Zinplava Infusionskonzentrat 1000mg/40ml Durchstechflasche 40ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bezlotoxumabum.

Hilfsstoffe: Acidum citricum monohydricum, Acidum penteticum, Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Natrii citras dihydricus, Aqua ad iniectabilia. Kann Natriumhydroxid enthalten, um den pH-Wert auf 6,0 einzustellen.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 25 mg Bezlotoxumab. Eine 40 ml-Durchstechflasche enthält 1000 mg Bezlotoxumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zinplava ist indiziert zur Prävention eines Rezidivs einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei Patienten ab 18 Jahren, die eine Antibiotikatherapie gegen eine CDI erhalten und ein hohes Rezidivrisiko einer CDI aufweisen (Risikofaktoren siehe Tabelle 3 «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Indikationsstellung und die Therapie mit Zinplava sollten im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Zinplava beträgt 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten und wird als Einzeldosis über 60 Minuten als intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht. Die Erfahrung mit Zinplava bei Patienten ist auf eine einmalige Episode einer CDI und eine einmalige Anwendung beschränkt und die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Gabe von Zinplava bei Patienten mit CDI wurden nicht studiert.

Die verdünnte Lösung zur Infusion ist über 60 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien Inline- oder Add-on-Filters (0,2 bis 5 Mikron) mit geringer Proteinbindung zu verabreichen. Die verdünnte Lösung kann über einen zentralen oder peripheren Venenkatheter infundiert werden. Zinplava ist nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion zu verabreichen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinplava bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen nicht ausreichende Daten vor. Über die Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann keine Angabe gemacht werden.

Kontraindikationen

Zinplava ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Bezlotoxumab oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zinplava ist kein Antibiotikum und ist nicht zur Behandlung einer akuten CDI-Episode indiziert. Zinplava sollte während einer Antibiotikatherapie gegen eine CDI angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In den zwei Phase 3 Studien wurde Herzversagen bei mit Zinplava behandelten Patienten häufiger berichtet als bei mit Placebo behandelten Patienten. Diese unerwünschten Wirkungen traten hauptsächlich bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) als Grunderkrankung auf. Bei Patienten mit CHF in der Anamnese trat während der 12-wöchigen Studienphase bei 12,7% (15/118) der mit Zinplava behandelten Patienten und 4,8% (5/104) der mit Placebo behandelten Patienten Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zudem kam es bei Patienten mit CHF in der Anamnese während der 12-wöchigen Studienphase zu mehr Todesfällen bei den mit Zinplava behandelten Patienten (19,5% [23/118]) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (12,5% [13/104]). Die Todesursachen waren unterschiedlich und umfassten Herzinsuffizienz, Infektionen und respiratorische Insuffizienz.

Bei Patienten mit CHF in der Anamnese sollte die Anwendung von Zinplava Fällen vorbehalten bleiben, in denen der Nutzen die Risiken übersteigt.

Interaktionen

Mit Zinplava wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Da Zinplava durch Katabolismus eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zinplava ist gegen ein nicht-endogenes mikrobielles Toxin gerichtet und hat keine toxikologisch relevante Kreuzreaktivität mit menschlichem Gewebe, einschliesslich Reproduktionsgewebe. In Toxizitätsstudien in Mäusen gab es bei wiederholter Gabe keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane. Tier-Reproduktionsstudien mit Zinplava sind nicht durchgeführt worden. Es sind keine adäquaten und kontrollierten Studien bei Schwangeren durchgeführt worden. Da nicht bekannt ist, ob Zinplava dem Fötus schaden oder die Fortpflanzungsfähigkeit bei Schwangeren beeinträchtigen kann, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur wenn unbedingt nötig angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zinplava in die Muttermilch übergeht. Da monoklonale Antikörper in die Muttermilch übergehen können, muss unter Berücksichtigung der Wichtigkeit von Zinplava für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf eine Anwendung von Zinplava verzichtet werden soll.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zinplava hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien

Die Sicherheit von Zinplava wurde in zwei Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) bei Patienten untersucht, die eine Einzeldosis von 10mg/kg Zinplava und eine begleitende antibiotische Standardtherapie (Standard of Care, SoC; Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) gegen CDI erhielten. Unerwünschte Wirkungen (unerwünschte Ereignisse unabhängig von Kausalität und Schweregrad), die innerhalb der ersten 4 Wochen nach Verabreichung von Zinplava berichtet wurden, sind für die gepoolte Phase-3-Studienpopulation von 786 Patienten beschrieben. Das mediane Alter der Patienten, die Zinplava erhielten, war 65 Jahre (Bereich 18 bis 100 Jahre), 50% waren 65 Jahre alt oder älter, 56% weiblichen Geschlechts und 83% kaukasischer Herkunft.

Typ und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren bei mit Zinplava oder mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar.

Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen nach einer Behandlung mit Zinplava (berichtet bei ≥4% der Patienten innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infusion, mit einer grösseren Häufigkeit als Placebo) waren Übelkeit, Diarrhö, Fieber und Kopfschmerz.

