trattamento della meningite.

Si devono osservare le raccomandazioni ufficiali per l'utilizzo appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni per l'uso tese a prevenire l'aumento della resistenza antibiotica.

Posologia/Impiego

Le raccomandazioni posologiche per Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. indicano la quantità di imipenem da somministrare. La cilastatina è presente in quantità identica. La dose giornaliera totale e la forma farmaceutica di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. dovrebbero essere determinate in funzione del tipo e della gravità dell'infezione. Le dosi dovrebbero essere ripartite uniformemente tenendo in considerazione la sensibilità del/i patogeno/i, la funzionalità renale e il peso corporeo. Le dosi indicate si basano su un peso corporeo di 70 kg.

Posologia per adulti

La maggioranza delle infezioni risponde a una dose giornaliera di 1-2 g, che viene somministrata in 3-4 dosi (vedere tabella 1). Per il trattamento di infezioni moderate è possibile usare anche una posologia di 1 g 2 volte al giorno.

Nel caso di infezioni dovute a patogeni meno sensibili, la dose giornaliera di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. può essere aumentata a 4 g senza tuttavia superare i 50 mg/kg/giorno.

Sia la dose da 250 mg sia quella da 500 mg di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. dovrebbero essere somministrate mediante infusione endovenosa nell'arco di 20-30 minuti. Ogni dose da 1000 mg dovrebbe essere somministrata per infusione nell'arco di 40-60 minuti. Per i pazienti che durante l'infusione manifestano nausea, la velocità dell'infusione dovrebbe essere ridotta.

Tabella 1: Posologia di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. per adulti

Si raccomanda di non superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg/giorno o 4 g/giorno scegliendo sempre la dose più bassa. In due studi di piccole dimensioni, 7 pazienti affetti da fibrosi cistica con funzionalità renale normale sono stati trattati con dosi giornaliere di 90 mg/kg/giorno di imipenem/cilastatina – ripartite in diverse dosi singole. Non è stata tuttavia superata la dose totale di 4 g al giorno. A causa del piccolo numero di pazienti non è però possibile formulare raccomandazioni sulla tollerabilità e sull'efficacia per il trattamento di questi pazienti.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è stato usato con successo come monoterapia per infezioni accertate o sospette come la sepsi in pazienti oncologici neutropenici.

Posologia in pazienti con insufficienza renale

Come per i pazienti con funzionalità renale normale, la posologia dipende dalla gravità dell'infezione. Nella tabella 2 viene riportata la dose massima di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale. Le dosi indicate sono riferite a un peso corporeo di 70 kg. Per i pazienti di peso inferiore si dovrebbero ridurre in maniera corrispondente le dosi.

Tabella 2: Dose massima di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in funzione della funzionalità renale

* La posologia più alta dovrebbe essere riservata alle infezioni da germi meno sensibili.

** I pazienti con clearance della creatinina di 6-20 ml/min/1,73 m² dovrebbero essere trattati con 250 mg ogni 12 ore (o con 3,5 mg/kg – scegliere possibilmente la dose più bassa). Usando in questi pazienti 500 mg ogni 12 ore, sussiste un aumentato rischio di crisi convulsiva.

I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 5 ml/min/1,73 m² dovrebbero ricevere Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. solo se sottoposti a emodialisi entro 48 ore.

Sia imipenem sia cilastatina vengono eliminati dalla circolazione mediante emodialisi. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. dovrebbe essere somministrato al paziente dopo un'emodialisi e successivamente a intervalli di 12 ore, calcolati a partire dalla fine dell'emodialisi. I pazienti in dialisi, in particolare i pazienti con patologie a carico del SNC in anamnesi, dovrebbero essere monitorati attentamente. In pazienti in emodialisi continua, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. dovrebbe essere usato solo se il vantaggio è superiore al potenziale rischio di convulsioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Attualmente non sono ancora disponibili sufficienti studi per poter raccomandare l'uso di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in pazienti in dialisi peritoneale.

In pazienti anziani, lo stato renale non può essere stabilito in maniera esatta esclusivamente con la determinazione dell'azoto ureico ematico e della creatinina. In questi pazienti si raccomanda di fare riferimento alla clearance della creatinina per determinare la posologia.

Posologia per bambini

Per i bambini e i bambini piccoli si raccomanda il seguente schema posologico:

1. i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg dovrebbero ricevere le dosi per adulti. Non si deve tuttavia superare la dose di 50 mg/kg PC/giorno.
2. I bambini e i bambini piccoli con peso corporeo inferiore a 40 kg dovrebbero ricevere dosi singole da 15 mg/kg a intervalli di 6 ore. Non si deve superare la dose giornaliera totale di 2 g.

Non sono ancora disponibili sufficienti dati clinici per poter raccomandare una posologia per i bambini sotto i 3 mesi o per i bambini con funzionalità renale ridotta (creatinina sierica superiore a 177 µmol/l).

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. non è raccomandato per il trattamento della meningite. In caso di sospetta meningite, si dovrebbe usare un antibiotico adatto. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. può essere somministrato a bambini con sepsi se è possibile escludere un sospetto di meningite.

Controindicazioni

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è controindicato in pazienti che hanno manifestato una reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Uso nei bambini

Non sono ancora disponibili sufficienti dati clinici per poter raccomandare un uso di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. in bambini sotto i 3 mesi o in bambini con funzionalità renale ridotta (creatinina sierica superiore a 177 µmol/l).

Sistema nervoso centrale

Come per altri antibiotici beta-lattamici sono state riferite attività mioclonica, confusione o crisi convulsive, solitamente osservate in pazienti con pregressi disturbi a carico del sistema nervoso centrale (ad es. lesioni cerebrali o crisi in anamnesi) e con compromissione della funzionalità renale nei quali potrebbe verificarsi un accumulo. Soprattutto in questi pazienti si raccomanda espressamente di osservare lo schema posologico proposto (v. «posologia in pazienti con insufficienza renale»). In pazienti con disturbi epilettici noti, il trattamento con anticonvulsivi dovrebbe essere proseguito.

Qualora subentrino tremore focale, mioclono o crisi convulsive, i pazienti dovrebbero essere posti in terapia con anticonvulsivi. Se i sintomi a carico del SNC persistono, il dosaggio di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. dovrebbe essere ridotto o sospeso.

I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 5 ml/min/1,73 m² non dovrebbero essere trattati con Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. se entro 48 ore non viene avviata un'emodialisi. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. viene quindi raccomandato soltanto se il vantaggio è superiore a un aumentato rischio di crisi.

Esami clinici e di laboratorio forniscono evidenze della possibile comparsa di un'allergia crociata parziale tra Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. e altri antibiotici beta-lattamici, penicilline e cefalosporine.

Per la maggioranza degli antibiotici beta-lattamici sono state riferite reazioni serie (inclusa anafilassi).

Prima di usare Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. si dovrebbe appurare se in precedenza si siano verificate reazioni di ipersensibilità ad antibiotici beta-lattamici. Qualora subentrino reazioni allergiche a Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., si dovrebbe sospendere il medicamento e adottare misure opportune.

Come per altri antibiotici, durante l'uso a lungo termine si dovrebbero controllare regolarmente la funzionalità renale ed epatica e il sistema ematologico.

Gravi reazioni cutanee ai farmaci (SCAR) come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state riportate in pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, incluso imipenem (vedere anche «Effetti indesiderati»). Se si verificano tali reazioni, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. deve essere interrotto immediatamente e deve essere considerata una terapia alternativa.

Relazioni di casi in letteratura hanno mostrato che la somministrazione concomitante di carbapenemi incluso imipenem a pazienti che ricevono acido valproico o divalproex sodico comporta una riduzione delle concentrazioni di acido valproico. Per effetto di questa interazione, le concentrazioni di acido valproico possono scendere al di sotto dell'intervallo terapeutico e pertanto aumentare il rischio di comparsa improvvisa di crisi epilettiche («breakthrough seizures»). È possibile che un aumento della posologia di acido valproico o divalproex sodico non sia sufficiente per contrastare con successo questa interazione. L'uso congiunto di imipenem e acido valproico/divalproex sodico non è generalmente raccomandato. Per il trattamento di infezioni in pazienti con crisi convulsive ben controllate con acido valproico o divalproex sodico si dovrebbero prendere in considerazione altri antibiotici rispetto ai carbapenemi. Qualora l'utilizzo di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sia necessario, si dovrebbe prendere in considerazione una terapia anticonvulsiva aggiuntiva (vedere «Interazioni»).

