Sandostatin Lar Trockensubstanz 30mg C Solv Fertigspritze buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Octreotidum* ut Octreotidi acetas.

Hilfsstoffe

Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.

Lösungsmittel: Carboxymethylcellulosum natricum (entspricht 1.512 mg Natrium); Mannitolum, Poloxamer 188, Aqua ad iniectabilia.

*INN rec.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze.

Pulver: weiss bis gelblichweisses Pulver.

Lösungsmittel: klar, farblos bis leicht gelblich oder bräunlich.

Sandostatin LAR ist eine Depot-Injektionsform von Octreotid mit verzögerter Wirkungsdauer. Das Pulver (Mikrosphären für eine Suspension zur Injektion) wird unmittelbar vor der intramuskulären Injektion mittels dem beigelegten Lösungsmittel suspendiert.

Jede Packung enthält:

• Eine Durchstechflasche mit Mikrosphären zur Herstellung einer Injektionssuspension 10 mg, 20 mg bzw. 30 mg pro vitro
• Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel: 2.0 ml
• Einen Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution des Produkts
• Eine Sicherheitsnadel für die Injektion

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akromegalie

Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist, oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen (GEP)-Systems

Behandlung von Patienten mit Symptomen von funktionellen, gastroenteropankreatischen endokrinen Tumoren:

• Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoidsyndroms,
• VIPome,
• Glukagonome,
• Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom,
• Insulinome, zur präoperativen Beherrschung der Hypoglykämie und zur Erhaltungstherapie,
• GRFome.

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (G1, G2) neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (Dünndarm, Zökum oder Appendix).

Dosierung/Anwendung

Sandostatin LAR darf nur über eine tiefe intragluteale Injektion verabreicht werden. Die Injektionsstelle für die wiederholten intraglutealen Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln (siehe «Hinweise für die Handhabung - Anleitung zur i.m. Injektion von Sandostatin LAR»).

Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, muss das Sandostatin LAR Injektionskit vor der Rekonstitution auf Raumtemperatur erwärmt werden (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Akromegalie

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 20 mg Sandostatin LAR in vierwöchentlichen Intervallen während 3 Monaten eingeleitet werden. Allfällige nachfolgende Dosisanpassungen sollten entsprechend der Serumspiegel des Wachstumshormons (GH) und des Somatomedin C (IGF-1) sowie der klinischen Symptome gemäss der untenstehenden Empfehlungen erfolgen.

Patienten unter einer Behandlung mit subkutan appliziertem Octreotid können mit der Behandlung mit Sandostatin LAR am Tag nach der letzten Sandostatin s.c.-Verabreichung beginnen.

• Bei Patienten, bei denen die klinischen Symptome und Laborwerte (GH; IGF-1) innerhalb dieser 3 Monate nicht vollständig unter Kontrolle gebracht werden (GH-Werte noch immer über 2.5 µg/l), kann die Dosis auf 30 mg in vierwöchigen Intervallen gesteigert werden.
• Bei Patienten, deren GH-Spiegel konstant unter 1 µg/l liegen, deren IGF-1-Serumspiegel sich normalisierten und bei denen die meisten reversiblen Zeichen einer Akromegalie nach dreimonatiger Behandlung mit 20 mg verschwunden sind, kann die Dosis auf 10 mg Sandostatin LAR reduziert werden. Unter dieser niedrigen Sandostatin LAR-Dosierung empfiehlt es sich indessen, die GH- und IGF-1-Serumspiegel sowie die klinischen Symptome sorgfältig zu überwachen.
• Bei Patienten, die mit einer stets gleichen Dosis von Sandostatin LAR behandelt werden, sollte alle 6 Monate eine Kontrolle des GH und IGF-1 vorgenommen werden.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems

Funktionelle Tumore des gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Systems oder des Mitteldarms (Karzinoide, VIPome)

Die Behandlung sollte mit 20 mg Sandostatin LAR in vierwöchigen Abständen eingeleitet werden. Bei Patienten, welche bereits mit subkutan appliziertem Octreotid behandelt werden, sollte bis 2 Wochen nach der ersten Injektion von Sandostatin LAR zusätzlich die zuvor wirksame Dosierung von Octreotid s.c. fortgesetzt werden.

• Bei Patienten, bei denen Symptome und biologische Marker nach dreimonatiger Behandlung ausreichend unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 10 mg Sandostatin LAR in vierwöchigen Abständen reduziert werden.
• Bei Patienten, bei denen die Symptome nach dreimonatiger Behandlung nur teilweise unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 30 mg Sandostatin LAR in vierwöchigen Abständen erhöht werden.

An einigen Tagen können unter der Behandlung mit Sandostatin LAR die mit Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems einhergehenden Symptome verstärkt auftreten. An diesen Tagen wird die zusätzliche Verabreichung von Octreotid s.c. in jener Dosis, die vor der Behandlung mit Sandostatin LAR gebraucht wurde, empfohlen. Dies kann vor allem in den ersten 2 Monaten der Behandlung notwendig werden, bis therapeutische Octreotid-Spiegel erreicht werden.

Neuroendokrine Tumore des Mitteldarms

Die empfohlene Dosis von Sandostatin LAR beträgt 30 mg in vierwöchigen Abständen. Bei fehlender Tumorprogression sollte die Behandlung mit Sandostatin LAR zur Kontrolle des Tumors fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Eine spezielle Dosierung bei älteren Patienten zu Beginn einer Therapie mit Sandostatin oder Sandostatin LAR ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung von Sandostatin LAR bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Elimination von Octreotid kann bei Patienten mit Leberzirrhose herabgesetzt sein. Infolge der grossen therapeutischen Breite von Octreotid ist bei Patienten mit Leberzirrhose keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Octreotid oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Da GH-sezernierende Hypophysentumoren manchmal expandieren und dadurch schwerwiegende Komplikationen verursachen können (z.B. Einengung des Gesichtsfeldes), ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten nötig. Sobald Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, sind alternative Behandlungsmethoden ratsam.

Durch den therapeutischen Nutzen einer Senkung der GH («Growth hormone»)-Spiegel und die Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen kann möglicherweise die Fertilität wiedererlangt werden. Falls angezeigt sollten Patientinnen im gebährfähigen Alter angewiesen werden, während einer Octreotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Octreotid sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Über Fälle einer Bradykardie wurde berichtet. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes kann erforderlich sein.

Gallenblase und Gallenblase bezogene Ereignisse

Während der Behandlung mit Sandostatin kann es sehr häufig zur Bildung von Gallensteinen (Cholelithiasis) kommen, diese können auch in Verbindung mit einer Entzündung der Gallenblase (Cholezystitis) und einer Dilatation der Gallenwege auftreten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, vor der Behandlung mit Sandostatin LAR und anschliessend in etwa sechsmonatigen Abständen Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen.

Glukose Metabolismus

Bei Patienten mit gleichzeitigem insulinpflichtigen Typ-I-Diabetes mellitus kann Sandostatin LAR die Glukoseregulierung beeinflussen und der Insulinbedarf kann vermindert sein. Über Hypoglykämien wurde berichtet.

Bei Nicht-Diabetikern und Typ-II-Diabetikern mit partiell intakten Insulinreserven kann die Verabreichung von Sandostatin s.c. zu einem post-prandialen Anstieg des Blutzuckers führen. Es wird daher empfohlen, den Blutzuckerspiegel zu überwachen und ggf. die antidiabetische Therapie anzupassen.

Patienten mit Insulinomen: Da Octreotid die Sekretion von Wachstumshormon und Glukagon stärker hemmt als die von Insulin und weil es die Insulinsekretion kurzfristiger hemmt, kann es bei solchen Patienten die Intensität und die Dauer einer Hypoglykämie verstärken. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Ernährung

Octreotid kann bei einigen Patienten die Aufnahme der Nahrungsfette verändern.

Tiefere Vitamin B₁₂ Blutspiegel und abnorme Werte beim Schilling-Test wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Octreotrid beobachtet. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Sandostatin LAR den Vitamin B₁₂ Blutspiegel bei den Patienten mit einem Vitamin B₁₂ Mangel in der Anamnese zu überwachen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiervolumen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurde festgestellt, dass Octreotid die intestinale Resorption von Ciclosporin herabsetzt und jene von Cimetidin verzögert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Octreotid und Bromocriptin erhöht die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin.

Eine begrenzte Zahl publizierter Daten deutet darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen verringern könnten, die durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden. Dies wird der Suppression von Wachstumshormonen zugeschrieben. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Octreotid diesen Effekt ebenfalls hat, sollten andere Präparate, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Chinidin, Terfenadin), mit Vorsicht angewendet werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Sandostatin LAR notwendig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen von Insulin und Antidiabetika können erforderlich sein, wenn gleichzeitig Sandostatin LAR verabreicht wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Octreotid zeigten keine toxikologischen Auswirkungen von Octreotid auf die Reproduktion, abgesehen von einer vorübergehenden Wachstumsverzögerung der Nachkommen (s. «Präklinische Daten»).

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Nach Markteinführung wurde über eine begrenzte Anzahl von akromegalen Patientinnen berichtet, die schwanger waren und Octreotid erhielten; bei der Hälfte dieser Fälle ist jedoch der Ausgang der Schwangerschaft nicht bekannt. Die meisten Patientinnen erhielten Octreotid während des ersten Trimenons der Schwangerschaft in einem Dosisbereich von 100 bis 300 µg/Tag Sandostatin s.c oder von 20 bis 30 mg/Monat Sandostatin LAR. Bei ungefähr zwei Dritteln der Fälle mit bekanntem Schwangerschaftsausgang wählten die Frauen eine Weiterführung der Octreotid-Behandlung während ihrer Schwangerschaft. In den meisten Fällen mit bekanntem Ausgang wurde über unauffällige Neugeborene berichtet, jedoch auch über einige Spontanaborte während des ersten Trimenons. Kongenitale Anomalien oder Malformationen wurden nicht beobachtet.

Sandostatin LAR soll nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen am Tier haben eine Ausscheidung von Octreotid in die Muttermilch gezeigt. Patientinnen sollten während einer Behandlung mit Sandostatin LAR nicht stillen.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat. Octreotid in Dosen bis zu 1 mg/kg/Tag beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Über den Einfluss von Sandostatin LAR auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Erfahrungen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien nach Gabe von Octreotid am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation.

Andere häufig berichtete unerwünschte Wirkungen waren Schwindel, lokalisierter Schmerz, Gallengriess, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4), Stuhlabgänge, eingeschränkte Glukosetoleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Ernährung

In seltenen Fällen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit zunehmender abdominaler Blähung, schweren epigastrischen Schmerzen und schmerzhafter Bauchdeckenabwehrspannung ähneln.

Die Fettausscheidung im Stuhl kann zwar erhöht sein, doch bestehen bisher selbst bei Langzeitbehandlung mit Octreotid keine Anzeichen eines durch Malabsorption verursachten Ernährungsdefizits.

Gallenblase und auf die Gallenblase bezogene Ereignisse

Somatostatin-Analoga hemmen die Kontraktilität der Gallenblase und verringern die Gallensekretion, was zu Anomalien der Gallenblase oder Gallengriessbildung (Sludge) führen kann. Bei 15 bis 30% der über längere Zeiträume hinweg mit Sandostatin s.c. behandelten Patienten wurde über die Bildung von Gallensteinen berichtet. Bei der Gesamtbevölkerung (Alter: 40 bis 60 Jahre) beträgt dieser Wert ungefähr 5-20%. Daten zur Langzeitbehandlung von Patienten mit Akromegalie oder Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems mit Sandostatin LAR weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Sandostatin LAR im Vergleich zu Sandostatin s.c. nicht häufiger zu Gallensteinbildung führt. Wenn Gallensteine auftreten, sind sie gewöhnlich asymptomatisch; symptomatische Steine sind entweder durch Auflösung mit Gallensäuren zu behandeln oder operativ zu entfernen.

Pankreatitis

In sehr seltenen Fällen wurde über akute Pankreatitis berichtet. Im Allgemeinen tritt diese Erscheinung innerhalb der ersten Stunden oder Tage einer Sandostatin-Behandlung auf und bildet sich mit dem Absetzen des Medikamentes zurück. Ausserdem wurde über «cholelithiasis-induzierte» Pankreatitis bei Patienten, die unter einer Langzeitbehandlung mit Sandostatin waren, berichtet.

