Mabthera Injektion Konzentrat 1600mg/13.4ml S.c. Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rituximabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum-monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 11,7 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1400 mg Rituximab.

1 Durchstechflasche mit 13,4 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1600 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Non-Hodgkin-Lymphom

Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.

Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.

Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).

Chronische lymphatische Leukämie

MabThera subkutan in Kombination mit einer FC Chemotherapie ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandelter und rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

Dosierung/Anwendung

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient, die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) erhält.

Die Anwendung von MabThera subkutan sollte in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes.

Vor jeder Verabreichung von MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera subkutan nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

MabThera subkutan ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und ist nur als subkutane Injektion anzuwenden.

MabThera subkutan 1400 mg ist nur für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bestimmt.

MabThera subkutan 1600 mg ist nur für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bestimmt.

MabThera subkutan ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals an Stellen appliziert werden, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in Leberflecken oder Narben. Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die Bauchwand beschränkt bleiben.

Die Injektionen mit MabThera subkutan 1400 mg sollten über ungefähr 5 Minuten verabreicht werden.

Die Injektionen mit MabThera subkutan 1600 mg sollten über ungefähr 7 Minuten verabreicht werden.

Während der Behandlung mit MabThera subkutan sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

Wenn eine Injektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an einer anderen Stelle fortgeführt werden.

Die subkutane Verabreichung von MabThera in der festgelegten Dosis (1400 mg oder 1600 mg) führt bei der Therapie des Non-Hodgkin Lymphoms bzw. der chronischen lymphatischen Leukämie zu einer höheren systemischen Rituximab-Exposition als die Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera in den empfohlenen Dosierungen. Diese Erhöhung der systemischen Exposition ist sowohl bei Patienten mit geringer als auch bei solchen mit mittlerer und grosser Körperoberfläche (KOF) zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Non-Hodgkin Lymphom (NHL)

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (FL)

Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.

Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:

Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m² Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:

Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.

Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis und/oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.

Therapieeinleitung (Induktionstherapie in Kombination mit Chemotherapie)

MabThera subkutan soll am Tag 0 oder Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

Für eine Induktionstherapie in Kombination mit einer Chemotherapie ist die empfohlene Dosierung von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m² Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über bis zu acht Behandlungszyklen.

Erhaltungstherapie (Monotherapie)

Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ansprechen auf eine Induktionsbehandlung im Sinne einer Erhaltungstherapie mit MabThera subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg einmal alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren weiterbehandelt werden (insgesamt 12 Verabreichungen). Bei der Erhaltungstherapie im Rahmen einer Rezidivbehandlung wird MabThera subkutan einmal alle 3 Monate verabreicht. Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden (insgesamt 8 Verabreichungen).

Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL)

Erstbehandlung

Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions- /verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.

Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.

Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:

Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m² Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:

Patienten denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.

Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis und/oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.

MabThera subkutan wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus injiziert als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über insgesamt 8 Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Bei CLL-Patienten wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern. Bei CLL-Patienten mit einer Lymphozytenzahl >25 x10⁹/l wird empfohlen, kurz vor Gabe von MabThera 100 mg Prednison/Prednisolon intravenös zu verabreichen, um die Rate und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.

Subkutane Darreichungsform (1600 mg)

Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.

Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:

Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m² Körperoberfläche gegeben werden.

Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:

Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Dosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.

Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die empfohlene Dosierung von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie ist eine Fixdosis von 1600 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, verabreicht am Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus über 5 Zyklen (1. Zyklus MabThera i.v. + 5 Zyklen MabThera subkutan; insgesamt 6 Zyklen). Die Chemotherapie sollte nach der Gabe von MabThera verabreicht werden.

Dosisanpassungen

Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera subkutan zu reduzieren. Wenn MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduzierungen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV).

Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.

Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.

Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss MabThera dauerhaft abgesetzt werden.

Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.

Infusions-/Verabreichungsbedingte Reaktionen

Die Verabreichung von MabThera kann mit infusions-/verabreichungsbedingten Reaktionen verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom ist unter Umständen klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen zu unterscheiden.

Infusionsreaktionen auf MabThera

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Infusionsreaktionen (IRRs) mit letalem Ausgang berichtet. Schwerwiegende IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera i.v.-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung oder einer hohen Anzahl (>25 x 10⁹/l) maligner Zellen im Blut, z.B. Patienten mit CLL, kann das Risiko der Entwicklung schwerwiegender IRRs unter Umständen erhöht sein. Diese Patienten sollten nur mit äusserster Vorsicht behandelt und während der gesamten ersten Infusion genau beobachtet werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, die erste Infusion bei diesen Patienten mit einer reduzierten Geschwindigkeit zu verabreichen oder die Dosis im ersten Zyklus und in anschliessenden Zyklen auf zwei Tage aufzuteilen, wenn die Lymphozytenzahl weiterhin bei >25 x 10⁹/l liegt.

Die Symptome einer Infusionsreaktion sind bei Abbruch der Infusion in der Regel reversibel. Es wird angeraten, Infusionsreaktionen mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den vollen Therapiezyklus mit MabThera i.v. zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schwerwiegenden IRRs geführt.

Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie

Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera subkutan sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.

Verabreichungsbedingte Reaktionen auf MabThera subkutan

Bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, wurde über lokale Hautreaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. Die Symptome umfassten Schmerz, Schwellung, Verhärtung, Blutung, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der subkutanen Verabreichung des Arzneimittels auf. Die Mehrheit der lokalen Hautreaktionen, die nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform auftraten, war leichten bis mittleren Grades und heilte ohne eine spezifische Therapie ab.

Ihre erste Dosis von MabThera müssen alle Patienten stets auf intravenösem Weg verabreicht erhalten, um eine irreversible Verabreichung der vollen Dosis von MabThera subkutan während Zyklus 1 zu verhindern. Während dieses Zyklus bestünde bei den Patienten das grösste Risiko, eine IRR zu entwickeln, die durch Verlangsamung oder Abbruch der Infusion gut behandelt werden kann. Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden. Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis eine ganze intravenöse Dosis erfolgreich verabreicht wird. Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Genauso wie bei der intravenösen Darreichungsform sollte auch MabThera subkutan in einer Umgebung mit sofort verfügbaren, umfassenden Reanimationseinrichtungen und unter engmaschiger Überwachung durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden. Vor jeder Dosis MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum, verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden.

Nach der Verabreichung von MabThera subkutan sollten die Patienten während mindestens 15 Minuten überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kann eine längere Beobachtungszeit angezeigt sein.

Die Patienten sollten angehalten werden, sofort ihren behandelnden Arzt oder ihre behandelnde Ärztin zu kontaktieren, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Medikamentenverabreichung Symptome auftreten, die auf eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom hindeuten.

Pulmonale Ereignisse

Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren Infusionsreaktionen sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf/Herzinsuffizienz

Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.

Überwachung des Blutbilds

Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5 x 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahlen <75x 10⁹/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.

Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.

Schutzimpfungen

Vor Therapie mit MabThera sollte der Arzt den Impfstatus überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Patienten sollten, wenn möglich, alle noch fehlenden Schutzimpfungen im Einklang mit aktuellen Immunisierungsrichtlinien erhalten, bevor die Behandlung mit MabThera eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von MabThera abgeschlossen sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, dürfen keine viralen Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten. Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann während und nach der Therapie mit MabThera vermindert sein. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit MabThera im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.

Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera erhalten.

Patienten, die entweder mit MabThera und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, zeigten 6 Monate nach Behandlungsende mit MabThera vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf einen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%).

Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.

Hautreaktionen

Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter MabThera beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.

Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit MabThera in diesen Fällen ist nichts bekannt.

Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.

Infektionen

Nach der Behandlung mit MabThera besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. MabThera sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.

Schwere virale Infektionen

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solch schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Hepatitis B-Infektionen

Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Magen-Darm-Trakt

Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Störungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.

Tumorlysesyndrom

MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.

Andere Interaktionen

Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit MabThera und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht an Schwangere verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Die subkutane Darreichungsform enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Zum möglichen Einfluss von rHuPH20 auf Reproduktionsparameter und Embryonalentwicklung beim Tier siehe Rubrik «Präklinische Daten». Der Einfluss neutralisierender Antikörper gegen rHuPH20 oder endogene Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter ist unbekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob MabThera subkutan in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera subkutan behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL

Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.

Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Lokale kutane Reaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, traten bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, sehr häufig (≥1/10) auf. In der Phase-3-Studie SABRINA (BO22334, mit 197 MabThera subkutan-exponierten Patienten mit follikulärem Lymphom) wurden Hautreaktionen bei bis zu 23% der mit MabThera subkutan behandelten Patienten verzeichnet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen im mit MabThera subkutan behandelten Arm waren: Erythem an der Injektionsstelle (13%), Schmerz an der Injektionsstelle (8%) und Ödem an der Injektionsstelle (4%). In der SAWYER-Studie (BO25341) wurden vergleichbare Ereignisse beobachtet und bei bis zu 42% der CLL Patienten im MabThera subkutan-Arm berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen waren: Erythem an der Injektionsstelle (26%), Schmerz an der Injektionsstelle (16%) und Schwellung der Injektionsstelle (5%). Nach subkutaner Anwendung beobachtete Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrades, abgesehen von einem Patienten in der SABRINA-Studie, der über eine lokale Hautreaktion von Schweregrad 3 berichtete (Hautausschlag an der Injektionsstelle), und zwei Patienten in der SAWYER-Studie, bei welchen lokale Hautreaktionen vom Grad 3 (Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellung der Injektionsstelle) auftraten. Lokale Hautreaktionen jeglichen Grades traten im mit MabThera subkutan behandelten Arm am häufigsten im ersten subkutan-Zyklus (Zyklus 2) auf, gefolgt vom zweiten; mit den folgenden Injektionen nahm die Inzidenz ab.

In den SparkThera- und SABRINA-Studien führte die 1400-mg-Dosis von MabThera subkutan verglichen mit der intravenösen MabThera-Dosis von 375 mg/m² zu höheren systemischen MabThera-Expositionen. Derzeitig verfügbare Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von MabThera subkutan deuten darauf hin, dass die nach Verabreichung von MabThera subkutan auftretende höhere Exposition, insbesondere bei Patienten mit geringer KOF, im Vergleich zu MabThera i.v. nicht mit einem stark erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen verbunden ist.

Obwohl in der SABRINA-Studie im mit MabThera subkutan behandelten Arm eine höhere numerische Zahl von unerwünschten Ereignissen (einschliesslich ≥ Grad 3 und schwere unerwünschte Ereignisse) verzeichnet wurde, war der prozentuale Anteil von Patienten in jedem Studienarm, die solche unerwünschten Ereignisse erlitten, vergleichbar. Im Rahmen der Subgruppenanalyse wurde weiterhin festgestellt, dass bei Frauen die Inzidenzen unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse tendenziell höher als bei Männern waren (63% vs. 50% und 44% vs. 28% bei Frauen bzw. Männern). Frauen waren im Rahmen dieser Studie allerdings tendenziell älter und hatten häufiger ein Lymphom in einem höheren Stadium sowie mit hohem Risiko verbundene FLIPI-Scores als Männer.

Die Analyse der Sicherheitsdaten, aus Phase 1 und 2 der SABRINA-Studie zusammengefasst, deutet auf die Möglichkeit hin, dass Neutropenie bei der Anwendung der Fixdosis von 1400 mg MabThera subkutan häufiger auftritt als bei der Anwendung der i.v.-Darreichungsform. In den Induktionszyklen 2-8 der offenen Studie SABRINA wurden bei 23% der Patienten im i.v.-Arm und bei 27% der Patienten im s.c.-Arm Neutropenien beobachtet. Von diesen Patienten erlitten im i.v.-Arm 14% und im s.c.-Arm 21% eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher. Schwerwiegende unerwünschte neutropenische Ereignisse wurden bei 1/210 Patienten (<1%) im i.v.-Arm vs. 5/197 Patienten (3%) im s.c.-Arm berichtet.

Nebenwirkungen die in klinischen Studien bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom Erkrankung oder bei CLL-Patienten beobachtet wurden, die MabThera in der intravenösen Darreichungsform erhielten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.

Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekt, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B, Akute Bronchitis.

Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.

Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Angioödem, Abfall des IgG-Spiegels.

Häufig: Überempfindlichkeit.

Sehr selten: Vaskulitis.

Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depression, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.

Augenerkrankungen

Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.

Einzelfälle von schwerem Sehverlust.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Einzelfälle von Hörverlust.

Herzerkrankungen

Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.

Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.

Selten: Lungenödem.

Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.

Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.

Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.

Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Die folgenden Nebenwirkungen sind in klinischen Studien zu MabThera in der intravenösen oder der subkutanen Darreichungsform in der jeweils angegebenen Häufigkeit aufgetreten:

Sehr häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.

Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, nächtliche Schweissausbrüche, Schwellung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionssstelle.

Einzelfälle: Induration, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis, vesikulobullöse Dermatitis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.

Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.

Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5,000 mg (2,250 mg/m²) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

Drei Patienten in der MabThera subkutan Studie SABRINA (BO22334) erhielten unbeabsichtigt bis maximal 2780 mg der subkutanen Verabreichungsform auf intravenösem Weg, ohne dass es zu schädlichen Auswirkungen kam. Patienten, bei denen es zu einer Überdosis oder einem Medikationsfehler nach MabThera subkutan kommt, sollten sorgfältig beobachtet werden.

Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC02

Wirkungsmechanismus

Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.

Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose. Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.

Pharmakodynamik

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden, obwohl dieses bei manchen Patienten länger dauern könnte. Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit

Subkutane Verabreichungsform BO22334 (SABRINA)

Zuvor unbehandeltes Follikuläres Non-Hodgkin Lymphom

Eine zweistufige internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Phase 3 - Studie wurde an Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nicht-Inferiorität des pharmakokinetischen Profils sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera subkutan in Kombination mit CHOP oder CVP versus MabThera i.v. in Kombination with CHOP oder CVP gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MabThera zu untersuchen.

Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von MabThera subkutan, die im Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (C_trough) im Serum von Rituximab führt, bei dreiwöchentlicher Gabe im Laufe von acht Zyklen als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen. Die Patienten, bei denen bis zum Ende der Induktionstherapie ein Ansprechen beobachtet wurde, erhielten alle acht Wochen im Laufe von 24 Monaten eine Erhaltungstherapie mit jener Darreichungsform (intravenös oder subkutan), die bei der Induktionstherapie verwendet wurde.

Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für MabThera subkutan im Vergleich zu MabThera i.v unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.

Das allgemeine Studiendesign war in den Stufen 1 und 2 identisch und Patienten wurden in eine der beiden folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:

• MabThera subkutan behandelte Gruppe (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m² angewendet. MabThera subkutan kam in einer Fixdosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein teilweises Ansprechen (PR) erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• MabThera i.v. behandelte Gruppe(n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg/m² angewendet. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.

Die Gesamtansprechrate (ORR: vollständiges Ansprechen [CR], unbestätigtes vollständiges Ansprechen [CRu] und teilweises Ansprechen [PR]) am Ende der Induktionstherapie wurde aufgrund des vom Prüfarzt beurteilten Ansprechens in der ITT-Population berechnet und basierte auf den gepoolten Daten aus Stufe 1 und 2. Darüber hinaus analysiert wurden die ORR und die Rate des vollständigen Ansprechens (CRR: CR und CRu) am Ende der Erhaltungstherapie sowie auf den Zeitraum bis zu einem Ereignis bezogene Endpunkte (progressionsfreies Überleben [PFS] und Gesamtüberleben [OS]).

PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen

Zum klinischen Cut-Off-Datum für diese Analyse (11. Januar 2016) war in einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten bei 107/410 Patienten (26%) ein PFS-Ereignis eingetreten (Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): 57/205 Patienten (27,8%) im mit Rituximab i.v. und 50/205 Patienten (24,4%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression/ein Rezidiv.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 36 Todesfälle eingetreten: 20 (9,8%) im Rituximab-i.v.-Arm und 16 (7,8%) im Rituximab-s.c.-Arm.

Die PFS- und OS-Ergebnisse waren unter MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.

