Stelara Infusionskonzentrat 130mg/26ml Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ustekinumab, ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der aus gentechnisch veränderten Sp 2/02 Zellen (Mausmyelom-Zelllinie) hergestellt wird.

Hilfsstoffe

STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung (Durchstechflasche bzw. Fertigspritze):

Polysorbat 80, L-Histidin, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml bzw. 1 ml.

STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat, Polysorbat 80, L-Histidin, L-Histidinhydrochloridmonohydrat, L-Methionin (Antioxidans), Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 26 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung:

STELARA 45 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche/Fertigspritze zu 0,5 ml enthält 45 mg Ustekinumab.

STELARA 90 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche/Fertigspritze zu 1,0 ml enthält 90 mg Ustekinumab.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche zu 26 ml enthält 130 mg Ustekinumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Plaque-Psoriasis

STELARA ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien oder PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Psoriasis-Arthritis

STELARA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend gewesen ist. STELARA verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis.

Morbus Crohn

STELARA ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem TNFα-Antagonisten ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Colitis ulcerosa

STELARA ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem Biologikum ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von STELARA sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung der indizierten Therapiegebiete erfahrenen Arztes erfolgen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Plaque-Psoriasis

Zur Behandlung von Plaque-Psoriasis wird STELARA subkutan verabreicht.

Erwachsene (18–64 Jahre)

Die empfohlene Dosis STELARA beträgt 45 mg als subkutane Injektion, gefolgt von einer weiteren 45 mg-Dosis im Abstand von 4 Wochen und anschliessenden Gaben alle 12 Wochen. Alternativ können bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg 90 mg verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die 45 mg-Dosis erwies sich bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg ebenfalls als wirksam, doch besass die 90 mg-Dosis bei diesen Patienten eine höhere Wirksamkeit.

Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Psoriasis-Arthritis

Zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis wird STELARA subkutan verabreicht.

Erwachsene (18-64 Jahre)

Die empfohlene Dosis STELARA beträgt 45 mg, verabreicht als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosis auf 90 mg gesteigert werden.

Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Erwachsene (18-64 Jahre)

Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer intravenösen (i.v.) Einzeldosis von STELARA, die auf das Körpergewicht abgestimmt ist (Tabelle 1) zu beginnen (siehe «Hinweise für die Handhabung - Lösung für intravenöse Infusion»).

Tabelle 1: Intravenöse Anfangsdosierung von STELARA^a

^a Dosisempfehlung (ungefähr 6 mg/kg)

Die erste subkutane Dosis von STELARA 90 mg soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Danach wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen. Patienten, die unzureichend ansprechen, profitieren möglicherweise von einer Steigerung der Dosierungshäufigkeit auf alle 8 Wochen STELARA (Ustekinumab) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Alternativ kann eine initiale Dosierung alle 8 Wochen bei Patienten mit einer nach klinischem Ermessen hohen Krankheitslast einschliesslich Anzeichen einer Entzündung der Schleimhaut und systemischen Entzündung erwogen werden.

Immunmodulatoren und/oder Kortikosteroide können während der Behandlung mit STELARA weiter angewendet werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit STELARA angesprochen haben, können Kortikosteroide entsprechend reduziert oder abgesetzt werden.

Bei Patienten, die innerhalb 16 Wochen unter einer Dosierung alle 8 Wochen keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.

Kinder und Jugendliche ≥6 Jahre

Plaque Psoriasis

Die empfohlenen STELARA-Dosierungen, basierend auf dem Körpergewicht, sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 dargestellt.

STELARA sollte subkutan in Woche 0 und 4 und danach alle 12 Wochen verabreicht werden.

Tabelle 2: Empfohlene STELARA-Dosierungen bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis

* Zur Berechnung des Injektionsvolumens (ml) bei Patienten <60 kg siehe Tabelle 3 oder verwende folgende Formel: Körpergewicht (kg) × 0,0083 (ml/kg).

Das berechnete Volumen sollte auf 0,01 ml gerundet und mittels einer graduierten 1 ml-Spritze verabreicht werden.

Für Kinder und Jugendliche, die eine niedrigere Dosis als die volle 45 mg-Dosis benötigen, ist eine Durchstechflasche zu 45 mg erhältlich.

Tabelle 3: Injektionsvolumen von STELARA bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis und Körpergewicht <60 kg

Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Patienten mit Leber-/Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien mit STELARA in diesen Patientenpopulationen durchgeführt. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung entsprechen denen für Erwachsene (18–64 Jahre).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kindern mit Plaque Psoriasis unter 6 Jahren durchgeführt. STELARA wird daher für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA zur Behandlung des Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Verabreichung

Nach einer sachgemässen Schulung zur subkutanen Injektionstechnik und Entsorgung können sich Patienten STELARA selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt bzw. die Ärztin dies für zweckmässig hält und die erforderliche ärztliche Überwachung gewährleistet ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Die Patienten oder Betreuungspersonen sollen speziell auf die Instruktionen in der entsprechenden Packungsbeilage hingewiesen werden.

Bei Kindern und Jugendlichen soll die Verabreichung von STELARA durch eine medizinische Fachperson erfolgen.

Intravenöse Infusion

STELARA 130 mg Durchstechflasche ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Die intravenöse Infusion von STELARA sollte von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft durchgeführt werden (hinsichtlich der Vorbereitung siehe «Hinweise für die Handhabung - Lösung für intravenöse Infusion»).

Kontraindikationen

Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ustekinumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z.B. aktive Tuberkulose; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und kann unter Umständen das Infektionsrisiko erhöhen sowie zu einer Reaktivierung latenter Infektionen führen.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die STELARA erhielten, schwerwiegende bakterielle und virale Infektionen sowie Pilzinfektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Infektionen»).

STELARA darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte eine Anwendung von STELARA erwogen wird.

Vor Beginn der STELARA-Therapie sind die Patienten auf eine Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. STELARA darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht gegeben werden. Bei latenter Tuberkulose-Infektion ist vor Verabreichung von STELARA eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Eine antituberkulöse Therapie vor der Gabe von STELARA sollte ausserdem bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte erwogen werden, bei denen keine Bestätigung für eine ausreichende Behandlung vorliegt. Patienten, die STELARA erhalten, sind während und nach der Behandlung engmaschig auf Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.

Die Patienten müssen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Bei Auftreten einer schwerwiegenden Infektion sind die Patienten engmaschig zu überwachen und es darf keine Verabreichung von STELARA erfolgen, bevor die Infektion abgeklungen ist.

Maligne Tumore

Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und immunsuppressive Wirkstoffe können das Risiko für maligne Tumoren erhöhen. In klinischen Studien entwickelten einige Patienten unter der Behandlung mit STELARA kutane und nicht-kutane maligne Tumore (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).

Es wurden keine Studien zu STELARA bei Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einem malignen Tumor in der Vorgeschichte die Anwendung von STELARA in Betracht gezogen wird, oder wenn bei Patienten mit einem unter STELARA neu aufgetretenen malignen Tumor eine Fortsetzung der Behandlung erwogen wird.

Alle Patienten, insbesondere solche älter als 60 Jahre, Patienten mit einer Anamnese von längeren immunsuppressiven Therapien oder diejenigen mit einer Geschichte von PUVA-Behandlung sollten betreffend den Nicht-Melanom-Hautkrebs überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).

Reversible Posteriore Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS)

Ein Fall von Reversible Posterior Leukoencephalopathy-Syndrome (RPLS) wurde während des klinischen Entwicklungsprogramms beobachtet, indem 3523 Patienten die mit STELARA behandelt wurden, eingeschlossen waren. Ein Patient, der 12 Dosen STELARA über einen Zeitraum von etwa zwei Jahren erhalten hatte, zeigte Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Verwirrung. In der Folge wurden keine zusätzlichen STELARA Injektionen verabreicht und der Patient erholte sich unter geeigneter Behandlung vollständig.

RPLS ist eine neurologische Erkrankung, die nicht durch Demyelinisierung oder einen bekannten Erreger verursacht wird. RPLS kann mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und Sehstörungen einhergehen. RPLS wurde mit folgenden Bedingungen in Verbindung gebracht: Präeklampsie, Eklampsie, akute Hypertonie, Zytostatika und Immunsuppressiva. Fälle mit tödlichem Ausgang sind berichtet worden.

Wenn RPLS vermutet wird, sollte STELARA abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In den Studiendaten nach Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, inkl. Anaphylaxie und Angioödem berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Im Fall einer anaphylaktischen oder anderen schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion ist eine entsprechende Therapie einzuleiten und die Behandlung mit STELARA abzusetzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nicht-infektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet. Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung von einer bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und in einigen Fällen auch nach Verabreichung von Corticosteroiden berichtet. Wenn eine Infektion ausgeschlossen und die Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende Behandlung durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunisierungen

Es ist derzeit nicht bekannt, inwieweit STELARA die Impfantwort beeinflusst. Empfohlene Standard-Impfungen sollen deshalb soweit möglich vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

Insbesondere sollten während der Behandlung mit STELARA keine Impfstoffe verabreicht werden, die lebende Viren oder Bakterien enthalten (wie beispielsweise Bacillus Calmette-Guérin [BCG]).

Es liegen keine Daten für die Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die STELARA erhalten. Wegen der potentiellen Gefahr einer Erregerverbreitung von im gleichen Haushalt lebenden Personen oder anderen nahen Kontaktpersonen und einer Übertragung auf den Patienten ist Vorsicht geboten bei der Anwendung einiger Lebendimpfstoffe bei im gleichen Haushalt lebenden oder anderen nahen Kontaktpersonen von Patienten, die STELARA erhalten.

Werden während einer Behandlung mit STELARA inaktivierte Impfstoffe verabreicht, ist die ausgelöste Immunantwort möglicherweise nicht ausreichend, um eine Erkrankung zu verhindern.

Eine Langzeit-Behandlung mit STELARA unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid oder Tetanus-Impfstoffe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», - «Wirkungsmechanismus/Immunisierungen»), im Vergleich zu nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten.

Eine Impfung mit Lebendviren oder lebenden Bakterien darf frühestens 15 Wochen nach der letzten Dosis von STELARA verabreicht werden.

Die Behandlung mit STELARA darf frühestens 2 Wochen nach der Impfung weitergeführt werden. Zur weiteren Information und Hilfestellung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte/Ärztinnen die Fachinformation der spezifischen Impfstoffe einsehen.

Immunsuppressive Begleittherapie, Phototherapie und intensive Sonnenbestrahlung

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie nicht untersucht. In den Studien zu Psoriasis-Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA zu haben.

In Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin (6-MP), Azathioprin (AZA), MTX) oder Kortikosteroiden keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA zu haben.

Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und STELARA oder wenn ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen wird (siehe «Pharmakokinetik» - «Besondere Populationen»).

Beim Wechsel von anderen Biologika sind genügend lange Auswaschphasen zu beachten. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika wird nicht empfohlen.

Übermässige Sonnenexposition sollte vermieden und die üblichen Methoden zum Sonnenschutz, einschliesslich dem Gebrauch einer Sonnencreme, sollten angewendet werden.

Allergen-spezifische Immuntherapie

STELARA wurde nicht in Patienten evaluiert, welche sich einer Allergen-spezifischen Immuntherapie unterzogen haben. STELARA könnte eine Allergen-spezifische Immuntherapie beeinflussen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, welche eine Allergen-spezifische Immuntherapie speziell gegen Anaphylaxie erhalten oder erhalten haben.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch nicht von denen einer exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn entsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss STELARA abgesetzt werden.

Empfindlichkeit auf Latex

Der Nadelschutz auf der Fertigspritze enthält Naturgummi (ein Latex-Derivat), welches zu allergischen Reaktionen bei Patienten mit Latexallergie führen kann.

Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren

Empfehlungen zu Impfungen, einschliesslich der Verabreichung von viralen oder bakteriellen Lebendimpfstoffen, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Immunisierungen».

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Von den 6709 Patienten, die gegenüber STELARA exponiert waren, waren insgesamt 340 Patienten 65 Jahre oder älter (183 Patienten mit Psoriasis, 65 Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 58 mit Morbus Crohn und 34 Patienten mit Colitis ulcerosa). In klinischen Studien wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede in der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Obwohl zwischen den älteren und jüngeren Patienten in klinischen Studien in den zugelassenen Anwendungsgebieten insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um eine Aussage zum unterschiedlichen Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten zu machen.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien am Menschen durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik» - «Interaktionen»).

Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit STELARA verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Immunisierungen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie wurden nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und STELARA in Betracht gezogen wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ustekinumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an trächtigen Affen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob STELARA bei der Anwendung in der Schwangerschaft den Fetus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. STELARA darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn klar notwendig. Als eine Vorsichtsmassnahme ist die Anwendung von STELARA in der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Ustekinumab in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab nach oraler Aufnahme systemisch absorbiert wird. Da zahlreiche Arzneimittel und Immunglobuline in die Muttermilch übergehen und auf Grund möglicher Nebenwirkungen von Ustekinumab beim gestillten Säugling sollten bei der Entscheidung über eine Beendigung des Stillens oder ein Absetzen der STELARA-Therapie der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der STELARA-Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswirkung von STELARA auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Eine bei Mäusen durchgeführte Toxizitätsstudie liess keine unerwünschten Wirkungen auf Parameter der weiblichen Fertilität erkennen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)

Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten geben die Exposition gegenüber STELARA in 14 Phase 2 und Phase 3 Studien bei 6709 erwachsenen Patienten (4135 mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis, 1749 mit Morbus Crohn und 825 mit Colitis ulcerosa) wieder.

Diese umfassen STELARA-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien über mindestens 6 Monate oder 1 Jahr (4577 bzw. 3253 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Expositionen über mindestens 4 oder 5 Jahre (1482 bzw. 838 Patienten mit Psoriasis).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>5%) im kontrollierten Teil der klinischen Studien zu STELARA in allen Anwendungsgebieten waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht eingestuft und ein Absetzen der Therapie war nicht erforderlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von STELARA bei Patienten in allen Anwendungsgebieten ähnlich.

In folgender Tabelle 4 sind die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen zusammengefasst. Die Häufigkeit dieser Ereignisse beruht auf den in den kontrollierten Phasen beobachteten unerwünschten Wirkungen.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend der folgenden Konvention nach Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10),

Häufig (≥1/100, <1/10),

Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100),

Selten (≥1/10'000, <1/1'000),

Sehr selten (≤1/10'000),

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

* berichtet nach der Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In Placebo-kontrollierten Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten war die Häufigkeit von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen bei Patienten, die mit STELARA behandelt wurden und solchen, die Placebo erhielten, vergleichbar. Während der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten betrug die Infektionsrate bei STELARA bzw. bei Placebo-Patienten 1,36 bzw. 1,34 pro Patientenbeobachtungsjahr. Schwerwiegende Infektionen traten mit einer Häufigkeit von 0,03 in beiden mit STELARA bzw. mit Placebo behandelten Patientengruppen auf.

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien (repräsentiert durch 11581 Patientenjahre der Exposition bei 6709 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,0 Jahren: 1,1 Jahre für Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien, 0,6 Jahre für Morbus Crohn Studien und 1,0 Jahre für Colitis ulcerosa-Studien) betrug die Infektionsrate bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,91 pro Patientenbeobachtungsjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen, darunter Pneumonie, Perianalabzess, Zellulitis, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektion bei Patienten, die mit STELARA behandelt worden waren, 0,02 pro Patientenbeobachtungsjahr (199 schwerwiegende Infektionen in 11581 Patientenbeobachtungsjahren).

Bei Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig Isoniazid erhielten, kam es in klinischen Studien nicht zur Entwicklung einer Tuberkulose.

Maligne Tumore

In der Placebo-kontrollierten Phase der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien betrug die Inzidenz maligner Tumore (ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) bei den mit STELARA behandelten Patienten 0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre und 0,23 bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.

Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) belief sich bei den mit STELARA behandelten Patienten auf 0,43 je 100 Patientenjahre und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten, auf 0,46 je 100 Patientenjahre.

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis-, Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Studien (repräsentiert durch 11561 Patientenjahre der Exposition bei 6709 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,0 Jahren: 1,1 Jahre für Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien, 0,6 Jahre für Morbus Crohn-Studien und 1,0 Jahre für Colitis ulcerosa-Studien) betrug die Inzidenz der malignen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome, 0,54 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei mit STELARA behandelten Patienten.

Die standardisierte Inzidenz dieser Malignome in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank) beträgt 0,93 [95%-Konfidenzintervall: 0,71; 1,20], korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse und ist vergleichbar mit der berichteten Inzidenz bei mit STELARA behandelten Patienten.

Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrug 0,49 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei mit STELARA behandelten Patienten. Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (3:1) ist mit dem Verhältnis vergleichbar, welches in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER Datenbank, korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse) zu erwarten ist. Die am häufigsten beobachteten malignen Tumoren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs, waren Prostatakrebs, kolorektaler Krebs, Melanom und Brustkrebs.

Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen

Subkutane Verabreichung

Während der kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zu STELARA kam es bei 1% der Patienten zu einem Exanthem oder einer Urtikaria.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Angioödem berichtet.

Intravenöse Verabreichung

In Studien zur intravenösen Induktionstherapie bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa wurden keine Anaphylaxien oder andere schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet. In diesen Studien traten bei 2,2% der 785 Patienten in den Placebo-Gruppen und bei 1,9% der 790 mit der empfohlenen STELARA-Dosis behandelten Patienten während der Infusion oder innerhalb von einer Stunde danach unerwünschte Ereignisse auf.

Immunogenität

In klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis entwickelten bis zu 12,4% der mit STELARA behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab.

Bei Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab war die Wirksamkeit tendenziell geringer; die Antikörper-Positivität schliesst jedoch ein klinisches Ansprechen nicht aus. Die Mehrzahl der Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab wies neutralisierende Antikörper auf. In klinischen Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa entwickelten 2,9% bzw. 4,6% der Patienten Antikörper gegen Ustekinumab, nachdem sie etwa ein Jahr lang mit Ustekinumab behandelt worden waren. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen Ustekinumab und der Entwicklung von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.

Daten aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit Psoriasis

Die Sicherheit von STELARA wurde in 2 Phase 3 klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studien wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren über einen Zeitraum von bis zu 60 Wochen (CADMUS) und in der zweiten Studien 44 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von bis zu 56 Wochen (CADMUS Jr.) behandelt. Im Allgemein waren die berichteten unerwünschten Ereignisse in diesen beiden Studien mit denen in früheren Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis vergleichbar. Daten zur Langzeitsicherheit bei Kindern und Jugendlichen sind beschränkt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

In klinischen Studien wurden intravenöse Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg verabreicht, ohne dass es zu einer dosislimitierenden Toxizität kam. Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen unerwünschter Reaktionen zu überwachen und unverzüglich eine entsprechende symptomatische Therapie einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AC05

Wirkungsmechanismus

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der mit Spezifität an die gemeinsame p40-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es die Bindung von p40 an IL-12Rβ1-Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Immunzellen verhindert. Ustekinumab ist nicht in der Lage, an IL-12 oder IL-23 zu binden, das bereits an IL-12Rβ1-Rezeptoren auf der Zelloberfläche gebunden ist. Infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass Ustekinumab zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der IL-12 und/oder IL-23 Rezeptoren exprimierenden Zelle beiträgt.

Bei IL-12 und IL-23 handelt es sich um heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, abgegeben werden. IL-12 stimuliert natürliche Killer-Zellen (NK) und trägt entscheidend zur Differenzierung von CD4+ T-Zellen in Richtung des T-Helfer 1 (Th1) Phänotyps bei und stimuliert die Produktion von Interferon gamma (IFNγ). IL-23 induziert den T-Helfer 17 (Th17) Pfad und fördert die Sekretion von IL-17A, IL-21 und IL-22. In der Haut und im Blut von Patienten mit Psoriasis finden sich erhöhte Spiegel von IL-12 und IL-23. Die Konzentration von IL-12/23p40 im Serum von PsA Patienten sind höher als bei gesunden Individuen, was auf eine Rolle von IL-12 und IL-23 in der Pathophysiologie psoriatischer entzündlicher Erkrankungen hindeutet. Genetische Polymorphismen der IL23A, IL23R und IL-12B Gene bewirken eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber diesen Erkrankungen. IL-12 und IL-23 sind in psoriatischen Hautläsionen in hohem Masse exprimiert und die durch IL-12 vermittelte Induktion von IFNγ korreliert mit der Krankheitsaktivität der Psoriasis.

Bei Patienten mit Morbus Crohn sind die Konzentrationen von IL-12 und IL-23 im Darm und in den Lymphknoten erhöht. Es wurden deutliche Zusammenhänge zwischen Morbus Crohn und genetischen Polymorphismen in den Genen für IL23R und IL12B festgestellt, was auf eine mögliche kausale Rolle der IL-12/23-Signalisierung bei der Krankheit hindeutet. Diese Annahme stützt sich auch auf präklinische Daten aus Mausmodellen für entzündliche Darmerkrankung, aus denen hervorgeht, dass eine IL-12/23-Signalisierung für die Schädigung von Darmgewebe erforderlich ist. IL-12 und IL-23 sind bei der Aktivierung von Th1 und Th17 Zellen beteiligt und damit für erhöhte systemische und mukosale Konzentrationen von IFNγ, IL-17A und TNFα mitverantwortlich. Dadurch wird die chronische Darmentzündung und Epithelzellschädigung unterhalten.

Durch die Bindung an die geteilte p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 entfaltet STELARA seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wahrscheinlich durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokin-Pfade, die eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Erkrankungen spielen.

Pharmakodynamik

Immunisierungen

Während der Verlängerungsphase einer Phase‑3-Studie (PHOENIX 2) zeigten Patienten (n=59), die während mindestens 3,5 Jahren mit STELARA behandelt worden waren, vergleichbare Antikörperantworten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe (23-valente) und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten der Kontrollgruppe (n=54), wobei die Antwort auf 14 Serotypen untersucht wurde.

96,6% der STELARA-Patienten und 92,6% der Patienten der Kontrollgruppe erreichten eine mindestens 2-fache Erhöhung des Antikörperspiegels nach der Immunisierung mit dem Pneumokokken-Impfstoff bei mindestens 7 von 14 Pneumokokken-Serotypen. In den 14 geprüften Serotypen war die Antikörperantwort in den beiden Gruppen vergleichbar.

Bei den mit STELARA behandelten Patienten und den Kontroll-Patienten erreichten 100% der Patienten schützende Antikörpertiter (≥0,1 IU/ml) gegen Tetanus.

Klinische Wirksamkeit

Plaque Psoriasis (Erwachsene)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurden in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien der Phase III an 1996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PHOENIX 1 und PHOENIX 2) beurteilt.

Die Patienten in beiden Studien litten an einer chronischen (>6 Monate anhaltenden) Plaque-Psoriasis mit einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem PASI-Score ≥12 und sie waren ausserdem Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie. 55,4% der Patienten in PHOENIX 1 und 55,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatten vorherige Exposition gegenüber konventioneller systemischer Therapie und 51,2% der Patienten in PHOENIX 1 und 37,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatte eine vorherige Exposition gegenüber einer biologischen Therapie. Eine antipsoriatische Begleittherapie war während der Studie nicht gestattet, mit Ausnahme von topischen Kortikosteroiden niedriger Potenz im Gesicht und in der Leiste nach Woche 12.

Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine Verbesserung des PASI-Scores von ≥75% gegenüber Baseline erreichten (PASI 75).

Die sekundären Endpunkte in PHOENIX 1 waren die Einschätzung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA), der Dermatology Life Quality Index (DLQI), der SF-36 (ein Gesundheitsfragebogen), der Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) und die Visuelle Analogskala zum Juckreiz (Juckreiz-VAS). In PHOENIX 2 waren dies PGA, DLQI, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) und ein Fragebogen zur Einschränkung der Arbeitsfähigkeit (Work Limitations Questionnaire, WLQ).

PHOENIX 1

PHOENIX 1 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA gegenüber Placebo an 766 Patienten mit Plaque-Psoriasis und die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Verabreichungen alle 12 Wochen bei PASI 75-Respondern.

STELARA-Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen die gleiche Dosis. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf STELARA umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16, gefolgt von Gaben alle 12 Wochen.

Erhaltungstherapie (alle 12 Wochen)

Um den therapeutischen Nutzen der STELARA-Erhaltungstherapie zu beurteilen, wurden Patienten, die ursprünglich randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet worden waren und die in Woche 28 und 40 ein PASI 75-Ansprechen zeigten, erneut randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit STELARA alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet.

Patienten, die randomisiert einer Placebo-Behandlung in Woche 40 zugeordnet worden waren, erhielten erneut STELARA gemäss dem ursprünglichen Dosierungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer in Woche 40 erzielten PASI-Verbesserung eintrat.

Anpassung des Dosierungsintervalls (alle 8 Wochen)

In Woche 28 wurde bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, die Therapie abgesetzt und bei Patienten, die partiell auf die Behandlung ansprachen (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von ≥50% jedoch <75% gegenüber Baseline) wurden die Dosierungsintervalle auf 8 Wochen angepasst.

Bei Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren und in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von <50% gegenüber Baseline), erfolgte eine Anpassung der Dosierungsintervalle auf 8 Wochen.

Alle Patienten wurden über mindestens 76 Wochen nach der ersten Verabreichung der Prüfmedikation nachbeobachtet.

PHOENIX 2

PHOENIX 2 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA gegenüber Placebo bei 1230 Patienten mit Plaque-Psoriasis. Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 gefolgt von einer weiteren Dosis in Woche 16. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf STELARA umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16. Die Patienten wurden bis Woche 52 nachbeobachtet.

Krankheitsmerkmale bei Baseline: PHOENIX 1 und 2

Die Krankheitsmerkmale bei Baseline stimmten im Allgemeinen über alle Behandlungsgruppen hinweg in beiden Studien überein; der Medianwert des PASI-Scores bei Baseline betrug 17–18, der Medianwert der BSA bei Baseline ≥20 und der Medianwert des DLQI 10–12. Etwa ein Drittel (PHOENIX 1) und ein Viertel (PHOENIX 2) der Patienten litten an einer PsA (Psoriasis-Arthritis).

Wirksamkeit in PHOENIX 1 und 2

In beiden Studien waren signifikant mehr Patienten, die gemäss Randomisierung mit STELARA behandelt wurden, PASI 75-Responder in Woche 12 als Patienten, die Placebo erhielten (p<0,001).

Tabelle 5: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in PHOENIX 1 und PHOENIX 2

^a p<0,001 für 45 mg oder 90 mg gegenüber Placebo.

^b in Woche 24.

Andere sekundäre Endpunkte, darunter SF-36, HADS, WLQ und VAS-Juckreiz, verbesserten sich in beiden Behandlungsgruppen (45 mg bzw. 90 mg STELARA) ebenfalls signifikant.

Ansprechen im Zeitverlauf

In PHOENIX 1 zeigte sich bereits in Woche 2 eine signifikant höhere klinische Ansprechrate (PASI 50) und Verbesserung der Lebensqualität (DLQI) im Vergleich zu Placebo (p<0,001). Das maximale Ansprechen in den STELARA-Behandlungsgruppen mit 45 mg und 90 mg wurde in PHOENIX 1 generell bis Woche 24 erreicht, wobei 76% der Patienten in der Gruppe mit 45 mg und 85% der Patienten in der Gruppe mit 90 mg PASI 75 erreichten, und die Ansprechraten blieben im Allgemeinen bis Woche 36 bestehen.

Wirksamkeit in den Subgruppen

Die Wirksamkeit von STELARA war gegenüber Placebo in allen Subgruppen (definiert nach Baseline-Merkmalen, klinischen Krankheitsmerkmalen [einschliesslich Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte] und Vormedikation [darunter auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen die systemische Therapie, einschliesslich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA]) signifikant überlegen (p<0,001).

In einer zuvor festgelegten Analyse der Wirksamkeit nach Körpergewicht liess sich bei Patienten ≤100 kg kein übereinstimmendes Ansprechmuster feststellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg erwies sich die 45 mg-Dosis ebenfalls als wirksam; allerdings waren unter der 90 mg-Dosis die PASI 75-Ansprechraten höher als unter 45 mg.

Erhaltungstherapie

In Woche 40 wurden in PHOENIX 1 162 PASI 75-Responder randomisiert einer Behandlung mit STELARA zugeordnet (Erhaltungsdosis alle 12 Wochen) und 160 wurden randomisiert Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet. Die Erhaltung des PASI 75-Ansprechens fiel unter der Dauertherapie im Vergleich zum Absetzen der Behandlung signifikant überlegen aus (p<0,001). Bei beiden STELARA-Dosierungen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. In Woche 52 waren 89% der Patienten, die erneut randomisiert und der Erhaltungstherapie zugeordnet wurden, PASI 75-Responder gegenüber 63% der Patienten, die gemäss erneuter Randomisierung Placebo erhielten (d.h. bei denen die Therapie abgesetzt wurde) (p<0,001). In Woche 76 (nach 18 Monaten) waren 84% der zu Erhaltungstherapie neu-randomisierten Patienten PASI 75-Responder, verglichen zu 19% der Patienten welche zu Placebo neu-randomisiert wurden (Therapiestopp). Nach 3 Jahren (in Woche 148) waren 82% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244) waren 80% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder.

Anpassung des Dosierungsintervalls

In PHOENIX 1 erreichten etwa 40–50% der Patienten, die in Woche 28 ein partielles Ansprechen auf die Verabreichung alle 12 Wochen zeigten, nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen und dieser Anteil an PASI 75-Respondern blieb bis Woche 52 bestehen. Ein vergleichbarer Anteil an PASI 75-Respondern in Woche 28, die in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten, erreichte nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen.

