Bavencio Infusionskonzentrat 200mg/10ml Durchstechflasche 10ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Avelumabum (vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1), hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).

Hilfsstoffe

Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält ca. 1.73 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jeder Milliliter Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Avelumab.

Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Avelumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bavencio wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung ist von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt einzuleiten und zu überwachen.

Bavencio wird über 60 Minuten intravenös verabreicht.

Bavencio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Für Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels siehe Hinweise für die Handhabung.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Therapieeinleitung

Vor den ersten 4 Infusionen von Bavencio ist eine Prämedikation der Patienten mit einem Antihistaminikum und Paracetamol erforderlich. Bei nachfolgenden Gaben von Bavencio erfolgt die Prämedikation abhängig von der klinischen Beurteilung und dem Auftreten bzw. Schweregrad früherer infusionsbedingter Reaktionen.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Bavencio beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen.

Therapiedauer

Die Verabreichung von Bavencio sollte gemäss dem empfohlenen Behandlungsplan fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosissteigerung oder -senkung wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Detaillierte Leitlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen sind unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu finden.

Tabelle 1: Leitlinien für ein Aufschieben oder Absetzen der Behandlung mit Bavencio

* Die Einstufung der Toxizität erfolgte gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des US-amerikanischen National Cancer Institute, Version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v4.03]).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter oder moderater eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Avelumab oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Bavencio unterbrochen und Kortikosteroide gegeben werden. Wenn Kortikosteroide zur Behandlung einer Nebenwirkung eingesetzt werden, sollte die Kortikosteroid-Therapie nach Besserung der Nebenwirkung über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden.

Bei Patienten, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden beherrschbar sind, kann die Gabe anderer systemischer Immunsuppressiva erwogen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio aufgetreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Bavencio sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Multiple Organsysteme

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.

Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen unter Bavencio waren reversibel und durch vorübergehendes Absetzen, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrschbar.

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Pneumonitis berichtet. Bei Patienten unter Bavencio wurde ein Fall mit tödlichem Ausgang beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sind auszuschliessen. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt werden.

Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).

Bei einer Pneumonitis 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Pneumonitis 3. oder 4. Grades, oder einer rezidivierenden Pneumonitis 2. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Hepatitis berichtet. Bei Patienten unter Bavencio wurde zwei Fälle mit tödlichem Ausgang beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Veränderungen der Leberfunktion und Symptome einer immunvermittelten Hepatitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Hepatitis sind auszuschliessen. Es sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).

Bei einer immunvermittelten Hepatitis 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Hepatitis 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Kolitis sind auszuschliessen. Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).

Bei einer immunvermittelten Kolitis 2. oder 3. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Kolitis 4. Grades oder einer rezidivierenden Kolitis 3. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen, immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Endokrinopathie überwacht werden. Bei Endokrinopathien 3. oder 4. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)

Schilddrüsenerkrankungen können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie je nach klinischer Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenerkrankung überwacht werden. Wenn erforderlich sollte eine Hypothyreose mit einer Hormonsubstitutionstherapie und eine Hyperthyreose mit Thyreostatika behandelt werden.

Bei Schilddrüsenerkrankungen 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Nebenniereninsuffizienz

Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz ≥3. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (1 – 2 mg/kg/Tag Prednison i.v. oder orales Äquivalent), mit anschliessendem Ausschleichen bis eine Dosis von 10 mg/Tag oder weniger erreicht ist.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Diabetes mellitus Typ 1

Bavencio kann Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, verursachen.

Die Patienten sollten auf Hyperglykämie und andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Insulinbehandlung einzuleiten. Die Behandlung mit Bavencio sollte aufgeschoben werden und Patienten mit Hyperglykämie ≥3. Grades sollten Antihyperglykämika erhalten. Ist der Stoffwechsel unter Substitutionstherapie mit Insulin beherrschbar, kann die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen

Bavencio kann eine immunvermittelte Nephritis verursachen.

Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf erhöhte Serumkreatininwerte überwacht werden. Bei Nephritis ≥2. Grades sollten Kortikosteroide verabreicht werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Bei Nephritis 2. oder 3. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 unterbrochen und bei einer Nephritis 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Bei weniger als 1% der Patienten wurden weitere klinisch bedeutsame immunvermittelte Nebenwirkungen beschrieben: Myokarditis einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, Pankreatitis einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis/myasthenes Syndrom einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang und Guillain-Barré Syndrom (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist durch eine geeignete Abklärung die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Bavencio unterbrochen und Kortikosteroide gegeben werden. Wenn die immunvermittelte Nebenwirkung nach dem Ausschleichen der Kortikosteroide auf einem Schweregrad von 1 oder weniger verbleibt, sollte die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden. Bavencio sollte bei erneutem Auftreten einer behandlungsbedingten Nebenwirkung 3. Grades und bei Auftreten einer behandlungsbedingten Nebenwirkung 4. Grades (ausser Endokrinopathien, die mit einer Hormonsubstitution beherrschbar sind) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, auch mit schwerwiegendem Verlauf, berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypotonie, Dyspnoe, Keuchen, Rückenschmerzen, Abdominalschmerzen und Urtikaria überwacht werden.

Bei infusionsbedingten Reaktionen 3. oder 4. Grades sollten die Infusion abgebrochen und Bavencio dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Bei infusionsbedingten Reaktionen 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der aktuellen Infusion um 50% gesenkt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einer um 50% niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung).

Bei Wiederauftreten einer leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktion kann die Behandlung mit Bavencio unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Paracetamol und Antihistamin sollte erwogen werden.

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Abstossung von soliden Organtransplantaten wurde im Postmarketing-Umfeld bei mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten berichtet. Die Behandlung mit Bavencio kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Bavencio gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Embryofötale Toxizität

Die Verabreichung von Bavencio während der Schwangerschaft kann aufgrund des Wirkmechanismus zu einer Schädigung des Fötus führen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der PD‑1/PD‑L1-Signalübertragung das Risiko für eine immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fötus erhöhen und so zum Tod des Fötus führen kann. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Bavencio sowie bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung von Bavencio eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Avelumab durchgeführt.

Avelumab wird hauptsächlich über katabole Stoffwechselwege abgebaut, daher sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft kann aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels zu einer Schädigung des Fötus einschliesslich vermehrter Aborte und Totgeburten führen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avelumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Bei Tiermodellen mit trächtigen Mäusen wurde jedoch gezeigt, dass die Hemmung der PD‑L1-Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fötus stört und zu erhöhten fötalen Verlusten führt (siehe Präklinische Daten).

Es ist bekannt, dass humane IgG1-Immunglobuline plazentagängig sind. Daher besteht bei Avelumab die Möglichkeit einer Übertragung von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus.

Avelumab darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich. Wenn dieses Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit Avelumab eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Behandlung mit Avelumab sowie bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung von Avelumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Avelumab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntermassen in die Muttermilch übergehen können, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden.

Stillenden Frauen sollte geraten werden, aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen während der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Avelumab hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Gabe von Avelumab wurde von Ermüdung berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Am häufigsten ist Bavencio mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unten).

Die Sicherheit von Bavencio wurde bei 1738 Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC untersucht, die im Rahmen klinischer Studien alle 2 Wochen 10 mg/kg Bavencio erhielten.

In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Bavencio Ermüdung (32.4%), Übelkeit (25.1%), Diarrhö (18.9%), verminderter Appetit (18.4%), Obstipation (18.4%), infusionsbedingte Reaktionen (17.1%), erniedrigtes Gewicht (16.6%) und Erbrechen (16.2%).

Die häufigsten Nebenwirkungen ≥3. Grades waren Anämie (6.0%), Dyspnoe (3.9%) und Abdominalschmerzen (3.0%). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen gelistet, die für 88 Patienten mit metastasiertem MCC berichtet wurden, die in Studie 003 10 mg/kg Bavencio erhielten, sowie Nebenwirkungen, die für 1650 Patienten in Studie 001 berichtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0.1%, <1%; selten ≥0.01%, <0.1%; sehr selten <0.01%.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio in den klinischen Studien 003 und 001

* Immunvermittelte Nebenwirkungen basierend auf einer medizinischen Fallanalyse

^§ Reaktion nur in Studie EMR 100070-003 (Teil B) nach dem Stichtag der Datenerhebung für die gepoolte Analyse beobachtet, die Häufigkeit wurde daher geschätzt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Daten der nachfolgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von 1650 Patienten aus Studie 001 und 88 Patienten aus Studie 003, die Bavencio erhalten haben (siehe Zusammenfassung des Sicherheitsprofils).

Die Behandlungsleitlinien für diese Nebenwirkungen sind unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beschrieben.

Immunvermittelte Pneumonitis

Insgesamt entwickelten 1.2% (21/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (0.1%) Patient tödlich. Eine immunvermittelte Pneumonitis 4. Grades bei lag 1 (0.1%) Patient vor und bei 5 (0.3%) Patienten eine 3. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pneumonitis betrug 2.5 Monate (Spanne: 3 Tage bis 11 Monate). Die mediane Dauer betrug 7 Wochen (Spanne: 4 Tage bis 4+ Monate).

Bavencio wurde bei 0.3% (6/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pneumonitis abgesetzt. Alle 21 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 17 (81%) der 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 8 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 12 (57%) der 21 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Hepatitis

Insgesamt entwickelten 0.9% (16/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0.1%) Patienten tödlich, und bei 11 (0.6%) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Hepatitis betrug 3.2 Monate (Spanne: 1 Woche bis 15 Monate). Die mediane Dauer betrug 2.5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 7.4+ Monate).

Bavencio wurde bei 0.5% (9/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Hepatitis abgesetzt. Alle 16 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 15 (94%) der 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 14 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.5 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 9 (56%) der16 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Kolitis

Insgesamt entwickelten 1.5% (26/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Kolitis, darunter hatten 7 (0.4%) eine immunvermittelte Kolitis 3. Grades.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Kolitis betrug 2.1 Monate (Spanne: 2 Tage bis 11 Monate). Die mediane Dauer betrug 6 Wochen (Spanne: 1 Tag bis 14+ Monate).

Bavencio wurde bei 0.5% (9/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Kolitis abgesetzt. Alle 26 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 15 (58%) der 26 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 19 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 2.3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Kolitis bei 18 (70%) der 26 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Schilddrüsenerkrankungen

Insgesamt entwickelten 6% (98/1738) der Patienten in den klinischen Studien immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter waren 90 (5%) Patienten mit einer Hypothyreose, 7 (0.4%) Patienten mit einer Hyperthyreose und 4 (0.2%) Patienten mit einer Thyroiditis. Unter diesen Patienten lag bei 3 (0.2%) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2.8 Monate (Spanne: 2 Wochen bis 13 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 1 Tag bis mehr als 26 Monate).