Tabelle 1 listet die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse auf, die bei mit Zinplava behandelten Patienten innerhalb von 4 Wochen nach Infusion berichtet wurden. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1,000); selten (<1/1000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen unter Zinplava

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, welche innerhalb von 12 Wochen nach Infusion auftraten, wurden bei 29% der mit Zinplava behandelten Patienten und bei 33% der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.

Herzversagen als schwerwiegende unerwünschte Wirkung wurde bei 2,3% der mit Zinplava behandelten Patienten und 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Vier der 786 mit Zinplava behandelten Patienten hatten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die als medikamentös bedingt eingestuft wurden (jeweils eine Meldung über Diarrhö, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Hämaturie, Sepsis und Hirnblutung); alle traten innerhalb von 4 Wochen nach der Gabe von Zinplava auf. Von diesen vier Patienten brach einer die Infusion von Zinplava aufgrund des Ereignisses (ventrikuläre Tachyarrhythmie) ab.

Die Mortalitätsraten waren für die Behandlungsarme während der 12-wöchigen Nachbeobachtungsperiode ähnlich (7% im Zinplava Behandlungsarm und 8% im Placebo Behandlungsarm).

Infusionsbedingte Reaktionen

Insgesamt 10% der Patienten in der Zinplava Gruppe erlitten am Tag der Infusion oder am Tag danach eine oder mehrere infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen im Vergleich zu 8% der Patienten in der Placebogruppe. Infusionsspezifische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥0,5% der Patienten, die Zinplava erhielten, berichtet wurden und häufiger als unter Placebo auftraten, waren Übelkeit (3%), Müdigkeit (1%), Fieber (1%), Schwindelgefühl (1%), Kopfschmerz (2%), Dyspnö (1%) und Hypertonie (1%). Von den Patienten, die eine infusionsspezifische unerwünschte Wirkung erlitten, berichtete die Mehrheit über eine Reaktion mit einer leichten (78%) oder moderaten (20%) Maximalintensität, und der Grossteil der Reaktionen bildete sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten zurück.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Zinplava gibt es keine klinische Erfahrung. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Zeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB21

Zinplava (Bezlotoxumab) ist ein spezifischer, vollständig humaner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an Clostridium difficile Toxin B bindet. Bezlotoxumab ist ein IgG₁ Immunglobulin mit einem ungefähren Molekulargewicht von 148,2 kDa.

Wirkungsmechanismus

Bezlotoxumab ist ein Antitoxin-Antikörper, der mit hoher Affinität (K_d <1×10^-9M) an C. difficile Toxin B bindet und dessen Aktivität neutralisiert, indem er die Bindung des Toxins an die Wirtszellen verhindert. Der genaue Wirkmechanismus, durch den Zinplava das Rezidiv einer CDI reduziert, ist nicht bekannt.

Mikrobiologie

In-vitro- und In-vivo-Aktivität

Das Epitop von Bezlotoxumab ist konserviert, wenngleich nicht identisch, über alle bekannten Toxinsequenzen hinweg. Bezlotoxumab neutralisiert die zytotoxischen Aktivitäten von Toxin B aller klinisch getesteten Isolate von C. difficile (Ribotypen 001, 002, 003, 012, 014, 017, 018, 023, 027, 053, 063, 077, 078, 081, 087, 106, 198 und 369).

In einem gnotobiotischen Ferkel-Modell für CDI reduzierte Bezlotoxumab die Mortalität und schützte gegen intestinale Schädigung und Entzündung. Ähnliche Resultate wurden in Maus- und Hamster-Modellen für CDI, einschliesslich rezidivierender CDI, erzielt, obwohl in diesen Modellen für einen vollständigen Schutz die gleichzeitige Verabreichung eines Toxin A-neutralisierenden Antikörpers erforderlich war.

Klinische Erfahrung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinplava (Bezlotoxumab) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) untersucht, in denen 781 Patienten in der Zinplava Gruppe in die Full Analysis Set (FAS)-Analyse einbezogen wurden. Alle Patienten erhielten eine begleitende antibiotische SoC Therapie gegen CDI. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Antibiotikum und Hospitalisierungsstatus (stationär vs. ambulant) zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses.

Aufgenommene Patienten waren 18 Jahre alt oder älter und hatten eine gesicherte Diagnose einer CDI, definiert als Diarrhö (3 oder mehrere Episoden von Durchfall innerhalb von 24 oder weniger Stunden) und einen positiven Stuhltest auf toxigenes C. difficile aus einer Stuhlprobe, die nicht mehr als 7 Tage vor Studieneinschluss genommen wurde. Ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen aufgrund einer CDI eine Operation geplant war oder eine nicht beherrschbare chronische Durchfallerkrankung vorlag. Die Patienten erhielten für 10 bis 14 Tage ein orales SoC Antibiotikum gegen die CDI (Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) sowie eine Einmalinfusion Zinplava oder Placebo vor Abschluss der antibiotischen SoC Therapie. Der Tag der Zinplava- oder Placebo-Infusion in Relation zum Start der SoC Therapie bewegte sich zwischen einem Tag vor dem Start der SoC Therapie bis zu 14 Tagen nach dem Start der SoC Therapie, wobei der Median bei Tag 3 der SoC Therapie lag. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Infusion nachbeobachtet. Patienten, die oral Vancomycin oder Fidaxomicin erhielten, konnten zusätzlich intravenös mit Metronidazol behandelt werden. Die Wahl der antibiotischen SoC Therapie lag im Ermessen des behandelnden Arztes.

