Parsabiv Injektionslösung 5mg/1ml 6 Durchstechflaschen 1ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etelcalcetide (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Bernsteinsäure, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung. Zur intravenösen Anwendung.

Parsabiv 2,5 mg: Jede Durchstechflasche enthält 2,5 mg Etelcalcetide (als Hydrochlorid) in 0,5 ml Lösung.

Parsabiv 5 mg: Jede Durchstechflasche enthält 5 mg Etelcalcetide (als Hydrochlorid) in 1 ml Lösung. Jeder ml enthält 5 mg Etelcalcetide.

Parsabiv 10 mg: Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Etelcalcetide (als Hydrochlorid) in 2 ml Lösung. Jeder ml enthält 5 mg Etelcalcetide.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Parsabiv ist indiziert zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus (SHPT) bei erwachsenen hämodialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Dosierung/Anwendung

Parsabiv kann als Teil einer Behandlung eingesetzt werden, die Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen (siehe «EIGENSCHAFTEN/WIRKUNGEN»).

Die empfohlene Anfangsdosis von Etelcalcetide beträgt 5 mg, verabreicht dreimal wöchentlich als Bolusinjektion jeweils am Ende der Hämodialysebehandlung. Der korrigierte Serumkalziumspiegel (Serum-cCa) sollte an oder über der Untergrenze des Normbereichs liegen, bevor die erste Dosis Parsabiv verabreicht, die Dosis erhöht oder die Behandlung nach einem Abbruch wieder begonnen wird (siehe auch Dosisanpassungen basierend auf dem Serumkalzium-Spiegel).

Parsabiv sollte nicht öfter als dreimal wöchentlich verabreicht werden.

Wird eine planmässig angesetzte Hämodialysebehandlung ausgelassen, dürfen ausgelassene Dosen nicht verabreicht werden. Parsabiv sollte dann bei der nächsten Hämodialysebehandlung in derselben Dosis verabreicht werden. Wird die Verabreichung für mehr als 2 Wochen ausgelassen, sollte Parsabiv in einer Dosis von 5 mg (bzw. 2,5 mg, falls das die letzte dem Patienten verabreichte Dosis war) verabreicht und titriert werden, um den angestrebten PTH-Wert zu erreichen.

Dosistitration

Parsabiv sollte so titriert werden, dass man individuelle Dosen zwischen 2,5 mg und 15 mg erhält. Die Dosierung kann in 2,5 mg oder 5 mg Schritten erhöht werden, und zwar nicht öfter als alle 4 Wochen bis auf eine Dosis von maximal 15 mg dreimal wöchentlich, um den angestrebten Zielwert des Parathormons (PTH) zu erreichen.

Dosisanpassungen basierend auf dem PTH-Spiegel

Der PTH-Wert sollte 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Parsabiv oder nach einer Dosisanpassung gemessen werden sowie ungefähr alle 1‑3 Monate während der Erhaltungsphase. Dosisanpassungen können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung, einschliesslich der Erhaltungsphase, erforderlich werden.

Liegt der PTH-Wert unter 100 pg/ml (10,6 pmol/l), sollte die Dosis reduziert oder die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Falls der PTH-Spiegel nach der Verringerung der Dosis nicht wieder auf Werte >100 pg/ml ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden. Bei Patienten, bei denen die Therapie unterbrochen wird, sollte die Behandlung mit Parsabiv mit einer niedrigeren Dosis erneut begonnen werden, sobald der PTH-Spiegel einen Wert von >150 pg/ml (15,9 pmol/l) und der prädialytische Serum-cCa einen Wert ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) erreicht hat. Falls die letzte Dosis, die dem Patienten verabreicht wurde, 2,5 mg betrug, kann die Behandlung mit Parsabiv mit einer Dosis von 2,5 mg erneut aufgenommen werden, falls der PTH-Wert >300 pg/ml (31,8 pmol/l) und der zuletzt gemessene prädialytische Serum-cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) liegt.

Dosisanpassungen basierend auf dem Serumkalziumspiegel

Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Therapie mit Parsabiv oder nach einer Dosisanpassung gemessen werden. Wenn der Patient in die Erhaltungsphase eingetreten ist, sollte der Serum-cCa etwa alle 4 Wochen bestimmt werden. In den Studien wurde das Gesamtkalzium im Serum mithilfe eines Roche Modular Analyzers bestimmt. Die Untergrenze des Normbereichs für den Serum-cCa betrug 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Bei anderen Labortests kann die Untergrenze des Normbereichs bei einem anderen Wert liegen.

Sollte es zu einer klinisch relevanten Reduktion des Serum-cCa auf Werte unterhalb der Untergrenze des Normbereichs kommen und/oder sollten Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird das folgende Vorgehen empfohlen:

* Das Gesamtkalzium wurde mithilfe des Roche Modular Analyzers bestimmt. Für Albumin-Werte <4,0 g/dl: cCa (mg/dl) = Gesamt-Ca (mg/dl) + (4 - Albumin[g/dl])*0,8.

Umstellung von Cinacalcet auf Parsabiv

Die Behandlung mit Parsabiv sollte bei Patienten erst 7 Tage nach der letzten Verabreichung von Cinacalcet begonnen werden und wenn der Serum-cCa an oder über der Untergrenze des Normbereichs liegt (siehe «EIGENSCHAFTEN/WIRKUNGEN»).

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etelcalcetide bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten sind dieselben wie für erwachsene Patienten.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine spezifischen Dosisanpassungen erforderlich (siehe «PHARMAKOKINETIK»).

Art der Anwendung

Parsabiv sollte nicht verdünnt werden.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.

Die Verabreichung von Parsabiv erfolgt über den venösen Zugang des Dialysekreislaufs am Ende der Hämodialysebehandlung während der Nachspülung oder intravenös nach der Nachspülung. Bei Verabreichung während der Nachspülung sollte ein Spülvolumen von mindestens 150 ml nach der Injektion verabreicht werden. Ist die Nachspülung abgeschlossen, ohne dass Parsabiv verabreicht wurde, kann es intravenös verabreicht werden. Danach sollte mit mindestens 10 ml Kochsalzlösung gespült werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «ZUSAMMENSETZUNG»).

Die Behandlung mit Parsabiv sollte nicht begonnen werden, wenn der Serum-cCa unter der Untergrenze des Normbereichs liegt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypokalzämie

Die Behandlung mit Parsabiv sollte nicht bei Patienten begonnen werden, deren Serum-cCa unter der Untergrenze des Normbereichs liegt (siehe «KONTRAINDIKATIONEN»).

Mögliche Manifestationen einer Hypokalzämie sind unter anderem Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe und Krampfanfälle.

Da Etelcalcetide den Serumkalziumspiegel senkt, sollten Patienten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen Symptome einer Hypokalzämie auftreten, und sie sollten bezüglich des Auftretens einer Hypokalzämie überwacht werden (siehe «DOSIERUNG/ANWENDUNG»). Der Serumkalziumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung gemessen werden, und zwar 1 Woche nach Beginn oder Anpassung der Dosis von Parsabiv sowie alle 4 Wochen während der Behandlung. Falls eine klinisch relevante Reduktion des Serum-cCa auftritt, sollten Massnahmen ergriffen werden, um den Serumkalziumspiegel zu erhöhen (siehe «DOSIERUNG/ANWENDUNG»).

Bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche ebenfalls das Serumkalzium senken, ist das Risiko für eine Hypokalzämie erhöht. Bei solchen Patienten sollte der Serum-cCa besonders engmaschig überwacht werden.

Ventrikuläre Arrhythmien und QT-Verlängerung infolge von Hypokalzämie

Eine Reduktion des Serumkalziumspiegels kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was eine ventrikuläre Arrhythmie zur Folge haben kann (siehe «UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN»). Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, mit QT-Verlängerung in der Anamnese, mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod in der Familienanamnese oder anderen Erkrankungen, die eine Prädisposition für eine QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien darstellen, sollte der Serumkalziumspiegel während der Behandlung mit Parsabiv besonders sorgfältig überwacht werden.

Verschlechterung der Herzinsuffizienz

Eine signifikante Senkung des Serumkalziumspiegels kann zu einer verminderten Leistung des Herzmuskels, einer Hypotonie oder einer dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF) führen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese sollte der Serumkalziumspiegel während der Behandlung mit Parsabiv überwacht werden (siehe «DOSIERUNG/ANWENDUNG»), da diese mit einem verringerten Serumkalziumspiegel verbunden sein kann.

Krampfanfälle

Die Krampfschwelle kann durch eine signifikante Reduktion des Serumkalziumspiegels absinken. Bei Patienten mit Krampfleiden in der Anamnese sollte der Serumkalziumspiegel während der Behandlung mit Parsabiv sorgfältig überwacht werden.

Adynamische Knochenerkrankung

Eine adynamische Knochenerkrankung kann sich entwickeln, wenn der PTH-Spiegel chronisch unter 100 pg/ml abfällt. Falls der PTH-Spiegel unter den empfohlenen Zielbereich sinkt, sollte die Dosierung der Vitamin-D-Sterole und/oder von Parsabiv reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Nach dem Abbruch kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, um den PTH-Wert im Zielbereich zu halten (siehe «DOSIERUNG/ANWENDUNG»).

Hypersensitivitätsreaktionen

Unter Anwendung von Parsabiv wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Pruritus und Urticaria sowie seltener über anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden 7,1% der Patienten mit SHPT, die bis zu 6 Monate mit Parsabiv behandelt wurden, positiv auf bindende Antikörper getestet. Bei 80,3% dieser Patienten waren bereits vor der Behandlung Antikörper vorhanden. Es gab keinen Hinweis dafür, dass eine Veränderung des pharmakokinetischen Profils, des klinischen Ansprechens oder des Sicherheitsprofils mit dem Vorhandensein oder der Entwicklung von Antikörpern gegen Etelcalcetide im Zusammenhang stand. Sollte der Verdacht auf die Bildung von Antikörpern gegen Etelcalcetide mit klinisch relevanten Folgen bestehen, können Sie sich an Amgen wenden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Es ist kein Risiko für pharmakokinetische Interaktionen mit Etelcalcetide bekannt.

In vitro hemmte oder induzierte Etelcalcetide CYP450-Enzyme nicht und war selbst kein Substrat für den Metabolismus durch CYP450-Enzyme. In vitro war Etelcalcetide kein Substrat für Efflux- und Aufnahme-Transportproteine. Etelcalcetide war kein Inhibitor für häufige Transportproteine.

Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneimitteln, die nachweislich den Serumkalziumspiegel senken, und Parsabiv kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen. Bei Patienten, die Parsabiv erhalten, sollte Cinacalcet nicht verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Etelcalcetide bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität zeigten, sollte Parsabiv in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «PRÄKLINISCHE DATEN»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etelcalcetide bei Frauen in die Muttermilch übertritt. Vorliegende Daten in Ratten haben gezeigt, dass Etelcalcetide in die Milch ausgeschieden wird (siehe «PRÄKLINISCHE DATEN»).

Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind muss gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abgewogen und dementsprechend entweder das Stillen beendet oder die Behandlung mit Parsabiv abgesetzt bzw. auf die Behandlung verzichtet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Etelcalcetide auf die humane Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen im Hinblick auf die Fertilität hin (siehe «PRÄKLINISCHE DATEN»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Mögliche Manifestationen einer Hypokalzämie können jedoch die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen (siehe «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN»).

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen von Parsabiv sind ein niedriger Kalziumspiegel im Blut (63,8%), Muskelkrämpfe (11,5%), Diarrhoe (10,7%), Übelkeit (10,7%) und Erbrechen (13,3%). Sie waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfolgte hauptsächlich aufgrund von niedrigen Kalziumspiegeln im Blut, Übelkeit und Erbrechen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, welche in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Parsabiv beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie; siehe auch «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: niedriger Kalziumspiegel im Blut (63,8%).

Häufig: Hypokalzämie (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten), Hyperkaliämie, Hypophosphatämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien, Hypästhesien.

Gelegentlich: Krampfanfälle (infolge einer Hypokalzämie).

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen (13,3%), Übelkeit (10,7%), Diarrhoe (10,7%).

Funktionsstörungen der Haut

Unbekannt: bullöse Dermatitis.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig: Muskelkrämpfe (11,5%).

Häufig: Myalgien.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Hypokalzämie

Die meisten Ereignisse von symptomatischer Hypokalzämie oder asymptomatisch niedrigem Kalziumspiegel im Serum Hypokalzämie waren mild bis mässig im Schweregrad. In den kombinierten Placebo-kontrollierten Studien entwickelte ein höherer Anteil der Patienten in der Parsabiv-Gruppe verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe mindestens einen Serum-cCa von <7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv, 3,1% Placebo), <7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv, 5,5% Placebo) und <8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv, 19,4% Placebo). In diesen Studien brachen 1% der Patienten in der Parsabiv-Gruppe und 0% der Patienten in der Placebo-Gruppe die Behandlung aufgrund eines niedrigen Serumkalziumspiegels ab. Weitere Informationen zu möglichen Manifestationen einer Hypokalzämie und zur Überwachung des Serumkalziums sind in den Rubriken «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN» und «DOSIERUNG/ANWENDUNG» zu finden.

QTc-Verlängerung infolge Hypokalzämie

In den kombinierten Placebo-kontrollierten Studien wies ein höherer Anteil der Patienten in der Parsabiv-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe einen maximalen Anstieg der QTcF von >60 msec gegenüber dem Ausgangswert im - auf (1,2% Parsabiv; 0% Placebo). Die Inzidenz eines maximalen prädialytischen QTcF-Werts >500 msec nach Studienbeginn lag unter Parsabiv bei 4,8%, unter Placebo bei 1,9%.

Verschlechterung einer Herzinsuffizienz

In den kombinierten Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Fällen einer Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erforderten, in der Parsabiv-Gruppe 2,2%, in der Placebo-Gruppe 1,2%.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung von Parsabiv vor.