ORR (Gesamtansprechrate) in der Erhaltungstherapie

Das Gesamtansprechen am Ende des Erhaltungszeitraums wurde für diejenigen Patienten ausgewertet, die in die Erhaltungsphase eingetreten waren und mindestens einen Zyklus der Erhaltungstherapie in Zyklus 9–20 erhielten. Die Punktschätzer für die Gesamtansprechrate betrugen 78,1% (95%-KI 71,3, 83,9) für MabThera i.v. und 77,9% (95%-KI 71,0, 83,9) für MabThera s.c.. Für ein vollständiges Ansprechen betrugen die Punktschätzer 56,2% (95%-KI 48,6, 63,6) im MabThera-i.v.-Arm und 50,6% (95%-KI 42,9, 58,3) im MabThera-s.c.-Arm.

In der gepoolten Analyse von 410 Patienten betrugen die Punktschätzungen für die Gesamtansprechrate in den Behandlungsarmen mit MabThera i.v. bzw. s.c. 84.4% (95% KI: 78.7; 89.1) respektive 83.4% (95% KI: 77.6; 88.2). Die Punktschätzungen für das komplette Ansprechen betrugen 31.7% (95% KI: 25.4; 38.6) respektive 32.7% (95% KI: 26.3; 39.6) in den i.v. resp. s.c. Behandlungsarmen. Explorative Analysen zeigten, dass die Ansprechraten in Subgruppen nach KOF, Chemotherapie und Geschlecht nicht beobachtbar von der ITT-Population abwichen.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – BO25341 (SAWYER)

Eine zweiteilige, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase Ib wurde bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie zu untersuchen.

Ziel von Teil 1 war es, eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zu wählen, die im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera zu ähnlichen Rituximab-Serumtalspiegeln (C_trough) führt. Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n = 64) wurden zu einem beliebigen Zeitpunkt (vor Zyklus 5) ihrer Behandlung mit MabThera i.v. in Kombination mit Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Für Teil 2 der Studie wurde die Fixdosis von 1600 mg von MabThera subkutan gewählt.

Ziel von Teil 2 war es, die Nichtunterlegenheit der gewählten Dosierung von 1600 mg MabThera subkutan hinsichtlich der beobachteten Rituximab-Talspiegel im Vergleich zu der als Referenz dienenden intravenösen Dosierung von MabThera nachzuweisen.

Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n=176) wurden randomisiert den folgenden zwei Behandlungsgruppen zugewiesen:

• Mit MabThera subkutan behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m² in Kombination mit einer Chemotherapie plus nachfolgende Zyklen (Zyklus 2 bis 6) mit MabThera subkutan 1600 mg in Kombination mit einer Chemotherapie.
• Mit MabThera i.v. behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m² in Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von bis zu fünf Zyklen MabThera i.v. 500 mg/m² in Kombination mit einer Chemotherapie.

Bei der Randomisierung wurden keine Patienten mit del(17)p dem s.c.-Arm der SAWYER-Studie zugeteilt.

Die Ansprechraten waren für die MabThera i.v. und subkutan Gruppen ähnlich: Die Gesamtansprechrate betrug in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung 80,7% (KI_95%: 70,9; 88,3) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung 85,2% (KI_95%: 76,1; 91,9). Punktschätzungen der Rate vollständigen Ansprechens lagen in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei 33,0% (KI_95%: 23,3; 43,8) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei 26,1% (KI_95%: 17,3; 36,6). Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass MabThera subkutan 1600 mg ein ähnliches Nutzen-Risiko-Verhältnis wie MabThera i.v. 500 mg/m² aufweist.

PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen

Zum Auswertungsstichtag 8. April 2016 war in Teil 2 der SAWYER-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36 Monaten bei 42/176 Patienten (24%) ein PFS-Ereignis eingetreten (Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): bei 23/88 Patienten (26,1%) im mit Rituximab i.v. und bei 19/88 Patienten (21,6%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression oder ein Rezidiv.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 19 Todesfälle eingetreten: bei 12/88 Patienten (13,6%) im mit Rituximab-i.v. und bei 7/88 Patienten (8,0%) im mit Rituximab-s.c. behandelten Arm.

Die PFS- und OS-Ergebnisse waren bei MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.

Immunogenität

Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform deuten darauf hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie (BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1,5% i.v. vs 2% s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 8% verglichen mit 13% in der s.c.-Gruppe, und keiner der Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper. Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.

In der SAWYER-Studie (BO25341) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten/verstärkten Anti-Rituximab-Antikörpern in den zwei Behandlungsarmen ähnlich; 6,7% i.v. vs. 2,4% subkutan. Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierter/verstärkter Anti-rHuPH20-Antikörper, nur gemessen im subkutan-Arm, betrug 10,6%. Keiner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.

Die klinische Relevanz der Ausbildung von anti-Rituximab oder anti-rHuPH20 Antikörpern im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera subkutan ist nicht bekannt. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Rituximab oder rHuPH20 hatte in beiden Studien keine Auswirkungen auf Wirksamkeit oder Sicherheit.

Pharmakokinetik

Absorption

SparkThera (BP22333)

MabThera subkutan (SC) wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v in einer Dosis von 375 mg/m², bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der C_trough-Werte im Zyklus 2 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter MabThera i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml.

SABRINA (BO22334)

MabThera subkutan wurde subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+ FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan (erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v. (8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3 Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der C_trough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml. Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUC_tau im Steady-State betrugen für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag.

Die basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Bioverfügbarkeit von MabThera subkutan beträgt 71% (95%-KI: 70,0 – 72,1).

SAWYER (BO25341)

MabThera in der Fixdosis von 1600 mg wurde als subkutane Injektion in 4-wöchigen Abständen am Abdomen verabreicht. Vorher unbehandelte Patienten mit CD20-positivem CLL wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Zyklen von MabThera subkutan (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m² gefolgt von 5 Zyklen von MabThera subkutan) oder MabThera i.v. (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m² gefolgt von 5 Zyklen von MabThera i.v. in einer Dosis von 500 mg/m²) in Kombination mit bis zu 6 Zyklen von FC-Chemotherapie, verabreicht alle 4 Wochen. Das geometrische Mittel der C_trough-Werte in Zyklus 5 (vor der Dosierung in Zyklus 6) war in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (97,5 µg/ml vs. 61,5 µg/ml). Ähnlich war das geometrische Mittel der AUC-Werte in Zyklus 6 in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (4088 µg•Tag/ml vs. 3630 µg•Tag/ml).

Distribution

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.

SAWYER (BO25341)

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL, die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,65 l.

Metabolismus

Keine Angaben vorhanden.

Elimination

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL (in der SAWYER Studie), die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die zeitabhängige Clearance 1,180 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug rund 20 Tage.

Populations-PK-Analyse

Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten) oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde, betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere Körperoberfläche 1,83 m² (Spanne 1,34 bis 2,48 m²). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne 23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera i.v. in der Induktionsphase und mindestens einen Zyklus MabThera i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.

Als wichtigste Kovariate wurde die KOF identifiziert. Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der Körperoberfläche zu. Neben anderen Abhängigkeiten zu Kovariaten nahm das zentrale Volumen mit dem Alter zu und die Absorptionsratenkonstante mit dem Alter (bei Patienten über 60 Jahren) ab. Diese Altersabhängigkeiten hatten jedoch nur unwesentliche Veränderungen der Exposition gegenüber MabThera zur Folge. Gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper wurden nur bei 13 Patienten nachgewiesen und hatten keine klinisch relevanten Anstiege der Clearance zur Folge.

Der Datensatz der Abschlussanalyse (der SAWYER Studie) umfasste 80 Patienten, denen zur Behandlung einer CLL MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht worden war. Die mittlere KOF betrug 1,91 m² (Spanne 1,43 m² – 2,40 m²).

Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der KOF zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.

Leberfunktionsstörungen / Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Die Kombination von MabThera und Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.

Mutagenität/Karzinogenität

Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht.

Reproduktionstoxizität

Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, welches zur Steigerung der Dispersion und Absorption von gleichzeitig subkutan verabreichten Arzneimitteln verwendet wird. Das Auftreten einer systemischen Absorption von rHuPH20 nach subkutaner Verabreichung ist unwahrscheinlich.

In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen führte rHuPH20 zu einem verringerten Gewicht des Fetus und einem Anstieg der fötalen Mortalität bei systemischen Expositionen, die deutlich höher waren als die menschliche therapeutische Exposition. Es gibt keinen Nachweis für eine Dysmorphogenese (d.h. Teratogenese), aufgrund einer systemischen Exposition gegenüber rHuPH20.

Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab oder rHuPH20 auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet. Zusätzlich wurde keine Wirkung von rHuPH20 auf die Qualität der Spermien festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen MabThera subkutan und polypropylenhaltigem oder polycarbonathaltigem Spritzenmaterial oder Transfer- oder Injektionsnadeln aus rostfreiem Stahl beobachtet.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2-8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.

Hinweise für die Handhabung

MabThera subkutan ist eine klare bis opalisierende, farblose bis gelbliche Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.

MabThera subkutan Lösung (sobald von der Durchstechflasche in die Spritze überführt) ist physikalisch und chemisch für 48 Stunden bei 2-8 °C anschliessend 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht stabil.

Die folgenden Punkte sollten beim Umgang mit und der Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen oder scharfen Medizinutensilien strikte Beachtung finden:

• Nadeln und Spritzen sollten nie mehrfach verwendet werden.
• Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Entsorgungsbehälter verwahrt werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65813 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Rituximabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum-monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Un flaconcino perforabile da 11,7 ml di soluzione per iniezione sottocutanea contiene 1400 mg di rituximab.

Un flaconcino perforabile da 13,4 ml di soluzione per iniezione sottocutanea contiene 1600 mg di rituximab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Linfoma non Hodgkin

Trattamento di pazienti con linfoma follicolare non Hodgkin CD20 positivo (stadi III-IV) non precedentemente trattati, con carico tumorale elevato, in combinazione con CVP o CHOP. In caso di risposta alla terapia si può somministrare una terapia di mantenimento con rituximab in monoterapia per 2 anni.

Terapia di mantenimento in pazienti con linfoma follicolare non Hodgkin CD20 positivo recidivante o refrattario (stadi III-IV) che hanno risposto a una terapia di induzione con regime CHOP con o senza rituximab.

Trattamento di pazienti con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20 positivo in combinazione con regime CHOP standard (8 cicli di ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).

Leucemia linfatica cronica

MabThera formulazione sottocutanea in combinazione con chemioterapia FC è indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) non precedentemente trattata e recidivante o refrattaria.

Posologia/Impiego

È importante controllare l'etichetta del medicamento per assicurarsi che il paziente riceva la formulazione giusta, quella che gli è stata prescritta (formulazione endovenosa o sottocutanea).

L'impiego di MabThera formulazione sottocutanea deve avvenire in una struttura sanitaria dotata di accesso immediato agli strumenti per una rianimazione efficace e dev'essere effettuata sotto la supervisione diretta di un medico esperto nel campo di applicazione specifico.

Prima di ogni somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea dev'essere somministrata una premedicazione consistente in un analgesico/antipiretico (ad es. paracetamolo/acetaminofene) e un antistaminico (ad es. difenidramina).

Si deve prendere in considerazione anche una premedicazione con glucocorticoidi, specialmente se MabThera formulazione sottocutanea non viene somministrato in combinazione con un regime chemioterapico che contenga steroidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

MabThera formulazione sottocutanea non dev'essere usato per via endovenosa ed è concepito esclusivamente per l'iniezione sottocutanea.

MabThera formulazione sottocutanea da 1400 mg è da usare esclusivamente nel linfoma non Hodgkin (LNH).

MabThera formulazione sottocutanea da 1600 mg è da usare esclusivamente nella leucemia linfatica cronica (LLC).

MabThera formulazione sottocutanea dev'essere iniettato nella parete addominale e non deve mai essere somministrato in zone in cui la pelle è arrossata, ferita, sensibile o indurita né ove siano presenti nei o cicatrici. Non sono disponibili dati relativi all'iniezione in altre parti del corpo, perciò l'iniezione dev'essere effettuata esclusivamente nella parete addominale.

L'iniezione di MabThera formulazione sottocutanea da 1400 mg dev'essere somministrata nell'arco di circa 5 minuti.

L'iniezione di MabThera formulazione sottocutanea da 1600 mg dev'essere somministrata nell'arco di circa 7 minuti.

Durante il trattamento con MabThera formulazione sottocutanea, altri medicamenti somministrati per via sottocutanea vanno iniettati preferibilmente in altri punti.

Se un'iniezione viene interrotta può poi essere proseguita nel medesimo punto oppure, se necessario, in un altro punto.

Con la somministrazione sottocutanea di MabThera alla dose stabilita (1400 mg o 1600 mg), rispettivamente per la terapia del linfoma non Hodgkin e per quella della leucemia linfatica cronica, si produce un'esposizione sistemica a rituximab maggiore che con l'impiego della formulazione endovenosa di MabThera alla dose raccomandata. Questo aumento dell'esposizione sistemica dev'essere preso in considerazione sia nei pazienti con superficie corporea (Body Surface Area, BSA) ridotta sia in quelli con superficie corporea media e grande (cfr. «Effetti indesiderati»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Linfoma non Hodgkin (LNH)

Linfoma non Hodgkin follicolare (LF)

La prima dose di MabThera va iniettata in tutti i pazienti sempre per via endovenosa. Il rischio di una reazione correlata all'infusione/alla somministrazione in un paziente è sempre più alto al primo ciclo. Poiché la terapia con MabThera e.v. viene avviata tramite un'infusione, le reazioni correlate all'infusione/alla somministrazione si possono controllare meglio mediante rallentamento, sospensione o interruzione dell'infusione endovenosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La formulazione sottocutanea può essere impiegata soltanto al secondo ciclo o a quelli successivi.

Prima somministrazione: forma farmaceutica endovenosa

La prima somministrazione di MabThera deve sempre avvenire per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea. La velocità iniziale raccomandata per l'infusione è di 50 mg/h; dopo i primi 60 minuti questa può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Somministrazioni successive: forma farmaceutica sottocutanea

I pazienti cui non è stato possibile somministrare l'intera dose di infusione endovenosa di MabThera devono ricevere anche nei cicli successivi la dose di MabThera per via e.v., finché non si è potuta somministrare con successo un'intera dose endovenosa.

I pazienti cui è stato possibile somministrare un'intera dose di MabThera mediante infusione endovenosa possono ricevere la seconda dose e/o le dosi successive di MabThera anche per via sottocutanea, questo con l'utilizzo della formulazione sottocutanea di MabThera.

Avvio della terapia (terapia di induzione in combinazione con chemioterapia)

MabThera formulazione sottocutanea dev'essere somministrato al giorno 0 o al giorno 1 di ciascun ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione della componente glucocorticoidea della chemioterapia, se pertinente.

Sia che venga effettuato un primo trattamento in pazienti con linfoma follicolare sia nel trattamento di pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario, la dose raccomandata di MabThera per la terapia di induzione in combinazione con chemioterapia è la seguente: primo ciclo con la formulazione endovenosa di MabThera alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea; cicli successivi con la formulazione sottocutanea di MabThera alla dose fissa di 1400 mg per ciclo, indipendentemente dalla superficie corporea del paziente, per un massimo di 8 cicli di trattamento.

Terapia di mantenimento (monoterapia)

I pazienti non precedentemente trattati, dopo aver risposto a una terapia di induzione, possono essere trattati ulteriormente con MabThera formulazione sottocutanea ai fini di una terapia di mantenimento alla dose fissa di 1400 mg ogni 2 mesi, fino alla progressione della malattia ovvero per un periodo massimo di 2 anni (complessivamente 12 somministrazioni). Nel caso di una terapia di mantenimento nell'ambito del trattamento di una recidiva, MabThera formulazione sottocutanea va somministrato una volta ogni 3 mesi. La terapia di mantenimento dev'essere sempre somministrata fino al progredire della malattia o per una durata massima di 2 anni (complessivamente 8 somministrazioni).

Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

Primo trattamento

La prima dose di MabThera va iniettata in tutti i pazienti sempre per via endovenosa. Il rischio di una reazione correlata all'infusione/alla somministrazione in un paziente è sempre più alto al primo ciclo. Poiché la terapia con MabThera e.v. viene avviata tramite un'infusione, le reazioni correlate all'infusione/alla somministrazione si possono controllare meglio mediante rallentamento, sospensione o interruzione dell'infusione endovenosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La formulazione sottocutanea può essere impiegata soltanto al secondo ciclo o a quelli successivi.

Nei pazienti con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B MabThera va impiegato in combinazione con un regime chemioterapico CHOP.

Prima somministrazione: forma farmaceutica endovenosa

La prima somministrazione di MabThera deve sempre avvenire per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea. La velocità iniziale raccomandata per l'infusione è di 50 mg/h; dopo i primi 60 minuti questa può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Somministrazioni successive: forma farmaceutica sottocutanea

I pazienti cui non è stato possibile somministrare l'intera dose di infusione endovenosa di MabThera devono ricevere anche nei cicli successivi la dose di MabThera per via e.v., finché non si sia potuta somministrare con successo un'intera dose endovenosa.

I pazienti cui è stato possibile somministrare un'intera dose di MabThera mediante infusione endovenosa possono ricevere la seconda dose e/o le dosi successive di MabThera anche per via sottocutanea, questo con l'utilizzo della formulazione sottocutanea di MabThera.

MabThera formulazione sottocutanea viene iniettato al giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia alla dose fissa di 1400 mg per ciclo, indipendentemente dalla superficie corporea del paziente, per un totale di 8 cicli, dopo l'infusione endovenosa della componente glucocorticoidea della terapia CHOP.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Nei pazienti affetti da LLC, si raccomanda di introdurre una profilassi con sufficiente apporto di liquidi e la somministrazione di urostatici 48 ore prima dell'inizio della terapia, per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Nei pazienti affetti da LLC con un numero di linfociti >25 × 10⁹/l si raccomanda di somministrare poco prima della somministrazione di MabThera 100 mg di prednisone/prednisolone endovenoso, per ridurre la frequenza e il grado di severità di reazioni correlate all'infusione acute e/o di una sindrome da rilascio di citochine.

Formulazione sottocutanea (1600 mg)

La prima dose di MabThera va iniettata in tutti i pazienti sempre per via endovenosa. Il rischio di una reazione correlata all'infusione/alla somministrazione in un paziente è sempre più alto al primo ciclo. Poiché la terapia con MabThera e.v. viene avviata tramite un'infusione, le reazioni correlate all'infusione/alla somministrazione si possono controllare meglio mediante rallentamento, sospensione o interruzione dell'infusione endovenosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La formulazione sottocutanea può essere impiegata soltanto al secondo ciclo o a quelli successivi.

Prima somministrazione: forma farmaceutica endovenosa

La prima somministrazione di MabThera deve sempre avvenire per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea.

Somministrazioni successive: forma farmaceutica sottocutanea

I pazienti cui non è stato possibile somministrare l'intera dose di MabThera formulazione endovenosa devono ricevere anche nei cicli successivi MabThera e.v., finché non si sia potuto somministrare con successo per via endovenosa una dose intera.

I pazienti cui è stato possibile somministrare un'intera dose di MabThera e.v. mediante infusione endovenosa possono ricevere la seconda dose o le dosi successive di MabThera anche per via sottocutanea, questo con l'utilizzo della formulazione sottocutanea di MabThera (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose raccomandata di MabThera formulazione sottocutanea in combinazione con chemioterapia è la dose fissa di 1600 mg, indipendentemente dalla superficie corporea del paziente, somministrata al giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia per 5 cicli (1^o ciclo di MabThera e.v. + 5 cicli MabThera formulazione sottocutanea; complessivamente 6 cicli). La chemioterapia va somministrata dopo la dose di MabThera.

Aggiustamento del dosaggio

È sconsigliato ridurre la dose di MabThera formulazione sottocutanea. Se MabThera formulazione sottocutanea viene somministrato in combinazione con chemioterapia, vanno effettuate le riduzioni di dosaggio consuete per gli agenti chemioterapici.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di MabThera nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (età >65 anni) non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV).

Rituximab in combinazione con chemioterapia, metotrexato incluso, durante la gravidanza e l'allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) durante o dopo l'utilizzo di MabThera. Inoltre, in uno studio clinico di fase III sono stati registrati 2 casi di PML con esito letale comparsi dopo progressione della malattia e ritrattamento in pazienti affetti da LNH. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Nella diagnosi differenziale di pazienti che sviluppano sintomi neurologici bisogna pensare alla possibilità di PML.

Bisogna sorvegliare a intervalli regolari i pazienti per quanto riguarda l'insorgenza o il peggioramento di sintomi che potrebbero suggerire PML. Una PML è spesso fatale e resistente a tutte le terapie. I sintomi della PML sono vari, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane, e possono comprendere un progressivo indebolimento di un lato del corpo o movimento impacciato degli arti, disturbi dell'equilibrio, disturbi visivi e modificazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento che portano a confusione e alterazioni della personalità.

In caso di dubbio sono da prendere in considerazione ulteriori esami tra cui scansioni MRI, preferibilmente con mezzo di contrasto, rilevamento del DNA del virus JC nel liquor e valutazioni neurologiche ripetute. Il medico deve prestare attenzione ai sintomi che possono indicare PML, in particolare quelli che il paziente stesso non nota (ad es. sintomi di tipo cognitivo, neurologico o psichiatrico). Bisogna inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partner o il personale sanitario del fatto che sono in cura, poiché questi ultimi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si accorge.

Se sussiste un sospetto di PML, bisogna eseguire immediatamente un accertamento neurologico e sospendere la terapia fino a quando non sia stata esclusa PML. Se sussiste una PML, MabThera va interrotto in modo permanente.

In seguito a una ricostituzione del sistema immunitario sono stati osservati stabilizzazione o miglioramento in pazienti immunosoppressi affetti da PML. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e l'interruzione della terapia con MabThera possano portare a una stabilizzazione o ad un miglioramento paragonabili.

Reazioni correlate all'infusione/alla somministrazione

La somministrazione di MabThera può essere associata a reazioni correlate all'infusione/alla somministrazione che possono essere accompagnate dal rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine in particolari circostanze può non essere clinicamente distinguibile da una reazione di ipersensibilità.

Reazioni correlate all'infusione di MabThera

Dopo l'introduzione sul mercato sono state segnalate reazioni correlate all'infusione (IRR) con esito letale. IRR gravi, caratterizzate da eventi polmonari, sono comparse solitamente entro un periodo variabile tra i 30 minuti e le 2 ore dopo l'inizio della prima infusione e.v. di MabThera e, in alcuni casi, comprendevano anche rapida lisi tumorale e segni di sindrome da lisi tumorale in aggiunta a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con carico tumorale elevato o un numero elevato (>25 × 10⁹/l) di cellule maligne nel sangue, ad esempio pazienti con LLC, il rischio di sviluppo di IRR più gravi può eventualmente essere maggiore. Questi pazienti devono pertanto essere trattati con estrema prudenza e devono essere monitorati in modo accurato durante tutta la prima infusione. In questi pazienti dev'essere presa in considerazione una somministrazione della prima infusione a velocità ridotta o la suddivisione della dose al primo ciclo e nei cicli successivi su 2 giorni, se il numero di linfociti continua ad essere >25 × 10⁹/l.

I sintomi di una reazione correlata all'infusione sono di norma reversibili una volta che l'infusione viene interrotta. Si consiglia di trattare le reazioni correlate all'infusione con difenidramina e paracetamolo/acetaminofene. Può essere opportuno un trattamento aggiuntivo con broncodilatatori o soluzione salina endovenosa. Nella maggior parte dei casi, dopo la completa scomparsa dei sintomi si può continuare a somministrare l'infusione a una velocità d'infusione ridotta del 50% (ad es. da 100 mg/ora a 50 mg/ora). La maggior parte dei pazienti ha potuto portare a conclusione il ciclo di terapia con MabThera e.v. a meno che siano comparse IRR potenzialmente letali. Il proseguimento del trattamento di pazienti dopo la scomparsa completa di segni e sintomi ha raramente prodotto nuove IRR gravi.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Sono state riportate reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità dopo la somministrazione endovenosa di proteine ai pazienti. Nel caso di una reazione di ipersensibilità a MabThera formulazione sottocutanea si devono avere a disposizione per un impiego immediato epinefrina, antistaminici e glucocorticoidi.

Reazioni correlate alla somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea

Nei pazienti che hanno ricevuto MabThera formulazione sottocutanea sono state segnalate reazioni cutanee locali, incluse reazioni nel sito di iniezione. I sintomi comprendevano dolore, gonfiore, indurimento, sanguinamento, eritema, prurito e rash (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcune reazioni cutanee locali sono subentrate più di 24 ore dopo la somministrazione per via sottocutanea del medicamento. La maggior parte delle reazioni cutanee locali che sono comparse dopo l'utilizzo della formulazione sottocutanea è stata di grado da lieve a moderato e si è risolta senza una terapia specifica.

Tutti i pazienti devono sempre ricevere la prima dose di MabThera per via endovenosa, in modo da evitare la somministrazione irreversibile di un'intera dose di MabThera formulazione sottocutanea al primo ciclo. Durante questo ciclo vi sarebbe infatti il maggiore rischio di sviluppare una IRR per i pazienti, che può essere gestita bene mediante rallentamento o interruzione dell'infusione. La formulazione sottocutanea può essere impiegata soltanto al secondo ciclo o a quelli successivi. I pazienti cui non è stato possibile somministrare l'intera dose di MabThera e.v. devono ricevere anche nei cicli successivi MabThera e.v., finché non si sia potuto somministrare con successo per via endovenosa una dose intera. I pazienti cui è stato possibile somministrare un'intera dose di MabThera e.v. mediante infusione endovenosa, possono ricevere la seconda dose o le dosi successive di MabThera anche per via sottocutanea, questo con l'utilizzo della formulazione sottocutanea di MabThera (cfr. «Posologia/impiego»). Esattamente come per la formulazione endovenosa, anche la somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea deve avvenire in una struttura sanitaria dotata di accesso immediato agli strumenti necessari per la rianimazione e sotto la stretta supervisione di personale medico specializzato. Prima di ogni dose di MabThera formulazione sottocutanea dev'essere sempre somministrata una premedicazione consistente in un analgesico/antipiretico e un antistaminico. Va presa in considerazione anche una premedicazione con glucocorticoidi.

Dopo la somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea, i pazienti devono essere monitorati per almeno 15 minuti. Nei pazienti con rischio più elevato di reazioni di ipersensibilità può essere opportuno un tempo di osservazione più lungo.

I pazienti devono essere sollecitati a contattare il loro medico curante qualora in qualsiasi momento dopo la somministrazione del medicamento dovessero presentarsi sintomi che indichino una grave reazione di ipersensibilità o una sindrome da rilascio di citochine.

Eventi polmonari

Come eventi polmonari si sono presentati ipossia, infiltrazioni polmonari e insufficienza respiratoria acuta. Alcuni di questi eventi sono stati preceduti da broncospasmi gravi e dispnea. In alcuni casi si è verificato un peggioramento della sintomatica nel corso del tempo, mentre, in altri casi, a un iniziale miglioramento è seguito un aggravamento clinico. I pazienti con eventi polmonari o altre gravi reazioni correlate all'infusione devono essere strettamente monitorati fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei pazienti con insufficienza polmonare rilevata all'anamnesi o infiltrazione del tumore a livello pleurico sussiste un elevato rischio di esiti sfavorevoli; pertanto, tali pazienti devono essere trattati con maggiore prudenza. L'insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali infiltrazione polmonare interstiziale o edemi visibili alla radiografia toracica. La sindrome subentra generalmente nel giro di 1-2 ore dall'inizio della prima infusione. In pazienti con eventi polmonari gravi l'infusione dev'essere interrotta immediatamente e dev'essere avviato un trattamento sintomatico.

Sistema cardiovascolare/insufficienza cardiaca

Dal momento che durante l'infusione di MabThera si può verificare un calo temporaneo della pressione arteriosa, si deve valutare l'interruzione delle medicazioni antipertensive 12 ore prima dell'infusione per la durata dell'infusione. Durante la somministrazione di MabThera sono stati osservati casi in cui si è manifestata una patologia cardiaca ischemica preesistente che ha condotto a sintomi come angina pectoris e infarto del miocardio nonché fibrillazione atriale e flutter atriale. Perciò nei pazienti con anamnesi di patologie cardiache, prima del trattamento con MabThera, bisogna riflettere sul rischio di complicanze cardiovascolari in seguito a IRR. I pazienti con anamnesi di patologie cardiache (ad es. angina pectoris, aritmie cardiache come fibrillazione atriale e flutter atriale, insufficienza cardiaca o infarto del miocardio) devono essere strettamente monitorati durante l'infusione. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di MabThera in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (stadio NYHA III). I pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV) non devono essere trattati.

Monitoraggio dell'emocromo

Il trattamento di pazienti con conta dei neutrofili <1,5 × 10⁹/l e/o conta piastrinica <75 × 10⁹/l dev'essere effettuato con molta prudenza, poiché le esperienze cliniche con questa popolazione di pazienti sono limitate.

Un controllo regolare dell'emocromo completo, inclusa la conta piastrinica, è indicato come per le altre terapie tumorali.

Vaccinazioni

Prima della terapia con MabThera, il medico deve controllare lo stato vaccinale e osservare le linee guida locali/nazionali riguardanti le vaccinazioni preventive contro le malattie infettive negli adulti. Se possibile, i pazienti devono recuperare tutte le vaccinazioni preventive mancanti in accordo con le linee guida vigenti in ambito di vaccini, prima che venga avviato il trattamento con MabThera. Le vaccinazioni devono essere completate almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di MabThera.

La sicurezza di un'immunizzazione con vaccini, in particolare vaccini vivi, dopo una terapia con MabThera non è stata studiata. Neppure la possibilità di una risposta umorale primaria ai vaccini è stata studiata.

I pazienti trattati con MabThera non devono ricevere vaccini virali vivi. Se necessario, possono essere vaccinati con vaccini non vivi. La risposta a vaccini inattivati può risultare ridotta durante e dopo la terapia con MabThera. In uno studio non randomizzato, i pazienti che hanno ricevuto MabThera in monoterapia hanno presentato un tasso di risposta inferiore rispetto ai controlli non trattati nel test con antigeni di richiamo del tetano (16% vs 81%) e neoantigeni Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Come tasso di risposta è stato considerato un aumento del titolo anticorpale di >2 volte.

Il titolo anticorpale pre-terapeutico medio contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) si è preservato per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.

I pazienti trattati con MabThera e metotrexato o con metotrexato in monoterapia hanno presentato 6 mesi dopo la fine del trattamento con MabThera dei tassi di risposta agli antigeni di richiamo del tetano paragonabili (39% vs 42%) e tassi di risposta ridotti al polisaccaride del vaccino pneumococcico (43% vs 82%).

In seguito a trattamenti ripetuti con MabThera nell'arco di un anno, la percentuale di pazienti con titolo anticorpale positivo contro Streptococcus pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e anatossina tetanica era in generale simile a quello all'inizio del trattamento.

Reazioni cutanee

Gravi reazioni mucocutanee, alcune delle quali con esito letale, sono state descritte in casi isolati di pazienti in trattamento con MabThera. Queste reazioni si sono presentate tra 1 e 13 settimane dopo l'inizio del trattamento. I pazienti colpiti non devono più ricevere alcun'altra infusione e devono essere sottoposti immediatamente a una visita medica. Una biopsia cutanea è utile per differenziare i diversi tipi di reazioni cutanee e determinare il successivo trattamento.

Le reazioni mucocutanee descritte comprendevano pemfigo paraneoplastico, dermatite lichenoide nonché dermatite vescico-bollosa. Non esiste alcuna informazione riguardo alla sicurezza del ritrattamento con MabThera in questi casi.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens‑Johnson, alcune delle quali con esito letale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nel caso si verifichi un tale evento e vi sia il sospetto di una correlazione con MabThera, bisogna interrompere il trattamento in modo permanente.

