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Qu’est-ce que le Zurampic et quand doit-il être utilisé?

Zurampic contient le principe actif lésinurad qui abaisse le taux d'acide urique dans le sang et il est utilisé pour traiter la goutte chez les patients adultes en combinaison avec l'allopurinol (médicament appelé «inhibiteurs de la xanthine oxydase»).

Votre médecin vous prescrira Zurampic si l'allopurinol seul ne réussit pas à contrôler votre goutte. Vous devez utiliser Zurampic avec l'allopurinol.

La goutte est une maladie articulaire inflammatoire qui se produit lorsque le taux d'acide urique (une substance endogène) dans le sang est trop élevé. Chez certaines personnes, l'acide urique s'accumule dans le sang et peut former des cristaux dans les tissus entourant les articulations et dans les articulations elles-mêmes. Cela peut conduire à une crise de goutte. Les signes sont des douleurs articulaires soudaines et violentes, avec rougeur, chaleur et gonflement.

Sans traitement, vos articulations et vos os peuvent être endommagés à long terme par des accumulations importantes de cristaux, appelés tophus (tophi).

Zurampic fait baisser le taux d'acide urique dans le sang. Zurampic est administré à cet effet avec l'allopurinol. Zurampic soutient les reins dans l'excrétion de l'acide urique du corps en exerçant une action inhibitrice du retour de l'acide urique, utilisant une protéine de transport particulière (connue comme inhibiteur de l'URAT1). L'allopurinol (inhibiteur de la xanthine oxydase) réduit la production d'acide urique par l'organisme.

Quand Zurampic ne doit-il pas être pris?

Ne prenez jamais Zurampic

• si vous êtes allergique au lésinurad ou à l'un des excipients
• si vous avez un «syndrome de lyse tumorale» – une dégradation rapide de cellules cancéreuses pouvant entraîner une augmentation des taux d'acide urique
• si vous avez un «syndrome de Lesch-Nyhan» – une maladie héréditaire rare qui débute dans l'enfance lorsqu'il y a trop d'acide urique dans le sang
• si vos reins fonctionnent très mal ou que vous souffrez d'une insuffisance rénale terminale
• si vous avez subi une transplantation rénale
• si vous êtes sous dialyse.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Zurampic?

Événements rénaux

Arrêtez de prendre Zurampic et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez pendent le traitement une douleur sur le côté (au-dessous des côtes et au-dessus de la hanche), des nausées ou, des vomissements, des changements dans les mictions ou une difficulté à uriner, une sensation de fatigue ou de malaise ou une perte d'appétit. Ces effets pourraient être des signes d'un problème rénal. L'incidence la plus élevée étant observée lors de l'administration de Zurampic en monothérapie contre la goutte.

Événements cardiovasculaires et pathologies cardiovasculaires préexistantes

Dans les études cliniques de Zurampic, des événements cardiovasculaires indésirables majeurs ont été déclarés (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal). Une relation de causalité avec Zurampic n'a pas été établie.

Crises de goutte aiguës

Si votre goutte s'aggrave pendent le traitement avec Zurampic, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien. Certaines personnes peuvent présenter une augmentation des crises de goutte au début du traitement avec Zurampic et pendant les premières semaines ou les premiers mois du traitement. N'arrêtez pas de prendre ce médicament lors d'une crise de goutte, il continue malgré tout à agir pour diminuer l'acide urique. Avec le temps, vos crises de goutte seront moins fréquentes si vous continuez à prendre Zurampic en suivant les conseils de votre médecin.

Votre médecin pourra vous donner d'autres médicaments qui sont destinés à contribuer à prévenir ou à traiter les symptômes des crises de goutte (douleur soudaine ou aiguë et gonflement d'une articulation).

Votre médecin vous dira combien de temps vous devez prendre ces autres médicaments.

Examens et contrôles

Votre médecin contrôlera le fonctionnement de vos reins avant et pendant le traitement par Zurampic.

Votre médecin pourra envisager d'arrêter Zurampic si vos examens de sang indiquent des modifications du fonctionnement de vos reins (augmentation des taux sanguins de créatinine) ou si vous présentez des symptômes de problèmes rénaux.