Bei Studienbeginn waren die Charakteristika der 781 Patienten, die Zinplava erhielten und der 773 Patienten, die Placebo erhielten, in den verschiedenen Behandlungsgruppen und in MODIFY I und MODIFY II im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 85% waren kaukasischer Herkunft, 57% waren weiblichen Geschlechts und 68% waren stationäre Patienten. Ein vergleichbarer Anteil an Patienten erhielt oral Metronidazol (48%) oder oral Vancomycin (48%) als SoC Antibiotikum. Ein kleiner Anteil der Patienten erhielt oral Fidaxomicin (4%) als SoC Antibiotikum.

Die folgenden, mit einem erhöhten Risiko für ein CDI-Rezidiv oder einen CDI-bedingten unerwünschten Ausgang assoziierten Risikofaktoren waren in der Studienpopulation zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses vorhanden: 51% waren ≥65 Jahre alt, 39% erhielten ein oder mehrere systemische Antibiotika (während des 12-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums), 28% hatten innerhalb der sechs Monate vor der aktuell behandelten Episode eine oder mehrere CDI-Episoden (15% hatten zwei oder mehr Episoden vor der aktuell behandelten Episode), 21% waren immunsupprimiert und bei 16% lag eine klinisch schwere CDI vor. Ein hypervirulenter Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) wurde bei 22% der Patienten mit einer bei Studieneintritt positiven Stuhlkultur isoliert, von denen die Mehrheit (87%, 189 der 217 Stämme) dem Ribotyp 027 entsprachen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten mit einem CDI-Rezidiv bis 12 Wochen nach der Studieninfusion. Das Rezidiv einer CDI war definiert als Entwicklung einer neuen Diarrhö-Episode, assoziiert mit einem positiven Stuhltest auf toxigenes C. difficile nach klinischer Heilung der Baseline CDI-Episode. Klinische Heilung war definiert als keine Diarrhö an 2 aufeinander folgenden Tagen nach einem ≤14-tägigen antibiotischen SoC Regime. In einer prospektiv geplanten kombinierten Analyse von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich der Prävention eines Rezidivs einer CDI gegenüber Placebo überlegen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Rezidivrate der CDI bis Woche 12 nach Infusion (MODIFY I und MODIFY II, Full Analysis Set*)

In MODIFY I war die klinische Heilungsrate der Baseline CDI Episode niedriger im Zinplava Behandlungsarm verglichen mit dem Placebo Behandlungsarm. In MODIFY II war die klinische Heilungsrate niedriger im Placebo Behandlungsarm verglichen mit dem Zinplava Behandlungsarm. Patienten in den Zinplava und Placebo Behandlungsarmen, die keine klinische Heilung (keine Diarrhö an 2 aufeinander folgenden Tagen nach einem ≤14-tägigen antibiotischen SoC Regime) der Baseline Episode erreichten, erhielten im Durchschnitt während 18 bis 19 Tagen eine SoC Therapie und hatten im Durchschnitt während 4 zusätzlichen Tagen nach Ende der SoC Therapie Diarrhö. Zusätzliche Analysen zeigten, dass 3 Wochen nach Infusion der Studienmedikation die klinischen Heilungsraten der Baseline CDI Episode in beiden Behandlungsarmen ähnlich waren.

Die CDI-Rezidivraten für die präspezifizierten Subgruppen derjenigen Patienten, die für ein CDI-Rezidiv und/oder für das Risiko schwerer Verläufe einer CDI prädisponiert sind, wurden in einer prospektiv geplanten, kombinierten Analyse von MODIFY I und MODIFY II ermittelt und werden in Tabelle 3 dargestellt. In den untersuchten Subgruppen war der Anteil an Patienten mit einem CDI-Rezidiv in der Zinplava Behandlungsgruppe konsistent geringer als in der Placebogruppe.

Tabelle 3: Risikofaktoren: Rezidivrate der CDI nach Risikofaktoren Subgruppe (MODIFY I und MODIFY II, Full Analysis Set*)

Ein sekundärer Endpunkt war umfassende Heilung, definiert als klinische Heilung der vorliegenden CDI Episode und kein CDI-Rezidiv während 12 Wochen nach Infusion. Gemäss den kombinierten Daten von MODIFY I und MODIFY II war Zinplava hinsichtlich umfassender Heilung gegenüber Placebo überlegen (64% für Zinplava vs. 54% für Placebo, einseitiges p <0,0001).

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen, besteht auch nach Verabreichung von Zinplava die Möglichkeit einer Immunogenität. Die Immunogenität von Zinplava wurde mit einem Elektrochemilumineszenz (ECL)-Assay in MODIFY I und MODIFY II ermittelt.

Nach der Behandlung mit Zinplava in MODIFY I und MODIFY II wurde keiner der 710 auswertbaren Patienten positiv auf behandlungsbedingte Anti-Bezlotoxumab Antikörper getestet. Obwohl Zinplava für die einmalige Verabreichung vorgesehen ist, wurde die Immunogenität nach einer zweiten Verabreichung von 10mg/kg, 12 Wochen nach der ersten Dosis bei 29 gesunden Probanden beurteilt. Nach der zweiten Dosis wurden keine Anti-Bezlotoxumab Antikörper nachgewiesen.

Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung von Bezlotoxumab bei Patienten mit einer CDI vor.

Anwendung bei älteren Patienten

Von den 786 mit Zinplava behandelten Patienten waren 50% 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Klinische Erfahrung»).

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bezlotoxumab wurden an 1515 Patienten in MODIFY I und MODIFY II untersucht. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg/kg Bezlotoxumab lagen die mittleren Werte für AUC_(0-∞) und C_max bei 53'000 μg·h/ml beziehungsweise 185 μg/ml. Bei gesunden Probanden stieg die Exposition gegenüber Bezlotoxumab innerhalb des Dosisbereichs von 0,3 bis 20 mg/kg annähernd proportional zur Dosis an.

Absorption

Bezlotoxumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Bezlotoxumab zeigt eine geringe extravaskuläre Verteilung. Das mittlere Verteilungsvolumen von Bezlotoxumab betrug 7,33 l (CV: 16%).

Metabolismus

Bezlotoxumab wird durch Protein-Abbauprozesse katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Ausscheidung bei.

Elimination

Der Körper eliminiert Bezlotoxumab primär durch Proteinabbau. Die mittlere Clearance von Bezlotoxumab betrug 0,317 l/Tag (CV: 41%) und die terminale Halbwertszeit (t_½) ungefähr 19 Tage (28%).

Spezielle Patientengruppen

Die Auswirkungen verschiedener Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die Clearance von Bezlotoxumab nahm mit zunehmendem Körpergewicht zu; daraus resultierende Expositionsunterschiede werden durch eine gewichtsbasierte Dosierung ausreichend berücksichtigt.

Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Bezlotoxumab und erfordern daher keine Dosisanpassung: Alter (Bereich 18 bis 100 Jahre), Geschlecht, Rasse, ethnische Abstammung, eingeschränkte Nierenfunktion, eingeschränkte Leberfunktion und Vorliegen komorbider Erkrankungen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m²), mässiger (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) oder schwerer (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m²) Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²) untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Vorliegen von zwei oder mehreren der folgenden Kriterien: [1] Albumin ≤3,1 g/dl; [2] ALT ≥2× ULN; [3] Gesamtbilirubin ≥1,3× ULN; oder [4] leichte, moderate oder schwere Lebererkrankung gemäss Charlson Co-morbidity Index) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt.

Ältere Patienten

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Bezlotoxumab wurde bei Patienten im Alter von 18 bis 100 Jahren untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Bezlotoxumab zwischen älteren Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Die Sicherheit von Bezlotoxumab wurde in Toxizitätsstudien nach wiederholter intravenöser Verabreichung bei Mäusen untersucht. Es wurden keine toxikologisch relevanten Befunde beobachtet bei einer Exposition, die etwa dem 5-fachen der Exposition bei der empfohlenen Dosis beim Menschen entsprach.

Mutagenität und Karzinogenität

Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität durchgeführt. Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe gab es keine Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane von Mäusen und in Studien zur Kreuzreaktivität von Geweben wurde keine Bindung an Reproduktionsgewebe beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Herstellung der verdünnten Lösung (Infusionslösung):

• Stellen Sie die verdünnte Lösung unmittelbar nach Entnahme der Durchstechflasche(n) aus der Kühlung her. Vor Herstellung der verdünnten Lösung kann/können die Durchstechflasche(n) auch bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
• Prüfen Sie vor der Verdünnung den Inhalt der Durchstechflaschen auf Verfärbungen und Partikel. Zinplava ist eine klare bis mässig opaleszierende, farblose bis blass gelbliche Flüssigkeit. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung Verfärbungen aufweist oder sichtbare Partikel enthält.
• Die Durchstechflasche nicht schütteln.
• Entnehmen Sie das basierend auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg) erforderliche Volumen aus der (den) Durchstechflasche(n) und überführen Sie dieses in einen Infusionsbeutel, der entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%ige Glukoselösung für Injektionszwecke enthält, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration im Bereich von 1 bis 10 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen.
• Verwerfen Sie die Durchstechflasche(n) und jeglichen unbenutzten Inhalt.

Lagerung der verdünnten Lösung:

• Das Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Die verdünnte Lösung von Zinplava darf entweder bei Raumtemperatur während bis zu 16 Stunden oder gekühlt bei 2-8 °C während bis zu 24 Stunden gelagert werden. Falls gekühlt gelagert, dann warten Sie vor der Anwendung bis der Infusionsbeutel Raumtemperatur angenommen hat.
• Diese Zeitvorgaben schliessen die Lagerung der Infusionslösung im Infusionsbeutel während der Dauer der Infusion ein.
• Frieren Sie die verdünnte Lösung nicht ein.

Zulassungsnummer

66344 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

August 2017.

CCDS-MK6072-IV-112015/MK6072-CHE-2017-015647

OEMéd

Composition

Principe actif: bezlotoxumabum.