Herzerkrankungen

Bradykardie ist eine häufige Nebenwirkung bei der Behandlung mit Somatostatin-Analoga. Es wurden EKG Veränderungen wie QT Verlängerung, Achsenverschiebung, frühe Repolarisation, niedrige elektrische Spannung, R/S Übertragung, frühe R Wellenfortbewegung und nicht-spezifische ST-T Wellenveränderungen beobachtet. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotid wurde nicht eindeutig nachgewiesen, da viele dieser Patienten an einer zugrundeliegenden Herzkrankheit litten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktionen

Nach Markteinführung wurde über Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen berichtet. Diese gingen hauptsächlich mit Hautreaktionen einher, selten waren der Mund und die Atemwege betroffen. Es wurde über isolierte Fälle von anaphylaktischem Schock berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle:

Reaktionen an der Injektionsstelle sind Schmerzen, Rötung, Blutung, Juckreiz, Schwellung oder Verhärtung, die bei Patienten berichtet wurden, die Sandostatin LAR erhielten. Diese Ereignisse erforderten jedoch in den meisten Fällen keine klinische Intervention.

Thrombozytopenie

Nach der Markteinführung wurde über Thrombozytopenie berichtet, speziell während der Behandlung mit Sandostatin (i.v.) bei Patienten mit Leberzirrhose und während der Behandlung mit Sandostatin LAR. Die Thrombozytopenie war nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Octreotid beobachtet wurden, nach MedDRA- Organklassensystem und Häufigkeit aufgelistet. Für die Häufigkeiten gilt dabei folgende Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (10.8%).

Häufig: Hypoglykämie, eingeschränkte Glukosetoleranz, Anorexie.

Gelegentlich: Dehydration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.4%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: Tachykardie.

Nicht bekannt: Arrhythmien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (26.1%), Bauchschmerzen (24.2%), Übelkeit (14.3%), Flatulenz (14.2%), Obstipation (12.7%).

Häufig: Dyspepsie, Erbrechen, abdominelle Distension, Steatorrhoe, Verfärbung der Fäzes.

Nicht bekannt: akute Pankreatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Cholelithiasis (12.0%).

Häufig: erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Cholezystitis.

Nicht bekannt: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Ikterus, Cholestase, cholestatischer Ikterus, cholestatische Hepatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.

Nicht bekannt: Urtikaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (10-30%, je nach Dosis und Injektionsintervall, z.B. Schmerzen, Parästhesien, Erythem).

Häufig: Asthenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Über eine begrenzte Anzahl versehentlicher Überdosierungen von Sandostatin LAR wurde berichtet. Die Dosen reichten von 100 mg bis 163 mg/Monat Sandostatin LAR. Die einzige gemeldete unerwünschte Wirkung war Hitzewallungen.

Über Krebspatienten, die Sandostatin LAR-Dosen von bis zu 60 mg pro Monat und bis zu 90 mg pro 2 Wochen erhielten, wurde berichtet. Diese Dosen wurden im Allgemeinen gut vertragen, wobei über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet wurde: häufiges Wasserlassen, Ermüdung, Depression, Ängstlichkeit, Konzentrationsmangel.

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung mit Sandostatin LAR ist symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

H01CB02

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Derivat des natürlichen Somatostatins mit qualitativ gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch mit einer wesentlich längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die pathologisch erhöhte Sekretion von Wachstumshormon (GH) und von Peptiden und Serotonin, die im gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen System gebildet werden.

Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von Wachstumshormon, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine grössere Selektivität für die Unterdrückung von Wachstumshormon und von Glukagon.

An gesunden Versuchspersonen wurden mit Octreotid, wie mit Somatostatin, die folgenden Wirkungen nachgewiesen:

• Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie) stimulierten Wachstumshormon-Freisetzung.
• Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des GEP-Systems sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.
• Hemmung der durch Protirelin (TRH thyrotropin releasing hormone) induzierten Freisetzung von TSH (thyroid stimulating hormone).

Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid das Wachstumshormon vorzugsweise über Insulin, und nach seiner Verabreichung kommt es zu keiner Rebound-Hypersekretion von Hormonen (z.B. GH bei akromegalen Patienten).

Klinische Wirksamkeit

Akromegalie

Sandostatin LAR liefert konstante und therapeutisch wirksame Octreotid-Serumspiegel, was zu einer konstanten GH-Senkung und Normalisierung der IGF-1-Serumspiegel führt. Bei den meisten Patienten bessert Sandostatin LAR die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen, Schwitzen, Parästhesien, Müdigkeit, Osteoarthralgie und Karpaltunnelsyndrom markant.

Auch wenn unter Therapie mit Somatostatin-Analoga bei einem Teil der Patienten mit einer Abnahme der Tumorgrösse gerechnet werden kann, müssen alle Patienten unter dieser Therapie regelmässig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei zuvor unbehandelten Akromegalie-Patienten mit GH-sezernierendem Hypophysenadenom führte eine Behandlung mit Sandostatin LAR in der Hälfte der Fälle zu einer Tumorvolumenabnahme von >20%.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sandostatin LAR zur Therapie der Akromegalie nach einer Einzeldosis von 10, 20 oder 30 mg wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, unkontrollierten Studien an insgesamt 93 Patienten untersucht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der mittlere STH-Serumspiegel nach 12 Stunden. Die Dosen von 20 und 30 mg Sandostatin LAR waren dabei in der Lage, den STH-Spiegel von Tag 14 bis Tag 42 auf <5 µg/l zu supprimieren.

In einer anschliessenden offenen Verlängerung konnten die Patienten über bis zu 28 Injektionen (jeweils im Abstand von 28 Tagen) weiterbehandelt werden, wobei von 87 Patienten Daten über diesen Behandlungszeitraum vorliegen. Dabei war eine Dosisanpassung zwischen 10 und 30 mg (in Ausnahmefällen bis 40 mg) anhand des individuellen Ansprechens möglich. Sandostatin LAR führte über das gesamte Dosierungsintervall zu einer anhaltenden Suppression des STH-Spiegels. Dies ging mit einer deutlichen Senkung auch des IGF-I-Spiegels sowie mit einem nachhaltigen Rückgang der klinischen Symptomatik der Akromegalie einher.

Die Verträglichkeit von Sandostatin LAR war in diesen Studien jener von subkutan appliziertem Sandostatin vergleichbar.

Funktionelle Tumoren des gastropankreatischen endokrinen Systems

Die Behandlung mit Sandostatin LAR ermöglicht eine kontinuierliche Beherrschung der durch die Grunderkrankung hervorgerufenen Symptome. Dabei beeinflusst Octreotid die verschiedenen Formen gastroenteropankreatischer Tumoren wie folgt:

Karzinoide

Die Anwendung von Octreotid kann zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhoe, führen. In gewissen Fällen kommt es darüberhinaus zu einer Senkung des Serotoninspiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sandostatin LAR in Dosen von 10, 20 und 30 mg in 4wöchigen Intervallen zur Therapie eines malignen Karzinoid-Syndroms wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie im Vergleich zu Sandostatin s.c. an n=93 Patienten untersucht. Als Wirksamkeitsendpunkt war eine Erfolgsrate definiert, die Stärke und Dauer der Suppression der Karzinoidsymptome berücksichtigte. Ein Therapieerfolg setzte dabei voraus, dass innerhalb der letzten 4 Wochen in den Sandostatin LAR-Gruppen maximal zwei Mal über insgesamt höchstens 5 Tage eine Notfallbehandlung mit subkutan appliziertem Octreotid erforderlich war. In der Sandostatin s.c.-Gruppe galt ein Therapieerfolg dann als gegeben, wenn innerhalb desselben Zeitraums maximal zwei Mal eine Dosiserhöhung über insgesamt höchstens 5 Tage erforderlich war.

Die Wirksamkeit von Sandostatin LAR war dabei jener von Sandostatin s.c. vergleichbar. Einen Behandlungserfolg erreichten am Studienende unter Sandostatin s.c. 58% der Patienten, unter Sandostatin LAR 10, 20 und 30 mg 55%, 50% bzw. 56%.

VIPome

Biochemisches Merkmal dieser Tumoren ist die Überproduktion von VIP (vasoactive intestinal peptide). Die Behandlung mit Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer Besserung der für diese Erkrankung typischen schweren sekretorischen Diarrhoe und damit zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der durch die Diarrhoe hervorgerufenen Störungen des Elektrolythaushalts, z.B. der Hypokaliämie, so dass enterale und parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution abgesetzt werden können. Untersuchungen mittels Computer-Tomographie lassen in einzelnen Fällen - besonders bei Lebermetastasen - eine Verlangsamung oder einen Stillstand des Tumorwachstums, unter Umständen sogar eine Abnahme der Tumorgrösse erkennen. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.

Glukagonome

Die Anwendung von Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für diese Krankheit typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem). Ein leichter Diabetes mellitus - eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung - wird durch Octreotid wenig beeinflusst. Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine eventuell bestehende Diarrhoe wird gebessert mit der Folge einer Gewichtszunahme. Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels. Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obschon die Besserung der Symptome bestehen bleibt.

Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom

Die Behandlung mit Protonenpumpenblockern oder H₂-Rezeptorenblockern vermag rezidivierende Magenulzerationen - eine Folge der chronischen gastrinstimulierten Hypersekretion von Magensäure - nicht immer zu verhindern und bewirkt nicht in allen Fällen eine Besserung der manchmal stark ausgeprägten Diarrhoe. In solchen Fällen kann Octreotid, allein oder in Kombination mit Protonenpumpenblockern oder H₂-Rezeptorenblockern, die erhöhte Magensäure-Produktion verringern und die klinischen Symptome der Krankheit einschliesslich der Diarrhoe, bei 50% der Fälle, bessern. Auch andere, vermutlich durch Tumorpeptide verursachte Symptome wie z.B. Flush können gebessert werden. Bei einem Teil der Patienten bewirkt Octreotid eine Senkung des Plasma-Gastrinspiegels.

Insulinome

Octreotid führt zu einer Verminderung des zirkulierenden immunoreaktiven Insulins. Bei Patienten mit operablen Tumoren kann Octreotid dazu beitragen, präoperativ einen normoglykämischen Zustand zu erreichen und beizubehalten. Bei inoperablen gutartigen oder bösartigen Tumoren führt Octreotid in einigen Fällen auch ohne anhaltende Senkung des Insulinspiegels zu einer Verbesserung der Blutzucker-Regulation.

GRFome

Diese seltenen Tumoren produzieren GRF (growth hormone releasing factor) allein oder zusammen mit anderen biologisch aktiven Peptiden. Octreotid führte in 1 von 2 untersuchten Fällen zu einer Besserung der Symptome der hieraus resultierenden Akromegalie. Diese Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der GRF- und Wachstumshormonsekretion. Eine Verkleinerung der vergrösserten Hypophyse kann damit einhergehen.

Fortgeschrittene gut differenzierte neuroendokrine Tumoren des Mitteldarms

In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (PROMID) wurden Patienten mit Metastasen von gut differenzierten funktionalen oder nicht funktionalen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms eingeschlossen.

85 Patienten wurden randomisiert für eine Behandlung mit Sandostatin LAR 30 mg in vierwöchigen Abständen (n=42) oder Placebo (n=43).

Die Haupteinschlusskriterien waren: nicht vorbehandelt; histologisch bestätigt; lokal inoperabel oder metastasierend; gut differenziert; funktionelle oder nicht funktionelle neuroendokrine Tumoren/Karzinome; Primärtumor im Mitteldarm lokalisiert oder mit unbekanntem Ursprung (jedoch vermutetem Ursprung im Mitteldarm nach Ausschluss eines Primärtumors in Pankreas, Brustkorb oder anderen Lokalisationen).

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), basierend auf einer zentral durchgeführten Bewertung radiologischer Befunde gemäss WHO Kriterien.

Die mittlere Zeit bis zur Tumorprogression in der Gruppe unter Sandostatin LAR betrug 14.3 Monate und unter Placebo 5.9 Monate (HR = 0.36; 95% CI, 0.21–0.61; p=0.0001).

Der Behandlungseffekt war bei Patienten mit funktionellen (HR = 0.41; 95% CI, 0.18 bis 0.92) und nicht funktionellen Tumoren (HR = 0.32; 95% CI, 0.15 bis 0.66) ähnlich.