Bavencio wurde bei 0.1% (2/1738) der Patienten aufgrund von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 7 (7%) der 98 Patienten abgeklungen.

Nebenniereninsuffizienz

Insgesamt entwickelten 0.5% (8/1738) der Patienten in den klinischen Studien eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 1 (0.1%) Patient eine Erkrankung 3. Grades vor.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz betrug 2.5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 2 Tage bis mehr als 6 Monate).

Bavencio wurde bei 0.1% (2/1738) der Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Alle 8 Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 4 (50%) der 8 Patienten erhielten hohe Dosen systemischer Kortikosteroide (≥40 mg Prednison oder Äquivalent) mit anschliessendem Ausschleichen für eine mediane Dauer von 1 Tag (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei einem Patienten unter Kortikosteroidtherapie abgeklungen.

Diabetes mellitus Typ 1

Bei 0.1% (2/1738) der Patienten trat Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie auf. Darunter waren zwei Reaktionen 3. Grades, die zum dauerhaften Absetzen von Bavencio führten.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen

Bei 0.1% (1/1738) der mit Bavencio behandelten Patienten trat eine immunvermittelte Nephritis auf, die zum dauerhaften Absetzen von Bavencio führte.

Immunogenität

Von 1738 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion erhielten, waren 1558 Patienten hinsichtlich therapiebedingter Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbar; 64 (4.1%) wurden positiv getestet. Auf der Grundlage verfügbarer Daten, einschliesslich der niedrigen Inzidenz der Immunogenität, ist der Einfluss von ADA auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Bavencio vor.

Bei einer Überdosierung sind die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC31

Wirkungsmechanismus

PD-L1 kann auf Tumorzellen und/oder tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert werden und zur Hemmung der Immunantwort gegen den Tumor in der Mikroumgebung des Tumors beitragen. Die Bindung von PD-L1 an PD-1- und B7.1-Rezeptoren auf T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen unterdrückt die Aktivität der zytotoxischen T‑Zellen, die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion.

Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Avelumab bindet an PD-L1 und hemmt die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Rezeptoren PD-1 (programmierter Zelltod 1) und B7.1. Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8⁺ T‑Zellen aufgehoben, was zur Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt. In Tumormodellen mit syngenen Mäusen führte die Hemmung der PD‑L1-Aktivität zu einem verlangsamten Tumorwachstum.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Avelumab in vitro mittels antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC) eine NK-Zell‑vermittelte direkte Tumorzelllyse induziert.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Merkelzellkarzinom (Studie 003)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde in der zweiteiligen, einarmigen, multizentrischen Studie 003 untersucht. Teil A umfasste 88 Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie zur Behandlung von Fernmetastasen fortgeschritten war und die eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten hatten. Teil B umfasste Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, die zuvor noch keine systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Teil B soll 112 Patienten einschliessen.

Die Patienten erhielten Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Patienten mit radiologisch bestätigter Krankheitsprogression konnten zusätzliche Dosen der Behandlung erhalten, sofern die Krankheitsprogression nicht mit einer deutlichen Verschlechterung des klinischen Zustandes einherging.

Das Tumoransprechen wurde alle 6 Wochen untersucht und von einem unabhängigen Endpunkt-Beurteilungskomitee (Independent Endpoint Review Committee, IERC) gemäss den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) beurteilt.

In Teil A war der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt das bestätigte beste Gesamtansprechen (BOR, best overall response). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival); alle Werte wurden mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.

In Teil A erfolgte eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse bei allen 88 Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29.2 Monaten. Die Patienten erhielten im Median 7 Dosen Avelumab (Spanne: 1 Dosis bis 72 Dosen), und die mediane Behandlungsdauer betrug 17 Wochen (Spanne: 2 Wochen bis 158 Wochen).

Von den 88 Patienten waren 65 (74%) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92%) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56%) und 39 (44%) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1.

In Teil A betrug die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) 33.0% (95%-Konfidenzintervall [KI]: 23.3, 43.8). Hierunter waren 10 mit Bavencio behandelte Patienten mit kompletter Remission und 19 mit Bavencio behandelte Patienten mit partieller Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit einer Remission sprachen 22 (76%) innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Behandlung an.

Bei den 29 Patienten mit objektivem Ansprechen reichte die Ansprechdauer von 2.8 bis 31.8+ Monate. 9 Patienten sprachen am Auswertungsstichtag der Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten weiterhin an.

Der Anteil der ansprechenden Patienten mit einer DOR ≥6 Monate betrug 93% (95%‑KI: 75, 98), mit einer DOR ≥12 Monate 71% (95%-KI: 51, 85) und mit einer DOR ≥24 Monate 67% (95%-KI: 46, 81).

Unter den 88 behandelten Patienten betrug die PFS-Rate nach 6 Monaten 40% (95%‑KI: 29, 50) und nach 12, 18 resp. 24 Monaten 29% (95%-KI: 19, 39), 29% (95%-KI: 19, 39) resp. 26% (95%-KI: 16, 36). Die OS-Rate nach 12, 18 resp. 24 Monaten betrug 50% (95%‑KI: 39, 60), 39% (95%-KI: 29, 49) resp. 36% (95%-KI: 26, 46). Das Ansprechen der Patienten wurde unabhängig von der PD-L1-Expression und/oder dem Merkelzell-Polyomavirus-Status beobachtet.

In Teil B war der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirksamkeit das dauerhafte Ansprechen, definiert als objektives Ansprechen (komplette Remission [CR] oder partielle Remission [PR]) mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten; sekundäre Ergebnisparameter waren bestes Gesamtansprechen, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse für Teil B umfasste 39 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 13 Wochen zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 24. März 2017). Eine nachfolgende explorative Zwischenanalyse für Teil B umfasste 74 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 26. September 2017).

Von 74 Patienten waren 51 (69%) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 47 Jahre bis 89 Jahre), 49 (66%) der Patienten waren kaukasischer Abstammung und 51 (69%) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, während 23 (31%) der Patienten einen ECOG Performance-Status von 1 aufwiesen.

Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 13 Wochen. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 62.1% (95%‑KI: 42.3; 79.3), wobei für 4 (14%) Patienten eine komplette Remission und für 14 (48%) Patienten eine partielle Remission berichtet wurde. Die mediane Ansprechdauer konnte nicht bestimmt werden (95%‑KI: 4 Monate, nicht bestimmbar) und reichte von einer Mindestdauer von 1.2 Monaten bis zu einer Höchstdauer von 8.3 Monaten.

Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 39 Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und ergab ein medianes PFS von 9.1 Monaten (95%‑KI: 1.9, nicht bestimmbar) und ein nach Kaplan-Meier geschätztes 3‑Monats-PFS von 67% (95%‑KI: 48, 80).

Die nachfolgende Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten. Unter diesen 39 Patienten zeigten 12 Patienten ein dauerhaftes Ansprechen von mindestens 6 Monaten. 7 (18%) der mit Bavencio behandelten Patienten zeigten eine komplette Remission und 13 (33%) Patienten eine partielle Remission. Bezogen auf die 74 Patienten betrug die geschätzte 3-Monats-PFS-Rate 61% (95%‑KI: 48, 73) und der geschätzte Anteil lebender Patienten nach 3 Monaten 89% (95%‑KI: 77, 94). Allerdings sind die Daten für die beschriebenen Raten eines dauerhaften Ansprechens über mindestens 6 Monate und des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens noch nicht ausgereift.

Pharmakokinetik

Absorption

Avelumab wird intravenös appliziert und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.

Distribution

Es ist zu erwarten, dass sich Avelumab im systemischen Kreislauf und in geringerem Umfang im Extrazellurraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 4.72 l.

In Übereinstimmung mit einer begrenzten extravaskulären Verteilung ist das Verteilungsvolumen von Avelumab im Steady State gering. Wie bei Antikörpern zu erwarten bindet Avelumab nicht spezifisch an Plasmaproteine.

Metabolismus

Avelumab wird proteolytisch katabolisiert. CYP450 ist nicht in den Metabolismus involviert.

Elimination

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 1629 Patienten beträgt die systemische Gesamtclearance 0.59 l/Tag.

Die Steady-State-Konzentrationen von Avelumab wurden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg einmal alle 2 Wochen nach ca. 4 bis 6 Wochen (2 bis 3 Zyklen) erreicht, und die systemische Akkumulation betrug ungefähr das 1.25‑Fache.

Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t_½) bei der empfohlenen Dosis 6.1 Tage.

Linearität/Nicht Linearität

Die Exposition gegenüber Avelumab nahm innerhalb des Dosisbereichs von 10 mg/kg bis 20 mg/kg einmal alle 2 Wochen dosisproportional zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, PD‑L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mässig eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumab ausüben.

Die systemische Gesamtclearance nimmt mit dem Körpergewicht zu.

Leberfunktionsstörungen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin weniger oder gleich der ULN und AST grösser als die ULN oder Bilirubin zwischen dem 1- bis 1.5-Fachen der ULN, n = 217), mässig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin zwischen dem 1.5- bis 3-Fachen der ULN, n = 4) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST weniger oder gleich der ULN, n = 1388) festgestellt.

Avelumab wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin mehr als das 3-Fache der ULN) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 60 bis 89 ml/min, n = 623), mässig (GFR 30 bis 59 ml/min, n = 320) oder stark (GFR 15 bis 29 ml/min, n = 4) eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler (GFR mindestens 90 ml/min, n = 671) Nierenfunktion festgestellt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von 20, 60 oder 140 mg/kg i.v. einmal wöchentlich in einer einmonatigen und einer dreimonatigen Studie, gefolgt von einer Erholungsphase (von 1 bzw. 2 Monaten), an Cynomolgus-Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die höchste nebenwirkungsfreie Dosis (NOAEL) lag in beiden Primatenstudien bei ≥140 mg/kg, dem 10- bis 15-Fachen der humantherapeutischen Exposition (gemäss AUC).

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials und der Genotoxizität von Avelumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. Es wird angenommen, dass der PD‑1/PD‑L1‑Signalweg daran beteiligt ist, während der Schwangerschaft die Immuntoleranz gegen den Fötus aufrechtzuerhalten. Es wurde gezeigt, dass eine Blockade der PD-L1-Signalübertragung in Tiermodellen mit trächtigen Mäusen zu einer Störung der Toleranz gegen den Fötus und erhöhten fötalen Verlusten führt. Diese Befunde weisen auf das potentielle Risiko hin, dass die Verabreichung von Avelumab während der Schwangerschaft zu einer Schädigung des Fötus einschliesslich vermehrter Aborte und Totgeburten führen könnte.