Autres médicaments et Zurampic

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants

• acide acétylsalicylique (aspirine) à des doses supérieures à 325 mg par jour,
• fluconazole – pour traiter les infections fongiques,
• amiodarone – pour traiter les troubles du rythme cardiaque,
• rifampicine – pour traiter la tuberculose,
• carbamazépine – pour traiter les crises convulsives,
• acide valproïque ou valpromide – pour traiter les crises convulsives ou les troubles de l'humeur,
• sildénafil – pour traiter le dysfonctionnement érectile,
• contraceptifs – utilisés pour éviter une grossesse, y compris contraceptifs oraux (tels que la «pilule»), injectables, en patchs et en implants; les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception supplémentaires et ne pas compter sur la seule contraception hormonale lorsqu'elles prennent Zurampic.
• médicaments pour traiter l'hypertension artérielle, par exemple l'amlodipine,
• médicaments pour traiter un taux de cholestérol élevé.

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Zurampic ne devrait pas affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines.

Les comprimés de Zurampic contiennent du lactose (un type de sucre). Contactez votre médecin avant de prendre Zurampic en cas d'intolérance connue à certains sucres.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'autres maladies, si vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication).

Zurampic peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Par précaution la prise de médicaments est déconseillée pendant la grossesse et l'allaitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Comment utiliser Zurampic?

Adultes

La dose recommandée est de 1 comprimé de 200 mg une fois par jour. Ne prenez pas plus d'un (1) comprimé de Zurampic par jour. Zurampic doit toujours être pris le matin avec l'allopurinol. Le risque d'effet indésirable pour les reins peut augmenter en cas de non-respect de cette consigne.

• prenez Zurampic le matin avec votre petit-déjeuner et de l'eau
• prenez Zurampic en même temps que votre dose matinale d'allopurinol
• buvez de grandes quantités d'eau au cours de la journée. Deux litres constituent une bonne quantité.

Si vous arrêtez de prendre l'allopurinol, vous devez également arrêter de prendre Zurampic.

Zurampic ne doit jamais être pris sans l'allopurinol! Si vous prenez Zurampic seul, le risque d'effets indésirables rénaux pourrait augmenter.

Si vous avez pris plus de médicaments que vous n'auriez dû, contactez immédiatement un médecin ou allez à l'hôpital.

Si vous oubliez de prendre une dose de Zurampic, ne prenez pas de dose double. Attendez et prenez votre prochaine dose de Zurampic avec votre prochaine dose matinale d'allopurinol. Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien en cas de doute sur la prise de votre prochaine dose.

N'arrêtez pas de prendre Zurampic sans l'avis de votre médecin, même si vous vous sentez mieux.

Si vous faites cela,

• votre goutte peut s'aggraver et vous aurez peut-être une crise de goutte.
• votre taux d'acide urique peut augmenter à nouveau

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Zurampic chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Zurampic n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Zurampic peut-il provoquer?

Arrêtez de prendre Zurampic et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical en urgence:

douleur sur le côté (au-dessous des côtes et au-dessus de la hanche), nausées, vomissements, changements dans les mictions ou difficulté à uriner, sensation de fatigue ou de malaise ou perte d'appétit. Ces effets pourraient être des signes d'un problème rénal.

La prise de Zurampic peut entraîner les effets secondaires suivants:

Fréquemment: grippe (influenza), maux de tête, augmentation de la quantité de créatinine dans votre sang (indiquée par des examens), brûlure d'estomac (reflux acide).

Occasionnellement: déshydratation (séchage), fonction rénale diminuée, défaillance rénale, calculs rénaux.

Rarement: réaction d'hypersensibilité de la peau, (éruption cutanée lors de l'exposition au soleil) réaction de photosensibilité, dermatite allergique, prurit et urticaire.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver hors de portée des enfants, dans l'emballage d'origine et à une température inférieure à 25 °C.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Zurampic?

Zurampic 200 mg: comprimé pelliculé bleu, ovale, dimensions 5,7 × 12,9 mm, portant l'inscription «LES200» sur une face.