È stata osservata colite pseudomembranosa con praticamente tutti gli antibiotici. Questa colite può avere decorso da lieve a potenzialmente fatale. Pertanto, gli antibiotici dovrebbero essere prescritti con cautela a persone con patologie gastrointestinali, in particolare colite in anamnesi. Se in un paziente sotto antibiotici compare diarrea, è importante considerare la diagnosi di colite pseudomembranosa. Studi indicano che una delle cause primarie di colite nel corso di un trattamento antibiotico è una tossina formata da Clostridium difficile, ma si dovrebbero prendere in considerazione anche altre cause. In questo caso sono controindicati i preparati che inibiscono la peristalsi.

Come per tutti gli antibiotici, durante un trattamento a lungo termine può verificarsi un'iperproliferazione di germi e funghi non sensibili. Al manifestarsi di tali superinfezioni occorre avviare immediatamente una terapia adeguata.

Questo medicamento contiene 37.52 mg di sodio per flaconcino equivalente a 1.88% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrispinde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Probenecid

In caso di somministrazione concomitante di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. e probenecid, sono emersi aumenti minimi dei livelli plasmatici e dell'emivita plasmatica di imipenem. L'attività di imipenem intatto ritrovata nelle urine è scesa a circa il 60% quando Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è stato somministrato insieme a probenecid.

Nella somministrazione concomitante di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. con probenecid, i livelli plasmatici e l'emivita di cilastatina sono raddoppiati, ma senza effetti sul recupero di cilastatina nelle urine.

Ganciclovir

In caso di somministrazione concomitante di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. e ganciclovir, alcuni pazienti hanno manifestato crisi convulsive. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. dovrebbe quindi essere somministrato in concomitanza con ganciclovir soltanto se il potenziale beneficio è superiore al rischio.

Relazioni di casi in letteratura hanno mostrato che la somministrazione concomitante di carbapenemi incluso imipenem a pazienti che ricevono acido valproico o divalproex sodico comporta una riduzione delle concentrazioni di acido valproico. Per effetto di questa interazione, le concentrazioni di acido valproico possono scendere al di sotto dell'intervallo terapeutico e pertanto aumentare il rischio di comparsa improvvisa di crisi epilettiche («breakthrough seizures»). Benché il meccanismo di questa interazione non sia noto, i dati di studi in vitro e di studi sugli animali lasciano supporre che i carbapenemi potrebbero inibire l'idrolisi del metabolita glucuronide dell'acido valproico (VPA-g) di ritorno all'acido valproico e pertanto abbassare le concentrazioni sieriche di acido valproico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

L'uso di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. nelle donne in gravidanza non è stato esaminato, pertanto Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. dovrebbe essere impiegato durante la gravidanza soltanto in caso di assoluta necessità e in assenza di alternative.

Allattamento

Imipenem viene escreto nel latte materno. Se l'uso di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. risulta imprescindibile, la paziente dovrebbe svezzare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

In alcuni pazienti, alcuni effetti indesiderati associati a questo prodotto possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

In rari casi, gli effetti indesiderati richiedono la sospensione della terapia; sono generalmente lievi e di natura transitoria. Gli effetti indesiderati gravi sono rari. Dopo iniezione endovenosa, gli effetti indesiderati più frequenti sono state reazioni locali.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nell'ambito di studi clinici o provengono da segnalazioni post-marketing:

Molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e singoli casi.

Infezioni ed infestazioni

Raro: candidiasi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche.

Disturbi psichici

Non comune: disturbi psichici, incluse allucinazioni, confusione.

Disturbi del sistema nervoso

Non comune: attività mioclonica, crisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: alterazioni del gusto, parestesia, encefalopatia.

Non nota: agitazione, discinesia.

Disfunzioni dell'orecchio e del labirinto

Raro: perdita di udito.

Disfunzioni vascolari

Comune: flebite o tromboflebite.

Disturbi gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea.

Raro: colite pseudomembranosa, colite emorragica, gastroenterite, dolori addominali, glossite, dolori della laringe, salivazione aumentata, macchie su denti e lingua.

Disfunzioni epatobiliari

Raro: epatite, insufficienza epatica.

Molto raro: epatite fulminante.

Disfunzioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: eritema, prurito, orticaria.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), edema facciale.

Disfunzioni renali e delle vie urinarie inferiori

Raro: oliguria/anuria, poliuria, insufficienza renale acuta, colorazione rossastra delle urine (che è innocua e non dovrebbe essere confusa con ematuria).

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolori e indurimenti locali, febbre incluso stato febbrile indotto dal medicamento.

Esami diagnostici

Comune: eosinofilia, aumento delle transaminasi sieriche, aumento della fosfatasi alcalina.

Non comune: trombocitosi, test di Coombs diretto positivo, aumento dell'azoto ureico ematico, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, riduzione dell'emoglobina, pancitopenia, prolungamento del tempo di protrombina, aumento della bilirubina sierica, aumento della creatinina sierica.

Raro: agranulocitosi.

Pazienti con granulocitopenia

Nei pazienti con granulocitopenia in trattamento con Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. la nausea e/o il vomito indotto da medicamento sembrano essere più frequenti che nei pazienti senza granulocitopenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono note informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. Imipenem/cilastatina sodica è dializzabile, tuttavia non è noto il beneficio di un'emodialisi nell'ambito del trattamento di un sovradosaggio con Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DH51

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (imipenem/cilastatina sodica) è un antibiotico beta-lattamico per uso parenterale. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. consta di due componenti: (1) imipenem, il primo di una nuova classe di antibiotici beta-lattamici, le tienamicine, e (2) cilastatina sodica, uno specifico inibitore enzimatico che blocca il metabolismo di imipenem a livello renale e pertanto aumenta sostanzialmente la concentrazione di imipenem immodificato nelle vie urinarie. In Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., imipenem e cilastatina sodica sono presenti in rapporto di peso 1:1.

La cilastatina sodica è un inibitore competitivo, reversibile e specifico della deidropeptidasi-I, l'enzima renale che metabolizza e inattiva imipenem. Non presenta attività antibatterica intrinseca e non influenza l'effetto antibatterico di imipenem.

Microbiologia

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è un inibitore della sintesi della parete cellulare batterica ed esplica un'azione battericida su microrganismi patogeni, a prescindere dal fatto che siano Gram-positivi, Gram-negativi, aerobi o anaerobi.

Grazie alla sua resistenza alla scomposizione da parte delle beta-lattamasi batteriche, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è attivo contro un'elevata percentuale di microrganismi come Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., che sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici beta-lattamici.

Spettro d'azione

Gli organismi contro cui Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è normalmente attivo in vitro includono:

* Stenotrophomonas maltophilia (in precedenza Xanthomonas maltophilia [in precedenza Pseudomonas maltophilia]) e determinati ceppi di Burkholderia cepacia (in precedenza Pseudomonas cepacia) non sono generalmente sensibili a Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

^a Inclusi isolati resistenti e con sensibilità intermedia alla penicillina.

Determinati stafilococchi meticillino-resistenti e determinati gruppi di streptococchi D non sono sensibili a Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

Test di sensibilità

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (in precedenza NCCLS) – Metodi di test di sensibilità

TEST DI SENSIBILITÀ

Se disponibili, i risultati dei test di sensibilità effettuati in vitro dovrebbero essere messi a disposizione del medico sotto forma di relazioni periodiche che descrivono il profilo di sensibilità di patogeni nosocomiali e acquisiti in comunità. Queste relazioni dovrebbero aiutare il medico a scegliere la sostanza antimicrobica più efficace.

Test di diluizione:

Per la determinazione delle concentrazioni minime inibenti (MIC) degli antibiotici si usano metodi quantitativi. Queste MIC consentono di stimare la sensibilità dei batteri a sostanze antimicrobiche. I valori di MIC dovrebbero essere determinati con un metodo standard. I metodi standard si basano su un test di diluizione^† (in brodo o agar) o su test equivalenti con concentrazioni standard di inoculo e concentrazioni standard di imipenem in polvere. I valori di MIC dovrebbero essere interpretati secondo i criteri riportati nella tabella 3.