Excipients: acidum citricum monohydricum, acidum penteticum, polysorbatum 80, natrii chloridum, natrii citras dihydricus, aqua ad iniectabilia. Peut contenir de l'hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH à 6,0.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 25 mg de bezlotoxumab. Un flacon de 40 ml contient 1000 mg de bezlotoxumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Zinplava est indiqué dans la prévention des récidives d'infection à Clostridium difficile (ICD) chez les patients de 18 ans et plus sous antibiothérapie d'une ICD et présentant un haut risque de récidive d'ICD (cf. facteurs de risques voir Tableau 3 sous «Propriétés/Effets»).

L'indication de Zinplava doit être posée et ce médicament doit être administré en milieu hospitalier et sous le contrôle d'un spécialiste (infectiologue, par exemple).

Posologie/Mode d’emploi

Zinplava doit être administré pendant l'antibiothérapie de l'ICD (cf. «Mises en garde et précautions»). Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

La dose recommandée de Zinplava est de 10 mg/kg de poids corporel du patient à administrer en une perfusion intraveineuse (i.v.) en dose unique pendant 60 minutes. L'expérience avec Zinplava chez des patients est limitée à un épisode unique d'ICD et une dose unique administrée; la sécurité et l'efficacité d'une administration réitérée de Zinplava chez les patients atteints d'ICD n'ont pas été étudiées.

La solution diluée pour perfusion doit être administrée par voie intraveineuse sur une durée de 60 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile (0,2 à 5 microns), non pyrogène et à faible taux d'adsorption des protéines. La solution diluée peut être perfusée à l'aide d'un cathéter veineux central ou périphérique. Zinplava ne doit pas être administré en injection i.v. rapide ni en bolus i.v.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de Zinplava n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (cf. «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (cf. «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes concernant les patients en insuffisance hépatique. Aucune information ne peut être fournie sur la nécessité d'un ajustement posologique.

Contre-indications

Zinplava est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au bezlotoxumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Zinplava n'est pas un antibiotique et n'est pas indiqué pour traiter un épisode aigu d'ICD. Zinplava doit être administré pendant l'antibiothérapie de l'ICD (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans les deux études cliniques de phase 3, des cas d'insuffisance cardiaque ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Zinplava que chez ceux traités par placebo. Ces effets indésirables sont apparus principalement chez des patients qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive (ICC) sous-jacente. Chez les patients ayant des antécédents d'ICC, 12,7% (15/118) des patients traités par Zinplava et 4,8% (5/104) des patients du groupe placebo ont présenté comme effet indésirable grave une insuffisance cardiaque au cours des 12 semaines de l'étude (cf. «Effets indésirables»). Par ailleurs, chez les patients ayant des antécédents d'ICC, les décès ont été plus nombreux parmi les patients traités par Zinplava (19,5% [23/118]) que dans le groupe placebo (12,5% [13/104]) au cours des 12 semaines de l'étude. Les causes de décès étaient diverses et ont inclus une insuffisance cardiaque, des infections et une insuffisance respiratoire.

Chez les patients ayant des antécédents d'ICC, l'utilisation de Zinplava doit être réservée aux cas dans lesquels le bénéfice est supérieur aux risques.

Interactions

Aucune étude pharmacocinétique formelle visant à établir les interactions de Zinplava avec d'autres médicaments n'a été réalisée. Zinplava étant éliminé par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse de type métabolique n'est à prévoir.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Zinplava est dirigé contre une toxine microbienne non-endogène et ne présente pas de réactivité croisée pertinente au plan toxicologique avec les tissus humains, notamment les tissus reproducteurs. Aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé dans les études de toxicité à doses répétées chez la souris. Aucune étude portant sur les effets de Zinplava sur la reproduction n'a été menée chez l'animal. Aucune étude adéquate et contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte. Comme on ignore si Zinplava peut affecter le fœtus ou la fonction reproductive chez la femme enceinte, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si Zinplava est excrété dans le lait maternel. Comme les anticorps monoclonaux peuvent passer dans le lait maternel, il faudra décider, en tenant compte de l'importance de Zinplava pour la mère, s'il convient d'interrompre l'allaitement ou de renoncer à l'utilisation de Zinplava.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Zinplava n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Expérience issue des études cliniques

La sécurité de Zinplava a été évaluée dans deux études de phase 3 contrôlées par placebo (MODIFY I et MODIFY II), menées chez des patients ayant reçu une dose unique de 10mg/kg de Zinplava conjointement à une antibiothérapie de référence (Standard of Care, SoC; métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine) contre l'ICD. Les données présentées concernent les effets indésirables (événements indésirables, indépendamment de leur cause et de leur degré de gravité) rapportés au cours des 4 premières semaines qui ont suivi l'administration de Zinplava dans la population cumulée des 786 patients inclus dans les études de phase 3. L'âge médian des patients ayant reçu Zinplava était de 65 ans (intervalle de 18 à 100 ans), 50% étaient âgés de 65 ans ou plus, 56% étaient de sexe féminin et 83% d'origine caucasienne.

Le type et le degré de gravité des effets indésirables apparus chez les patients traités par Zinplava ou par placebo étaient comparables.

Les effets indésirables les plus fréquents après traitement par Zinplava (rapportés chez ≥4% des patients au cours des 4 semaines suivant la perfusion, avec une fréquence plus élevée que sous placebo) ont été nausées, diarrhées, fièvre et céphalées.