Studien zur Fertilität wurden mit Avelumab nicht durchgeführt. In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Affen wurden keine bedeutsamen Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die Verdünnung erfolgt ausschliesslich mit 0.9% oder 0.45% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit EXP auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Das Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verdünnt und infundiert werden.

Haltbarkeit nach Zubereitung der Infusion

Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für die Dauer von maximal 24 Stunden bei 2 – 8 °C oder für die Dauer von 8 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gezeigt. Diese Zeit muss auch die Infusionsdauer des Arzneimittels umfassen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung nach der Herstellung sofort verabreicht werden, es sei denn die Verdünnung erfolgte unter validierten aseptischen Bedingungen. Wird die Infusionslösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Bei gekühlter Aufbewahrung muss die Infusionslösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Die verdünnte Lösung nicht schütteln oder einfrieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bavencio ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.

Bavencio darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Bavencio ist entweder mit 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchlorid-Injektionslösung zu verdünnen. Das Arzneimittel wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten über einen sterilen, nicht pyrogenen Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0.2 µm verabreicht.

Bavencio ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyethylen, Polypropylen und Ethylenvinylacetat, Glasflaschen, Infusionssets aus Polyvinylchlorid und Inline-Filtern mit Polyethersulfon-Membranen mit einer Porengrösse von 0.2 µm.

Die Zubereitung der Infusionslösung soll unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

• Die Durchstechflasche soll einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbung unterzogen werden. Bavencio ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt erscheint oder Schwebstoffe enthält, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.
• Verwenden Sie einen Infusionsbeutel geeigneter Grösse (vorzugsweise 250 ml) mit entweder 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchloridlösung. Das erforderliche Volumen von Bavencio wird aus der (den) Durchstechflasche(n) entnommen und in den Infusionsbeutel gegeben. Teilweise gebrauchte oder leere Durchstechflaschen sind zu entsorgen.
• Die verdünnte Lösung soll gemischt werden, indem der Beutel vorsichtig umgedreht wird, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.
• Es soll darauf geachtet werden, dass die Lösung klar, farblos und frei von sichtbaren Schwebstoffen ist. Die verdünnte Lösung soll unmittelbar nach der Zubereitung angewendet werden.
• Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch die gleiche intravenöse Leitung verabreicht werden. Die Infusion wird wie unter Dosierung/Anwendung beschrieben verabreicht.

Nach Verabreichung von Bavencio sollte die Infusionsleitung entweder mit 0.9%iger oder 0.45%iger Natriumchloridlösung gespült werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66380 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Avelumabum (anticorpo monoclonale interamente umano della classe immunoglobulinica IgG1, diretto contro il ligando del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD-L1), prodotto in cellule CHO (Chinese Hamster Ovary) tramite la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti

Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Un flaconcino da 10 ml contiene ca. 1.73 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni millilitro di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di avelumab.

Un flaconcino da 10 ml contiene 200 mg di avelumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Bavencio è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule di Merkel (MCC) metastatico.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Bavencio deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nel trattamento del cancro.

Bavencio viene somministrato per via endovenosa nell'arco di 60 minuti.

Bavencio non deve essere somministrato tramite infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.

Per la preparazione e la somministrazione del medicamento, vedere Indicazioni per la manipolazione.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Inizio della terapia

I pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e paracetamolo prima delle prime 4 infusioni di Bavencio. La premedicazione per le successive somministrazioni di Bavencio va effettuata in base alla valutazione clinica, alla comparsa e al grado di severità di precedenti reazioni correlate all'infusione.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Bavencio è 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane.

Durata della terapia

La somministrazione di Bavencio deve proseguire in base allo schema raccomandato fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non si raccomandano aumenti o riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale può essere necessario rimandare o interrompere la somministrazione (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Le linee guida dettagliate per il trattamento delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nelle Avvertenze e misure precauzionali.

Tabella 1: Linee guida per la sospensione o l'interruzione di Bavencio

* La tossicità è stata classificata in conformità ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v4.03).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Bavencio in pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono state studiate. In base ai risultati della farmacocinetica di popolazioni, nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun adattamento della dose (vedere Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Bavencio in pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono state studiate. In base ai risultati della farmacocinetica di popolazioni, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun adattamento della dose (vedere Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario alcun adattamento della dose (vedere Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Bavencio nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

Ipersensibilità ad avelumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni avverse immuno-correlate

In caso di sospetta reazione avversa immuno-correlata è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, Bavencio deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Se si utilizzano corticosteroidi per il trattamento di una reazione avversa, devono essere somministrati dosaggi decrescenti per almeno 1 mese dopo il miglioramento.

Nei pazienti con reazioni avverse immuno-correlate non controllabili con l'uso di corticosteroidi può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

La HLH è comparsa in pazienti in trattamento con Bavencio (vedere Effetti indesiderati). La HLH è una sindrome potenzialmente pericolosa per la vita, con attivazione patologica delle difese immunitarie. Se la HLH non viene precocemente riconosciuta e trattata, ha un decorso spesso fatale. La malattia è caratterizzata da segni e sintomi clinici di una severa infiammazione sistemica, quali febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica aumentata, ipertrigliceridemia e disturbi della funzione epatica e della coagulazione. I pazienti in cui compaiono tali segni e sintomi devono essere immediatamente visitati ed esaminati, per valutare una possibile diagnosi di HLH. La somministrazione di Bavencio va sospesa, fino a quando non sia possibile stabilire un'eziologia alternativa.

Sistemi organici multipli

Gli effetti indesiderati immuno-correlati a carico di più sistemi organici possono manifestarsi contemporaneamente.

La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate verificatesi con Bavencio è stata reversibile e gestita con la sospensione temporanea, la somministrazione di corticosteroidi e/o un trattamento di supporto.

Polmonite immuno-correlata

In pazienti trattati con Bavencio si sono verificati casi di polmonite immuno-correlata. Un caso letale è stato segnalato in pazienti che ricevevano Bavencio (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della polmonite e le cause diverse dalla polmonite immuno-correlata devono essere escluse. Una polmonite sospetta deve essere confermata radiologicamente.

I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Bavencio deve essere sospeso in caso di polmonite immuno-correlata di grado 2 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di polmonite immuno-correlata di grado 3, 4 o recidivante di grado 2 (vedere Posologia / impiego).

Epatite immuno-correlata

In pazienti trattati con Bavencio si sono verificati casi di epatite immuno-correlata. Due casi letali sono stati segnalati in pazienti che ricevevano Bavencio (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per alterazioni della funzione epatica e sintomi dell'epatite immuno-correlata e le cause diverse dall'epatite immuno-correlata devono essere escluse. Devono essere somministrati corticosteroidi (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Bavencio deve essere sospeso in caso di epatite immuno-correlata di grado 2 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di epatite immuno-correlata di grado 3 o 4 (vedere Posologia / impiego).

Colite immuno-correlata

In pazienti trattati con Bavencio sono stati segnalati casi di colite immuno-correlata (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della colite e le cause diverse dalla colite immuno-correlata devono essere escluse. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Bavencio deve essere sospeso in caso di colite immuno-correlata di grado 2 o 3 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di colite immuno-correlata di grado 4 o recidivante di grado 3 (vedere Posologia / impiego).

Endocrinopatie immuno-correlate

In pazienti trattati con Bavencio sono stati segnalati disturbi immuno-correlati della tiroide, insufficienza surrenalica immuno-correlata e diabete mellito di tipo1 (vedere Effetti indesiderati). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie. Bavencio deve essere sospeso in caso di endocrinopatie di grado 3 o 4 fino alla loro risoluzione (vedere Posologia / impiego).

Disturbi della tiroide (ipotiroidismo/ipertiroidismo)

In qualsiasi momento nel corso del trattamento possono manifestarsi disturbi della tiroide (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per alterazioni della funzione tiroidea (all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento, come indicato in base alla valutazione clinica) e segni e sintomi clinici di disturbi della tiroide. L'ipotiroidismo deve essere trattato con una terapia sostitutiva e l'ipertiroidismo con medicamenti antitiroidei, secondo necessità.

Bavencio deve essere sospeso in caso di disturbi della tiroide di grado 3 o 4 (vedere Posologia / impiego).

Insufficienza surrenalica

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento. In caso di insufficienza surrenalica di grado ≥3 vanno somministrati corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone e.v. o equivalente orale), seguiti da un dosaggio decrescente fino a quando non si raggiungano dosi non superiori a 10 mg/die.

Bavencio deve essere sospeso in caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 3 o 4 (vedere Posologia / impiego).

Diabete mellito di tipo 1

Bavencio può indurre diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica.

I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia e altri segni e sintomi di diabete. Per il diabete mellito di tipo 1 deve essere iniziato un trattamento con insulina. Bavencio deve essere sospeso e nei pazienti con iperglicemia di grado ≥3 devono essere somministrati antiiperglicemici. Il trattamento con Bavencio può essere ripreso quando è stato ottenuto il controllo metabolico con la terapia sostitutiva a base di insulina.

Nefrite immuno-correlata e disturbi della funzionalità renale

Bavencio può indurre una nefrite immuno-correlata.

I pazienti devono essere monitorati per i livelli sierici elevati di creatinina prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di nefrite di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Bavencio deve essere sospeso in caso di nefrite di grado 2 o 3 fino alla risoluzione a un grado ≤1 e interrotto definitivamente in presenza di nefrite di grado 4.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Altre reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative sono state segnalate in meno dell'1% dei pazienti: miocardite anche con casi letali, pancreatite anche con casi letali, miosite, ipopituitarismo, uveite, miastenia gravis/sindrome miastenica anche con casi letali e sindrome di Guillain-Barré (vedere Effetti indesiderati).

In caso di sospetta reazione avversa immuno-correlata è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, Bavencio deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Bavencio va ripreso quando la reazione avversa immuno-correlata regredisce al grado 1 o inferiore dopo la somministrazione di un dosaggio decrescente di corticosteroide. Bavencio deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa correlata al trattamento recidivante di grado 3 e per le reazioni avverse correlate al trattamento di grado 4 (escluse le endocrinopatie controllabili con la terapia sostitutiva ormonale) (vedere Posologia / impiego).

Reazioni correlate all'infusione

Nei pazienti in terapia con Bavencio sono state segnalate reazioni correlate all'infusione, anche con decorso grave (vedere Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi delle reazioni correlate all'infusione, comprendenti piressia, brividi, vampate, ipotensione, dispnea, respiro sibilante, dorsalgia, dolore addominale e orticaria.

In caso di reazioni correlate all'infusione di grado 3 o 4, l'infusione deve essere arrestata e la terapia con Bavencio interrotta definitivamente (vedere Posologia / impiego).