1 comprimé pelliculé de Zurampic contient 200 mg de lesinurad comme principe actif, l'excipient lactose, les colorants carmin d'indigo (E 132) et bleu brillant FCF (E 133) et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

65925 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Zurampic ? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 30 comprimés pelliculés de 200 mg.

Emballages de 100 comprimés pelliculés de 200 mg.

Titulaire de l’autorisation

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Zurampic e quando si usa?

Zurampic contiene il principio attivo lesinurad ed è usato per il trattamento della gotta nei pazienti adulti per abbassare i livelli di acido urico nel sangue. Zurampic deve essere assunto insieme ad allopurinolo (un cosiddetto «inibitore della xantina ossidasi»).

Il medico le prescriverà Zurampic se l'allopurinolo da solo non controlla sufficientemente la gotta. Zurampic deve essere usato insieme ad allopurinolo.

La gotta è una malattia infiammatoria delle articolazioni e compare quando nel sangue c'è troppo acido urico (una sostanza dell'organismo). In alcune persone, l'acido urico si accumula nel sangue e può formare cristalli nelle articolazioni e nei tessuti adiacenti. Questo può portare a un attacco di gotta. I segni sono forti dolori improvvisi alle articolazioni con arrossamento, calore e tumefazione. Senza trattamento, le articolazioni e le ossa nel corso del tempo possono essere danneggiate da grandi accumuli di cristalli, denominati tofi. Zurampic abbassa i livelli di acido urico nel sangue. A tal fine, Zurampic viene somministrato insieme ad allopurinolo. Zurampic supporta i reni nell'eliminazione di acido urico dall'organismo, inibendo una determinata proteina di trasporto che opera il riassorbimento dell'acido urico (cosiddetto inibitore URAT1). L'allopurinolo (inibitore della xantina ossidasi) riduce la produzione di acido urico da parte dell'organismo.

Quando non si può assumere Zurampic?

Non deve usare Zurampic

• se è allergico a lesinurad o a una delle sostanze ausiliarie.
• se ha la sindrome da lisi tumorale, una disgregazione rapida delle cellule tumorali che può causare livelli alti di acido urico.
• se ha la sindrome di Lesch-Nyhan, una rara malattia ereditaria che compare durante l'infanzia ed è caratterizzata dalla presenza di una quantità eccessiva di acido urico nel sangue.
• se la funzione renale è molto compromessa o se ha una malattia renale allo stadio terminale.
• se ha ricevuto un trapianto di rene
• se è in dialisi.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Zurampic?

Effetti sui reni

Non assumere più Zurampic e consultare un medico immediatamente se durante il trattamento con questo medicamento compaiono dolore a un fianco (localizzato sotto le costole e sopra il bacino), nausea, vomito, alterazioni della minzione o difficoltà ad orinare, stanchezza, malessere o calo dell'appetito. Questi sintomi possono essere segni di un problema ai reni. Problemi renali gravi compaiono più frequentemente quando Zurampic viene somministrato senza altri medicamenti per la gotta.

Eventi cardiovascolari e malattie cardiovascolari preesistenti

Negli studi clinici con Zurampic, si sono osservati gravi eventi avversi a carico del sistema cardiovascolare (morti dovute a cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale). Tuttavia, non è stata dimostrata alcuna relazione causale con Zurampic.

Attacchi acuti di gotta

Se la gotta peggiora durante il trattamento con Zurampic, si rivolga al medico o al farmacista. Alcune persone possono presentare un maggior numero di attacchi di gotta all'inizio o durante le prime settimane o mesi di trattamento con Zurampic. Durante un attacco di gotta, non interrompa l'assunzione del medicamento: Il medicinale sta continuando ad agire per abbassare il livello di acido urico. Con il passare del tempo, gli attacchi di gotta compariranno più raramente se prosegue il trattamento con Zurampic come consigliato dal medico.

Il medico può prescriverle altri medicamenti per prevenire o trattare i sintomi degli attacchi di gotta (un dolore forte o improvviso e tumefazione di un'articolazione). Il medico le indicherà per quanto tempo deve prendere questi altri medicamenti.