Da sich in der vorab geplanten Interimsanalyse zum Zeitpunkt von 18 Monaten ein signifikanter klinischer Vorteil für Sandostatin LAR zeigte, wurde die Patientenrekrutierung gestoppt. Im Sandostatin LAR Arm konnte die Behandlung fortgeführt werden bis eine Progression auftrat, im Placebo Arm konnte auf eine aktive Behandlung umgestellt werden.

Das Gesamtüberleben wurde nach einem zusätzlichen Follow-up von 4.5 Jahren ausgewertet. Hier fand sich kein Unterschied zwischen beiden Studienarmen.

Pharmakokinetik

Absorption

Das pharmakokinetische Profil von Octreotid nach Injektion von Sandostatin LAR spiegelt die Freisetzung aus der polymeren Matrix und den biologischen Abbau der Substanz wider. Nach Freisetzung in den systemischen Kreislauf erfolgt die Verteilung von Octreotid entsprechend seiner bekannten und bei der subkutanen Anwendung beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften. Nach einmaliger i.m.-Injektion von Sandostatin LAR erreicht der Serum-Octreotid-Spiegel innerhalb einer Stunde nach Verabreichung ein initiales vorübergehendes Maximum gefolgt von einer allmählichen Senkung auf einen niedrigen, unter der Nachweisgrenze liegenden Octreotidspiegel innerhalb von 24 h.

Am ersten Tag werden weniger als 0.5% der insgesamt freigesetzten Substanzmenge gemessen. Während der folgenden 7 Tage nach der Injektion von Sandostatin LAR bleibt der Octreotidspiegel bei den meisten Patienten im Bereich subtherapeutischer Werte.

Die Octreotidspiegel erreichen etwa am 14. Tag ein Plateau, auf dem sie während der folgenden 3 bis 4 Wochen relativ konstant verbleiben.

Nach ca. 42 Tagen beginnt der Octreotidspiegel aufgrund des terminalen Abbaus der polymeren Matrix allmählich wieder abzusinken.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 0.27 l/kg, und die Gesamtkörper-Clearance beträgt 160 ml/min. Die Plasmaproteinbindung beträgt 65%. Octreotid wird nur in geringem Ausmass an Blutzellen gebunden.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit 100 min. Der grösste Teil des Peptides wird mit den Fäzes ausgeschieden, ca. 32% in unverändertem Zustand über den Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keinen Einfluss auf die totale Exposition (AUC) von subkutan verabreichtem Octreotid.

Leberfunktionsstörungen

Eine Leberzirrhose, nicht aber eine Fettleber, führen zu einer verminderten Elimination (30%) von Octreotid.

Präklinische Daten

Mutagenität

Subkutan verabreichtes Octreotid und/oder seine Metaboliten zeigten in in vitro-Untersuchungen an validierten Bakterien- oder Säugetierzell-Stämmen kein mutagenes Potential. In einer Studie wurde in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters vermehrt Chromosomenveränderungen gefunden, jedoch nur bei hohen und zytotoxischen Konzentrationen. In menschlichen Lymphozyten, die mit Octreotidacetat inkubiert worden waren, fand sich jedoch keine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenaberrationen. In vivo wurde im Octreotid-behandelten Knochenmark der Maus keine klastogene Aktivität beobachtet (Mikronucleus-Test); auch bei männlichen Mäusen fand sich in einem DNA-Reparatur-Assay der Spermienköpfe kein Hinweis auf Genotoxizität. Die Überprüfung der Mikrosphären in Standardassays für Genotoxizität ergab ebenfalls kein mutagenes Potential.

Karzinogenität/Chronische Toxizität

Aus Langzeitstudien in Ratten, Mäusen und Hund konnte kein Potential für eine chronische Toxizität gezeigt werden.

In einer Karzinogenizitätsstudie wurde Octreotid während 116 Wochen bei Ratten s.c. verabreicht. Es wurden Adenokarzinome des Endometriums beobachtet, deren Inzidenz bei der höchsten s.c. verabreichten Dosis von 1.25 mg/kg/d statistisch signifikant war. Offenbar waren diese Beobachtungen mit einer Störung des hormonellen Gleichgewichts verbunden. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die über diesen endokrinen Weg ausgelösten Tumoren spezies-spezifisch bei Ratten auftreten und somit für den Menschen nicht relevant sind.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Octreotid beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht. Es gab keine Hinweise auf teratogene, embryonale/fetale Effekte oder andere Auswirkungen auf die Reproduktion aufgrund von Octreotid. Bei Jungen von Ratten wurde eine gewisse Verzögerung des physiologischen Wachstums festgestellt, welche vorübergehend und höchstwahrscheinlich auf die Hemmung des Wachstumshormons aufgrund der starken pharmakodynamischen Wirkung zurückzuführen war. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein verspäteter Deszensus der Hoden bei männlichen Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Säugezeit behandelt wurden, beobachtet. Die Fertilität der betroffenen F1 Jungtiere war jedoch normal. Es wird angenommen, dass diese Beobachtungen auf die Wachstumshemmung durch Octreotid zurückzuführen sind.

Die Mikrosphären waren ohne reproduktionstoxikologische Auswirkungen nach Prüfung in Standarduntersuchungen für Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Sandostatin LAR Mikrosphären zur Injektion dürfen ausschliesslich für die Zubereitung einer Einzeldosis verwendet und nicht mit anderen Substanzen verdünnt oder gemischt werden. Aus diesem Grund wurden keine Daten zur Kompatibilität mit anderen Lösungen oder Substanzen gesammelt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Sandostatin LAR Durchstechflaschen sollen für längere Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C und unter Frost- und Lichtschutz aufbewahrt werden.

Sandostatin LAR darf während ca. 24 h vor der Injektion nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Allerdings darf die Suspension erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur i.m. Injektion von Sandostatin LAR

Sandostatin LAR sollte nur von geschultem Fachpersonal verabreicht werden.

Sandostatin LAR darf nur über tiefe intragluteale Injektion, NIEMALS intravenös verabreicht werden.

Zur vollständigen Benetzung des Pulvers und dessen homogenen Suspension vor der Injektion sollte die untenstehende Anleitung sorgfältig befolgt werden.

Die Suspension darf erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Bei wiederholten Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln.

Inhalt der Packung:

Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Schritt 1
	Sandostatin LAR Injektionskit aus dem Kühlschrank nehmen und auf Raumtemperatur bringen. Hierzu Kit mindestens 30 bis 60 min bei Raumtemperatur stehen lassen, nicht aber länger als 24 h.
Schritt 2
	Verschlusskappe der Durchstechflasche, die Sandostatin LAR enthält, entfernen. Den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer desinfizieren. Anschliessend die Deckfolie des Blisters, welcher den Adapter für die Durchstechflasche enthält, entfernen. Den Adapter NICHT aus dem Blister nehmen. Den Adapter mit dem Blister auf der Durchstechflasche positionieren. Den Adapter auf die Durchstechflasche drücken, bis er hörbar einschnappt. Nachdem der Adapter eingeschnappt ist, den Blister senkrecht nach oben wegziehen und entsorgen.
Schritt 3
	Die Verschlusskappe der Fertigspritze, die das Lösungsmittel enthält, entfernen und die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche schrauben. Den Kolben langsam nach unten stossen und das gesamte Lösungsmittel in die Ampulle geben, ohne die Sandostatin LAR-Trockensubstanz aufzuwirbeln.
Schritt 4
	Die Durchstechflasche während 5 min nicht bewegen, bis das Lösungsmittel die Sandostatin-LAR-Trockensubstanz vollständig benetzt hat. Während dieser Zeit soll der Patient vorbereitet werden. Ohne die Durchstechflasche umzudrehen, das Pulver am Boden und an der Wand der Durchstechflasche kontrollieren. Wenn noch trockene Stellen vorhanden sind, die Durchstechflasche weiter stehen lassen, um eine vollständige Benetzung zu erreichen. Hinweis: Es ist normal, dass sich der Kolben leicht nach oben bewegt, da in der Ampulle ein leichter Überdruck besteht.
Schritt 5
	Wenn die Trockensubstanz vollständig benetzt ist, den Kolben vollständig zurück in die Fertigspritze pressen. Den Kolben gedrückt halten und die Ampulle mässig in horizontaler Richtung während mindestens 30 Sekunden kreisen. Kontrollieren, ob sich das Pulver am Boden und an der Wand der Durchstechflasche vollständig gelöst hat (es muss eine homogene, milchige Lösung entstehen). Falls nicht, muss das mässige, horizontale Kreisen während ca. 30 Sekunden wiederholt werden. ACHTUNG: Die Durchstechflasche darf nicht stark geschüttelt werden, da die Suspension sonst ausflocken und dadurch unbrauchbar werden könnte.
Schritt 6
	Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer desinfizieren.
	Die Fertigspritze mit der Ampulle auf den Kopf stellen und den Kolben langsam herausziehen, so dass der gesamte Inhalt aus der Ampulle in die Fertigspritze gezogen wird.
	Danach die Fertigspritze sofort vom Adapter abschrauben.
Schritt 7
	Die Sicherheitsnadel auf die Spritze schrauben. Die Fertigspritze behutsam bewegen, um eine homogene milchige Suspension zu erhalten.
	Die Schutzhülle der Nadel entfernen. Die Fertigspritze leicht antippen, um sämtliche sichtbaren Luftblasen zu entfernen. Injektionsstelle auf allfällige Kontamination prüfen. Sofort mit Schritt 8 weiterfahren.
Schritt 8
	Die Nadel in einem 90° Winkel zur Haut in den rechten oder linken Gesässmuskel stechen und aspirieren, um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde, sonst muss die Nadelposition geändert werden. Durch tiefe intragluteale Injektion langsam und mit gleichmässigem Druck intramuskulär injizieren bis die Spritze leer ist. Nach Abschluss der Injektion Nadel-Schutzvorrichtung aktivieren, wie dies unter Schritt 9 gezeigt wird.
Schritt 9
	Die Nadel-Schutzvorrichtung wird mit einer Ein-Hand-Technik aktiviert: A) entweder indem man die Kerbe der Schutzvorrichtung auf eine harte Oberfläche drückt (Abbildung A) B) oder indem die Kerbe mit dem Zeigefinder nach vorne gedrückt wird (Abbildung B)
	Ein hörbarer «Klick» bestätigt, dass die Schutzvorrichtung richtig angewendet wurde. Adapter und Fertigspritze sofort in einem Sicherheitsbehälter oder einem stabilen Abfalleimer entsorgen.

Zulassungsnummer

53161 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Octreotidum* ut Octreotidi acetas.

Sostanze ausiliarie

Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.

Solvente: Carboxymethylcellulosum natricum (entspricht 1.512 mg Natrium); Mannitolum, Poloxamer 188, Aqua ad iniectabilia.

*DCI racc.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile a rilascio prolungato in una siringa preriempita.

Polvere: polvere da bianca a bianco-giallastra.

Solvente: da limpido, incolore a leggermente giallastro o brunastro.

Sandostatin LAR è una forma iniettabile a rilascio prolungato di octreotide con una durata d'azione prolungata. La polvere (microsfere per sospensione iniettabile) viene messa in sospensione immediatamente prima dell'iniezione intramuscolare nel solvente fornito.

Ciascuna confezione contiene:

• Un flaconcino con tappo perforabile per la preparazione di una sospensione iniettabile da 10 mg, 20 mg o 30 mg pro vitro
• Una siringa preriempita con solvente: 2.0 ml
• Un adattatore per il flaconcino con tappo perforabile per la ricostituzione del prodotto
• Un ago di sicurezza per l'iniezione

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Acromegalia

Trattamento di pazienti affetti da acromegalia, nei quali il trattamento chirurgico o la radioterapia non sono adatti né efficaci, o durante il periodo di latenza fino a quando la radioterapia non mostra un effetto completo.

Tumori del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP)

Trattamento di pazienti con sintomi associati a tumori endocrini gastro-entero-pancreatici funzionanti

• tumori carcinoidi con caratteristiche della sindrome del carcinoide;
• vipomi;
• glucagonomi;
• gastrinomi/sindrome di Zollinger-Ellison;
• insulinoma, per il controllo preoperatorio dell'ipoglicemia e per la terapia di mantenimento;
• GRFomi.

Trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini avanzati e ben differenziati (G1, G2) dell'intestino medio (intestino tenue, cieco o appendice).

Posologia/Impiego

Sandostatin LAR deve essere somministrato solo mediante iniezione intragluteale profonda. In caso di iniezioni intragluteali ripetute, il sito di iniezione deve essere alternato tra i muscoli gluteali sinistro e destro (vedere «Indicazioni per la manipolazione - Istruzioni per iniezione intramuscolare di Sandostatin LAR^»).

Per garantire un dosaggio corretto, il kit per iniezione di Sandostatin LAR deve essere portato a temperatura ambiente prima della ricostituzione (vedere «Altre indicazioni», sezione «Indicazioni per la manipolazione»).

Acromegalia

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 20 mg di Sandostatin LAR a intervalli di quattro settimane per 3 mesi. Eventuali successivi aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base ai livelli sierici dell'ormone della crescita (GH) e somatomedina C (IGF-1) nonché ai sintomi clinici secondo le raccomandazioni riportate di seguito.

I pazienti trattati con octreotide somministrato per via sottocutanea possono iniziare Sandostatin LAR il giorno successivo all'ultima somministrazione per via sottocutanea di Sandostatin.

• Nei pazienti in cui i sintomi clinici e i valori di laboratorio (GH; IGF-1) non sono completamente controllati entro questi 3 mesi, (valori GH ancora superiori a 2.5 µg/l), la dose può essere aumentata a 30 mg a intervalli di quattro settimane.
• Nei pazienti i cui livelli di GH sono costantemente inferiori a 1 µg/l, i cui livelli sierici di IGF-1 si sono normalizzati e nei quali la maggior parte dei segni reversibili di acromegalia sono scomparsi dopo tre mesi di trattamento con 20 mg, la dose può essere ridotta a 10 mg di Sandostatin LAR. Tuttavia, con questo basso dosaggio di Sandostatin LAR, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli sierici di GH e IGF-1 nonché i sintomi clinici.
• Nei pazienti costantemente trattati con la stessa dose di Sandostatin LAR, occorre monitorare i livelli di GH e IGF-1 ogni 6 mesi.

Tumori del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico

Tumori funzionanti del sistema neuronendocrino gastro-entero-pancreatico o dell'intestino medio (tumori carcinoidi, vipomi)

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 20 mg di Sandostatin LAR a intervalli di quattro settimane. Nei pazienti già in trattamento con octreotide somministrato per via sottocutanea, occorre proseguire anche la dose precedentemente efficace di octreotide s.c. fino a 2 settimane dalla prima iniezione di Sandostatin LAR.

• Nei pazienti in cui i sintomi e i marcatori biologici sono stati adeguatamente controllati dopo tre mesi di trattamento, la dose può essere successivamente ridotta a 10 mg di Sandostatin LAR a intervalli di quattro settimane.
• Nei pazienti in cui i sintomi sono stati controllati solo parzialmente dopo tre mesi di trattamento, la dose può essere successivamente aumentata a 30 mg di Sandostatin LAR a intervalli di quattro settimane.

Durante il trattamento con Sandostatin LAR, i sintomi associati a tumori del sistema gastro-entero-pancreatico possono peggiorare in determinati giorni. Durante questi giorni, si raccomanda la somministrazione aggiuntiva di octreotide s.c. alla dose utilizzata prima del trattamento con Sandostatin LAR. Ciò può essere necessario, soprattutto nei primi 2 mesi di trattamento, fino al raggiungimento dei livelli terapeutici di octreotide.

Tumori neuroendocrini dell'intestino medio

La dose raccomandata di Sandostatin LAR è di 30 mg a intervalli di quattro settimane. In assenza di progressione del tumore, il trattamento con Sandostatin LAR dovrebbe essere continuato per controllare il tumore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non sono necessarie posologie speciali nei pazienti anziani all'inizio della terapia con Sandostatin o Sandostatin LAR.

Bambini e adolescenti

Non vi è alcuna esperienza sull'uso di Sandostatin LAR in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'eliminazione dell'octreotide può essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica. A causa dell'ampio indice terapeutico dell'octreotide, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con cirrosi epatica.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota all'octreotide o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Indicazioni generali

Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando quindi gravi complicazioni (ad es. restringimento del campo visivo), è necessario un attento monitoraggio del paziente. Non appena compaiono segni di espansione del tumore, si raccomandano trattamenti alternativi.

Il beneficio terapeutico dell'abbassamento dei livelli di GH («Growth hormone», ormone della crescita) e della normalizzazione delle concentrazioni di IGF-1 («Insulin-like growth factor», fattore di crescita insulino-simile) potrebbe contribuire a ristabilire la fertilità nelle pazienti affette da acromegalia. Se indicato, le pazienti in età fertile devono essere istruite sull'uso di misure contraccettive adeguate durante il trattamento con octreotide (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Nei pazienti in trattamento a lungo termine con octreotide occorre monitorare la funzione tiroidea.

Eventi cardiovascolari

Sono stati riportati casi di bradicardia. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di medicamenti quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti o medicamenti per il controllo dell'equilibrio idroelettrolitico.

Colecisti ed eventi correlati alla colecisti

Durante il trattamento con Sandostatin, possono svilupparsi molto frequentemente calcoli biliari (colelitiasi); questi possono inoltre verificarsi in associazione ad infiammazione della colecisti (colecistite) e dilatazione delle vie biliari (vedere «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di eseguire esami ecografici della colecisti prima del trattamento con Sandostatin LAR e successivamente ogni sei mesi.

Metabolismo del glucosio

Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente di tipo I concomitante, Sandostatin LAR può influenzare la regolazione del glucosio e la necessità di insulina può diminuire. Sono stati riportati eventi di ipoglicemia.

Nei pazienti non diabetici e nei pazienti diabetici di tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione s.c. di Sandostatin può portare ad un aumento post-prandiale della glicemia. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli glicemici e, se necessario, di aggiustare la terapia antidiabetica.

Pazienti affetti da insulinomi: poiché l'octreotide inibisce maggiormente la secrezione dell'ormone della crescita e del glucagone rispetto all'insulina e poiché inibisce la secrezione di insulina per un breve periodo di tempo, può aumentare l'intensità e la durata dell'ipoglicemia in questi pazienti. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Alimentazione

In determinati pazienti, l'octreotide può modificare l'assorbimento dei grassi alimentari.

In alcuni pazienti trattati con octreotide sono stati osservati livelli ematici più bassi di vitamina B₁₂ e valori anormali nel test di Schilling. Durante il trattamento con Sandostatin LAR, si raccomanda di monitorare i livelli ematici di vitamina B₁₂ nei pazienti con carenza di vitamina B₁₂ nell'anamnesi.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per volume di dose, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

È stato rilevato che l'octreotide riduce l'assorbimento intestinale della ciclosporina e ritarda quello della cimetidina.

La somministrazione concomitante di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Un numero limitato di dati pubblicati suggerisce che gli analoghi della somatostatina possono ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450. Ciò è attribuito alla soppressione degli ormoni della crescita. Poiché non si può escludere che l'octreotide abbia lo stesso effetto, occorre utilizzare con cautela gli altri preparati che vengono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 e con indice terapeutico ristretto (ad es. chinidina, terfenadina).

Interazioni farmacodinamiche

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di medicamenti quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti o medicamenti per il controllo dell'equilibrio idroelettrolitico in caso di utilizzo concomitante con Sandostatin LAR (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di somministrazione concomitante con Sandostatin LAR, possono essere necessari aggiustamenti della dose di insulina e dei medicamenti antidiabetici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Fatta eccezione per un ritardo temporaneo nella crescita della prole, gli studi condotti sugli animali con octreotide non hanno mostrato effetti tossicologici dell'octreotide sulla riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati con donne in gravidanza. Nella fase successiva all'introduzione sul mercato, è stato riportato che un numero limitato di pazienti affette da acromegalia ha ricevuto octreotide mentre era in gravidanza; tuttavia, per la metà di questi casi l'esito della gravidanza non è noto. La maggior parte delle pazienti ha ricevuto octreotide durante il primo trimestre di gravidanza in un intervallo di dosaggio compreso tra 100 e 300 µg/die di Sandostatin s.c. o tra 20 e 30 mg/mese di Sandostatin LAR. In circa due terzi dei casi con esito di gravidanza noto, le donne hanno scelto di proseguire il trattamento con octreotide durante la gravidanza. Nella maggior parte dei casi con esito noto, sono stati segnalati neonati senza anomalie, ma anche alcuni casi di aborto spontaneo durante il primo trimestre. Non sono state osservate anomalie congenite né malformazioni.

Sandostatin LAR non deve essere usato nelle donne in gravidanza a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se l'octreotide venga escreto nel latte materno umano. Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l'octreotide viene escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Sandostatin LAR.

Fertilità

Non è noto se l'octreotide abbia effetti sulla fertilità umana. L'octreotide a dosi fino a 1 mg/kg/die non ha compromesso la fertilità di ratti maschi o femmine (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non vi è alcuna esperienza sull'effetto di Sandostatin LAR sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante gli studi clinici a seguito della somministrazione di octreotide sono stati diarrea, mal di pancia, nausea, distensione, cefalea, colelitiasi, iperglicemia e stitichezza.

Altri effetti indesiderati comunemente riportati sono stati vertigine, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad es. diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e diminuzione del T4 libero), defecazione involontaria, riduzione della tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

Patologie gastrointestinali e della nutrizione

In rari casi, gli effetti collaterali gastrointestinali possono essere simili al quadro tipico di un'ostruzione intestinale acuta con aumento della distensione addominale, grave dolore epigastrico e tensione dolorosa della parete addominale.

Si può verificare un aumento dell'escrezione di grasso nelle feci, ma finora non ci sono stati segni di deficit nutrizionale da malassorbimento in seguito a un trattamento, anche a lungo termine, con octreotide.

Colecisti ed eventi correlati alla colecisti

Gli analoghi della somatostatina inibiscono la contrattilità della colecisti e riducono la secrezione biliare, il che può portare ad anomalie della colecisti o alla formazione di fango biliare («sludge»). Il 15–30% dei pazienti trattati con Sandostatin s.c. ha riportato la formazione di calcoli biliari. Nella popolazione intera (età: da 40 a 60 anni) tale valore è pari a circa il 5–20%. Il trattamento a lungo termine di pazienti affetti da acromegalia o tumori del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico con Sandostatin LAR suggerisce che il trattamento con Sandostatin LAR non porta alla formazione di calcoli biliari con una frequenza maggiore rispetto a Sandostatin s.c. I calcoli biliari che si possono formare sono generalmente asintomatici; la colelitiasi sintomatica richiederebbe un trattamento con dissoluzione degli acidi biliari o la rimozione chirurgica.

Pancreatite

In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta. Generalmente, tale fenomeno si verifica entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con Sandostatin per poi risolversi non appena il medicamento viene interrotto. La pancreatite «colelitiasi-indotta» è stata inoltre riportata in pazienti in trattamento a lungo termine con Sandostatin.

Patologie cardiache

La bradicardia è un effetto indesiderato comune del trattamento con analoghi della somatostatina. Sono state osservate alterazioni dell'ECG come prolungamento del QT, deviazione dell'asse, ripolarizzazione precoce, bassa tensione, trasmissione R/S, propagazione precoce dell'onda R e alterazioni non specifiche delle onde ST-T. La correlazione di tali eventi all'octreotide non è stata stabilita in modo chiaro, poiché molti di questi pazienti presentavano cardiopatia sottostante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità e reazioni anafilattiche

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati eventi di ipersensibilità e reazioni allergiche. Tali casi erano principalmente associati a reazioni cutanee; la bocca e le vie aeree erano colpite raramente. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni in sede di iniezione includono dolore, arrossamento, sanguinamento, prurito, gonfiore o indurimento, che sono stati segnalati in pazienti in trattamento con Sandostatin LAR. Tuttavia, nella maggior parte dei casi questi eventi non hanno richiesto un intervento clinico.