Infezioni

Dopo il trattamento con MabThera il rischio di infezioni può eventualmente essere più elevato. MabThera non dev'essere somministrato ai pazienti in cui è presente un'infezione attiva o il cui sistema immunitario sia gravemente compromesso (ad es. ipogammaglobulinemia, numero di cellule CD4 o CD8 fortemente ridotto). Bisogna usare prudenza nel prescrivere MabThera a pazienti che presentano anamnesi di infezioni recidivanti o croniche oppure che sono affetti da malattie di base che favoriscono lo sviluppo di infezioni gravi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in cui in seguito a un trattamento con MabThera subentra un'infezione, bisogna eseguire subito degli accertamenti e avviare le terapie appropriate.

Gravi infezioni virali

I pazienti con gravi infezioni virali non devono essere trattati con MabThera. Durante la terapia con rituximab sono state riferite gravi infezioni virali, incluse infezioni di nuova insorgenza e riattivazione o esacerbazione di precedenti infezioni, che hanno avuto in casi isolati esito letale. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi sono: infezioni da virus erpetici (infezione da citomegalovirus, herpes zoster, herpes simplex), da virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]), da virus dell'epatite B e dell'epatite C.

Infezioni da epatite B

Sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite B, inclusa epatite fulminante, in alcuni casi con esito letale; la maggior parte dei pazienti colpiti ha ricevuto in aggiunta una chemioterapia citostatica. La causalità non è facilmente identificabile.

Prima dell'inizio della terapia con MabThera tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per il virus dell'epatite B (HBV), secondo le linee guida locali. Questo deve comprendere almeno la misurazione di HBsAG e anti-HBc e può essere integrato con altri marcatori. I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con risultato positivo all'esame sierologico per l'epatite B devono consultare un epatologo prima che venga avviato il trattamento e, per prevenire una riattivazione dell'epatite B, devono essere monitorati e trattati seguendo la consueta prassi medica standard vigente sul posto.

Apparato gastrointestinale

Una perforazione o un'ostruzione gastrointestinale, che in casi isolati ha portato al decesso, è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia per il trattamento di un linfoma non Hodgkin. Se i pazienti accusano disturbi addominali, specialmente all'inizio del trattamento, bisogna effettuare degli accertamenti approfonditi e intraprendere le terapie appropriate.

Patologie del sistema nervoso

Nell'ambito delle esperienze raccolte dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi comprendevano disturbi alla vista, cefalea, convulsioni e stato mentale alterato accompagnati o meno da ipertensione. La diagnosi di PRES/RPLS dev'essere confermata mediante un esame di scansione cerebrale. Nei casi segnalati sussistevano fattori di rischio noti per PRES/RPLS comprese malattia di base nei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Sindrome da lisi tumorale

MabThera media la rapida lisi di cellule CD20 positive di tipo benigno e maligno e può provocare sindrome da lisi tumorale con iperuricemia, iperpotassiemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, aumento dei livelli di LDH e insufficienza renale acuta. I pazienti con un alto numero (>25'000/mm³) di cellule maligne in circolo o con carico tumorale elevato (lesioni >10 cm), per i quali sussiste un rischio più elevato di sindrome da lisi tumorale, devono essere trattati con la massima prudenza. Per i pazienti con rischio di sviluppare sindrome da lisi tumorale bisogna prendere in considerazione la profilassi corrispondente. Se il numero di linfociti continua ad essere >25'000/mm³, in questi pazienti si deve ridurre la velocità di infusione al primo ciclo, come pure ai cicli successivi; oppure l'infusione dev'essere suddivisa su 2 giorni. I pazienti devono essere monitorati in modo particolarmente stretto durante la somministrazione della prima infusione.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Al momento esistono solo pochi dati sulle possibili interazioni di MabThera con altri medicamenti. In particolare, non sono state studiate le interazioni di rituximab in combinazione con chemioterapia (ad es. CHOP, CVP).

Né la somministrazione concomitante di fludarabina o ciclofosfamide e rituximab, né quella di metotrexato e rituximab portano a interferenze reciproche per quanto riguarda la farmacocinetica delle singole componenti.

Altre interazioni

I pazienti che presentano un titolo di anticorpi umani anti-topo (HAMA) o di anticorpi umani anti‑chimerici (HACA) possono sviluppare reazioni allergiche o reazioni di ipersensibilità se vengono trattati anche con altri anticorpi monoclonali a scopo diagnostico o terapeutico.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline della classe G attraversano la barriera placentare. A causa del lungo tempo di ritenzione di MabThera nei pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale affidabile durante il trattamento con MabThera e per i 12 mesi successivi.

In studi di tossicologia della riproduzione nelle scimmie non sono stati evidenziati danni ai feti. Nei cuccioli di madri che erano state esposte a MabThera durante la gestazione, sono state osservate popolazioni deplete di cellule B nella fase post-natale. Non sono stati condotti studi umani sulle popolazioni di cellule B nei neonati di madri esposte a MabThera. Non esistono dati sufficienti e ben controllati sull'impiego nelle donne in gravidanza; sono state tuttavia osservate deplezione transitoria delle cellule B e linfocitopenia in alcuni neonati di madri che durante la gravidanza avevano ricevuto rituximab. Per questi motivi, MabThera non dev'essere somministrato a donne in gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

La formulazione sottocutanea contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20). Per le possibili ripercussioni di rHuPH20 sui parametri riproduttivi e lo sviluppo embrionale negli animali, consultare la rubrica «Dati preclinici». L'impatto di anticorpi neutralizzanti contro rHuPH20 o della ialuronidasi endogena sui parametri riproduttivi non è noto.

Allattamento

Non è noto se MabThera formulazione sottocutanea passi nel latte materno. Poiché tuttavia le IgG materne passano nel latte e MabThera è stato rilevato nel latte di scimmie di sesso femminile che allattavano, le donne non dovrebbero allattare se vengono trattate con MabThera formulazione sottocutanea.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine. L'azione farmacologica e gli effetti indesiderati del medicamento finora osservati non lasciano prevedere conseguenze in questo senso. Si deve tuttavia prestare attenzione alle implicazioni di una premedicazione con antistaminici. Dopo il verificarsi di reazioni correlate all'infusione si deve attendere la stabilizzazione del paziente prima che questi si metta alla guida di un veicolo o utilizzi macchine.

Effetti indesiderati

Esperienze da studi clinici su LNH

La frequenza degli effetti indesiderati correlati al medicamento segnalati durante la monoterapia con MabThera o la sua combinazione con chemioterapia sono riassunti qui di seguito. Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati in ordine di severità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000) e «molto raro» (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati del medicamento di tutti i gradi riportati nella lista seguente si basano su dati provenienti da studi su pazienti, cui MabThera è stato somministrato in monoterapia o in combinazione con chemioterapia.

Effetti indesiderati che sono stati segnalati con la formulazione sottocutanea di MabThera

Sono subentrate con una frequenza molto comune (≥ 1/10) reazioni cutanee locali, comprese reazioni al sito di iniezione, in pazienti che hanno ricevuto MabThera formulazione sottocutanea. Nello studio di fase III SABRINA (BO22334, con 197 pazienti affetti da linfoma follicolare esposti a MabThera formulazione sottocutanea) sono state registrate reazioni cutanee in una percentuale fino al 23% dei pazienti trattati con MabThera formulazione sottocutanea. Le reazioni cutanee locali più frequenti nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea sono state: eritema al sito di iniezione (13%), dolore al sito di iniezione (8%) ed edema al sito di iniezione (4%). Nello studio SAWYER (BO25341) sono stati osservati eventi analoghi, segnalati in una percentuale di pazienti affetti da LLC nel braccio con MabThera formulazione sottocutanea fino al 42%. Le reazioni cutanee locali più frequenti sono state: eritema al sito di iniezione (26%), dolore al sito di iniezione (16%) e gonfiore al sito di iniezione (5%). Gli eventi osservati in seguito all'impiego sottocutaneo sono stati di entità da lieve a moderata, fatta eccezione per 1 paziente nello studio SABRINA, che ha riportato una reazione cutanea di grado 3 (eruzione cutanea al sito di iniezione), e 2 pazienti nello studio SAWYER in cui si sono sviluppate reazioni cutanee locali di grado 3 (eritema al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione e gonfiore al sito di iniezione). Le reazioni cutanee locali di qualsiasi grado nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea sono comparse più frequentemente nel primo ciclo con iniezione sottocutanea (ciclo 2), seguito dal secondo; l'incidenza è diminuita alle iniezioni successive.

Negli studi SparkThera e SABRINA la dose da 1400 mg di MabThera formulazione sottocutanea ha portato a un'esposizione sistemica più alta rispetto alla dose da 375 mg/m² di MabThera formulazione endovenosa. I dati forniti attualmente dal programma di sviluppo clinico di MabThera formulazione sottocutanea indicano che l'esposizione più elevata che consegue alla somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea rispetto a MabThera e.v., in particolare in pazienti con BSA ridotta, non è correlata a un maggiore rischio di sviluppare effetti indesiderati.

Anche se nello studio SABRINA nel braccio trattato con MabThera formulazione sottocutanea si è registrato un numero più elevato di effetti indesiderati (compresi quelli di grado ≥3 ed effetti indesiderati gravi), la percentuale di pazienti in cui tali effetti indesiderati si sono manifestati è stata analoga in tutti i bracci dello studio. Nell'ambito dell'analisi dei sottogruppi si è inoltre constatato che l'incidenza di effetti indesiderati di grado ≥3 ed effetti indesiderati gravi era tendenzialmente più elevata nelle donne che negli uomini (63% vs 50% e 44% vs 28% rispettivamente nelle donne e negli uomini). Tuttavia, le donne incluse in questi studi clinici erano tendenzialmente di età superiore rispetto agli uomini e presentavano più frequentemente rispetto agli uomini un linfoma a uno stadio più avanzato o con un punteggio FLIPI correlato ad un alto rischio.

L'analisi dei dati aggregati sulla sicurezza dalle fasi I e II dello studio SABRINA indica la possibilità che la frequenza di neutropenia sia più alta impiegando MabThera formulazione sottocutanea alla dose fissa di 1400 mg che impiegando la formulazione e.v. Nei cicli di induzione 2-8 dello studio in aperto SABRINA è stata osservata neutropenia nel 23% dei pazienti nel braccio e.v. e nel 27% dei pazienti nel braccio s.c. Di questi pazienti hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore il 14% nel braccio e.v. e il 21% nel braccio s.c. Episodi indesiderati di neutropenia grave sono stati riferiti in 1/210 pazienti (<1%) nel braccio e.v. rispetto a 5/197 pazienti (3%) nel braccio s.c.

Effetti indesiderati osservati nell'ambito di studi clinici in pazienti affetti da linfoma non Hodgkin o in pazienti affetti da LLC che hanno ricevuto MabThera nella formulazione endovenosa

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite.

Comune: sepsi, polmonite, infezione febbrile, herpes zoster, infezione delle vie respiratorie, micosi, infezioni di origine non nota, sinusite, epatite B, bronchite acuta.

In singoli casi: infezioni da citomegalovirus, infezione erpetica, leucoencefalopatia multifocale progressiva associata a virus JC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), epatite C, epatite fulminante.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (eventualmente prolungata e/o con insorgenza ritardata dopo la conclusione di un ciclo di trattamento), leucopenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia.

Comune: anemia, pancitopenia, granulocitopenia.

Non comune: disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: angioedema, calo del livello di IgG.

Comune: ipersensibilità.

Molto raro: vasculite.

In singoli casi: reazioni simili alla malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperuricemia, iperglicemia, perdita di peso, aumento delle LDH, ipocalcemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesia, ipoestesia, irrequietezza, insonnia, vasodilatazione, vertigini, disturbi d'ansia.

Non comune: disgeusia.

In singoli casi: neuropatia periferica, disturbi sensoriali, paresi facciale.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della lacrimazione, congiuntivite.

In singoli casi: perdita della vista grave.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, dolori alle orecchie.

In singoli casi: perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Comune: infarto del miocardio, aritmie, fibrillazione atriale, tachicardia, insufficienza cardiaca.

Non comune: insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, angina pectoris, ischemia miocardica, bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: broncospasmo, dolore toracico, dispnea, tosse, rinite.

Non comune: asma, bronchiolite obliterante, insufficienza respiratoria, ipossia.

Raro: edema polmonare.

Molto raro: casi di decesso per insufficienza respiratoria.

Frequenza non nota: malattia interstiziale polmonare, in alcuni casi con esito letale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, diarrea, dolori addominali, disfagia, stomatite, stipsi, dispepsia, anoressia, irritazione della gola.

Non comune: ingrossamento dell'addome.

In singoli casi: perforazione gastrointestinale o ostruzione.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

I seguenti effetti indesiderati sono subentrati nell'ambito di studi clinici in seguito alla somministrazione di MabThera formulazione endovenosa o sottocutanea alla frequenza indicata di volta in volta:

Molto comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia.

Comune: orticaria, alopecia, sudorazione, sudorazione notturna, gonfiore al sito di iniezione, edema al sito di iniezione.

In singoli casi: indurimento, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET), pemfigo paraneoplastico, dermatite lichenoide, dermatite vescico-bollosa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, mal di schiena, dolori al collo/alla nuca, dolore.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: insufficienza renale acuta (connessa a sindrome da lisi tumorale).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (48,3%), brividi (31,3%), astenia, cefalea.

Comune: stanchezza, tremore, dolore da cancro, arrossamenti, malessere, sindrome influenzale, edema periferico, edema facciale.

Non comune: dolori alla sede di somministrazione.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie del sistema nervoso

Nell'ambito delle esperienze dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Tra i sintomi si annoverano disturbi della vista, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale accompagnate o meno da ipertensione. La diagnosi di PRES/RPLS dev'essere confermata mediante un esame di scansione cerebrale. Nei casi segnalati sussistevano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, inclusi ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o altre terapie concomitanti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Da studi clinici nell'uomo riguardo al trattamento con MabThera a dosi maggiori rispetto alla dose approvata per la formulazione endovenosa esistono esperienze limitate. La dose più alta di MabThera testata sinora è di 5000 mg (2250 mg/m²) ed è stata testata in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica nell'ambito di uno studio di incremento della dose. Non sono stati identificati ulteriori segnali di sicurezza.

Bisogna interrompere immediatamente l'infusione nei pazienti che hanno ricevuto una dose eccessiva ed è indicato un monitoraggio stretto del paziente.

Tre pazienti nello studio SABRINA (BO22334) con MabThera formulazione sottocutanea hanno ricevuto accidentalmente fino a un massimo di 2780 mg della formulazione sottocutanea per via endovenosa senza che ciò abbia prodotto effetti dannosi. I pazienti cui viene somministrata una dose eccessiva o nei quali avviene un errore terapeutico dopo la somministrazione di MabThera formulazione sottocutanea vanno monitorati accuratamente.

Nei pazienti con deplezione delle cellule B bisogna controllare regolarmente l'emocromo e prestare attenzione al rischio accresciuto di infezioni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC02

Meccanismo d'azione

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico (topo/uomo), che si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20. Questo è presente sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche, le cellule pro-B, le cellule del plasma normali o altri tessuti normali. L'antigene è espresso da più del 95% delle cellule di tipo B nei linfomi non Hodgkin (LNH). CD20 non viene internalizzato, né rilasciato dalla membrana cellulare nello spazio extracellulare in seguito al legame con l'anticorpo. CD20 non circola come antigene libero nel plasma e quindi non compete per il legame con l'anticorpo. Negli studi condotti sinora non è stata evidenziata alcuna correlazione tra il livello di espressione di CD20 sulle cellule maligne e la risposta alla terapia.

Rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e provoca lisi della cellula B. I possibili meccanismi del processo di lisi cellulare sono citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi (ADCC) e induzione dell'apoptosi. Infine, studi in vitro hanno dimostrato che ritixumab rende sensibili all'effetto citotossico di alcuni agenti chemioterapici le linee di linfoma di cellule B umane resistenti ai medicamenti.