Esami e controlli

Prima e durante il trattamento con Zurampic, il medico verificherà la funzione dei suoi reni. Se i valori del sangue indicano alterazioni della funzione dei reni (aumento dei livelli di creatinina nel sangue) oppure se sono presenti sintomi di problemi ai reni, il medico può prendere in considerazione la sospensione del trattamento con Zurampic.

Assunzione di Zurampic con altri medicamenti

Informi il medico o il farmacista soprattutto se sta assumendo uno dei seguenti medicamenti

• acido acetilsalicilico in dosi superiori a 325 mg al giorno,
• fluconazolo – per il trattamento delle infezioni fungine,
• amiodarone – per il trattamento di disturbi del ritmo cardiaco,
• rifampicina – per il trattamento della tubercolosi,
• carbamazepina per il trattamento di convulsioni,
• acido valproico o valpromide – per il trattamento di convulsioni e dei disturbi dell'umore,
• sildenafil – per il trattamento della disfunzione erettile,
• contraccettivi – per prevenire la gravidanza, fra cui contraccettivi orali (come «la pillola»), iniezioni, cerotti e impianti; le donne che assumono Zurampic devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi e non fare affidamento esclusivamente sulla contraccezione ormonale.
• medicamenti per l'ipertensione arteriosa, ad es. amlodipina,
• medicamenti per il trattamento dei livelli alti di colesterolo.

Effetti sulla capacità di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchine

Non è noto che Zurampic comprometta la capacità di guidare veicoli o di utilizzare utensili o macchinari.

Zurampic contiene lattosio (zucchero del latte). Se sa di avere un'intolleranza ad alcuni zuccheri, si rivolga al medico prima di prendere Zurampic.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere Zurampic durante la gravidanza o l’allattamento?

Per prudenza dovrebbe rinunciare nella misura del possibile ad assumere medicamenti durante la gravidanza e il periodo d'allattamento.

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o desidera una gravidanza o se sta allattando al seno, chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicamento.

Come usare Zurampic?

Adulti

La dose raccomandata corrisponde a 1 compressa da 200 mg una volta al giorno. Questa è anche la dose massima giornaliera. Zurampic deve essere sempre preso al mattino insieme ad allopurinolo, altrimenti potrebbe aumentare il rischio di effetti indesiderati a carico dei reni.

• Assuma Zurampic al mattino a colazione con un po' d'acqua.
• Assuma Zurampic insieme alla dose mattutina di allopurinolo.
• Beva molta acqua durante il giorno. Due litri rappresentano una quantità adeguata.

Se smette di prendere l'allopurinolo, deve interrompere anche l'assunzione di Zurampic. Zurampic non deve mai essere assunto senza l'allopurinolo! Se assume Zurampic da solo, può aumentare il rischio di problemi ai reni.

Se assume una quantità superiore di questo medicamento rispetto a quanto dovrebbe, si rivolga immediatamente a un medico o in ospedale.

Se dimentica di assumere una dose di Zurampic, non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza. Attenda e prenda la dose successiva di Zurampic insieme alla dose mattutina successiva di allopurinolo. Se ha dubbi su come prendere la dose successiva, si rivolga al medico o al farmacista.

Non interrompa il trattamento con Zurampic senza il consiglio del medico, anche se si sente meglio. In caso contrario

• la gotta può peggiorare e si può scatenare un attacco di gotta.
• I livelli di acido urico possono di nuovo aumentare.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Zurampic nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Non si raccomanda l'uso di Zurampic nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Zurampic?

Interrompa il trattamento con Zurampic e consulti immediatamente un medico se compare uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati, perché potrebbe avere bisogno di un trattamento medico urgente:

Dolore a un fianco (localizzato sotto le costole e sopra il bacino), nausea, vomito, alterazioni della minzione o difficoltà ad orinare, stanchezza, malessere o calo dell'appetito. Questi sintomi possono essere segni di un problema ai reni.