Einzeldosen bis zu 60 mg und Mehrfachdosen von bis zu 22,5 mg dreimal wöchentlich am Ende der Dialyse bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, erwiesen sich bei Verabreichung in klinischen Studien als sicher. Eine Überdosierung mit Etelcalcetide kann zu einer Hypokalzämie mit oder ohne klinische Symptome führen und eine Behandlung erforderlich machen. Im Falle einer Überdosierung sollte der Serumkalziumspiegel überprüft werden. Die Patienten sollten auf Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden (siehe «WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN»), und angemessene Massnahmen sollten ergriffen werden (siehe «DOSIERUNG/ANWENDUNG»).

Etelcalcetide wird zwar bei der Dialyse eliminiert. Eine Hämodialyse wurde aber nicht als Behandlung einer Überdosierung untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H05BX04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kalziumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormon-Antagonisten.

Wirkungsmechanismus

Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Etelcalcetide ist ein synthetisches, calcimimetisch wirksames Peptid-Agens, das die PTH-Sekretion durch die Bindung an den Kalzium-sensitiven Rezeptor und dessen Aktivierung reduziert. Die Reduktion der PTH-Spiegel ist mit einer gleichzeitigen Reduktion der Serumkalzium- und der Phosphatspiegel verbunden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach einer einmaligen intravenösen Bolusinjektion von 5 mg Etelcalcetide sanken die PTH-Spiegel rasch innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung. Die maximale Senkung hielt 1 Stunde an. Danach kehrten die PTH-Spiegel auf die Ausgangswerte zurück. Das Ausmass und die Dauer der Reduktion der PTH-Spiegel nahmen mit steigender Dosis zu. Die Reduktion der PTH-Spiegel korrelierte bei Patienten unter Hämodialyse mit den Etelcalcetide-Plasmakonzentrationen. Die Wirkung auf die Reduktion der PTH-Spiegel hielt während des 6-monatigen Behandlungszeitraums, in dem Etelcalcetide dreimal wöchentlich als intravenöse Bolusinjektion verabreicht wurde, an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Placebo-kontrollierte Studien

Es wurden zwei 6-monatige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung durchgeführt, die dreimal pro Woche eine Hämodialyse erhielten (n = 1'023). Die Patienten erhielten Parsabiv oder Placebo dreimal pro Woche am Ende der Hämodialyse mit einer Anfangsdosis von 5 mg. Die Dosis wurde alle 4 Wochen bis zu Woche 17 bis zur Maximaldosis von 15 mg dreimal pro Woche titriert, um einen PTH-Zielspiegel ≤300 pg/ml zu erreichen. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis von Parsabiv während des Zeitraums der Wirksamkeitsbewertung (Efficacy Assessment Period, EAP: definiert als Woche 20 bis einschliesslich Woche 27) betrug 20,4 mg (6,8 mg pro Verabreichung). Patienten, die beim Screening niedrigere PTH-Spiegel aufwiesen, benötigten in der Regel niedrigere Dosen (mediane durchschnittliche wöchentliche Dosen von 15,0 mg, 21,4 mg und 27,1 mg für Patienten, die beim Screening einen PTH-Spiegel <600 pg/ml, 600 bis ≤1'000 pg/ml bzw. >1'000 pg/ml aufgewiesen hatten). Bei den Patienten wurde eine Kalzium-Konzentration im Dialysat von ≥2,25 meq/l aufrechterhalten.

Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des PTH-Spiegels >30% während der EAP gegenüber dem Ausgangswert. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit einem mittleren PTH-Spiegel während der EAP von ≤300 pg/ml sowie die prozentuale Veränderung des PTH-Spiegels, des Serum-cCa, des Phosphatspiegels und des Kalziumphosphat-Produkts (Ca x P) während der EAP gegenüber den Ausgangswerten.

Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale waren über beide Studien gesehen in beiden Gruppen ähnlich. Das mittlere Alter der Patienten beider Studien betrug 58,2 Jahre (21 bis 93 Jahre). Die mittleren PTH-Ausgangswerte (SE) beider Studien lagen in der Parsabiv-Gruppe bei 846,9 (21,8) pg/ml, in der Placebo-Gruppe bei 835,9 (21,0) pg/ml. Ungefähr 21% der in die Studien eingeschlossenen Patienten wiesen einen PTH-Ausgangswert von >1'000 pg/ml auf. Die durchschnittliche Dauer der Hämodialyse vor Studienbeginn betrug 5,4 Jahre, und zu Studienbeginn erhielten 68% der Patienten Vitamin-D-Sterole und 83% Phosphatbinder.

Beide Studien zeigten, dass Parsabiv die Spiegel von PTH, Kalzium, Phosphat und das Ca x P reduzierte. Die Ergebnisse aller primären und sekundären Endpunkte waren statistisch signifikant und in beiden Studien vergleichbar. In Studie 1 war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des mittleren PTH-Werts von >30% während der EAP im Vergleich zum Ausgangswert in der Parsabiv-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (74,0% Parsabiv vs. 8,3% Placebo; Odds Ratio (OR) [95% Konfidenzintervall (KI)] 32,46 [18,71; 56,31]; p <0,001). In Studie 2 war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des mittleren PTH-Werts von >30% während der EAP im Vergleich zum Ausgangswert in der Parsabiv-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (75,3% Parsabiv vs. 9,6% Placebo; OR [95% KI] 30,80 [18,18; 52,17]; p <0,001).

In beiden Studien erreichte in der Parsabiv-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein signifikant höherer Anteil von Patienten während der EAP einen mittleren PTH-Wert von ≤300 pg/ml (49,6% vs. 5,1% und 53,3% vs. 4,6%). Die mittleren prozentualen Verminderungen durch Parsabiv während der EAP beim PTH-Spiegel, dem Serum-cCa, dem Phosphatspiegel und dem Serum-cCa x P betrugen 55%, 7%, 8% bzw.14% in Studie 1 und 57%, 7%, 10% bzw. 16% in Studie 2.

Parsabiv reduzierte den PTH-Spiegel unabhängig vom PTH-Ausgangswert, von der Dialysedauer und davon, ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht.

Parsabiv war gegenüber Placebo mit einer Reduktion von Markern des Knochenstoffwechsels (knochenspezifische alkalische Phosphatase und Typ-I-Kollagen-C-Telopeptid) und des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF 23) (explorative Endpunkte) am Ende der Studie (Woche 27) assoziiert.