Trombocitopenia

In seguito all'introduzione sul mercato, è stata riportata trombocitopenia, specialmente durante il trattamento con Sandostatin (i.v.), in pazienti con cirrosi epatica e durante il trattamento con Sandostatin LAR. La trombocitopenia era reversibile in seguito alla sospensione del trattamento.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici o durante la fase di monitoraggio post-commercializzazione con l'uso di octreotide sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza. Le classi di frequenza sono organizzate secondo la convezione seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base delle segnalazioni spontanee provenienti dalla fase di monitoraggio post-marketing).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo, disfunzione tiroidea (ad es. diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e diminuzione del T4 libero).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (10.8%).

Comune: glicemia bassa, riduzione della tolleranza al glucosio, anoressia.

Non comune: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (12.4%).

Comune: vertigine.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Non comune: tachicardia.

Frequenza non nota: aritmia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (26.1%), mal di pancia (24.2%), nausea (14.3%), flatulenza (14.2%), stitichezza (12.7%).

Comune: dispepsia, vomito, distensione addominale, steatorrea, alterazione del colore delle feci.

Frequenza non nota: pancreatite acuta.

Patologie epatobiliari

Molto comune: colelitiasi (12.0%).

Comune: transaminasi aumentate, iperbilirubinemia, colecistite.

Frequenza non nota: fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, itterizia, colestasi, ittero colestatico, epatite colestatica, epatite acuta senza colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, esantema della cute, alopecia.

Frequenza non nota: orticaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (il 10–30%, a seconda della dose e dell'intervallo di iniezione, ad es. dolore, parestesia, eritema).

Comune: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

È stato segnalato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale con Sandostatin LAR. Le dosi variavano da 100 mg a 163 mg/mese di Sandostatin LAR. L'unico effetto indesiderato riportato sono state le vampate di calore.

Sono stati segnalati pazienti affetti da cancro che ricevevano dosi di Sandostatin LAR fino a 60 mg al mese e fino a 90 mg ogni 2 settimane. Queste dosi sono state generalmente ben tollerate con i seguenti effetti indesiderati riportati: minzione frequente, stanchezza, depressione, ansia, scarsa concentrazione.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio con Sandostatin LAR è sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

H01CB02

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

L'octreotide è un derivato octapeptidico sintetico della somatostatina naturale con effetti farmacologici qualitativamente simili, ma con una durata d'azione molto più lunga. L'octreotide inibisce l'ipersecrezione patologica dell'ormone della crescita (GH), dei peptidi e della serotonina che si formano nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).

Negli animali, l'octreotide inibisce il rilascio dell'ormone della crescita, del glucagone e dell'insulina in misura maggiore rispetto alla somatostatina. Presenta inoltre una maggiore selettività per la soppressione dell'ormone della crescita e del glucagone.

I seguenti effetti sono stati rilevati con l'octreotide, così come con la somatostatina, in soggetti sani partecipanti ai test:

• Inibizione del rilascio dell'ormone della crescita stimolato in vari modi (arginina, sforzo, ipoglicemia indotta da insulina).
• Inibizione del rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina e altri peptidi del sistema GEP, nonché inibizione della secrezione di insulina e glucagone stimolata dall'arginina.
• Inibizione del rilascio di TSH («thyroid stimulating hormone», ormone stimolante la tiroide) indotto dalla protirelina («thyrotropin releasing hormon», ormone di rilascio della tirotropina).

Contrariamente alla somatostatina, l'octreotide inibisce l'ormone della crescita preferenzialmente tramite l'insulina e dopo la sua somministrazione non si verifica un'ipersecrezione rebound degli ormoni (ad esempio GH in pazienti acromegalici).

Efficacia clinica

Acromegalia

Sandostatin LAR fornisce livelli sierici di octreotide costanti e terapeuticamente efficaci, che portano a una costante riduzione del GH e alla normalizzazione dei livelli sierici di IGF-1. Nella maggior parte dei pazienti, Sandostatin LAR migliora significativamente i sintomi clinici come cefalea, sudorazione, parestesie, stanchezza, osteoartralgia e sindrome del tunnel carpale.

Anche se in alcuni pazienti in terapia con analoghi della somatostatina si prevede una diminuzione della dimensione del tumore, tutti i pazienti sottoposti a questa terapia devono essere monitorati regolarmente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti con acromegalia precedentemente non trattati, con adenoma ipofisario GH-secernente, il trattamento con Sandostatin LAR ha portato ad una diminuzione del volume del tumore >20% nella metà dei casi.

L'efficacia e la sicurezza di Sandostatin LAR per la terapia dell'acromegalia dopo una singola dose di 10, 20 o 30 mg sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, non controllati su un totale di 93 pazienti. L'endpoint primario di efficacia era il livello sierico medio di STH dopo 12 ore. Le dosi di 20 e 30 mg di Sandostatin LAR sono state in grado di sopprimere il livello di STH a <5 μg/l dal giorno 14 al giorno 42.

In una successiva fase di estensione in aperto, i pazienti sono stati in grado di ricevere un ulteriore trattamento per un massimo di 28 iniezioni (ciascuna a 28 giorni di distanza), essendo disponibili i dati di 87 pazienti in questo periodo di trattamento. In base alla risposta individuale, è stato possibile aggiustare la dose tra 10 e 30 mg (in casi eccezionali a un massimo di 40 mg). Sandostatin LAR ha provocato una soppressione prolungata dei livelli di GH durante l'intero intervallo di dosaggio. Tale soppressione era accompagnata da una significativa riduzione del livello di IGF-I e da una diminuzione sostenuta della sintomatologia clinica dell'acromegalia.

La tollerabilità di Sandostatin LAR in questi studi era paragonabile a quella di Sandostatin somministrato per via sottocutanea.

Tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico

Il trattamento con Sandostatin LAR consente di gestire continuamente i sintomi causati dalla malattia sottostante. L'octreotide influenza le varie forme di tumori gastro-entero-pancreatici come segue:

Tumori carcinoidi

L'uso di octreotide può migliorare i sintomi, in particolare rossore e diarrea. Inoltre, in alcuni casi si verifica una diminuzione del livello di serotonina nel plasma e una riduzione dell'escrezione di acido 5-idrossindolacetico nelle urine.

L'efficacia e la sicurezza di Sandostatin LAR a dosi di 10, 20 e 30 mg a intervalli di 4 settimane per la terapia di una sindrome carcinoide maligna sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto rispetto a Sandostatin s.c. su n = 93 pazienti. L'endpoint di efficacia è stato definito come una percentuale di successo che ha tenuto conto dell'intensità e della durata della soppressione dei sintomi carcinoidi. Il successo della terapia ha richiesto che, nelle ultime 4 settimane e per un totale massimo di 5 giorni, nei gruppi Sandostatin LAR fossero necessari un massimo di due trattamenti di emergenza con octreotide somministrato per via sottocutanea. Nel gruppo Sandostatin s.c., la terapia veniva considerata efficace solo se, nello stesso periodo, era necessario aumentare la dose fino a due volte su un massimo di 5 giorni.

L'efficacia di Sandostatin LAR era simile a quella di Sandostatin s.c. Alla fine dello studio, il trattamento con Sandostatin s.c. è stato efficace nel 58% dei pazienti, con Sandostatin LAR 10, 20 e 30 mg nel 55%, 50% e 56% dei pazienti, rispettivamente.

Vipomi

La caratteristica biochimica di questi tumori è la sovrapproduzione di VIP (peptide intestinale vasoattivo). Il trattamento con octreotide porta nella maggior parte dei casi ad un miglioramento della diarrea secretoria grave tipica di questa malattia e quindi ad un miglioramento della qualità della vita. Ciò è accompagnato da un miglioramento dei disturbi dell'equilibrio elettrolitico causati dalla diarrea, ad es. dell'ipokaliemia, rendendo quindi possibile la sospensione dell'apporto idroelettrolitico per via enterale e parenterale. In singoli casi, soprattutto con metastasi epatiche, gli esami mediante tomografia computerizzata rivelano un rallentamento o un arresto della crescita tumorale e persino una diminuzione delle dimensioni del tumore. Il miglioramento clinico è generalmente accompagnato da una diminuzione del livello plasmatico di VIP, che può tornare nel range di normalità.

Glucagonomi

Nella maggior parte dei casi, l'uso di octreotide porta a un significativo miglioramento delle alterazioni cutanee tipiche di questa malattia (eritema necrolitico migrante). Il diabete mellito lieve, un evento comune nei pazienti con glucagonoma, viene scarsamente influenzato dall'octreotide. La necessità di insulina o medicamenti antidiabetici orali di solito non viene ridotta. L'octreotide determina un miglioramento della diarrea eventualmente presente e quindi un aumento di peso. L'octreotide spesso causa una riduzione immediata dei livelli plasmatici di glucagone. Tuttavia, tale effetto non si mantiene in caso di trattamento prolungato, sebbene il miglioramento dei sintomi persista.

Gastrinomi/sindrome di Zollinger-Ellison

ll trattamento con bloccanti della pompa protonica o bloccanti dei recettori H₂ non è sempre in grado di prevenire ulcerazioni gastriche ricorrenti (una conseguenza dell'ipersecrezione gastrica cronica di acido gastrico stimolata dalla gastrina) e non sempre determina un miglioramento della diarrea che è talvolta grave. In questi casi, l'octreotide, in monoterapia o in combinazione con bloccanti della pompa protonica o bloccanti dei recettori H₂, può ridurre l'aumento della produzione di acido gastrico e migliorare i sintomi clinici della malattia, compresa la diarrea, nel 50% dei casi. Altri sintomi, presumibilmente causati da peptidi tumorali, come ad es. il rossore, possono essere migliorati. In alcuni pazienti, l'octreotide causa una diminuzione dei livelli plasmatici di gastrina.

Insulinomi

L'octreotide causa una diminuzione dell'insulina immunoreattiva circolante. Nei pazienti con tumori operabili, l'octreotide può contribuire al raggiungimento nonché al mantenimento di uno stato normoglicemico preoperatorio. Nei tumori benigni o maligni non operabili, l'octreotide porta in alcuni casi a un miglioramento della regolazione della glicemia anche senza abbassamento prolungato del livello di insulina.

GRFomi

Questi rari tumori producono GRF («growth hormone releasing factor», fattore di rilascio dell'ormone della crescita) da solo o associato ad altri peptidi biologicamente attivi. In 1 dei 2 casi esaminati, l'octreotide ha portato ad un miglioramento dei sintomi dell'acromegalia risultante. Tale effetto è probabilmente dovuto a un'inibizione della secrezione del GRF e dell'ormone della crescita. A ciò può essere associata una riduzione delle dimensioni dell'ipofisi ingrossata.

Tumori neuroendocrini avanzati e ben differenziati dell'intestino medio

Uno studio di fase III controllato con placebo (PROMID) ha incluso pazienti con metastasi da tumori neuroendocrini funzionali o non funzionali ben differenziati dell'intestino medio.

85 pazienti sono stati randomizzati per ricevere un trattamento con Sandostatin LAR 30 mg ogni quattro settimane (n = 42) o placebo (n = 43).

I principali criteri di inclusione erano: non pretrattato; confermato istologicamente; localmente inoperabile o metastatico; ben differenziato; tumori/carcinomi neuroendocrini funzionanti o non funzionanti; tumore primitivo localizzato nell'intestino medio o di origine sconosciuta (ma sospetta origine nell'intestino medio dopo l'esclusione di un tumore primario al pancreas, al torace o in altre sedi).

L'endpoint primario era il tempo alla progressione del tumore (TTP), basato su una valutazione centralizzata dei risultati radiologici secondo i criteri dell'OMS.

Il tempo medio alla progressione del tumore nel gruppo Sandostatin LAR è stato di 14.3 mesi mentre nel gruppo placebo è stato di 5.9 mesi (HR = 0.36; IC 95%, 0.21–0.61; p = 0.0001)

L'effetto del trattamento era simile nei pazienti con tumori funzionanti (HR = 0.41; IC 95%, da 0.18 a 0.92) e non funzionanti (HR = 0.32; IC 95%, da 0.15 a 0.66).

Poiché l'analisi ad interim pre-pianificata a 18 mesi ha mostrato un beneficio clinico significativo per Sandostatin LAR, il reclutamento dei pazienti è stato interrotto. Nel braccio Sandostatin LAR, è stato possibile continuare il trattamento fino all'insorgenza della progressione; nel braccio placebo, è stato possibile passare al trattamento attivo.