Con l'assunzione di Zurampic possono comparire i seguenti altri effetti collaterali:

Frequentemente: Influenza, mal di testa, aumento della concentrazione della creatinina nel sangue (all'esame del sangue), bruciore di stomaco (rigurgito acido).

Occasionalmente: Disidratazione (essiccazione), Riduzione della funzione renale, insufficienza renale, calcoli renali

Rari: Reazioni di ipersensibilità della pelle come la fotodermatosi (lesione cutanea da esposizione al sole), reazione di fotosensibilità, eruzioni cutanee allergiche, prurito e orticaria.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare fuori della portata dei bambini, nel contenitore originale. Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Zurampic?

Zurampic 200 mg sono compresse ovali, rivestite con film, di colore blu, misuranti 5,7 × 12,9 mm, con inciso «LES200» su un lato.

Zurampic 200 mg contiene 200 mg di lesinurad come principio attivo, la sostanza ausiliaria lattosio, i coloranti indaco di carminio (E132) e blu brillante FCF (E 133) e altre sostanze ausiliare.

Numero dell’omologazione

65925 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Zurampic? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 30 compresse rivestite con film da 200 mg.

Confezioni da 100 compresse rivestite con film da 200 mg.

Titolare dell'omologazione

Grünenthal Pharma SA, Glarus Süd.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lesinurad.

Hilfsstoffe: Lactosemonohydrat, Color.: E 132 (Indigocarmin), E 133 (Brillantblau FCF), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ovale, blaue Tabletten, 5,7 × 12,9 mm gross, mit der Prägung «LES200» auf einer Seite.

Jede Filmtablette enthält 200 mg Lesinurad.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zurampic ist in Kombination mit Allopurinol, zur Behandlung der Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit Gicht angezeigt, wenn die Serum-Harnsäure-Zielwerte mit Allopurinol allein nicht erreicht werden.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Zurampic beträgt 200 mg 1× täglich (morgens) in Kombination mit Allopurinol. Die tägliche Höchstdosis von Zurampic ist 200 mg. Zurampic Tabletten müssen zusammen mit Allopurinol eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Zurampic muss zur gleichen Zeit wie die Allopurinol Morgendosis eingenommen werden.

Die empfohlene, tägliche Mindestdosis von Allopurinol beträgt 300 mg oder 200 mg bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL 30-59 ml/min). Wenn die Therapie mit Allopurinol abgebrochen werden muss, dann muss auch die Zurampic-Therapie abgebrochen werden.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Nichtbeachtung dieser Anweisungen das Risiko für renale Ereignisse erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr (z.B. 2 Liter Flüssigkeit pro Tag) achten müssen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zurampic darf nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min), terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patienten angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund des Wirkmechanismus ist Zurampic bei diesen Patienten möglicherweise nicht wirksam (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Behandlung mit Zurampic darf nicht bei nierentransplantierten Patienten initiiert werden. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCL 30 - 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Therapie mit Zurampic sollte nicht bei einer CrCL<45 ml/min begonnen werden. Zurampic sollte mit grosser Vorsicht bei Patienten mit CrCL 30 - <45 ml/min angewendet werden. Vor Therapiebeginn mit Zurampic sollte die Nierenfunktion überprüft und im Therapieverlauf regelmässig kontrolliert werden. Eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion ist bei Patienten mit CrCL <60 ml/min empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung von Zurampic bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Eine altersbedingte Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»), jedoch ist es wahrscheinlicher, dass ältere Patienten eine verminderte Nierenfunktion haben werden. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten ≥75 Jahre vor.

Sekundäre Hyperurikämie

Es wurden keine Studien an Patienten mit sekundärer Hyperurikämie (einschliesslich Transplantatempfängern) durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zurampic sollte morgens zu einer Mahlzeit mit Wasser eingenommen werden.