Test di diffusione:

Anche metodi quantitativi basati sulla misurazione dei diametri dell'area forniscono dati riproducibili sulla sensibilità dei batteri nei confronti di sostanze antibatteriche. Uno di questi metodi standard^†† richiede l'uso di concentrazioni standard di inoculo. Con questo metodo si usano dischetti di carta impregnati con 10 µg di imipenem per esaminare la sensibilità dei microrganismi a imipenem. I criteri per l'interpretazione della diffusione su dischetto sono riportati nella tabella 3.

Metodi anaerobi:

Per gli anaerobi è possibile determinare la sensibilità a imipenem sotto forma di MIC tramite un metodo di test standard^{†††, §}. I valori di MIC risultanti dovrebbero essere interpretati sulla base dei criteri riportati nella tabella 3.

^† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^†† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2-A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^††† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria - Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

^§ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Seventeenth Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S17. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

Tabella 3: Criteri del CLSI per l'interpretazione della sensibilità a imipenem

^a Poiché attualmente non sono disponibili dati su ceppi resistenti, non è possibile definire altre categorie al di là di quella «sensibile». Se i ceppi evidenziano MIC che non è possibile definire come sensibili, dovrebbero essere inviati a un laboratorio di riferimento per ulteriori test.

^b Gli Streptococcus pneumoniae sensibili alla penicillina sulla base del dischetto di oxacillina o della MIC della penicillina (1 µg di oxacillina su dischetto con diametro dell'area ≥20 mm o MIC della penicillina ≤0,06 µg/ml) possono essere considerati sensibili a imipenem. Non si raccomanda un test di diffusione su dischetto con imipenem poiché non sono disponibili criteri interpretativi. Gli isolati con diametro dell'area ≤19 mm con 1 µg di oxacillina dovrebbero essere esaminati per imipenem con un metodo MIC.

^c Altri Streptococcus spp. diversi da S. pneumoniae sensibili alla penicillina (10 unità di penicillina su dischetto con diametro dell'area ≥24 mm [solo Streptococchi beta-emolitici] o con MIC della penicillina ≤0,12 µg/ml [Streptococchi beta-emolitici e gruppo viridans]) possono essere considerati sensibili a imipenem. Non esistono criteri interpretativi del CLSI per i test MIC di Streptococcus spp. beta-emolitico o di Streptococchi del gruppo viridans.

^d Questi standard interpretativi valgono per il metodo di microdiluizione in brodo usando l'Haemophilus Test Medium (HTM), inoculato con una sospensione diretta della colonia e incubato a una temperatura ambiente di 35°C per 20-24 ore.

^e Questi standard interpretativi valgono solo per la diluizione in agar con agar Brucella, integrato con emina, vitamina K1 e il 5% di sangue defibrinato o «laked sheep blood», inoculato con una sospensione diretta della colonia o con una coltura fresca di 6-24 ore, in terreno arricchito con tioglicolato e incubato in un recipiente di vetro anaerobico o in una camera a 35-37°C per 42-48 ore.

Una valutazione di «sensibile» significa che è probabile che il patogeno venga inibito se l'antibiotico raggiunge le consuete concentrazioni nel sangue. Una valutazione di «sensibilità intermedia» significa che il risultato non è univoco e che il test dovrebbe essere ripetuto se il microrganismo non risulta pienamente sensibile a medicamenti alternativi, possibili dal punto di vista clinico. Questa categoria comprende la possibilità di uso in infezioni che interessano regioni dell'organismo dove il medicamento si accumula fisiologicamente o in situazioni in cui è possibile usare il medicamento a posologie elevate. Questa categoria costituisce anche un intervallo cuscinetto per evitare che fattori tecnici minori non controllati causino ampie distorsioni nell'interpretazione. Una valutazione di «resistente» significa che è improbabile che il patogeno venga inibito quando l'antibiotico raggiunge le consuete concentrazioni nel sangue; in questi casi si dovrebbero scegliere altri trattamenti.

Controllo di qualità:

Test standardizzati di sensibilità presuppongono l'uso di microrganismi appositi per il controllo di qualità al fine di controllare gli aspetti tecnici della procedura di test. Imipenem in polvere standard dovrebbe restituire i seguenti intervalli di valori riportati nella tabella 4. I microrganismi per il controllo di qualità (ceppi QC) sono ceppi specifici di organismi con proprietà biologiche intrinseche. I ceppi QC sono molto stabili per cui forniscono un modello di sensibilità omogeneo e riproducibile. A livello clinico, i ceppi specifici usati per il controllo di qualità microbiologico non sono rilevanti.

Tabella 4: Intervalli accettabili per il controllo di qualità di imipenem

^f Questo organismo viene usato per il controllo di qualità ai fini del test di sensibilità di Streptococcus pneumoniae e Streptococcus spp.

^g Questi intervalli per il controllo di qualità possono essere utilizzati per Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, esaminato mediante test di microdiluizione con brodo di Mueller-Hinton aggiustato per cationi con sangue di cavallo lisato al 2-5%, inoculato con una sospensione diretta della colonia e incubato a temperatura ambiente di 35°C per 20-24 ore.

^h Questi intervalli per il controllo di qualità possono essere utilizzati per Haemophilus influenzae ATCC 49766, esaminato mediante procedura di test di microdiluizione in brodo usando l'Haemophilus Test Medium (HTM), inoculato con una sospensione diretta della colonia e incubato a una temperatura ambiente di 35°C per 20-24 ore.

ⁱ Questi intervalli per il controllo di qualità possono essere utilizzati per Haemophilus influenzae ATCC 49247, esaminato mediante test di diffusione su dischetto usando l'agar Haemophilus Test Medium (HTM), inoculato con una sospensione diretta della colonia e incubato in 5% di CO₂ a 35°C per 16-18 ore.

^j Questi intervalli per il controllo di qualità possono essere utilizzati esclusivamente per la diluizione in agar con agar Brucella, integrato con emina, vitamina K1 e il 5% di sangue defibrinato o «laked sheep blood», inoculato con una sospensione diretta della colonia o con una coltura fresca di 6-24 ore, in terreno arricchito con tioglicolato e incubato in un recipiente di vetro anaerobico o in una camera a 35-37°C per 42-48 ore.

Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST)^£

BREAKPOINTS

^£ In questa sezione sono riportati i breakpoint definiti da EUCAST a fini interpretativi. Questa sezione contiene anche i dati di sensibilità in vitro rilevati in uno studio di sorveglianza europeo, nell'ambito del quale sono stati raccolti microrganismi in 13 paesi europei nel periodo da settembre 2004 a marzo 2006 e in cui l'analisi era basata sugli EUCAST breakpoint correnti per l'interpretazione.

Gli EUCAST MIC breakpoint per imipenem per distinguere tra patogeni sensibili (S) e resistenti (R) sono i seguenti:

• Enterobacteriaceae: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Pseudomonas spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Staphylococcus spp.: dedotti dalla sensibilità alla meticillina
• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
• Streptococcus A, B, C, G: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Haemophilus influenzae, Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
• Anaerobi Gram-negativi: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
• Breakpoint non correlati alla specie: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

Sinergie/Antagonismo

Aminoglicosidi

In vitro, l'attività antibatterica di imipenem e degli aminoglicosidi verso alcuni batteri Gram-positivi inclusi Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes è additiva o sinergica.

A seconda del metodo di determinazione, la combinazione di imipenem e di un aminoglicoside ha un effetto sinergico sulla maggioranza di E. faecalis. Test in vitro evidenziano un effetto sinergico di imipenem con gli aminoglicosidi verso alcuni isolati di Pseudomonas aeruginosa.

Antibiotici beta-lattamici

In vitro, imipenem antagonizza l'attività antibatterica di altri antibiotici beta-lattamici.

La rilevanza clinica di questo antagonismo in vitro non è finora chiara, ma Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. non dovrebbe essere impiegato in concomitanza con altri antibiotici beta-lattamici.

Farmacocinetica

Imipenem

Distribuzione

In volontari normali, dopo un'infusione endovenosa di imipenem/cilastatina della durata di 20 minuti sono risultati livelli plasmatici di picco di imipenem compresi tra 12 e 20 µg/ml (media 17 µg/ml) con la dose da 250 mg, compresi tra 21 e 58 µg/ml (media 39 µg/ml) con la dose da 500 mg e valori compresi tra 41 e 83 µg/ml (media 66 µg/ml) per la dose da 1000 mg. A queste dosi, i valori plasmatici dell'attività antimicrobica di imipenem scendono a livello pari o inferiore a 1 µg/ml nell'arco di 4-6 ore.