Aktiv kontrollierte Studie

In einer 6-monatigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Parsabiv im Vergleich zu Cinacalcet bei 683 Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse untersucht. Das Dosierungsschema für Parsabiv war mit dem in den Placebo-kontrollierten Studien vergleichbar (Anfangsdosis von 5 mg, die alle 4 Wochen in Schritten von 2,5 mg bis 5 mg auf eine Maximaldosis von 15 mg dreimal pro Woche titriert wurde). Die Anfangsdosis von Cinacalcet betrug 30 mg täglich. Sie wurde gemäss der Fachinformation für Cinacalcet alle 4 Wochen auf eine Maximaldosis von 180 mg täglich titriert. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis während der EAP lag für Parsabiv bei 15,0 mg (5,0 mg pro Verabreichung) und für Cinacalcet bei 360,0 mg (51,4 mg pro Verabreichung). Der primäre Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den Anteil der Patienten, die während der EAP (Woche 20 bis 27) eine Reduktion des mittleren PTH-Spiegels von >30% gegenüber dem Ausgangswert zeigten. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die während der EAP eine Reduktion des mittleren PTH-Spiegels von >50% und >30% gegenüber dem Ausgangswert zeigten, sowie die mittlere Anzahl der Tage mit Erbrechen oder Übelkeit pro Woche in den ersten 8 Wochen. Sie wurden nacheinander auf Überlegenheit überprüft. Die mittleren PTH-Ausgangswerte (SE) betrugen in der Parsabiv-Gruppe 1'092,12 (33,8) pg/ml, in der Cinacalcet-Gruppe 1'138,71 (38,2) pg/ml. Die demografischen Daten und die anderen Ausgangsmerkmale waren mit denen der Placebo-kontrollierten Studien vergleichbar.

Parsabiv war Cinacalcet in Bezug auf den primären Endpunkt nicht unterlegen und in Bezug auf die folgenden sekundären Endpunkte überlegen: Anteil Patienten mit Reduktion des mittleren PTH-Spiegels >30% gegenüber dem Ausgangswert während der EAP (68,2% Parsabiv versus 57,7% Cinacalcet; p = 0,004); Anteil Patienten mit Reduktion des mittleren PTH-Spiegels >50% gegenüber dem Ausgangswert während der EAP (52,4% Parsabiv versus 40,2% Cinacalcet; p = 0,001). In Bezug auf den sekundären Endpunkt der mittleren Anzahl der Tage mit Erbrechen oder Übelkeit pro Woche in den ersten 8 Wochen wurde zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt.

«Switch-Studie»

Die Ergebnisse einer Studie, in der die Veränderung der Serum-cCa bei der Umstellung der Patienten von Cinacalcet auf Parsabiv untersucht wurde, zeigten, dass die Behandlung mit Parsabiv mit einer Anfangsdosis von 5 mg nach einem 7‑tägigen Absetzen von Cinacalcet sicher begonnen werden konnte, vorausgesetzt dass der Serum-cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) betrug.

Open-Label-Erweiterungsstudie

Es wurde eine 52-wöchige, einarmige Erweiterungsstudie zu den oben beschriebenen Placebo-kontrollierten und «Switch-Studien» durchgeführt, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Parsabiv bei 891 Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse zu untersuchen. Alle Patienten erhielten Parsabiv mit einer Anfangsdosis von 5 mg dreimal pro Woche. Die Dosierung von Parsabiv konnte in den Wochen 5, 9, 17, 25, 33, 41 und 49 auf eine Maximaldosis von 15 mg titriert werden, um einen PTH-Zielwert ≤300 pg/ml zu erreichen und die Serum-cCa-Konzentration aufrechtzuerhalten.

Am Ende der 52 Wochen war Parsabiv mit keinen neuen Sicherheitsergebnissen assoziiert und zeigte eine anhaltende Wirksamkeit.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei intravenöser Applikation von Etelcalcetide bei dialysepflichtigen Patienten dreimal pro Woche jeweils am Ende der Hämodialysesitzung war nach 4 Wochen das Steady State fast erreicht, mit einer beobachteten Akkumulation um den Faktor 2-3. Die Pharmakokinetik von Etelcalcetide ist linear und verändert sich nach intravenösen Einzel- (5 bis 60 mg) und Mehrfachdosen (2,5 bis 20 mg) bei Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse im Zeitverlauf nicht.

Distribution

Im populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State ungefähr 796 l. Etelcalcetide wird hauptsächlich über eine reversible kovalente Bindung an Plasmaalbumin gebunden. Die nichtkovalente Bindung von Etelcalcetide an Plasmaproteine ist gering. Das Verhältnis des ungebundenen Anteils liegt bei 0,53. Das Verhältnis der Blut-zu-Plasma-[¹⁴C]-Etelcalcetide-Konzentrationen beträgt ungefähr 0,6.

Metabolismus

Etelcalcetide wird nicht durch CYP450-Enzyme metabolisiert. Etelcalcetide wird im Blut durch Biotransformation über reversiblen Disulfid-Austausch mit endogenen Thiolen umgewandelt, um hauptsächlich ein Konjugat mit Serumalbumin zu bilden. Die Plasmaexposition der Biotransformationsprodukte war ungefähr 5‑fach höher als die von Etelcalcetide, und ihr Konzentrationsverlauf entspricht dem von Etelcalcetide. Das Hauptbiotransformationsprodukt (albumingebunden) war in vitro minimal aktiv.

Elimination

Die intravenöse Verabreichung dreimal pro Woche am Ende der Hämodialysesitzung führte zu einer effektiven Halbwertszeit von 3 bis 5 Tagen. Etelcalcetide wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion rasch eliminiert. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse wurde Etelcalcetide hauptsächlich durch die Hämodialyse eliminiert. Etelcalcetide wurde mit einem Clearance-Wert von 7,66 l/h durch die Hämodialyse effizient eliminiert. Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von Etelcalcetide bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse und SHPT wurden innerhalb des Sammlungszeitraums von insgesamt 175 Tagen ungefähr 60% des verabreichten [¹⁴C]-Etelcalcetide im Dialysat und ungefähr 7% im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die interindividuelle Variabilität der systemischen Clearance betrug in der Patientenpopulation ungefähr 70%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Etelcalcetide wurde bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse untersucht. Etelcalcetide ist für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse bestimmt.

Leberinsuffizienz

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Etelcalcetide wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.

Körpergewicht, Geschlecht, Alter, Ethnie

Bei den untersuchten erwachsenen Patienten wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede in Bezug auf Körpergewicht, Geschlecht, Alter oder Ethnie festgestellt.

Präklinische Daten

Die erwartete pharmakologische Wirkung einer Reduktion des PTH- und Kalziumspiegels im Blut wurde in Tierstudien bei einer Exposition beobachtet, die der Exposition in der Klinik entspricht. Bei klinischem Expositionsniveau wurde eine Reduktion der Serumkalziumspiegel in Assoziation mit dem Auftreten von Tremor, Krampfanfällen und stressbedingten Befunden beobachtet. Alle Wirkungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Etelcalcetide war bei einigen Bakterienstämmen (Ames) mutagen, in In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests bei Säugetieren jedoch nicht genotoxisch und wird daher als nicht genotoxisch betrachtet. Bei einer Exposition bis zum 0,4-fachen des klinischen Expositionsniveaus traten in Karzinogenitätsstudien mit Mäusen und Ratten keine Etelcalcetide-bedingten Tumoren auf.

Bei einer Etelcalcetide-Exposition bis zum 1,8-fachen des klinischen Expositionsniveaus gab es keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten.

Bei einer Etelcalcetide-Exposition bis zum 1,8- bis 4,3-fachen des klinischen Expositionsniveaus während der Organogenese wurden keine Auswirkungen auf die Embryonal-/Fetalentwicklung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten wurden bei einer Etelcalcetide-Exposition, welche das klinische Expositionsniveau um das 1,8-fache überschritt, ein minimaler Anstieg der perinatalen Sterblichkeit des Nachwuchses, Geburtsverzögerungen und eine vorübergehende Reduktion des postnatalen Wachstums in Assoziation mit Hypokalzämie-bedingter Toxizität, Tremor sowie Reduktion von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme beim Muttertier beobachtet.