In presenza di reazioni correlate all'infusione di grado 1, la velocità dell'infusione in corso va ridotta del 50%. Nei pazienti con reazioni correlate all'infusione di grado 2, l'infusione va temporaneamente sospesa fino alla regressione al grado 1 o alla risoluzione della reazione. Successivamente, l'infusione può essere ripresa con una velocità ridotta del 50% (vedere Posologia / impiego).

In caso di recidiva di una reazione correlata all'infusione lieve o moderata, il paziente può continuare a ricevere Bavencio sotto attento monitoraggio; prendere in considerazione una premedicazione con paracetamolo e un antistaminico.

Effetti indesiderati nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Il rigetto del trapianto di un organo solido è stato segnalato post-marketing in pazienti trattati con inibitori PD-1/PD-L1. Il trattamento con Bavencio può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di un organo solido. In questi pazienti, il beneficio del trattamento con Bavencio va valutato in rapporto al rischio potenziale di rigetto del trapianto.

Tossicità embriofetale

La somministrazione di Bavencio durante la gravidanza può arrecare danni al feto a causa del meccanismo d'azione. Studi sugli animali hanno mostrato che l'inibizione della trasmissione dei segnali tramite PD-1/PD-L1 può aumentare il rischio di rigetto immuno-correlato, e quindi di morte, del feto in via di sviluppo. Se il medicamento viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente entra in gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Bavencio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di Bavencio.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con avelumab.

Avelumab è metabolizzato prevalentemente attraverso vie cataboliche, pertanto, non ci si attendono interazioni con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

A causa del suo meccanismo d'azione, la somministrazione di avelumab durante la gravidanza può arrecare danni al feto, compreso un aumento della percentuale di aborti e nati morti.

Finora non esistono esperienze in merito all'uso di avelumab in donne in gravidanza.

Con avelumab non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione sugli animali. Tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato evidenziato che il blocco della trasmissione dei segnali tramite PD-L1 compromette la tolleranza al feto e determina un aumento delle perdite fetali (vedere Dati preclinici).

È noto che le immunoglobuline IgG1 umane attraversano la barriera placentare. Pertanto, avelumab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.

Avelumab non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se il medicamento viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente entra in gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante la somministrazione di avelumab e di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con avelumab e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di avelumab.

Allattamento

Non è noto se avelumab sia escreto nel latte materno. Poiché gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Le donne che allattano devono essere avvisate di non allattare durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi nei bambini allattati con latte materno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Avelumab ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo la somministrazione di avelumab sono stati segnalati casi di affaticamento (vedere Effetti indesiderati).

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Bavencio è associato soprattutto a reazioni avverse immuno-correlate. (vedere Descrizione di effetti collaterali in basso).

La sicurezza di Bavencio è stata valutata in 1738 pazienti con tumori solidi, tra cui il MCC metastatico, trattati negli studi clinici con 10 mg/kg di Bavencio ogni 2 settimane.

In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni con Bavencio sono state affaticamento (32.4%), nausea (25.1%), diarrea (18.9%), riduzione dell'appetito (18.4%), stipsi (18.4%), reazioni correlate all'infusione (17.1%), riduzione del peso (16.6%) e vomito (16.2%).

Le reazioni avverse più comuni di grado ≥3 sono state anemia (6.0%), dispnea (3.9%) e dolore addominale (3.0%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni correlate all'infusione.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate in 88 pazienti con MCC metastatico trattati con Bavencio 10 mg/kg nello studio 003 e le reazioni avverse segnalate in 1650 pazienti nello studio 001 sono riportate nella Tabella 2.

Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥10%; comune ≥1%, <10%; non comune ≥0.1%, <1%; raro ≥0.01%, <0.1%; molto raro <0.01%.

Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con Bavencio negli studi clinici 003 e 001

* Reazione avversa immuno-correlata in base all'analisi dei casi medici

^§ Reazione osservata solo nello studio EMR 100070-003 (parte B) dopo il cut-off dei dati dell'analisi aggregata; ne è stata pertanto stimata la frequenza

Descrizione di alcuni effetti collaterali

I dati delle seguenti reazioni avverse immuno-correlate si basano su 1650 pazienti dello studio 001 e su 88 pazienti dello studio 003 trattati con Bavencio (vedere Sintesi del profilo di sicurezza).

Le linee guida per il trattamento di queste reazioni avverse sono descritte nelle Avvertenze e misure precauzionali.

Polmonite immuno-correlata

In tutti gli studi clinici, l'1.2% dei pazienti (21/1738) ha manifestato una polmonite immuno- correlata. Tra questi, 1 paziente (0.1%) ha avuto un esito letale, 1 paziente (0.1%) ha presentato una polmonite immuno-correlata di grado 4, e 5 pazienti (0.3%) di grado 3. Il tempo mediano all'esordio della polmonite immuno-correlata è stato di 2.5 mesi (intervallo: da 3 giorni a 11 mesi). La durata mediana è stata di 7 settimane (intervallo: da 4 giorni a oltre 4 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0.3% dei pazienti (6/1738) a causa di una polmonite immuno- correlata. I 21 pazienti con polmonite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 17 (81%) dei 21 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 8 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2.3 mesi). La polmonite immuno-correlata si è risolta in 12 (57%) dei 21 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Epatite immuno-correlata

In tutti gli studi clinici, lo 0.9% dei pazienti (16/1738) ha manifestato un'epatite immuno- correlata. Tra questi, 2 pazienti (0.1%) hanno avuto un esito letale e 11 pazienti (0.6%) hanno presentato un'epatite immuno-correlata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dell'epatite immuno-correlata è stato di 3.2 mesi (intervallo: da 1 settimana a 15 mesi). La durata mediana è stata di 2.5 mesi (intervallo: da 1 giorno a oltre 7.4 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0.5% dei pazienti (9/1738) a causa di un'epatite immuno-correlata. I 16 pazienti con epatite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 15 (94%) dei 16 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 14 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2.5 mesi). L'epatite immuno-correlata si è risolta in 9 (56%) dei 16 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Colite immuno-correlata

In tutti gli studi clinici, l'1.5% dei pazienti (26/1738) ha manifestato una colite immuno-correlata. Tra questi, 7 pazienti (0.4%) hanno presentato una colite immuno-correlata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della colite immuno-correlata è stato di 2.1 mesi (intervallo: da 2 giorni a 11 mesi). La durata mediana è stata di 6 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 14 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0.5% dei pazienti (9/1738) a causa di una colite immuno-correlata. I 26 pazienti con colite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 15 (58%) dei 26 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 19 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2.3 mesi). La colite immuno-correlata si è risolta in 18 (70%) dei 26 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Endocrinopatie immuno-correlate

Disturbi della tiroide

In tutti gli studi clinici, il 6% dei pazienti (98/1738) ha manifestato disturbi della tiroide immuno-correlati, di cui 90 pazienti (5%) presentavano ipotiroidismo, 7 (0.4%) presentavano ipertiroidismo e 4 (0.2%) presentavano una tiroidite. Tra questi, 3 pazienti (0.2%) hanno presentato disturbi della tiroide immuno-correlati di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dei disturbi della tiroide è stato di 2.8 mesi (intervallo: da 2 settimane a 13 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 1 giorno a oltre 26 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0.1% dei pazienti (2/1738) a causa di disturbi della tiroide immuno-correlati. I disturbi della tiroide si sono risolti in 7 (7%) dei 98 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Insufficienza surrenalica

In tutti gli studi clinici, lo 0.5% dei pazienti (8/1738) ha manifestato un'insufficienza surrenalica immuno-correlata. Tra questi, 1 paziente (0.1%) ha presentato una malattia di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dell'insufficienza surrenalica immuno-correlata è stato di 2.5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 8 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 2 giorni a oltre 6 mesi).

Bavencio è stato interrotto nello 0.1% dei pazienti (2/1738) a causa di un'insufficienza surrenalica immuno-correlata. Gli 8 pazienti con insufficienza surrenalica immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 4 (50%) degli 8 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi sistemici a dosi elevate (≥40 mg di prednisone o equivalente), seguite da un dosaggio decrescente per un tempo mediano di 1 giorno (intervallo: da 1 giorno a 24 giorni). L'insufficienza surrenalica si è risolta in un paziente con il trattamento con corticosteroidi al momento del cut-off dei dati.

Diabete mellito di tipo 1

Diabete mellito di tipo1 senza eziologia alternativa si è manifestato nello 0.1% dei pazienti (2/1738) con due reazioni di grado 3 che hanno portato all'interruzione definitiva di Bavencio.

Nefrite immuno-correlata e disturbi della funzionalità renale

Una nefrite immuno-correlata si è manifestata nello 0.1% dei pazienti (1/1738) trattati con Bavencio e ha portato all'interruzione definitiva di Bavencio.

Immunogenicità

Dei 1738 pazienti trattati con avelumab 10 mg/kg tramite infusione endovenosa ogni 2 settimane, 1558 sono stati valutabili per gli anticorpi antifarmaco (anti-drug antibodies, ADA) emergenti in seguito al trattamento e 64 (4.1%) sono risultati positivi. Sulla base dei dati disponibili e della bassa incidenza di immunogenicità, l'impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sulla sicurezza e sull'efficacia del medicamento non è noto.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Per il sovradosaggio di Bavencio esistono solo esperienze limitate derivate dagli studi clinici.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse. Il trattamento è di tipo sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC31

Meccanismo d'azione

PD-L1 può essere espresso sulle cellule tumorali e/o sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore e contribuire all'inibizione della risposta immunitaria contro il tumore nel microambiente tumorale. Il legame di PD-L1 ai recettori PD-1 e B7.1 espressi sulle cellule T e sulle cellule presentanti l'antigene inibisce l'attività delle cellule T citotossiche, la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine.

Avelumab è un anticorpo monoclonale umano del tipo immunoglobulina G1 (IgG1) diretto contro il ligando del recettore di morte cellulare programmata 1 (PD-L1). Avelumab si lega a PD-L1 e ne impedisce l'interazione con i recettori PD-1 (morte cellulare programmata 1) e B7.1. In tal modo avelumab impedisce l'effetto soppressivo di PD-L1 sulle cellule T CD8⁺ citotossiche e ripristina la risposta antitumorale delle cellule T. In modelli murini con topi singenici, l'inibizione dell'attività di PD-L1 ha rallentato la crescita tumorale.

Inoltre, avelumab induce in vitro la lisi diretta delle cellule tumorali mediata dalle cellule natural killer (NK) attraverso la citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Carcinoma a cellule di Merkel (studio 003)

L'efficacia e la sicurezza di Bavencio sono state analizzate nello studio 003 multicentrico, a braccio singolo, suddiviso in due parti. La parte A è stata condotta in 88 pazienti con MCC metastatico confermato all'esame istologico, con progressione della malattia durante o dopo una chemioterapia effettuata per metastasi distanti, con aspettativa di vita superiore a 3 mesi. La parte B comprendeva pazienti con MCC metastatico confermato all'esame istologico, naive al trattamento con una terapia sistemica in presenza di metastasi. Per la parte B è previsto l'arruolamento di 112 pazienti.