Il legame di imipenem con le proteine plasmatiche è del 20% circa.

Dopo somministrazione endovenosa, imipenem mostra una buona distribuzione in diversi tessuti e fluidi corporei, ma solo piccole concentrazioni si diffondono nel liquor. Le concentrazioni nel liquor sono risultate generalmente nell'ordine dell'1-10% della corrispondente concentrazione nel siero.

Imipenem passa la placenta e si distribuisce nel sangue cordonale e nel liquido amniotico.

Imipenem viene escreto nel latte materno (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Metabolismo/Eliminazione

L'emivita plasmatica di imipenem è di 1 ora. Il 70% circa dell'antibiotico somministrato è stato ritrovato immodificato nelle urine entro 10 ore, e in seguito non è stata rilevata alcuna ulteriore escrezione urinaria del medicamento. Dopo una dose da 500 mg di imipenem/cilastatina, le concentrazioni urinarie di imipenem sono risultate superiori a 10 µg/ml per un periodo fino a 8 ore. Il resto della dose somministrata è stato ritrovato nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi a livello antimicrobico; imipenem non viene praticamente eliminato per via fecale.

Con somministrazioni di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. fino a ogni sei ore, in pazienti con funzionalità renale normale non è stato osservato accumulo di imipenem né nel plasma né nelle urine.

Se imipenem viene somministrato da solo, viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I. Le quantità individuali ritrovate nelle urine sono del 5-40%, con una media del 15-20% osservata in diversi studi.

Cilastatina

La cilastatina, un inibitore specifico della deidropeptidasi-I, inibisce efficacemente la degradazione di imipenem, pertanto la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina consente di raggiungere livelli antibatterici di imipenem terapeuticamente efficaci nel plasma e nelle urine.

Distribuzione

Dopo un'infusione endovenosa di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. della durata di 20 minuti, per la cilastatina sono stati osservati livelli plasmatici di picco compresi tra 21 e 26 µg/ml (media 22 µg/ml) con la dose da 250 mg, compresi tra 21 e 55 µg/ml (media 42 µg/ml) con una dose da 500 mg e compresi tra 56 e 88 µg/ml (media 72 µg/ml) per la dose da 1000 mg.

Il legame della cilastatina con le proteine plasmatiche è del 40% circa.

La cilastatina passa la placenta e si distribuisce nel sangue cordonale e nel liquido amniotico. Non è noto se la cilastatina passi nel latte materno.

Metabolismo/Eliminazione

L'emivita plasmatica della cilastatina è di circa 1 ora. Entro 10 ore dalla somministrazione di imipenem/cilastatina, il 70-80% circa della dose di cilastatina in forma immodificata è stata escreta nuovamente nelle urine. Successivamente la cilastatina non è stata più rilevata nelle urine. Il 10% circa è stato ritrovato sotto forma del metabolita N-acetil, che presenta attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a quella della sostanza originaria. Poco tempo dopo l'eliminazione della cilastatina dal circolo ematico, l'attività della deidropeptidasi-I nei renali torna a valori normali.

Tabella 5: Concentrazioni plasmatiche endovenose di imipenem (µg/ml)

* n.r. = non rilevabile (inferiore a 0,3 µg/ml)

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nell'insufficienza renale, l'emivita plasmatica sia di imipenem sia di cilastatina è prolungata (vedere «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità di imipenem come sostanza singola è limitata ai reni. Con imipenem ad alte dosi è stata osservata nefrotossicità (caratterizzata da necrosi del tubulo prossimale) nei conigli e nelle scimmie. Dopo la somministrazione di posologie fino a 180 mg/kg/giorno nei topi e fino a 120 mg/kg/giorno nelle scimmie per 6 mesi non sono stati osservati effetti indesiderati. I conigli reagiscono con maggiore sensibilità all'effetto nefrotossico di imipenem rispetto alle scimmie.

Dopo somministrazione endovenosa di cilastatina a posologie fino a 500 mg/kg/giorno a ratti e scimmie rispettivamente per 14 e 5 settimane non sono stati osservati effetti indesiderati. Nei ratti che hanno ricevuto ≥1250 mg/kg/giorno per via sottocutanea, dopo 5 settimane sono state osservate una minima degenerazione del tubulo renale prossimale senza tuttavia alcuna necrosi del tubulo prossimale e una funzionalità renale normale. Non sono emerse alterazioni in altri tessuti.

L'uso di cilastatina con imipenem in rapporto 1:1 ha evitato gli effetti nefrotossici di imipenem nei ratti e nelle scimmie, persino a dosi di imipenem di 360 mg/kg/giorno e 180 mg/kg/giorno (posologie nefrotossiche senza la somministrazione concomitante di cilastatina). Questo effetto protettivo è stato osservato nella scimmia anche dopo un uso di 6 mesi.

Vi sono indicazioni che negli animali la cilastatina previene la nefrotossicità di imipenem evitando che penetri nelle cellule tubulari.

Studi di genotossicità, riproduzione e teratogenicità non hanno mostrato effetti tossici.

Altre indicazioni

Incompatibilità

CAUTELA: Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. è chimicamente incompatibile con il lattato e pertanto non dovrebbe essere ricostituito con solventi contenenti lattato. Per contro, una volta ricostituito, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. può essere somministrato con un sistema e.v. in cui viene infusa una soluzione di lattato.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. non dovrebbe essere miscelato con altri antibiotici o aggiunto ad essi.

Influenza su metodi diagnostici

Come la maggior parte degli antibiotici beta-lattamici attualmente disponibili, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. a bassa concentrazione interferisce nelle urine con i metodi di determinazione del glucosio nelle urine basati su solfato di rame (ad es. soluzione Benedict, Clinitest), tuttavia non con il metodo della glucosio-ossidasi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare la polvere sterile a temperatura ambiente (15-25°C), nella confezione originale e al riparo dalla luce.

Stabilità delle soluzioni ricostituite di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

La tabella 6 mostra la durata della stabilità di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. a seguito di ricostituzione con 100 ml delle soluzioni per infusione selezionate a condizioni di conservazione a temperatura ambiente o in frigorifero.

Tabella 6: Stabilità di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ricostituito

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituzione della soluzione endovenosa

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. per infusione e.v. è disponibile sotto forma di polvere sterile in flaconcini da 20 ml. Ogni flaconcino contiene 500 mg di imipenem e 500 mg di cilastatina.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. viene tamponato con bicarbonato di sodio per ottenere una soluzione con pH nell'intervallo di 6,5-7,5. Se le soluzioni vengono preparate e usate secondo prescrizione, l'intervallo del pH non mostra variazioni significative. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. contiene 37,5 mg di sodio (1,6 mAeq).

Ricostituzione del flaconcino da 20 ml: il contenuto del flaconcino deve essere sospeso e trasferito in 100 ml di una soluzione per infusione adatta. A questo scopo, nel flaconcino si aggiungono circa 10 ml della soluzione per infusione adatta (vedere i diluenti in «Stabilità delle soluzioni ricostituite di Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.», tabella 6). Agitare bene e trasferire la sospensione risultante nella soluzione per infusione. ATTENZIONE: questa sospensione non è adatta per l'infusione diretta. Ripetere questa operazione con altri 10 ml di soluzione per infusione per assicurare un trasferimento completo del contenuto del flaconcino nella soluzione per diluizione. La risultante soluzione per infusione dovrebbe essere agitata fin quando non diventa limpida.

Numero dell'omologazione

60262 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Numero interno della versione: 3.1

Composition

Principes actifs

Imipénem anhydre sous forme d'imipénem monohydraté, cilastatine sous forme de cilastatine sodique.

Excipients

Bicarbonate de sodium (contient 5.48 mg de sodium)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Praeparatio sicca: Imipenemum anhydricum 500 mg ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum 500 mg ut Cilastatinum natricum (contient 32.04 mg de sodium) pro vitro.