Farmacodinamica

Il numero di cellule B periferiche è sceso al di sotto del valore normale dopo la prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati a causa di neoplasie maligne ematologiche, le cellule B hanno iniziato a rigenerarsi nel giro di 6 mesi dalla conclusione della terapia; in genere a 12 mesi dalla conclusione della terapia si sono registrati di nuovo valori normali, anche se in alcuni pazienti questo ha richiesto più tempo. Non sono stati rilevati anticorpi umani anti-topo (HAMA) in nessuno dei 67 pazienti studiati. Anticorpi umani anti-chimerici (HACA) sono stati rilevati in 4 dei 356 pazienti (1,1%) con linfoma non Hodgkin esaminati.

Efficacia clinica

Formulazione sottocutanea BO22334 (SABRINA)

Linfoma follicolare non Hodgkin non precedentemente trattato

Studio in 2 tappe, internazionale, multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto di fase III condotto in pazienti affetti da linfoma follicolare non precedentemente trattato, per verificare la non-inferiorità del profilo farmacocinetico nonché la sicurezza e l'efficacia di MabThera formulazione sottocutanea in combinazione con CHOP o CVP rispetto a MabThera e.v. in combinazione con CHOP o CVP seguito da terapia di mantenimento con MabThera.

Lo scopo della prima tappa è stato determinare la dose sottocutanea di MabThera formulazione sottocutanea, che producesse una concentrazione di valle (C_through) di rituximab nel siero paragonabile a quella di MabThera e.v., in seguito somministrazione ogni 3 settimane nel corso di 8 cicli come parte di una terapia di induzione. Nella prima tappa sono stati inclusi pazienti con linfoma follicolare (LF) CD20 positivo di grado 1, 2 o 3a non precedentemente trattati (n^o = 127). I pazienti, in cui è stato osservato il perdurare della risposta fino alla fine della terapia di induzione, hanno ricevuto ogni 8 settimane nel corso di 24 mesi una terapia di mantenimento con la formulazione (endovenosa o sottocutanea) che era stata utilizzata per la terapia di induzione.

Lo scopo della seconda tappa è stato produrre ulteriori dati riguardo all'efficacia e alla sicurezza di MabThera formulazione sottocutanea in confronto a MabThera e.v. con l'impiego della dose sottocutanea di 1400 mg determinata nella prima tappa. Nella seconda tappa sono stati inclusi pazienti con linfoma follicolare (LF) CD20 positivo di grado 1, 2 o 3a non precedentemente trattati (n^o = 283).

Il design generale dello studio era identico nella prima e nella seconda tappa e i pazienti sono stati randomizzati a 1 dei 2 gruppi di trattamento seguenti:

• Gruppo trattato con MabThera formulazione sottocutanea (n^o = 205): primo ciclo con MabThera e.v. più 7 cicli con MabThera formulazione sottocutanea in combinazione con un massimo di 8 cicli di chemioterapia CHOP o CVP ogni 3 settimane. MabThera e.v. è stato impiegato alla dose standard di 375 mg/m². MabThera formulazione sottocutanea è stato impiegato alla dose fissa di 1400 mg. Ai pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale (PR) entro la fine della terapia di induzione è stato somministrato MabThera formulazione sottocutanea una volta ogni 8 settimane per un totale di 24 mesi come terapia di mantenimento.
• Gruppo trattato con MabThera e.v. (n^o = 205): 8 cicli di MabThera e.v. in combinazione con un massimo di 8 cicli di chemioterapia CHOP o CVP ogni 3 settimane. MabThera e.v. è stato impiegato alla dose standard di 375 mg/m². Ai pazienti che hanno raggiunto almeno una PR entro la fine della terapia di induzione è stato somministrato MabThera e.v. una volta ogni 8 settimane per un totale di 24 mesi come terapia di mantenimento.

Il tasso di risposta complessivo (ORR: risposta completa [CR], risposta completa non confermata [CRu] e risposta parziale [PR]) al termine della terapia di induzione è stato calcolato in base alla risposta valutata dal medico investigatore nella popolazione ITT e si è basato sui dati aggregati della prima e della seconda tappa. Oltre a ciò, sono stati analizzati l'ORR e il tasso di risposta completa (CRR: CR e CRu) al termine della terapia di mantenimento nonché nel periodo di tempo fino a un evento relativo all'endpoint (sopravvivenza libera da progressione [PFS] e sopravvivenza complessiva [OS]).

PFS (sopravvivenza libera da progressione) e OS (sopravvivenza complessiva) in numeri reali

Alla data del cut-off clinico per quest'analisi (11 gennaio 2016) si era verificato su un periodo mediano di follow-up di 37 mesi un evento relativo alla PFS (progressione della malattia/recidiva o decesso per qualsiasi causa) in 107/410 pazienti (26%): 57/205 pazienti (27,8%) nel braccio trattato con rituximab e.v. e 50/205 pazienti (24,4%) nel braccio trattato con rituximab s.c. Nella maggior parte degli eventi si trattava di progressione o di recidiva.

Al momento dell'analisi si erano verificati 36 decessi: 20 (9,8%) nel braccio con rituximab e.v. e 16 (7,8%) nel braccio con rituximab s.c.

I risultati relativi alla PFS e alla OS erano equivalenti per MabThera e.v. e MabThera s.c.

ORR (tasso di risposta complessivo) nella terapia di mantenimento

La risposta complessiva al termine del periodo di mantenimento è stata analizzata per quei pazienti che avevano iniziato la fase di mantenimento e avevano ricevuto almeno un ciclo di terapia di mantenimento nel ciclo 9-20. La stima puntuale della risposta complessiva è stata del 78,1% (IC 95%: 71,3, 83,9) per MabThera e.v. e 77,9% (IC 95%: 71,0, 83,9) per MabThera s.c. La stima puntuale della risposta completa è stata del 56,2% (IC 95%: 48,6, 63,6) nel braccio con MabThera e.v. e 50,6% (IC 95%: 42,9, 58,3) nel braccio con MabThera s.c.

Nell'analisi aggregata di 410 pazienti le stime puntuali del tasso di risposta complessivo sono state rispettivamente di 84,4% (IC 95%: 78,7; 89,1) e di 83,4% (IC 95%: 77,6; 88,2) nei bracci di trattamento con MabThera e.v. e MabThera s.c. Le stime puntuali della risposta completa sono state rispettivamente di 31,7% (IC 95%: 25,4; 38,6) e 32,7% (IC 95%: 26,3; 39,6) nei bracci di trattamento e.v. e s.c. Le analisi esplorative hanno dimostrato che il tasso di risposta nei sottogruppi divisi in base alla BSA, alla chemioterapia ed al sesso non si differenziavano in modo evidente dalla popolazione ITT.

Leucemia linfatica cronica (LLC) – BO25341 (SAWYER)

Uno studio di fase Ib in 2 parti, multicentrico, randomizzato, in aperto, su gruppi paralleli è stato condotto in pazienti con LLC non precedentemente trattata, per verificare la non-inferiorità del profilo farmacocinetico nonché l'efficacia e la sicurezza di MabThera formulazione sottocutanea in combinazione con chemioterapia.

Lo scopo della prima parte è stato quello di scegliere la dose della formulazione sottocutanea di MabThera che portasse a concentrazioni di valle di rituximab nel siero (C_through) paragonabili a quelle della formulazione endovenosa. Pazienti affetti da LLC non precedentemente trattati (n^o = 64) sono stati inclusi nello studio in un momento qualsiasi (prima del ciclo 5) del loro trattamento con MabThera e.v. in combinazione con chemioterapia. Per la seconda parte dello studio è stata scelta la dose fissa di 1600 mg di MabThera formulazione sottocutanea.

Lo scopo della seconda parte è stato quello di verificare la non-inferiorità della dose di 1600 mg di MabThera formulazione sottocutanea scelta a livello della concentrazione di valle di rituximab osservata rispetto a quella della dose di MabThera formulazione endovenosa che serviva da riferimento.

Pazienti affetti da LLC non precedentemente trattati (n^o = 176) sono stati randomizzati nei seguenti gruppi di trattamento:

• Gruppo trattato con MabThera formulazione sottocutanea (n^o = 88): primo ciclo con 375 mg/m² di MabThera e.v. in combinazione con chemioterapia e cicli seguenti (cicli da 2 a 6) con 1600 mg di MabThera formulazione sottocutanea in combinazione con chemioterapia.
• Gruppo trattato con MabThera e.v. (n^o = 88): primo ciclo con 375 mg/m² di MabThera e.v. in combinazione con chemioterapia, seguito da un massimo di 5 cicli con 500 mg/m² di MabThera e.v. in combinazione con chemioterapia.

Alla randomizzazione nessun paziente con del(17)p è stato attribuito al braccio s.c. dello studio SAWYER.

I tassi di risposta sono risultati simili nel gruppo con MabThera e.v. e in quello con MabThera s.c.: il tasso di risposta complessivo è stato di 80,7% (IC 95%: 70,9; 88,3) nel gruppo con somministrazione per via endovenosa e di 85,2% (IC 95%: 76,1; 91,9) nel gruppo con somministrazione sottocutanea. Le stime puntuali del tasso di risposta completo sono state di 33,0% (IC 95%: 23,3; 43,8) nel gruppo con somministrazione per via endovenosa e di 26,1% (IC 95%: 17,3; 36,6) nel gruppo con somministrazione sottocutanea. Complessivamente, i risultati confermano che 1600 mg di MabThera formulazione sottocutanea presentano un rapporto rischio-beneficio simile a quello di 500 mg/m² di MabThera e.v.

PFS (sopravvivenza libera da progressione) e OS (sopravvivenza complessiva) in numeri reali

Il giorno previsto per la valutazione, l'8 aprile 2016, nella seconda parte dello studio SAWYER, dopo un periodo mediano di follow-up di 36 mesi, in 42/176 pazienti (24%) era subentrato un evento relativo alla PFS (progressione della malattia/recidiva o decesso per qualsiasi causa): 23/88 pazienti (26,1%) nel braccio trattato con rituximab e.v. e 19/88 pazienti (21,6%) nel braccio trattato con rituximab s.c. Nella maggior parte degli eventi si trattava di progressione o di recidiva.

Al momento dell'analisi si erano verificati 19 decessi: 12/88 pazienti (13,6%) nel braccio trattato con rituximab e.v. e 7/88 pazienti (8,0%) nel braccio trattato con rituximab s.c.

I risultati relativi alla PFS e alla OS erano equivalenti per MabThera e.v. e MabThera s.c.

Immunogenicità

I dati dal programma di sviluppo sottocutaneo, relativo alla formulazione sottocutanea, indicano che la formazione di anticorpi anti-rituximab (HACA) in seguito alla somministrazione s.c. sono paragonabili a quelli che si osservano in seguito a somministrazione endovenosa. Nello studio SABRINA (BO22334) l'incidenza degli anticorpi anti-rituximab indotti o amplificati dal trattamento nel gruppo s.c. è stata bassa e simile a quella osservata nel gruppo e.v. (1,5% e.v. vs 2% s.c.). L'incidenza di anticorpi anti-rHuPH20 indotti o amplificati dal trattamento è stata dell'8% nel gruppo e.v. rispetto al 13% nel gruppo s.c. e nessuno dei pazienti positivi agli anticorpi anti-rHuPH20 aveva anticorpi neutralizzanti. La percentuale complessiva di pazienti in cui sono stati rilevati anticorpi anti-rHuPH20 è rimasta constante per tutto il periodo di follow-up in entrambe le coorti.

Nello studio SAWYER (BO25341) l'incidenza di anticorpi anti-rituximab indotti o amplificati dal trattamento è stata simile in entrambi i bracci di trattamento: 6,7% e.v. contro 2,4% sottocutaneo. L'incidenza di anticorpi anti-rHuPH20 indotti o amplificati dal trattamento misurata esclusivamente nel braccio sottocutaneo è stata del 10,6%. Nessuno dei pazienti che sono stati testati positivi per gli anticorpi anti-rHuPH20 è risultato positivo al test degli anticorpi neutralizzanti.

La rilevanza clinica della formazione di anticorpi anti-rituximab o anti-rHuPH20 in seguito a un trattamento con MabThera formulazione sottocutanea non è nota. La presenza di anticorpi contro rituximab o rHuPH20 non ha avuto alcun impatto sull'efficacia e la sicurezza in nessuno dei 2 studi.

Farmacocinetica

Assorbimento

SparkThera (BP22333)

MabThera formulazione sottocutanea (SC) è stato somministrato come un'unica iniezione sottocutanea da 1400 mg nella fase di mantenimento, dopo almeno un ciclo di MabThera e.v. alla dose di 375 mg/m² in pazienti affetti da LF, che precedentemente, nella fase di induzione, avevano risposto a MabThera e.v. La media predittiva e la media geometrica predittiva dei valori della C_through al ciclo 2 sono state più alte nel gruppo con MabThera formulazione sottocutanea che nel gruppo con MabThera e.v. La media geometrica sotto MabThera formulazione sottocutanea è stata di 32,2 µg/ml ogni 2 mesi e di 25,9 µg/ml ogni 2 mesi sotto MabThera e.v.

SABRINA (BO22334)

MabThera formulazione sottocutanea è stato somministrato alla dose fissa di 1400 mg come iniezione s.c. nell'addome a intervalli di 3 settimane. Dei pazienti affetti da LF CD20 positivo di grado 1, 2 o 3a non precedentemente trattati sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere un trattamento con MabThera formulazione sottocutanea (1^o ciclo di MabThera e.v., seguito da 7 cicli di MabThera formulazione sottocutanea) o con MabThera e.v. (8 cicli) in combinazione con un massimo di 8 cicli di chemioterapia CHOP o CVP ogni 3 settimane come parte della terapia di induzione. La media predittiva e la media geometrica predittiva dei valori della C_through prima della somministrazione della dose al ciclo 8 sono state più alte nel gruppo con MabThera formulazione sottocutanea che nel gruppo con MabThera e.v. La media geometrica è stata di 134,6 µg/ml nel gruppo con MabThera formulazione sottocutanea e di 83,1 µg/ml nel gruppo con MabThera e.v. Le stime modello della media geometrica (CV) dell'AUC_tau allo stato stazionario sono state pari a 3624 (0,22) µg/ml*giorno per MabThera e.v. e pari a 5189 (0,31) µg/ml*giorno per MabThera formulazione sottocutanea.

La biodisponibilità di MabThera formulazione sottocutanea stimata in base a un'analisi farmacocinetica di popolazione è del 71% (IC 95%: 70,0, 72,1).

SAWYER (BO25341)

MabThera alla dose fissa di 1600 mg è stato somministrato come iniezione sottocutanea nell'addome a intervalli di 4 settimane. Dei pazienti affetti da LLC CD20 positiva non precedentemente trattati sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere 6 cicli di MabThera formulazione sottocutanea (1^ociclo di MabThera e.v. alla dose di 375 mg/m² seguito da 5 cicli di MabThera formulazione sottocutanea) o MabThera e.v. (1^o ciclo di MabThera e.v. alla dose di 375 mg/m², seguito da 5 cicli di MabThera e.v. alla dose di 500 mg/m²) in combinazione con un massimo di 6 cicli di chemioterapia FC, somministrata ogni 4 settimane. La media geometrica dei valori della C_through al ciclo 5 (prima della dose al ciclo 6) è stata più alta nel gruppo con MabThera formulazione sottocutanea che nel gruppo con MabThera e.v. (97,5 µg/ml vs 61,5 µg/ml). Analogamente, la media geometrica dei valori dell'AUC al ciclo 6 nel gruppo con MabThera formulazione sottocutanea è stata più alta che nel gruppo con MabThera e.v. (4088 µg•giorno/ml vs 3630 µg•giorno/ml).

Distribuzione

In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con LF che avevano ricevuto un'unica o più infusioni di MabThera come unico principio attivo o in combinazione con chemioterapia (negli studi SparkThera e SABRINA), la stima di popolazione relativa al volume di distribuzione nel compartimento centrale (V1) è stata di 4,37 l.