I pazienti hanno ricevuto avelumab a dosi di 10 mg/kg ogni due settimane fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. I pazienti con progressione confirmata radiologicamente non associata a un peggioramento clinico significativo potevano proseguire il trattamento.

La valutazione della risposta tumorale è stata effettuata ogni 6 settimane da parte di un comitato indipendente di revisione degli esiti (Independent Endpoint Review Committee, IERC) in base ai criteri per la valutazione della risposta al trattamento nei tumori solidi RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1).

Per la parte A, l'esito principale di efficacia è stata la migliore risposta complessiva (best overall response, BOR) confermata. Gli esiti secondari di efficacia comprendevano la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS); tutti i valori sono stati determinati con il metodo di Kaplan-Meier.

Per la parte A, un'analisi di efficacia aggiornata è stata condotta in tutti gli 88 pazienti dopo un follow-up minimo di 24 mesi e un follow-up mediano di 29.2 mesi. I pazienti hanno ricevuto un numero mediano di 7 dosi di avelumab (intervallo: da 1 dose a 72 dosi) e la durata mediana del trattamento è stata di 17 settimane (intervallo: da 2 settimane a 158 settimane).

Degli 88 pazienti, 65 (74%) erano di sesso maschile, l'età mediana era di 73 anni (intervallo: da 33 anni a 88 anni), 81 pazienti (92%) erano caucasici e 49 pazienti (56%) e 39 pazienti (44%) avevano, rispettivamente, un performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 e 1.

Nella parte A, la percentuale di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) è stata del 33.0% (intervallo di confidenza [IC] al 95%: 23.3; 43.8). Questa comprendeva 10 pazienti trattati con Bavencio con remissione completa e 19 pazienti trattati con Bavencio con remissione parziale. Il tempo mediano alla risposta è stato di 6 settimane (intervallo: da 6 settimane a 36 settimane) dopo la prima dose di avelumab. Ventidue pazienti su 29 (76%) con remissione hanno risposto entro 7 settimane dopo la prima dose di avelumab.

Nei 29 pazienti con risposta obiettiva, la durata della risposta è stata compresa tra 2.8 e oltre 31.8 mesi. Nove pazienti presentavano ancora una risposta il giorno del cut-off dei dati del follow-up di almeno 24 mesi.

La percentuale di pazienti che presentavano una risposta con DOR ≥6 mesi è stata del 93% (IC 95%: 75; 98), con DOR ≥12 mesi 71% (IC 95%: 51; 85) e con DOR ≥24 mesi 67% (IC 95%: 46; 81).

Negli 88 pazienti trattati, la PFS dopo 6 mesi è stata del 40% (IC 95%: 29; 50) e dopo 12, 18 e 24 mesi, rispettivamente, 29% (IC 95%: 19; 39), 29% (IC 95%: 19; 39) e 26% (IC 95%: 16; 36). La OS dopo 12, 18 e 24 mesi è stata, rispettivamente, del 50% (IC 95%: 39; 60), 39% (IC 95%: 29; 49) e 36% (IC 95%: 26; 46). La risposta dei pazienti è stata indipendente dall'espressione di PD-L1 e/o dallo stato del poliomavirus delle cellule di Merkel.

Per la parte B, l'esito principale di efficacia è stata la risposta duratura, definita come risposta obiettiva (remissione completa [CR] o remissione parziale [PR]) con durata di almeno 6 mesi; gli esiti secondari comprendevano migliore risposta complessiva, durata della risposta, sopravvivenza senza progressione e sopravvivenza globale.

L'analisi preliminare prespecificata per la parte B ha incluso 39 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di avelumab e 29 pazienti con un minimo di 13 settimane di follow-up al momento del cut-off dei dati (data del cut-off: 24 marzo 2017). Una successiva analisi preliminare esplorativa per la parte B è stata condotta con 74 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di avelumab e 39 pazienti con un minimo di 6 mesi di follow-up al momento del cut-off dei dati (data del cut-off: 26 settembre 2017).

Dei 74 pazienti, 51 (69%) erano di sesso maschile, l'età mediana era di 74 anni (intervallo: da 47 a 89 anni), 49 pazienti (66%) erano caucasici e 51 (69%) e 23 pazienti (31%) avevano, rispettivamente, un performance status ECOG di 0 e 1.

L'analisi preliminare prespecificata per gli esiti di efficacia era basata su 29 pazienti con 13 settimane di follow-up. La percentuale di risposta obiettiva (ORR) è stata del 62.1% (IC 95%: 42.3; 79.3); per 4 pazienti (14%) è stata segnalata una remissione completa e per 14 pazienti (48%) una remissione parziale. La durata mediana della risposta non è stata stimabile (IC 95%: 4 mesi; non stimabile), con una durata minima di 1.2 mesi e una durata massima di 8.3 mesi.

L'analisi della sopravvivenza senza progressione (PFS) era basata su 39 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di avelumab, con una PFS mediana di 9.1 mesi (IC 95%: 1.9; non stimabile) e una percentuale di PFS a 3 mesi stimata secondo Kaplan-Meier del 67% (IC 95%: 48; 80).

La successiva analisi preliminare degli esiti di efficacia era basata su 39 pazienti con un minimo di 6 mesi di follow-up. Di questi 39 pazienti, 12 hanno presentato una risposta duratura di almeno 6 mesi. Sette pazienti (18%) trattati con Bavencio hanno presentato una remissione completa e 13 (33%) una remissione parziale. Per i 74 pazienti, la PFS stimata a 3 mesi è stata del 61% (IC 95%: 48; 73) e la percentuale stimata di pazienti in vita dopo 3 mesi è stata dell'89% (IC 95%: 77; 94). Tuttavia, i dati relativi alle percentuali descritte di risposta duratura di almeno 6 mesi, sopravvivenza senza progressione e sopravvivenza globale non sono ancora definitivi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Avelumab viene somministrato per via endovenosa ed è quindi immediatamente e interamente biodisponibile.

Distribuzione

Si ritiene che avelumab si distribuisca nella circolazione sistemica e in misura minore nello spazio extracellulare. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 4.72 l.

In linea con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di avelumab allo stato stazionario è basso. Come previsto per un anticorpo, avelumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Avelumab è soggetto a catabolismo proteolitico. CYP450 non partecipa al suo metabolismo.

Eliminazione

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 1629 pazienti, il valore della clearance sistemica totale (CL) è di 0.59 l/die.

Le concentrazioni di avelumab allo stato stazionario sono state raggiunte dopo circa 4-6 settimane (da 2 a 3 cicli) di somministrazioni ripetute di 10 mg/kg ogni 2 settimane e l'accumulo sistemico è stato di circa 1.25 volte.

L'emivita di eliminazione terminale (t_½) alla dose raccomandata è di 6.1 giorni in base all'analisi farmacocinetica di popolazione.

Linearità/non linearità

L'esposizione ad avelumab aumentava in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dose compreso tra 10 mg/kg e 20 mg/kg ogni 2 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze nella clearance sistemica totale di avelumab in base all'età, al sesso, alla razza, allo stato di PD-L1, alla carica tumorale, all'insufficienza renale e all'insufficienza epatica lieve o moderata.

La clearance sistemica totale aumenta con il peso corporeo.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di avelumab tra pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina ≤ LSN e AST >LSN o bilirubina compresa tra 1 e 1.5 volte il LSN, n = 217), insufficienza epatica moderata (bilirubina compresa tra 1.5 e 3 volte il LSN, n = 4) e funzione epatica normale (bilirubina e AST ≤ LSN, n = 1388) in un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Avelumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa (bilirubina >3 volte il LSN).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di avelumab tra pazienti con insufficienza renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR) da 60 a 89 ml/min, n = 623), moderata (GFR da 30 a 59 ml/min, n = 320), severa (GFR da 15 a 29 ml/min, n = 4) e pazienti con funzione renale normale (GFR di almeno 90 ml/min, n = 671).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute in scimmie Cynomolgus che ricevevano dosi e.v. di 20, 60 o 140 mg/kg una volta alla settimana in uno studio di un mese e in uno di tre mesi, seguite da un periodo di riposo (di 1 o 2 mesi). In entrambi gli studi sui primati, la dose massima senza effetto avverso osservabile (no observed adverse effect level, NOAEL) è stata ≥140 mg/kg, corrispondente a 10-15 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo (in base all'AUC).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale cancerogeno e la genotossicità di avelumab.

Tossicità per la riproduzione

Con avelumab non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo sugli animali. Si ritiene che la via PD-1/PD-L1 partecipi al mantenimento della tolleranza immunitaria nei confronti del feto nell'intera gravidanza. In modelli murini di gravidanza, il blocco della trasmissione dei segnali mediati da PD-L1 ha determinato una compromissione della tolleranza al feto e un aumento delle perdite fetali. Questi risultati indicano che esiste un rischio potenziale che la somministrazione di avelumab durante la gravidanza possa arrecare danni al feto, compreso un aumento della percentuale di aborti e nati morti.

Con avelumab non sono stati effettuati studi sulla fertilità. In uno studio tossicologico a dosi ripetute di tre mesi nella scimmia non sono stati riscontrati effetti evidenti sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce Indicazioni per la manipolazione.

Diluire esclusivamente con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0.9% o 0.45%.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura:

Questo preparato non contiene conservanti.

Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere diluito e somministrato immediatamente dopo l'apertura.

Stabilità dopo la preparazione dell'infusione

La soluzione per infusione diluita è priva di conservanti.

La stabilità chimico-fisica in uso della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a una temperatura di 2 – 8 °C o per 8 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C). Questo arco di tempo comprende anche la durata dell'infusione del medicamento. Dal punto di vista microbiologico, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni di asepsi validate, la soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente. Se la soluzione per infusione non viene usata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso. Se è stata conservata in frigorifero, attendere che la soluzione per infusione raggiunga la temperatura ambiente prima dell'uso.

Non congelare né agitare la soluzione diluita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 – 8 °C).

Non congelare. Non agitare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Bavencio è destinato soltanto all'infusione endovenosa.

Bavencio non deve essere somministrato tramite infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.

Bavencio va diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0.9% o 0.45%. Somministrare il medicamento nell'arco di 60 minuti tramite infusione endovenosa utilizzando un filtro in linea o un filtro aggiuntivo sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0.2 micrometri.