Le Tableau 1 présente les effets indésirables, classés par systèmes d'organes, rapportés pendant les 4 semaines suivant la perfusion chez les patients traités par Zinplava. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont indiqués suivant un ordre de fréquence décroissant au sein de chaque catégorie de fréquence.

Tableau 1: Effets indésirables sous Zinplava

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables graves

Des effets indésirables graves ont été rapportés dans les 12 semaines suivant la perfusion chez 29% des patients traités par Zinplava et chez 33% de ceux ayant reçu le placebo.

L'insuffisance cardiaque a été rapportée comme effet indésirable grave chez 2,3% des patients traités par Zinplava et 1,0% de ceux ayant reçu le placebo (cf. «Mises en garde et précautions»).

Quatre des 786 patients traités par Zinplava ont présenté des effets indésirables graves considérés comme étant d'origine médicamenteuse (un cas respectivement de diarrhée, de tachyarythmie ventriculaire, d'hématurie, de sepsis et d'hémorragie cérébrale); tous sont intervenus dans les 4 semaines suivant l'administration de Zinplava. Chez l'un de ces quatre patients, la perfusion de Zinplava a dû être interrompue en raison de l'événement indésirable (tachyarythmie ventriculaire).

Le taux de mortalité au cours des 12 semaines de suivi a été similaire dans les deux bras de traitement (7% sous Zinplava et 8% sous placebo).

Réactions liées à la perfusion

Au total, 10% des patients du groupe Zinplava et 8% des patients du groupe placebo ont présenté un ou plusieurs effets indésirables spécifiques à la perfusion le jour de celle-ci ou le lendemain. Les effets indésirables spécifiques à la perfusion, rapportés chez ≥0,5% des patients ayant reçu Zinplava, et de fréquence supérieure à celle observée sous placebo, ont été nausées (3%), fatigue (1%), fièvre (1%), vertiges (1%), céphalées (2%), dyspnée (1%) et hypertension (1%). La plupart des patients ayant présenté un effet indésirable spécifique à la perfusion ont rapporté une réaction d'intensité maximale légère (78%) ou modérée (20%). La majorité des réactions se sont résolues dans les 24 heures suivant leur apparition.

Surdosage

Il n'existe pas d'expérience clinique de surdosage de Zinplava. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et doivent recevoir un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC: J06BB21

Zinplava (bezlotoxumab) est un anticorps monoclonal spécifique, entièrement humain qui se lie avec une haute affinité à la toxine B de Clostridium difficile. Le bezlotoxumab est une immunoglobuline IgG₁ dont le poids moléculaire est d'environ 148,2 kDa.

Mécanisme d'action

Le bezlotoxumab est un anticorps anti-toxine qui se lie avec une haute affinité (K_d <1×10^-9M) à la toxine B de C. difficile. Il neutralise l'activité de cette toxine en bloquant sa liaison aux cellules hôtes. Le mécanisme exact par lequel Zinplava réduit la récidive d'ICD reste inconnu.

Microbiologie

Activité in vitro et in vivo

L'épitope auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entre toutes les séquences connues de la toxine. Le bezlotoxumab neutralise l'activité cytotoxique de la toxine B de chacun des isolats de C. difficile testés cliniquement (ribotypes 001, 002, 003, 012, 014, 017, 018, 023, 027, 053, 063, 077, 078, 081, 087, 106, 198 et 369).

Dans un modèle gnotobiotique d'ICD sur porcelets, le bezlotoxumab a réduit la mortalité et exercé une protection contre les lésions intestinales et l'inflammation. Des résultats similaires ont été obtenus dans des modèles d'ICD - et notamment d'ICD récidivantes - sur souris et hamster, même si, pour obtenir une protection complète, ces modèles ont requis l'administration conjointe d'un anticorps neutralisant la toxine A.

Expérience clinique

La sécurité et l'efficacité de Zinplava (bezlotoxumab) ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (MODIFY I et MODIFY II), dans lesquelles 781 patients du groupe Zinplava ont été inclus dans l'ensemble d'analyse intégral (full analysis set, FAS). Tous les patients ont conjointement reçu une antibiothérapie de référence contre l'ICD. La randomisation a été stratifiée selon l'antibiotique et le statut d'hospitalisation (hospitalisation vs traitement ambulatoire) à l'inclusion dans l'étude.

Les patients inclus étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par la présence de diarrhée (≥3 épisodes de diarrhée sur ≤24 heures) et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueilli dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été exclus de l'étude en cas d'opération programmée relative à une ICD ou en cas de pathologie chronique comportant une diarrhée incontrôlée. Les patients ont reçu une antibiothérapie orale de référence contre l'ICD pendant 10 à 14 jours (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine), ainsi qu'une perfusion unique de Zinplava ou de placebo avant la fin de l'antibiothérapie de référence. Le jour de la perfusion de Zinplava ou de placebo s'est situé entre un jour avant et 14 jours après l'instauration de l'antibiothérapie de référence, avec, pour médiane, le 3^e jour d'antibiothérapie de référence. Les patients ont été suivis pendant les 12 semaines qui ont suivi la perfusion. Les patients traités par vancomycine ou fidaxomicine par voie orale ont pu recevoir du métronidazole par voie i.v. comme traitement complémentaire. Le choix de l'antibiothérapie de référence a été laissé à l'appréciation du médecin traitant.