Studien bei Ratten zeigten, dass [¹⁴C]-Etelcalcetide in die Muttermilch in Konzentrationen ausgeschieden wird, die den Konzentrationen im Plasma ähnlich sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank:

• Bei Aufbewahrung im Originalkarton ist Parsabiv für eine Zeitdauer von kumulativ maximal 7 Tagen haltbar. Es müssen keine besonderen Anforderungen hinsichtlich der Temperatur während der Aufbewahrung beachtet werden.
• Nach der Entnahme aus dem Originalkarton ist Parsabiv maximal 4 Stunden haltbar, sofern es vor direktem Sonnenlicht geschützt wird.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Klare, farblose Lösung.

Zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel sowie Abfallmaterial sollten entsprechend den geltenden Vorschriften entsorgt werden.

Zulassungsnummer

66338 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch;

Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Mai 2019.

Version #010419

Composition

Principe actif: ételcalcétide (sous forme de chlorhydrate).

Excipients: chlorure de sodium, acide succinique, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable. Administration par voie intraveineuse.

Parsabiv 2,5 mg: chaque flacon contient 2,5 mg d'ételcalcétide (sous forme de chlorhydrate) dans 0,5 ml de solution.

Parsabiv 5 mg: chaque flacon contient 5 mg d'ételcalcétide (sous forme de chlorhydrate) dans 1 ml de solution. Chaque ml de solution contient 5 mg d'ételcalcétide.

Parsabiv 10 mg: chaque flacon contient 10 mg d'ételcalcétide (sous forme de chlorhydrate) dans 2 ml de solution. Chaque ml de solution contient 5 mg d'ételcalcétide.

Indications/Possibilités d’emploi

Parsabiv est indiqué dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez les patients adultes hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique.

Posologie/Mode d’emploi

Parsabiv peut être utilisé dans le cadre d'un traitement incluant des chélateurs du phosphate et/ou des analogues de la vitamine D, selon les besoins (voir «PROPRIÉTÉS/EFFETS»).

La dose initiale recommandée d'ételcalcétide est de 5 mg administrée par injection en bolus 3 fois par semaine, systématiquement à la fin de la séance d'hémodialyse. La calcémie corrigée (Cac) doit être égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales avant l'administration de la première dose de Parsabiv, l'augmentation de la dose ou la reprise du traitement après interruption (voir également «Adaptations posologiques en fonction du taux de calcium sérique»).

Parsabiv ne doit pas être administré plus de 3 fois par semaine.

Si une séance d'hémodialyse programmée à intervalles réguliers n'a pas lieu, la dose non reçue par le patient ne doit pas être administrée. Parsabiv doit être administré lors de la séance d'hémodialyse suivante à la dose habituellement utilisée. Si l'administration des doses n'a pas lieu pendant plus de 2 semaines, Parsabiv doit être administré à la dose de 5 mg (ou de 2,5 mg s'il s'agissait de la dernière dose administrée au patient), puis ajusté jusqu'à l'obtention du taux de parathormone (PTH) souhaité.

Adaptations posologiques

Le traitement par Parsabiv doit être ajusté individuellement par titration à des doses comprises entre 2,5 mg et 15 mg. La dose peut être augmentée par paliers de 2,5 mg ou 5 mg, en respectant un intervalle d'au moins 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 15 mg, 3 fois par semaine, afin d'obtenir le taux cible de PTH souhaité.

Adaptations posologiques en fonction du taux de PTH

Le taux de PTH doit être mesuré 4 semaines après l'instauration du traitement par Parsabiv ou après chaque adaptation posologique, et tous les 1 à 3 mois environ pendant la phase d'entretien. Des adaptations posologiques peuvent s'avérer nécessaires à tout moment au cours du traitement, y compris pendant la phase d'entretien.

Si le taux de PTH est inférieur à 100 pg/ml (10,6 pmol/l), la dose doit être réduite ou le traitement temporairement interrompu. Si la réduction de la dose ne permet pas un retour à un taux de PTH >100 pg/ml, le traitement doit être interrompu. Chez les patients pour lesquels le traitement a été interrompu, Parsabiv devra être réinstauré à une dose inférieure, sous réserve d'un taux de PTH >150 pg/ml (15,9 pmol/l) et d'une Cac avant dialyse ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Si la dernière dose administrée au patient était de 2,5 mg, le traitement par Parsabiv peut être réinstauré à la dose de 2,5 mg, sous réserve d'un taux de PTH >300 pg/ml (31,8 pmol/l) et d'une Cac avant dialyse la plus récente ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Adaptations posologiques en fonction du taux de calcium sérique

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine suivant l'instauration du traitement par Parsabiv ou suivant chaque adaptation posologique. Une fois la phase d'entretien établie pour un patient, la Cac doit être mesurée toutes les 4 semaines environ. Lors des études, la calcémie totale a été mesurée à l'aide d'automates Modular Roche. La limite inférieure des valeurs normales pour la Cac était de 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Les autres tests de laboratoire peuvent présenter des valeurs seuils différentes pour la limite inférieure des valeurs normales.

En cas de diminution cliniquement significative de la Cac en dessous de la limite inférieure des valeurs normales et/ou d'apparition de symptômes d'hypocalcémie, la prise en charge suivante est recommandée:

* Calcium total mesuré à l'aide d'un automate Modular Roche. En cas de taux d'albumine <4,0 g/dl: Cac (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + (4 – albumine [g/dl])*0,8.

Relais de cinacalcet par Parsabiv

Le traitement par Parsabiv ne doit être instauré chez les patients qu'après un délai de 7 jours à compter de la dernière dose de cinacalcet et si la Cac est égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales (voir «PROPRIÉTÉS/EFFETS»).

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité d'ételcalcétide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés

Les recommandations posologiques chez les sujets âgés sont identiques à celles chez l'adulte.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir «PHARMACOCINÉTIQUE»).

Mode d'administration

Parsabiv ne doit pas être dilué.

Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement afin de s'assurer de l'absence de particules et de colorations anormales avant administration.

Parsabiv est administré dans la ligne veineuse du circuit de dialyse en fin de séance d'hémodialyse pendant la phase de restitution ou par voie intraveineuse après la phase de restitution. En cas d'administration pendant la phase de restitution, au moins 150 ml de solution de restitution doivent être administrés après l'injection. Si la phase de restitution est terminée et que Parsabiv n'a pas été administré, l'administration peut être effectuée par voie intraveineuse et suivie d'un rinçage avec au moins 10 ml de solution injectable de NaCl.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «COMPOSITION»).

Le traitement par Parsabiv ne doit pas être instauré si la Cac est en dessous de la limite inférieure des valeurs normales.

Mises en garde et précautions

Hypocalcémie

Le traitement par Parsabiv ne doit pas être instauré si la Cac est en dessous de la limite inférieure des valeurs normales (voir «CONTRE-INDICATIONS»).