Bavencio è compatibile con sacche per infusione in polietilene, polipropilene ed etilene vinil acetato, flaconi in vetro, set per infusione in polivinilcloruro e filtri in linea con membrane in polietersulfone con pori di 0.2 micrometri.

Adottare una tecnica asettica per la preparazione della soluzione per infusione.

• Il flaconcino deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle o alterazioni di colore. Bavencio è una soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro. Se la soluzione è torbida, presenta alterazioni di colore o contiene particelle, il flaconcino deve essere eliminato.
• Usare una sacca per infusione di misura idonea (preferibilmente da 250 ml) contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0.9% o 0.45%. Prelevare il volume necessario di Bavencio dal flaconcino o dai flaconcini e trasferirlo nella sacca per infusione. I flaconcini parzialmente usati o vuoti devono essere eliminati.
• Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente la sacca, per evitare la formazione di schiuma o forze di taglio eccessive nella soluzione.
• Ispezionare la soluzione per verificare che sia limpida, incolore e priva di particelle visibili. La soluzione diluita deve essere usata immediatamente dopo la preparazione.
• Non co-somministrare altri medicamenti utilizzando la stessa linea endovenosa. Somministrare la soluzione per infusione come descritto in Posologia / impiego.

Dopo la somministrazione di Bavencio, la linea d'infusione deve essere lavata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0.9% o 0.45%.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

66380 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Merck (Svizzera) SpA, Zugo

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Avelumabum (anticorps monoclonal entièrement humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD L1), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipients

Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Un flacon de 10 ml contient env. 1.73 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque millilitre de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg d'avélumab.

Un flacon de 10 ml contient 200 mg d'avélumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Bavencio est utilisé pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en matière de traitement du cancer.

Bavencio est administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes.

Bavencio ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.

Pour la préparation et l'utilisation du médicament, voir Remarques concernant la manipulation.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instauration du traitement

Les patients doivent recevoir une prémédication composée d'un antihistaminique et de paracétamol avant les 4 premières perfusions de Bavencio. Pour les administrations suivantes de Bavencio, la prémédication dépend de l'évaluation clinique et de la survenue et de la sévérité de réactions antérieures liées à la perfusion.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Bavencio est de 10 mg/kg de masse corporelle une fois toutes les 2 semaines.

Durée du traitement

L'administration de Bavencio doit être poursuivie selon le schéma thérapeutique recommandé jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Les augmentations ou diminutions de la dose ne sont pas recommandées. Un report ou une interruption du traitement peuvent être nécessaires au cas par cas en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance (voir Mises en garde et précautions).

Les recommandations précises pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique figurent dans la rubrique Mises en garde et précautions.

Tableau 1: recommandations pour la suspension ou l'arrêt de Bavencio

* La classification de la toxicité a été réalisée selon les Critères Communs de Terminologie pour les Effets Indésirables du National Cancer Institute, version 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI‑CTCAE v4.03)

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité de Bavencio n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Sur la base de résultats de pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir Cinétique pour certains groupes de patients).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité de Bavencio n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Sur la base de résultats de pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir Cinétique pour certains groupes de patients).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir Cinétique pour certains groupes de patients).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Bavencio chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'avélumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Effets indésirables d'origine immunologique

Lorsqu'un effet indésirable d'origine immunologique est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure les autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Bavencio devra être suspendu et une corticothérapie administrée. Si des corticoïdes sont utilisés pour traiter un effet indésirable, une réduction progressive de leurs doses doit être initiée sur une période d'au moins 1 mois à partir de l'amélioration.

Lorsque les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pu être maitrisés par la corticothérapie, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques pourra être envisagée.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

On a observé des cas de LHH chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables). La LHH est un syndrome potentiellement mortel associé à l'activation pathologique des défenses immunitaires. Si la LHH n'est pas reconnue et traitée à temps, elle devient souvent mortelle. Cette maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'une inflammation systémique grave, comme de la fièvre, une éruption cutanée, une hépatosplénomégalie, une cytopénie (avant tout, anémie et thrombopénie), une lymphadénopathie, des symptômes neurologiques, une ferritine sérique élevée, une hypertriglycéridémie, ainsi que des troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent être immédiatement examinés et faire l'objet d'une évaluation à la recherche d'une éventuelle LHH. L'administration de Bavencio doit être suspendue tant qu'aucune autre étiologie n'a pu être établie.

Systèmes d'organes multiples

Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un organe peuvent apparaître en même temps.

La plupart des effets indésirables d'origine immunologique survenus au cours du traitement par Bavencio ont été réversibles et ont pu être maîtrisés au moyen d'interruptions temporaires du traitement, de l'administration de corticoïdes et/ou de mesures de soutien.

Pneumopathie d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie d'origine immunologique ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio. Un cas avec une issue fatale a été décrit chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).

Les signes et symptômes de pneumopathie doivent être surveillés chez les patients et les causes de pneumopathie autres qu'une origine immunologique doivent être exclues. En cas de suspicion, la pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique.

Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événement de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de pneumopathie de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie de grade 3 ou 4, ou en cas de pneumopathie récurrente de grade 2 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatite d'origine immunologique ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio. Deux cas avec une issue fatale ont été décrits chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).

Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d'hépatite d'origine immunologique doivent être surveillés chez les patients et les causes d'hépatite autres que l'origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'hépatite d'origine immunologique de grade 2 et définitivement arrêté en cas d'hépatite d'origine immunologique de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Colite d'origine immunologique

Des cas de colite d'origine immunologique ont été signalés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).

Les signes et symptômes de colite doivent être surveillés chez les patients et les causes de colite autres qu'une origine immunologique doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événements de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de colite d'origine immunologique de grade 2 ou 3 et définitivement arrêté en cas de colite d'origine immunologique de grade 4, ou de colite récurrente de grade 3 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des cas de troubles thyroïdiens d'origine immunologique, d'insuffisance surrénalienne d'origine immunologique et de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes cliniques d'endocrinopathies. Le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'endocrinopathies de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)

Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (voir Effets indésirables).

Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu'un suivi est indiqué en fonction de l'évaluation clinique), ainsi que les signes cliniques et les symptômes de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie doit être prise en charge au moyen d'un traitement hormonal substitutif et l'hyperthyroïdie au moyen d'un médicament antithyroïdien, selon les besoins.

Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Insuffisance surrénalienne

Les signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne doivent être surveillés chez les patients pendant et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone par voie i.v. ou équivalent oral) en cas d'insuffisance surrénalienne de grade ≥3, suivi d'une réduction progressive de la dose jusqu'à 10 mg/jour maximum.

Le traitement par Bavencio doit être suspendu en cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 3 ou 4 (voir Posologie/Mode d'emploi).

Diabète de type 1

Bavencio peut provoquer un diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique.

Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. Un traitement par insuline doit être instauré en cas de diabète de type 1. Le traitement par Bavencio doit être suspendu et les patients présentant une hyperglycémie de grade ≥3 doivent recevoir des antihyperglycémiques. Si le traitement substitutif par l'insuline permet de réguler le métabolisme, le traitement par Bavencio peut être repris.

Néphrite et troubles de la fonction rénale d'origine immunologique

Bavencio peut provoquer une néphrite d'origine immunologique.

Les patients doivent être surveillés pour rechercher des taux sériques élevés de créatinine avant le traitement et, à intervalles réguliers, pendant le traitement. Une corticothérapie doit être administrée en cas de néphrite de grade ≥2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde). En cas de néphrite de grade 2 ou 3, le traitement par Bavencio doit être suspendu jusqu'au retour à un grade ≤1 et en cas de néphrite de grade 4, le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

D'autres effets indésirables d'origine immunologique cliniquement importants ont été décrits chez moins de 1% des patients: myocardite, y compris des cas avec issue fatale, pancréatite, y compris des cas avec issue fatale, myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave/syndrome myasthénique y compris des cas avec issue fatale et syndrome de Guillain‑Barré (voir Effets indésirables).

Lorsqu'un effet indésirable d'origine immunologique est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Bavencio devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Le traitement par Bavencio devra être repris une fois que l'effet indésirable d'origine immunologique aura été maintenu à un grade 1 ou inférieur après la réduction progressive du corticoïde. Le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable lié au traitement de grade 3 et en cas d'effet indésirable lié au traitement de grade 4 (sauf endocrinopathies maîtrisées par des hormones de substitution) (voir Posologie/Mode d'emploi).

Réactions liées à la perfusion

Des cas de réactions liées à la perfusion, également d'évolution sévère, ont été rapportés chez des patients traités par Bavencio (voir Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, telles que fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension, dyspnée, sifflement respiratoire, dorsalgie, douleur abdominale et urticaire.

En cas de réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4, la perfusion doit être interrompue et le traitement par Bavencio doit être définitivement arrêté (voir Posologie/Mode d'emploi).

En cas de réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50% pour la perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être provisoirement arrêtée jusqu'au retour à un grade 1 ou jusqu'à la disparition complète de la réaction. La perfusion peut ensuite être reprise à un débit de perfusion réduit de 50% (voir Posologie/Mode d'emploi).

En cas de réapparition d'une réaction liée à la perfusion légère ou modérée, le traitement par Bavencio peut être poursuivi sous étroite surveillance; une prémédication par paracétamol et antihistaminique devra être envisagée.

Effets indésirables chez les patients greffés

Un rejet des greffons d'organes solides a été rapporté après commercialisation chez les patients traités par des inhibiteurs du PD-1/PD-L1. Le traitement par Bavencio peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffons d'organes solides. Chez ces patients, il faut soupeser le bénéfice du traitement par Bavencio au regard du risque d'un rejet d'organe possible.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action, Bavencio peut causer des dommages au fœtus en cas d'administration pendant la grossesse. Les expérimentations animales ont démontré que l'inhibition du circuit PD-1/PD-L1 peut entraîner une augmentation du risque de rejet immunitaire du fœtus en développement aboutissant à la mort de ce dernier. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte sous Bavencio, il convient d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par Bavencio et jusqu'à au moins un mois après la prise de la dernière dose de Bavencio.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'avélumab.

L'avélumab étant principalement métabolisé par des voies du catabolisme, aucune interaction médicamenteuse entre l'avélumab et d'autres médicaments n'est attendue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'administration d'avélumab pendant la grossesse peut provoquer des effets délétères sur le fœtus y compris des taux plus élevés d'avortements et de mort-nés, étant donné le mécanisme d'action du médicament.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'avélumab chez la femme enceinte.

Aucune expérimentation animale sur les effets de l'avélumab sur la reproduction n'a été effectuée. Cependant, il a été démontré chez les modèles murins de gravidité que le blocage de la voie de signalisation PD‑L1 entraînait une perturbation de la tolérance au fœtus et une augmentation des pertes fœtales (voir Données précliniques).