1 flacon perforable contient 37.52 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. convient au traitement d'infections sévères polymicrobiennes et mixtes, aérobies et anaérobies, de même qu'au traitement initial d'infections, avant l'identification des germes responsables.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est indiqué pour le traitement des infections ci-après, à condition qu'elles soient dues à des micro-organismes sensibles:

• infections intra-abdominales,
• infections des voies respiratoires inférieures,
• infections gynécologiques,
• septicémies,
• infections de l'appareil urogénital,
• infections osseuses et articulaires,
• infections de la peau et des parties molles,
• endocardites.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est indiqué pour le traitement des infections mixtes provoquées par des souches sensibles de bactéries aérobies et anaérobies.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne convient pas au traitement de la méningite.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Les recommandations posologiques d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. indiquent les doses d'imipénem devant être administrées. La cilastatine est présente en quantités identiques. La posologie quotidienne et la forme galénique d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. devraient être établies en fonction du type et de la gravité de l'infection. Les doses doivent être réparties de façon régulière tout en tenant compte de la sensibilité du ou des germe(s) responsable(s), de la fonction rénale et du poids corporel. Les doses indiquées se basent sur un poids corporel de 70 kg.

Posologie chez l'adulte

La plupart des infections répondent à une dose journalière de 1–2 g, répartie en 3 à 4 perfusions (voir tableau 1). Pour le traitement d'infections de gravité moyenne, il est également possible d'administrer une dose de 1 g 2 fois par jour.

Lorsqu'il s'agit d'infections dues à des germes moins sensibles, la dose journalière d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. peut être portée à 4 g, sans toutefois dépasser 50 mg/kg/jour.

L'administration de la dose de 250 mg ou de la dose de 500 mg d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. doit s'effectuer par perfusion intraveineuse administrée en l'espace de 20 à 30 minutes. La perfusion d'une dose de 1000 mg doit durer 40 à 60 minutes. Chez les patients souffrant de nausées au cours de la perfusion, ralentir le débit du goutte-à-goutte.

Tableau 1: Posologie d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez l'adulte

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose journalière maximale de 50 mg/kg/jour ou 4 g/jour, le dosage le plus faible devant être choisi. Au cours de deux petites études, 7 patients souffrant d'une fibrose cystique mais dont la fonction rénale était normale ont été traités avec des doses journalières de 90 mg/kg/jour d'Imipenem/Cilastatin, réparties en plusieurs doses unitaires. La dose totale journalière de 4 g n'a toutefois pas été dépassée. En raison du faible nombre de patients, aucune conclusion relative à la tolérance et à l'efficacité du traitement chez ces patients ne peut être tirée.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. a été administré avec succès comme monothérapie en cas d'infections suspectées ou confirmées telles que l'état septique chez des patients cancéreux présentant une neutropénie.

Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les doses seront déterminées en fonction de la sévérité de l'infection, comme pour les patients dont la fonction rénale est normale. Les doses maximales d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. destinées aux patients souffrant d'une insuffisance rénale de degrés divers sont indiquées sur le tableau 2. Les doses préconisées se basent sur un poids corporel de 70 kg. Il convient de réduire les doses chez les patients pesant moins.

Tableau 2: Doses maximales d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. compte tenu de la fonction rénale

* La posologie la plus élevée doit être réservée aux infections dues à des germes moins sensibles.

** Les patients dont la clairance de la créatinine est de 6–20 ml/min/1,73 m² devraient recevoir toutes les 12 heures une dose de 250 mg (ou 3,5 mg/kg – administrer si possible la dose la plus faible). Lorsque ces patients reçoivent 500 mg toutes les 12 heures, le risque de crise convulsive est plus élevé.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe au-dessous de 5 ml/min/1,73 m², l'administration d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. exige une hémodialyse dans les 48 heures.

L'imipénem ainsi que la cilastatine sont éliminés de la circulation par hémodialyse. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. doit être administré aux patients après l'hémodialyse, puis à des intervalles de 12 heures, comptés à partir de la fin de l'hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux ayant des affections du SNC dans leur anamnèse, doivent faire l'objet d'une surveillance attentive. Un traitement par Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez des patients sous dialyse ne devrait être instauré que si l'avantage thérapeutique est supérieur au risque potentiel encouru (voir sous «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose actuellement pas d'essais suffisants permettant de recommander l'emploi d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez des patients sous dialyse péritonéale.

Le statut rénal des patients âgés ne peut être établi de manière exacte par le dosage sanguin seul de l'azote uréique et de la créatinine. Pour ces patients, il est recommandé de déterminer la posologie en fonction de la clairance de la créatinine.

Posologie chez l'enfant

Le schéma posologique recommandé pour les enfants et les enfants en bas âge est le suivant:

1. Enfants de plus de 40 kg de poids corporel: adopter les doses pour adultes. Les doses ne doivent toutefois pas dépasser 50 mg/kg/jour.
2. Enfants et enfants en bas âge de moins de 40 kg de poids corporel: administrer des doses uniques de 15 mg/kg à des intervalles de 6 heures. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 2 g.

Pour les enfants de moins de 3 mois ou pour les enfants dont la fonction rénale est réduite (créatinine sérique supérieure à 177 µmol/l), les données cliniques sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander une posologie.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. n'est pas recommandé pour le traitement de la méningite. Si l'on soupçonne une méningite, il convient de faire appel à un antibiotique approprié. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. peut être administré à des enfants présentant un état septique si l'on a pu éliminer tout soupçon de méningite.

Contre-indications

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est contre-indiqué chez les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Mises en garde et précautions

Emploi chez les enfants

Les données cliniques sont encore insuffisantes pour que l'on puisse recommander l'emploi d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez des enfants de moins de 3 mois ou chez des enfants qui présentent une fonction rénale réduite (créatinine sérique supérieure à 177 µmol/l).

Système nerveux central

Comme c'est le cas lors de l'administration d'autres antibiotiques bêta-lactames, des cas de myoclonie, de confusion mentale ou de convulsions ont été rapportés. Ces cas sont survenus en général chez des patients ayant souffert dans le passé de troubles du SNC (p.ex. traumatismes cérébraux ou antécédents de convulsions dans l'anamnèse) et chez des patients présentant simultanément une insuffisance rénale, exposés à un risque d'accumulation. Pour le traitement de ces patients, il est particulièrement important de s'en tenir au schéma posologique préconisé (voir directives pour les patients souffrant d'insuffisance rénale). Les patients ayant une anamnèse de crises épileptiques doivent poursuivre leur traitement d'anticonvulsivants.

Lorsque surviennent des tremblements d'origine focale, une myoclonie ou des convulsions, les patients concernés devront être soumis à un traitement avec des anticonvulsivants. En cas de persistance des symptômes du SNC, il faudra réduire les doses d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ou interrompre l'administration.

Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 5 ml/min/1,73 m² ne devraient pas être traités par Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., tant qu'une hémodialyse n'est pas instaurée dans les 48 heures. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est recommandé uniquement si les avantages l'emportent sur le risque accru de convulsions.

Les données cliniques et les examens de laboratoire témoignent de la possibilité de voir survenir une allergie croisée partielle entre Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. et d'autres antibiotiques bêta-lactames, la pénicilline et les céphalosporines.

Des réactions graves (y compris une anaphylaxie) ont été signalées au sujet de la plupart des antibiotiques bêta-lactames.

Avant d'utiliser Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., il faudra se renseigner sur l'existence dans les antécédents de réactions d'hypersensibilité aux antibiotiques bêta-lactames. Si des réactions allergiques surviennent durant le traitement par Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v., la médication doit être interrompue et les mesures correspondantes appliquées.

Comme pour d'autres antibiotiques, en cas d'administration de longue durée, il importe de contrôler régulièrement les fonctions rénale et hépatique ainsi que le système hématologique.

Des réactions cutanées graves aux médicaments (SCAR) telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) ont été signalées chez des patients traités par des antibiotiques bêta-lactames, y compris l'imipénem (voir aussi «Effets indésirables»). Si de telles réactions se produisent, il faut cesser immédiatement Imipenem-Cilastatin-Mepha et envisager une thérapie alternative.