A l'inclusion dans l'étude, les caractéristiques des 781 patients recevant Zinplava et des 773 patients recevant un placebo ont été globalement comparables dans tous les bras de traitement et dans MODIFY I et MODIFY II. L'âge médian était de 65 ans, 85% des patients étaient d'origine caucasienne, 57% de sexe féminin et 68% des patients étaient hospitalisés. Le traitement antibiotique de référence était également réparti entre métronidazole par voie oral (48%) et vancomycine par voie orale (48%). Une faible proportion de patients a reçu de la fidaxomicine (4%) comme traitement antibiotique de référence.

Les facteurs suivants associés à un risque accru de récidive d'ICD ou d'issue indésirable liée à l'ICD étaient présents dans la population de l'étude à l'inclusion: 51% étaient âgés de ≥65 ans, 39% recevaient au moins un ou plusieurs antibiotiques par voie systémique (au cours de la période de suivi de 12 semaines), 28% avaient présenté au moins un ou plusieurs épisodes d'ICD dans les six mois précédant l'épisode traité actuellement (15% avaient présenté au moins deux ou plusieurs épisodes avant l'épisode traité actuellement), 21% étaient immunodéprimés et 16% présentaient une forme clinique sévère d'ICD. Une souche hypervirulente (ribotype 027, 078 ou 244) a été isolée chez 22% des patients présentant une culture de selles positive à l'entrée dans l'étude; chez ces patients, le ribotype 027 était majoritaire (87%, 189 souches sur 217).

Le critère d'efficacité principal était le pourcentage de patients présentant une récidive d'ICD dans les 12 semaines suivant la perfusion du médicament à l'étude. La récidive d'ICD était définie comme la survenue d'un nouvel épisode de diarrhée associé à une culture toxigénique positive pour C. difficile dans les selles, faisant suite à la guérison clinique de l'épisode d'ICD initial. La guérison clinique était définie comme l'absence de diarrhée pendant 2 jours consécutifs après une antibiothérapie de référence d'une durée ≤14 jours. Dans une analyse prospective planifiée combinant MODIFY I et MODIFY II, Zinplava a été supérieur au placebo en termes de prévention de la récidive d'ICD (cf. Tableau 2).

Tableau 2: Taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines suivant la perfusion (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

Dans MODIFY I, le taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD présent à l'inclusion était plus faible dans le bras Zinplava que dans le bras placebo. Dans MODIFY II, le taux de guérison clinique était plus faible dans le bras placebo que dans le bras Zinplava. Les patients des bras de traitement Zinplava et placebo qui n'avaient pas obtenu de guérison clinique (absence de diarrhée pendant 2 jours consécutifs après une antibiothérapie de référence d'une durée ≤14 jours) de l'épisode présent à l'inclusion ont reçu en moyenne 18 à 19 jours d'antibiothérapie de référence et présentaient une diarrhée pendant une moyenne de 4 jours supplémentaires après la fin de l'antibiothérapie de référence. Des analyses complémentaires ont montré que 3 semaines après la perfusion du médicament à l'étude, les taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD présent à l'inclusion étaient similaires dans les deux bras de traitement.

Le Tableau 3 présente les résultats d'une analyse prospective planifiée combinant les données suivantes de MODIFY I et MODIFY II: taux de récidive d'ICD pour les sous-groupes prédéfinis de patients prédisposés à une récidive d'ICD et/ou au risque d'évolution grave d'une ICD. Dans les sous-groupes étudiés, le pourcentage de patients présentant une récidive d'ICD a été plus faible de manière consistante dans le groupe Zinplava que dans le groupe placebo.

Tableau 3: Facteurs de risque: Taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque (MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

L'un des critères d'évaluation secondaires était la guérison complète, définie par la guérison clinique de l'épisode présent d'ICD et l'absence de récidive d'ICD dans les 12 semaines suivant la perfusion. Les données combinées de MODIFY I et MODIFY II ont montré qu'en terme de guérison complète, Zinplava était supérieur au placebo (Zinplava 64% vs placebo 54%, p unilatéral <0,0001).

Immunogénicité

Comme c'est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, l'administration de Zinplava peut s'avérer immunogène. L'immunogénicité de Zinplava a été étudiée par test d'électrochimiluminescence (ECL) dans MODIFY I et MODIFY II.

Après le traitement par Zinplava dans MODIFY I et MODIFY II, aucun des 710 patients évaluables n'a présenté d'anticorps anti-bezlotoxumab résultant du traitement. Bien que l'administration de Zinplava soit prévue en une dose unique, son immunogénicité suite à une seconde administration de 10mg/kg, 12 semaines après la première dose, a été évaluée chez 29 sujets sains. Aucun anticorps anti-bezlotoxumab n'a été détecté après l'administration de cette seconde dose.

Il n'existe pas de donnée concernant l'administration répétée de bezlotoxumab chez des patients atteints d'ICD.