Les immunoglobulines IgG1 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire. L'avélumab est donc susceptible de passer de la mère au fœtus en cours de développement.

L'avélumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si ce médicament est utilisé pendant une grossesse ou qu'une patiente tombe enceinte pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par l'avélumab et d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par l'avélumab et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'avélumab.

Allaitement

On ne sait pas si l'avélumab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où l'on sait que les anticorps peuvent passer dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Il doit être conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'avélumab a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. De la fatigue a été signalée après l'administration de l'avélumab (voir Effets indésirables).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Bavencio est le plus fréquemment associé à des effets indésirables d'origine immunologique. (voir Description de certains effets indésirables particuliers ci-dessous).

La sécurité de Bavencio a été évaluée chez 1738 patients atteints de tumeurs solides, y compris de CCM métastatique, ayant reçu 10 mg/kg de Bavencio toutes les 2 semaines dans des études cliniques.

Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents sous Bavencio étaient la fatigue (32.4%), les nausées (25.1%), la diarrhée (18.9%), la diminution de l'appétit (18.4%), la constipation (18.4%), les réactions liées à la perfusion (17.1%), la perte de poids (16.6%) et les vomissements (16.2%).

Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents étaient l'anémie (6.0%), la dyspnée (3.9%) et les douleurs abdominales (3.0%). Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions liées à la perfusion.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables signalés chez 88 patients atteints de CCM métastatique et traités par 10 mg/kg de Bavencio dans l'étude 003, ainsi que les effets indésirables rapportés chez 1650 patients dans l'étude 001 sont présentés dans le tableau 2.

Ces effets indésirables sont présentés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥10%; fréquents ≥1%, <10%; occasionnels ≥0.1%, <1%; rares ≥0.01%, <0.1%; très rares <0.01%.

Tableau 2: Effets indésirables survenus chez les patients traités par Bavencio au cours des études cliniques 003 et 001.

* Effet indésirable d'origine immunologique d'après une analyse médicale du cas

^§ Réaction observée uniquement dans l'étude EMR 100070-003 (partie B) après la date de référence du relevé des données pour l'analyse poolée; par conséquent, la fréquence a été estimée

Description de certains effets indésirables

Les données relatives aux effets indésirables d'origine immunologique suivants reposent sur les 1650 patients de l'étude 001 et les 88 patients de l'étude 003 ayant reçu Bavencio (voir Résumé du profil de sécurité).

Les recommandations pour la prise en charge de ces effets indésirables sont décrites sous Mises en garde et précautions.

Pneumopathie d'origine immunologique

Dans les différentes études cliniques, des pneumopathies d'origine immunologique ont été observées chez 1.2% (21/1738) des patients. L'issue a été fatale chez 1 de ces patients (0.1%). Une pneumopathie d'origine immunologique de grade 4 a été observée chez 1 patient (0.1%) et une pneumopathie de grade 3 chez 5 patients (0.3%). Le délai médian d'apparition de la pneumopathie d'origine immunologique a été de 2.5 mois (intervalle: 3 jours à 11 mois). La durée médiane de la réaction a été de 7 semaines (intervalle: 4 jours à ≥4 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.3% (6/1738) des patients en raison d'une pneumopathie d'origine immunologique. Les 21 patients ayant présenté une pneumopathie d'origine immunologique ont tous été traités par des corticoïdes et 17 (81%) des 21 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 8 jours (intervalle: 1 jour à 2.3 mois). La pneumopathie d'origine immunologique s'était résolue chez 12 (57%) des 21 patients à la date du gel de la base de données.

Hépatite d'origine immunologique

Dans les différentes études cliniques, des hépatites d'origine immunologique ont été observées chez 0.9% (16/1738) des patients. L'issue a été fatale chez 2 de ces patients (0.1%) et l'hépatite d'origine immunologique était de grade 3 chez 11 patients (0.6%).

Le délai médian d'apparition de l'hépatite d'origine immunologique a été de 3.2 mois (intervalle: 1 semaine à 15 mois). La durée médiane de la réaction a été de 2.5 mois (intervalle: 1 jour à ≥7.4 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.5% (9/1738) des patients en raison d'une hépatite d'origine immunologique. Les 16 patients ayant présenté une hépatite d'origine immunologique ont tous été traités par des corticoïdes et 15 (94%) des 16 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 14 jours (intervalle: 1 jour à 2.5 mois). L'hépatite d'origine immunologique s'était résolue chez 9 (56%) des 16 patients à la date du gel de la base de données.

Colite d'origine immunologique

Dans les différentes études cliniques, des colites d'origine immunologique ont été observées chez 1.5% (26/1738) des patients et la colite d'origine immunologique était de grade 3 chez 7 patients (0.4%).

Le délai médian d'apparition de la colite d'origine immunologique a été de 2.1 mois (intervalle: 2 jours à 11 mois). La durée médiane de la réaction a été de 6 semaines (intervalle: 1 jour à ≥14 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.5% (9/1738) des patients en raison d'une colite d'origine immunologique. Les 26 patients ayant présenté une colite d'origine immunologique ont tous été traités par des corticoïdes et 15 (58%) des 26 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 19 jours (intervalle: 1 jour à 2.3 mois). La colite d'origine immunologique s'était résolue chez 18 (70%) des 26 patients à la date du gel de la base de données.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Troubles thyroïdiens

Dans les différentes études cliniques, 6% (98/1738) des patients ont présenté des troubles thyroïdiens d'origine immunologique, dont 90 cas (5%) d'hypothyroïdie, 7 cas (0.4%) d'hyperthyroïdie et 4 cas (0.2%) de thyroïdite. Les troubles thyroïdiens d'origine immunologique ont été de grade 3 chez 3 patients (0.2%).

Le délai médian d'apparition des troubles thyroïdiens a été de 2.8 mois (intervalle: 2 semaines à 13 mois). La durée médiane de la réaction n'a pas pu être évaluée (intervalle: 1 jour à plus de 26 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.1% (2/1738) des patients en raison de troubles thyroïdiens d'origine immunologique. Les troubles thyroïdiens s'étaient résolus chez 7 (7%) des 98 patients à la date du gel de la base de données.

Insuffisance surrénalienne

Dans les différentes études cliniques, une insuffisance surrénalienne d'origine immunologique a été observée chez 0.5% (8/1738) des patients. La réaction a été de grade 3 chez 1 patient (0.1%).

Le délai médian d'apparition de l'insuffisance surrénalienne d'origine immunologique a été de 2.5 mois (intervalle: 1 jour à 8 mois). La durée médiane de la réaction n'a pas pu être évaluée (intervalle: 2 jours à plus de 6 mois).

L'administration de Bavencio a été interrompue chez 0.1% (2/1738) des patients en raison d'une insuffisance surrénalienne d'origine immunologique. Les 8 patients ayant présenté une insuffisance surrénalienne d'origine immunologique ont tous été traités par des corticoïdes, 4 (50%) des 8 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes à action systémique (≥40 mg de prednisone ou équivalent) suivies d'une diminution progressive pendant une durée médiane de 1 jour (intervalle: 1 jour à 24 jours). L'insuffisance surrénalienne s'était résolue chez 1 patient sous corticothérapie à la date du gel de la base de données.

Diabète de type 1

Des cas de diabète de type 1 sans autre étiologie connue se sont produits chez 0.1% (2/1738) des patients. Deux de ces réactions étaient de grade 3 et ont entraîné l'arrêt définitif de Bavencio.

Néphrite et troubles de la fonction rénale d'origine immunologique

Des cas de néphrite d'origine immunologique ayant entraîné l'arrêt définitif de Bavencio se sont produits chez 0.1% (1/1738) des patients traités par Bavencio.

Immunogénicité

Sur les 1738 patients ayant reçu 10 mg/kg d'avélumab en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines, 1558 patients étaient évaluables pour la détection d'anticorps anti-médicament (AAM) liés au traitement; 64 (4.1%) d'entre eux ont eu un résultat positif. D'après les données disponibles, y compris la faible incidence de l'immunogénicité, l'impact des AAM sur la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité du médicament n'est pas connu.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe que des données limitées de surdosage de Bavencio dans les études cliniques.

En cas de surdosage, les signes ou symptômes d'effets indésirables doivent être étroitement surveillés chez les patients. Le traitement visera à prendre en charge les symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC31

Mécanisme d'action

Le PD L1 peut être exprimé sur les cellules tumorales et/ou les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs et peut contribuer à l'inhibition de la réponse immunitaire anti-tumorale au sein du microenvironnement tumoral. La liaison du PD‑L1 avec les récepteurs de PD‑1 et B7.1 présents sur les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigènes inhibe l'activité des lymphocytes T cytotoxiques, la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines.

L'avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD‑L1). L'avélumab se lie au PD‑L1 et bloque l'interaction entre le PD‑L1 et ses récepteurs, PD‑1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD‑L1 sur les lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti‑tumorales des lymphocytes T. Chez les modèles syngéniques de tumeur chez la souris, le blocage de l'activité du PD-L1 a entraîné un ralentissement de la croissance de la tumeur.

Il a également été montré que l'avélumab induisait in vitro une lyse directe des cellules tumorales par les cellules NK via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA).

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Carcinome à cellules de Merkel (étude 003)

La sécurité et l'efficacité de Bavencio ont été examinées dans l'étude 003 multicentrique, à un bras et en deux parties. La partie A comprenait 88 patients présentant un CCM métastatique histologiquement avéré dont l'affection avait progressé durant ou après une chimiothérapie pour le traitement de métastases éloignées et qui avaient une espérance de vie de plus de 3 mois. La partie B comprenait des patients présentant un CCM métastatique histologiquement avéré naïfs de traitement systémique de l'affection métastatique. La partie B devait inclure 112 patients.

Les patients ont reçu de l'avélumab à une dose de 10 mg/kg une fois toutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition de manifestations toxiques intolérables. Les patients présentant une progression de la maladie radiographiquement avérée ont pu recevoir des doses supplémentaires du traitement pour autant que la progression de la maladie n'était pas liée à une détérioration considérable de l'état clinique.

La réponse tumorale a été examinée toutes les 6 semaines et évaluée par un comité d'évaluation du critère d'évaluation indépendant (Independent Endpoint Review Committee, IERC) conformément aux critères d'évaluation de la réponse du traitement en cas de tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1).

La réponse globale la meilleure confirmée (BOR, best overall response) constituait le critère d'évaluation de l'efficacité le plus important dans la partie A. La durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression-free survival) et la survie globale (OS, overall survival) constituaient les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité; toutes les valeurs ont été déterminées par la méthode de Kaplan-Meier.