La sopravvivenza globale è stata valutata dopo un ulteriore follow-up di 4.5 anni. Non vi era alcuna differenza tra i due bracci dello studio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il profilo farmacocinetico dell'octreotide dopo l'iniezione di Sandostatin LAR riflette il rilascio dalla matrice polimerica e la biodegradazione della sostanza. Dopo il rilascio nella circolazione sistemica, l'octreotide viene distribuito secondo le sue proprietà farmacocinetiche note e descritte per l'uso sottocutaneo. Dopo una singola iniezione i.m. di Sandostatin LAR, il livello sierico di octreotide ha raggiunto un picco transitorio iniziale entro un'ora dalla somministrazione, seguito da una graduale diminuzione a un livello basso, al di sotto del limite di rilevamento dei livelli di octreotide entro 24 ore.

Il primo giorno viene rilevato meno dello 0.5% della quantità totale di sostanza rilasciata. Per i successivi 7 giorni dopo l'iniezione di Sandostatin LAR, il livello di octreotide rimane entro il range sub-terapeutico nella maggior parte dei pazienti.

I livelli di octreotide raggiungono un plateau intorno al 14° giorno, mantenendolo in modo relativamente costante per le successive 3–4 settimane.

Dopo circa 42 giorni, il livello di octreotide ricomincia a diminuire gradualmente a causa della degradazione terminale della matrice polimerica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è 0.27 l/kg e la clearance corporea totale è 160 ml/min. Il legame alle proteine plasmatiche è pari al 65%. L'octreotide si lega alle cellule del sangue solo in piccola parte.

Metabolismo

Non sono disponibili dati in merito.

Eliminazione

In seguito a somministrazione sottocutanea, l'emivita di eliminazione è di 100 minuti. La maggior parte del peptide viene escreto con le feci, con circa il 32% in forma immodificata nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

La compromissione renale non ha influenzato l'esposizione totale (AUC) dell'octreotide somministrato per via sottocutanea.

Disturbi della funzionalità epatica

La cirrosi epatica, ma non la steatosi epatica, riduce l'eliminazione (30%) dell'octreotide.

Dati preclinici

Mutagenicità

L'octreotide somministrato per via sottocutanea e/o i suoi metaboliti non hanno mostrato alcun potenziale mutageno negli studi in vitro condotti su ceppi batterici o cellulari di mammifero validati. In uno studio, è stato riscontrato un numero maggiore di alterazioni cromosomiche nelle cellule V79 di criceto cinese, ma solo a concentrazioni elevate e citotossiche. Tuttavia, non è stato riscontrato alcun aumento dell'incidenza di aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani che erano stati incubati con octreotide acetato. In vivo non è stata osservata attività clastogenica nel midollo osseo di topo trattato con octreotide (test del micronucleo); allo stesso modo, un test di riparazione del DNA delle teste degli spermatozoi non ha rilevato prove di genotossicità nei topi maschi. L'esame delle microsfere in saggi standard per la genotossicità non ha rivelato alcun potenziale mutageno.

Cancerogenicità/tossicità cronica

Studi a lungo termine condotti su ratti, topi e cani non hanno mostrato alcun potenziale di tossicità cronica.

In uno studio di cancerogenicità, l'octreotide è stato somministrato per via s.c. nei ratti per 116 settimane. Sono stati osservati adenocarcinomi dell'endometrio, la cui incidenza era statisticamente significativa alla dose massima somministrata per via s.c. di 1.25 mg/kg/die. Tali osservazioni erano apparentemente correlate a un disturbo dell'equilibrio ormonale. I dati disponibili indicano che i tumori che si verificano nei ratti attraverso questa via endocrina si verificano in modo specie-specifico, il che li rende irrilevanti per l'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati effettuati studi sulla tossicità per la riproduzione e sullo sviluppo in ratti e conigli a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno. L'octreotide non ha compromesso la fertilità di ratti maschi o femmine. Non sono emerse prove di effetti teratogeni, embrionali/fetali né altri effetti sulla riproduzione dovuti all'octreotide. È stato osservato un certo ritardo transitorio della crescita fisiologica nei ratti giovani, sicuramente dovuto all'inibizione dell'ormone della crescita causata dal marcato effetto farmacodinamico. Studi sullo sviluppo pre e post-natale hanno mostrato un descensus testicolare tardivo nella prole maschile di madri trattate durante la gestazione e l'allattamento. La fertilità dei giovani animali F1 interessati era tuttavia normale. Si ritiene che tali osservazioni siano da attribuire all'inibizione della crescita dovuta all'octreotide.

Studi standard di tossicità riproduttiva su ratti e conigli hanno dimostrato che le microsfere non hanno effetti di tossicità per la riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Le microsfere iniettabili di Sandostatin LAR devono essere utilizzate esclusivamente per la preparazione di una singola dose e non devono essere diluite né miscelate con altre sostanze. Per tali ragioni, non sono stati raccolti dati sulla compatibilità con altre soluzioni o sostanze.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Per una conservazione prolungata, i flaconcini con tappo perforabile di Sandostatin LAR devono essere conservati in frigorifero a una temperatura di 2–8 °C e protetti dal gelo e dalla luce.

Sandostatin LAR non deve essere conservato a una temperatura superiore a 25 °C per circa 24 ore prima dell'iniezione. La sospensione deve essere preparata solo immediatamente prima della somministrazione.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per l'iniezione intramuscolare di Sandostatin LAR

Sandostatin LAR deve essere somministrato solo da parte di personale qualificato.

Sandostatin LAR deve essere somministrato solo mediante iniezione intragluteale profonda e MAI per via endovenosa.

Per garantire che la polvere e la relativa sospensione omogenea siano completamente irrorate prima dell'iniezione, è necessario seguire attentamente le istruzioni seguenti.

La sospensione deve essere preparata immediatamente prima della somministrazione.

Per iniezioni intramuscolari ripetute, la sede di iniezione deve essere alternata tra il muscolo gluteale sinistro e quello destro.

Contenuto della confezione:

La ricostituzione deve essere eseguita in condizioni asettiche.

Numero dell'omologazione

53161 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Octreotidum* ut Octreotidi acetas.

Excipients

Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.

Solvant: Carboxymethylcellulosum natricum (correspond à 1.512 mg de sodium), Mannitolum, Poloxamère 188, Aqua ad iniectabilia.

*DCI rec.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une suspension injectable dépôt dans une seringue prête à l'emploi.

Poudre: blanche à jaunâtre-blanche.

Solvant: limpide, incolore à jaunâtre ou brunâtre.

Sandostatine LAR est une forme injectable dépôt d'octréotide à durée d'action prolongée. Avant l'injection intramusculaire, la poudre (microsphères pour suspension injectable) est mise en suspension extemporanément dans le solvant mis à disposition.

Chaque emballage contient:

• un flacon contenant les microsphères pour la préparation d'une suspension injectable à 10 mg, 20 mg resp. 30 mg pro vitro,
• une seringue prête à l'emploi contenant le solvant: 2.0 ml,
• un adaptateur pour le flacon afin de reconstituer le produit,
• une aiguille de sécurité pour l'injection.

Indications/Possibilités d’emploi

Acromégalie

Traitement des patients acromégaliques pour lesquels la chirurgie ou la radiothérapie sont inappropriées ou inefficaces, ou pendant la période de latence avant que la radiothérapie soit pleinement efficace.

Tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique (GEP)

Traitement des patients présentant les symptômes de tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques fonctionnelles:

• tumeurs carcinoïdes caractéristiques d'un syndrome carcinoïde,
• VIPomes,
• glucagonomes,
• gastrinome/Syndrome de Zollinger-Ellison,
• insulinome pour contrôle préopératoire de l'hypoglycémie et traitement d'entretien,
• GRFome.

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées (G1, G2) de l'intestin moyen (intestin grêle, cæcum ou appendice).

Posologie/Mode d’emploi

Sandostatine LAR ne doit être administré qu'en injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. En cas d'administrations répétées, l'injection doit être effectuée alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (voir «Précautions de manipulation - Instructions pour l'injection i.m. de Sandostatine LAR»).

Afin de garantir une posologie correcte, le kit d'injection Sandostatine LAR doit être réchauffé à température ambiante avant la reconstitution (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

Acromégalie

Le traitement devrait être initié avec une dose de 20 mg de Sandostatine LAR toutes les quatre semaines pendant 3 mois. La posologie sera éventuellement ajustée ultérieurement en fonction des taux sériques d'hormone de croissance (GH) et de somatomédine-C (IGF-1) ainsi que des symptômes cliniques conformément aux recommandations ci-dessous.

Les patients suivant un traitement à base d'octréotide en injection sous-cutanée peuvent débuter le traitement à base de Sandostatine LAR le lendemain de la dernière injection sous-cutanée de Sandostatine.

• Chez les patients dont les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques (GH; IGF-1) ne peuvent pas être contrôlés pleinement (taux sériques de GH encore supérieurs à 2.5 µg/l) après 3 mois de traitement, la dose peut être augmentée à 30 mg toutes les quatre semaines.
• Chez les patients dont les concentrations de GH sont continuellement inférieures à 1 µg/l, dont les taux sériques d'IGF-1 se sont normalisés et chez lesquels la plupart des signes réversibles de l'acromégalie ont disparu après un traitement de 3 mois avec 20 mg, la dose peut être réduite à 10 mg de Sandostatine LAR. Dans le cas d'une dose aussi faible de Sandostatine LAR, il est toutefois recommandé de surveiller attentivement les taux sériques de GH et d'IGF-1 ainsi que les symptômes cliniques.
• Chez les patients qui sont toujours traités avec la même dose de Sandostatine LAR, un contrôle de la GH et de l'IGF-1 doit être effectué tous les 6 mois.

Tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique

Tumeurs fonctionnelles du système neuroendocrinien gastroentéropancréatique ou de l'intestin moyen (carcinoïdes, VIPomes)

Le traitement devrait être initié avec une dose de 20 mg de Sandostatine LAR toutes les quatre semaines. Chez les patients déjà traités par injection sous-cutanée d'octréotide, le dosage d'octréotide sous-cutané préalablement efficace doit être également poursuivi jusqu'à 2 semaines après la première injection de Sandostatine LAR.

• Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques ont pu être contrôlés de manière satisfaisante après un traitement de 3 mois, la posologie peut être réduite à 10 mg de Sandostatine LAR toutes les 4 semaines.
• Chez les patients dont les symptômes n'ont pu être contrôlés que partiellement après un traitement de 3 mois, la posologie peut être augmentée à 30 mg de Sandostatine LAR toutes les quatre semaines.

Sous traitement par Sandostatine LAR, il se peut que les symptômes propres à des tumeurs du système gastroentéropancréatique puissent s'aggraver certains jours. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer en complément de l'octréotide par voie sous-cutanée à la dose administrée avant le traitement avec Sandostatine LAR. Ceci peut être nécessaire, surtout pendant les 2 premiers mois de traitement, jusqu'à ce que les taux thérapeutiques d'octréotide soient atteints.

Tumeur neuroendocrine de l'intestin moyen

La dose recommandée de Sandostatine LAR est de 30 mg toutes les 4 semaines. En cas d'absence de progression tumorale, le traitement par Sandostatine LAR doit être poursuivi afin de contrôler la tumeur.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Une posologie spéciale chez les patients âgés au début d'un traitement par Sandostatine ou par Sandostatine LAR n'est pas nécessaire.

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation de Sandostatine LAR chez les patients de moins de 18 ans.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'élimination de l'octréotide peut être réduite chez les patients souffrant de cirrhose hépatique. Une adaptation de la posologie de Sandostatine LAR chez les patients atteints de cirrhose hépatique n'est pas nécessaire en raison de la grande marge thérapeutique de l'octréotide.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'octréotide ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités

Étant donné que les tumeurs hypophysaires sécrétant de la GH sont parfois expansives et qu'elles peuvent de ce fait causer de graves complications (p.ex. rétrécissement du champ visuel), il est impératif de surveiller le patient de près. Dès les premiers signes d'expansion tumorale, il est recommandé d'avoir recours à d'autres mesures.

Le bénéfice thérapeutique d'une baisse du taux de GH («Growth hormone») et la normalisation de la concentration de l'IGF-1 («Insulin-like growth factor») peuvent éventuellement rétablir la fertilité chez les patientes atteintes d'acromégalie. En cas d'indication, il faut recommander aux patientes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par l'octréotide (voir «Grossesse, allaitement»).