Wirksamkeit der Wiederbehandlung

In PHOENIX 1 erhielten Patienten, bei denen die Therapie abgesetzt worden war, STELARA entsprechend dem ursprünglichen Behandlungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer PASI-Verbesserung eintrat. Die Wiederbehandlung mit STELARA hatte zur Folge, dass 71% der beurteilten Patienten innerhalb von 8 Wochen und 85% der beurteilten Patienten innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung erneut ein PASI 75-Ansprechen erzielten.

ACCEPT- Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab und Etanercept wurde im Rahmen einer randomisierten, einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Multizenterstudie (ACCEPT) verglichen. Die teilnehmenden Patienten waren mindestens 18 Jahre alt, litten an einer chronischen (seit >6 Monaten vorhandenen) Plaque-Psoriasis mit einem Anteil der beteiligten Körperoberfläche von mindestens 10%, hatten einen PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und einen PGA (Physician Global Assessment)-Score ≥3 und kamen für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie in Frage. Die Patienten sprachen entweder nicht ausreichend auf eine Therapie mit Ciclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA an oder es lagen eine Unverträglichkeit gegen diese Therapien vor oder sie waren kontraindiziert. Insgesamt wurden 903 Patienten in die Studie eingeschlossen.

Die ACCEPT-Studie verglich der Wirksamkeit zwischen Ustekinumab und Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis. Der aktiv kontrollierte Teil der Studie dauerte von Woche 0 bis Woche 12. In diesem Zeitraum wurden die Patienten randomisiert und einer Behandlung mit 50 mg Etanercept zweimal wöchentlich, 45 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 oder 90 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 zugeteilt. Die Studie war dazu ausgelegt, die Wirkung innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen einer jeden Ustekinumab-Dosis hinsichtlich des primären Endpunktes gegenüber Etanercept zu prüfen (Anteils der Patienten, die einen PASI 75 erreichten).

Auch betreffend verschiedenen sekundären Endpunkten schnitt Ustekinumab besser ab (siehe Tabelle 6).

In Voraus festgelegten Analysen bezüglich Wirksamkeit nach Körpergewicht der ACCEPT-Studie war bei Patienten ≤100 kg eine nur minimale bessere Wirkung bei Gabe von 90 mg Ustekinumab festzustellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg wurden bei Gabe von 90 mg höhere PASI-75-Ansprechraten beobachtet als bei Gabe von 45 mg (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 der ACCEPT-Studie

^a p<0,001 für Ustekinumab 45 mg oder 90 mg verglichen mit Etanercept.

^b p=0,012 für Ustekinumab 45 mg verglichen mit Etanercept.

Plaque Psoriasis (Jugendliche 12 bis 17 Jahre)

Die Wirksamkeit von STELARA wurde bei 110 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-3-Studie untersucht (CADMUS). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo (n=37), die empfohlene Ustekinumab Dosis (n=36) (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Hälfte der empfohlenen Ustekinumab Dosis (n=37) in Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen (q12w) jeweils durch subkutane Injektion. Bei Patienten <60 kg wurde die Dosis an das Körpergewicht adaptiert (0,75 mg/kg empfohlene Dosis bzw. 0,375 mg/kg Hälfte der empfohlenen Dosis). In Woche 12 wurden die Patienten, die Placebo erhielten, auf eine Behandlung mit der empfohlenen Dosis bzw. der Hälfte der empfohlenen Dosis umgestellt.

Patienten mit einem PASI ≥12, PGA ≥3 und einer betroffenen BSA von mindestens 10%, die für eine systemische Therapie oder eine Phototherapie Kandidaten waren, eigneten sich für die Studie. 43,2% der Patienten in der Placebo-Gruppe und 47,2% der mit empfohlener Dosis von STELARA behandelten Patienten hatten bereits früher eine konventionelle systemische Therapie. 13,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe und 8,3% der mit empfohlener Dosis von STELARA behandelten Patienten erhielten eine biologische Therapie.

Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) erreichte. Sekundäre Endpunkte umfassten PASI 75, PASI 90, eine Änderung des Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI), sowie eine Änderung des Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. In Woche 12 zeigten die mit STELARA behandelten Patienten eine signifikant stärkere Verbesserung der Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Alle Patienten wurden über einen Zeitraum bis zu 52 Wochen nach der ersten Gabe der Studienmedikation bezüglich der Wirksamkeit nachbeobachtet. Der Anteil der Patienten mit PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) sowie der Anteil der Patienten, die PASI 75 erreichten, zeigte zum Zeitpunkt der ersten Visite in Woche 4 eine Trennung zwischen der mit STELARA behandelten Gruppe und der mit Placebo behandelten Gruppe, welche in Woche 8 ihren Höhepunkt erreichte. Verbesserungen von PGA, PASI, CDLQI und PedsQL blieben über den Beobachtungszeitraum bis zur Woche 52 erhalten.

Die empfohlene Dosis zeigte in einigen sekundären Endpunkten nummerische Überlegenheit gegenüber der Hälfte der empfohlenen Dosis.

Plaque-Psoriasis - Pädiatrische Patienten (Kinder im Alter von 6-11 Jahren)

Die Wirksamkeit von STELARA wurde bei 44 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mässiger bis schwerer Plaque-Psoriasis in einer offenen, einarmigen, multizentrischen Phase-3-Studie (CADMUS Jr.) untersucht. Die Patienten (n=44) wurden mit der empfohlenen Dosis von STELARA (siehe «Dosierung/Anwendung») durch subkutane Injektion in der Woche 0 und 4 behandelt, gefolgt von Injektionen alle 12 Wochen (q12w).

Die Krankheitsmerkmale der in die Studie aufgenommenen Patienten zu Beginn der Studie (Baseline) sind in der Tabelle 7 zusammengefasst. Die Aufnahmekriterien für die Studie erfüllten Patienten mit einem PASI ≥12, PGA ≥3 und mindestens 10% beteiligter Körperoberfläche, für die eine systemische Therapie oder Phototherapie indiziert war. Ungefähr 23% der Patienten hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie oder Biologika erhalten.

Tabelle 7: Krankheitsmerkmale pädiatrischer Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren bei Aufnahme in die Studie (Baseline); CADMUS Jr.

^* Die Daten beziehen sich auf die empfohlene Dosis von STELARA

^** CDLQI: Ein dermatologisches Instrument zur Beurteilung der Auswirkung eines Hautproblems auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität pädiatrischer Patienten. Eine höhere Punktezahl (Score) weist auf eine stärkere negative Auswirkung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität hin.

Primärer Endpunkt war der Anteil Patienten, die in der Woche 12 einen PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) erzielten. Zu den sekundären Endpunkten gehörten der PASI 75, PASI 90 und die Änderung des CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) in der Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert (Baseline). In der Woche 12 zeigten die mit STELARA behandelten Patienten eine klinisch relevante Besserung der Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Tabelle 8).

Tabelle 8: Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte in Woche 12 und Woche 52: CADMUS Jr. (Alter: 6-11 Jahre)

^* Der CDLQI ist ein dermatologisches Instrument zur Beurteilung der Auswirkung eines Hautproblems auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität pädiatrischer Patienten. Ein CDLQI von 0 oder 1 bedeutet keine Auswirkung auf die Lebensqualität des Kindes.

Alle Patienten wurden während bis zu 52 Wochen nach der ersten Gabe der Studienmedikation nachbeobachtet. Die mit einem PGA-Score von 0 oder 1 gemessene Wirksamkeit wurde bereits am ersten Studientermin 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie (Baseline) beobachtet, nahm bis zur Woche 16 zu und blieb dann bis zur Woche 52 relativ stabil. Die Verbesserungen des PGA, PASI und CDLQI hielten bis zur Woche 52 an.

Psoriasis-Arthritis (PsA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (PSUMMIT I und PSUMMIT II) untersucht. Die Patienten wurden für eine Behandlung mit STELARA 45 mg, 90 mg oder Placebo randomisiert, die als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen (q12w) verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt war die Reduktion von klinischen Anzeichen und Symptomen der Psoriasis-Arthritis (PsA), gemessen als Prozentsatz der ACR 20-Responder in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten im Disability Index des Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 sowie in den radiologischen Gesamtscores der Hände und Füsse in Woche 24. Wirksamkeitsdaten wurden bis über Woche 52 für beide Studien sowie bis über Woche 100 für PSUMMIT I erhoben und analysiert.

In diese Studien wurden 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) erwachsene Patienten (≥18 Jahre) eingeschlossen, die an einer aktiven Psoriasis-Arthritis litten (≥5 geschwollene Gelenke und ≥5 schmerzempfindliche Gelenke trotz Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)). Die Anwendung von Methotrexat während der Studien war erlaubt, aber nicht verlangt. Ungefähr 50% der Patienten blieben auf stabilen Erhaltungsdosen von MTX (≤25 mg/Woche). In PSUMMIT I und PSUMMIT II waren 80% bzw. 86% der Patienten mit DMARD vorbehandelt.

In der Studie PSUMMIT I wurden Patienten ausgeschlossen, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF)α-Therapie behandelt worden waren. In PSUMMIT II war eine Mehrheit der Patienten (58%, n=180) mindestens 8 Wochen (14 Wochen für Infliximab) mit einem oder mehreren anti-TNFα-Medikament(en) vorbehandelt oder hatten ein solches wegen Unverträglichkeit zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit abgesetzt. Unter den mit einem anti-TNFα-Medikament vorbehandelten Patienten hatten über 70% diese Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit abgebrochen.

Es wurden Patienten mit allen Subtypen einer Psoriasis-Arthritis eingeschlossen, inklusive polyartikulärer Arthritis ohne Anzeichen von Rheumaknoten (39%, N=362), Spondylitis mit peripherer Arthritis (28%, N=255), asymmetrischer peripherer Arthritis (21%, N=193), distaler interphalangealer (DIP) Arthritis (12%, N=112) und Arthritis mutilans (0,5%, N=5). Über 70% bzw. 40% der Patienten in beiden Studien wiesen zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf.

In beiden Studien erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg in Woche 24 ein ACR 20- und ACR 50-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 9). In PSUMMIT I erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten und in PSUMMIT II ein nummerisch höherer Anteil von Patienten (p = NS) in den Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg ein ACR 70-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 9).

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der Tabelle 9 gezeigt.

Das ACR-20-Ansprechen war ab Woche 4 feststellbar und die ACR20/50/70-Ansprechraten waren in Woche 20 und 24 maximal. Das ACR-20-, -50- und -70- Ansprechen wurden bis zur Woche 52 (PSUMMIT I und PSUMMIT II) bzw. Woche 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. In der PSUMMIT I wurde in Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57% bzw. 64% erreicht. In der PSUMMIT II wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47% bzw. 48% erreicht.

Auch der Anteil der Patienten mit Ansprechen nach den modifizierten PsA-Ansprechkriterien (PsARC) oder mit DAS28-CRP-Remission war in Woche 24 unter STELARA signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Eine Ausnahme bestand in Bezug auf die DAS28-CRP-Remission in der mit 45 mg behandelten Gruppe in PSUMMIT II. Das DAS28-CRP- und das PsARC-Ansprechen wurden bis über Woche 52 in beiden Studien sowie bis über Woche 100 in PSUMMIT I aufrechterhalten.

In beiden Studien war der Anteil der Psoriasis-Patienten mit Erkrankung auf ≥3% der Körperoberfläche zum Studienbeginn und einer Verbesserung der PASI-Beurteilung um ≥75% in Woche 24 in den mit 45 mg bzw. 90 mg STELARA behandelten Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten.

Von den Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis als Primärsymptomatik hatte in Woche 24 in der STELARA-Gruppe ein höherer Anteil eine Verbesserung des BASDAI-Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity-Index; Bath-Index zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Spondylitis ankylosans) erreicht als in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 9: Anzahl der Patienten, die ein ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, DAS28-CRP-Remission und PASI 75 und PASI 90 in Woche 24 erreichten

^a p<0,001.

^b p<0,05.

^c p= NS.

** DAS28-Remitter beinhalten Patienten mit einem DAS28-Wert von <2,6 bei einer Visite.

Unter 45 mg bzw. 90 mg STELARA waren auch das ACR-Ansprechen und das PASI-Ansprechen in jeder Gewichtsgruppe (≤100 kg und >100 kg) durchweg grösser als bei Placebo. Das unter STELARA beobachtete Ansprechen war, unabhängig davon, ob die Patienten eine Begleittherapie mit MTX erhielten oder nicht, vergleichbar. Auch bei Patienten, die STELARA nach Vorbehandlung mit Anti‑TNFα-Präparaten erhielten, war das Ansprechen in Woche 24 besser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (ACR-20-Ansprechen in Woche 24 bei Gabe von 45 mg und 90 mg: 37% (95%-KI: 24,5, 48,9) bzw. 34% (95%-KI: 22,3, 46,7) verglichen mit 15% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 5,7, 23,3); p<0,05). Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 aufrechterhalten.

Die Behandlung mit STELARA führte zu signifikant stärkeren Verbesserungen jeder ACR-Komponente als das Placebo.

Enthesitis und Daktylitis

Für die Patienten, die zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis und/oder Daktylitis aufwiesen, wurde in PSUMMIT I in Woche 24 im Vergleich mit Placebo eine signifikante Verbesserung der Enthesitis- und Daktylitis-Scores bei Gruppen mit STELARA 45 mg und 90 mg beobachtet.

In PSUMMIT II kam es unter STELARA 90 mg in Woche 24 verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des Enthesitis-Scores und zu einer numerischen Verbesserung des Daktylitis-Scores (p=NS). In beiden Studien blieben die Verbesserungen des Enthesitis-Scores und des Daktylitis-Scores bis Woche 52 bzw. Woche 100 bestehen.

Radiologisches Ansprechen

Die strukturelle Schädigung an Händen und Füssen wurde als Veränderung des van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S-Score), modifiziert bezüglich PsA durch Hinzunahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hände, gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt. Es wurde eine integrierte Analyse durchgeführt, die Daten von 927 Patienten aus den beiden Studien PSUMMIT I und PSUMMIT II kombinierte.

Ustekinumab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Rückgang der Progressionsrate der Strukturschädigung, die als Veränderung zwischen dem Ausgangsbefund und Woche 24 mit dem modifizierten Gesamt-vdH-S-Score gemessen wurde (der mittlere ± SD-Score betrug 0,97±3,85 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 0,40±2,11 bzw. 0,39±2,40 in den Ustekinumab-45-mg- (p<0,05) bzw. -90-mg-Gruppen (p<0,001)). Dieser Effekt beruhte primär auf der PSUMMIT I Studie, in welcher ausschliesslich Patienten eingeschlossen waren, die vorgängig nicht mit Anti-TNFα behandelt wurden.

Der Effekt war unabhängig von einer begleitenden Methotrexat-Anwendung und wurde bis zur Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. Aufgrund der vorliegenden Daten ist ein günstiger Effekt von STELARA auf die Progression der Strukturschädigung bei Patienten, die vorgängig eine Anti-TNFα-Behandlung haben, nicht nachgewiesen.

Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Unter Behandlung mit STELARA ergaben sich signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 (per HAQ-DI). Auch der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung des HAQ-Behinderungsindexes um ≥0,3 gegenüber dem Ausgangswert war unter STELARA signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Die Verbesserungen in HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert blieben bis über Woche 52 bzw. Woche 100 erhalten.

In den STELARA-Behandlungsgruppen hatten sich die DLQI-Werte in Woche 24 im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant verbessert, die bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten. In der PSUMMIT-II-Studie wurde unter STELARA in Woche 24 eine signifikante und klinische bedeutsame Verbesserung der FACIT-F-Indizes (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; funktionsbezogene Beurteilung von Therapien bei chronischer Krankheit - starke Ermüdung) im Vergleich zum Placebo festgestellt. Verbesserungen in den FACIT-F-Scores wurden bis über Woche 52 aufrechterhalten.

Morbus Crohn

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA wurden in 3 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 und ≤450) beurteilt. Das klinische Programm bestand aus 2 Studien mit 8-wöchiger, intravenöser Induktionstherapie (UNITI-1 und UNITI-2) und einer anschliessenden 44-wöchigen randomisierten Studie mit subkutaner Erhaltungstherapie (IM-UNITI), was insgesamt 52 Therapiewochen ausmacht.

An den Studien UNITI-1 und UNITI-2 nahmen insgesamt 1409 Patienten teil (UNITI-1, n=769; UNITI-2, n=640). In beiden Studien war es zulässig, die Patienten gleichzeitig mit oralen 5-ASA-Verbindungen, Immunmodulatoren, (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat) Kortikosteroiden und/oder Antibiotika zu behandeln. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in Woche 0 intravenöses STELARA in einer Dosis von entweder 130 mg STELARA oder ungefähr 6 mg/kg Körpergewicht (Tabelle 1) oder ein Placebo.

Der primäre Endpunkt war das klinische Ansprechen (definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um ≥100 Punkte oder als CDAI-Score <150) in Woche 6. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die klinische Remission (CDAI <150) und das klinische Ansprechen in Woche 8.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine Anti-TNFα-Vortherapie entweder nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Bei etwa 48% war 1 Anti-TNFα-Vortherapie und bei 52% waren 2 oder 3 Anti-TNFα-Vortherapien nicht erfolgreich gewesen (40,8% bzw. 10,4%). In dieser Studie wurde bei 29,1% der Patienten ein unzureichendes initiales Ansprechen (primäre Non-Responder) auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie festgestellt, 69,4% sprachen zunächst auf die Behandlung an, später jedoch nicht mehr auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie (sekundäre Non-Responder). 36,4% der Patienten vertrugen 1 oder mehr Anti-TNFα-Therapien nicht.

Bei den Patienten in UNITI-2 war mindestens eine konventionelle Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) gescheitert und entweder noch gar keine Anti-TNFα-Therapie (bei 68,6%) oder eine vorgängige und nicht gescheiterte Anti-TNFα-Therapie (bei 31,4%) durchgeführt worden.

Sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 wies in der mit STELARA behandelten Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Patienten als in der Placebo-Gruppe ein klinisches Ansprechen oder eine klinische Remission auf (Tabelle 10).

In diesen Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit abgestufter Dosierung (~6 mg/kg) höher und länger anhaltend als in der Gruppe mit der Dosierung von 130 mg. Daher wird für die intravenöse Induktion die abgestufte Dosierung empfohlen.

Bei Patienten unter STELARA waren das klinische Ansprechen und die Remission bereits in Woche 3 signifikant und verbesserten sich bis einschliesslich Woche 8 weiter.

Tabelle 10: Induktion des klinischen Ansprechens und der klinischen Remission in UNITI-1* und UNITI-2**

Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150;

* Nach Scheitern von Anti-TNFα-Therapien

** Nach Scheitern konventioneller Therapien

^a p<0,001

^b p<0,01

In der Studie zur Erhaltungstherapie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten evaluiert, die in Woche 8 der Induktion mit STELARA in UNITI-1 oder UNITI-2 ein klinisches Ansprechen zeigten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten für 44 Wochen eine subkutane Erhaltungstherapie mit 90 mg STELARA, entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen, oder ein Placebo. Primärendpunkt war die klinische Remission, definiert als CDAI-Score <150 Punkte nach 44 Wochen.

In den mit STELARA behandelten Gruppen war der Anteil der Patienten mit klinischer Remission und klinischem Ansprechen in Woche 44 signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 11). Bei Patienten mit einer niedrigeren systemischen Entzündungslast (CRP ≤10 mg/l) zu Beginn der Induktionstherapie oder zu Beginn der Erhaltungstherapie war die Wirksamkeit der Dosierung alle 12 Wochen ähnlich wie die der Dosierung alle 8 Wochen.

Tabelle 11: Klinisches Ansprechen und klinische Remission in IM-UNITI in Woche 44; (52 Wochen nach Beginn der Gabe der Induktionsdosis)

Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150;

* Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf STELARA angesprochen hatten und zu Beginn der Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden

† Patienten, die zu Beginn der Erhaltungstherapie ein klinisches Ansprechen auf STELARA erzielt hatten

‡ Definiert als klinische Remission in Woche 36, 40 und 44

^a p<0,01

^b p<0,05

^c Posthoc-Analyse

Anpassung der Häufigkeit der Dosierung

In der Studie IM-UNITI war es möglich, die Häufigkeit der Dosierung zu erhöhen, sodass Patienten mit Verlust des Ansprechens auf STELARA bei Gabe alle 12 Wochen stattdessen die Behandlung im Abstand von 8 Wochen erhielten. 16 Wochen nach Anpassung der Dosierungshäufigkeit hatten 41,4% dieser Patienten eine klinische Remission erzielt.

Wiederbehandlung

Patienten, die auf die Induktionstherapie mit STELARA angesprochen hatten und zu Beginn der Studie zur Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten ab dem Zeitpunkt des Verlustes des Ansprechens 90 mg STELARA subkutan alle 8 Wochen. 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen STELARA-Dosis hatten von diesen Patienten 70,6% ein klinisches Ansprechen und 39,2% eine klinische Remission erzielt.

Verzögertes Ansprechen

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane Injektion mit 90 mg Ustekinumab. 8 Wochen später sprachen 50,5% dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach eine Mehrzahl (68,1%) in Woche 44 weiterhin an bzw. erreichte eine Remission (50,2%). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die bereits unter der Induktionstherapie auf STELARA angesprochen hatten.

Stabiles Langzeitergebnis

In der IM-UNITI hatten Patienten, die bis zum Ende der Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Möglichkeit, die Behandlung in einer Studienverlängerung fortzusetzen. 718 von den 1281 in die Studie rekrutierten Patienten traten in die Verlängerung ein. Bei den Patienten, die an dieser Studienverlängerung teilnahmen, blieben die klinische Remission und das klinische Ansprechen im Allgemeinen bis einschliesslich Woche 92 erhalten. Die Ergebnisse waren vergleichbar bei Patienten, bei denen TNF-Therapien fehlgeschlagen waren, und solchen, bei denen dies nicht der Fall war.

Endoskopische Heilung der Mukosa

In einer Teilstudie wurden 252 Patienten hinsichtlich der endoskopischen Heilung der Mukosa untersucht. In Woche 8 nach Gabe einer intravenösen Induktions-Einzeldosis war der Rückgang der Schleimhautentzündung im Vergleich zum Studienbeginn, gemessen anhand des vereinfachten Scores für endoskopische Krankheitsaktivität bei Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), bei den mit STELARA behandelten Patienten grösser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (3,0 vs 0,7; p=0,009).

Indikatoren der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Die Verbesserung der allgemeinen und krankheitsspezifischen, gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde mithilfe des Fragebogens IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), einem krankheitsspezifischen Instrument, geprüft. In Woche 8 zeigte sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 ein höherer Anteil der mit STELARA behandelten Patienten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung in diesem Score. Die Verbesserung des IBDQ Gesamtscores blieb bei den mit STELARA behandelten Patienten bis Woche 44 erhalten.

Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Messung mithilfe der Fragebögen IBDQ blieb in der Studienverlängerung bis einschliesslich Woche 92 allgemein erhalten.

Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in 2 randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2, basierend auf zentraler Prüfung von (visuellen) Endoskopien) beurteilt. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus einer Studie zur intravenösen Induktion (UNIFI-Induktion) mit einer Behandlung von bis zu 16 Wochen, gefolgt von einer 44-wöchigen randomisierten Studie zur subkutanen Erhaltungstherapie (randomized withdrawal maintenance study; UNIFI-Erhaltung), was insgesamt einer mindestens 52-wöchigen Therapie entspricht.

An der UNIFI-Induktion nahmen 961 Patienten teil. Der primäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der Anteil der Patienten mit klinischer Remission (definiert als Mayo-Score ≤2 Punkte, wobei keiner der individuellen Subscores >1 betrug) in Woche 8. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in Woche 0 einmalig intravenös entweder die empfohlene abgestufte Dosis von etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1; Intravenöse Anfangsdosierung von STELARA), eine Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Die gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden, Immunmodulatoren und Aminosalicylaten war zulässig und 90% der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Therapien. Insgesamt hatten 84,4% der Patienten einen Mayo-Score von ≥6 und ≤10 und 15,3% der Patienten einen Mayo-Score von ≥10. Bei den aufgenommenen Patienten musste zuvor eine konventionelle Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) oder mindestens ein Biologikum (TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab) gescheitert sein. Bei 49% der Patienten (davon waren 94% Biologika naïv) hat die konventionelle Therapie versagt, nicht hingegen ein Biologikum. Bei 51% der Patienten hat die Behandlung mit einem Biologikum versagt oder diese wurde nicht vertragen. Bei ungefähr 50% der Patienten hat mindestens eine vorherige Anti-TNFα-Therapie (davon waren 48% primäre Non-Responder), und bei 17% mindestens eine Anti-TNFα-Therapie und Vedolizumab versagt.

In der UNIFI-Induktion wurde in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo ein signifikant höherer Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und Remission festgestellt (Tabelle 12). Bereits in Woche 2, dem frühesten geplanten Studienbesuch, und bei jedem darauf folgenden Besuch war der Anteil der Patienten, die keine rektale Blutung aufwiesen oder eine normale Stuhlfrequenz (definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1) erreicht hatten, in der Ustekinumab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebogruppe. Die Wirksamkeit in Bezug auf ausgewählte Endpunkte war in der Gruppe mit abgestufter Dosierung (6 mg/kg) höher als in der Gruppe mit der Fixdosis von 130 mg. Aus diesem Grund wird die abgestufte Dosierung als intravenöse Induktionsdosis empfohlen.

Tabelle 12: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-Induktion (Woche 8)

^† Infusionsdosis von Ustekinumab unter Verwendung des gewichtsbezogenen Dosierungsschemas in Tabelle 1.

* Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤2 Punkte, ohne individuellen Subscores >1.

^§ Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des Mayo-Scores gegenüber Baseline um ≥30% und ≥3 Punkte, entweder mit Verringerung des Subscores für rektale Blutung gegenüber Baseline um ≥1 oder mit einem Subscore für rektale Blutung von 0 oder 1.

^¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab.

^€ Mukosaheilung ist definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.

^£ Symptomatische Remission ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0.

° Die Kombination aus symptomatischer Remission und endoskopischer Heilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.

^a p<0,001

^b Nominell signifikant (p<0,001)

^c Nominell signifikant (p<0,05)

UNIFI-Erhaltung evaluierte 523 Patienten, die mit einer intravenösen Einzelgabe von Ustekinumab in der UNIFI-Induktion ein klinisches Ansprechen erzielt hatten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten eine subkutane Erhaltungstherapie von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo für 44 Wochen.

In Woche 44 war der Anteil der Patienten mit klinischer Remission und anhaltendem klinischen Ansprechen bis einschliesslich Woche 44 in beiden mit Ustekinumab behandelten Gruppen signifikant höher als in der Placebogruppe (siehe Tabelle 13).

Tablle 13: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte in der UNIFI-Erhaltung (Woche 44; 52 Wochen nach Beginn der Gabe der Induktionsdosis)

* Nach Ansprechen auf Ustekinumab (intravenöse Gabe).

** Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score ≤2 Punkte, ohne individuellen Subscores >1.

^§ Klinisches Ansprechen ist definiert als ein Rückgang des Mayo-Scores gegenüber Baseline um ≥30% und ≥3 Punkte, entweder mit Verringerung des Subscores für rektale Blutung gegenüber Baseline um ≥1 oder mit einem Subscore für rektale Blutung von 0 oder 1.

^¥ Ein TNFα-Antagonist und/oder Vedolizumab.

^† Mukosaheilung ist definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.

^£ Erhaltung der klinischen Remission bis Woche 44 ist definiert als Patienten mit klinischer Remission bis Woche 44 bei Patienten, die bereits zu Beginn der Erhaltungstherapie in klinischer Remission waren.

^‡ Kortikosteroid-freie klinische Remission ist definiert als Patienten mit klinischer Remission ohne Erhalt von Kortikosteroiden in Woche 44.

^$ Dauerhafte Remission ist definiert als partielle Mayo-Remission bei ≥80% aller Besuche vor Woche 44 und partielle Mayo-Remission beim letzten Besuch (Woche 44).

^± Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0.

^€ Die Kombination aus symptomatischer Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, Subscore für rektale Blutung von 0 und Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.

^a p<0,001

^b p<0,05

^c Nominell signifikant (p<0,001)

^d Nominell signifikant (p<0,05)

^e Nicht statistisch signifikant

Die günstige Wirkung von Ustekinumab auf klinisches Ansprechen, mukosale Heilung und klinische Remission wurde während der Induktions- und der Erhaltungstherapie in allen Patientengruppenbeobachtet.

Patienten mit verzögertem Ansprechen auf die Induktionstherapie mit Ustekinumab

Mit Ustekinumab i.v. behandelte Patienten, die in Woche 8 der UNIFI-Induktion nicht angesprochen hatten, erhielten eine zusätzliche Gabe von 90 mg Ustekinumab s.c. in Woche 8 (36% der Patienten). Von diesen Patienten erreichten 9% der Patienten, die ursprünglich randomisiert die empfohlene Induktionsdosis erhalten hatten, eine klinische Remission sowie 58% ein klinisches Ansprechen in Woche 16.

Patienten, die zwar nicht in Woche 8 der UNIFI-Induktion-Studie, aber in Woche 16 auf die Ustekinumab-Induktionstherapie angesprochen hatten (157 Patienten), wurden in den nicht-randomisierten Teil der UNIFI-Erhaltung aufgenommen und erhielten weiterhin eine Erhaltungsdosis alle 8 Wochen. Bei den meisten dieser Patienten (62%) war das Ansprechen erhalten geblieben und 30% erzielten eine Remission in Woche 44.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Fragebogens zu entzündlichen Darmkrankheiten (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) und den Fragebögen SF-36 und EuroQoL-5D (EQ-5D) ermittelt. In Woche 8 der UNIFI-Induktion zeigten Patienten, die Ustekinumab erhielten, signifikant stärkere und klinisch bedeutsame Verbesserungen des IBDQ-Gesamtscores, der EQ-5D- und der EQ-5D-VAS sowie des SF-36-Summenscores in Bezug auf die mentale und physische Komponente im Vergleich zum Placebo. Diese Verbesserungen blieben bei mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschliesslich Woche 44 erhalten.