Utilisation chez les patients âgés

Parmi les 786 patients traités par Zinplava, 50% étaient âgés de 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité chez ces patients par rapport aux patients plus jeunes (cf. «Expérience clinique»).

Pharmacocinétique

Généralités

Les propriétés pharmacocinétiques du bezlotoxumab ont été étudiées chez 1515 patients des études MODIFY I et MODIFY II. Après une dose intraveineuse unique de 10 mg/kg de bezlotoxumab, l'AUC_(0-∞) et la C_max moyennes étaient respectivement de 53'000 μg·h/ml et de 185 μg/ml. Chez des sujets sains, l'exposition au bezlotoxumab a augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses allant de 0,3 à 20 mg/kg.

Absorption

Le bezlotoxumab s'administre par voie intraveineuse; sa biodisponibilité est donc immédiate et totale.

Distribution

La distribution extravasculaire du bezlotoxumab est faible. Le volume moyen de distribution du bezlotoxumab était de 7,33 l (CV: 16%).

Métabolisme

Le bezlotoxumab est catabolisé par des processus de dégradation des protéines; le métabolisme ne contribue pas à son élimination.

Élimination

L'élimination du bezlotoxumab de l'organisme se fait essentiellement par dégradation des protéines. La clairance moyenne du bezlotoxumab était de 0,317 l/jour (CV: 41%) et sa demi-vie terminale (t_½) d'environ 19 jours (28%).

Certains groupes de patients

Les effets de différentes covariables sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab ont été évalués dans une analyse de pharmacocinétique de population. La clairance du bezlotoxumab a augmenté avec le poids corporel; les différences d'exposition qui en résultent sont suffisamment corrigées par l'administration d'une dose calculée en fonction du poids du patient.

Les facteurs suivants n'ont exercé aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au bezlotoxumab et ne requièrent donc aucune adaptation de la dose: âge (intervalle de 18 à 100 ans), sexe, race, groupe ethnique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique et présence de comorbidités.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été étudié chez des patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à <90 ml/min/1,73 m²), modérée (DFGe de 30 à <60 ml/min/1,73 m²) ou sévère (DFGe de 15 à <30 ml/min/1,73 m²) ou d'insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m²) comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²). Aucune différence cliniquement significative en terme d'exposition au bezlotoxumab n'a été mise en évidence entre les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique (définie par la présence d'au moins deux ou plusieurs des critères suivants: [1] albumine ≤3,1g/dl; [2] ALAT ≥2× LSN; [3] bilirubine totale ≥1,3× LSN; ou [4] maladie hépatique légère, modérée ou sévère selon l'indice de comorbidité de Charlson) comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative en terme d'exposition au bezlotoxumab n'a été mise en évidence entre les patients insuffisants hépatiques et ceux présentant une fonction hépatique normale.

Patients âgés

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique du bezlotoxumab a été évalué chez des patients âgés de 18 à 100 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence en terme d'exposition au bezlotoxumab entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux âgés de moins de 65 ans.

Données précliniques

Toxicité chronique

La sécurité du bezlotoxumab a été évaluée dans des études de toxicité réalisées après administration intraveineuse répétée chez la souris. Aucune observation toxicologiquement pertinente n'a été observée pour une exposition équivalant à environ 5 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'humain.

Mutagénicité et cancérogénicité

Aucune étude de mutagénicité ni de cancérogénicité n'a été réalisée.

Toxicité de reproduction

Aucune étude de toxicité de reproduction ou de développement chez l'animal n'a été menée. Les études de toxicité à doses répétées chez la souris n'ont pas montré d'effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles. Aucune liaison du bezlotoxumab aux tissus reproducteurs n'a été observée lors des études de réactivité croisée tissulaire.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution diluée (solution pour perfusion):

• Préparer la solution diluée immédiatement après avoir sorti le ou les flacons du réfrigérateur. Avant la préparation de la solution diluée, le ou les flacons peuvent également être conservé(s) jusqu'à 24 heures à température ambiante, à l'abri de la lumière.
• Avant de le diluer, vérifier que le contenu du flacon ne présente pas de colorations ni de particules. Zinplava est un liquide clair à moyennement opalescent, incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser le flacon si la solution présente des colorations ou contient des particules visibles.
• Ne pas secouer le flacon.
• Prélever du ou des flacons le volume nécessaire en fonction du poids du patient (en kg) et le transférer dans une poche à perfusion contenant soit une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% soit une solution de glucose injectable à 5%, afin de préparer une solution diluée dont la concentration finale se situe entre 1 et 10 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement.
• Jeter le ou les flacons et tout contenu non utilisé.

Conservation de la solution diluée:

• Le médicament ne contient pas d'agent conservateur. La solution diluée de Zinplava peut se conserver soit à température ambiante pour une durée maximale de 16 heures soit au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C pour une durée maximale de 24 heures. En cas de conservation au réfrigérateur de la solution diluée, laisser la poche de perfusion se réchauffer à température ambiante avant utilisation.
• Ces indications de durée incluent la conservation de la solution pour perfusion dans la poche de perfusion pendant la durée de perfusion.
• Ne pas congeler la solution diluée.

Numéro d’autorisation

66344 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Août 2017.

CCDS-MK6072-IV-112015/MK6072-CHE-2017-015647