SAWYER (BO25341)

In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con LLC che avevano ricevuto un'unica o più infusioni di MabThera in combinazione con chemioterapia, la stima di popolazione relativa al volume di distribuzione nel compartimento centrale (V1) è stata di 4,65 l.

Metabolismo

Non è disponibile alcun dato al riguardo.

Eliminazione

In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con LF che avevano ricevuto un'unica o più infusioni di MabThera come unico principio attivo o in combinazione con chemioterapia (negli studi SparkThera e SABRINA), la stima di popolazione relativa alla clearance specifica è stata di 0,535 l/giorno. La stima dell'emivita di eliminazione terminale mediana di MabThera formulazione sottocutanea è stata di 29,7 giorni (intervallo 9,9-91,2 giorni).

In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con LLC (nello studio SAWYER) che avevano ricevuto un'unica o più infusioni di MabThera in combinazione con chemioterapia, la stima di popolazione relativa alla clearance in funzione del tempo è stata di 1,180 l/giorno. La stima dell'emivita di eliminazione terminale mediana di MabThera è stata di circa 20 giorni.

Analisi farmacocinetica di popolazione

All'analisi finale, nel set di dati su 403 pazienti cui è stato somministrato MabThera formulazione sottocutanea e/o MabThera e.v. negli studi BP22333 (277 pazienti) o BO22334 (126 pazienti), il peso corporeo medio è stato di 74,4 kg (intervallo 43,9-130 kg) e la superficie corporea media di 1,83 m² (intervallo 1,34-2,48 m²). L'età media dei pazienti era di 57,4 anni (intervallo 23-87 anni). Non c'erano differenze nelle caratteristiche demografiche né nei parametri di laboratorio di entrambi gli studi. Il numero di cellule B era tuttavia molto più basso nello studio BP22333 che nello studio BO22334, poiché nello studio BP22333 erano stati inclusi pazienti che avevano già ricevuto almeno 4 cicli di MabThera e.v. nella fase di induzione e almeno un ciclo di MabThera e.v. nella fase di mantenimento, mentre i pazienti dello studio BO22334 non avevano ancora ricevuto alcuna dose di MabThera prima di essere inclusi nello studio. Erano disponibili dati sul carico tumorale all'inizio dello studio solo per i pazienti dello studio BO22334.

La BSA è stata identificata come la covariante più importante. Tutti i parametri di clearance e volume aumentavano con l'aumentare della superficie corporea. Tra le altre dipendenze tra covarianti, il volume centrale aumentava con l'età e il tasso di assorbimento diminuiva con l'età (in pazienti di età superiore ai 60 anni). Tuttavia, questa dipendenza dall'età aveva per conseguenza solo alterazioni minime dell'esposizione a MabThera. Sono stati rilevati anticorpi diretti contro il medicamento solo in 13 pazienti e non ne sono conseguiti aumenti clinicamente rilevanti della clearance.

Il set di dati all'analisi finale (dello studio SAWYER) includeva 80 pazienti cui era stato somministrato MabThera formulazione sottocutanea e/o MabThera e.v. nell'ambito del trattamento della LLC. La BSA media è stata di 1,91 m² (intervallo 1,43-2,40 m²).

Tutti i parametri di clearance e volume aumentavano con l'aumentare della BSA.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età, il sesso, l'appartenenza etnica e il performance status secondo l'OMS non hanno avuto alcun impatto sulla farmacocinetica di rituximab.

Disturbi della funzionalità epatica/disturbi della funzionalità renale

Non si dispone di dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

La combinazione di MabThera e metotrexato non è stata studiata a livello preclinico.

Mutagenicità, cancerogenicità

Non sono state studiate né la mutagenicità né la cancerogenicità di MabThera.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi sulla tossicità di rituximab per lo sviluppo nel macaco cinomolgo. A questi animali sono state somministrate dosi fino a 100 mg per kg di peso corporeo (trattamento dal 20^o al 50^o giorno di gestazione), senza che si potessero osservare indizi di tossicità fetale riconducibile a rituximab. È stata comunque osservata deplezione delle cellule B dovuta al medicamento e dipendente dalla dose negli organi linfatici dei feti. Questa si è mantenuta anche dopo la nascita ed era collegata a un calo della concentrazione delle IgG nei cuccioli colpiti. La conta delle cellule B è rientrata nella norma in questi animali nel giro di 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso la reazione alle vaccinazioni.

La formulazione sottocutanea di MabThera contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), un enzima che viene usato per aumentare la dispersione e l'assorbimento di medicamenti somministrati contemporaneamente per via sottocutanea. È improbabile che subentri assorbimento sistemico di rHuPH20 in seguito a somministrazione sottocutanea.

Nell'ambito di studi sullo sviluppo embrio-fetale su topi, rHUPH20 ha provocato riduzione del peso dei feti e aumento della mortalità fetale a esposizioni sistemiche, che erano chiaramente superiori all'esposizione terapeutica nell'uomo. Non esiste alcun indizio di teratogenesi dovuta a esposizione sistemica a rHuPH20.

Non sono stati condotti studi specifici per la determinazione degli effetti di rituximab o rHuPH20 sulla fertilità. In studi di carattere generale sulla tossicità nel macaco cinomolgo non sono stati osservati effetti dannosi sugli organi riproduttivi degli animali di sesso maschile o femminile. Inoltre, non si è constatato alcun effetto di rHuPH20 sulla qualità dello sperma.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non si sono riscontrate incompatibilità tra MabThera formulazione sottocutanea e il materiale delle siringhe contenente polipropilene o policarbonato oppure gli aghi di trasferimento o di iniezione in acciaio inossidabile.

Influenza sui metodi diagnostici

Non sono stati finora studiati i possibili effetti sull'immunità e sulle procedure diagnostiche che si basano sul rilevamento di anticorpi.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo aperturaIndicazioni

particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Per ragioni microbiologiche, il preparato sarebbe da utilizzare immediatamente. Se il medicamento non viene utilizzato subito, la preparazione deve avvenire in condizioni asettiche controllate e validate. I tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore. Generalmente non dev'essere superato un periodo di tempo di 48 ore a una temperatura di 2-8 °C e ulteriori 8 ore a 30 °C, evitando l'esposizione diretta alla luce del sole.

Indicazioni per la manipolazione

MabThera formulazione sottocutanea è un liquido da limpido a opalescente, da incolore a giallastro, che viene fornito in flaconcini perforabili sterili, non pirogeni, senza agenti conservanti e monouso.

La soluzione di MabThera formulazione sottocutanea (appena è stata trasferita dal flaconcino perforabile alla siringa) è stabile fisicamente e chimicamente per 48 ore a 2-8 °C e in seguito per ulteriori 8 ore a 30 °C, evitando l'esposizione diretta alla luce del sole.

Bisogna attenersi rigorosamente ai punti seguenti quando si manipolano o smaltiscono siringhe e altri dispositivi medici acuminati o taglienti:

• Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.
• Tutti gli aghi e le siringhe devono essere conservati in un apposito contenitore di smaltimento non perforabile.

Dopo la conclusione della terapia o alla scadenza, i residui di medicamento non utilizzati vanno smaltiti secondo le norme locali vigenti.

Numero dell'omologazione

65813 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Rituximabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (produite par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum-monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de 11,7 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 1400 mg de rituximab.

1 flacon de 13,4 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 1600 mg de rituximab.

Indications/Possibilités d’emploi

Lymphomes non hodgkiniens

Traitement de patients non prétraités atteints de lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et présentant une charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.

Traitement d'entretien de patients atteints de lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.

Traitement de patients atteints de lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).

Leucémie lymphatique chronique

MabThera sous-cutané est indiqué pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphatique chronique (LLC) non prétraitée, récidivante ou réfractaire, en association avec un protocole FC.

Posologie/Mode d’emploi

Il est important de contrôler les étiquettes du médicament pour s'assurer que le patient reçoit la forme d'administration correcte (forme intraveineuse ou sous-cutanée) qui lui a été prescrite.

Les administrations de MabThera sous-cutané doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée.

Avant chaque injection de MabThera sous-cutané, un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol/acétaminophène) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent être administrés à titre de prémédication.

Une prémédication par glucocorticoïdes devrait également être envisagée, notamment si MabThera sous-cutané n'est pas associé à une chimiothérapie comprenant un stéroïde (voir «Mises en garde et précautions»).

MabThera sous-cutané n'est pas destiné à une administration intraveineuse et ne doit être administré que sous forme d'injections sous-cutanées.

MabThera sous-cutané 1400 mg est réservé au traitement de lymphomes non hodgkiniens (LNH).

MabThera sous-cutané 1600 mg est réservé au traitement de la leucémie lymphatique chronique (LLC).

MabThera sous-cutané doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale et ne doit jamais être administré dans des zones cutanées présentant une rougeur, une blessure, une douleur à la palpation ou une induration, ni dans des grains de beauté ou des cicatrices. Aucune donnée n'est disponible sur la réalisation de l'injection dans d'autres endroits du corps, par conséquent les injections doivent être limitées à la paroi abdominale.

Les injections de MabThera sous-cutané 1400 mg doivent être administrées sur une période d'environ 5 minutes.

Les injections de MabThera sous-cutané 1600 mg doivent être administrées sur une période d'environ 7 minutes.

Au cours du traitement par MabThera sous-cutané, les autres médicaments à usage sous-cutané devront être injectés de préférence dans d'autres endroits.

En cas d'interruption de l'injection, il sera possible de la poursuivre au même endroit ou dans une autre zone, si nécessaire.

Dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens et de la leucémie lymphatique chronique, l'administration sous-cutanée de MabThera à la dose définie (1400 ou 1600 mg) conduit à une exposition systémique au rituximab supérieure à celle observée lors de l'utilisation de la formulation intraveineuse de MabThera aux posologies recommandées. Cette augmentation de l'exposition systémique s'observe tant chez les patients ayant une faible surface corporelle que chez ceux dont la surface corporelle est moyenne ou élevée (voir «Effets indésirables»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Lymphome non hodgkinien (LNH)

Lymphome non hodgkinien folliculaire (LF)

Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.

Première administration: formulation intraveineuse:

MabThera doit impérativement être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m² de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.

Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée:

Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.

Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.

Instauration du traitement (traitement d'induction en association à la chimiothérapie)

MabThera sous-cutané doit être administré le jour 0 ou le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après l'administration, le cas échéant, du composant glucocorticoïde de la chimiothérapie.

Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire non précédemment traités ainsi que chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, la posologie recommandée de MabThera en traitement d'induction et en association avec une chimiothérapie est de 375 mg/m² de surface corporelle avec la formulation intraveineuse de MabThera pour le premier cycle, suivis de la dose fixe de 1400 mg par cycle avec la formulation sous-cutanée de MabThera pour les cycles ultérieurs, indépendamment de la surface corporelle du patient, pendant jusqu'à huit cycles thérapeutiques.

Traitement d'entretien (monothérapie)

Les patients non précédemment traités et ayant répondu au traitement d'induction peuvent poursuivre le traitement par MabThera sous-cutané et recevoir une dose fixe de 1400 mg tous les deux mois en traitement d'entretien jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (12 administrations en tout). Pour le traitement d'entretien lors d'une récidive, MabThera sous-cutané est administré tous les 3 mois. Le traitement d'entretien doit être administré jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (8 administrations en tout).

Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL)

Premier traitement

Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.

Chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie suivant un protocole CHOP.

Première administration: formulation intraveineuse:

MabThera doit impérativement être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m² de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.

Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée:

Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera durant les cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.

Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.

MabThera sous-cutané est injecté le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, à la dose fixe de 1400 mg par cycle quelle que soit la surface corporelle du patient, pendant au total 8 cycles, et ce, après la perfusion intraveineuse du composant glucocorticoïde du traitement CHOP.

Leucémie lymphatique chronique (LLC)

Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'initier une prophylaxie avec un apport liquidien suffisant et d'administrer des urostatiques 48 heures avant le début de la thérapie pour diminuer le risque d'un syndrome de lyse tumorale. Chez ceux présentant un nombre de lymphocytes >25 x 10⁹/l, il est conseillé d'administrer 100 mg de prednisone/prednisolone par voie intraveineuse juste avant MabThera pour réduire l'incidence et la sévérité des réactions aiguës liées à la perfusion et/ou du syndrome de libération des cytokines.

Formulation sous-cutanée (1600 mg)

Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. C'est au premier cycle que le risque de réaction liée à la perfusion/l'administration est le plus élevé. Débuter le traitement avec MabThera en perfusion intraveineuse permet de mieux gérer ce type de réactions en ralentissant, interrompant ou arrêtant complètement la perfusion au besoin (voir «Mises en garde et précautions»). La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants.

Première administration: formulation intraveineuse:

MabThera doit toujours être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m² de surface corporelle.

Administrations ultérieures: formulation sous-cutanée:

Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée.

Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Mises en garde et précautions»).

La posologie recommandée de MabThera sous-cutané en association avec une chimiothérapie est une dose fixe de 1600 mg, quelle que soit la surface corporelle du patient, injectée le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie pendant 5 cycles (premier cycle avec MabThera i.v. + 5 cycles avec MabThera sous-cutané; au total 6 cycles). MabThera doit être administré avant la chimiothérapie.

Ajustements posologiques en cours de traitement:

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MabThera sous-cutané. Lorsque MabThera sous-cutané est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose habituelles des agents chimiothérapiques devraient être appliquées.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'emploi de MabThera n'ont à ce jour pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Patients atteints d'insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA).

L'association du rituximab avec une chimiothérapie, y compris le méthotrexate, est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.

Mises en garde et précautions

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de MabThera. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans le cadre d'une étude clinique de phase III menée chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avait reçu MabThera associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.

Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution fatale et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse au niveau des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.

En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, doivent être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (par ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant au sujet de leur traitement, ces derniers pouvant éventuellement remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, MabThera doit être arrêté définitivement.

Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.

Réactions liées à la perfusion/l'administration

L'injection de MabThera peut entraîner des réactions liées à la perfusion/l'administration, éventuellement associées à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Il arrive que, cliniquement, un syndrome de libération des cytokines ne puisse pas être distingué d'une réaction d'hypersensibilité aiguë.

Réactions liées à la perfusion de MabThera i.v.

Des réactions liées à la perfusion (RLP) graves d'issue fatale ont été rapportées dans la phase post-marketing. Des RLP graves, caractérisées par des accidents pulmonaires, surviennent habituellement dans les 30 minutes à 2 heures qui suivent la mise en route de la première perfusion de MabThera – elles incluent également, dans certains cas, une rapide lyse tumorale et des signes de syndrome de lyse tumorale en plus de fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire, œdème de Quincke et d'autres symptômes (voir «Effets indésirables»). Le risque de RLP graves peut être accru chez les patients présentant une charge tumorale importante ou un taux élevé de cellules malignes dans le sang (>25 x 10⁹/l), comme les patients atteints de LLC. Ces patients doivent uniquement être traités avec la plus grande prudence et ils doivent être surveillés soigneusement pendant toute la durée de la première perfusion. Pour ces patients, il faut considérer l'administration de la première perfusion à une vitesse réduite ou la division de la dose sur deux jours, au cours du premier cycle et des cycles suivants, si le nombre de lymphocytes reste >25 x 10⁹/l.

Les symptômes d'une RLP sont en général réversibles à l'arrêt de la perfusion. Il est conseillé de traiter les RLP par la diphénhydramine et le paracétamol/l'acétaminophène. Il peut être indiqué d'y ajouter un traitement par bronchodilatateurs ou une injection intraveineuse de solution saline. Dans la plupart des cas, après la disparition complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse de perfusion réduite de 50% (p.ex. de 100 mg/h à 50 mg/h). Lorsque les RLP ne menaçaient pas le pronostic vital, la plupart des patients ont pu aller jusqu'au bout du cycle thérapeutique avec MabThera i.v. La poursuite du traitement après disparition totale des signes et symptômes a rarement conduit à la réapparition de RLP graves.

Réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques

Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines. Dans l'éventualité d'une réaction d'hypersensibilité à MabThera sous-cutané, de l'adrénaline, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.