Patienten, die Ustekinumab erhielten, erfuhren signifikant mehr Verbesserungen in Bezug auf ihre Arbeitsproduktivität, wie anhand einer stärkeren Reduzierung der Gesamtbeeinträchtigung im Arbeitsleben und der Beeinträchtigung der Aktivität im WPAI-GH-Fragebogen ermittelt wurde, als Patienten, die das Placebo erhielten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (t_max) betrug nach einer subkutanen Einzelgabe von 90 mg bei gesunden Versuchspersonen 8,5 Tage. Die medianen t_max-Werte von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe von 45 mg oder 90 mg bei Psoriasis-Patienten waren mit denen gesunder Versuchspersonen vergleichbar.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2% geschätzt. Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane maximale Ustekinumab-Konzentration im Serum bei Patienten mit Morbus Crohn 126,1 µg/ml und bei Patienten mit Colitis ulcerosa 127,0 µg/ml.

Distribution

Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab betrug das Distributionsvolumen im Steady-State bei Patienten mit Morbus Crohn 4,62 l und bei Patienten mit Colitis ulcerosa 4,44 l.

Metabolismus

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.

Elimination

Die mediane systemische Clearance (CL) nach intravenöser Einzelgabe lag bei Psoriasis-Patienten zwischen 1,99 und 2,34 ml/d/kg.

Die mediane Halbwertzeit (t_½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Clearance 0,19 l/Tag, während die Halbwertszeit ungefähr 19 Tage betrug.

Einzeldosis-Gabe vs. Mehrfachdosis-Gabe

Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfach- oder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg).

Die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum nach Gabe der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug 126 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und 127,0 μg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Ab Woche 8 wurde im Abstand von 8 oder 12 Wochen eine subkutane Erhaltungsdosis von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Bei subkutaner Gabe alle 8 oder 12 Wochen trat im Lauf der Zeit keine offensichtliche Akkumulation der Ustekinumab-Serumkonzentration auf.

Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und 2,69 μg/ml und 3,09 μg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und zwischen 0,92 µg/ml und 1,19 µg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Die Ustekinumab-Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen waren mit höheren klinischen Remissionsraten assoziiert als die Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg alle 12 Wochen.

Anpassung der Dosierungshäufigkeit

Basierend auf Beobachtungsdaten und populationspharmakokinetischen Analysen wiesen randomisierte Studienteilnehmer mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die nicht mehr auf die Behandlung ansprachen, im Lauf der Zeit niedrigere Ustekinumab-Konzentrationen im Serum auf als Studienteilnehmer, die noch auf die Behandlung ansprachen. Bei Morbus Crohn war die Dosisanpassung von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen mit einem Anstieg der Talkonzentration von Ustekinumab im Serum und einer damit einhergehenden Erhöhung der Wirksamkeit verbunden. Bei Colitis ulcerosa zeigten Simulationen auf Basis eines Modells der Populationspharmakokinetik, dass eine Anpassung der Dosis von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen voraussichtlich zu einem dreifachen Anstieg der Ustekinumab-Talkonzentration im Steady-State führen würde. Auf der Grundlage klinischer Studiendaten bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde ein positiver Exposition-Ansprechen-Zusammenhang zwischen Talkonzentrationen und klinischer Remission und Mukosaheilung festgestellt.

Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik

Die Serumkonzentration von Ustekinumab wurde durch das Körpergewicht des Patienten mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Innerhalb jeder Dosierung (45 mg oder 90 mg) wiesen Patienten mit hohem Körpergewicht (>100 kg) geringere mediane Serumkonzentrationen von Ustekinumab auf als Patienten mit einem geringeren Gewicht (≤100 kg). Über die Dosierungen hinweg waren jedoch die medianen Tal-Konzentrationen von Ustekinumab von Patienten mit höherem Gewicht (>100 kg) in der 90 mg-Gruppe mit denen von Patienten mit niedrigerem Gewicht (≤100 kg) in der 45 mg-Gruppe vergleichbar. Bei Patienten mit Morbus Crohn beeinflusste das Körpergewicht die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ustekinumab. Allerdings hatte das Körpergewicht einen minimalen Einfluss auf die Steady-State Ustekinumab Serumkonzentrationen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.

Nierenfunktionsstörungen

Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse (unter Verwendung von Patientendaten mit Psoriasis) ergab keine erkennbaren Änderungen der CL/F- und V/F-Schätzungen bei Patienten ≥65 Jahre.

Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Ustekinumab war bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Psoriasis, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden, im Allgemeinen mit der Pharmakokinetik erwachsener Psoriasis-Patienten vergleichbar.

Sonstige Patientengruppen

Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis- oder Morbus Crohn-Patienten oder Colitis ulcerosa vergleichbar.

Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAR, 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Kortikosteroiden bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa sowie durch die vorgängigen Exposition gegenüber TNFα-Antagonisten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn oder durch die vorgängigen Behandlung mit Biologika (wie TNFα-Antagonisten und/oder Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Interaktionen

Es wurden keine speziellen Arzneimittel-Interaktionsstudien bei gesunden Versuchspersonen oder bei Patienten mit Psoriasis durchgeführt.

In einer populationskinetischen Analyse wurde für Tabak oder Alkohol kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab gefunden.

Präklinische Daten

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen (z.B. Organtoxizität) erkennen.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Bei Affen traten bei Expositionen, die 179-fach bzw. 29-fach höher waren als die maximale Serumkonzentration beim Menschen nach 90 mg wöchentlicher subkutaner Injektion bzw. nach 6 mg/kg IV-Gabe, keine unerwünschten Wirkungen auf.

Mutagenität

Nicht-klinische Studien zur Untersuchung des mutagenen Potentials von Ustekinumab wurden nicht durchgeführt.

Karzinogenität

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Ustekinumab nicht durchgeführt, da Ustekinumab bei Nagern die IL-12/23, anders als beim Menschen, nicht neutralisiert.

Wurden Mäuse genetisch so manipuliert, dass sie weder IL-12 noch IL-23 oder nur IL-12 alleine aufwiesen, entwickelten sie früher und häufiger einen UV induzierten Hautkrebs als Wildtyp-Mäuse. Die Relevanz dieser experimentellen Befunde mit Mausmodellen für das Risiko maligner Erkrankungen beim Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Es wurde eine Studie zur Fertilitätstoxizität an weiblichen Mäusen durchgeführt, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der an IL-12 und IL-23 bindet und bei Mäusen die Aktivität dieser Zytokine hemmt. Die Verabreichung des Anti-Maus IL-12/23-Antikörpers subkutan zweimal wöchentlich oder intravenös einmal wöchentlich war in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg gut verträglich und es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Parameter der weiblichen Fertilität beobachtet.

In einer Studie an trächtigen Affen wurden keine schädliche Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet bei Expositionen, die 150-fach bzw. 21-fach höher waren als die maximale Serumkonzentration beim Menschen nach 90 mg wöchentlicher subkutaner Injektion bzw. nach 6 mg/kg IV-Gabe.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zur Herstellung der Infusionslösung darf bei der Verdünnung nur eine 0,9% NaCl-Lösung verwendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung in Durchstechflasche zur subkutanen Verabreichung

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

STELARA 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung in Fertigspritze zur subkutanen Verabreichung

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bei Bedarf können die einzelnen STELARA Fertigspritzen einmalig für einen Zeitraum bis zu 30 Tagen in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das Datum der Entnahme der Fertigspritze aus dem Kühlschrank und das neue Verfallsdatum an den dafür vorgesehenen Stellen auf der Faltschachtel notieren. Das neue Verfallsdatum darf das auf der Packung aufgedruckte ursprüngliche Verfallsdatum nicht überschreiten. Sobald eine Spritze bei Raumtemperatur gelagert wurde, soll sie nicht wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Wenn die Spritze bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht innerhalb von 30 Tagen verwendet wird, ist sie zu verwerfen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

STELARA 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Die verdünnte Infusionslösung kann gegebenenfalls bis zu vier Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden. Nicht einfrieren. Nicht verwendete Reste der Infusionslösung verwerfen.

Hinweise für die Handhabung

Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung

Vor der subkutanen Verabreichung ist die STELARA-Injektionslösung in jeder Durchstechflasche/Fertigspritze optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungen zu kontrollieren.

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und kann wenige kleine durchsichtige oder weisse Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Produkt darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist, oder wenn fremde Schwebstoffe vorhanden sind.

STELARA enthält keine Konservierungsstoffe, daher dürfen ungebrauchte Arzneimittelreste in der Durchstechflasche/Spritze nicht verwendet werden und sind zu verwerfen.

Spritze, Nadel und Durchstechflasche dürfen keinesfalls wiederverwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

STELARA wird als sterile Lösung in einer Durchstechflasche aus Glas (Typ 1) zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Durchstechflasche ist mit einem beschichteten Stopfen verschlossen.

STELARA wird als sterile Lösung in einer Fertigspritze zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Fertigspritze besteht aus Glas (Typ 1) mit einer fixierten 27G, 1,27 cm langen Nadel und Nadelschutz. Der Nadelschutz besteht aus Naturgummi (Latex-Derivat), (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Nadel ist mit einem passiven safety guard fixiert.

Ausführliche Anleitung zur subkutanen Anwendung von STELARA siehe jeweilige Packungsbeilage.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

STELARA 130 mg, Konzentrat liegt als sterile Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas zur Einmalverwendung vor. Die Durchstechflasche ist mit einem beschichteten Stopfen verschlossen.

Das Konzentrat ist klar, farblos bis hellgelb und enthält keine Konservierungsstoffe.

Herstellung der Infusionslösung - Hinweise zur Verdünnung des Konzentrats:

STELARA 130 mg, Konzentrat muss von einer medizinischen Fachperson unter Anwendung einer aseptischen Technik verdünnt und für die intravenöse Verabreichung vorbereitet werden.

1. Dosis und Anzahl der STELARA Durchstechflaschen ausgehend vom Körpergewicht des Patienten berechnen (siehe Tabelle 1, unter «Dosierung/Anwendung»). Jede 26 ml-Durchstechflasche von STELARA enthält 130 mg Ustekinumab. Das Konzentrat wird mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung in einem 250 ml-Infusionsbeutel verdünnt.
2. Aus dem 250 ml-Infusionsbeutel entnehmen Sie das Volumen an 0,9%iger Natriumchloridlösung, das dem Volumen des STELARA-Konzentrats entspricht (d.h. für 2 Durchstechflaschen STELARA Konzentrat 52 ml Natriumchloridlösung, für 3 Durchstechflaschen 78 ml, für 4 Durchstechflaschen 104 ml).
3. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an STELARA-Konzentrat langsam in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
4. Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterziehen. Nicht verwenden, wenn Schwebstoffe, Verfärbungen oder Fremdpartikel zu sehen sind.
5. Nur ein Infusionsbesteck mit einem sterilen, nicht-pyrogenen In-Line-Filter mit niedriger Proteinbindung verwenden (Porengrösse 0,2 Mikrometer).
6. STELARA darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
7. Die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde hinweg verabreichen. Die verdünnte Infusionslösung kann vor der Infusion bis zu vier Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
8. Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Infusionslösung bzw. Konzentrat ist zu verwerfen und den Anforderungen vor Ort entsprechend zu entsorgen.

Zulassungsnummer

59066, 61267, 66135 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Dezember 2020

Composizione

Principi attivi

Ustekinumab, un anticorpo monoclonale umano IgG1κ prodotto in cellule Sp 2/02 (linea cellulare di mieloma murino) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

STELARA 45 mg o 90 mg, soluzione iniettabile (flaconcino o siringa preriempita):

Polisorbato 80, L-istidina, saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem per 0,5 ml o 1 ml.

STELARA 130 mg, concentrato per soluzione per infusione:

EDTA sale disodico diidrato, polisorbato 80, L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-metionina (antiossidante), saccarosio, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem per 26 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo:

STELARA 45 mg soluzione iniettabile

Ogni flaconcino/siringa preriempita da 0,5 ml contiene 45 mg di ustekinumab.

STELARA 90 mg soluzione iniettabile

Ogni flaconcino/siringa preriempita da 1,0 ml contiene 90 mg di ustekinumab.

Concentrato per soluzione per infusione:

STELARA 130 mg di concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino da 26 ml contiene 130 mg di ustekinumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Psoriasi a placche

STELARA trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti e pazienti pediatrici a partire dai 6 anni affetti da psoriasi a placche moderata o grave nei quali altre terapie sistemiche o PUVA-terapia non hanno dato risposta, sono controindicati o non sono state tollerate.

Artrite psoriasica

STELARA trova indicazione come monoterapia o in associazione con metotrexato (MTX) nel trattamento di pazienti adulti affetti da artrite psoriasica attiva quando è stata insufficiente la risposta a una precedente terapia con antireumatici modificanti la malattia (DMARD). STELARA migliora la funzionalità fisica dei pazienti affetti da artrite psoriasica.

Morbo di Crohn

STELARA trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti affetti da morbo di Crohn di grado moderato o severo in fase attiva in cui le terapie convenzionali oppure il trattamento con un antagonista del TNFα non hanno prodotto o non producono più una risposta soddisfacente, sono controindicati o non sono stati tollerati.

Colite ulcerosa

STELARA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave, nei quali le terapie convenzionali oppure il trattamento con un biologico non hanno prodotto una risposta soddisfacente o non producono più una risposta, sono controindicati o non sono stati tollerati.

Posologia/Impiego

STELARA deve essere utilizzato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento nelle aree terapeutiche indicate.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Psoriasi a placche

Per il trattamento della psoriasi a placche, STELARA è somministrato per via sottocutanea.

Adulti (18-64 anni)

La dose consigliata di STELARA è di 45 mg come iniezione sottocutanea, seguita da un'altra dose di 45 mg dopo 4 settimane, e poi ogni 12 settimane. In alternativa, nei pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg, possono essere somministrati 90 mg (cfr. «Proprietà/effetti»). La dose da 45 mg si è dimostrata efficace anche nei pazienti con un peso corporeo >100 kg, ma la dose da 90 mg è stata più efficace in questi pazienti.

Nei pazienti che non mostrano una risposta dopo 28 settimane di trattamento si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia.

Artrite psoriasica

Per il trattamento dell'artrite psoriasica, STELARA è somministrato per via sottocutanea.

Adulti (18-64 anni)

La dose consigliata di STELARA è di 45 mg, somministrati sotto forma di iniezione sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane. In caso di risposta insufficiente, la dose può essere aumentata a 90 mg.

Nei pazienti che non mostrano una risposta dopo 28 settimane di trattamento si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia.

Morbo di Crohn e colite ulcerosa

Adulti (18-64 anni)

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose singola endovenosa (e.v.) di STELARA calcolata in base al peso corporeo (tabella 1) (cfr. «Indicazioni per la manipolazione - Soluzione per infusione endovenosa»).

Tabella 1: dose endovenosa iniziale di STELARA^a

^a Dose raccomandata (circa 6 mg/kg)

La prima dose sottocutanea di STELARA 90 mg deve essere somministrata 8 settimane dopo la dose endovenosa. Dopodiché si raccomanda la somministrazione ogni 12 settimane. I pazienti con una risposta inadeguata possono trarre beneficio da una riduzione a 8 settimane dell'intervallo tra le dosi di STELARA (ustekinumab) (cfr. «Efficacia clinica»). In alternativa, nei pazienti con un elevato carico di malattia secondo la valutazione clinica, con segni di infiammazione della mucosa e infiammazione sistemica, si può prendere in considerazione una somministrazione iniziale ogni 8 settimane.

Durante il trattamento con STELARA è possibile continuare a utilizzare immunomodulatori e/o corticosteroidi. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con STELARA, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti di conseguenza.

Nei pazienti trattati ogni 8 settimane che non mostrano indicazioni di un beneficio terapeutico dopo 16 settimane, si dovrebbe valutare l'interruzione del trattamento.

Bambini e adolescenti ≥6 anni

Psoriasi a placche

Le dosi raccomandate di STELARA in base al peso corporeo sono riportate nella tabella 2 e nella tabella 3.

STELARA deve essere somministrato per via sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane.

Tabella 2: dosi di STELARA raccomandate nei bambini e negli adolescenti con psoriasi

* Per calcolare il volume di iniezione (ml) nei pazienti <60 kg consultare la tabella 3 o utilizzare la seguente formula: peso corporeo (kg) × 0,0083 (ml/kg).

Il volume calcolato deve essere arrotondato ai centesimi di millilitro e somministrato con una siringa graduata da 1 ml.

Per i bambini e gli adolescenti che necessitano di una dose inferiore alla dose completa di 45 mg è disponibile un flaconcino da 45 mg.

Tabella 3: volume di iniezione di STELARA nei bambini e negli adolescenti con psoriasi e peso corporeo <60 kg

Nei pazienti che non mostrano una risposta dopo 28 settimane di trattamento si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica/renale

Non sono stati effettuati studi con STELARA in queste popolazioni di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Pazienti anziani (≥65 anni)

La posologia, il modo e la durata d'utilizzo corrispondono a quelli per gli adulti (18-64 anni).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e sull'efficacia di STELARA in bambini affetti da psoriasi a placche di età inferiore ai 6 anni. Pertanto, l'uso di STELARA in bambini di età inferiore ai 6 anni è sconsigliato.

La sicurezza e l'efficacia di STELARA per il trattamento del morbo di Crohn o della colite ulcerosa nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.

Modo di somministrazione

Somministrazione sottocutanea

Dopo un'adeguata formazione alla tecnica di iniezione sottocutanea e allo smaltimento, i pazienti possono iniettarsi da soli STELARA, se il medico curante lo ritiene opportuno e se viene garantito il necessario monitoraggio medico (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

I pazienti o coloro che li assistono devono prestare particolare attenzione alle istruzioni contenute nel relativo foglietto illustrativo.

Nei bambini e negli adolescenti, STELARA deve essere somministrato da un operatore sanitario.

Infusione endovenosa

Il flaconcino di STELARA da 130 mg è indicato solo per la somministrazione tramite infusione endovenosa. L'infusione endovenosa di STELARA deve essere effettuata da un operatore sanitario qualificato (per la preparazione cfr. «Indicazioni per la manipolazione - Soluzione per infusione endovenosa»).

Controindicazioni

Grave ipersensibilità al principio attivo ustekinumab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Infezioni attive clinicamente rilevanti (p. es. tubercolosi attiva, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni

Ustekinumab è un immunosoppressore selettivo e in alcune circostanze può aumentare il rischio di infezioni e portare alla riattivazione di infezioni latenti.

Nei pazienti trattati con STELARA nell'ambito di studi clinici sono state osservate gravi infezioni batteriche e virali nonché infezioni fungine (cfr. «Effetti indesiderati» - «Infezioni»).

STELARA non può essere somministrato in pazienti con un'infezione attiva clinicamente rilevante. È richiesta prudenza quando si valuta l'impiego di STELARA in pazienti con una storia di infezioni croniche o recidivanti.

Prima dell'inizio della terapia con STELARA, bisogna verificare se il paziente presenta un'infezione tubercolare. STELARA non deve essere somministrato nei pazienti con tubercolosi attiva. In presenza di un'infezione tubercolare latente, prima della somministrazione di STELARA deve essere avviato un trattamento adeguato. La somministrazione di una terapia antitubercolare prima dell'impiego di STELARA deve essere valutata anche nei pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non sia stata confermata la somministrazione di un trattamento adeguato. I pazienti trattati con STELARA devono essere attentamente monitorati durante e dopo il trattamento per rilevare i sintomi di una tubercolosi attiva.

I pazienti devono essere invitati a consultare un medico se compaiono sintomi che indicano un'infezione. Se insorge un'infezione grave, i pazienti devono essere sorvegliati attentamente e STELARA non deve essere somministrato prima della risoluzione dell'infezione.

Tumori maligni

Ustekinumab è un immunosoppressore selettivo, e i principi attivi immunosoppressivi possono aumentare il rischio di tumori maligni. Negli studi clinici, alcuni pazienti in trattamento con STELARA hanno sviluppato tumori maligni cutanei e non cutanei (cfr. «Effetti indesiderati - Tumori maligni»).

Non sono stati effettuati studi su STELARA in pazienti con anamnesi di tumori maligni. Si raccomanda cautela quando si valuta l'impiego di STELARA in pazienti con anamnesi di tumori maligni oppure la prosecuzione del trattamento in pazienti che hanno sviluppato un tumore maligno durante la terapia con STELARA.

Tutti i pazienti, soprattutto quelli di età superiore ai 60 anni e i pazienti che hanno ricevuto in passato terapie immunosoppressive prolungate o trattamenti PUVA, devono essere monitorati per rilevare un eventuale cancro cutaneo non melanoma (cfr. «Effetti indesiderati - Tumori maligni»).

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Un caso di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) è stato osservato durante il programma di sviluppo clinico, nel quale sono stati inclusi 3523 pazienti trattati con STELARA. Un paziente che nell'arco di circa 2 anni aveva ricevuto 12 dosi di STELARA ha sviluppato mal di testa, attacchi convulsivi e confusione. Di conseguenza, non sono state somministrate ulteriori iniezioni di STELARA e il paziente si è ripreso completamente con un trattamento adeguato.

La RPLS è una malattia neurologica che non è causata da demielinizzazione o da patogeni conosciuti. La RPLS può manifestarsi con mal di testa, attacchi convulsivi, confusione e disturbi visivi. La RPLS è stata associata alle seguenti condizioni: pre-eclampsia, eclampsia, ipertensione acuta, citostatici e immunosoppressori. Sono stati descritti dei casi con esito mortale.

Se si sospetta una RPLS, la somministrazione di STELARA deve essere interrotta e si deve iniziare un trattamento adeguato.

Reazioni di ipersensibilità

I dati della sorveglianza post-marketing hanno indicato l'insorgenza di gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi e angioedema, in alcuni casi diversi giorni dopo il trattamento. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità bisogna avviare una terapia adeguata e il trattamento con STELARA deve essere interrotto (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riferiti casi di alveolite allergica, polmonite eosinofila e polmonite organizzata non infettiva insorti durante il trattamento con ustekinumab. Il quadro clinico comprendeva tosse, dispnea e infiltrati interstiziali dopo l'uso di 1-3 dosi. Come conseguenze gravi si sono avuti insufficienza respiratoria e ricovero prolungato. Un miglioramento è stato riferito dopo l'interruzione di ustekinumab e anche, in alcuni casi, dopo la somministrazione di corticosteroidi. Una volta esclusa un'infezione e confermata la diagnosi, ustekinumab deve essere interrotto e si deve somministrare un trattamento adeguato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Immunizzazione

Non è al momento conosciuto, in quale misura STELARA influenzi la risposta immunitaria dopo vaccinazione. Le vaccinazioni standard raccomandate dovrebbero aver luogo se possibile prima dell'inizio del trattamento.

In particolare, durante il trattamento con STELARA non dovrebbero essere somministrati vaccini contenenti virus o batteri vivi (come ad esempio il bacillo di Calmette-Guérin [BCG]).

Non esistono dati concernenti la trasmissione secondaria di infezioni per mezzo di vaccini vivi in pazienti trattati con STELARA. A causa del rischio potenziale di trasmissione di patogeni al paziente da persone che abitano nella stessa economia domestica o da altre persone a stretto contatto con il paziente, è richiesta prudenza nell'utilizzo di alcuni vaccini vivi a persone che abitano nella stessa economia domestica oppure ad altre persone di contatto vicine ai pazienti in trattamento con STELARA.

Se fossero somministrati dei vaccini inattivati durante il trattamento con STELARA, la risposta immunitaria causata potrebbe non essere sufficiente per impedire lo sviluppo della malattia.

Il trattamento a lungo termine con STELARA non riduce la risposta immunitaria umorale al polisaccaride pneumococcico o al vaccino antitetanico (cfr. «Proprietà/effetti - Meccanismo d'azione/Immunizzazioni») rispetto ai pazienti psoriasici non sottoposti a terapie sistemiche.

Una vaccinazione con virus o batteri viventi può essere effettuata al più presto 15 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose di STELARA.

Il trattamento con STELARA può essere continuato al più presto 2 settimane dopo la vaccinazione. Per ulteriori informazioni e chiarimenti concernenti l'uso concomitante di immunosoppressori dopo la vaccinazione, i medici prescriventi dovrebbero consultare l'informazione professionale dei singoli vaccini.

Trattamento concomitante immunosoppressivo, fototerapia e irraggiamento solare intensivo

Negli studi sulla psoriasi non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di STELARA in combinazione con principi attivi immunosoppressivi o con la fototerapia. Negli studi sull'artrite psoriasica, l'uso concomitante di MTX non sembra avere influito sulla sicurezza o sull'efficacia di STELARA.

Negli studi sul morbo di Crohn e sulla colite ulcerosa, l'uso concomitante di immunomodulatori (6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA), MTX) o corticosteroidi non sembra avere influito sulla sicurezza o l'efficacia di STELARA.

Si raccomanda cautela quando si valuta l'uso concomitante di STELARA con immunosoppressori o il passaggio da altri immunosoppressori biologici a STELARA (cfr. «Farmacocinetica - Popolazioni speciali»).

In caso di passaggio da altri biologici a STELARA, prevedere un periodo di washout di durata sufficiente. L'uso in concomitanza con altri biologici è sconsigliato.

È opportuno evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare le normali misure di protezione solare, tra cui l'applicazione di una crema solare.

Immunoterapia allergene specifica

STELARA non è stato valutato in pazienti sottoposti a immunoterapia allergene specifica. STELARA potrebbe influenzare queste terapie. Si raccomanda cautela nei pazienti che ricevono o hanno ricevuto un'immunoterapia allergene specifica, specificamente contro l'anafilassi.

Reazioni cutanee gravi

Nei pazienti con psoriasi è stata segnalata l'insorgenza di dermatite esfoliativa (eritrodermia) dopo il trattamento con ustekinumab (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con psoriasi a placche, il naturale decorso della malattia può portare allo sviluppo di una psoriasi eritrodermica, i cui sintomi sono clinicamente indistinguibili da quelli di una dermatite esfoliativa. Nell'ambito degli esami di controllo per la psoriasi, i medici devono ricercare i sintomi di una psoriasi eritrodermica o dermatite esfoliativa. In presenza di tali sintomi, va avviata una terapia adeguata. Se si sospetta una reazione al medicamento, STELARA deve essere interrotto.

Sensibilità al lattice

La protezione dell'ago sulla siringa preriempita contiene gomma naturale (un derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche in pazienti allergici al lattice.

Adolescenti e bambini dai 6 anni

Per le raccomandazioni riguardanti le vaccinazioni, inclusa la somministrazione di vaccini vivi virali o batterici, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Immunizzazione».

Pazienti anziani (≥65 anni)

Dei 6709 pazienti esposti a STELARA, 340 avevano almeno 65 anni (183 pazienti con psoriasi, 65 con artrite psoriasica, 58 con morbo di Crohn e 34 con colite ulcerosa). Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti legate all'età in termini di clearance o volume di distribuzione. Sebbene negli studi clinici nelle indicazioni omologate non siano state osservate, nel complesso, differenze in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani, il limitato numero di pazienti di età ≥65 anni non consente di trarre conclusioni su una risposta diversa da quella dei pazienti più giovani.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione nell'uomo (cfr. «Farmacocinetica» - «Interazioni»).

Non si devono somministrare vaccini vivi in concomitanza con STELARA (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» - «Immunizzazione»).

La sicurezza e l'efficacia di STELARA in combinazione con principi attivi immunosoppressivi o con la fototerapia non sono state studiate. Si raccomanda cautela quando si valuta l'uso concomitante di STELARA con immunosoppressori.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti per l'utilizzo di ustekinumab durante la gravidanza. Gli studi su scimmie gravide non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (cfr. «Dati preclinici»).

Non è noto se l'uso di STELARA durante la gravidanza possa nuocere al feto o compromettere la fertilità. STELARA può essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se strettamente necessario. Per precauzione, è preferibile evitare la somministrazione di STELARA durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 15 settimane dopo il trattamento.

Allattamento

Non è noto se ustekinumab passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che ustekinumab passa nel latte materno. Non è noto se dopo l'assunzione orale ustekinumab venga assorbito a livello sistemico. Poiché molti medicamenti e immunoglobuline passano nel latte materno, e per via dei possibili effetti collaterali di ustekinumab nel lattante, quando si decide se interrompere l'allattamento o sospendere la terapia con STELARA si devono valutare i benefici dell'allattamento per il lattante e i benefici della terapia con STELARA per la madre.

Fertilità

Gli effetti di STELARA sulla fertilità umana non sono stati studiati. Uno studio di tossicità sui topi non ha mostrato effetti indesiderati sui parametri della fertilità femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Dati di studi clinici sugli adulti (psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa)

I dati di sicurezza descritti di seguito si basano sull'esposizione a STELARA di 6709 pazienti adulti (4135 con psoriasi e/o artrite psoriasica, 1749 con morbo di Crohn e 825 con colite ulcerosa) in 14 studi di fase II e di fase III.

Questi dati si riferiscono alle esposizioni a STELARA nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici di almeno 6 mesi o 1 anno (rispettivamente 4577 e 3253 pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn o colite ulcerosa) e a esposizioni di almeno 4 o 5 anni (rispettivamente 1482 e 838 pazienti con psoriasi).