Une hypocalcémie peut se manifester par des paresthésies, des myalgies, des contractures musculaires et des convulsions.

L'ételcalcétide diminuant la calcémie, il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes d'hypocalcémie et de surveiller l'apparition d'une hypocalcémie (voir «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI»). Le taux de calcium sérique doit être mesuré avant l'instauration du traitement, dans la semaine suivant l'instauration ou l'adaptation posologique du traitement par Parsabiv, ainsi que toutes les 4 semaines au cours du traitement. En cas de diminution cliniquement significative de la Cac, des mesures visant à augmenter le taux de calcium sérique doivent être prises (voir «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI»).

Le risque d'une hypocalcémie est accru chez les patients traités de manière concomitante par d'autres médicaments qui diminuent également le calcium sérique. Chez ces patients, une surveillance étroite de la Cac s'impose.

Arythmie ventriculaire et allongement de l'intervalle QT secondaires à une hypocalcémie

Une diminution de la calcémie peut induire un allongement de l'intervalle QT, susceptible d'entraîner une arythmie ventriculaire (voir «EFFETS INDÉSIRABLES»). Une surveillance particulièrement étroite du taux de calcium sérique s'impose lors du traitement par Parsabiv chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite d'origine cardiaque ou toute autre affection prédisposant à l'allongement de l'intervalle QT et à des arythmies ventriculaires.

Aggravation d'une insuffisance cardiaque

Une diminution de la performance du myocarde, une hypotension et une insuffisance cardiaque congestive (ICC) peuvent être associées à une diminution significative du taux de calcium sérique. Lors du traitement par Parsabiv, le taux de calcium sérique doit être surveillé chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque (voir «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI») pouvant être associée à des diminutions du taux de calcium sérique.

Convulsions

Une diminution significative du taux de calcium sérique est susceptible d'abaisser le seuil convulsif. Lors du traitement par Parsabiv, une surveillance étroite du taux de calcium sérique s'impose chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs.

Ostéopathie adynamique

Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de réduction chronique du taux de PTH en dessous de 100 pg/ml. En cas de diminution du taux de PTH en dessous de l'intervalle cible recommandé, la dose d'analogues de la vitamine D et/ou de Parsabiv doit être réduite ou le traitement interrompu. Après interruption, le traitement peut être repris à une dose inférieure afin de maintenir le taux de PTH dans l'intervalle cible (voir «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI»).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, telles qu'éruptions cutanées, prurit, urticaire, ainsi que de rares réactions anaphylactiques ont été rapportées sous traitement par Parsabiv.

Immunogénicité

Au cours des études cliniques, la présence d'anticorps liants a été rapportée chez 7,1% des patients atteints d'HPTS et traités par Parsabiv pendant une durée allant jusqu'à 6 mois. 80,3% de ces patients présentaient des anticorps préexistants. Il n'y avait aucune indication qu'une modification du profil pharmacocinétique, de la réponse clinique ou du profil de sécurité a été associée à la présence d'anticorps anti-ételcalcétide préexistants ou d'anticorps nouvellement formés. En cas de suspicion de formation d'anticorps anti-ételcalcétide avec conséquences cliniquement pertinentes, vous pouvez contacter Amgen.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Il n'existe pas de risque connu d'interaction pharmacocinétique avec l'ételcalcétide.

In vitro, l'ételcalcétide n'a pas montré d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du CYP450 et n'a pas été identifié comme étant lui-même un substrat du métabolisme par les enzymes du CYP450. In vitro, l'ételcalcétide n'a pas été identifié comme étant un substrat des transporteurs protéiques d'influx ou d'efflux; et l'ételcalcétide n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les transporteurs protéiques communs.

L'administration concomitante de Parsabiv avec d'autres médicaments connus pour diminuer la calcémie peut entraîner un risque accru d'hypocalcémie. Le cinacalcet ne doit pas être administré chez les patients traités par Parsabiv.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ételcalcétide chez la femme enceinte. Même si les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, au cours de la grossesse, Parsabiv ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité absolue (voir «DONNÉES PRÉCLINIQUES»).

Allaitement

On ne sait pas si l'ételcalcétide est présent dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez les rats ont montré une excrétion de l'ételcalcétide dans le lait (voir «DONNÉES PRÉCLINIQUES»).

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Parsabiv doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de l'ételcalcétide sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «DONNÉES PRÉCLINIQUES»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Parsabiv n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, certaines manifestations potentielles d'hypocalcémie peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»).

Effets indésirables

Les effets indésirables très fréquemment rapportés avec Parsabiv sont: diminution du taux de calcium sanguin (63,8%), contractures musculaires (11,5%), diarrhées (10,7%), nausées (10,7%) et vomissements (13,3%). Ces effets étaient de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été principalement des taux de calcium sanguin bas, des nausées et des vomissements.

Les effets indésirables, qui ont été observés lors d'études cliniques et en surveillance du marché sous traitement par Parsabiv, sont présentés ci-après par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont classifiées comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (basé majoritairement sur des signalements spontanés en surveillance du marché, il n'est pas possible d'estimer la fréquence exacte).

Affections du système immunitaire

Inconnus: réactions d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie; voir également «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: calcium sanguin diminué (63,8%).

Fréquents: hypocalcémie (voir ci-dessous «Description d'effets indésirables sélectionnés»), hyperkaliémie, hypophosphatémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalée, paresthésies, hypoesthésie.

Peu fréquents: convulsions (suite à une hypocalcémie).

Affections cardiaques

Fréquents: aggravation d'une insuffisance cardiaque, allongement de l'intervalle QT.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissements (13,3%), nausées (10,7%), diarrhée (10,7%).

Affections cutanées

Inconnus: dermatose bulleuse.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquents: contractures musculaires (11,5%)

Fréquents: myalgies

Description d'effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La plupart des cas d'hypocalcémie symptomatique ou de diminution asymptomatique du taux de calcium sérique étaient d'intensité légère ou modérée. D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, une proportion supérieure de patients du groupe Parsabiv par rapport aux patients du groupe placebo a présenté au moins une valeur de Cac <7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), <7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) et <8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo). Lors de ces études, 1% des patients du groupe Parsabiv et 0% des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison d'un taux de calcium sérique bas. Pour plus d'informations concernant les manifestations potentielles d'une hypocalcémie et la surveillance du taux de calcium sérique, se reporter respectivement aux rubriques «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS» et «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI».

Allongement de l'intervalle QTc secondaire à une hypocalcémie

D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, une proportion supérieure de patients du groupe Parsabiv par rapport au groupe placebo a présenté une augmentation maximale de l'intervalle QTcF de >60 ms par rapport aux valeurs initiales (1,2% Parsabiv; 0% placebo). L'incidence des intervalles QTcF maximaux >500 ms chez les patients après inclusion et en pré-dialyse a été respectivement de 4,8% sous Parsabiv et de 1,9% sous placebo.

Aggravation d'une insuffisance cardiaque

D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, l'incidence des cas d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation a été de 2,2% dans le groupe de traitement Parsabiv contre 1,2% dans le groupe placebo.