Des rapports de cas publiés ont montré que la co-administration de carbapénèmes (dont l'imipénem) chez des patients recevant de l'acide valproïque ou du divalproex sodique entraîne une réduction des concentrations d'acide valproïque. Suite à cette interaction, les concentrations d'acide valproïque peuvent baisser au-dessous du seuil thérapeutique et le risque de «breakthrough seizures» (crises convulsives malgré le traitement) peut donc être accru. Il est possible qu'une augmentation de la dose d'acide valproïque ou de divalproex sodique ne suffise pas pour compenser efficacement cette interaction. D'une manière générale, l'utilisation concomitante d'imipénem et d'acide valproïque/de divalproex sodique n'est pas recommandée. Chez les patients dont les crises convulsives sont bien contrôlées par l'acide valproïque ou le divalproex sodique, on considérera pour le traitement d'infections l'utilisation d'autres antibiotiques que les carbapénèmes. Si l'utilisation d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est tout de même nécessaire, on considérera l'administration d'un traitement anticonvulsivant supplémentaire (voir «Interactions»).

La colite pseudomembraneuse a été observée pratiquement avec tous les antibiotiques. Elle peut être bénigne, mais aussi menacer le pronostic vital. Chez les patients présentant une anamnèse de maladies gastro-intestinales, en particulier de colite, il convient donc d'administrer les antibiotiques avec prudence. Lors de l'apparition de diarrhée chez un patient sous traitement antibiotique, il est important d'évoquer le diagnostic de colite pseudomembraneuse. Certaines investigations laissent supposer que l'une des causes principales de colite survenant au cours d'une thérapie d'antibiotiques est la présence de toxines produites par Clostridium difficile. D'autres causes doivent également être prises en considération. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.

Comme avec tous les antibiotiques, on peut observer, lors d'un traitement de longue durée, une multiplication de germes insensibles et de champignons. Lors de la survenue de telles surinfections, il faut immédiatement mettre en oeuvre une thérapie adéquate.

Ce médicament contient 37.52 mg de sodium par flacon perforable, ce qui équivaut à 1.88% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Probénécide

Lors de l'administration simultanée d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. et de probénécide, on a constaté des élévations minimes des taux plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l'imipénem. L'activité retrouvée dans l'urine de l'imipénem intact a diminué de près de 60% lorsque Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. a été administré en même temps que le probénécide.

En cas d'administration concomitante d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. et de probénécide, le taux plasmatique et la demi-vie de la cilastatine sont doublés, sans toutefois influencer la récupération de la cilastatine dans l'urine.

Ganciclovir

En cas d'administration simultanée d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. et de ganciclovir, on a pu observer chez quelques patients des convulsions. Pour cette raison, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne devrait être administré en même temps que le ganciclovir que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru.

Des rapports de cas publiés ont montré que la co-administration de carbapénèmes (dont l'imipénem) chez des patients recevant de l'acide valproïque ou du divalproex sodique entraîne une réduction des concentrations d'acide valproïque. Suite à cette interaction, les concentrations d'acide valproïque peuvent baisser au-dessous du seuil thérapeutique et le risque de «breakthrough seizures» (crises convulsives malgré le traitement) peut donc être accru. Bien que le mécanisme de cette interaction ne soit pas connu, des données d'études in vitro et d'études chez l'animal suggèrent que les carbapénèmes pourraient inhiber l'hydrolyse inverse du métabolite glucuro-conjugué de l'acide valproïque (VPA-g) en acide valproïque et abaisser de ce fait les concentrations sériques d'acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'utilisation d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez la femme enceinte n'a pas été examinée. Pour cette raison, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne devrait être administré au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité impérieuse et en l'absence d'alternative thérapeutique.

Allaitement

L'imipénem est excrété dans le lait maternel. Si l'emploi d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est considéré comme indispensable, la patiente devra cesser d'allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Quelques effets indésirables associés à ce produit peuvent limiter la capacité de réaction ou l'utilisation de machines chez quelques patients (voir sous «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables exigent rarement l'arrêt du traitement car ils sont en général bénins et passagers. Les effets indésirables sévères sont rares. Les effets indésirables les plus fréquents survenus après une injection intraveineuse étaient des réactions locales.

Les effets indésirables ci-après ont été observés durant les études cliniques ou proviennent de rapports de post-marketing:

Très fréquent (>1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000) et cas isolés.

Infections et infestations

Rare: candidiase.

Troubles du système immunitaire

Rare: réactions anaphylactiques.

Troubles psychiques

Peu fréquent: troubles psychiques, y compris hallucinations, confusion mentale.

Troubles du système nerveux

Peu fréquent: activité myoclonique, crises (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Rare: altérations du goût, paresthésie, encéphalopathie.

Fréquence inconnue: agitation, dyskinésie.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Rare: surdité.

Troubles vasculaires

Fréquent: phlébite ou thrombophlébite.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée.

Rare: colite pseudomembraneuse, colite hémorragique, gastro-entérite, douleurs du bas-ventre, glossite, douleurs laryngées, sialorrhée, taches sur les dents et la langue.

Troubles hépato-biliaires

Rare: hépatite, défaillance hépatique.

Très rare: hépatite fulminante.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée.

Peu fréquent: érythème, prurit, urticaire.

Rare: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse toxique, dermatite exfoliante (voir aussi «Mises en garde et précautions»), oedème facial.

Troubles rénaux et urinaires

Rare: oligurie/anurie, polyurie, insuffisance rénale aiguë, coloration rouge de l'urine (bénigne, à ne pas confondre avec une hématurie).

Troubles généraux et accidents liés au site d'application

Peu fréquent: douleurs locales et indurations, fièvre, y compris état fébrile d'origine médicamenteuse.

Investigations

Fréquent: éosinophilie, augmentation des transaminases sériques, augmentation de la phosphatase alcaline.

Peu fréquent: thrombocytose, test de Coombs direct positif, augmentation du taux sanguin d'azote uréique, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, diminution de l'hémoglobine, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, augmentation de la bilirubine sérique, augmentation de la créatinine sérique.

Rare: agranulocytose.

Patients granulocytopéniques

Les nausées et/ou vomissements d'origine médicamenteuse semblent être plus fréquents sous traitement avec Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. chez les patients granulocytopéniques que chez les patients sans granulocytopénie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage par Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

L'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sodique peut être éliminé par hémodialyse; il n'existe aucune donnée sur l'emploi de l'hémodialyse pour le traitement d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DH51

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. (imipénem/cilastatine sodique) est un antibiotique bêta-lactame destiné à l'administration parentérale. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. comporte deux composants: (1) l'imipénem, le premier médicament d'une nouvelle classe d'antibiotiques bêta-lactames appelés thiénamycines et (2) la cilastatine sodique, un inhibiteur enzymatique spécifique bloquant le métabolisme de l'imipénem dans les reins et augmentant significativement de ce fait la concentration de l'imipénem inchangé dans le tractus urinaire. L'imipénem et la cilastatine sodique sont présents en parts pondérales égales dans Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

La cilastatine sodique est un inhibiteur compétitif, réversible et spécifique de la déhydropeptidase I, l'enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem. Elle est dépourvue de toute activité antibactérienne propre et n'affecte pas l'action antibactérienne de l'imipénem.

Microbiologie

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est un inhibiteur de la synthèse de la paroi bactérienne et exerce un effet bactéricide sur des micro-organismes pathogènes, indépendamment de leur type, qu'ils soient Gram-positifs, Gram-négatifs, aérobies ou anaérobies.

En raison de sa résistance à la dégradation par les bêta-lactamases bactériennes, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. combat de façon efficace un pourcentage important de micro-organismes tels que Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. et Enterobacter spp., résistants contre la plupart des antibiotiques bêta-lactames.

Spectre antibactérien

Les espèces contre lesquelles Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. s'est en général avéré efficace in vitro sont les suivantes:

* Stenotrophomonas maltophilia (précédemment Xanthomonas maltophilia [précédemment Pseudomonas maltophilia]) et certaines souches de Burkholderia cepacia (précédemment Pseudomonas cepacia) sont en général insensibles à Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

^a y compris isolats résistants ou de sensibilité intermédiaire à la pénicilline.

Certains staphylocoques résistants à la méthicilline et certains groupes de streptocoques D sont insensibles à Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v.

Test de sensibilité

Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anciennement NCCLS) – Méthodes d'évaluation de la sensibilité

TESTS DE LA SENSIBILITÉ

Dans la mesure où ils sont disponibles, les résultats des tests in vitro de la sensibilité devraient être mis à la disposition du médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des germes pathogènes responsables d'infections nosocomiales ou d'infections extra-hospitalières. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir la substance antimicrobienne la plus efficace.