Gli eventi indesiderati più comuni (>5%) nelle fasi controllate degli studi clinici su STELARA in tutte le indicazioni sono stati rinofaringite e cefalea. La maggior parte di questi eventi sono stati classificati come lievi e non è stato necessario interrompere la terapia. Nel complesso, il profilo di sicurezza di STELARA nei pazienti è stato simile in tutte le indicazioni.

Nella tabella 4 di seguito sono riportati gli effetti indesiderati insorti durante gli studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato. La frequenza di questi eventi si basa sugli effetti indesiderati osservati nelle fasi controllate.

Gli effetti indesiderati sono riportati per frequenza in base alla seguente convenzione:

molto comune (≥1/10),

comune (≥1/100, <1/10),

non comune (≥1/1'000, <1/100),

raro (≥1/10'000, <1/1'000),

molto raro (≤1/10'000),

frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: elenco degli effetti indesiderati

* effetti indesiderati segnalati dopo l'introduzione sul mercato.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Infezioni

Negli studi controllati con placebo su pazienti affetti da psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa, la frequenza di infezioni o infezioni gravi nei pazienti trattati con STELARA e nei pazienti che avevano ricevuto placebo è stata paragonabile. Durante la fase controllata con placebo degli studi clinici su pazienti affetti da psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa, il tasso di infezioni è stato di 1,36 per anno-paziente di follow-up nei pazienti che avevano ricevuto STELARA e di 1,34 nei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi sono insorte con una frequenza di 0,03 in entrambi i gruppi di pazienti, ovvero sia in quelli trattati con STELARA che in quelli trattati con placebo.

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici su psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa (in totale, 11581 anni-paziente di esposizione in 6709 pazienti e un follow-up mediano di 1,0 anni: 1,1 anni per gli studi sulla psoriasi e sull'artrite psoriasica; 0,6 anni per gli studi sul morbo di Crohn e 1,0 anni per gli studi sulla colite ulcerosa), nei pazienti trattati con STELARA il tasso di infezioni è stato di 0,91 per anno-paziente di follow-up, mentre il tasso di infezioni gravi, tra cui polmonite, ascesso perianale, cellulite, diverticolite, gastroenterite e infezione virale era di 0,02 per anno-paziente di follow-up (199 infezioni gravi in 11581 anni-paziente di follow-up).

Negli studi clinici, i pazienti con tubercolosi latente che ricevevano in concomitanza isoniazide non hanno sviluppato tubercolosi.

Tumori maligni

Nelle fasi controllate con placebo degli studi clinici su psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa, l'incidenza di tumori maligni (esclusi carcinomi basocellulari e carcinomi a cellule squamose) è stata di 0,11 per 100 anni-paziente di follow-up nei pazienti trattati con STELARA, e 0,23 nei pazienti che avevano ricevuto placebo.

L'incidenza di tumori maligni cutanei diversi dal melanoma (carcinomi basocellulari e carcinomi a cellule squamose) è stata di 0,43 per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con STELARA e di 0,46 per 100 anni-paziente nei pazienti che avevano ricevuto placebo.

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici su psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa (in totale, 11561 anni-paziente di esposizione in 6709 pazienti e un follow-up mediano di 1,0 anni: 1,1 anni per gli studi sulla psoriasi e l'artrite psoriasica; 0,6 anni per gli studi sul morbo di Crohn e 1,0 anni per gli studi sulla colite ulcerosa), l'incidenza di tumori maligni, esclusi carcinomi basocellulari e carcinomi a cellule squamose, nei pazienti trattati con STELARA è stata di 0,54 per 100 anni-paziente di follow-up.

L'incidenza standardizzata di queste neoplasie maligne nella popolazione generale degli Stati Uniti (secondo la banca dati SEER) è di 0,93 [intervallo di confidenza al 95%: 0,71;1,20], corretta per età, sesso e razza, ed è paragonabile all'incidenza riportata nei pazienti trattati con STELARA.

L'incidenza di tumori maligni cutanei diversi dal melanoma nei pazienti trattati con STELARA è stata di 0,49 per 100 anni-paziente di follow-up. Il rapporto tra pazienti con carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose (3:1) era paragonabile al rapporto atteso nella popolazione generale degli Stati Uniti (secondo la banca dati SEER, corretto per età, sesso e razza). A parte i tumori cutanei non melanoma, i tumori maligni più comuni sono stati: cancro prostatico, cancro del colon-retto, melanoma e cancro mammario.

Reazioni di ipersensibilità e reazioni all'infusione

Somministrazione sottocutanea

Durante le fasi controllate degli studi clinici su STELARA nella psoriasi e nell'artrite psoriasica, l'1% dei pazienti ha sviluppato esantema o orticaria.

Dopo l'introduzione sul mercato sono state riferite gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi e angioedema.

Somministrazione endovenosa

Negli studi sulla terapia di induzione endovenosa per il morbo di Crohn e la colite ulcerosa non sono state segnalate reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni all'infusione. In questi studi hanno sviluppato eventi indesiderati durante l'infusione o entro un'ora dall'infusione il 2,2% dei 785 pazienti dei gruppi placebo e l'1,9% dei 790 pazienti trattati con la dose raccomandata di STELARA.

Immunogenicità

Negli studi clinici sulla psoriasi e sull'artrite psoriasica, fino al 12,4% dei pazienti trattati con STELARA ha sviluppato anticorpi contro ustekinumab. Nei pazienti positivi al test per gli anticorpi contro ustekinumab, l'efficacia era tendenzialmente ridotta; la positività agli anticorpi non esclude tuttavia una risposta clinica. La maggior parte dei pazienti positivi al test per gli anticorpi contro ustekinumab presentava anticorpi neutralizzanti. Negli studi clinici sul morbo di Crohn e sulla colite ulcerosa, rispettivamente il 2,9% e il 4,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi contro ustekinumab dopo un trattamento con ustekinumab di circa un anno. Non è stata osservata alcuna correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi contro ustekinumab e l'insorgenza di reazioni nel sito di iniezione.

Dati di studi clinici su pazienti pediatrici affetti da psoriasi

La sicurezza di STELARA è stata studiata in 2 studi clinici di fase 3 su pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche da moderata a grave. Nel primo studio sono stati trattati 110 pazienti di età compresa tra i 12 e i 17 anni per un periodo fino a 60 settimane (CADMUS) e nel secondo studio 44 pazienti di età compresa tra i 6 e gli 11 anni per un periodo fino a 56 settimane (CADMUS Jr.). In generale, gli eventi indesiderati segnalati in entrambi gli studi sono risultati paragonabili a quelli di studi precedenti su adulti affetti da psoriasi a placche. I dati relativi alla sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti sono limitati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici sono state somministrate dosi singole endovenose fino a 6 mg/kg senza che insorgesse una tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare i pazienti per rilevare segni di reazioni indesiderate, e di avviare tempestivamente un'opportuna terapia sintomatica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AC05

Meccanismo d'azione

Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano che si lega specificamente alla subunità comune (p40) delle citochine umane interleuchina (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inibisce l'attività biologica di IL-12 e IL-23 umane, impedendo il legame di p40 alla proteina recettoriale IL-12Rβ1 sulla superficie delle cellule immunitarie. Ustekinumab non può legarsi a IL-12 o a IL-23 se queste sono già legate ai recettori IL-12Rβ1 sulla superficie cellulare. Quindi è improbabile che ustekinumab favorisca una citotossicità complemento-dipendente o anticorpo-dipendente nei confronti di cellule che esprimono recettori di IL-12 e/o IL-23.

IL-12 e IL-23 sono citochine eterodimeriche che vengono secrete da cellule presentanti l'antigene attivate, come macrofagi e cellule dendritiche. IL-12 stimola le cellule natural killer (NK), contribuisce in maniera determinante al differenziamento delle cellule T CD4+ in Th1 (fenotipo T-helper 1) e stimola la produzione di interferone gamma (IFNγ). IL-23 induce il pathway T-helper 17 (Th17) e promuove la secrezione di IL-17A, IL-21 e IL-22. Nella cute e nel sangue dei pazienti affetti da psoriasi si riscontrano livelli elevati di IL-12 e IL-23. La concentrazione di IL-12/23p40 nel siero dei pazienti affetti da APs è più elevata che nei soggetti sani; questo indica un possibile ruolo di IL-12 e IL-23 nella fisiopatologia delle malattie infiammatorie psoriasiche. Alcuni polimorfismi genetici nei geni IL23A, IL23R e IL12B determinano una maggiore suscettibilità a queste malattie. IL-12 e IL-23 sono espresse in quantità elevate nelle lesioni cutanee psoriasiche, e l'induzione di IFNγ mediata da IL-12 è correlata con l'attività di malattia nella psoriasi.

Nei pazienti con morbo di Crohn, le concentrazioni di IL-12 e IL-23 sono elevate nell'intestino e nei linfonodi. Sono state identificate associazioni significative tra il morbo di Crohn e polimorfismi genetici nei geni IL23R e IL12B; questo suggerisce un possibile ruolo causale della segnalazione mediata da IL-12/23 nella malattia. Questa ipotesi è supportata anche da dati preclinici ottenuti in modelli murini di malattia infiammatoria intestinale, dai quali si evince che la segnalazione mediata da IL-12/23 è necessaria per il deterioramento dei tessuti intestinali. IL-12 e IL-23 sono coinvolte nell'attivazione delle cellule Th1 e Th17 e contribuiscono quindi all'aumento delle concentrazioni sistemiche e mucosali di IFNγ, IL-17A e TNFα, sostenendo l'infiammazione cronica dell'intestino e il danno epiteliale.

È probabile che, legandosi alla subunità condivisa p40 di IL-12 e IL-23, STELARA eserciti i suoi effetti clinici nella psoriasi, nell'artrite psoriasica, nel morbo di Crohn e nella colite ulcerosa interrompendo i pathway citochinici Th1 e Th17, che svolgono un ruolo centrale nella patogenesi di queste malattie.

Farmacodinamica

Immunizzazione

Durante la fase di estensione di uno studio di fase III (PHOENIX 2), i pazienti (n = 59) trattati con STELARA per almeno 3,5 anni hanno mostrato risposte anticorpali ai vaccini pneumococcici polisaccaridici (23-valenti) e ai vaccini antitetanici paragonabili a quelle dei pazienti psoriasici non sottoposti a terapie sistemiche del gruppo di controllo (n = 54). La risposta è stata valutata per 14 sierotipi.

Il 96,6% dei pazienti trattati con STELARA e il 92,6% dei pazienti del gruppo di controllo hanno ottenuto, dopo l'immunizzazione con il vaccino pneumococcico, un aumento di almeno 2 volte dei livelli anticorpali per almeno 7 dei 14 sierotipi pneumococcici. Nei 14 sierotipi testati, la risposta anticorpale dei due gruppi è stata simile.

Nel gruppo trattato con STELARA e nel gruppo di controllo, il 100% dei pazienti ha ottenuto titoli anticorpali protettivi (≥0,1 UI/ml) contro il tetano.

Efficacia clinica

Psoriasi a placche (adulti)

La sicurezza e l'efficacia di STELARA sono state valutate in 2 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase III su 1996 pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave (PHOENIX 1 e PHOENIX 2).

I pazienti di entrambi gli studi soffrivano di psoriasi a placche cronica (durata >6 mesi) con superficie corporea colpita (Body Surface Area, BSA) ≥10% e punteggio PASI ≥12, ed erano candidati a una terapia sistemica o alla fototerapia. Il 55,4% dei pazienti di PHOENIX 1 e il 55,9% dei pazienti di PHOENIX 2 erano stati esposti in precedenza a terapie sistemiche convenzionali, mentre il 51,2% dei pazienti di PHOENIX 1 e il 37,9% dei pazienti di PHOENIX 2 erano già stati esposti a terapie biologiche. Durante lo studio non erano consentite terapie antipsoriasiche concomitanti, tranne l'applicazione di corticosteroidi topici poco potenti sul viso e sull'inguine dopo la settimana 12.

L'endpoint primario in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti con un miglioramento ≥75% del punteggio PASI (PASI 75) nella settimana 12 rispetto al basale.

Gli endpoint secondari di PHOENIX 1 erano la valutazione del medico (Physician's Global Assessment, PGA), il Dermatology Life Quality Index (DLQI), l'SF-36 (un questionario sulla salute), il Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) e la scala analogica visiva per il prurito (VAS prurito). Quelli di PHOENIX 2 erano: PGA, DLQI, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e un questionario sulla compromissione della capacità lavorativa (Work Limitations Questionnaire, WLQ).

PHOENIX 1

PHOENIX 1 ha studiato la sicurezza e l'efficacia di STELARA rispetto al placebo in 766 pazienti con psoriasi a placche, e l'efficacia della terapia di mantenimento con somministrazione ogni 12 settimane nei pazienti con risposta PASI 75.

I pazienti randomizzati al trattamento con STELARA hanno ricevuto dosi di 45 mg o 90 mg nelle settimane 0 e 4, e poi la stessa dose ogni 12 settimane. I pazienti che secondo randomizzazione avevano ricevuto placebo nelle settimane 0 e 4, sono passati a STELARA e hanno ricevuto dosi di 45 mg o 90 mg nelle settimane 12 e 16, e poi ogni 12 settimane.

Terapia di mantenimento (ogni 12 settimane)

Per valutare il beneficio terapeutico della terapia di mantenimento con STELARA, i pazienti che erano stati inizialmente randomizzati al trattamento con STELARA e che presentavano una risposta PASI 75 alla 28^a e alla 40^a settimana sono stati nuovamente randomizzati e assegnati alla terapia di mantenimento con STELARA ogni 12 settimane o al trattamento con placebo (cioè all'interruzione della terapia).

Se i pazienti randomizzati al trattamento con placebo alla settimana 40 perdevano almeno il 50% del miglioramento PASI ottenuto, ricevevano nuovamente STELARA secondo lo schema posologico iniziale.

Aggiustamento dell'intervallo di somministrazione (ogni 8 settimane)

Nella settimana 28, la terapia è stata interrotta nei pazienti che non avevano risposto al trattamento, mentre nei pazienti che avevano parzialmente risposto al trattamento (miglioramento del punteggio PASI ≥50% ma <75% rispetto al basale) l'intervallo di somministrazione è stato ridotto a 8 settimane.

Nei pazienti che presentavano una risposta PASI 75 alla settimana 28, ma una risposta parziale o assente alla settimana 40 (miglioramento rispetto al basale del punteggio PASI <50%), l'intervallo di somministrazione è stato ridotto a 8 settimane.

Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 76 settimane dopo la prima somministrazione del medicamento sperimentale.

PHOENIX 2

PHOENIX 2 ha studiato la sicurezza e l'efficacia di STELARA rispetto al placebo in 1230 pazienti con psoriasi a placche. I pazienti randomizzati al trattamento con STELARA hanno ricevuto dosi di 45 mg o 90 mg nelle settimane 0 e 4, e poi un'altra dose alla settimana 16. I pazienti che secondo randomizzazione avevano ricevuto placebo nelle settimane 0 e 4, sono passati a STELARA e hanno ricevuto dosi di 45 mg o 90 mg nelle settimane 12 e 16. I pazienti sono stati seguiti fino alla settimana 52.

Caratteristiche della malattia al basale: PHOENIX 1 e 2

In generale, le caratteristiche della malattia al basale erano simili in tutti i gruppi di trattamento in entrambi gli studi; il punteggio PASI mediano al basale era 17-18, la BSA mediana al basale ≥20 e il DLQI mediano 10-12. Circa un terzo (PHOENIX 1) e un quarto (PHOENIX 2) dei pazienti soffriva di APs (artrite psoriasica).

Efficacia in PHOENIX 1 e 2

In entrambi gli studi, il numero di pazienti che presentavano una risposta PASI 75 alla settimana 12 era significativamente superiore nel gruppo randomizzato al trattamento con STELARA che nel gruppo che aveva ricevuto placebo (p <0,001).

Tabella 5: riepilogo della risposta clinica in PHOENIX 1 e PHOENIX 2

^a p <0,001 per STELARA 45 mg o 90 mg rispetto al placebo.

^b alla settimana 24.

Anche altri endpoint secondari, tra cui SF-36, HADS, WLQ e VAS prurito, sono migliorati significativamente in entrambi i gruppi di trattamento (STELARA 45 mg e 90 mg).

Andamento della risposta nel tempo

In PHOENIX 1, un significativo incremento del tasso di risposta clinica (PASI 50) e un miglioramento della qualità della vita (DLQI) rispetto al placebo (p<0,001) sono stati osservati già nella settimana 2. Nello studio PHOENIX 1, la risposta massima nei gruppi trattati con STELARA 45 mg e 90 mg è stata ottenuta generalmente entro la settimana 24, con il 76% dei pazienti del gruppo 45 mg e l'85% dei pazienti del gruppo 90 mg che presentavano una risposta PASI 75; i tassi di risposta sono rimasti essenzialmente invariati fino alla settimana 36.

Efficacia nei sottogruppi

L'efficacia di STELARA è stata significativamente superiore al placebo (p <0,001) in tutti i sottogruppi (definiti in base alle caratteristiche al basale, alle caratteristiche cliniche della malattia [inclusi pazienti con una storia di artrite psoriasica] e ai trattamenti precedenti [inclusi pazienti con risposta inadeguata, intolleranza o controindicazione a terapie sistemiche, tra cui ciclosporina, metotrexato e PUVA]).

In un'analisi predefinita dell'efficacia sulla base del peso corporeo, non è stato osservato un pattern di risposta coerente nei pazienti ≤100 kg. La dose da 45 mg si è dimostrata efficace anche nei pazienti con un peso corporeo >100 kg, ma i tassi di risposta PASI 75 sono stati più elevati con la dose da 90 mg che con quella da 45 mg.

Terapia di mantenimento

In PHOENIX 1, alla settimana 40, 162 pazienti con risposta PASI 75 sono stati randomizzati al trattamento con STELARA (dose di mantenimento ogni 12 settimane) e 160 al trattamento con placebo (cioè all'interruzione della terapia). Il mantenimento della risposta PASI 75 è stato significativamente superiore con la terapia a lungo termine rispetto all'interruzione del trattamento (p <0,001). Sono stati osservati risultati simili con entrambe le dosi di STELARA. Alla settimana 52 presentava una risposta PASI 75 l'89% dei pazienti che alla seconda randomizzazione erano stati assegnati alla terapia di mantenimento, contro il 63% dei pazienti che dopo la seconda randomizzazione avevano ricevuto placebo (e nei quali pertanto la terapia era stata interrotta) (p <0,001). Alla settimana 76 (dopo 18 mesi) presentava una risposta PASI 75 l'84% dei pazienti randomizzati nuovamente alla terapia di mantenimento, contro il 19% dei pazienti randomizzati nuovamente al trattamento con placebo (interruzione della terapia). Dopo 3 anni (alla settimana 148) presentava una risposta PASI 75 l'82% dei pazienti randomizzati nuovamente alla terapia di mantenimento. Dopo 5 anni (settimana 244) presentava una risposta PASI 75 l'80% dei pazienti randomizzati nuovamente alla terapia di mantenimento.

Aggiustamento dell'intervallo di somministrazione

In PHOENIX 1, circa il 40-50% dei pazienti che alla settimana 28 presentavano una risposta parziale con la somministrazione ogni 12 settimane ha ottenuto una risposta PASI 75 dopo la riduzione a 8 settimane dell'intervallo di somministrazione, e questa percentuale di risposta PASI 75 si è mantenuta fino alla settimana 52. Una percentuale paragonabile di pazienti con risposta PASI 75 alla settimana 28 ma con risposta parziale o assente alla settimana 40 ha ottenuto una risposta PASI 75 dopo la riduzione a 8 settimane dell'intervallo di somministrazione.

Efficacia del ritrattamento

In PHOENIX 1, i pazienti che perdevano almeno il 50% del proprio miglioramento PASI dopo l'interruzione della terapia ricevevano STELARA secondo lo schema posologico iniziale. Il ritrattamento con STELARA ha permesso di ottenere nuovamente una risposta PASI 75 entro 8 settimane dall'inizio del ritrattamento nel 71% dei pazienti valutati ed entro 12 settimane nell'85% dei pazienti valutati.

Studio ACCEPT

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab ed etanercept sono state confrontate in uno studio multicentrico randomizzato, in singolo cieco, controllato con medicamento attivo (ACCEPT). I partecipanti avevano almeno 18 anni di età, soffrivano di psoriasi a placche cronica (presente da >6 mesi) con una percentuale di superficie corporea colpita pari o superiore al 10%, un punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12 e un punteggio PGA (Physician Global Assessment) ≥3, ed erano candidati alla fototerapia o a una terapia sistemica. In questi pazienti, la risposta a una terapia con ciclosporina, metotrexato (MTX) o PUVA era stata insufficiente, oppure la terapia non era stata tollerata o era controindicata. Complessivamente, sono stati inclusi nello studio 903 pazienti.

Lo studio ACCEPT ha confrontato l'efficacia di ustekinumab ed etanercept e ha valutato la sicurezza di ustekinumab ed etanercept in pazienti con psoriasi da moderata a grave. La fase dello studio controllata con medicamento attivo è durata dalla settimana 0 alla settimana 12. In questa fase i pazienti sono stati randomizzati e assegnati al trattamento con 50 mg di etanercept due volte a settimana, 45 mg di ustekinumab nelle settimane 0 e 4 o 90 mg di ustekinumab nelle settimane 0 e 4. Lo studio è stato concepito per valutare l'efficacia di ciascuna dose di ustekinumab rispetto a etanercept in termini di percentuale di pazienti con risposta PASI 75 (endpoint primario) nelle prime 12 settimane di trattamento.

Ustekinumab si è dimostrato superiore anche in diversi endpoint secondari (cfr. tabella 6).

Nelle analisi predefinite dello studio ACCEPT relative all'efficacia in base al peso corporeo, nei pazienti ≤100 kg è stato riscontrato solo un miglioramento minimo con la somministrazione di 90 mg di ustekinumab. Nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg, con la somministrazione di 90 mg sono stati osservati tassi di risposta PASI 75 più elevati che con la somministrazione di 45 mg (cfr. tabella 6).

Tabella 6: riepilogo della risposta clinica alla settimana 12 nello studio ACCEPT

^a p <0,001 per ustekinumab 45 mg o 90 mg rispetto a etanercept.

^b p = 0,012 per ustekinumab 45 mg rispetto a etanercept.

Psoriasi a placche (adolescenti dai 12 ai 17 anni)

L'efficacia di STELARA è stata studiata in 110 adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase III (CADMUS). I pazienti sono stati randomizzati alla somministrazione mediante iniezione sottocutanea di placebo (n = 37), della dose raccomandata di ustekinumab (n = 36) (cfr. «Posologia/impiego») o della metà della dose raccomandata di ustekinumab (n = 37) nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane (q12w). Nei pazienti <60 kg la dose è stata adattata al peso corporeo (0,75 mg/kg per la dose raccomandata e 0,375 mg/kg per la metà della dose raccomandata). Alla settimana 12, i pazienti che avevano ricevuto placebo sono passati al trattamento con la dose raccomandata o con la metà della dose raccomandata.

Erano idonei alla partecipazione allo studio i pazienti con PASI ≥12, PGA ≥3 e almeno il 10% di BSA affetta, e che erano candidati a una terapia sistemica o alla fototerapia. Il 43,2% dei pazienti del gruppo placebo e il 47,2% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di STELARA avevano già ricevuto in precedenza una terapia sistemica convenzionale. Il 13,5% dei pazienti del gruppo placebo e l'8,3% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di STELARA avevano ricevuto una terapia biologica.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con punteggio PGA 0 (risoluzione) o 1 (lesioni minime) alla settimana 12. Gli endpoint secondari comprendevano: PASI 75, PASI 90, variazione del Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) e variazione del punteggio Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) complessivo alla settimana 12 rispetto al basale. Alla settimana 12, i pazienti trattati con STELARA mostravano un miglioramento significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo della psoriasi e della qualità della vita correlata alla salute.

L'efficacia è stata monitorata in tutti i pazienti per 52 settimane dopo la prima somministrazione del medicamento sperimentale. Alla prima visita nella settimana 4 è stata riscontrata una differenza nella percentuale di pazienti con punteggio PGA 0 (risoluzione) o 1 (lesioni minime) e nella percentuale di pazienti con risposta PASI 75 tra il gruppo trattato con STELARA e il gruppo trattato con placebo; questa differenza ha raggiunto la massima entità nella settimana 8. I miglioramenti in termini di PGA, PASI, CDLQI e PedsQL sono stati mantenuti per tutto il periodo di osservazione, fino alla settimana 52.

In alcuni endpoint secondari, la dose raccomandata ha mostrato una superiorità in termini numerici rispetto alla metà della dose raccomandata.

Psoriasi a placche – Pazienti pediatrici (bambini di età compresa fra i 6 e gli 11 anni)

L'efficacia di STELARA è stata esaminata in 44 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e gli 11 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave in uno studio di fase 3 in aperto, a braccio singolo, multicentrico (CADMUS Jr.). I pazienti (n=44) sono stati trattati con la dose raccomandata di STELARA (cfr. «Posologia/impiego») mediante un'iniezione sottocutanea alle settimane 0 e 4, e in seguito con iniezioni ogni 12 settimane (q12w).

Le caratteristiche della malattia dei pazienti inclusi nello studio all'inizio dello studio (basale) sono riportate nella tabella 7. Soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio quei pazienti che avevano un PASI ≥12, PGA ≥3 e almeno il 10% della superficie corporea colpito, e per i quali era indicata una terapia sistemica o la fototerapia. Circa il 23% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia sistemica convenzionale o con biologici.

Tabella 7: Caratteristiche della malattia nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e gli 11 anni al momento dell'inclusione nello studio (basale); CADMUS Jr.

^* I dati si riferiscono alla dose raccomandata di STELARA

^** CDLQI: strumento in ambito dermatologico per la valutazione dell'impatto di un problema cutaneo sulla qualità della vita in riferimento alla salute nei pazienti pediatrici. Un punteggio (score) elevato è indice di un impatto negativo più pronunciato sulla qualità della vita in riferimento alla salute.

Endpoint primario è stata la percentuale di pazienti che alla settimana 12 avevano ottenuto un punteggio PGA azzerato (0) o minimo (1). Facevano parte degli endpoint secondari PASI 75, PASI 90 e la variazione del CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) alla settimana 12 rispetto al valore iniziale (basale). Alla settimana 12 i pazienti trattati con STELARA hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevante della psoriasi e della qualità della vita in riferimento alla salute (Tabella 8).

Tabella 8: Sommario degli endpoint primari e secondari alla settimana 12 e alla settimana 52: CADMUS Jr. (età: 6-11 anni)

^* Il CDLQI è uno strumento in ambito dermatologico per la valutazione dell'impatto di un problema cutaneo sulla qualità della vita in riferimento alla salute nei pazienti pediatrici. Un CDLQI di 0 o 1 indica che non vi è alcun impatto sulla qualità della vita del bambino.

Per tutti i pazienti è stato effettuato un follow-up di una durata fino a 52 settimane dopo la prima somministrazione del medicamento dello studio. L'efficacia misurata con l'ottenimento di un punteggio PGA di 0 o 1 è stata registrata già alla prima visita dello studio a 4 settimane dall'inclusione (basale), ed è aumentata fino alla settimana 16 per poi assestarsi su un valore relativamente stabile fino alla settimana 52. I miglioramenti di PGA, PASI e CDLQI si sono mantenuti fino alla settimana 52.

Artrite psoriasica (APs)

La sicurezza e l'efficacia di STELARA sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di fase III (PSUMMIT I e PSUMMIT II). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con STELARA 45 mg, STELARA 90 mg o placebo, somministrato sotto forma di iniezione sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane (q12w). L'endpoint primario era la riduzione dei segni clinici e sintomi dell'artrite psoriasica (APs), misurata come percentuale di pazienti con risposta ACR 20 alla settimana 24. Gli endpoint secondari erano le variazioni rispetto al valore basale del Disability Index dell'Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), delle risposte PASI 75, ACR 50 e ACR 70 e del punteggio radiologico complessivo di mani e piedi alla settimana 24. I dati di efficacia sono stati raccolti e analizzati fino alla settimana 52 in entrambi gli studi e fino alla settimana 100 in PSUMMIT I.

In questi studi sono stati inclusi 927 (PSUMMIT I, n = 615; PSUMMIT II, n = 312) pazienti adulti (≥18 anni) affetti da artrite psoriasica attiva (≥5 articolazioni gonfie e ≥5 articolazioni dolenti nonostante il trattamento con antireumatici modificanti la malattia (DMARD) e/o antinfiammatori non steroidei (FANS)). L'impiego di metotrexato durante lo studio era consentito, ma non richiesto. Circa il 50% dei pazienti è rimasto su dosi stabili di mantenimento di MTX (≤25 mg/settimana). Rispettivamente l'80% e l'86% dei pazienti in PSUMMIT I e PSUMMIT II aveva ricevuto in precedenza un trattamento con DMARD.

Dallo studio PSUMMIT I sono stati esclusi i pazienti trattati con una terapia anti-TNFα (fattore di necrosi tumorale α) prima della prima dose del medicamento sperimentale. In PSUMMIT II, la maggioranza dei pazienti (58%, n = 180) aveva ricevuto in precedenza almeno 8 settimane di trattamento con uno o più medicamenti anti-TNFα (14 settimane per infliximab) o aveva interrotto un tale trattamento perché non tollerato. Più del 70% dei pazienti precedentemente trattati con un medicamento anti-TNFα aveva interrotto il trattamento perché inefficace o non tollerato.