Surdosage

On ne dispose d'aucune expérience clinique sur le surdosage du Parsabiv.

Au cours des études cliniques, des doses uniques allant jusqu'à 60 mg et des doses répétées allant jusqu'à 22,5 mg 3 fois par semaine, administrées en fin de dialyse, ont été utilisées chez des patients hémodialysés en toute sécurité.

Un surdosage de l'ételcalcétide peut entraîner une hypocalcémie avec ou sans symptômes cliniques et peut nécessiter un traitement. En cas de surdosage, la calcémie doit être contrôlée, l'apparition chez les patients de symptômes d'hypocalcémie doit être surveillée (voir «MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS») et des mesures appropriées doivent être instaurées (voir «POSOLOGIE/MODE D'EMPLOI»).

L'ételcalcétide est certes éliminé par dialyse mais une hémodialyse n'a pas été étudiée en tant que traitement d'un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: H05BX04

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments de l'équilibre calcique, agents anti-parathyroïdiens.

Mécanisme d'action

Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. L'ételcalcétide, peptide de synthèse, est un agent calcimimétique qui induit une diminution de la sécrétion de PTH en se liant au récepteur sensible au calcium et en l'activant. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate.

Effets pharmacodynamiques

Suivant une administration unique par voie intraveineuse d'un bolus de 5 mg d'ételcalcétide, le taux de PTH a diminué rapidement dans les 30 minutes et a été réduit au maximum pendant 1 heure avant de revenir à la valeur initiale. L'ampleur et la durée de la diminution du taux de PTH ont augmenté avec l'augmentation de la dose. La réduction du taux de PTH était corrélée à la concentration plasmatique d'ételcalcétide chez les patients hémodialysés. L'effet de diminution du taux de PTH a été maintenu sur une période de 6 mois de traitement lorsque l'ételcalcétide était administré par bolus intraveineux 3 fois par semaine.

Efficacité et sécurité cliniques

Etudes contrôlées contre placebo

Deux études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 6 mois ont été menées chez des patients IRC hémodialysés 3 fois par semaine atteints d'HPTS (n = 1 023). La dose initiale de Parsabiv ou de placebo était de 5 mg 3 fois par semaine en fin d'hémodialyse, puis la dose était ajustée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 17 et jusqu'à une dose maximale de 15 mg 3 fois par semaine afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤300 pg/ml. La valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de Parsabiv au cours de la période d'évaluation de l'efficacité (PEE, période définie comme les semaines 20 à 27 incluses) a été de 20,4 mg (6,8 mg par administration). Les patients présentant un taux de PTH plus bas au recrutement ont habituellement nécessité des doses plus faibles (valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de 15,0 mg, 21,4 mg et 27,1 mg respectivement chez les patients avec un taux de PTH au recrutement <600 pg/ml, 600 à ≤1 000 pg/ml et >1 000 pg/ml). Les patients ont été maintenus à une concentration en calcium du dialysat ≥2,25 meq/l.

Dans chacune des deux études, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant, au cours de la PEE, une diminution du taux de PTH >30% par rapport aux valeurs initiales. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec un taux moyen de PTH ≤300 pg/ml au cours de la PEE, ainsi que la variation en pourcentage des valeurs initiales du taux de PTH, de la Cac, du phosphate et du produit phosphocalcique (Ca x P) au cours de la PEE.

Les caractéristiques démographiques et initiales étaient similaires entre les deux groupes de chaque étude. L'âge moyen des patients inclus dans les deux études consolidées était de 58,2 ans (intervalle 21 à 93 ans). Les concentrations initiales moyennes (ET) de PTH dans les 2 études consolidées étaient respectivement de 846,9 (21,8) pg/ml et de 835,9 (21,0) pg/ml dans les groupes Parsabiv et placebo, avec un taux de PTH initial >1 000 pg/ml chez environ 21% des sujets recrutés dans les deux études consolidées. La durée moyenne de l'hémodialyse avant inclusion était de 5,4 ans et 68% des patients recevaient des analogues de la vitamine D à l'inclusion, avec 83% recevant des chélateurs du phosphate.

Les deux études ont démontré que Parsabiv diminuait le taux de PTH tout en abaissant le taux de calcium, le taux de phosphate et le Ca x P. Les résultats obtenus pour l'ensemble des critères d'évaluation principaux et secondaires ont été statistiquement significatifs et les résultats ont été cohérents dans les deux études. Dans l'étude 1, la proportion de patients atteignant une diminution du taux de PTH >30% au cours de la PEE par rapport à la valeur initiale était significativement plus élevée dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo (74,0% Parsabiv vs 8,3% placebo; rapport de cotes [RC] [intervalle de confiance (IC) à 95%] 32,46 [18,71; 56,31]; p <0,001). Dans l'étude 2, la proportion de patients atteignant une diminution du taux de PTH >30% au cours de la PEE par rapport à la valeur initiale était significativement plus élevée dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo (75,3% Parsabiv vs 9,6% placebo; RC [IC à 95%] 30,80 [18,18; 52,17]; p <0,001).

Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients dans le groupe Parsabiv que dans le groupe placebo a atteint un taux de PTH moyen ≤300 pg/ml (49,6% vs 5,1% et 53,3% vs 4,6%) au cours de la PEE. Dans le groupe Parsabiv, au cours de la PEE, le pourcentage moyen de diminution du taux de PTH, de la Cac, du taux de phosphate et de la Cac x P était de 55%, 7%, 8% et 14% dans l'étude 1 et de 57%, 7%, 10% et 16% dans l'étude 2.

Parsabiv a diminué le taux de PTH indépendamment du taux de PTH initial, de la durée de la dialyse et du fait que les patients recevaient ou non auparavant des analogues de la vitamine D.

Parsabiv a été associé à des diminutions des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines spécifiques de l'os et télopeptide C-terminal du collagène de type I) et du facteur 23 de croissance des fibroblastes (critères exploratoires) à la fin de l'étude (semaine 27) par rapport au placebo.

Etude contrôlée contre comparateur actif

Une étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, d'une durée de 6 mois, comparant l'efficacité et la sécurité de Parsabiv avec celles du cinacalcet a été menée chez 683 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Le schéma posologique de Parsabiv était similaire à celui des études contrôlées contre placebo (dose initiale de 5 mg ajustée toutes les 4 semaines par paliers de 2,5 mg à 5 mg jusqu'à un maximum de 15 mg 3 fois par semaine). Le cinacalcet a été administré à la dose initiale de 30 mg par jour, puis ajusté toutes les 4 semaines jusqu'à une dose maximale de 180 mg par jour conformément à l'information professionnelle du cinacalcet. Au cours de la PEE, la valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne était de 15,0 mg (5,0 mg par administration) pour Parsabiv et de 360,0 mg (51,4 mg par administration) pour le cinacalcet. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité de la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE (semaines 20 à 27), une diminution du taux moyen de PTH >30% par rapport aux valeurs initiales. Les principaux critères d'évaluation secondaires, testés en analyse séquentielle de supériorité, étaient la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE, une diminution du taux moyen de PTH >50% et >30% par rapport aux valeurs initiales et le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines. Les concentrations moyennes (ET) initiales de PTH étaient respectivement de 1 092,12 (33,8) pg/ml et 1 138,71 (38,2) pg/ml dans les groupes Parsabiv et cinacalcet. Les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques initiales étaient similaires à celles des études contrôlées contre placebo.