La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patients traités à long terme par l'octréotide.

Evénements cardiovasculaires

Des cas de bradycardie ont été signalés. Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire.

Vésicule biliaire et événements touchant la vésicule biliaire

Lors du traitement par Sandostatine, il peut y avoir très souvent formation de calculs biliaires (lithiase biliaire). Ceux-ci peuvent également survenir en relation avec une inflammation de la vésicule biliaire (Cholécystite) et une dilatation des voies biliaires (voir «Effets indésirables»).

Il est recommandé de procéder à une échographie de la vésicule biliaire avant et pendant le traitement avec Sandostatine LAR, à intervalles d'env. 6 mois.

Métabolisme du glucose

Chez les patients présentant un diabète sucré de type 1 insulinodépendant, il est possible que Sandostatine LAR puisse influencer la régulation du glucose et le besoin en insuline peut diminuer. Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés.

Chez les patients non diabétiques et ceux présentant un diabète de type 2 avec des réserves d'insuline partiellement intactes, l'administration de Sandostatine par voie s.c. peut conduire à une augmentation post-prandiale de la glycémie. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller le taux de glucose et, le cas échéant, d'adapter la thérapie antidiabétique.

Patients avec insulinomes: l'octréotide inhibant la sécrétion de l'hormone de croissance et du glucagon plus fortement que celle de l'insuline et inhibant la sécrétion de l'insuline à court terme, l'intensité et la durée d'une hypoglycémie peuvent être renforcées chez ces patients. Ces patients doivent être suivis étroitement.

Alimentation

L'octréotide peut modifier l'absorption des graisses alimentaires chez certains patients.

Des taux sanguins de vitamine B₁₂ plus faibles et des taux anormaux lors du test de Schilling ont été observés chez certains patients traités par l'octréotide. Il est recommandé, pendant le traitement par Sandostatine LAR, de surveiller les taux sanguins de vitamine B₁₂ chez les patients présentant des antécédents de carence en vitamine B₁₂.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par volume de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans de sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

On a constaté que l'octréotide réduisait l'absorption intestinale de la ciclosporine et retardait celle de la cimétidine.

L'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de la bromocriptine.

Un nombre limité de données publiées indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient réduire la clairance métabolique de substances métabolisées par l'enzyme cytochrome P450. Ceci a été attribué à l'inhibition de l'hormone de croissance. Comme il n'est pas exclu que l'octréotide présente aussi cet effet, les autres médicaments métabolisés essentiellement par le CYP3A4 et présentant une marge thérapeutique étroite (par ex. quinidine, terfénadine), doivent être administrés avec précaution.

Interactions pharmacodynamiques

Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire en cas d'administration simultanée avec Sandostatine LAR (voir «Mises en garde et précautions»).

Les ajustements des doses d'insuline et d'antidiabétiques peuvent s'avérer nécessaires en cas d'administration simultanée de Sandostatine LAR (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Mis à part un retard passager de croissance de la progéniture, les expérimentations animales avec l'octréotide n'ont révélé aucune incidence toxicologique de l'octréotide sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Après la commercialisation, un nombre limité de patientes acromégaliques qui ont été enceintes lors d'un traitement par l'octréotide a été rapporté; toutefois, l'issue de la grossesse est inconnue dans la moitié de ces cas. La plupart des patientes ont reçu l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et 300 µg/jour de Sandostatine par voie s.c. ou à une dose comprise entre 20 et 30 mg/mois de Sandostatine LAR. Dans environ deux tiers des cas où l'issue de la grossesse est connue, les femmes ont choisi de poursuivre le traitement par l'octréotide pendant leur grossesse. Dans la plupart des cas où l'issue est connue, les rapports font état de nouveau-nés sans particularité, mais aussi de quelques avortements spontanés pendant le premier trimestre. Aucune anomalie ou malformation congénitale n'a été observée.

Sandostatine LAR ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si l'octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne devrait pas allaiter pendant un traitement par Sandostatine LAR.

Fertilité

On ignore si l'octréotide a des incidences sur la fertilité humaine. L'octréotide en dose allant jusqu'à 1 mg/kg/jour n'a pas eu d'incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune expérience concernant l'influence de Sandostatine LAR sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'est disponible.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques après l'administration d'octréotide ont été: diarrhée, douleurs abdominales, nausées, distension, céphalées, lithiase biliaire, hyperglycémie et constipation.

Les autres effets indésirables fréquemment rapportés ont été: vertiges, douleur localisée, boue biliaire, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), selles involontaires, tolérance au glucose réduite, vomissements, asthénie et hypoglycémie.

Affections gastro-intestinales et nutrition

Dans de rares cas, les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent prendre l'apparence d'une occlusion intestinale aiguë, avec distension abdominale croissante, douleur épigastrique intense et défense abdominale douloureuse.

On peut enregistrer une augmentation de l'excrétion de graisses dans les selles, mais rien n'indique à ce jour que le traitement par l'octréotide, même à long terme, entraîne une carence nutritionnelle due à une malabsorption.

Vésicule biliaire et événements touchant la vésicule biliaire

Les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et réduisent la sécrétion de bile, ce qui peut conduire à des anomalies de la vésicule biliaire ou à la formation de boue biliaire (sludge). Des calculs biliaires ont été observés chez 15 à 30% des patients soumis à un traitement de longue durée avec Sandostatine par voie s.c. Dans la population totale (âge compris entre 40 et 60 ans), cette valeur est d'environ 5 à 20%. Les données de patients acromégaliques ou présentant des tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique ayant été traités par Sandostatine LAR sur une longue durée, indiquent que le traitement par Sandostatine LAR n'induit pas plus de calculs biliaires comparé à Sandostatine par voie s.c. Les calculs biliaires pouvant se former sont généralement asymptomatiques; les calculs symptomatiques exigeraient un traitement par dissolution à base d'acides biliaires ou une élimination par intervention chirurgicale.

Pancréatite

Dans de très rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée. En général, celle-ci survient au cours des premières heures ou jours d'un traitement par Sandostatine et régresse à l'arrêt du médicament. En outre, une pancréatite «induite par une lithiase biliaire» a été rapportée chez des patients sous traitement de longue durée par Sandostatine.

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet secondaire fréquent lors du traitement par des analogues de la somatostatine. Des modifications de l'ECG telles qu'un allongement de QT, une déviation de l'axe, une repolarisation précoce, un faible voltage, une transition R/S, une propagation précoce de l'onde R et des modifications non spécifiques des ondes ST-T ont été observées. Le lien entre ces événements et l'octréotide n'a pas été clairement démontré, car beaucoup de ces patients souffraient d'une cardiopathie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Après la commercialisation, une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées. Celles-ci étaient essentiellement accompagnées de réactions cutanées, la bouche et les voies respiratoires étaient rarement touchées. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés.

Réactions au site d'injection:

Les réactions au site d'injection qui ont été rapportées par des patients ayant reçu Sandostatine LAR sont des douleurs, des rougeurs, des hémorragies, des démangeaisons, des gonflements ou des durcissements. Dans la plupart des cas, ces évènements n'ont cependant pas nécessité d'intervention clinique.

Thrombopénie

Après la commercialisation, des cas de thrombopénie ont été rapportés, notamment durant le traitement intraveineux par Sandostatine chez des patients ayant une cirrhose hépatique et durant le traitement par Sandostatine LAR. La thrombopénie était réversible après l'arrêt du traitement.

Ci-dessous, les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques réalisées avec l'octréotide ou pendant la surveillance du marché, sont énumérés par système de classification par organe MedDRA et par fréquence: Les fréquences sont régies par la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); non connus (basés essentiellement sur les signalements spontanés de l'observation du marché, la fréquence exacte ne pouvant être déterminée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Non connus: thrombopénie

Affections du système immunitaire

Non connus: réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Fréquents: hypothyroïdie, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperglycémie (10.8%).

Fréquents: hypoglycémie, tolérance au glucose réduite, anorexie.

Occasionnels: déshydratation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (12.4%).

Fréquents: vertiges.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie.

Occasionnels: tachycardie.

Non connus: arythmies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (26.1%), douleurs abdominales (24.2%), nausées (14.3%), flatulences (14.2%), constipation (12.7%).

Fréquents: dyspepsie, vomissements, distension abdominale, stéatorrhée, coloration des selles.

Non connus: pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: lithiase biliaire (12.0%).

Fréquents: transaminases élevées, hyperbilirubinémie, cholécystite.

Non connus: phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, ictère, cholestase, ictère cholestatique, hépatite cholestatique, hépatite aiguë sans cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, rash cutané, alopécie.

Non connus: urticaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions localisées au site d'injection (10 à 30%, selon la dose et l'intervalle des injections, p.ex. douleurs, paresthésies, érythème).

Fréquents: asthénie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un nombre limité de cas de surdosages accidentels de Sandostatine LAR a été rapporté. Les doses allaient de 100 mg à 163 mg/mois de Sandostatine LAR. Le seul effet indésirable annoncé a été des bouffées de chaleur.

Des rapports font état de patients cancéreux ayant reçu des doses de Sandostatine LAR allant jusqu'à 60 mg par mois et jusqu'à 90 mg toutes les 2 semaines. Ces doses ont été généralement bien tolérées, les effets indésirables suivants ayant toutefois été rapportés: mictions fréquentes, fatigue, dépression, anxiété, difficultés de concentration.

Traitement

Le traitement du surdosage de Sandostatine LAR est symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

H01CB02

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

L'octréotide est un dérivé octapeptidique synthétique de la somatostatine naturelle; ses effets pharmacologiques sont similaires à ceux de l'hormone naturelle, mais sa durée d'action est considérablement plus longue. Elle inhibe l'hypersécrétion pathologique de l'hormone de croissance (GH) ainsi que des peptides et de la sérotonine produits au sein du système endocrinien gastroentéropancréatique (GEP).

Chez l'animal, l'octréotide inhibe la libération d'hormone de croissance, de glucagon et d'insuline de façon plus marquée et avec une plus grande sélectivité que la somatostatine en ce qui concerne l'hormone de croissance et le glucagon.

Il a été constaté chez le sujet sain que l'octréotide, comme la somatostatine, produisait les effets suivants:

• inhibition de la libération d'hormone de croissance (GH) stimulée par différents facteurs (arginine, effort ou hypoglycémie induite par l'insuline);
• inhibition de la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système gastroentéropancréatique (GEP), de même que l'inhibition de la sécrétion d'insuline et de glucagon stimulée par l'arginine;
• inhibition de la libération d'hormone thyréotrope (TSH [thyroid stimulating hormone]) induite par la protiréline (TRH [thyrotropin releasing hormone]).

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe l'hormone de croissance de préférence par l'intermédiaire de l'insuline, et son administration n'entraîne pas rebond d'hypersécrétion hormonale (p.ex. GH chez le patient acromégalique).

Efficacité clinique

Acromégalie

Sandostatine LAR fournit des concentrations constantes et thérapeutiquement efficaces d'octréotide; ce qui entraîne une diminution des taux sériques de GH et une normalisation des taux sériques d'IGF-1 de manière constante. Chez la plupart des patients, Sandostatine LAR réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, l'ostéoarthralgie et le syndrome du canal carpien.

Même si lors d'un traitement par des analogues de la somatostatine, il y a lieu de s'attendre à une diminution de la taille de la tumeur chez une partie des patients, tous les patients recevant ce traitement doivent être surveillés régulièrement (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez des patients acromégaliques atteints d'un adénome hypophysaire sécrétant de la GH et non traités auparavant, un traitement par Sandostatine LAR a conduit dans la moitié des cas à une diminution du volume de la tumeur de >20%.

L'efficacité et la sécurité de Sandostatine LAR pour le traitement de l'acromégalie après une dose unique de 10, 20 ou 30 mg a été examinée dans deux études randomisées, en double aveugle, incontrôlées menées sur 93 patients. Le critère d'efficacité primaire était le taux sérique moyen de STH après 12 heures. Les doses de 20 et 30 mg de Sandostatine LAR ont été en mesure de réduire le taux de STH à <5 µg/l du jour 14 au jour 42.