Dans la partie A, une analyse d'efficacité actualisée a été effectuée chez l'ensemble des 88 patients après une période de suivi d'au moins 24 mois et d'une période de suivi médiane de 29.2 mois. Les patients ont reçu en moyenne 7 doses d'avélumab (marge: 1 dose jusqu'à 72 doses) et la durée de traitement médiane était de 17 semaines (marge: 2 à 158 semaines).

Parmi les 88 patients, 65 (74%) étaient de sexe masculin, l'âge moyen était de 73 ans (marge: 33 ans à 88 ans), 81 (92%) des patients étaient d'origine caucasienne et 49 (56%), resp. 39 (44%) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0, resp. 1.

Dans la partie A, le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) était de 33.0% (intervalle de confiance à 95% [IC]: 23.3, 43.8), dont 10 patients traités par Bavencio avec rémission complète et 19 patients traités par Bavencio avec rémission partielle. La durée médiane jusqu'à la réponse après la première dose d'avélumab était de 6 semaines (marge: 6 semaines à 36 semaines). Parmi les 29 patients présentant une rémission, 22 (76%) ont répondu au traitement dans les 7 semaines après la première dose d'avélumab.

Chez les 29 patients présentant une réponse objective, la durée de réponse était de 2.8 à 31.8+ mois. 9 patients répondaient encore toujours lors de la date de référence de l'évaluation de la période de suivi d'au moins 24 mois.

La proportion de patients répondant avec une DOR ≥6 mois était de 93% (IC à 95%: 75, 98), avec une DOR ≥12 mois 71% (IC à 95%: 51, 85) et avec une DOR ≥24 mois 67% (IC à 95%: 46, 81).

Parmi les 88 patients traités, le taux de PFS au bout de 6 mois était de 40% (IC à 95%: 29, 50) et au bout de 12, 18 resp. 24 mois était de 29% (IC à 95%: 19, 39), 29% (IC à 95%: 19, 39) resp. 26% (IC à 95%: 16, 36). Le taux OS au bout de 12, 18 resp. 24 mois était de 50% (IC à 95%: 39, 60), 39% (IC à 95%: 29, 49) resp. 36% (IC à 95%: 26, 46). La réponse des patients a été observée indépendamment de l'expression de PD-L1 et/ou du statut du polyomavirus de Merkel.

La réponse chronique, définie comme réponse objective (rémission complète [CR] ou rémission partielle [PR]) d'une durée d'au moins 6 mois constituait le paramètre de résultat de l'efficacité le plus important dans la partie B; les paramètres de résultat secondaires étaient la réponse globale la meilleure, la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale.

L'analyse intermédiaire spécifiée auparavant pour la partie B comprenait 39 patients qui avaient au moins reçu une dose d'avélumab et 29 patients avec une période de suivi d'au moins 13 semaines au moment du recoupement des données (recoupement des données le 24 mars 2017). L'analyse intermédiaire exploratoire suivante pour la partie B comprenait 74 patients qui avaient reçu au moins une dose d'avélumab et 39 patients avec une période de suivi d'au moins 6 mois au moment du recoupement des données (recoupement des données le 26 septembre 2017).

Parmi les 74 patients, 51 (69%) étaient de sexe masculin, l'âge moyen était de 74 ans (marge: 47 ans jusqu'à 89 ans), 49 (66%) patients étaient d'origine caucasienne et 51 (69%) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0, alors que 23 (31%) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1.

L'analyse intermédiaire spécifiée auparavant des critères d'évaluation de l'efficacité était basée sur les 29 patients avec une période du suivi de 13 semaines. Le taux de réponse objective (ORR) était de 62.1% (IC à 95%: 42.3; 79.3); une rémission complète a été rapportée pour 4 (14%) patients et une rémission partielle pour 14 (48%) patients. La durée de la réponse médiane n'a pas pu être déterminée (IC à 95%: 4 mois, non déterminable) et s'étendait d'une durée minimale de 1.2 mois à une durée maximale de 8.3 mois.

L'analyse de la survie sans progression (PFS) a été effectuée au moyen des données de 39 patients qui avaient reçu au moins une dose d'avélumab et a donné pour résultat une PFS médiane de 9.1 mois (IC à 95%: 1.9, non déterminable) et une PFS de 3 mois de 67% (IC à 95%: 48, 80) estimée selon Kaplan-Meier.

L'analyse intermédiaire suivante des critères d'évaluation de l'efficacité était basée sur 39 patients avec une période de suivi d'au moins 6 mois. Parmi ces 39 patients, 12 patients ont montré une réponse chronique d'au moins 6 mois. 7 (18%) des patients traités par Bavencio ont montré une rémission complète et 13 (33%) des patients une rémission partielle. Se référant aux 74 patients, le taux de PFS de 3 mois estimé s'élevait à 61% (IC à 95%: 48, 73) et la proportion estimée de patients en vie au bout de 3 mois était de 89% (IC à 95%: 77, 94). Toutefois, les données pour les taux décrits d'une réponse chronique pendant au moins 6 mois et de la survie sans progression et de la survie globale ne sont pas encore matures.

Pharmacocinétique

Absorption

L'avélumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible.

Distribution

Une distribution de l'avélumab dans la circulation générale est escomptée et, dans une moindre mesure, dans le compartiment extracellulaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 4.72 l.

En cohérence avec la distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de l'avélumab à l'état d'équilibre est faible. Comme attendu pour un anticorps, l'avélumab ne se lie pas de façon spécifique aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'avélumab subit un catabolisme protéolytique. Le CYP450 n'est pas impliqué dans le métabolisme.

Élimination

D'après l'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez 1629 patients, la clairance systémique totale (CL) est de 0.59 l/jour.

Les concentrations d'avélumab ont atteint l'état d'équilibre au bout d'environ 4 à 6 semaines (2 à 3 cycles) d'administration répétée d'une dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et une accumulation systémique d'un facteur 1.25 environ a été observée.

À la dose recommandée, la demi-vie d'élimination (t_½) est de 6.1 jours, d'après l'analyse PC de population.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition à l'avélumab a augmenté de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle posologique de 10 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 2 semaines.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucune différence au niveau de la clairance systémique totale de l'avélumab en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du statut PD‑L1, de la charge tumorale, de la présence d'une insuffisance rénale ou d'une insuffisance hépatique légère ou modérée.

La clairance systémique totale augmente avec le poids corporel.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune différence cliniquement notable n'a été constatée au niveau de la clairance de l'avélumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine inférieure ou égale à la LSN et ASAT supérieure à la LSN ou bilirubine comprise entre 1 et 1.5 fois la LSN, n = 217), une insuffisance hépatique modérée (bilirubine comprise entre 1.5 et 3 fois la LSN, n = 4) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT inférieures ou égales à la LSN, n = 1388) lors de l'analyse PC de population.

L'avélumab n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la LSN).

Troubles de la fonction rénale

Aucune différence cliniquement notable n'a été constatée au niveau de la clairance de l'avélumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 60 à 89 ml/min, n = 623), modérée (DFG de 30 à 59 ml/min, n = 320) ou sévère (DFG de 15 à 29 ml/min, n = 4) et les patients présentant une fonction rénale normale (DFG d'au moins 90 ml/min, n = 671).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration répétée chez des singes cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 20, 60 ou 140 mg/kg une fois par semaine au cours d'une étude sur 1 mois et d'une étude sur 3 mois, suivies d'une période de récupération (de 1 mois et 2 mois, respectivement) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans les deux études réalisées chez les primates, la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) était ≥140 mg/kg, ce qui correspondant à 10 à 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain (selon l'ASC).

Carcinogénicité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique de l'avélumab.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la toxicité de reproduction ou du développement chez l'animal n'a été effectuée avec l'avélumab. On suppose que la voie PD‑1/PD‑L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance immunitaire au fœtus tout au long de la grossesse. Il a été montré, chez les modèles murins de gravidité, que le blocage de la voie de signalisation du PD‑L1 perturbait la tolérance au fœtus, entraînant une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l'administration d'avélumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effets délétères sur le fœtus, y compris de taux plus élevés d'avortements ou de mort-nés.

Aucune étude de fertilité n'a été effectuée avec l'avélumab. Une étude de toxicité en administration répétée sur 3 mois chez le singe n'a révélé aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.

Le produit doit être dilué exclusivement avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de chlorure de sodium à 0.45% pour préparations injectables.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur l'emballage.

Conservation après ouverture

Ce médicament ne contient pas de conservateur.

Pour des raisons microbiologiques, après ouverture, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.

Stabilité après la préparation de la solution pour perfusion

La solution pour perfusion diluée ne contient pas de conservateur.

La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée sur une durée maximale de 24 heures à 2 – 8 °C ou sur une durée de 8 heures à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C). Ce délai doit aussi comprendre la durée de perfusion du médicament. Pour des raisons microbiologiques, la solution diluée doit être administrée immédiatement après la préparation, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie validées. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur. La solution pour perfusion réfrigérée doit revenir à température ambiante avant utilisation.

Ne pas secouer ou congeler la solution diluée.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).

Ne pas congeler. Ne pas secouer.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Bavencio doit exclusivement être administré en perfusion intraveineuse.

Bavencio ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus intraveineux.

Bavencio doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de chlorure de sodium à 0.45%. Le médicament est administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes en utilisant un filtre intégré ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, avec des pores d'un diamètre de 0.2 µm.

Bavencio est compatible avec les poches de perfusion en polyéthylène, en polypropylène et en éthylène-acétate de vinyle, avec les flacons en verre, le matériel de perfusion en polychlorure de vinyle et les filtres intégrés avec membranes en polyéther sulfone dotées de pores d'un diamètre de 0.2 µm.

La solution pour perfusion doit être préparée en respectant les règles d'asepsie.

• Le flacon doit être inspecté visuellement afin de rechercher les éventuelles particules ou changements de coloration. Bavencio est une solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules, le flacon doit être éliminé.
• Utilisez une poche de perfusion de dimensions appropriées (de préférence 250 ml) contenant une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou une solution de chlorure de sodium à 0.45%. Le volume nécessaire de Bavencio est prélevé dans le(s) flacon(s) et transféré dans la poche de perfusion. Tout flacon entamé ou vide doit être éliminé.
• La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement la poche de façon à éviter de faire mousser la solution ou de la soumettre à une force de cisaillement trop importante.
• La solution doit être inspectée afin de vérifier qu'elle est limpide, incolore et exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.
• Les autres médicaments ne doivent pas être coadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée comme décrit sous Posologie/Mode d'emploi.

Après l'administration de Bavencio, la ligne de perfusion doit être rincée à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou d'une solution de chlorure de sodium à 0.45%.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66380 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Merck (Schweiz) AG, Zoug

Mise à jour de l’information

Août 2020