Réactions liées à l'administration de MabThera sous-cutané

Des réactions cutanées locales, y compris des réactions au site d'injection, ont été rapportées chez des patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Les symptômes comprenaient des douleurs, un gonflement, une induration, des saignements, un érythème, un prurit et une éruption (voir «Effets indésirables»). Certaines réactions cutanées locales sont survenues plus de 24 heures après l'administration sous-cutanée du médicament. La majorité des réactions cutanées locales apparues après l'utilisation de la formulation sous-cutanée était de grade léger à modéré et a guéri sans traitement spécifique.

Tous les patients doivent impérativement recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse afin d'éviter une administration irréversible de la dose complète de MabThera sous-cutané pendant le cycle 1. Le risque de développement d'une réaction liée à la perfusion est le plus important pendant ce cycle, et cette réaction peut être bien traitée en ralentissant ou en arrêtant la perfusion. La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée qu'au deuxième cycle ou aux cycles suivants. Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent continuer d'être traités par la formulation i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs, jusqu'à ce qu'une dose i.v. complète ait été administrée. Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée à partir de la deuxième dose ou d'une dose ultérieure de MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme la formulation intraveineuse, MabThera sous-cutané doit être administré dans un environnement où tout le matériel de réanimation est immédiatement disponible et sous étroit contrôle d'un professionnel de santé. Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique et d'un antihistaminique doit être administrée avant chaque dose de MabThera sous-cutané. Une prémédication par glucocorticoïdes doit également être envisagée.

Après l'administration de MabThera sous-cutané, les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes. Une période d'observation plus longue peut être indiquée chez les patients présentant un risque accru de réactions d'hypersensibilité.

Il faut inciter les patients à contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de symptômes évoquant une réaction d'hypersensibilité sévère ou un syndrome de libération des cytokines à un moment quelconque après l'administration du médicament.

Événements pulmonaires

Les événements pulmonaires observés comprennent une hypoxie, des infiltrats pulmonaires et une insuffisance respiratoire aiguë. Certains de ces événements ont été précédés par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé au cours du temps une aggravation de la symptomatologie, alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des événements pulmonaires ou d'autres réactions sévères liées à la perfusion doivent par conséquent faire l'objet d'une étroite surveillance jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aiguë peut s'accompagner d'événements tels qu'une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou des œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des événements pulmonaires graves, il faut interrompre immédiatement la perfusion et mettre en place un traitement symptomatique.

Système cardiovasculaire/insuffisance cardiaque

Comme une perfusion de MabThera peut s'accompagner de chutes transitoires de la tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de MabThera, on a observé des cas où une cardiopathie ischémique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes tels qu'un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. En conséquence, il faut penser au risque de complications cardiovasculaires consécutives aux réactions liées à la perfusion (RLP) chez les patients qui présentent des antécédents d'affections cardiaques avant le traitement par MabThera. Les patients présentant des antécédents de cardiopathie (par ex. angor, arythmies cardiaques, telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi de MabThera chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de degré modéré (stade III de la NYHA). Les patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.

Surveillance de la formule sanguine

Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5 × 10⁹/l et/ou un taux plaquettaire <75 × 10⁹/l ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence, car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée pour ces patients.

Des contrôles réguliers de la formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.

Vaccinations préventives

Avant d'initier un traitement par MabThera, le médecin devra vérifier le statut vaccinal et observer les directives locales/nationales concernant les vaccinations préventives contre les maladies infectieuses de l'adulte. Dans la mesure du possible, les patients doivent recevoir toutes les vaccinations manquantes conformément aux dernières directives de vaccination avant de commencer le traitement par MabThera. Les vaccinations devraient être terminées quatre semaines au moins avant la première administration de MabThera.

L'innocuité d'une immunisation par des vaccins, surtout par des vaccins vivants, après un traitement par MabThera, n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'études portant sur la probabilité d'une réponse humorale primaire aux vaccins.

Les patients traités par MabThera ne doivent pas recevoir de vaccins vivants viraux. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants. La réponse aux vaccins inactivés peut être diminuée pendant et après le traitement par MabThera. Dans le cadre d'une étude non randomisée, les patients sous MabThera en monothérapie ont présenté un taux de réponse inférieur à celui observé chez des témoins non traités aux tests de l'antigène de rappel du tétanos (Tetanus-Recall-Antigen) (16% contre 81%) et de l'hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Haemocyanin - KLH) (4% contre 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.

Les titres moyens des anticorps préthérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement par MabThera.

Les patients qui avaient été traités par MabThera et méthotrexate ou MabThera seul ont montré, 6 mois après la fin du traitement par Mabthera, des taux de réponse comparables à l'antigène du rappel contre le tétanos (Tetanus-Recall Antigen) (39% vs 42%) et un taux de réponse diminuée au vaccin polysaccaridique pneumococcique (43% vs 82%).

En cas de traitement répété par MabThera sur une durée d'un an, le pourcentage de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre S. pneumoniae, Influenza, les oreillons, la rubéole et la varicelle ainsi que la toxine du tétanos était globalement identique à ceux observés au début du traitement.

Réactions cutanées

Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites dans des cas isolés chez des patients sous MabThera. Ces réactions sont survenues 1 à 13 semaines après le début du traitement. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie cutanée peut aider lors du diagnostic différentiel des réactions cutanées et lors du choix du traitement approprié.

Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en un pemphigus paranéoplasique, une dermatite lichénoïde et une dermatite vésiculo-bulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par MabThera dans de tels cas.

Des réactions cutanées sévères, telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques-unes sont associées à une issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique «Effets indésirables»). Lorsque de tels événements surviennent et que l'on soupçonne un lien avec MabThera, il convient d'interrompre durablement le traitement.

Infections

Il existe un risque d'infection potentiellement accru après l'arrêt du traitement par MabThera. MabThera ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active ou une limitation de l'immunité (p.ex. hypogammaglobulinémie, nombres de cellules CD4 ou CD8 très diminué). La prudence est de mise lors de l'utilisation de MabThera chez des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou chroniques ou qui souffrent de maladies de fond qui favorisent la survenue d'infections sévères (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une infection à la fin d'un traitement par MabThera doivent être rapidement reconnus et traités en conséquence.

Infections virales sévères

Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par MabThera. Des infections virales sévères, qu'il s'agisse de nouvelles infections ou de réactivation/d'exacerbation d'infections, dont l'issue était fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalie, zona, herpès), infections dues au virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) et infections dues aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.

Infections par le virus de l'hépatite B

Des cas de réactivation d'une hépatite B, y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalité n'est pas clairement établi.

Avant l'instauration d'un traitement par MabThera, tous les patients doivent être soumis à un examen de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB), conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients atteints d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent également être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.

Tractus gastro-intestinal

Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, dont l'issue a été fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être instaurés.

Affections du système nerveux

Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une altération de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, dont la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.

Syndrome de lyse tumorale

MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphatémie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aiguë. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (>25'000/mm³) ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm) et courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion au cours du premier cycle, ainsi que durant les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm³, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre MabThera et d'autres médicaments. Les interactions du rituximab associé à une chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.

L'administration simultanée de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chaque substance. Il en est de même de l'administration simultanée de méthotrexate et de rituximab.

Autres interactions

Les patients présentant des titres d'anticorps humains antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (AHAM/AHAC) peuvent développer des allergies ou des réactions d'hypersensibilité s'ils reçoivent simultanément d'autres anticorps monoclonaux à titre diagnostique ou thérapeutique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de MabThera chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par MabThera ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à MabThera pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à MabThera. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées portant sur son utilisation chez les femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. Pour ces raisons, MabThera ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

La formulation sous-cutanée contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Concernant l'éventuelle influence de la rHuPH20 sur les paramètres de reproduction et le développement embryonnaire chez l'animal, voir la rubrique «Données précliniques». L'influence d'anticorps neutralisants anti-rHuPH20 ou anti-hyaluronidase endogène sur les paramètres de reproduction est inconnue.

Allaitement

On ignore si MabThera sous-cutané passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que MabThera a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par MabThera sous-cutané ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée sur les effets de MabThera sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Étant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de MabThera dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par des antihistaminiques. Après des réactions liées à la perfusion, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Expérience provenant d'études cliniques en cas de LNH

On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).

Les réactions médicamenteuses indésirables de tout degré de gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des données issues d'études au cours desquelles MabThera a été administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.

Effets indésirables rapportés sous la formulation sous-cutanée de MabThera

Les réactions cutanées locales, y compris les réactions au site d'injection, ont été très fréquentes (≥1/10) chez les patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Dans le cadre de l'étude de phase 3 SABRINA (BO22334, avec 197 patients atteints de lymphome folliculaire exposés à MabThera sous-cutané), des réactions cutanées ont été observées chez jusqu'à 23% des patients traités par MabThera sous-cutané. Les réactions cutanées locales survenues le plus fréquemment dans le bras traité par MabThera sous-cutané étaient un érythème au site d'injection (13%), des douleurs au site d'injection (8%) et un œdème au site d'injection (4%). Dans l'étude SAWYER (BO25341), des événements similaires ont été observés chez jusqu'à 42% des patients atteints de LLC dans le bras traité par MabThera sous-cutané. Les réactions cutanées locales les plus fréquentes étaient un érythème au site d'injection (26%), des douleurs au site d'injection (16%) et un gonflement au site d'injection (5%). La gravité des événements observés après administration sous-cutanée a été de grade léger à modéré, excepté chez un patient de l'étude SABRINA ayant présenté une réaction cutanée locale de grade 3 (éruption cutanée au site d'injection) et chez deux participants de l'étude SAWYER, qui avaient, eux aussi, connu des réactions cutanées locales de grade 3 (érythème au site d'injection, douleurs au site d'injection et gonflement au site d'injection). Dans le bras traité par MabThera sous-cutané, l'incidence des réactions cutanées locales de tous grades a été la plus élevée au cours du premier cycle sous-cutané (cycle 2), suivi du deuxième, et a diminué avec les injections suivantes.

Dans les études SparkThera et SABRINA, la dose de 1400 mg de MabThera sous-cutané a conduit à des expositions systémiques à MabThera supérieures à celles observées avec la dose intraveineuse de MabThera de 375 mg/m². Les données actuellement disponibles provenant du programme de développement clinique de MabThera sous-cutané indiquent que l'augmentation de l'exposition survenant après l'administration de MabThera sous-cutané, notamment chez les patients présentant une surface corporelle faible, n'est pas associée à un risque fortement accru d'effets indésirables comparé à MabThera i.v.

Bien qu'au cours de l'étude SABRINA, un taux numériquement plus élevé d'effets indésirables (y compris effets indésirables de grade ≥3 et sévères) ait été relevé dans le bras traité par MabThera sous-cutané, le pourcentage de patients ayant souffert de tels effets indésirables était comparable dans chaque bras de l'étude. De plus, dans le cadre de l'analyse en sous-groupes, on a constaté que les incidences d'événements indésirables de grade ≥3 et d'événements indésirables graves avaient tendance à être plus élevées chez les femmes que chez les hommes (resp. 63% vs 50% et 44% vs 28% chez les femmes et les hommes). Mais dans le cadre de cette étude, les femmes tendaient à être plus âgées que les hommes et présentaient plus souvent qu'eux un lymphome de stade supérieur ainsi que des scores FLIPI associés à un risque élevé.

L'analyse des données de sécurité, résumée à partir des phases 1 et 2 de l'étude SABRINA, indique que la survenue d'une neutropénie est éventuellement plus fréquente lors de l'utilisation de la dose fixe de 1400 mg de MabThera sous-cutané que lors de l'utilisation de la formulation i.v. Durant les cycles d'induction 2 à 8 de l'étude ouverte SABRINA, des neutropénies ont été observées chez 23% des patients du bras i.v. et chez 27% des patients du bras s.c. Parmi ces patients, 14% de ceux du bras i.v. et 21% de ceux du bras s.c. ont souffert d'une neutropénie de grade 3 ou plus. Des effets indésirables neutropéniques graves ont été rapportés chez 1/210 patients (<1%) du bras i.v. vs 5/197 patients (3%) du bras s.c.

Effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien ou d'une LLC ayant reçu MabThera dans la formulation intraveineuse

Infections et infestations

Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.

Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, zona, infections des voies respiratoires, mycoses, infections d'étiologie indéterminée, sinusite, hépatite B, bronchite aiguë.

Cas isolés d'infection à cytomégalovirus, d'infection herpétique, de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), d'hépatite C et d'hépatite fulminante.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou d'apparition retardée après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie.

Fréquents: anémie, pancytopénie, granulocytopénie.

Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Très fréquents: angioœdème, diminution du taux d'IgG.

Fréquents: réactions d'hypersensibilité.

Très rares: vascularite.

Cas isolés de réactions de type maladie sérique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, augmentation des LDH, hypocalcémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: dépression, nervosité.

Affections du système nerveux

Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, vertiges, troubles anxieux.

Occasionnels: dysgueusie.

Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, parésie faciale.

Affections oculaires

Fréquents: troubles lacrymaux, conjonctivite.

Cas isolés de perte visuelle sévère.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes, otalgie.

Cas isolés de perte de l'audition.

Affections cardiaques

Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.

Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.

Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie

Rares: œdème pulmonaire.

Très rares: décès par défaillance respiratoire.

Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées.

Fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation pharyngée.

Occasionnels: augmentation du volume de l'abdomen.

Cas isolés de perforation ou d'occlusion gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Les effets indésirables suivants sont survenus aux fréquences indiquées, dans le cadre d'études cliniques sur MabThera dans sa formulation intraveineuse ou sous-cutanée:

Très fréquents: prurit, exanthème, érythème au site d'injection, douleurs au site d'injection.

Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sueurs nocturnes, gonflement au site d'injection, œdème au site d'injection.

Cas isolés: induration, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), pemphigus paranéoplasique, dermatite lichénoïde et dermatite vésiculo-bulleuse.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleurs du cou/de la nuque, douleurs.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.

Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, malaise, rhume, œdème périphérique, œdème facial.

Occasionnels: douleurs au site de perfusion.

Effets indésirables après commercialisation

Affections du système nerveux

Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une altération de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR dont une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose que d'une expérience limitée issue d'essais cliniques menés chez l'être humain avec des doses supérieures à la dose admise pour la formulation intraveineuse de MabThera. La dose la plus élevée de MabThera testée à ce jour chez l'être humain est de 5000 mg (2250 mg/m²) et elle a été évaluée dans le cadre d'une étude d'escalade des doses chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. On n'a pas enregistré d'autres signaux de sécurité.

En cas de surdosage, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion et de surveiller étroitement les patients.

Trois patients inclus dans l'étude SABRINA (BO22334) réalisée avec MabThera sous-cutané ont reçu par erreur la formulation sous-cutanée par voie intraveineuse jusqu'à une dose maximale de 2780 mg, sans présenter d'effets délétères. En cas de surdosage ou d'erreur d'administration de MabThera sous-cutané, les patients doivent être étroitement surveillés.

Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, il convient de contrôler régulièrement la formule sanguine et d'être très attentif au risque élevé d'infection.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC02

Mécanisme d'action

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pré-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de type à cellules B. Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensité de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.

Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose. Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.

Pharmacodynamique

Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer au cours des 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Ce processus pourrait toutefois durer plus longtemps chez certains patients. La recherche d'anticorps humains antimurins (AHAM) menée chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. La recherche d'anticorps humains antichimériques (AHAC) effectuée chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien s'est quant à elle révélée positive chez 4 de ces patients, soit 1,1% du collectif.

Efficacité clinique

Forme d'administration sous-cutanée BO22334 (SABRINA)

Lymphome non hodgkinien folliculaire non précédemment traité

Une étude de phase 3, en deux étapes, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée et ouverte a été réalisée chez des patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traité, afin d'évaluer la non-infériorité du profil pharmacocinétique ainsi que la sécurité et l'efficacité de MabThera sous-cutané en association avec un protocole CHOP ou CVP par rapport à MabThera i.v. en association avec un protocole CHOP ou CVP suivi d'un traitement d'entretien par MabThera.