Sono stati inclusi pazienti con tutti i sottotipi di artrite psoriasica, comprese artrite poliarticolare senza segni di noduli reumatoidi (39%, n = 362), spondilite con artrite periferica (28%, n = 255), artrite periferica asimmetrica (21%, n = 193), artrite delle articolazioni interfalangee distali (DIP) (12%, n = 112) e artrite mutilante (0,5%, n = 5). In questi studi, rispettivamente più del 70% e il 40% dei pazienti presentava entesite o dattilite all'inizio del trattamento.

In entrambi gli studi, nei gruppi STELARA 45 mg e 90 mg una percentuale significativamente maggiore di pazienti rispetto al gruppo placebo ha ottenuto risposte ACR 20 e ACR 50 alla settimana 24 (cfr. tabella 9). Nei gruppi STELARA 45 mg e 90 mg, una risposta ACR 70 è stata riscontrata in una percentuale di pazienti significativamente maggiore (PSUMMIT I) o in una percentuale di pazienti più elevata in termini numerici (PSUMMIT II, p = NS) rispetto al gruppo placebo (cfr. tabella 9).

I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella 9.

Una risposta ACR 20 era rilevabile a partire dalla settimana 4, e i tassi di risposta ACR 20/50/70 hanno raggiunto la massima entità nelle settimane 20 e 24. Le risposte ACR 20, 50 e 70 sono state mantenute fino alla settimana 52 (PSUMMIT I e PSUMMIT II) o fino alla settimana 100 (PSUMMIT I). In PSUMMIT I, alla settimana 100 è stata ottenuta una risposta ACR 20 rispettivamente nel 57% e nel 64% dei pazienti trattati con 45 mg e 90 mg. In PSUMMIT II, alla settimana 52 è stata ottenuta una risposta ACR 20 rispettivamente nel 47% e nel 48% dei pazienti trattati con 45 mg e 90 mg.

Anche la percentuale di pazienti che alla settimana 24 presentavano una risposta secondo i criteri PsARC modificati o una remissione DAS28-CRP era significativamente più elevata con STELARA che con il placebo. Un'eccezione è stata la remissione DAS28-CRP nel gruppo trattato con 45 mg in PSUMMIT II. Le risposte DAS28-CRP e PsARC sono state mantenute fino alla settimana 52 in entrambi gli studi e fino alla settimana 100 in PSUMMIT I.

In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti psoriasici con lesioni su ≥3% della superficie corporea all'inizio dello studio, e che alla settimana 24 presentavano un miglioramento ≥75% del punteggio PASI, era significativamente più elevata nei gruppi trattati con STELARA 45 mg e 90 mg che nel gruppo placebo. La risposta è stata mantenuta fino alla settimana 52 o alla settimana 100.

Nel gruppo STELARA, la percentuale di pazienti con spondilite e artrite periferica come sintomi primari che hanno ottenuto un miglioramento dell'indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; indice di Bath per la valutazione dell'attività di malattia nella spondilite anchilosante) alla settimana 24 è stata più elevata che nel gruppo placebo.

Tabella 9: numero di pazienti con risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70, PsARC, PASI 75, PASI 90 e remissione DAS28-CRP alla settimana 24

^a p<0,001.

^b p<0,05.

^c p= NS.

** I pazienti con remissione DAS28 comprendono i pazienti con punteggio DAS28<2,6 in una visita.

Con STELARA 45 mg e 90 mg, anche le risposte ACR e PASI nei singoli gruppi di peso (≤100 kg e >100 kg) sono state sempre superiori rispetto al placebo. La risposta osservata con STELARA è stata paragonabile, indipendentemente dal fatto che i pazienti ricevessero o meno una terapia concomitante con MTX. Anche nei pazienti che avevano ricevuto STELARA dopo un precedente trattamento con medicamenti anti-TNFα, la risposta alla settimana 24 era migliore che nei pazienti del gruppo placebo (risposta ACR 20 alla settimana 24 con somministrazione di 45 mg e 90 mg: rispettivamente 37% (IC 95%: 24,5, 48,9) e 34% (IC 95%: 22,3, 46,7), contro il 15% nel gruppo placebo (IC 95%: 5,7, 23,3); p <0,05). La risposta è stata mantenuta fino alla settimana 52.

Il trattamento con STELARA ha portato a miglioramenti significativamente superiori rispetto al placebo in ogni componente ACR.

Entesite e dattilite

In PSUMMIT I, nei pazienti che presentavano un'entesite e/o dattilite all'inizio del trattamento è stato osservato, alla settimana 24, un significativo miglioramento dei punteggi entesite e dattilite nei gruppi STELARA 45 mg e 90 mg rispetto al gruppo placebo.

In PSUMMIT II, con STELARA 90 mg è stato osservato, alla settimana 24, un miglioramento significativo del punteggio entesite e un miglioramento in termini numerici del punteggio dattilite (p = NS) rispetto al placebo. In entrambi gli studi, i miglioramenti dei punteggi entesite e dattilite sono stati mantenuti fino alla settimana 52 ovvero fino alla settimana 100.

Risposta radiologica

Il danno strutturale alle mani e ai piedi è stato espresso come variazione rispetto al basale del punteggio di van der Heijde-Sharp (punteggio vdH-S) totale, modificato per l'APs con l'aggiunta delle articolazioni interfalangee distali (DIP) delle mani. È stata condotta un'analisi integrata che ha combinato i dati di 927 pazienti degli studi PSUMMIT I e PSUMMIT II.

Ustekinumab ha determinato una diminuzione statisticamente significativa rispetto al placebo del tasso di progressione del danno strutturale, misurato come variazione dal basale alla settimana 24 del punteggio vdH-S totale modificato (il punteggio medio ± SD era 0,97 ± 3,85 nel gruppo placebo e 0,40 ± 2,11 e 0,39 ± 2,40 nei gruppi ustekinumab 45 mg (p <0,05) e ustekinumab 90 mg (p <0,001)). Questo risultato rispecchiava principalmente i dati dello studio PSUMMIT I, in cui sono stati inclusi solo pazienti che non avevano ricevuto in precedenza trattamenti anti-TNFα.

L'effetto era indipendente dall'uso concomitante di metotrexato ed è stato mantenuto fino alla settimana 52 (analisi integrata) o 100 (PSUMMIT I). Sulla base dei dati disponibili, un effetto favorevole di STELARA sulla progressione del danno strutturale in pazienti precedentemente trattati con anti-TNFα non è stato provato.

Funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute

Il trattamento con STELARA ha determinato un significativo miglioramento della funzionalità fisica alla settimana 24 (sulla base dell'HAQ-DI). Anche la percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente rilevante (di ≥0,3 rispetto al basale) dell'indice di disabilità dell'HAQ era significativamente più elevata con STELARA che con il placebo. I miglioramenti rispetto al basale dell'HAQ-DI sono stati mantenuti fino alla settimana 52 ovvero fino alla settimana 100.

Nei gruppi di trattamento con STELARA, i valori di DLQI alla settimana 24 erano migliorati significativamente rispetto al gruppo placebo, e sono stati mantenuti fino alla settimana 52 o alla settimana 100. Nello studio PSUMMIT II, con STELARA è stato riscontrato alla settimana 24 un miglioramento significativo e clinicamente rilevante degli indici FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; valutazione funzionale della terapia per la patologia cronica - fatigue) rispetto al placebo. I miglioramenti dei punteggi FACIT-F sono stati mantenuti fino alla settimana 52.

Morbo di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di STELARA sono state valutate in 3 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su pazienti adulti con morbo di Crohn attivo da moderato a grave (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 e ≤450). Il programma clinico comprendeva 2 studi con una terapia di induzione endovenosa della durata di 8 settimane (UNITI-1 e UNITI-2) e un successivo studio randomizzato di 44 settimane con una terapia di mantenimento sottocutanea (IM-UNITI), per un totale di 52 settimane di terapia.

Agli studi UNITI-1 e UNITI-2 hanno partecipato complessivamente 1409 pazienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640). In entrambi gli studi era consentito il trattamento concomitante dei pazienti con composti 5-ASA, immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato), corticosteroidi e/o antibiotici per via orale. I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto nella settimana 0 STELARA – a una dose di 130 mg oppure di circa 6 mg/kg di peso corporeo (tabella 1) – o un placebo per via endovenosa.

L'endpoint primario era la risposta clinica (definita come riduzione del punteggio CDAI di ≥100 punti o punteggio CDAI <150) alla settimana 6. Gli endpoint secondari comprendevano la remissione clinica (CDAI <150) e la risposta clinica alla settimana 8.

I pazienti di UNITI-1 non avevano risposto a una precedente terapia anti-TNFα o non l'avevano tollerata. In circa il 48% dei pazienti, una precedente terapia anti-TNFα era stata inefficace; nel 52% dei pazienti, due o tre precedenti terapie anti-TNFα erano state inefficaci (rispettivamente 40,8% e 10,4%). Nel 29,1% dei partecipanti a questo studio è stata riscontrata una risposta iniziale insufficiente ad almeno una terapia anti-TNFα (non responder primari); il 69,4% dei pazienti aveva risposto inizialmente ma non aveva mantenuto la risposta ad almeno una terapia anti-TNFα (non responder secondari). Il 36,4% dei pazienti non aveva tollerato una o più terapie anti-TNFα.

Nei pazienti di UNITI-2, almeno una terapia convenzionale (corticosteroidi o immunomodulatori) era stata inefficace e non erano ancora state somministrate terapie anti-TNFα (nel 68,6%) o era stata somministrata una precedente terapia anti-TNFα, che non era stata inefficace (nel 31,4%).

Sia in UNITI-1 che in UNITI-2, nei gruppi trattati con STELARA la percentuale di pazienti che presentavano una risposta clinica o una remissione clinica era significativamente più elevata che nel gruppo placebo (tabella 10).

In questi studi di induzione, l'efficacia è stata maggiore e più duratura nel gruppo con dosaggio scalare (~ 6 mg/kg) che nel gruppo trattato con la dose da 130 mg. Pertanto, per l'induzione endovenosa si raccomanda il dosaggio scalare.

Nei pazienti trattati con STELARA, la risposta clinica e la remissione erano significative già alla settimana 3, e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 8 inclusa.

Tabella 10: induzione della risposta clinica e della remissione clinica in UNITI-1* e UNITI-2**

La risposta clinica è definita come riduzione del punteggio CDAI di almeno 100 punti o punteggio CDAI <150; la remissione clinica è definita come punteggio CDAI <150.

* Dopo il fallimento delle terapie anti-TNFα

** Dopo il fallimento delle terapie convenzionali

^a p<0,001

^b p<0,01

Lo studio sulla terapia di mantenimento (IM-UNITI) ha valutato 388 pazienti che in UNITI-1 o UNITI-2 avevano mostrato alla settimana 8 una risposta clinica all'induzione con STELARA. I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto per 44 settimane una terapia di mantenimento sottocutanea con 90 mg di STELARA – somministrati ogni 8 settimane oppure ogni 12 settimane – o un placebo. L'endpoint primario era la remissione clinica, definita come punteggio CDAI <150 punti dopo 44 settimane.

Nei gruppi trattati con STELARA, la percentuale di pazienti con remissione clinica e risposta clinica alla settimana 44 era significativamente più elevata che nel gruppo placebo (tabella 11). Nei pazienti con un minore carico infiammatorio sistemico (CRP ≤10 mg/l) all'inizio della terapia di induzione o della terapia di mantenimento, l'efficacia della somministrazione ogni 12 settimane è stata simile a quella della somministrazione ogni 8 settimane.

Tabella 11: risposta clinica e remissione clinica in IM-UNITI alla settimana 44 (52 settimane dopo l'inizio della somministrazione della dose di induzione)

La risposta clinica è definita come riduzione del punteggio CDAI di almeno 100 punti o punteggio CDAI <150; la remissione clinica è definita come punteggio CDAI <150.

* Il gruppo placebo era composto da pazienti che avevano risposto a STELARA e che all'inizio della terapia di mantenimento erano stati randomizzati nel gruppo placebo

† Pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica a STELARA all'inizio della terapia di mantenimento

‡ Definita come remissione clinica nelle settimane 36, 40 e 44

^a p<0,01

^b p<0,05

^c Analisi post-hoc

Aggiustamento della frequenza di somministrazione

Nello studio IM-UNITI era consentito aumentare la frequenza di somministrazione; quindi i pazienti che non avevano mantenuto la risposta a STELARA con la somministrazione ogni 12 settimane hanno ricevuto il trattamento a intervalli di 8 settimane. 16 settimane dopo l'aggiustamento della frequenza di somministrazione, il 41,4% di questi pazienti aveva ottenuto una remissione clinica.

Ritrattamento

I pazienti che avevano risposto alla terapia di induzione con STELARA e che all'inizio dello studio sulla terapia di mantenimento erano stati randomizzati al gruppo placebo hanno ricevuto, dopo la perdita della risposta, 90 mg di STELARA per via sottocutanea ogni 8 settimane. 16 settimane dopo aver ricevuto la prima dose sottocutanea di STELARA, il 70,6% di questi pazienti aveva ottenuto una risposta clinica e il 39,2% una remissione clinica.

Risposta ritardata

I pazienti che negli studi di induzione UNITI-1 e UNITI-2 non avevano ottenuto alla settimana 8 una risposta clinica all'induzione con ustekinumab (476 pazienti) sono stati inclusi nella parte non randomizzata dello studio di mantenimento (IM-UNITI) e trattati con un'iniezione sottocutanea di 90 mg di ustekinumab. Dopo 8 settimane, il 50,5% di questi pazienti aveva ottenuto una risposta clinica e ha continuato a ricevere dosi di mantenimento ogni 8 settimane. Alla settimana 44, la maggior parte dei pazienti che avevano proseguito la terapia di mantenimento aveva mantenuto la risposta (68,1%) o ottenuto una remissione (50,2%). Questi numeri erano paragonabili a quelli dei pazienti che avevano risposto a STELARA già durante la terapia di induzione.

Risultati stabili a lungo termine

In IM-UNITI, i pazienti che avevano partecipato allo studio fino al termine della settimana 44 avevano la possibilità di continuare il trattamento in un'estensione dello studio. Sui 1281 pazienti reclutati nello studio, 718 sono entrati nella fase di estensione. Nei pazienti che hanno partecipato a questa estensione dello studio, la remissione clinica e la risposta clinica sono state generalmente mantenute fino alla settimana 92 inclusa. I risultati sono stati paragonabili nei pazienti che non avevano risposto a precedenti terapie anti-TNF e negli altri pazienti.

Guarigione endoscopica della mucosa

La guarigione endoscopica della mucosa è stata valutata in un sottostudio su 252 pazienti. Nell'ottava settimana dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di induzione, la regressione dell'infiammazione della mucosa rispetto all'inizio dello studio, misurata come punteggio endoscopico semplificato di attività della malattia per il morbo di Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), è stata maggiore nei pazienti trattati con STELARA che nei pazienti del gruppo placebo (3,0 vs 0,7; p = 0,009).

Indicatori della qualità della vita correlata alla salute

Il miglioramento della qualità della vita generale e correlata alla salute, specifica per la malattia, è stato valutato utilizzando il questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), uno strumento specifico per la malattia. Alla settimana 8, sia in UNITI-1 che in UNITI-2 una percentuale più elevata di pazienti trattati con STELARA presentava un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante di questo punteggio. Nei pazienti trattati con STELARA, il miglioramento del punteggio totale IBDQ è stato mantenuto fino alla settimana 44.

Il miglioramento della qualità della vita correlata alla salute, misurata mediante il questionario IBDQ, è stato generalmente mantenuto durante l'estensione dello studio, fino alla settimana 92 inclusa.

Colite ulcerosa

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab sono state valutate in 2 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave (punteggio Mayo da 6 a 12; sottopunteggio endoscopico ≥2, basato sulla valutazione centralizzata delle (video)endoscopie). Il programma di sviluppo clinico comprendeva uno studio di induzione endovenosa (UNIFI-induzione) della durata massima di 16 settimane, seguito da uno studio randomizzato di 44 settimane sulla terapia di mantenimento sottocutanea (randomized withdrawal maintenance study; UNIFI-mantenimento), per un totale di almeno 52 settimane di terapia.

Allo studio UNIFI-induzione hanno partecipato 961 pazienti. L'endpoint primario dello studio di induzione era la percentuale di pazienti con remissione clinica (definita come punteggio Mayo ≤2 punti e nessuno dei singoli sottopunteggi >1) alla settimana 8. I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto alla settimana 0 una singola somministrazione endovenosa della dose scalare raccomandata di circa 6 mg/kg (cfr. tabella 1: dose endovenosa iniziale di STELARA), di una dose fissa di ustekinumab da 130 mg o di placebo.

L'uso concomitante di corticosteroidi orali, immunomodulatori e aminosalicilati era consentito e il 90% dei pazienti ha continuato a ricevere almeno una di queste terapie. In totale, l'84,4% dei pazienti aveva un punteggio Mayo ≥6 e ≤10 e il 15,3% dei pazienti un punteggio Mayo ≥10. Nei pazienti reclutati, era necessario che una precedente terapia convenzionale (corticosteroidi o immunomodulatori) o almeno una precedente terapia con un biologico (antagonisti del TNFα e/o vedolizumab) fosse stata inefficace. Nel 49% dei pazienti (il 94% dei quali mai trattato con un biologico) la terapia convenzionale era stata inefficace, ma non la terapia con un biologico. Nel 51% dei pazienti il trattamento con un biologico era stato inefficace o non era stato tollerato. Circa il 50% dei pazienti non aveva risposto ad almeno una precedente terapia anti-TNFα (il 48% di questi era un non responder primario); il 17% dei pazienti non aveva risposto ad almeno una terapia anti-TNFα e a vedolizumab.

Nello studio UNIFI-induzione, nel gruppo trattato con ustekinumab è stata riscontrata una percentuale significativamente più alta di pazienti con risposta clinica e remissione rispetto al placebo (tabella 12). Già nella settimana 2 (prima visita pianificata dello studio), e in tutte le visite successive, la percentuale di pazienti senza emorragie rettali o con una frequenza di evacuazione normale (definita come sottopunteggio per la frequenza di evacuazione pari a 0 o 1) era più elevata nel gruppo di trattamento con ustekinumab che nel gruppo placebo. In endpoint selezionati, l'efficacia era maggiore nel gruppo con dosaggio scalare (6 mg/kg) che nel gruppo con la dose fissa da 130 mg. Per questa ragione si raccomanda il dosaggio scalare come dose di induzione endovenosa.

Tabella 12: riepilogo dei principali endpoint di efficacia nello studio UNIFI-induzione (settimana 8)

^† Dose per infusione di ustekinumab secondo lo schema di dosaggio basato sul peso riportato nella tabella 1.

* Remissione clinica definita come punteggio Mayo ≤2 punti, senza singoli sottopunteggi >1.

^§ Risposta clinica definita come riduzione del punteggio Mayo di ≥30% e di ≥3 punti rispetto al basale, con riduzione del sottopunteggio per il sanguinamento rettale di ≥1 rispetto al basale o sottopunteggio per il sanguinamento rettale pari a 0 o 1.

^¥ Un antagonista del TNFα e/o vedolizumab.

^€ Guarigione della mucosa definita come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 o 1.

^£ Remissione sintomatica definita come sottopunteggio per la frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 e sottopunteggio per il sanguinamento rettale pari a 0.

° Combinazione di remissione sintomatica e guarigione endoscopica definita come sottopunteggio per la frequenza di evacuazione pari a 0 o 1, sottopunteggio per il sanguinamento rettale pari a 0 e sottopunteggio endoscopico pari a 0 o 1.

^a p <0,001

^b Nominalmente significativo (p <0,001)

^c Nominalmente significativo (p <0,05)

UNIFI-mantenimento ha valutato 523 pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica in UNIFI-induzione con una singola somministrazione endovenosa di ustekinumab. I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto una terapia di mantenimento sottocutanea con 90 mg di ustekinumab ogni 8 settimane, 90 mg di ustekinumab ogni 12 settimane o placebo per 44 settimane.

Alla settimana 44, la percentuale di pazienti con remissione clinica e risposta clinica sostenuta fino alla settimana 44 inclusa era significativamente più alta in entrambi i gruppi trattati con ustekinumab rispetto al gruppo placebo (vedi tabella 13).

Tabella 13: riepilogo dei principali endpoint di efficacia nello studio UNIFI-mantenimento (settimana 44; 52 settimane dopo l'inizio della somministrazione della dose di induzione)

* Dopo la risposta a ustekinumab (somministrazione endovenosa).

** Remissione clinica definita come punteggio Mayo ≤2 punti, senza singoli sottopunteggi >1.

^§ Risposta clinica definita come riduzione del punteggio Mayo di ≥30% e di ≥3 punti rispetto al basale, con riduzione del sottopunteggio per il sanguinamento rettale di ≥1 rispetto al basale o sottopunteggio per il sanguinamento rettale pari a 0 o 1.

^¥ Un antagonista del TNFα e/o vedolizumab.

^† Guarigione della mucosa definita come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 o 1.

^£ Mantenimento della remissione clinica fino alla settimana 44 definito come remissione clinica fino alla settimana 44 in pazienti che erano già in remissione clinica all'inizio della terapia di mantenimento.

^‡ Remissione clinica senza corticosteroidi definita come remissione clinica senza somministrazione di corticosteroidi alla settimana 44.

^$ Remissione duratura definita come remissione parziale Mayo in ≥80% di tutte le visite prima della settimana 44 e remissione parziale Mayo all'ultima visita (settimana 44).

^± Remissione sintomatica definita come sottopunteggio Mayo per la frequenza di evacuazione pari a 0 o 1 e sottopunteggio per il sanguinamento rettale pari a 0.

^€ Combinazione di remissione sintomatica e guarigione della mucosa definita come sottopunteggio per la frequenza di evacuazione pari a 0 o 1, sottopunteggio per il sanguinamento rettale pari a 0 e sottopunteggio endoscopico pari a 0 o 1.

^a p <0,001

^b p <0,05

^c Nominalmente significativo (p <0,001)

^d Nominalmente significativo (p <0,05)

^e Non statisticamente significativo

L'effetto positivo di ustekinumab sulla risposta clinica, la guarigione della mucosa e la remissione clinica, è stato osservato durante la terapia di induzione e la terapia di mantenimento in tutti i gruppi di pazienti.

Pazienti con risposta ritardata alla terapia di induzione con ustekinumab

I pazienti trattati con ustekinumab e.v. che alla settimana 8 di UNIFI-induzione non avevano risposto, hanno ricevuto una dose supplementare s.c. di 90 mg di ustekinumab alla settimana 8 (36% dei pazienti). Di questi pazienti, il 9% di quelli che inizialmente erano stati randomizzati al trattamento con la dose di induzione raccomandata ha ottenuto una remissione clinica e il 58% una risposta clinica alla settimana 16.

I pazienti che alla settimana 8 dello studio UNIFI-induzione non avevano risposto alla terapia di induzione con ustekinumab, ma che avevano risposto alla settimana 16 (157 pazienti), sono stati reclutati nella parte non randomizzata di UNIFI-mantenimento e hanno continuato a ricevere la dose di mantenimento ogni 8 settimane. Nella maggior parte di questi pazienti (62%) la risposta è stata mantenuta e il 30% ha ottenuto una remissione alla settimana 44.

Qualità della vita correlata alla salute

La qualità della vita correlata alla salute è stata determinata attraverso il questionario per le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) e i questionari SF-36 ed EuroQoL-5D (EQ-5D). Alla settimana 8 di UNIFI-induzione, i pazienti che avevano ricevuto ustekinumab mostravano miglioramenti clinicamente rilevanti e significativamente superiori rispetto al placebo nel punteggio totale IBDQ, nell'EQ-5D e nell'EQ-5D-VAS, nonché nel punteggio complessivo SF-36 in termini di componenti mentali e fisiche. I pazienti trattati con ustekinumab hanno mantenuto questi miglioramenti fino alla settimana 44 inclusa.

I pazienti che avevano ricevuto ustekinumab hanno mostrato miglioramenti significativamente superiori rispetto ai pazienti trattati con placebo in termini di produttività lavorativa, come dimostrato da una maggiore riduzione della compromissione complessiva in ambito lavorativo e della compromissione delle attività nel questionario WPAI-GH.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il tempo mediano di raggiungimento della concentrazione sierica massima (t_max) dopo una singola somministrazione sottocutanea di 90 mg in soggetti sani era di 8,5 giorni. I valori mediani di t_max di ustekinumab dopo una singola somministrazione sottocutanea di 45 mg o 90 mg in pazienti psoriasici erano paragonabili a quelli dei soggetti sani.

La biodisponibilità assoluta stimata di ustekinumab dopo una singola somministrazione sottocutanea in pazienti psoriasici era del 57,2%. Dopo la somministrazione della dose di induzione endovenosa raccomandata, la concentrazione massima mediana di ustekinumab nel siero era di 126,1 µg/ml nei pazienti con morbo di Crohn e di 127,0 µg/ml nei pazienti con colite ulcerosa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione mediano durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione endovenosa in pazienti psoriasici era di 57-83 ml/kg. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione di ustekinumab allo stato stazionario era di 4,62 l nei pazienti con morbo di Crohn e di 4,44 l nei pazienti con colite ulcerosa.

Metabolismo

Le precise vie metaboliche di ustekinumab non sono note.

Eliminazione

La clearance (CL) sistemica mediana dopo una singola somministrazione endovenosa in pazienti psoriasici era compresa tra 1,99 e 2,34 ml/d/kg.

L'emivita (t_½) mediana di ustekinumab nei pazienti con colite ulcerosa, morbo di Crohn, psoriasi e/o artrite psoriasica è stata di circa 3 settimane, con un intervallo di 15-32 giorni in tutti gli studi sulla psoriasi. In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con morbo di Crohn e colite ulcerosa, la clearance di ustekinumab era di 0,19 l/die, mentre l'emivita era di circa 19 giorni.

Dose singola vs dosi ripetute

I profili concentrazione sierica-tempo di ustekinumab dopo la somministrazione sottocutanea di dosi singole o ripetute erano generalmente prevedibili. Nei pazienti affetti da psoriasi, le concentrazioni sieriche di ustekinumab allo stato stazionario dopo la somministrazione iniziale sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e la successiva somministrazione ogni 12 settimane sono state raggiunge alla settimana 28. La concentrazione mediana di valle allo stato stazionario era compresa tra 0,21 μg/ml e 0,26 μg/ml (45 mg) ovvero tra 0,47 μg/ml e 0,49 μg/ml (90 mg).

La concentrazione sierica mediana di picco di ustekinumab dopo la somministrazione endovenosa raccomandata della dose di induzione era di 126 μg/ml nei pazienti con morbo di Crohn e di 127,0 μg/ml nei pazienti con colite ulcerosa. A partire dalla settimana 8 è stata somministrata una dose di mantenimento sottocutanea di 90 mg di ustekinumab a intervalli di 8 o 12 settimane. Con la somministrazione sottocutanea ogni 8 o 12 settimane non si è avuto alcun accumulo apparente nel tempo della concentrazione sierica di ustekinumab.

In seguito alla somministrazione di una dose di mantenimento sottocutanea di 90 mg di ustekinumab ogni 8 settimane, la concentrazione mediana di valle allo stato stazionario era compresa tra 1,97 μg/ml e 2,24 μg/ml nei pazienti con morbo di Crohn e tra 2,69 μg/ml e 3,09 μg/ml nei pazienti con colite ulcerosa. In seguito alla somministrazione di una dose di mantenimento sottocutanea di 90 mg di ustekinumab ogni 12 settimane, la concentrazione mediana di valle allo stato stazionario era compresa tra 0,61 μg/ml e 0,76 μg/ml nei pazienti con morbo di Crohn e tra 0,92 μg/ml e 1,19 μg/ml nei pazienti con colite ulcerosa.

Le concentrazioni di valle di ustekinumab allo stato stazionario dopo la somministrazione di 90 mg di ustekinumab ogni 8 settimane erano associate a tassi di remissione clinica più elevati rispetto alle concentrazioni di valle allo stato stazionario dopo la somministrazione di 90 mg ogni 12 settimane.

Aggiustamento della frequenza di somministrazione

Sulla base di dati osservazionali e analisi farmacocinetiche di popolazione, i partecipanti agli studi randomizzati affetti da morbo di Crohn e colite ulcerosa che non rispondevano più al trattamento presentavano nel corso del tempo concentrazioni sieriche di ustekinumab inferiori a quelle dei partecipanti agli studi che continuavano a rispondere al trattamento. Nel morbo di Crohn, l'aggiustamento della dose da 90 mg ogni 12 settimane a 90 mg ogni 8 settimane è stato associato a un aumento della concentrazione sierica di valle di ustekinumab e a un corrispondente aumento dell'efficacia. Nella colite ulcerosa, secondo simulazioni basate su un modello di farmacocinetica di popolazione, l'aggiustamento della dose da 90 mg ogni 12 settimane a 90 mg ogni 8 settimane porterebbe a un aumento di tre volte della concentrazione di valle di ustekinumab allo stato stazionario. Sulla base dei dati di studi clinici su pazienti affetti da colite ulcerosa, è stata rilevata una correlazione positiva esposizione-risposta tra le concentrazioni di valle e la remissione clinica e la guarigione delle mucose.