Tests de dilution

Pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) d'un antibiotique, on utilise des méthodes quantitatives. Ces CMI permettent d'estimer la sensibilité de bactéries aux substances antimicrobiennes examinées. Les valeurs de CMI doivent être déterminées à l'aide d'une méthode standard. Les méthodes standard reposent sur un test de dilution^† (en bouillon de culture ou en milieu d'agar) ou sur des tests équivalents avec des concentrations standard d'inoculum et des concentrations standards de poudre d'imipénem. Les CMI doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le tableau 3.

Tests de diffusion

Des méthodes quantitatives reposant sur la mesure des diamètres de zones fournissent également des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux agents antibactériens. Une de ces méthodes standard^†† – avec des disques de papier imprégnés de 10 µg d'imipénem pour examiner la sensibilité des micro-organismes à l'imipénem – nécessite l'utilisation de concentrations standard d'inoculum. Les critères d'interprétation de la diffusion sur de tels disques sont présentés dans le tableau 3.

Méthodes anaérobies

La sensibilité de germes anaérobies à l'imipénem peut être déterminée sous forme de CMI à l'aide d'une méthode de test standard^†††,§. Les CMI obtenues doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le tableau 3.

^† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^†† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2–A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.

^††† Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11-A7. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

^§ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Seventeenth Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S17. CLSI, Wayne, PA, January 2007.

Tableau 3: Critères CLSI pour l'interprétation de la sensibilité à l'imipénem

^a Comme l'on ne dispose pas actuellement de données sur les souches résistantes, il n'est pas possible de définir d'autres catégories que celle de «sensible». Si des souches présentent des CMI ne pouvant pas être considérées comme celles de germes sensibles, ces souches doivent être données à un laboratoire de référence pour des tests supplémentaires.

^b Les souches de Streptococcus pneumoniae sensibles à la pénicilline selon le test des disques à l'oxacilline ou selon la CMI de pénicilline (zone d'un diamètre ≥20 mm sur disque à 1 µg d'oxacilline ou CMI de pénicilline ≤0,06 µg/ml) peuvent être considérées comme sensibles à l'imipénem. Un test de diffusion sur disque à l'imipénem n'est pas recommandé, étant donné qu'on ne dispose pas de critères d'interprétation. Les isolats avec un diamètre de zone ≤19 mm avec 1 µg d'oxacilline doivent être testés pour l'imipénem en utilisant une méthode de détermination de la CMI.

^c Les Streptococcus spp. autres que S. pneumoniae qui sont sensibles à la pénicilline (diamètre de zone ≥24 mm sur disque à 10 unités de pénicilline [uniquement streptocoques bêta-hémolytiques] ou CMI de pénicilline ≤0,12 µg/ml [streptocoques bêta-hémolytiques et groupe viridans]) peuvent être considérés comme sensibles à l'imipénem. Il n'existe pas de critères CLSI pour l'interprétation des tests de la CMI de l'imipénem pour les Streptococcus spp. bêta-hémolytiques ou les streptocoques du groupe viridans.

^d Ces standards d'interprétation sont applicables à la méthode de microdilution en bouillon de culture avec utilisation de HTM (Haemophilus Test Medium) inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35°C pendant 20 à 24 heures.

^e Ces standards d'interprétation ne s'appliquent qu'à la dilution en milieu d'agar avec utilisation de Brucella Agar – complété par addition d'hémine, de vitamine K1 et de 5% de sang défibriné ou de «laked sheep blood», inoculé avec une suspension de colonie directe – ou d'une culture fraîche de 6 ou de 24 h en milieu enrichi de thioglycolate, incubé pendant 42 à 48 heures en flacon de verre anaérobie ou en chambre à une température de 35 à 37°C.

Une évaluation d'un germe comme «sensible» signifie que le pathogène est inhibé si l'antibiotique atteint les concentrations sanguines usuelles. Une évaluation de «sensibilité intermédiaire» signifie que le résultat est ambigu et que le test doit être répété si le micro-organisme n'est pas pleinement sensible à d'autres médicaments pouvant être envisagés du point de vue clinique. Cette catégorie inclut la possibilité d'une utilisation lors d'infections dans des zones du corps dans lesquelles le médicament s'accumule naturellement ainsi que dans les situations permettant le recours à des doses médicamenteuses élevées. Cette catégorie constitue aussi une zone tampon permettant d'éviter que des facteurs techniques mineurs puissent fortement fausser l'interprétation. Une évaluation d'un germe comme «résistant» signifie que le pathogène ne sera probablement pas inhibé par les concentrations sanguines usuelles de l'antibiotique. Dans de tels cas, on choisira d'autres traitements.

Contrôle de qualité

Les tests standardisés de sensibilité exigent l'utilisation de micro-organismes conçus pour le contrôle de qualité, permettant de contrôler les aspects techniques du procédé d'évaluation. La poudre standard d'Imipenem doit fournir les domaines de valeurs indiquées ci-dessous dans le tableau 4. Les micro-organismes pour le contrôle de qualité (souches QC) sont des souches spécifiques de micro-organismes dotées de caractéristiques biologiques intrinsèques. Les souches QC sont très stables et offrent ainsi un profil de sensibilité homogène et reproductible. Les souches spécifiques utilisées pour le contrôle microbiologique de qualité sont dépourvues d'importance clinique.

Tableau 4: Domaines acceptables dans le cadre du contrôle de la qualité pour l'imipénem

^f Cet organisme est utilisé pour le contrôle de qualité des tests de sensibilité de Streptococcus pneumoniae et de Streptococcus spp.

^g Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, évalué par test de microdilution en bouillon de culture avec utilisation d'un bouillon Mueller-Hinton avec 2 à 5% de sang de cheval hémolysé, inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35°C pendant 20 à 24 heures.

^h Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Haemophilus influenzae ATCC 49766, évalué avec la méthode de microdilution en bouillon de culture avec utilisation de HTM (Haemophilus Test Medium) inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35°C pendant 20 à 24 heures.

ⁱ Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Haemophilus influenzae ATCC 49247, évalué par test de diffusion sur disque avec utilisation de HTM (Haemophilus Test Medium) Agar inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à 35°C sous atmosphère de 5% de CO₂ pendant 16 à 18 heures.

^j Ces domaines concernant le contrôle de la qualité ne s'appliquent qu'à la dilution en milieu d'agar avec utilisation de Brucella Agar – complété par addition d'hémine, de vitamine K1 et de 5% de sang défibriné ou de «laked sheep blood», inoculé avec une suspension de colonie directe – ou d'une culture fraîche de 6 ou de 24 h en milieu enrichi de thioglycolate, incubé pendant 42 à 48 heures en flacon de verre anaérobie ou en chambre à une température de 35 à 37°C.

Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST)^£

VALEURS-SEUILS

^£ Cette section contient les valeurs-seuils pour l'interprétation, définies par l'EUCAST. Elle contient également les données de sensibilité in vitro telles qu'elles ont été obtenues dans le cadre d'une étude de surveillance européenne avec collection de micro-organismes de septembre 2004 à mars 2006 dans 13 pays européens et analyse conformément aux valeurs-seuils et interprétations actuelles de l'EUCAST.

Les valeurs-seuils de l'EUCAST pour les CMI de l'imipénem permettant de distinguer les pathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants (R) sont les suivantes:

• Enterobacteriaceae: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• Pseudomonas spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.
• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• Staphylococcus spp.: valeurs dérivant de la sensibilité à la méthicilline.
• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l.
• Streptocoques des groupes A, B, C, G: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• Haemophilus influenzae, Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l.
• Germes anaérobies Gram négatifs: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.
• Valeurs-seuils non spécifiques à une espèce: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l.

Synergies/Antagonismes

Aminoglucosides

In vitro, l'activité antibactérienne de l'imipénem et celle des aminoglucosides sont additives ou synergiques contre certaines bactéries Gram-positives, y compris Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus et Listeria monocytogenes.

Selon la méthode de dosage employée, l'association d'imipénem et d'un aminoglucoside s'avère synergique contre la plupart des E. faecalis. Les études réalisées in vitro montrent une action synergique de l'imipénem en association avec des aminoglucosides contre quelques isolats de Pseudomonas aeruginosa.

Antibiotiques bêta-lactames

In vitro, l'imipénem exerce une action antagoniste sur l'activité antibactérienne d'autres antibiotiques bêta-lactames.

L'importance clinique de cet antagonisme, constaté in vitro, n'est pas apparente à ce jour. Néanmoins, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne devrait pas être administré en même temps que d'autres antibiotiques bêta-lactames.