L'objectif de la première étape était de déterminer la dose sous-cutanée de MabThera sous-cutané qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (C_trough) de rituximab comparables à celles obtenues avec MabThera i.v. en cas d'administration toutes les trois semaines, pendant huit cycles, dans le cadre du traitement d'induction. Au cours de l'étape 1, des patients (n=127) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus. Les patients chez lesquels une réponse avait été observée jusqu'à la fin de la phase d'induction ont reçu MabThera en traitement d'entretien toutes les huit semaines, pendant 24 mois, dans la formulation utilisée en induction (intraveineuse ou sous-cutanée).

L'objectif de l'étape 2 était de fournir des données supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité de MabThera sous-cutané, comparé à MabThera i.v., en utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg déterminée au cours de l'étape 1. Au cours de l'étape 2, des patients (n=283) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus.

La conception générale de l'étude était identique dans les étapes 1 et 2 et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:

• Groupe traité par MabThera sous-cutané (n=205): premier cycle par MabThera i.v. plus 7 cycles par MabThera sous-cutané en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m². MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg. Les patients ayant atteint au moins une réponse partielle (RP) à la fin du traitement d'induction ont alors reçu MabThera sous-cutané en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
• Groupe traité par MabThera i.v. (n=205): 8 cycles par MabThera i.v. en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m². Les patients ayant atteint au moins une RP à la fin du traitement d'induction ont alors reçu MabThera i.v. en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.

Le taux de réponse globale (ORR: réponse complète [RC], réponse complète non confirmée [RCnc] et réponse partielle [RP]) à la fin du traitement d'induction a été calculé sur la base de la réponse évaluée par le médecin-investigateur, dans la population ITT, en considérant les données regroupées des étapes 1 et 2. L'ORR et le taux de réponse complète (CRR: RC et RCnc) à la fin du traitement d'entretien ainsi que les critères d'évaluation portant sur la durée jusqu'à survenue d'un événement (survie sans progression [SSP] et survie globale [SG]) ont en outre été analysés.

SSP (survie sans progression) et SG (survie globale) en chiffres concrets

À la date limite pour cette analyse (clinical cut-off: 11 janvier 2016), un événement se rapportant à la SSP – soit progression/récidive de la maladie, soit décès, toutes causes confondues – s'était produit chez 107 patients/410 (26%), pour une durée de suivi médiane de 37 mois: 57 patients/205 (27,8%) dans le bras traité par rituximab i.v. et 50 patients/205 (24,4%) dans le bras rituximab s.c. Il s'agissait dans la plupart des cas d'une progression/récidive.

Au moment de l'analyse, 36 décès étaient survenus: 20 (9,8%) dans le bras rituximab i.v. et 16 (7,8%) dans le bras rituximab s.c.

Les résultats de SSP et de SG étaient comparables pour MabThera i.v. et MabThera s.c.

ORR (taux de réponse globale) dans le traitement d'entretien

La réponse globale à la fin de la phase d'entretien a été évaluée pour les patients qui avaient participé à cette phase et suivi au moins un cycle de traitement d'entretien entre les cycles 9 et 20. Les estimations ponctuelles du taux de réponse globale ont été de 78,1% (IC à 95%: 71,3; 83,9) pour MabThera i.v. et 77,9% (IC à 95%: 71,0; 83,9) pour MabThera s.c. Les estimations ponctuelles de la réponse complète ont été de 56,2% (IC à 95%: 48,6; 63,6) dans le bras MabThera i.v. et 50,6% (IC à 95%: 42,9; 58,3) dans le bras MabThera s.c.

Dans l'analyse regroupée de 410 patients, les estimations ponctuelles du taux de réponse globale ont été de 84,4% (IC à 95%: 78,7; 89,1) dans le bras traité par MabThera i.v. et de 83,4% (IC à 95%: 77,6; 88,2) dans le bras traité par MabThera s.c. Les estimations ponctuelles de la réponse complète ont été de 31,7% (IC à 95%: 25,4; 38,6) dans le bras i.v. et de 32,7% (IC à 95%: 26,3; 39,6) dans le bras s.c. Les analyses exploratoires ont montré que les taux de réponse dans les sous-groupes ne différaient pas de manière manifeste du taux de réponse observé dans la population ITT en fonction de la surface corporelle, de la chimiothérapie et du sexe.

Leucémie lymphatique chronique (LLC) – BO25341 (SAWYER)

Une étude comparative ouverte de phase Ib, en deux parties, randomisée et multicentrique a été réalisée avec des patients atteints de LLC non précédemment traitée afin d'évaluer la non-infériorité du profil pharmacocinétique ainsi que l'efficacité et la sécurité de MabThera sous-cutané en association avec une chimiothérapie.

L'objectif de la partie 1 était le choix d'une dose de la formulation sous-cutanée de MabThera qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (C_trough) de rituximab comparables à celles obtenues avec la formulation intraveineuse de MabThera. Des patients atteints de LLC non prétraités (n=64) ont été inclus dans l'étude à un moment quelconque (avant le cycle 5) de leur traitement par MabThera i.v. en association avec une chimiothérapie. On a opté pour une dose fixe de 1600 mg de MabThera sous-cutané pour la seconde partie de l'étude.

L'objectif de la partie 2 était de démontrer la non-infériorité de la dose choisie de 1600 mg de MabThera sous-cutané en ce qui concerne les concentrations résiduelles de rituximab observées, comparé à la dose de MabThera i.v. servant de référence.

Des patients atteints de LLC non prétraités (n=176) ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:

• Groupe traité par MabThera sous-cutané (n=88): premier cycle par MabThera i.v., à raison de 375 mg/m², en association avec une chimiothérapie et les cycles suivants (cycles 2 à 6) par MabThera sous-cutané, à la dose de 1600 mg, en association avec une chimiothérapie.
• Groupe traité par MabThera i.v. (n=88): premier cycle par MabThera i.v., à la dose de 375 mg/m², en association avec une chimiothérapie, et les cycles suivants (cinq au maximum) par MabThera i.v., à la dose de 500 mg/m², en association avec une chimiothérapie.

Lors de la randomisation, aucun patient porteur de la délétion 17p n'a été affecté au groupe s.c. de l'étude SAWYER.

Les taux de réponse étaient comparables dans les deux groupes, avec un ORR de 80,7% (IC_95%: 70,9; 88,3) pour MabThera en administration intraveineuse et de 85,2% (IC_95%: 76,1; 91,9) pour MabThera en administration sous-cutanée. Les estimations ponctuelles du taux de réponse complète ont été de 33,0% (IC_95%: 23,3; 43,8) dans le groupe i.v. et de 26,1% (IC_95%: 17,3; 36,6) dans le groupe s.c. Dans l'ensemble, les résultats confirment que MabThera sous-cutané à la dose de 1600 mg présente un rapport bénéfice-risque similaire à celui de MabThera i.v. à la dose de 500 mg/m².

SSP (survie sans progression) et SG (survie globale) en chiffres concrets

À la date limite d'évaluation du 8 avril 2016, on avait relevé, dans la partie 2 de l'étude SAWYER, un événement se rapportant à la SSP (progression/récidive de la maladie ou décès, toutes causes confondues) chez 42 patients/176 (24%), pour une durée de suivi médiane de 36 mois: 23 patients/88 (26,1%) dans le bras traité par rituximab i.v. et 19 patients/88 (21,6%) dans le bras traité par rituximab s.c. Il s'agissait dans la plupart des cas d'une progression ou d'une récidive.

Au moment de l'analyse, 19 patients étaient décédés: 12/88 (13,6%) dans le bras rituximab i.v. et 7/88 (8,0%) dans le bras rituximab s.c.

Les résultats de SSP et de SG étaient comparables pour MabThera i.v. et MabThera s.c.

Immunogénicité

Les données provenant du programme de développement de la formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (anticorps humains anti-chimériques, AHAC) après administration s.c. est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était faible dans le groupe s.c. et similaire à celle observée dans le groupe i.v. (1,5% i.v. vs 2% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement était de 8% dans le groupe i.v. contre 13% dans le groupe s.c. et aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants. La proportion globale des patients porteurs d'anticorps anti-rHuPH20 est restée constante dans les deux cohortes sur la totalité de la période d'observation.

Dans l'étude SAWYER (BO25341), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était comparable dans les deux bras thérapeutiques (6,7% i.v. vs 2,4% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement, mesurée uniquement dans le bras s.c., s'élevait à 10,6%. Aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants.

La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 après le traitement par MabThera sous-cutané est inconnue. Dans les deux études, la présence d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 n'a eu d'effet ni sur l'efficacité ni sur la sécurité.

Pharmacocinétique

Absorption

SparkThera (BP22333)

MabThera sous-cutané (SC) a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée unique durant la phase d'entretien, après au moins un cycle de traitement par MabThera i.v., à raison de 375 mg/m², chez des patients atteints de LF ayant précédemment répondu à MabThera i.v. durant la phase d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la C_trough dans le cycle 2 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 32,2 µg/ml avec MabThera sous-cutané tous les 2 mois et de 25,9 µg/ml avec MabThera/Rituxan i.v. tous les 2 mois.

SABRINA (BO22334)

MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée dans l'abdomen toutes les trois semaines. Les patients atteints d'un LF CD20+ de grade 1, 2 ou 3a et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe traité par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. suivi de 7 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe traité par MabThera i.v. (8 cycles) en association avec jusqu'à 8 cycles d'une chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines dans le cadre du traitement d'induction. La moyenne prédictive et la moyenne géométrique prédictive de la C_trough avant l'administration de la dose dans le cycle 8 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 134,6 µg/ml dans le groupe MabThera sous-cutané et de 83,1 µg/ml dans le groupe MabThera i.v.. Les valeurs estimées du modèle de la moyenne géométrique (CV) de l'AUC_tau à l'état d'équilibre étaient de 3624 (0,22) µg/ml*jour pour MabThera i.v. et de 5189 (0,31) µg/ml*jour pour MabThera sous-cutané.

La biodisponibilité de MabThera sous-cutané, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, est de 71% (IC à 95%: 70,0 – 72,1).

SAWYER (BO25341)

MabThera à la dose fixe de 1600 mg a été administré une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans l'abdomen. Les patients atteints de LLC CD20+ et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe suivant 6 cycles de traitement par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. à la dose de 375 mg/m² suivi de 5 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe suivant un traitement par MabThera i.v. (premier cycle par MabThera i.v. à la dose de 375 mg/m² suivi de 5 cycles par MabThera i.v. à la dose de 500 mg/m²) en association avec jusqu'à 6 cycles d'une chimiothérapie FC toutes les 4 semaines. La moyenne géométrique de la C_trough dans le cycle 5 (avant l'administration du cycle 6) était plus élevée dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v.: 97,5 µg/ml vs 61,5 µg/ml. De la même manière, la moyenne géométrique de l'AUC au cycle 6 était plus élevée dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v.: 4088 µg/ml*jour vs 3630 µg/ml*jour.

Distribution

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (dans les études SparkThera et SABRINA), la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,37 l.

SAWYER (BO25341)

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LLC ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,65 l.

Métabolisme

Aucune donnée disponible.

Élimination

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (dans les études SparkThera et SABRINA), la valeur estimée de la clairance spécifique, rapportée à la population, était de 0,535 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera sous-cutané était de 29,7 jours (intervalle de 9,9 à 91,2 jours).

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LLC (dans l'étude SAWYER) ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée de la clairance en fonction du temps, rapportée à la population, était de 1,180 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera était d'environ 20 jours.

Analyse PC de population

Dans l'ensemble des données de l'analyse finale de 403 patients ayant reçu MabThera sous-cutané et/ou MabThera i.v. dans le cadre des études BP22333 (277 patients) ou BO22334 (126 patients), le poids corporel moyen était de 74,4 kg (intervalle de 43,9 à 130 kg) et la surface corporelle moyenne de 1,83 m² (intervalle de 1,34 à 2,48 m²). L'âge moyen était de 57,4 ans (intervalle de 23 à 87 ans). Il n'y a eu aucune différence entre les deux études concernant les caractéristiques démographiques et les paramètres de laboratoire. Le taux de lymphocytes B à l'inclusion était cependant nettement plus faible dans l'étude BP22333 que dans l'étude BO22334, car les patients inclus dans l'étude BP22333 avaient reçu au moins quatre cycles de traitement par MabThera/Rituxan i.v. durant la phase d'induction et au moins un cycle de traitement par MabThera/Rituxan i.v. durant la phase d'entretien, alors que les patients de l'étude BO22334 n'avaient pas reçu de traitement par MabThera avant l'inclusion dans l'étude. Des données sur la charge tumorale à l'inclusion n'étaient disponibles que chez les patients de l'étude BO22334.

La surface corporelle a été identifiée comme la covariable la plus importante. Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle. Outre d'autres liens avec des covariables, le volume du compartiment central a augmenté avec l'âge et la constante d'absorption a diminué avec l'âge (chez les patients de plus de 60 ans). Ces variations en fonction de l'âge n'ont cependant conduit qu'à des modifications insignifiantes de l'exposition à MabThera. Des anticorps dirigés contre le médicament n'ont été mis en évidence que chez 13 patients et n'ont pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de la clairance.

Les données considérées dans l'analyse finale (de l'étude SAWYER) portaient sur 80 patients qui avaient reçu MabThera sous-cutané et/ou MabThera i.v. pour le traitement d'une LLC. La surface corporelle moyenne était de 1,91 m² (intervalle de 1,43 à 2,40 m²).

Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle.

Cinétique pour certains groupes de patients

Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique ou l'indice de performance de l'OMS sur l'état général du patient n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.

Troubles de la fonction hépatique / Troubles de la fonction rénale

Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

L'association de MabThera avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études précliniques.

Mutagénicité / Carcinogénicité

La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées.

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité sur le développement du rituximab ont été menées chez des femelles de macaque de Java. Celles-ci ont reçu des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20^e au 50^e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée au niveau des organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction à l'immunisation.

La formulation sous-cutanée de MabThera contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption de médicaments coadministrés par voie sous-cutanée. La survenue d'une absorption systémique de la rHuPH20 est improbable après administration sous-cutanée.

Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, la rHuPH20 a entraîné une réduction du poids des fœtus et une augmentation de la mortalité fœtale lors d'expositions systémiques nettement supérieures à l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Il n'existe aucune preuve d'une dysmorphogenèse (c.-à-d. tératogenèse) résultant d'une exposition systémique à la rHuPH20.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets du rituximab ou de la rHuPH20 sur la fertilité. Dans les études générales portant sur la toxicité chez le singe cynomolgus, aucun effet délétère sur les organes de reproduction des animaux mâles et femelles n'a été observé. Aucun effet de la rHuPH20 sur la qualité des spermatozoïdes n'a en outre été constaté.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre MabThera sous-cutané et le matériel des seringues en polypropylène ou en polycarbonate, ou les aiguilles de transfert ou d'injection en acier inoxydable.

Influence sur les méthodes de diagnostic

D'éventuelles répercussions sur la protection vaccinale ou sur des méthodes diagnostiques reposant sur la mise en évidence d'anticorps n'ont jusqu'à présent pas été étudiées.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la préparation doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. La durée et les conditions de conservation précédant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et 8 heures supplémentaires à une température de 30 °C à la lumière du jour indirecte.

Remarques concernant la manipulation

MabThera sous-cutané est un liquide limpide à opalescent, incolore à jaunâtre, disponible dans des flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.

La solution de MabThera sous-cutané (dès qu'elle est transférée du flacon dans la seringue) est stable sur le plan physico-chimique pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures supplémentaires à 30 °C à la lumière du jour indirecte.

Il convient de prêter une attention toute particulière aux points suivants lors de la manipulation et de l'élimination des seringues et de tout autre instrument médical pointu ou tranchant:

• Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être utilisées plusieurs fois.
• Toutes les aiguilles et toutes les seringues doivent être conservées dans un récipient d'élimination non perforable.

À l'issue du traitement ou après la date de péremption du médicament, les restes de produit non utilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

65813 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.