Influenza del peso corporeo sulla farmacocinetica

La concentrazione sierica di ustekinumab nei pazienti con psoriasi e/o artrite psoriasica è stata influenzata dal peso corporeo. Nell'ambito di ciascun dosaggio (45 mg o 90 mg), i pazienti con un peso corporeo elevato (>100 kg) presentavano concentrazioni sieriche mediane di ustekinumab inferiori rispetto ai pazienti con un peso inferiore (≤100 kg). Nel confronto tra i diversi dosaggi, tuttavia, le concentrazioni mediane di valle di ustekinumab nei pazienti con peso più elevato (>100 kg) del gruppo 90 mg erano paragonabili a quelle dei pazienti con peso inferiore (≤100 kg) del gruppo 45 mg. Nei pazienti affetti da morbo di Crohn, il peso corporeo ha influenzato la clearance e il volume di distribuzione di ustekinumab. Tuttavia, il peso corporeo ha avuto un'influenza minima sulle concentrazioni sieriche di ustekinumab allo stato stazionario.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici di pazienti con insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati farmacocinetici di pazienti con insufficienza renale.

Pazienti anziani (dai 65 anni in su)

Non sono stati effettuati studi specifici su pazienti anziani. L'analisi farmacocinetica di popolazione (che ha utilizzato dati di pazienti con psoriasi) non ha mostrato cambiamenti rilevabili nelle stime di CL/F e V/F nei pazienti di ≥65 anni.

Bambini e adolescenti (dai 6 ai 17 anni)

La farmacocinetica di ustekinumab in bambini e adolescenti con psoriasi di età compresa tra i 6 e i 17 anni trattati con la dose raccomandata era generalmente paragonabile alla farmacocinetica in pazienti adulti affetti da psoriasi.

Altri gruppi di pazienti

Nei pazienti asiatici è stata osservata una maggiore esposizione sistemica a ustekinumab, dovuta al loro peso corporeo inferiore. Tuttavia, una volta tenuto conto della differenza di peso, l'esposizione sistemica a ustekinumab è stata generalmente paragonabile nei pazienti asiatici e non asiatici con psoriasi, morbo di Crohn o colite ulcerosa.

La farmacocinetica di ustekinumab non è stata influenzata dall'uso concomitante di MTX, FANS, 6-mercaptopurina, azatioprina e corticosteroidi orali nei pazienti con artrite psoriasica, morbo di Crohn o colite ulcerosa, né da una precedente esposizione ad antagonisti del TNFα in pazienti con artrite psoriasica o morbo di Crohn o da un precedente trattamento con biologici (come antagonisti del TNFα e/o vedolizumab) nei pazienti con colite ulcerosa.

Interazioni

Non sono stati condotti studi specifici di interazione tra medicamenti in soggetti sani o pazienti psoriasici.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione non è stata riscontrata alcuna influenza del tabacco o dell'alcol sulla farmacocinetica di ustekinumab.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano (p. es. tossicità d'organo).

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nelle scimmie non sono insorti effetti indesiderati a esposizioni rispettivamente 179 e 29 volte più elevate della concentrazione sierica massima nell'uomo dopo la somministrazione settimanale di 90 mg mediante iniezione sottocutanea o la somministrazione e.v. di 6 mg/kg.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi non clinici per studiare il potenziale mutageno di ustekinumab.

Cancerogenicità

Poiché nei roditori, diversamente che nell'uomo, ustekinumab non neutralizza IL-12/23, non sono stati condotti studi di cancerogenicità con ustekinumab.

Topi geneticamente modificati in modo da non esprimere IL-12 e IL-23 o da esprimere solo IL-12 hanno sviluppato un cancro della pelle indotto da raggi UV più precocemente e con maggiore frequenza rispetto ai topi wild-type. La rilevanza per il rischio di neoplasie maligne nell'uomo di questi risultati sperimentali in modelli murini non è nota.

Tossicità per la riproduzione

Nei topi femmine è stato condotto uno studio di fertilità con un anticorpo analogo, che si lega a IL-12 e IL-23 e inibisce l'attività di queste citochine nei topi. La somministrazione per via sottocutanea due volte a settimana o per via endovenosa una volta a settimana dell'anticorpo contro le forme murine di IL-12/23 è stata ben tollerata a dosi fino a 50 mg/kg, e non sono stati osservati effetti indesiderati sui parametri della fertilità femminile.

In uno studio su scimmie gravide, non sono stati osservati effetti nocivi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale a esposizioni rispettivamente 150 e 21 volte più elevate della concentrazione sierica massima nell'uomo dopo la somministrazione settimanale di 90 mg mediante iniezione sottocutanea o la somministrazione e.v. di 6 mg/kg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

STELARA 45 mg o 90 mg, soluzione iniettabile per uso sottocutaneo

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve miscelare con altri medicamenti.

STELARA 130 mg, concentrato per soluzione per infusione

Per la preparazione della soluzione per infusione, la diluizione deve essere effettuata esclusivamente con soluzione di NaCl allo 0,9%.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

STELARA 45 mg o 90 mg, soluzione iniettabile in flaconcino per uso sottocutaneo

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare nella confezione originale fino al momento dell'impiego, per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare. Non scuotere.

STELARA 45 mg o 90 mg, soluzione iniettabile in siringa preriempita per uso sottocutaneo

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare nella confezione originale fino al momento dell'impiego, per proteggere il contenuto dalla luce.

Se necessario, le singole siringhe preriempite di STELARA possono essere conservate per una volta per un periodo di tempo fino a 30 giorni nella confezione originale a temperatura ambiente (fino a 30 °C). La data del giorno in cui la siringa preriempita viene tolta dal frigorifero e la nuova data di scadenza vanno annotate negli appositi spazi sulla scatola pieghevole. La nuova data di scadenza non deve oltrepassare la data di scadenza originale stampata sulla confezione. Una volta che una siringa è stata conservata a temperatura ambiente, non deve essere rimessa in frigorifero. Se la siringa conservata a temperatura ambiente non viene utilizzata entro 30 giorni, deve essere smaltita.

Non congelare. Non scuotere.

STELARA 130 mg, concentrato per soluzione per infusione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare nella confezione originale fino al momento dell'impiego, per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare. Non scuotere.

La soluzione per infusione diluita può essere conservata per un massimo di quattro ore a temperatura ambiente, se necessario. Non congelare. Eliminare i residui non utilizzati della soluzione per infusione.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo

Prima della somministrazione sottocutanea, la soluzione iniettabile di ogni flaconcino/siringa preriempita di STELARA deve essere controllata visivamente per escludere la presenza di parti solide o alterazioni cromatiche.

La soluzione è da chiara a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e può contenere poche, piccole particelle di proteine trasparenti o bianche. Quest'aspetto non è inusuale per le soluzioni contenenti proteine. Il prodotto non deve essere utilizzato se la soluzione ha una colorazione anomala, è torbida o presenta particelle estranee in sospensione.

STELARA non contiene conservanti, quindi i residui di medicamento non utilizzati presenti nel flaconcino/nella siringa non possono essere usati e devono essere smaltiti.

Le siringhe, gli aghi e i flaconi non devono mai essere riutilizzati. Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

STELARA è disponibile come soluzione sterile in flaconcino in vetro (tipo 1) per uso singolo. Il flaconcino è sigillato con un tappo rivestito.

STELARA è ottenibile come soluzione sterile in siringa preriempita per uso singolo. La siringa preriempita è costituita da vetro (tipo 1) con ago fisso 27G lungo 1,27 cm e protezione dell'ago. La protezione dell'ago è in gomma naturale (un derivato del lattice) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'ago è dotato di safety guard passivo.

Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione sottocutanea di STELARA, consultare il relativo foglietto illustrativo.

Concentrato per soluzione per infusione

STELARA 130 mg concentrato è disponibile come soluzione sterile in flaconcino di vetro di tipo 1 per uso singolo. Il flaconcino è sigillato con un tappo rivestito.

Il concentrato è limpido e incolore o di colore giallo chiaro e non contiene conservanti.

Preparazione della soluzione per infusione - istruzioni per la diluizione del concentrato:

STELARA 130 mg concentrato deve essere diluito e preparato per la somministrazione endovenosa da un operatore sanitario con impiego della tecnica asettica.

1. Calcolare la dose e il numero di flaconi di STELARA in base al peso corporeo del paziente (cfr. tabella 1 in «Posologia/impiego»). Ogni flaconcino da 26 ml di STELARA contiene 130 mg di ustekinumab. Il concentrato viene diluito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% in una sacca per infusione da 250 ml.
2. Prelevare dalla sacca di infusione da 250 ml un volume di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% equivalente al volume di STELARA concentrato (ossia 52 ml di soluzione di cloruro di sodio per 2 flaconi di STELARA concentrato, 78 ml per 3 flaconi, 104 ml per 4 flaconi).
3. Quindi aggiungere lentamente alla sacca di infusione da 250 ml l'intero volume di STELARA concentrato. Miscelare delicatamente la soluzione.
4. La soluzione diluita deve essere controllata visivamente prima della somministrazione. Non utilizzare la soluzione se sono visibili particelle in sospensione, alterazioni cromatiche o particelle estranee.
5. Utilizzare solo set per infusione con filtri in linea sterili, non pirogeni e con una ridotta capacità di legame alle proteine (dimensione dei pori 0,2 micron).
6. STELARA non deve essere infuso insieme ad altri preparati attraverso lo stesso accesso endovenoso.
7. Somministrare la soluzione diluita nell'arco di almeno un'ora. La soluzione di infusione diluita può essere conservata per un massimo di quattro ore a temperatura ambiente prima dell'infusione.
8. Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. La soluzione di infusione o il concentrato non utilizzati devono essere eliminati e smaltiti secondo le prescrizioni locali.

Numero dell'omologazione

59066, 61267, 66135 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo, ZG.

Stato dell'informazione

Dicembre 2020

Composition

Principes actifs

Ustekinumab, un anticorps IgG1κ monoclonal humain fabriqué à partir de cellules génétiquement modifiées Sp 2/02 (lignée cellulaire de myélome de souris).

Excipients

STELARA 45 mg resp. 90 mg, solution pour injection (flacon perforable resp. seringue prête à l'emploi):

Polysorbate 80, L-histidine, saccharose, eau pour préparations injectables q. s. ad solutionem pro 0,5 ml resp. 1 ml.

STELARA 130 mg, solution à diluer pour perfusion:

EDTA sel disodique dihydraté, polysorbate 80, L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine (antioxydant), saccharose, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 26 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection sous-cutanée:

Solution injectable STELARA 45 mg

Chaque flacon perforable/seringue prête à l'emploi de 0,5 ml contient 45 mg d'ustekinumab.

Solution injectable STELARA 90 mg

Chaque flacon perforable/seringue prête à l'emploi de 1,0 ml contient 90 mg d'ustekinumab.

Solution à diluer pour perfusion:

Solution à diluer pour perfusion STELARA 130 mg

Chaque flacon perforable de 26 ml contient 130 mg d'ustekinumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Psoriasis en plaques

STELARA est indiqué pour le traitement de patients adultes et pédiatriques à partir de 6 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, sur lesquels d'autres thérapies systémiques ou la PUVAthérapie, n'ont pas fonctionné, sont contre-indiquées ou n'ont pas été tolérées.

Rhumatisme psoriasique

STELARA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARD) a été inadéquate. STELARA améliore la fonction physique des patients atteints de rhumatisme psoriasique.

Maladie de Crohn

STELARA est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère active chez l'adulte, lorsque les thérapies conventionnelles ou le traitement par un anti-TNFα ont induit une réponse insuffisante ou lorsque le patient ne répond plus à ces derniers, qu'ils sont contre-indiqués ou qu'il ne les a pas tolérés.

Colite ulcéreuse

STELARA est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse modérée à sévère active chez l'adulte, lorsque les thérapies conventionnelles ou le traitement par un agent biologique ont induit une réponse insuffisante ou lorsque le patient ne répond plus à ces derniers, qu'ils sont contre-indiqués ou qu'il ne les a pas tolérés.

Posologie/Mode d’emploi

STELARA doit être utilisé sur ordonnance et sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des champs thérapeutiques couverts par les indications.

Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par procédé biotechnologique, il est conseillé de documenter le nom commercial et le numéro du lot lors de chaque traitement.

Psoriasis en plaques

Pour le traitement du psoriasis en plaques, STELARA est administré par voie sous-cutanée.

Adultes (18–64 ans)

La dose recommandée de STELARA est de 45 mg sous forme d'injection sous-cutanée, suivie d'une nouvelle dose de 45 mg 4 semaines plus tard et d'administrations supplémentaires toutes les 12 semaines. Alternativement, pour les patients d'un poids supérieur à 100 kg, des doses de 90 mg peuvent être administrées (voir «Propriétés/Effets»). La dose de 45 mg s'est révélée toute aussi efficace pour les patients d'un poids >100 kg, mais la dose de 90 mg présentait un degré d'efficacité supérieur chez ces patients.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

Rhumatisme psoriasique

Pour le traitement du rhumatisme psoriasique, STELARA est administré par voie sous-cutanée.

Adultes (18 à 64 ans)

La posologie recommandée de STELARA est d'une dose initiale de 45 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Il est possible d'augmenter la dose à 90 mg en cas de réponse insuffisante.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.

Maladie de Crohn et colite ulcéreuse

Adultes (18 à 64 ans)

Il est recommandé de commencer le traitement par une dose intraveineuse (i.v.) unique de STELARA, déterminée sur la base du poids corporel (voir tableau 1) (voir «Remarques concernant la manipulation – Solution pour perfusion intraveineuse»).

Tableau 1: doses initiales de STELARA par voie intraveineuse^a

^a Dose recommandée (environ 6 mg/kg)

La première dose sous-cutanée de STELARA 90 mg doit être donnée 8 semaines après la dose intraveineuse. Il est ensuite conseillé d'administrer une dose toutes les 12 semaines. Les patients qui ne répondent pas de manière suffisante au traitement peuvent éventuellement bénéficier d'une augmentation de la fréquence des doses à une dose de STELARA (ustekinumab) toutes les 8 semaines (voir «Efficacité clinique»). On peut aussi envisager un rythme initial d'une dose toutes les 8 semaines chez les patients présentant une forme sévère de la maladie selon l'appréciation clinique avec notamment des signes d'inflammation des muqueuses et d'atteinte inflammatoire systémique.

Les immunomodulateurs et/ou les corticostéroïdes peuvent être poursuivis pendant le traitement par STELARA. On pourra réduire, voire arrêter les corticostéroïdes chez les patients ayant répondu au traitement par STELARA.

On envisagera une interruption du traitement après 16 semaines chez les patients n'ayant pas présenté des signes de bénéfice thérapeutique avec une posologie toutes les 8 semaines.

Enfants et adolescents ≥6 ans

Psoriasis en plaques

Les doses de STELARA recommandées en fonction du poids corporel sont présentées dans les tableaux 2 et 3.

STELARA doit être administré par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines.

Tableau 2: doses de STELARA recommandées pour les enfants et les adolescents atteints de psoriasis

* Pour calculer le volume à injecter (ml) chez les patients <60 kg, voir tableau 3 ou utiliser la formule suivante: poids corporel (kg) × 0,0083 (ml/kg).

Le volume calculé doit être arrondi à 0,01 ml et administré à l'aide d'une seringue graduée de 1 ml.

Un flacon de 45 mg est disponible pour les enfants et les adolescents ayant besoin d'une dose inférieure à 45 mg.

Tableau 3: volume d'injection de STELARA chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis avec un poids corporel <60 kg

Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients n'ayant pas présenté de réponse après une période de traitement allant jusqu'à 28 semaines.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique/rénale

Aucune étude avec STELARA n'a été menée dans ces groupes de patients. On ne peut donc pas formuler de recommandations pour la posologie.

Patients âgés (≥65 ans)

La posologie, le mode d'administration et la durée du traitement correspondent à ceux recommandés chez l'adulte (18–64 ans).

Enfants et adolescents

Aucune étude relative à la sécurité et à l'efficacité de STELARA n'a été menée auprès d'enfants de moins de 6 ans atteints de psoriasis en plaques. Par conséquent, l'utilisation de STELARA n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans.

La sécurité et l'efficacité de STELARA dans le traitement de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Injection sous-cutanée

Si le médecin l'estime justifié et que la surveillance médicale nécessaire est assurée, les patients peuvent s'injecter STELARA eux-mêmes après avoir bénéficié d'une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée et d'élimination du matériel (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Les patients ou les soignants doivent veiller tout particulièrement aux instructions figurant dans la notice d'emballage correspondante.

Chez les enfants et les adolescents, STELARA doit être administré par un membre du personnel médical.

Perfusion intraveineuse

Le flacon perforable de STELARA 130 mg est exclusivement destiné à la perfusion intraveineuse. La perfusion intraveineuse de STELARA doit être administrée par du personnel médical qualifié (pour la préparation, se conformer aux «Remarques concernant la manipulation – Solution pour perfusion intraveineuse»).

Contre-indications

Hypersensibilité sévère au principe actif ustekinumab ou à l'un des excipients de la composition.

Infection active et cliniquement pertinente (p.ex. une tuberculose active; voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Infections

L'ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et peut, sous certaines conditions, augmenter le risque d'infections et entraîner la réactivation d'infections latentes.

Lors d'études cliniques, des infections bactériennes et virales graves ainsi que des infections fongiques ont été observées chez les patients traités par STELARA (voir «Effets indésirables» - «Infections»).

STELARA ne doit pas être administré à des patients souffrant d'une infection clinique active significative. Une prudence particulière est requise lorsque la possibilité d'utilisation de STELARA est envisagée pour des patients souffrant d'une infection chronique ou ayant des antécédents de récidives infectieuses.

Avant le début du traitement par STELARA, les patients doivent être soumis à un test tuberculinique. STELARA ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose active. En cas d'infection tuberculeuse latente, un traitement adapté doit être entrepris avant l'administration de STELARA. Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de STELARA chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé. Pendant et après le traitement, il convient de surveiller très étroitement tout symptôme de tuberculose active chez les patients qui reçoivent STELARA.

Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d'apparition de symptômes d'infection. En cas d'infection grave, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et STELARA ne doit pas être administré tant que l'infection n'a pas été éliminée.

Tumeurs malignes

L'ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et les agents immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Au cours des études cliniques, certains patients traités par STELARA ont développé des tumeurs malignes cutanées et non cutanées (voir «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).

Aucune étude évaluant STELARA n'a été réalisée chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes. La prudence est requise lorsque l'administration de STELARA est envisagée chez des patients avec antécédents de tumeur maligne ou lorsque la poursuite du traitement par STELARA est envisagée après l'apparition d'une nouvelle tumeur maligne.

Tous les patients, en particulier ceux âgés de plus de 60 ans, ceux avec des antécédents médicaux de traitements prolongés par immunosuppresseurs ou ceux ayant des antécédents de traitement par PUVAthérapie doivent être étroitement surveillés à la recherche d'un cancer cutané non mélanomateux (voir «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Un cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) a été observé lors du programme de développement clinique auquel 3523 patients traités par STELARA ont pris part. Un patient ayant reçu 12 doses de STELARA sur une période de deux ans environ a commencé à souffrir de céphalées, de crampes musculaires et de confusion mentale. Suite à cela, l'administration d'injections de STELARA a été suspendue et le patient s'est totalement rétabli grâce à un traitement adapté.

Le SLPR est une maladie neurologique qui n'est pas causée par une démyélinisation ou un agent connu. Le SLPR peut être accompagné de céphalées, crampes musculaires, confusion mentale et troubles de la vision. Le SLPR a été mis en relation avec les conditions suivantes: pré-éclampsie, éclampsie, hypertonie aiguë, cytostatiques et immunosuppresseurs. Des cas mortels ont été rapportés.

En cas de suspicion de SLPR, le traitement par STELARA doit être arrêté et un traitement adapté doit être entrepris.

Réactions d'hypersensibilité

Après introduction sur le marché, des données d'études ont fait état de réactions d'hypersensibilité graves incluant anaphylaxie et angio-œdème. Dans certains cas, ces réactions sont apparues plusieurs jours après le traitement. En cas de choc anaphylactique ou d'autre réaction d'hypersensibilité grave, un traitement adapté doit être entrepris et le traitement par STELARA doit être arrêté (voir «Effets indésirables»).

Des cas d'alvéolite allergique, de pneumonie à éosinophiles et de pneumonie organisée non infectieuse ont été rapportés pendant l'utilisation de l'ustekinumab depuis la commercialisation. Les tableaux cliniques comprenaient toux, dyspnée et infiltrats interstitiels après l'administration d'une à trois doses. Les complications graves incluaient insuffisance respiratoire et prolongation de l'hospitalisation. Une amélioration a été rapportée après l'arrêt de l'ustekinumab et dans certains cas aussi après l'administration de corticostéroïdes. Si une infection est exclue et le diagnostic est confirmé, il convient d'arrêter l'administration d'ustekinumab et d'instaurer un traitement approprié (voir «Effets indésirables»).

Immunisations

L'influence de STELARA sur la réponse vaccinale n'est pas encore connue. Les vaccins standards recommandés doivent donc, dans la mesure du possible, être administrés avant le début du traitement.

Au cours du traitement par STELARA, aucun vaccin contenant des bactéries ou des virus actifs ne doit être administré (par exemple; le bacille de Calmette-Guérin [BCG]).

Il n'existe aucune donnée concernant la transmission secondaire d'infections par vaccins actifs chez les patients sous STELARA. En raison du risque potentiel de propagation d'agents infectieux par des personnes vivant dans le même foyer que le patient ou par d'autres personnes en contact direct avec lui ainsi qu'en raison du risque de transmission au patient lui-même, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de certains vaccins actifs chez des personnes vivant dans le même foyer que des patients prenant STELARA ou chez d'autres personnes en contact direct avec ces patients.

En cas d'administration de vaccins inactifs au cours du traitement par STELARA, il se peut que la réponse immunitaire déclenchée soit insuffisante pour éviter une maladie.

Un traitement au long cours par STELARA ne réprime pas la réponse immunitaire humorale au polysaccharide du pneumocoque, ni aux vaccins antitétaniques (voir «Propriétés/Effets» - «Mécanisme d'action/Immunisations»), par rapport à des patients psoriasiques sans traitement systémique.

Un vaccin contenant des bactéries ou des virus actifs peut être administré au plus tôt 15 semaines après l'injection de la dernière dose de STELARA.

Le traitement par STELARA peut être poursuivi au plus tôt 2 semaines après le vaccin. Pour toute information et conseil supplémentaire concernant l'utilisation simultanée d'immunosuppresseurs après un vaccin, les médecins prescripteurs doivent consulter les caractéristiques du vaccin spécifique.

Accompagnement thérapeutique au traitement immunosuppresseur, photothérapie et exposition au soleil intense

Lors des études sur le psoriasis, la sécurité et l'efficacité de STELARA en association avec des agents immunosuppresseurs ou une photothérapie n'ont pas été étudiées. Lors des études sur le rhumatisme psoriasique, il n'est pas apparu que l'utilisation concomitante de MTX influence la sécurité ou l'efficacité de STELARA.

Dans les études sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, l'administration simultanée d'immunomodulateurs (6-mercaptopurine (6-MP), azathioprine (AZA), MTX) ou de corticostéroïdes n'a pas semblé influencer l'efficacité et la sécurité de STELARA.

Une prudence particulière est requise lorsqu'une utilisation simultanée d'immunosuppresseurs et de STELARA ou lorsqu'un passage d'autres immunosuppresseurs biologiques sont envisagés (voir «Pharmacocinétique» - «Populations particulières»).

Lors d'un passage à partir d'autres médicaments biologiques, il convient de veiller à des périodes de lavage (wash-out) suffisamment longues. Une utilisation simultanée d'autres médicaments biologiques n'est pas recommandée.

L'exposition excessive au soleil doit être évitée et les méthodes habituelles de protection solaire, y compris l'utilisation de crème solaire, doivent être appliquées.

Immunothérapie allergénique spécifique

STELARA n'a pas été étudié chez les patients traités par immunothérapie allergénique spécifique. STELARA pourrait avoir une influence sur ce type de traitement. La prudence est de mise chez les patients qui suivent ou ont suivi une immunothérapie allergénique spécifique dirigée plus particulièrement contre l'anaphylaxie.

Réactions cutanées sévères

Chez des patients atteints de psoriasis, la survenue d'une dermatite exfoliative (érythrodermie) a été rapportée après un traitement par l'ustekinumab (voir «Effets indésirables»). Un psoriasis érythrodermique, dont les symptômes ne peuvent pas être différenciés de ceux d'une dermatite exfoliative, peut se développer dans le cadre de l'évolution naturelle de la maladie chez les patients souffrant de psoriasis en plaques. Dans le cadre des examens de contrôle du psoriasis, les médecins doivent être attentifs à l'apparition de symptômes d'un psoriasis érythrodermique ou respectivement d'une dermatite exfoliative. En cas de survenue de symptômes correspondants, un traitement approprié doit être instauré. En cas de suspicion de réaction médicamenteuse, STELARA doit être arrêté.

Sensibilité au latex

La protection de l'aiguille de la seringue contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut entraîner des réactions allergiques chez les patients allergiques au latex.

Adolescents et enfants à partir de 6 ans

Vous trouverez des recommandations de vaccination, y compris concernant l'administration de vaccins vivants viraux ou bactériens sous «Mises en garde et précautions» - «Immunisations».

Patients plus âgés (≥65 ans)

Au total, 340 patients des 6709 patients ayant été exposés à STELARA étaient âgés de 65 ans ou plus (183 patients atteints de psoriasis, 65 patients atteints de rhumatisme psoriasique, 58 patients atteints de maladie de Crohn et 34 patients atteints de colite ulcéreuse). Lors d'études cliniques, aucune différence notable due à l'âge n'a été observée en termes de clairance ou de volume de distribution. Bien qu'aucune différence n'ait été globalement observée, dans le cadre d'études cliniques dans les indications approuvées, en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients plus jeunes et plus âgés, le nombre de patients de ≥65 ans n'est pas suffisant pour émettre une quelconque conclusion concernant la différence de réponse par rapport à des patients plus jeunes.

Interactions

Aucune étude des interactions n'a été réalisée chez l'homme (voir «Pharmacocinétique» - «Interactions»).

Aucun vaccin actif ne doit être administré en même temps que STELARA (voir «Mises en garde et précautions» - «Immunisations»).

La sécurité et l'efficacité de STELARA en association avec des agents immunosuppresseurs ou une photothérapie n'ont pas été étudiées. Une prudence particulière est requise lorsque la possibilité d'utilisation simultanée d'immunosuppresseurs et de STELARA est envisagée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas assez de données concernant l'utilisation de l'ustekinumab chez la femme enceinte. Les études expérimentales réalisées sur des singes gravides ne permettent pas de démontrer d'effets nocifs directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).

On ignore si l'administration de STELARA pendant la grossesse peut nuire au fœtus ou porter atteinte à la fertilité. STELARA doit uniquement être utilisé pendant la grossesse lorsque cela est clairement nécessaire. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de STELARA pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception éprouvées pendant et jusqu'à 15 semaines après le terme du traitement.

Allaitement

Il n'est pas formellement prouvé que l'ustekinumab est excrété dans le lait maternel humain. Les études expérimentales réalisées sur les animaux indiquent que l'ustekinumab est excrété dans le lait maternel. Il n'est pas prouvé que l'ustekinumab est absorbé de manière systémique en cas d'administration orale. Comme de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait maternel et du fait de possibles effets secondaires de l'ustekinumab sur le nourrisson allaité, il convient de considérer les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement par STELARA pour la mère, lors de la prise de décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement par STELARA.

Fertilité

Les effets de STELARA sur la fertilité humaine n'a pas fait l'objet d'études. Une étude de toxicité chez des souris n'a pas mis en évidence d'effets indésirables au niveau des paramètres de la fertilité des femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été réalisée.

Effets indésirables

Données d'études cliniques chez l'adulte (psoriasis, rhumatisme psoriasique, maladie de Crohn et colite ulcéreuse)

Les données de sécurité décrites ci-après renseignent sur l'exposition à STELARA lors de 14 études de phase 2 et de phase 3 menées sur 6709 patients adultes (4135 atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique, 1749 atteints de la maladie de Crohn et 825 atteints de colite ulcéreuse).

Celles-ci englobent des expositions à STELARA durant au moins 6 mois ou 1 an dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques (4577 resp. 3253 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse), ainsi que des expositions durant au moins 4 ou 5 ans (1482 resp. 838 patients atteints de psoriasis).

Les événements indésirables les plus fréquents (>5%) dans la partie contrôlée des études cliniques à STELARA dans toutes les indications ont été l'apparition de rhinopharyngites et de céphalées. La plupart de ces événements ont classifiés comme légers et un arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Globalement, le profil de sécurité de STELARA était comparable chez les patients dans toutes les indications.

Le tableau 4 ci-dessous répertorie les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de ces événements repose sur les effets indésirables observés dans les phases contrôlées.

Les effets indésirables sont indiqués par fréquence, conformément à la convention suivante:

très fréquents (≥1/10),

fréquents (≥1/100, <1/10),

occasionnels (≥1/1000, <1/100),

rares (≥1/10'000, <1/1000),

très rares (≤1/10'000),

fréquence inconnue (non estimable sur la base des données disponibles).

Tableau 4: récapitulatif des effets indésirables observés

* rapportées après la mise sur le marché.

Description de certains effets indésirables

Infections

Lors d'études contrôlées contre placebo sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, la fréquence des infections ou des infections graves chez les patients traités par STELARA et ceux recevant un placebo était comparable. Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques menées sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, le taux d'infection était de 1,36 et de 1,34 par année de suivi-patient respectivement sous traitement par STELARA et sous placebo. Des infections graves survenaient à une fréquence de 0,03 dans les deux groupes de patients traités, par STELARA ou par placebo.

Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (représentant 11 581 années-patients d'exposition chez 6709 patients et un suivi médian de 1,0 année; 1,1 année pour les études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 0,6 année pour les études sur la maladie de Crohn et 1,0 année pour les études sur la colite ulcéreuse), le taux d'infection chez les patients traités par STELARA était de 0,91 par année de suivi-patient et celui des infections graves de 0,02 par année de suivi-patient (199 infections graves sur 11 581 années de suivi-patients); parmi ces infections graves survenues chez les patients traités par STELARA, ont été rapportés des cas de pneumonie, d'abcès périanal, de cellulite, de diverticulite, de gastroentérite et d'infection virale.

Chez les patients atteints de tuberculose latente, recevant également de l'isoniazide, aucun cas de développement de tuberculose n'a été observé au cours des études cliniques.

Tumeurs malignes

Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) chez les patients traités par STELARA était de 0,11 pour 100 années de suivi-patient et de 0,23 pour les patients recevant un placebo.

L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux (carcinome basocellulaire et carcinome spinocellulaire) était de 0,43 pour 100 années-patients pour les patients traités par STELARA et de 0,46 pour 100 années-patients pour les patients recevant un placebo.

Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (représentant 11 561 années-patients d'exposition chez 6709 patients et un suivi médian de 1,0 année: 1,1 année pour les études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 0,6 année pour la maladie de Crohn et 1,0 année pour la colite ulcéreuse), l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) était de 0,54 pour 100 années de suivi-patient chez les patients traités par STELARA.

L'incidence standardisée de ces tumeurs malignes dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER) est de 0,93 [intervalle de confiance à 95%: 0,71;1,20], corrigée pour l'âge, le sexe et l'ethnie, et elle est comparable à l'incidence rapportée chez des patients traités par STELARA.

L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux était de 0,49 pour 100 années de suivi-patients chez les patients traités par STELARA. Le ratio de patients atteints de cancer basocellulaire versus spinocellulaire (3:1) est comparable à celui attendu dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER, corrigé pour l'âge, le sexe et l'ethnie). Les tumeurs malignes le plus fréquemment observées – tumeurs cutanées non mélanomateuses exclues – étaient le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le mélanome et le cancer du sein.

Réactions d'hypersensibilité et réactions à la perfusion

Injection sous-cutanée

Lors des phases contrôlées des études cliniques de STELARA sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 1% des patients a développé un exanthème ou de l'urticaire.

Des réactions d'hypersensibilité graves, dont des anaphylaxies et des angio-œdèmes, ont été rapportées depuis la commercialisation.

Perfusion intraveineuse

Dans les études sur le traitement d'induction par voie intraveineuse lors de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, aucun cas d'anaphylaxie, ni d'autre réaction grave à la perfusion n'a été rapporté. Au cours de ces études, 2,2% des 785 patients du groupe placebo et 1,9% des 790 patients traités par la dose recommandée de STELARA ont présenté des effets indésirables pendant la perfusion ou dans l'heure qui a suivi cette dernière.

Immunogénicité

Durant les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique, jusqu'à 12,4% des patients traités par STELARA ont développé des anticorps contre l'ustekinumab. Chez les patients testés positivement pour des anticorps anti-ustekinumab, l'efficacité tendait à être inférieure; la présence d'anticorps n'exclut toutefois pas de réponse clinique. La majorité des patients testés positifs pour des anticorps anti-ustekinumab était porteuse d'anticorps neutralisants. Dans des études cliniques portant sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, 2,9% resp. 4,6% des patients ont développé des anticorps dirigés contre l'ustekinumab, après avoir été traités pendant 1 année par l'ustekinumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre le développement d'anticorps dirigés contre l'ustekinumab et la survenue de réactions au site d'injection.

Données d'études cliniques menées auprès de patients pédiatriques' atteints de psoriasis

La sécurité de STELARA a été évaluée au cours de 2 études de phase 3 incluant des patients pédiatriques présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère. Dans la première étude, 110 patients âgés de 12 à 17 ans ont été traités durant une période allant jusqu'à 60 semaines (CADMUS) et dans la deuxième étude, 44 patients âgés de 6 à 11 ans ont été traités sur une période allant jusqu'à 56 semaines (CADMUS Jr.). Dans les deux études, de manière générale, les événements indésirables rapportés étaient comparables à ceux obtenus dans les études précédentes menées auprès d'adultes atteints de psoriasis en plaques. Les données concernant la sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents sont limitées.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Des doses individuelles intraveineuses de 6 mg/kg max. ont été administrées sans qu'aucune toxicité limitant la dose ne soit observée. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe de réaction indésirable chez le patient et d'entreprendre sans délai une thérapie symptomatique adéquate.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AC05

Mécanisme d'action

L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines IL-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe l'activité de l'IL-12 et de l'IL-23 humains en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustekinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustekinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules exprimant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23.

L'IL-12 et l'IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. L'IL-12 stimule les cellules tueuses naturelles (NK), contribue de manière déterminante à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T auxiliaire de type 1 (Th1) et stimule la production d'interféron gamma (IFNγ). L'IL-23 induit la voie des lymphocytes T auxiliaires de type 17 (Th17) et favorise la sécrétion d'IL-17A, IL-21 et IL-22. La peau et le sang de patients atteints de psoriasis contiennent des concentrations accrues d'IL-12 et d'IL-23. Les concentrations d'IL-12/23p40 dans le sérum de patients atteints de rhumatisme psoriasique sont plus élevées que dans le sérum de patients sains, ce qui suggère que l'IL-12 et l'IL-23 jouent un rôle dans la physiopathologie des affections inflammatoires psoriasiques. Le polymorphisme génétique des gènes IL23A, IL23R et IL-12B entraîne une sensibilité accrue à l'égard de ces maladies. L'IL-12 et l'IL-23 sont fortement exprimées dans les lésions cutanées psoriasiques et l'induction de l'IFNγ médiée par l'IL-12 est corrélée à l'activité du psoriasis.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations de l'IL-12 et de l'IL-23 sont augmentées dans l'intestin et dans les ganglions lymphatiques. Des associations nettes ont été observées entre la maladie de Crohn et des polymorphismes génétiques des gènes codant pour l'IL23R et l'IL12B, ce qui suggère une relation de causalité possible avec la signalisation IL-12/23 dans la maladie. Cette hypothèse se fonde aussi sur des données précliniques provenant de modèles de souris pour les maladies intestinales inflammatoires, dont il ressort qu'une signalisation IL-12/23 est nécessaire au développement de lésions dans le tissu intestinal. L'IL-12 et l'IL-23 sont impliquées dans l'activation des cellules Th1 et Th17 et donc dans l'augmentation des concentrations systémiques et mucosales de l'IFNγ, de l'IL-17A et du TNFα, entretenant ainsi l'inflammation chronique de l'intestin et les lésions des cellules épithéliales.

En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, STELARA exerce probablement ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique, sur la maladie de Crohn et sur la colite ulcéreuse par l'inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.

Pharmacodynamique

Immunisations

Au cours de la phase de prolongation d'un essai de phase 3 (PHOENIX 2), les patients (n=59) ayant été traités pendant au moins 3,5 ans par STELARA ont présenté des réponses en anticorps contre les vaccins antipneumococciques polysaccharidiques (23-valents) et contre les vaccins antitétaniques comparables à celles observées chez les patients psoriasiques sans traitement systémique du groupe témoin (n=54), la réponse ayant été testée sur 14 sérotypes.

96,6% des patients sous STELARA et 92,6% des patients du groupe témoin ont obtenu une augmentation au moins d'un facteur 2 des taux d'anticorps après l'immunisation par le vaccin antipneumococcique chez au moins 7 des 14 sérotypes de pneumocoques. La réponse en anticorps était comparable dans les deux groupes pour les 14 sérotypes testés.

100% des patients sous STELARA et de ceux du groupe témoin ont atteint le seuil protecteur au niveau des taux d'anticorps antitétaniques (≥0,1 UI/ml).

Efficacité clinique

Psoriasis en plaques (adultes)

La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été évaluées au cours de deux études de phase III multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo sur 1996 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (PHOENIX 1 et PHOENIX 2).

Les patients des deux études présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte SCA (Body Surface Area, BSA) correspondant à ≥10% et un score PASI de ≥12. Ils étaient également candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. 55,4% des patients de PHOENIX 1 et 55,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à une thérapie systémique conventionnelle et 51,2% des patients de PHOENIX 1 et 37,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à un traitement biologique. Aucun accompagnement thérapeutique antipsoriasique n'était autorisé pendant l'étude, à l'exception de corticostéroïdes topiques de faible puissance sur le visage et l'aine après la semaine 12.

Le critère d'évaluation primaire des deux études était la part des patients, présentant, en semaine 12, une amélioration de ≥75% du score PASI (PASI 75) par rapport à la valeur initiale.

Les critères d'évaluation secondaires de PHOENIX 1 étaient l'évaluation du médecin (Physician's Global Assessment, PGA), l'indice dermatologique de la qualité de vie (DLQI), le SF-36 (un questionnaire de santé), l'indice de gravité de l'atteinte psoriasique de l'ongle (NAPSI) et l'échelle visuelle analogique du prurit (EVA prurit). Pour PHOENIX 2, il s'agissait de la PGA, du DLQI, de l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) et d'un questionnaire sur la limitation des capacités de travail (Work Limitations Questionnaire, WLQ).

PHOENIX 1

PHOENIX 1 a étudié la sécurité et l'efficacité de STELARA contre placebo sur 766 patients souffrant de psoriasis en plaques et l'efficacité du traitement d'entretien administré toutes les 12 semaines chez des patients présentant une réponse PASI 75.

Les patients STELARA, randomisés pour recevoir un traitement par STELARA, ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu STELARA, 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines.

Traitement d'entretien (toutes les 12 semaines)

Pour évaluer les bienfaits thérapeutiques du traitement d'entretien par STELARA, les patients randomisés initialement dans le groupe STELARA et présentant une réponse PASI 75 aux semaines 28 et 40, ont été à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par STELARA toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement).

Le traitement par STELARA a été à nouveau administré selon son schéma posologique d'origine aux patients re-randomisés pour recevoir un placebo à la semaine 40, dès qu'ils atteignaient une baisse d'au moins 50% de l'amélioration de leur score PASI obtenu à la semaine 40.

Ajustement de l'intervalle de dosage (toutes les 8 semaines)

À la semaine 28, le traitement a été arrêté chez les patients ne présentant pas de réponse, et les intervalles de dosage ont été ajustés à 8 semaines chez les patients présentant une réponse partielle au traitement (patients présentant une amélioration du score PASI de ≥50%, mais <75% par rapport à la valeur initiale).

Pour les patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28, et une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 (patients présentant une amélioration <50% du score PASI par rapport à la valeur initiale), l'intervalle de dosage a été ajusté à 8 semaines.

Tous les patients ont été suivis pendant au moins 76 semaines après la première administration du médicament à l'étude.

PHOENIX 2

PHOENIX 2 a étudié la sécurité et l'efficacité de STELARA contre placebo sur 1230 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients randomisés pour recevoir un traitement par STELARA ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis une autre dose en semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu STELARA, 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16. Les patients ont été suivis jusqu'à la semaine 52.

Caractéristiques de la maladie à l'inclusion: PHOENIX 1 et 2

Lors de ces deux études, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion ont en général été similaires pour tous les groupes traités, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l'inclusion, une surface corporelle atteinte (SCA) médiane à l'inclusion ≥20 et un score DLQI (indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (PHOENIX 1) et un quart (PHOENIX 2) des patients ont présenté un rhumatisme psoriasique (RP).

Efficacité constatée avec PHOENIX 1 et 2

Dans les deux études, le nombre de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 était significativement plus élevé dans le groupe de patients traités par STELARA selon la randomisation que dans celui des patients ayant reçu un placebo (p <0,001).

Tableau 5: récapitulatif de la réponse clinique au cours des études PHOENIX 1 et PHOENIX 2

^a p <0,001 pour 45 mg ou 90 mg par rapport au placebo.

^b à la semaine 24.

D'autres critères d'évaluation secondaires, parmi lesquels SF-36, HADS, WLQ et EVA prurit, se sont également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement (45 mg ou 90 mg de STELARA).

Réponse dans le temps

Au cours de l'étude PHOENIX 1, un taux de réponse clinique significativement supérieur (PASI 50) a été observé dès la semaine 2, ainsi qu'une amélioration de la qualité de vie (DLQI) par rapport au placebo (p <0,001). La réponse maximale dans les groupes de traitement à 45 mg et 90 mg de STELARA a généralement été atteinte à la semaine 24 au cours de PHOENIX 1. 76% des patients du groupe à 45 mg et 85% des patients du groupe à 90 mg ont alors atteint PASI 75 et ces taux de réponses ont généralement été maintenus jusqu'à la semaine 36.

Efficacité dans les sous-groupes

L'efficacité de STELARA par rapport au placebo dans les sous-groupes (définis par rapport aux caractéristiques à l'inclusion, caractéristiques cliniques de la maladie [y compris les patients ayant des antécédents de rhumatisme psoriasique] et à la prémédication [y compris les patients présentant une réponse insuffisante, une intolérance ou une contre-indication aux thérapies systémiques, parmi lesquelles la ciclosporine, le méthotrexate et la PUVAthérapie]) a été examinée de manière significative (p <0,001).

Lors d'une analyse prédéterminée de l'efficacité en fonction du poids corporel, aucun modèle de réponse concordant n'a pu être démontré chez les patients ≤100 kg. Chez les patients d'un poids >100 kg, la dose de 45 mg s'est révélée toute aussi efficace, bien que les taux de réponse PASI 75 des patients recevant une dose de 90 mg étaient plus élevés que pour ceux recevant une dose de 45 mg.

Traitement d'entretien

Pendant l'étude PHOENIX 1, en semaine 40, 162 patients présentant une réponse PASI 75 ont été randomisés pour recevoir un traitement par STELARA (dose toutes les 12 semaines) et 160 ont été randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. arrêt du traitement). Le maintien de la réponse PASI 75 s'est révélé significativement supérieur chez les patients ayant suivi le traitement durablement par rapport à ceux ayant arrêté le traitement (p <0,001). Pour les deux dosages de STELARA, des résultats similaires ont été observés. En semaine 52, 89% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 63% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. pour lesquels le traitement avait été arrêté) (p <0,001). En semaine 76 (après 18 mois), 84% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 19% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement). Après 3 ans (semaine 148), 82% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avaient présenté une réponse PASI 75. Après 5 ans (semaine 244), 80% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avaient présenté une réponse PASI 75.

Ajustement de l'intervalle de dosage

Au cours de PHOENIX 1, environ 40 à 50% des patients, présentant une réponse partielle au traitement toutes les 12 semaines en semaine 28, ont atteint une réponse PASI 75 après ajustement de l'intervalle de dosage à 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 52. Une proportion comparable de patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28 et montrant une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 a atteint une réponse PASI 75 après l'ajustement de l'intervalle de dosage à 8 semaines.

Efficacité de la reprise du traitement

Au cours de PHOENIX 1, STELARA a été administré, selon le schéma de traitement original, aux patients pour lesquels le traitement avait été arrêté, dès qu'une perte minimale de 50% de leur amélioration PASI a été observée. La reprise du traitement par STELARA a eu pour conséquence que 71% des patients évalués dans les 8 semaines et 85% des patients évalués dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement ont à nouveau atteint une réponse PASI 75.

Étude ACCEPT

La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab et de l'étanercept ont été comparées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en simple aveugle et contrôlée contre traitement actif (ACCEPT). Les patients participants avaient au moins 18 ans, présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte correspondant à 10% minimum, présentaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) de ≥12 et un score PGA (Physician's Global Assessment) ≥3 et avaient été proposés pour une photothérapie ou une thérapie systémique. Soit les patients ne répondaient pas de manière suffisante à une thérapie par ciclosporine, par méthotrexate (MTX) ou par PUVAthérapie, soit ils présentaient une intolérance ou une contre-indication thérapeutique. En tout, 903 patients ont participé à l'étude.

L'étude ACCEPT a comparé l'efficacité de l'ustekinumab et de l'étanercept et analysé la sécurité de l'ustekinumab et de l'étanercept chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. La partie active contrôlée de l'étude a duré de la semaine 0 à la semaine 12. Pendant cette période, les patients ont été randomisés et un traitement par 50 mg d'étanercept deux fois par semaine, par 45 mg d'ustekinumab en semaine 0 et 4 ou encore par 90 mg d'ustekinumab aux semaines 0 et 4 leur a été administré. L'étude avait pour but de contrôler l'efficacité sur les 12 premières semaines de traitement d'une dose d'ustekinumab par rapport à l'étanercept s'agissant du critère 'd'évaluation primaire (proportions de patients atteignant un PASI 75).

L'ustekinumab s'est avéré supérieur, également en ce qui concerne différents critères d'évaluation secondaires (voir le tableau 6).

Lors des analyses prédéterminées relatives à l'efficacité selon le poids corporel de l'étude ACCEPT, seule une amélioration minime de l'efficacité a été observée chez les patients ≤100 kg lors de l'administration de doses de 90 mg d'ustekinumab. Chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg, des taux de réponse PASI 75 plus élevés ont été enregistrés lors de l'administration de doses de 90 mg, par rapport à ceux observés avec des doses de 45 mg (voir le tableau 6).

Tableau 6: récapitulatif de la réponse clinique en semaine 12 de l'étude ACCEPT

^a p <0,001 pour ustekinumab 45 mg ou 90 mg par rapport à l'étanercept.

^b p= 0,012 pour ustekinumab 45 mg par rapport à l'étanercept.

Psoriasis en plaques (adolescents de 12 à 17 ans)

L'efficacité de STELARA a été évaluée auprès de 110 adolescents âgés de 12 à 17 ans dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, et contrôlée contre placebo (CADMUS). Après la randomisation, les patients ont reçu soit un placebo (n=37), soit la dose recommandée d'ustekinumab (n=36) (voir «Posologie/Mode d'emploi»), soit la moitié de la dose recommandée d'ustekinumab (n=37), administré chaque fois par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines (q12w). Chez les patients <60 kg la posologie a été adaptée en fonction du poids corporel (dose recommandée 0,75 mg/kg, ou moitié de la dose recommandée 0,375 mg/kg). À la semaine 12 les patients ayant reçu un placebo sont passés à un traitement par la dose recommandée, ou par la moitié de la dose recommandée.

Les patients avec un PASI ≥12, un PGA ≥3 et une BSA atteinte d'au moins 10%, qui étaient candidats pour un traitement systémique ou une photothérapie, étaient éligibles pour l'étude. 43,2% des patients dans le groupe placebo et 47,2% des patients traités par la dose recommandée de STELARA avaient déjà reçu auparavant un traitement systémique conventionnel. 13,5% des patients dans le groupe placebo et 8,3% des patients traités par la dose recommandée de STELARA avaient reçu un traitement biologique.

Le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients chez lesquels un score PGA blanchi (0) ou minime (1) a été obtenu à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le PASI 75, le PASI 90, une modification du Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) et du score global Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. À la semaine 12, en comparaison avec le groupe placebo, les patients traités par STELARA ont montré une amélioration significativement plus importante du psoriasis et de la qualité de vie liée à la santé.

Tous les patients ont été suivis pendant une période allant jusqu'à 52 semaines après la première administration de la médication à l'étude pour en apprécier l'efficacité. Concernant la proportion de patients avec un score PGA blanchi (0) ou minime (1), ainsi que la proportion de patients ayant présenté une réponse avec un PASI 75, une différence a été observée entre le groupe traité par STELARA et le groupe traité par placebo au moment du premier contrôle à la semaine 4, différence qui a culminé à la semaine 8. Les améliorations du PGA, du PASI, du CDLQI et du PedsQL ont persisté pendant la période de suivi jusqu'à la semaine 52.

Dans certains critères d'évaluation secondaires, la dose recommandée a montré une supériorité numérique par rapport à la moitié de la dose recommandée.

Psoriasis en plaques – Patients pédiatriques (enfants âgés de 6 à 11 ans)

L'efficacité de STELARA a été évaluée chez 44 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère au cours d'une étude ouverte, à un bras, multicentrique de phase 3 (CADMUS Jr.). Les patients (n=44) étaient traités par la dose de STELARA recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi») par injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis par injections toutes les 12 semaines (q12w).

Les caractéristiques de la maladie des patients inclus dans l'étude au moment de l'inclusion (valeur initiale) sont résumées dans le tableau 7. Les patients ayant un PASI ≥12, un PGA ≥3 et au moins 10% de la surface corporelle impliquée remplissaient les critères d'inclusion pour lesquels une thérapie systémique ou une photothérapie était indiquée. Environ 23% des patients avaient reçu au préalable un traitement systémique conventionnel ou par des agents biologiques.

Tableau 7: caractéristiques de la maladie des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans à l'inclusion (valeur initiale); CADMUS Jr.

* Les données se rapportent à la dose de STELARA recommandée

** CDLQI: instrument utilisé en dermatologie, destiné à l'évaluation de l'effet d'un problème cutané sur la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques. Un nombre plus élevé de points (score) correspond à un effet très délétère sur la qualité de vie liée à la santé.

Le critère d'évaluation primaire était le pourcentage de patients démontrant un score PGA nul (0) ou minime (1) à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires étaient le PASI 75, le PASI 90 et la modification du CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. À la semaine 12, les patients traités par STELARA ont montré une amélioration significative du psoriasis et de la qualité de vie liée à la maladie (tableau 8).

Tableau 8: résumé des critères d'évaluation primaire et secondaires à la semaine 12 et à la semaine 52: CADMUS Jr. (âge 6 à 11 ans)

* Le CDLQI est un instrument utilisé en dermatologie destiné à l'évaluation de l'effet d'un problème cutané sur la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques. Un CDLQI de 0 à 1 correspond à aucun effet sur la qualité de vie de l'enfant.

Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première prise du médicament de l'étude. L'efficacité mesurée avec un score PGA allant de 0 à 1 était déjà observée à la première échéance de l'étude 4 semaines après l'inclusion (valeur initiale), elle augmentait jusqu'à la semaine 16 puis restait pratiquement stable jusqu'à la semaine 52. Les améliorations du PGA, PASI et CDLQI se maintenaient jusqu'à la semaine 52.

Rhumatisme psoriasique (RP)

La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (PSUMMIT I et PSUMMIT II). Les patients ont été randomisés pour être traités par STELARA 45 mg, 90 mg ou par un placebo, administré sous forme d'injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines (q12w). Le critère d'évaluation primaire était la réduction des signes et des symptômes cliniques du rhumatisme psoriasique (RP), mesurée en pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient les modifications enregistrées par rapport aux valeurs initiales au Disability Index du Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), du PASI 75, de l'ACR 50, de l'ACR 70 et du score radiologique global des mains et des pieds à la semaine 24. Les données concernant l'efficacité ont été documentées et analysées jusqu'à la semaine 52 dans les deux études et jusqu'à la semaine 100 dans PSUMMIT I.

Ces études ont inclus 927 patients adultes (≥18 ans) (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) présentant un rhumatisme psoriasique actif (≥5 articulations gonflées et ≥5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Au cours de ces études, l'utilisation de méthotrexate était autorisée mais pas exigée. Environ 50% des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables (≤25 mg/semaine). Dans le cadre de PSUMMIT I et PSUMMIT II, respectivement 80% et 86% des patients ont été précédemment traités par DMARD.

Dans l'étude PSUMMIT I, les patients ayant été traités par un facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) avant la première dose du médicament à l'étude ont été exclus. Dans l'étude PSUMMIT II, la majorité des patients (58%, n=180) a été précédemment traitée par un ou plusieurs anti-TNF-α pendant au moins 8 semaines (14 semaines pour l'infliximab) ou avaient par le passé arrêté ce traitement à un moment quelconque pour cause d'intolérance. Parmi les patients préalablement traités par un anti-TNFα, plus de 70% avaient arrêté ce traitement pour cause de manque d'efficacité ou d'intolérance.

Des patients de chaque sous-type de rhumatisme psoriasique ont été recrutés, y compris la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39%, N=362), la spondylite avec arthrite périphérique (28%, N=255), l'arthrite périphérique asymétrique (21%, N=193), l'arthrite interphalangienne distale (AID) (12%, N=112) et l'arthrite mutilante (0,5%, N=5). Dans les deux études, plus de 70% et 40% des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite au début du traitement.

Dans les deux études, par rapport au placebo, une proportion significativement plus importante de patients du groupe sous STELARA 45 mg et 90 mg a obtenu une réponse ACR 20 et ACR 50 en semaine 24 (cf. tableau 9). Dans le cadre de PSUMMIT I, une proportion de patients significativement plus importante et dans l'étude PSUMMIT II une proportion de patients numériquement plus importante de patients (p = NS) des groupes STELARA 45 mg et 90 mg ont obtenu une réponse ACR-70, par rapport au placebo (cf. tableau 9).

Les principaux résultats concernant l'efficacité sont présentés dans le tableau 9.

La réponse ACR-20 était déjà perceptible dès la semaine 4 et les taux de réponse ACR20/50/70 ont atteint un maximum aux semaines 20 et 24. La réponse ACR-20, -50 et -70 s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (PSUMMIT I et PSUMMIT II), respectivement jusqu'à la semaine 100 (PSUMMIT I). Dans PSUMMIT I, la réponse ACR-20 à la semaine 100 était de 57% sous 45 mg et de 64% sous 90 mg. Dans PSUMMITII, la réponse ACR-20 à la semaine 52 était de 47% sous 45 mg et de 48% sous 90 mg.

La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du rhumatisme psoriasique (PsARC) ou une rémission DAS28-CRP était également significativement plus importante en semaine 24 dans les groupes STELARA, par rapport au groupe placebo. Il y avait une exception en matière de rémission DAS28-CRP dans le groupe de l'étude PSUMMIT II traité par 45 mg de STELARA. Le DAS28-CRP et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 dans les deux études et jusqu'à la semaine 100 dans PSUMMIT I.

Dans les deux études, par rapport au groupe sous placebo, la proportion de patients psoriasiques avec une surface corporelle atteinte par le psoriasis de ≥3% au début de l'étude et présentant une amélioration de l'évaluation PASI de ≥75% à la semaine 24 était significativement plus importante dans les groupes traités par STELARA 45 mg ou 90 mg. La réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 52, resp. la semaine 100.

Une plus grande proportion de patients traités par STELARA, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont montré, à la semaine 24, une amélioration du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; indice de Bath pour l'évaluation de l'activité de la maladie en cas de spondylarthrite ankylosante) comparé au groupe sous placebo.

Tableau 9: nombre de patients qui ont obtenu un ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, une rémission DAS28-CRP et un PASI 75 et PASI 90 à la semaine 24

^a p<0,001.

^b p<0,05.

^c p= NS.

** Les patients en rémission DAS28 sont ceux qui ont un score DAS28 de <2,6 lors d'une visite.

Sous STELARA 45 mg et 90 mg, dans chaque groupe de poids (≤100 kg et >100 kg), la réponse ACR et la réponse PASI étaient également plus importantes que sous placebo. La réponse observée sous STELARA était comparable, et ce, que les patients aient ou non reçu un traitement concomitant par MTX. Chez les patients qui ont reçu STELARA après un traitement antérieur par des anti‑TNF-α, la réponse à la semaine 24 était également meilleure que celle enregistrée chez les patients du groupe placebo (réponse ACR-20 à la semaine 24 lors de l'administration de 45 mg et 90 mg: 37% (IC à 95%: 24,5, 48,9) et 34% (IC à 95%: 22,3, 46,7) contre 15% dans le groupe placebo (IC à 95%: 5,7, 23,3); p <0,05). La réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 52.

Par rapport au placebo, le traitement par STELARA a entraîné des améliorations significativement plus grandes de chacune des composantes ACR.

Enthésite et dactylite

Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite au début du traitement, une amélioration significative du score de l'enthésite et de la dactylite a été observée à la semaine 24 dans l'étude PSUMMIT I chez les groupes sous STELARA 45 mg et 90 mg par rapport au groupe placebo.

Dans l'étude PSUMMIT II, une amélioration significative du score de l'enthésite et une amélioration numérique du score de la dactylite (p = NS) ont été observées à la semaine 24 dans le groupe sous STELARA 90 mg comparé au groupe placebo. Dans les deux études, l'amélioration du score de l'enthésite et du score de la dactylite sont restées présentes jusqu'à la semaine 52, respectivement la semaine 100.

Réponse radiologique

Les lésions structurelles des mains et des pieds ont été exprimées par les modifications versus valeurs initiales du score global de van-der-Heijde-Sharp (score vdH-S) modifié pour la PsA par l'évaluation additionnelle des articulations interphalangiennes distales (IPD) des mains. Une analyse intégrée a été réalisée sur les données combinées de 927 patients des deux études PSUMMIT I et PSUMMIT II.

L'ustekinumab a conduit à une réduction statistiquement significative versus placebo des taux de progression des lésions structurelles mesurées par les modifications à la semaine 24 versus valeurs initiales du score global modifié vdH-S (le score moyen ± écart-type était de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo contre 0,40 ± 2,11 resp. 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustekinumab 45 mg (p <0,05) et 90 mg (p <0,001)). Cet effet reposait principalement sur l'étude PSUMMIT I dans laquelle étaient exclusivement inclus des patients n'ayant pas reçu précédemment d'anti-TNFα.

Cet effet était indépendant de l'administration concomitante de méthotrexate et il est resté présent jusqu'à la semaine 52 (analyse intégrée), resp. la semaine 100 (PSUMMIT I). Sur la base des données disponibles, un effet bénéfique de STELARA sur la progression des lésions structurelles n'est pas démontré chez les patients ayant reçu préalablement un traitement par anti-TNFα.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Les patients traités par STELARA ont montré une amélioration significative de la fonction physique à la semaine 24 (évaluée par le HAQ-DI). La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥0,3 du score HAQ-DI par rapport à la valeur initiale était également significativement plus importante dans les groupes sous STELARA en comparaison à ceux sous placebo. L'amélioration du HAQ-DI versus la valeur initiale s'est maintenue durant 52, resp. 100 semaines.

Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée à la semaine 24 dans les groupes sous STELARA comparés au groupe sous placebo et cet effet a persisté jusqu'à la semaine 52, resp. la semaine 100. Dans l'étude PSUMMIT-II, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue; évaluation fonctionnelle spécifique des traitements en cas d'affection chronique – fatigue importante) a été constatée à la semaine 24 sous STELARA comparé au placebo. Les améliorations des scores FACIT-F ont persisté jusqu'à la semaine 52.

Maladie de Crohn

La sécurité et l'efficacité de STELARA ont été examinées dans le cadre de 3 études cliniques randomisées et contrôlées par placebo en double aveugle chez des patients adultes avec maladie de Crohn active modérée à sévère (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 et ≤450). Le programme clinique était constitué de 2 études incluant un traitement d'induction par voie intraveineuse sur 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2), suivies d'une étude randomisée de 44 semaines en traitement d'entretien par voie sous-cutanée (IM-UNITI), ce qui correspond donc à 52 semaines de traitement au total.

1409 patients (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) ont au total participé aux études UNITI-1 et UNITI-2. Il était possible dans les deux études de traiter les patients simultanément avec des préparations à base de 5-ASA per os, des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine, méthotrexate), des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques. Les patients ont été randomisés et ont reçu à la semaine 0 soit 130 mg soit environ 6 mg/kg de poids corporel de STELARA par voie intraveineuse (tableau 1), soit un placebo.

Le critère primaire était la réponse clinique (définie par une réduction du score CDAI de ≥100 points ou par un score CDAI <150) à la semaine 6. Les critères secondaires comprenaient notamment la rémission clinique (CDAI <150) et la réponse clinique à 8 semaines.

Les patients d'UNITI-1 n'avaient pas répondu à un traitement antérieur par anti-TNFα ou ne l'avaient pas supporté. Un traitement antérieur par anti-TNFα n'avait pas donné un résultat satisfaisant chez environ 48% d'entre eux, alors que 52% des patients n'avaient pas répondu de manière satisfaisante à 2 ou 3 traitements anti-TNFα antérieurs (40,8%, resp. 10,4%). Dans cette étude, on a constaté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires) à au moins un traitement anti-TNFα chez 29,1% des patients, tandis que 69,4% ont commencé par répondre au traitement avant que la réponse disparaisse ultérieurement à au moins 1 traitement anti-TNFα (non-répondeurs secondaires). 36,4% des patients n'ont pas toléré 1 ou plusieurs traitements anti-TNFα.

Chez les patients d'UNITI-2, au moins un traitement conventionnel (corticostéroïdes ou immunomodulateurs) avait précédemment échoué et ils n'avaient encore jamais reçu de traitement anti-TNFα (68,6%) ou avaient reçu un traitement anti-TNFα n'ayant pas échoué (31,4%).

Aussi bien dans UNITI-1 que dans UNITI-2, le groupe traité par STELARA comportait une proportion significativement supérieure de patients avec réponse clinique ou rémission clinique par rapport au groupe placebo (tableau 10).

Dans ces études d'induction, l'efficacité et la durée de l'effet du traitement rapportées dans le groupe sous dosage échelonné (~6 mg/kg) étaient supérieures à celles sous posologie de 130 mg. C'est la raison pour laquelle le schéma posologique échelonné est recommandé pour l'induction intraveineuse.

Chez les patients sous STELARA, la réponse clinique et la rémission étaient déjà significatives à la semaine 3 et elles se sont encore renforcées jusqu'à la semaine 8 comprise.

Tableau 10: induction de la réponse clinique et de la rémission clinique dans UNITI-1* et UNITI-2**

La réponse clinique est définie par une diminution d'au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission clinique est définie par un score CDAI <150;

* Après l'échec de traitements par anti-TNFα

** Après l'échec de traitements conventionnels

^a p<0,001

^b p<0,01

Dans l'étude sur le traitement d'entretien (IM-UNITI), le suivi a porté sur 388 patients ayant présenté une réponse clinique à la semaine 8 de l'induction par STELARA dans UNITI-1 ou UNITI-2. Les patients ont été randomisés et ont reçu pendant 44 semaines un traitement d'entretien sous-cutané de 90 mg de STELARA toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines, ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire était la rémission clinique définie par un score CDAI <150 après 44 semaines.

Dans les groupes traités par STELARA, la proportion des patients avec réponse clinique et avec rémission clinique à la semaine 44 était significativement plus élevée que dans le groupe placebo (tableau 11). Chez les patients qui avaient une faible charge inflammatoire systémique (CRP ≤10 mg/l) au début de l'induction ou au début du traitement d'entretien, l'efficacité du schéma posologique toutes les 12 semaines était comparable à celle du schéma posologique toutes les 8 semaines.

Tableau 11: réponse clinique et rémission clinique dans IM-UNITI à la semaine 44; (52 semaines après le début de l'administration de la dose d'induction)

La réponse clinique est définie par une diminution d'au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission est définie par un score CDAI <150;

* Le groupe placebo était formé de patients ayant répondu à STELARA et qui ont été randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d'entretien

† Patients ayant déjà présenté une réponse clinique à STELARA au début du traitement d'entretien

‡ Définie comme une rémission clinique aux semaines 36, 40 et 44

^a p<0,01

^b p<0,05

^c Analyse post hoc

Ajustement de la fréquence des doses

Il était possible dans l'étude IM-UNITI d'augmenter la fréquence des doses, si bien que les patients ayant perdu la réponse à STELARA sous schéma à une administration toutes les 12 semaines pouvaient être passés à des injections à intervalles de 8 semaines. 16 semaines après cette adaptation de la fréquence d'administration, 41,4% de ces patients ont atteint une rémission clinique.

Reprise du traitement

Les patients ayant répondu au traitement d'induction de STELARA et randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d'entretien ont, à partir du moment de leur perte de réponse, reçu une injection sous-cutanée de 90 mg de STELARA toutes les 8 semaines. 16 semaines après avoir reçu leur première dose sous-cutanée de STELARA, 70,6% de ces patients ont présenté une réponse clinique et 39,2% d'entre eux ont atteint une rémission clinique.

Réponse retardée

Les patients des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 n'ayant pas répondu cliniquement à l'ustekinumab à la semaine 8 (476 patients) ont été inclus dans la partie non-randomisée de l'étude sur le traitement d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu à ce moment une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab. 8 semaines plus tard, 50,5% de ces patients ont répondu cliniquement au traitement et l'ont ensuite poursuivi avec des doses d'entretien toutes les 8 semaines. À la semaine 44, la majorité des patients ayant poursuivi le traitement par les doses d'entretien présentait toujours une réponse (68,1%) ou avait atteint une rémission (50,2%). Ces chiffres sont comparables à ceux observés chez les patients qui avaient déjà présenté une réponse au traitement d'induction de STELARA.

Résultat stable à long terme

Dans le cadre de l'étude IM-UNITI, les patients ayant participé à l'étude jusqu'à la fin de la semaine 44 ont eu la possibilité de poursuivre le traitement dans le contexte d'une prolongation de l'étude. 718 des 1281 patients recrutés dans l'étude ont pris part à cette prolongation. Chez les patients ayant participé à la prolongation de l'étude, la rémission clinique et la réponse clinique générale ont été maintenues jusqu'à la fin de la semaine 92. Les résultats étaient comparables entre les patients chez lesquels les traitements par anti-TNF avaient échoué et ceux pour lesquels cela n'a pas été le cas.

Guérison endoscopique de la muqueuse

Dans le cadre d'une étude partielle, 252 patients ont été examinés pour apprécier la guérison endoscopique de la muqueuse. 8 semaines après la dose intraveineuse unique d'induction, le recul par rapport à l'examen en début d'étude de l'inflammation de la muqueuse, mesurée sur la base du score simplifié de l'activité endoscopique de la maladie de Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), était supérieur chez les patients sous STELARA à celui des patients du groupe placebo (3,0 vs 0,7; p=0,009).

Indicateurs de la qualité de vie liée à la santé

L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, générale et spécifique à la maladie, a été évaluée à l'aide du questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), un instrument spécifique à la maladie. À la semaine 8, la proportion des patients avec amélioration statistiquement et cliniquement significative selon ce score était supérieure, tant dans UNITI-1 que dans UNITI-2, dans le groupe STELARA. Chez les patients traités par STELARA, l'amélioration du score IBDQ global s'est maintenue jusqu'à la semaine 44.

L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l'aide du questionnaire IBDQ, a généralement été maintenue jusqu'à la fin de la semaine 92 dans le cadre de la prolongation de l'étude.

Colite ulcéreuse

La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab ont été évaluées dans 2 études multicentriques randomisées, en double aveugle, contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérée à sévère active (score Mayo de 6 à 12; sous-score endoscopique ≥2, basé sur un examen central des endoscopies (visuelles)). Le programme de développement clinique comprenait une étude d'induction par voie intraveineuse (appelée UNIFI-induction) avec un traitement allant jusqu'à 16 semaines, suivie par une étude randomisée de 44 semaines portant sur le traitement d'entretien avec administration sous-cutanée (randomized withdrawal maintenance study; UNIFI-entretien), représentant au total au moins 52 semaines de traitement.

L'étude UNIFI-induction a inclus 961 patients. Le critère d'évaluation principal de l'étude d'induction était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 8 (la rémission clinique est définie par un score Mayo ≤2 points, sans sous-score individuel >1). Les patients étaient randomisés pour recevoir à la semaine 0 une injection intraveineuse unique, soit de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir tableau 1, Doses initiales de STELARA par voie intraveineuse), soit d'une dose fixe de 130 mg d'ustekinumab, soit d'un placebo.

L'administration concomitante de corticoïdes oraux, d'immunomodulateurs et d'aminosalicylates était autorisée, et 90% des patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces médicaments. Au total, 84,4% des patients avaient un score Mayo de ≥6 et ≤10, et 15,3% des patients un score Mayo de ≥10. Les patients inclus devaient avoir présenté un échec à un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunomodulateurs) ou à au moins un agent biologique (antagoniste du TNFα et/ou vedolizumab). Chez 49% des patients (dont 94% étaient naïfs de traitement par agent biologique), le traitement conventionnel avait échoué, mais pas le traitement par un agent biologique. Chez 51% des patients, le traitement par un agent biologique avait échoué ou n'avait pas été toléré. Environ 50% des patients (dont 48% étaient des non répondeurs primaires) avaient présenté un échec à au moins un traitement par anti-TNFα précédent, et 17% des patients avaient présenté un échec à au moins un traitement par anti-TNFα et vedolizumab.

Dans l'étude UNIFI-induction, une proportion significativement plus importante de patients présentaient une réponse clinique et étaient en rémission dans le groupe traité par ustekinumab par rapport au placebo (tableau 10). Dès la semaine 2, la visite de l'étude prévue le plus tôt, et lors de chaque visite par la suite, une proportion plus importante de patients traités par ustekinumab ne présentait pas d'hémorragie rectale ou avait obtenu une fréquence normale des selles (définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1), par rapport aux patients ayant reçu le placebo. L'efficacité était plus élevée dans le groupe sous dosage échelonné (6 mg/kg) par rapport au groupe de dose fixe de 130 mg pour des critères d'évaluation sélectionnés, et le dosage échelonné est donc la dose d'induction par voie intraveineuse recommandée.

Tableau 12: résumé des principaux critères d'évaluation de l'efficacité dans UNIFI-induction (semaine 8)

^† Dose de perfusion de l'ustekinumab calculée en utilisant le schéma posologique basé sur le poids précisé dans le tableau 1.

*La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤2 points, sans sous-score individuel >1.

^§ La réponse clinique est définie par une diminution du score Mayo de ≥30% et ≥3 points par rapport à la valeur initiale, avec soit une diminution du sous-score de saignement rectal de ≥1 par rapport à la valeur initiale, soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.

^¥ Un anti-TNFα et/ou vedolizumab.

^€ La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1.

^£ La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score de saignement rectal de 0.

° La rémission symptomatique et la cicatrisation endoscopique combinées sont définies par un sous-score de la fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1.

^a p<0,001

^b Nominalement significatif (p<0,001)

^c Nominalement significatif (p<0,05)

UNIFI-entretien a évalué 523 patients ayant obtenu une réponse clinique avec une seule administration intraveineuse d'ustekinumab dans UNIFI-induction. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par voie sous-cutanée de soit 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines, soit 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines.

Une proportion plus importante de patients étaient en rémission clinique et présentaient une réponse clinique durable dans les deux groupes traités par ustekinumab par rapport au groupe placebo jusqu'à la semaine 44 incluse (voir tableau 13).

Tableau 13: résumé des principaux critères d'évaluation de l'efficacité dans UNIFI-entretien (semaine 44; 52 semaines à compter de l'instauration de la dose d'induction)

* Après la réponse à l'ustekinumab (administration intraveineuse).

** La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤2 points, sans sous-score individuel >1.

^§ La réponse clinique est définie par une baisse du score Mayo de ≥30% et ≥3 points par rapport à la valeur initiale, avec soit une diminution du sous-score de saignement rectal de ≥1 par rapport à la valeur initiale, soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.

^¥ Un antiTNFα et/ou vedolizumab.

^† La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1.

^£ Le maintien de la rémission clinique jusqu'à la semaine 44 est définie comme les patients étant en rémission clinique jusqu'à la semaine 44 parmi les patients déjà en rémission clinique au début du traitement d'entretien.

^‡ La rémission clinique sans corticoïdes est définie comme les patients en rémission clinique et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 44.

^$ La rémission durable est définie par une rémission de Mayo partielle pour ≥80% de toutes les visites avant la semaine 44 et une rémission de Mayo partielle à la dernière visite (semaine 44).

^± La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score de saignement rectal de 0.

^€ La rémission symptomatique et la cicatrisation de la muqueuse combinées sont définies par un sous-score de la fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score de saignement rectal de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1.

^a p<0,001

^b p<0,05

^c Nominalement significatif (p<0,001)

^d Nominalement significatif (p<0,05)

^e Non statistiquement significatif

L'effet bénéfique de l'ustekinumab sur la réponse clinique, la cicatrisation de la muqueuse et la rémission clinique a été observé dans tous les groupes de patients pendant la période du traitement d'induction et la période du traitement d'entretien.

Patients avec une réponse retardée au traitement d'induction par ustekinumab

Les patients traités par ustekinumab par voie i.v. qui ne répondaient pas à la semaine 8 de l'étude UNIFI-induction ont reçu une administration supplémentaire de 90 mg d'ustekinumab par voie s.c. à la semaine 8 (36% des patients). Parmi ces patients, 9% des patients qui étaient initialement randomisés à la dose d'induction recommandée ont obtenu une rémission clinique et 58% ont obtenu une réponse clinique à la semaine 16.

Les patients qui n'obtenaient pas de réponse clinique au traitement d'induction par ustekinumab à la semaine 8 de l'étude UNIFI-induction mais qui présentaient une réponse à la semaine 16 (157 patients) sont entrés dans la partie non-randomisée d'UNIFI-entretien et ont continué à recevoir un traitement d'entretien toutes les 8 semaines; chez ces patients, une majorité (62%) ont maintenu une réponse clinique et 30% ont obtenu une rémission clinique à la semaine 44.

Qualité de vie liée à la santé

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (Inflammatory Bowel Disease) et les questionnaires SF-36 et EuroQoL-5D (EQ-5D).À la semaine 8 d'UNIFI-induction, les patients traités par ustekinumab ont présenté des améliorations nettement plus importantes et cliniquement significatives du score total de l'IBDQ, de l'EQ- 5D, de l'EQ-5D VAS, du score de synthèse de la composante mentale du SF-36 ainsi que du score de synthèse de la composante physique du SF-36, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par ustekinumab jusqu'à la semaine 44 incluse.

Les patients recevant l'ustekinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes de la productivité au travail, comme l'indiquent les réductions plus marquées de la déficience globale au travail et de l'incapacité d'activité, évaluées par le questionnaire WPAI-GH, par rapport aux patients recevant le placebo.

Pharmacocinétique

Absorption

La durée moyenne observée pour atteindre la concentration sérique maximale (t_max) après une administration sous-cutanée unique de 90 mg chez un sujet expérimental sain était de 8,5 jours. Les valeurs t_max moyennes de l'ustekinumab après administration sous-cutanée unique de 45 mg ou 90 mg chez les patients atteints de psoriasis étaient comparables à celles observées chez des sujets expérimentaux sains.

La biodisponibilité absolue de l'ustekinumab après une administration sous-cutanée unique était estimée à 57,2% chez les patients atteints de psoriasis. Après la dose d'induction intraveineuse recommandée, la concentration sérique maximale médiane d'ustekinumab était de 126,1 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 127,0 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Distribution

Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après administration intraveineuse unique était de 57–83 ml/kg chez les patients atteints de psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'ustekinumab, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 4,62 l chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 4,44 l chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Métabolisme

La voie métabolique précise de l'ustekinumab est inconnue.

Élimination

La clairance systémique moyenne (CL) après administration intraveineuse unique était comprise entre 1,99 et 2,34 ml/d/kg chez les patients atteints de psoriasis.

La période de demi-vie moyenne (t_½) de l'ustekinumab était d'environ 3 semaines chez les patients atteints de colite ulcéreuse, de maladie de Crohn, de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et, avec une plage comprise entre 15 et 32 jours sur l'ensemble des études sur le psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'ustekinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, la clairance était de 0,19 l/jour, tandis que la demi-vie était d'environ 19 jours.

Administration en dose unique contre administration de plusieurs doses

Les profils sériques de concentration de l'ustekinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration sous-cutanée de doses uniques ou multiples. Chez les patients avec psoriasis, les concentrations sériques à l'équilibre de l'ustekinumab ont été atteintes à la semaine 28 après des doses sous-cutanées initiales aux semaines 0 et 4 suivies par une dose toutes les 12 semaines. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre ont été comprises entre 0,21 µg/ml et 0,26 µg/ml (45 mg) et entre 0,47 µg/ml et 0,49 µg/ml (90 mg).

Le pic de concentration sérique médian de l'ustekinumab après administration de la dose d'induction intraveineuse recommandée était de 126 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de 127,0 μg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse. À partir de 8 semaines, on a administré une dose d'entretien par voie sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab à intervalles de 8 ou 12 semaines. Aucune accumulation apparente de la concentration sérique de l'ustekinumab n'a été observée pendant la durée des administrations sous-cutanées toutes les 8 ou 12 semaines.

Après administration sous-cutanée d'une dose d'entretien de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 1,97 μg/ml et 2,24 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et entre 2,69 µg/ml et 3,09 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse. Après administration sous-cutanée d'une dose d'entretien de 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 0,61 μg/ml et 0,76 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn et entre 0,92 µg/ml et 1,19 µg/ml chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Les concentrations minimales (trough) d'ustekinumab à l'état d'équilibre après des doses de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines étaient associées à des taux de rémission clinique plus élevés que les concentrations minimales à l'état d'équilibre après administration de 90 mg toutes les 12 semaines.

Ajustement de la fréquence d'administration

Sur la base des données observées et des analyses pharmacocinétiques de population, chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, les participants randomisés ne répondant plus au traitement présentaient, au fil du temps, des concentrations sériques d'ustekinumab plus faibles par rapport aux patients ne présentant pas de perte de réponse. Dans la maladie de Crohn, l'ajustement de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines était associée à une augmentation des concentrations sériques minimales d'ustekinumab et à une augmentation associée de l'efficacité. Dans la colite ulcéreuse, des simulations basées sur un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu'un ajustement de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines entraînerait probablement une multiplication par 3 des concentrations minimales d'ustekinumab à l'état d'équilibre. En outre, sur la base des données des essais cliniques menés chez des patients atteints de colite ulcéreuse, une relation exposition-réponse positive a été établie entre les concentrations minimales, la rémission clinique et la cicatrisation de la muqueuse.

Influence du poids corporel sur la pharmacocinétique

La concentration sérique de l'ustekinumab était influencée par le poids du patient atteint de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique. Pour chaque dosage (45 mg ou 90 mg), les patients d'un poids élevé (>100 kg) ont présenté des concentrations sériques médianes inférieures d'ustekinumab par rapport aux patients d'un poids inférieur (≤100 kg). Pour tous les dosages, les concentrations médianes résiduelles d'ustekinumab chez des patients d'un poids supérieur (>100 kg) du groupe recevant une dose de 90 mg étaient comparables à celles des patients d'un poids inférieur (≤100 kg) du groupe recevant une dose de 45 mg.

Chez les patients atteints de maladie de Crohn, le poids corporel a influencé la clairance et le volume de distribution de l'ustekinumab. Le poids corporel avait cependant un effet minime sur les concentrations sériques de l'ustekinumab à l'état d'équilibre.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d'insuffisance hépatique n'est disponible.

Troubles de la fonction rénale

Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d'insuffisance rénale n'est disponible.

Patients âgés (65 ans et plus)

Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur des patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population (utilisant des données concernant des patients atteints de psoriasis) n'a révélé aucune modification reconnaissable des estimations CL/F et V/F chez des patients ≥65 ans.

Enfants et adolescents (6 à 17 ans)

Chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints de psoriasis et traités par la dose recommandée, la pharmacocinétique de l'ustekinumab était généralement comparable à celle chez les patients adultes atteints de psoriasis.

Autres groupes de patients

Les valeurs de l'exposition systémique à l'ustekinumab étaient plus élevées chez les patients asiatiques en raison de leur poids corporel plus faible. Lorsque l'on prenait en compte les différences de poids corporel, l'exposition systémique à l'ustekinumab était comparable dans les populations de patients asiatiques et non-asiatiques atteints de psoriasis, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.

La pharmacocinétique de l'ustekinumab n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante de MTX, d'AINS, de 6-mercaptopurine, d'azathioprine et de corticoïdes oraux chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, ou par une exposition préalable à des anti-TNFα chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn, ou par une exposition préalable à des agents biologiques (tels qu'anti-TNFα et/ou vedolizumab) chez les patients atteints de colite ulcéreuse.

Interactions

Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée chez les sujets sains ou chez les patients présentant un psoriasis.

Au cours d'une analyse cinétique de population, il a été déterminé que le tabac ou l'alcool n'avaient aucune influence sur la pharmacocinétique de l'ustekinumab.

Données précliniques

Sur la base des études réalisées sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la toxicité sur la reproduction et celle sur le développement, les données précliniques ne reconnaissent aucun danger particulier pour l'homme (p.ex. toxicité sur les organes).

Toxicité en cas d'administration répétée

Aucun effet indésirable n'est survenu chez des singes exposés à des doses respectivement 179 ou 29 fois plus élevées que la concentration sérique maximale chez l'être humain après une injection sous-cutanée hebdomadaire de 90 mg ou après une administration i.v. de 6 mg/kg.

Mutagénicité

Aucune étude non clinique à la recherche d'un potentiel mutagène de l'ustekinumab n'a été effectuée.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'ustekinumab, car l'ustekinumab ne neutralise pas les IL-12/23 chez les rongeurs, contrairement à ce qui se produit chez l'homme.

Des souris manipulées génétiquement de manière à ne présenter ni d'IL-12, ni d'IL-23 ou seulement de l'IL-12 ont développé plus précocement et plus souvent que des souris de type sauvage un cancer de la peau induit par les UV. L'importance de ces résultats expérimentaux avec des modèles de souris sur le risque de maladies malignes chez l'homme n'est pas connue.

Toxicité sur la reproduction

Au cours d'une étude de toxicité portant sur la fertilité réalisée sur des souris femelles, un anticorps analogue qui se lie aux IL-12 et IL-23 et qui inhibe l'activité de ces cytokines chez les souris a été utilisé. L'administration de l'anticorps anti-souris IL-12/23 par voie sous-cutanée deux fois par semaine ou par voie intraveineuse une fois par semaine à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg était bien tolérée et aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilité des femelles.

Dans une étude menée sur des singes gravides, aucun effet nocif n'a été observé sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement post-natal lors d'expositions à des doses respectivement 150 ou 21 fois plus élevées que la concentration sérique maximale chez l'être humain après une injection sous-cutanée hebdomadaire de 90 mg ou après une administration i.v. de 6 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

STELARA 45 mg et 90 mg, solution pour injection sous-cutanée

Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

STELARA 130 mg, solution à diluer pour perfusion

Une solution de NaCl 0,9% doit être impérativement utilisée pour la dilution lors de la préparation de la solution pour perfusion.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

STELARA 45 mg et 90 mg, solution pour injection sous-cutanée en flacon perforable

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer.

STELARA 45 mg et 90 mg, solution pour injection sous-cutanée en seringue prête à l'emploi

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver dans l'emballage d'origine jusqu'à l'utilisation pour protéger le contenu de la lumière.

Si nécessaire, les seringues prêtes à l'emploi individuelles de STELARA peuvent être conservées dans l'emballage d'origine à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant une période unique ne dépassant pas 30 jours. La date de retrait du réfrigérateur de la seringue prête à l'emploi et la nouvelle date de péremption doivent être notées aux endroits prévus à cet effet sur la boîte. La nouvelle date de péremption ne doit pas dépasser la date de péremption initiale imprimée sur l'emballage. Dès lors qu'une seringue a été conservée à température ambiante, elle ne doit pas être remise au réfrigérateur. Toute seringue conservée à température ambiante doit être jetée si elle n'a pas été utilisée dans les 30 jours.

Ne pas congeler. Ne pas secouer.

STELARA 130 mg, solution à diluer pour perfusion

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver dans l'emballage original jusqu'à l'utilisation pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer.

La solution pour perfusion diluée peut le cas échéant être conservée à température ambiante pour une durée maximale de quatre heures. Ne pas congeler. Jeter les restes non utilisés de la solution pour perfusion.

Remarques concernant la manipulation

Solution pour injection sous-cutanée

Avant l'administration sous-cutanée, un contrôle optique de la présence d'éventuelles particules et de la coloration de la solution injectable STELARA doit être réalisé pour chaque flacon perforable/seringue prête à l'emploi.

La solution est transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle et peut contenir de petites particules de protéine transparentes ou blanches. Cet aspect n'est pas inhabituel pour les solutions contenant des protéines. Le produit ne doit pas être utilisé lorsque la solution est colorée ou trouble, ou lorsqu'elle contient des matières étrangères en suspension.

STELARA ne contient pas de conservateurs; tout reste de médicament inutilisé dans le flacon perforable/la seringue ne doit pas être utilisé et doit être éliminé.

La seringue, l'aiguille et le flacon perforable ne doivent en aucun cas être réutilisés. Les médicaments non utilisés ou déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

STELARA est présenté en solution stérile dans un flacon de verre perforable (type 1) à usage unique. Le flacon perforable est scellé par un bouchon muni d'une couche de protection.

STELARA est proposé dans une seringue à usage unique sous forme de solution stérile. La seringue est composée de verre (type 1), d'une aiguille 27G fixe de 1,27 cm et d'une protection d'aiguille. La protection d'aiguille est en caoutchouc naturel (un dérivé du latex) (voir «Mises en garde et précautions»). L'aiguille est fixée par un dispositif de sécurité safety guard passif.

Des instructions d'utilisation détaillées pour l'utilisation sous-cutanée de STELARA se trouvent dans les notices d'emballage correspondantes.

Solution à diluer pour perfusion

La solution à diluer de STELARA 130 mg est disponible sous forme de solution stérile dans un flacon de verre perforable de type 1 à usage unique. Le flacon perforable est fermé par un bouchon muni d'une couche de protection.

La solution à diluer est claire, incolore à jaune clair et ne contient aucun agent de conservation.

Préparation de la solution pour perfusion – Remarque concernant la dilution de la solution à diluer:

La solution à diluer de STELARA 130 mg doit être diluée et préparée pour la perfusion intraveineuse par un professionnel de santé dans le respect des techniques d'asepsie.

1. Calculer la dose et le nombre de flacons perforables de STELARA nécessaires en fonction du poids corporel du patient (voir tableau 1 dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Chaque flacon perforable de 26 ml de STELARA contient 130 mg d'ustekinumab. La solution à diluer est à diluer à l'aide d'une solution de NaCl 0,9% dans un sachet pour perfusion de 250 ml.
2. Retirez du sachet pour perfusion à 250 ml un volume de solution de NaCl à 0,9% correspondant au volume de la solution à diluer de STELARA nécessaire (autrement dit 52 ml de solution de NaCl pour 2 flacons perforables de solution à diluer de STELARA, 78 ml pour 3 flacons perforables, 104 ml pour 4 flacons perforables).
3. Injectez maintenant lentement le volume total de la solution à diluer de STELARA dans le sachet pour perfusion à 250 ml. Mélangez doucement la solution.
4. Effectuez un contrôle visuel de la solution diluée avant de commencer la perfusion. Ne pas utiliser en présence de particules en suspension, de dyscoloration ou de corps étrangers dans la solution.
5. Utiliser exclusivement un set de perfusion muni d'un filtre de tubulure stérile en ligne et apyrogène à faible pouvoir de liaison des protéines (taille des pores de 0,2 microns).
6. STELARA ne doit pas être perfusé avec d'autres préparations dans la même voie veineuse.
7. Administrez la solution diluée sur une période d'au moins une heure. La solution pour perfusion diluée peut être conservée avant l'administration à température ambiante pendant quatre heures au maximum.
8. Chaque flacon perforable est destiné à un usage unique. Jetez les restes de solution pour perfusion ou de solution à diluer non utilisés conformément aux dispositions locales en vigueur.

Numéro d’autorisation

59066, 61267, 66135 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Décembre 2020