Parsabiv a été non inférieur au cinacalcet pour le critère d'évaluation principal et supérieur au cinacalcet pour les critères d'évaluation secondaires de la proportion de patients obtenant une diminution >30% du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (68,2% Parsabiv versus 57,7% cinacalcet; p = 0,004) et de la proportion de patients obtenant une diminution >50% du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (52,4% Parsabiv versus 40,2% cinacalcet; p = 0,001). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes concernant le critère secondaire évaluant le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines.

Etude de changement de traitement

Les résultats d'une étude évaluant les variations de la Cac lors du passage d'un traitement par cinacalcet à un traitement par Parsabiv ont montré que le traitement par Parsabiv, à la dose initiale de 5 mg, peut être instauré en toute sécurité 7 jours après l'arrêt du cinacalcet, sous réserve d'une Cac ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).

Etude d'extension en ouvert

Une étude d'extension, à bras unique, de 52 semaines, en plus des études contrôlées contre placebo et de changement de traitement décrites ci-dessus, a été menée afin de déterminer la sécurité et l'efficacité à long terme de Parsabiv chez 891 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Tous les patients ont reçu Parsabiv à la dose initiale de 5 mg 3 fois par semaine. La dose de Parsabiv pouvait être ajustée aux semaines 5, 9, 17, 25, 33, 41 et 49 jusqu'à une dose maximale de 15 mg afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤300 pg/ml tout en maintenant les concentrations de Cac.

A la fin des 52 semaines, aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été observée et le maintien de l'efficacité de Parsabiv a été mis en évidence.

Pharmacocinétique

Absorption

Dans le cas de l'administration intraveineuse de l'ételcalcétide chez des patients dialysés trois fois par semaine systématiquement à la fin de la séance d'hémodialyse, l'état d'équilibre était presque atteint au bout de 4 semaines, avec une accumulation observée d'un facteur 2-3. La pharmacocinétique de l'ételcalcétide est linéaire et ne varie pas en fonction du temps après administration par voie intraveineuse d'une dose unique (5 à 60 mg) ou de doses répétées (2,5 à 20 mg) chez des patients IRC hémodialysés avec une HPTS.

Distribution

Dans le modèle pharmacocinétique de population, le volume de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 796 l. L'ételcalcétide est principalement lié à l'albumine plasmatique par une liaison covalente réversible. La liaison non covalente de l'ételcalcétide aux protéines plasmatiques est faible avec un ratio de fraction non liée de 0,53. Le rapport sang/plasma des concentrations de [¹⁴C]-ételcalcétide est de 0,6 environ.

Métabolisme

L'ételcalcétide n'est pas métabolisé par les enzymes du CYP450. L'ételcalcétide est biotransformé dans le sang par une réaction d'échange réversible entre thiols endogènes et disulfure formant principalement un composé conjugué avec l'albumine sérique. L'exposition plasmatique des produits biotransformés a été 5 fois plus élevée environ que celle de l'ételcalcétide et l'évolution de leur concentration dans le temps est parallèle à celle de l'ételcalcétide. Le produit biotransformé principal (lié à l'albumine) a montré une activité minimale in vitro.

Elimination

L'administration par voie intraveineuse 3 fois par semaine en fin de séance d'hémodialyse a donné lieu à une demi-vie effective de 3 à 5 jours. L'ételcalcétide est rapidement éliminé chez les patients présentant une fonction rénale normale, tandis que chez les patients atteints d'IRC nécessitant une hémodialyse, l'ételcalcétide a été éliminé principalement par hémodialyse. L'ételcalcétide a été éliminé de manière efficace avec une clairance d'hémodialyse de 7,66 l/heure. Après l'administration d'une dose unique d'ételcalcétide radiomarqué chez des patients IRC hémodialysés avec une HPTS, environ 60% du [¹⁴C]-ételcalcétide administré ont été retrouvés dans le dialysat et environ 7% dans les urines et les fèces selon des données combinées recueillies sur une période de 175 jours. La variabilité interindividuelle de la clairance est de l'ordre de 70% dans la population de patients.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique de l'ételcalcétide a été établi chez des patients IRC hémodialysés. L'ételcalcétide est destiné à être utilisé chez les patients IRC hémodialysés.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Enfants et adolescents

Le profil pharmacocinétique de l'ételcalcétide a été étudié exclusivement chez des adultes.

Poids corporel, sexe, âge, origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique en fonction du poids corporel, du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique n'a été observée chez les patients adultes étudiés.

Données précliniques

L'effet pharmacologique attendu de la diminution des taux sanguins de PTH et de calcium a été observé lors d'études chez l'animal aux niveaux d'exposition clinique. Des diminutions du taux de calcium sérique associées à des tremblements, des convulsions et des manifestations liées au stress ont été observées aux niveaux d'exposition clinique. Tous ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

L'ételcalcétide a montré un effet mutagène sur certaines souches de bactérie (Ames) sans toutefois révéler d'effet génotoxique lors des essais de génotoxicité in vitro et in vivo chez le mammifère; l'ételcalcétide est par conséquent considéré non génotoxique chez l'Homme. Au cours des études de carcinogénicité chez la souris et le rat, aucune tumeur associée à l'ételcalcétide n'a été observée à des niveaux d'exposition jusqu'à 0,4 fois supérieurs aux niveaux d'exposition clinique.

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été observé lors de l'administration de l'ételcalcétide chez le rat à des niveaux d'exposition jusqu'à 1,8 fois supérieurs au niveau d'exposition clinique.

Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé chez les rats et les lapins après exposition à des doses allant jusqu'à 1,8 à 4,3 fois les niveaux d'exposition clinique au cours de l'organogénèse.

Dans l'étude de développement prénatal et postnatal chez les rats, avec des expositions 1,8 fois supérieures aux niveaux d'exposition clinique, une augmentation minime de la mortalité périnatale du petit a été observée ainsi qu'un retardement de la mise bas et une diminution transitoire de la croissance postnatale associée à une toxicité due à l'hypocalcémie, des tremblements et des diminutions du poids corporel et de la consommation d'aliments chez la mère.

Les études chez les rats ont mis en évidence une excrétion du [¹⁴C]‑ételcalcétide dans le lait à une concentration similaire à la concentration plasmatique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il n'existe aucune incompatibilité connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Après la sortie du réfrigérateur:

• Parsabiv est stable pendant une durée maximale de 7 jours consécutifs lorsqu'il est conservé dans l'emballage d'origine. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
• S'il est retiré de l'emballage d'origine, Parsabiv est stable pendant une durée maximale de 4 heures à condition d'être conservé à l'abri de la lumière directe du soleil.

Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Solution limpide incolore.

A usage unique.

Les restes de médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66338 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch;

Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Mai 2019.

Version #010419