Pharmacocinétique

Imipénem

Distribution

Lors d'études effectuées chez des volontaires normaux, la perfusion intraveineuse de l'imipénem/cilastatine réalisée sur 20 minutes a entraîné des concentrations plasmatiques maximales d'imipénem situées entre 12 et 20 µg/ml (valeur moyenne de 17 µg/ml) pour une dose de 250 mg, entre 21 et 58 µg/ml (valeur moyenne de 39 µg/ml) pour une dose de 500 mg, et entre 41 et 83 µg/ml (valeur moyenne de 66 µg/ml) pour une dose de 1000 mg. Après l'application de ces doses, les valeurs plasmatiques de l'activité antimicrobienne de l'imipénem se sont abaissées en l'espace de 4 à 6 heures jusqu'à 1 µg/ml ou moins.

La liaison aux protéines plasmatiques de l'imipénem est de l'ordre de 20%.

Après administration par voie intraveineuse, l'imipénem est bien distribué dans divers tissus et liquides corporels. Seule une faible concentration diffuse dans le liquide céphalo-rachidien. Les concentrations dans le LCR s'élevaient en général à 1–10% des concentrations sériques.

L'imipénem franchit la barrière placentaire et diffuse dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique.

L'imipénem est éliminé dans le lait maternel (voir sous «Grossesse/Allaitement»).

Métabolisme/Élimination

La demi-vie plasmatique de l'imipénem était d'une heure. Près de 70% de l'antibiotique administré ont été retrouvés sous forme inchangée dans l'urine en l'espace de 10 heures. Plus tard, aucune trace du médicament n'a été décelée dans l'urine. Les concentrations urinaires d'imipénem ont dépassé 10 µg/ml durant les 8 heures qui ont suivi l'application d'une dose de 500 mg de l'imipénem/cilastatine. Le reste de la dose administrée est apparu dans l'urine sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne. L'excrétion fécale de l'imipénem est pratiquement nulle.

Chez les patients jouissant d'une fonction rénale normale, aucune accumulation plasmatique ou urinaire d'imipénem n'a été observée lorsqu'une dose d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. a été administrée toutes les 6 heures.

Administré seul, l'imipénem est métabolisé dans les reins par la déhydropeptidase I. Les quantités décelées dans l'urine varient d'un individu à l'autre, et se situent entre 5 et 40%, avec un taux moyen situé entre 15 et 20% dans plusieurs études.

Cilastatine

La cilastatine, inhibiteur spécifique de la déhydropeptidase I, inhibe efficacement le métabolisme de l'imipénem, de telle sorte que lors de l'administration conjointe d'imipénem et de cilastatine, on obtient des concentrations antibactériennes plasmatiques et urinaires efficaces d'imipénem.

Distribution

Après une perfusion intraveineuse de l'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. sur 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine se sont situées entre 21 et 26 µg/ml (valeur moyenne de 22 µg/ml) pour une dose de 250 mg, entre 21 et 55 µg/ml (valeur moyenne de 42 µg/ml) pour une dose de 500 mg et entre 56 et 88 µg/ml (valeur moyenne de 72 µg/ml) pour une dose de 1000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 40%.

La cilastatine franchit la barrière placentaire et diffuse dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique. On ignore si la cilastatine passe dans le lait maternel.

Métabolisme/Élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure. Près de 70 à 80% de la dose de cilastatine ont été retrouvés dans l'urine sous forme inchangée au cours des 10 heures qui ont suivi l'administration de l'imipénem/cilastatine. Plus aucune cilastatine n'a été décelée dans l'urine après 10 heures. Près de 10% sont apparus sous forme de métabolites N-acétylés, dotés d'une activité inhibitrice sur la déhydropeptidase comparable à celle de la substance mère. L'activité rénale de la déhydropeptidase I revient très vite à sa valeur normale après l'élimination de la cilastatine à partir de la circulation sanguine.

Tableau 5: Concentrations plasmatiques intraveineuses d'imipénem (µg/ml)

* n.d. = non décelable (moins de 0,3 µg/ml).

Cinétique pour certains groupes de patients

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie plasmatique de l'imipénem comme celle de la cilastatine est allongée (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Des expériences sur des animaux ont montré que la toxicité rénale de l'imipénem administré seul est limitée. Une néphrotoxicité (caractérisée par une nécrose du tube proximal) a été observée chez le lapin et le singe sous des doses élevées d'imipénem. Aucun effet indésirable n'a été observé après l'administration durant 6 mois de doses pouvant aller jusqu'à 180 mg/kg/jour chez des rats et de doses pouvant atteindre 120 mg/kg/jour chez des singes. Le lapin est plus sensible aux effets néphrotoxiques de l'imipénem que le singe.

Aucun effet indésirable n'a été observé après l'administration intraveineuse durant 14 semaines à des rats et durant 5 semaines à des singes de doses de cilastatine pouvant aller jusqu'à 500 mg/kg/jour. Chez des rats ayant reçu ≥1250 mg/kg/jour par voie sous-cutanée, une très légère dégénérescence du tube rénal proximal mais aucune nécrose du tube proximal et une fonction rénale normale ont été observées après 5 semaines. Aucune modification n'a été observée dans d'autres tissus.

L'emploi de cilastatine et d'imipénem dans un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l'imipénem chez des rats et des singes, même sous des doses d'imipénem de 360 mg/kg/jour ou de 180 mg/kg/jour (posologies néphrotoxiques sans l'administration simultanée de cilastatine). Cet effet protecteur a également été observé chez des singes lors d'un emploi durant 6 mois.

Il existe des indices laissant supposer que la cilastatine prévient la néphrotoxicité de l'imipénem chez les animaux en empêchant l'imipénem de pénétrer dans les cellules tubulaires.

Les études de génotoxicité, de reproduction et de tératogénicité n'ont permis de mettre en évidence aucun effet toxique.

Remarques particulières

Incompatibilités

AVERTISSEMENT: Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est incompatible chimiquement avec le lactate et ne devrait donc pas être mis en solution avec un solvant contenant du lactate. Après dilution adéquate, Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. peut cependant être administré par un système intraveineux utilisé pour la perfusion d'une solution de lactate.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. ne doit pas être mélangé ou ajouté à d'autres antibiotiques.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Comme la plupart des antibiotiques bêta-lactames disponibles actuellement, de faibles concentrations urinaires d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. interfèrent avec des méthodes de dosage du glucose urinaire à base de sulfate de cuivre (p.ex. solution de Benedict, Clinitest), mais avec la méthode de la glucose oxydase.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

La poudre stérile doit être gardée à température ambiante (15–25°C), dans l'emballage original et à l'abri de la lumière.

Stabilité des solutions d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. prêtes à l'emploi

Le tableau 6 montre la durée de la stabilité d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. après dilution dans 100 ml des solutions de perfusion choisies, tenu dans les conditions de conservation préconisées, à la température ambiante ou au réfrigérateur.

Tableau 6: Stabilité d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. en solution

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution destinée à la perfusion intraveineuse

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. pour perfusion i.v. est disponible sous forme de poudre stérile en flacons de 20 ml. Chaque flacon contient 500 mg d'imipénem et 500 mg de cilastatine.

Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. est tamponné avec du bicarbonate de sodium, afin d'obtenir une solution de pH situé entre 6,5 et 7,5. Il n'y aura aucune modification significative du pH de la solution si celle-ci est préparée et utilisée conformément aux instructions. Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. contient 37,5 mg de sodium (1,6 mEq).

Reconstitution du flacon de 20 ml: le contenu du flacon doit être suspendu et transféré dans une solution de perfusion appropriée, de 100 ml. À cette fin, environ 10 ml de la solution de perfusion appropriée sont placés dans le flacon (voir solvant sous «Stabilité d'Imipenem-Cilastatin-Mepha i.v. en solution», tableau 6). Bien agiter et remettre la suspension obtenue dans la solution de perfusion.

ATTENTION: cette suspension ne convient pas pour une perfusion directe. Répétez cette procédure avec 10 ml de solution de perfusion, afin de garantir le transfert de la totalité du contenu du flacon dans le solvant. La solution de perfusion ainsi obtenue doit être agitée jusqu'à devenir limpide.

Numéro d’autorisation

60262 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.

Numéro de version interne: 3.1