Lors d'une prolongation ouverte consécutive, les patients ont pu recevoir jusqu'à 28 injections (à intervalles de 28 jours respectivement); les données de 87 patients sont disponibles pour cette période de traitement. Ce faisant, la dose a pu être ajustée entre 10 et 30 mg (dans des cas exceptionnels jusqu'à 40 mg) en fonction de la réponse individuelle. Sandostatine LAR a conduit sur tout l'intervalle de dosage à une suppression persistente du taux de STH. Ceci s'est également accompagné d'une baisse significative du taux d'IGF et d'une atténuation durable des symptômes cliniques de l'acromégalie.

Dans ces études, la tolérance de Sandostatine LAR était comparable à celle de la Sandostatine administrée par voie sous-cutanée.

Tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastropancréatique

Le traitement par Sandostatine LAR permet de contrôler de façon continue les symptômes engendrés par la maladie sous-jacente. Ce faisant, l'octréotide influence les différentes formes de tumeurs gastroentéropancréatiques de la façon suivante:

Carcinoïdes

L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment du flush et de la diarrhée, accompagnée dans certains cas d'une baisse du taux plasmatique de sérotonine et d'une réduction de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indol-acétique.

L'efficacité et la sécurité de Sandostatine LAR à des doses de 10, 20 et 30 mg à 4 semaines d'intervalle pour le traitement d'un syndrome carcinoïde malin ont été examinées dans une étude randomisée en double aveugle en comparaison avec Sandostatine sous-cutané chez n = 93 patients. Un taux de réussite considérant l'intensité et la durée de la suppression des symptômes carcinoïdes a été défini comme critère d'efficacité. Le succès du traitement impliquait qu'au cours des 4 dernières semaines et sur un total maximum de 5 jours, un maximum de deux traitements d'urgence avec de l'octréotide administré par voie sous-cutanée soit requis dans les groupes Sandostatine LAR. Dans le groupe Sandostatine sous-cutané, le succès du traitement était avéré lorsque dans la même période, un maximum de deux augmentations de la dose sur un total de 5 jours maximum était nécessaire.

L'efficacité de Sandostatine LAR était comparable à celle de Sandostatine sous-cutané. Au terme de l'étude, le traitement avec Sandostatine sous-cutané s'est montré efficace chez. 58% des patients, avec Sandostatine LAR 10, 20 et 30 mg, chez 55%, 50% et 56% des patients.

VIPomes

Du point de vue biochimique, ces tumeurs se caractérisent par une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP [vasoactive intestinal peptide]). Le traitement par octréotide permet, dans la plupart des cas, de diminuer les diarrhées sécrétoires graves qui en sont la manifestation typique, ce qui se traduit par une amélioration de la qualité de vie. Cet effet s'accompagne d'une diminution des troubles de l'équilibre électrolytiques liés à la diarrhée, p.ex. l'hypokaliémie, ce qui permet de supprimer l'apport hydro-électrolytique par voie entérale et parentérale. Dans certains cas, notamment dans le cas de métastases hépatiques, l'examen par scanner suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, voire même que la masse tumorale a diminué. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème nécrolytique migrateur qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide influence peu le léger état de diabète souvent observé chez les patients atteints de glucagonomes. En règle générale, les besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux ne sont pas diminués. L'octréotide entraîne une amélioration des diarrhées éventuellement présentes et donc une augmentation pondérale. L'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon. Cependant, cette baisse ne se maintient pas lors d'une administration prolongée bien que l'amélioration des symptômes persiste.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs des récepteurs H₂ ne permet pas toujours de prévenir les ulcérations gastriques récurrentes dues à l'hypersécrétion chronique d'acide gastrique stimulée par la gastrine; de plus, dans certains cas, il reste sans effet sur la diarrhée, qui est parfois très prononcée. Dans ces cas-là, l'octréotide peut, seul ou en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs des récepteurs H₂, réduire l'hypersécrétion d'acide gastrique et améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, chez 50% des patients. Elle peut aussi améliorer d'autres symptômes éventuellement causés par les peptides tumoraux, tel le flush. Chez certains patients, l'octréotide réduit le taux plasmatique de gastrine.

Insulinomes

L'octréotide entraîne une baisse de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l'octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir la normoglycémie avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes ou malignes inopérables, le contrôle de la glycémie peut être amélioré dans certains cas sans que l'on observe simultanément une baisse durable des taux d'insuline circulante.

GRFomes

Ces tumeurs rares produisent le GRF (growth hormone releasing factor [facteur de libération de l'hormone de croissance]) seul ou associé à d'autres peptides actifs. L'octréotide a conduit, dans un des deux cas étudiés, à une amélioration des symptômes de l'acromégalie, affection qui en résulte. Cet effet est probablement basé sur une inhibition de la sécrétion de GRF et d'hormone de croissance, qui peut être associée à une régression de l'hypertrophie hypophysaire.

Tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées de l'intestin moyen

Des patients atteints de tumeurs métastatiques neuroendocrines bien différenciées fonctionnelles ou non fonctionnelles de l'intestin moyen ont été inclus dans une étude de phase III contrôlée contre placebo (PROMID).

85 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par Sandostatine LAR 30 mg toutes les quatre semaines (n = 42) ou par placebo (n = 43).

Les principaux critères d'inclusion étaient: non traité, histologiquement confirmé, inopérable localement ou avancée métastatique, bien différencié, tumeurs neuroendocrines fonctionnelles ou non fonctionnelles, carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non fonctionnels, tumeur primaire localisée dans l'intestin moyen ou d'origine inconnue (mais origine supposée dans l'intestin moyen après exclusion d'une tumeur primaire du pancréas, du thorax ou d'autres localisations).

L'intervalle de temps jusqu'à la progression tumorale (TTP [time to progression]) constitue le critère d'évaluation primaire, basé sur une évaluation centrale des résultats radiologiques réalisée conformément aux critères de l'OMS.

Le temps médian jusqu'à la progression tumorale dans le groupe avec Sandostatine LAR était de 14.3 mois et 5.9 mois pour le groupe avec placebo (HR = 0.36; IC à 95%, 0.21–0.61; p = 0.0001).

L'action du traitement chez les patients atteints de tumeurs fonctionnelles (HR = 0.41; IC à 95%, 0.18 à 0.92) était similaire à celle des patients atteints de tumeurs non fonctionnelles (HR = 0.32; IC à 95%, 0.15 à 0.66).

Dans la mesure où un avantage clinique significatif de la Sandostatine LAR a été démontré dans l'analyse intermédiaire prévue au préalable sur une période de 18 mois, le recrutement de patients a été interrompu. Dans le groupe avec Sandostatine LAR, le traitement a pu être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression; dans le groupe avec placebo, le traitement a pu être remplacé par un traitement actif.

La survie globale a été évaluée après un suivi supplémentaire de 4.5 ans. Il n'existe aucune différence entre les deux groupes d'études.

Pharmacocinétique

Absorption

Le profil pharmacocinétique d'octréotide après l'injection de Sandostatine LAR reflète la libération de la matrice polymère et la dégradation biologique de la substance. Après la libération dans le circuit systémique, l'octréotide se répand selon ses propriétés pharmacocinétiques connues et décrites dans l'application sous-cutanée. Après une injection i.m. unique de Sandostatine LAR, le taux sérique d'octréotide atteint un pic initial temporaire dans l'heure qui suit l'administration, puis il chute progressivement à un taux d'octréotide non détectable en 24 h.

Au premier jour, moins de 0.5% de la quantité de substance totale libérée est mesuré. Le taux d'octréotide reste, chez la plupart des patients, au niveau des valeurs sous-thérapeutique pendant les 7 jours suivant l'injection de Sandostatine LAR.

Ensuite, les taux d'octréotide augmentent à nouveau et atteignent un plateau au 14^e jour env. auquel ils restent relativement constants pendant les 3 à 4 semaines suivantes.

Après env. 42 jours, le taux d'octréotide commence à diminuer lentement du fait de la dégradation terminale de la matrice polymère.

Distribution

Le volume de distribution d'octréotide s'élève à 0.27 l/kg, la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 65%. L'octréotide ne se lie que très peu aux cellules sanguines.

Métabolisme

Pas de données.

Élimination

Après utilisation sous-cutanée, la demi-vie d'élimination s'élève à 100 minutes. La majeure partie des peptides est excrétée avec les fèces, environ 32% d'entre eux sont excrétés en l'état par l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale:

Le dysfonctionnement rénal n'a eu aucune influence sur l'exposition totale (AUC) à l'octréotide lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée.

Troubles de la fonction hépatique:

Une cirrhose – mais pas une stéatose hépatique – diminue l'élimination (30%) de l'octréotide.

Données précliniques

Mutagénicité

L'octréotide et/ou ses métabolites administrés par voie sous-cutanée n'ont montré aucun potentiel mutagène lors d'essais in vitro sur des souches validées de bactéries ou de cellules de mammifères. Dans une étude, une augmentation d'aberrations chromosomiques a été observée dans les cellules V79 du hamster chinois, mais uniquement à des concentrations élevées et cytotoxiques. Sur des lymphocytes humains incubés en présence d'acétate d'octréotide, aucune augmentation d'aberrations chromosomiques n'a été observée. Aucune activité clastogénique n'a été observée in vivo dans la moelle osseuse de souris traitées par l'octréotide (test du micronucleus); de même, aucun indice de génotoxicité n'a été observé dans les têtes de spermatozoïdes de souris mâles (test de réparation de l'ADN). Le contrôle des microsphères dans des essais standard pour la génotoxicité n'a montré aucun potentiel mutagène.

Carcinogénicité/toxicité chronique

Aucun potentiel de toxicité chronique pour l'utilisation humaine n'a été révélé lors des études à long terme chez le rat, la souris et le chien.

Une étude de carcinogénicité de 116 semaines a été conduite chez le rat avec de l'octréotide administré par voie s.c. Des adénocarcinomes de l'endomètre, dont l'incidence chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée de 1.25 mg/kg/j par voie s.c. était statistiquement significative, ont été observés. Ces observations étaient apparemment liées à un trouble de l'équilibre hormonal. Les données à disposition laissent supposer que les tumeurs survenant chez le rat par cette voie endocrine, sont spécifiques à l'espèce et ne sont donc pas déterminantes pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Des études sur la toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées sur des rats et des lapins auxquels des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel par jour ont été administrées. L'octréotide n'a montré aucune incidence sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Aucun signe d'effet tératogène, embryonnaire/fœtal ni autre incidence sur la reproduction dus à l'octréotide n'ont été relevés chez la progéniture des rats. Un certain retard passager de la croissance physiologique chez les jeunes très certainement et dû à l'inhibition de l'hormone de croissance en raison de l'effet pharmacodynamique marqué a été constaté. Des études sur le développement pré- et postnatal ont révélé une descente tardive des testicules chez la progéniture mâle des mères traitées pendant la gestation et l'allaitement. La fertilité des jeunes animaux F1 concernés était toutefois normale. Nous supposons que ces observations sont à mettre sur le compte de l'inhibition de la croissance due à l'octréotide.

Les microsphères sont restées sans effet toxicologique sur la reproduction après examen dans des analyses standard de la toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sandostatine LAR, microsphères pour injection, doit être utilisé exclusivement pour l'administration en dose unique et ne doit pas être dilué avec ou mélangé à d'autres substances. C'est pourquoi aucune donnée sur la compatibilité avec d'autres solutions ou substances n'a été collectée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Pour l'entreposage prolongé, les flacons de Sandostatine LAR doivent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, à l'abri du gel et à l'abri de la lumière.

Sandostatine LAR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant environ 24 h avant l'injection. Toutefois, la suspension à injecter doit être préparée extemporanément.

Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Instructions pour l'injection i.m. de Sandostatine LAR

Sandostatine LAR ne doit être administré que par du personnel médical formé.

Sandostatine LAR ne doit être administré que par injection intraglutéale profonde, JAMAIS par voie intraveineuse.

Suivre les instructions ci-après scrupuleusement afin de garantir un mouillage parfait de la poudre et sa suspension homogène avant l'injection i.m.

La suspension doit être préparée uniquement extemporanément.

En cas d'injections répétées, alterner entre le muscle fessier droit et gauche.

Contenu de l'emballage:

La reconstitution doit être réalisée dans des conditions aseptiques.

Numéro d’autorisation

53161 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.