Lactoseintoleranz

Zurampic enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• Patienten mit Tumorlyse- oder Lesch-Nyhan-Syndrom (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min), terminaler Niereninsuffizienz, nierentransplantierte oder dialysepflichtige Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Renale Ereignisse

Die Behandlung mit Zurampic 200 mg in Kombination mit Allopurinol war mit einer erhöhten Inzidenz von Erhöhungen des Serumkreatinins assoziiert. Die Ursache dieser Erhöhungen war die vermehrte renale Harnsäure-Exkretion. Nach Beginn der Behandlung mit Zurampic können renale Nebenwirkungen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine deutlich höhere Inzidenz von erhöhten Serumkreatininspiegeln und renalen Nebenwirkungen einschliesslich schwerwiegender unerwünschter Wirkungen wurde nach Gabe von 400 mg allein oder in Kombination mit Allopurinol beobachtet. Die höchste Inzidenz der unerwünschten Wirkungen wurde bei Zurampic als Monotherapie registriert, daher soll Zurampic nicht als Monotherapie angewendet werden. Die empfohlene maximale Dosis von Zurampic 200 mg soll nicht überschritten werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Zurampic bei Patienten mit einer geschätzten CrCL (eCrCL) <45 ml/min vor; daher sollte Zurampic bei Patienten mit einer CrCL 30 - <45 ml/min mit grosser Vorsicht angewendet werden.

Die Nierenfunktion soll vor Beginn der Zurampic -Behandlung untersucht und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden, unter Berücksichtigung der klinischen Veränderungen, wie renale Funktion bei Therapiebeginn, Wasserhaushalt, Begleiterkrankungen oder Begleitmedikation. Patienten mit einer Serumkreatininerhöhung auf mehr als das 1,5-fache vor Behandlungsbeginn sollen genau überwacht werden. Die Behandlung mit Zurampic soll unterbrochen werden, wenn das Serumkreatinin auf mehr als das Doppelte des vor Behandlungsbeginn gemessenen Werts ansteigt oder ein absoluter Serumkreatininwert über 4,0 mg/dL gemessen wird. Bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf eine akute Harnsäure-Nephropathie hindeuten (Flankenschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen), ist die Behandlung zu unterbrechen und unverzüglich das Serumkreatinin zu messen. Ohne eine andere Erklärung für die auffälligen Serumkreatinin Werte sollte die Behandlung mit Zurampic nicht wieder aufgenommen werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

In klinischen Studien mit Zurampic wurden schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (definiert als kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein kausaler Zusammenhang mit Zurampic wurde nicht hergestellt.

Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung

Zurampic wird aufgrund unzureichender Daten nicht empfohlen bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz (NYHA III-IV), unkontrolliertem Bluthochdruck sowie bei Patienten mit einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder einer tiefen Venenthrombose innerhalb der letzten 12 Monate. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in einem stabilen Zustand sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis für jeden einzelnen Patienten auf kontinuierlicher Basis beurteilt werden. Es muss berücksichtigt werden, welche Vorteile oder Nachteile für die Therapie der Hyperurikämie im Vergleich zu einer möglichen Erhöhung des kardialen Risikos überwiegen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Akute Gichtanfälle (Gichtattacken)

Nach Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie (einschliesslich Zurampic) können aufgrund der Senkung des Serum-Harnsäurespiegels und der darauffolgenden Mobilisation von Uratablagerungen im Gewebe Gichtanfälle auftreten. Eine Gichtanfallsprophylaxe wird empfohlen ab Beginn der Zurampic-Behandlung gemäss Guidelines.

Bei einem Gichtanfall muss Zurampic nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall ist gleichzeitig, den Bedürfnissen des Patienten entsprechend, zu behandeln.

Interaktionen

In Interaktionsstudien an gesunden Probanden und Gichtpatienten zeigte Lesinurad keine klinisch relevanten Interaktionen mit Colchicin, Naproxen, Indomethacin, Atorvastatin, Warfarin, Repaglinid, Tolbutamid oder Allopurinol.

Bei den Interaktionsstudien zwischen Lesinurad und Allopurinol wurde nur die 300 mg Allopurinol Dosis untersucht.

CYP2C9-Hemmer und CYP2C9 Induktoren

Die Exposition gegenüber Lesinurad ist bei gleichzeitiger Gabe mit CYP2C9-Hemmern erhöht. Bei Patienten, die mittelstarke CYP2C9-Hemmer (z.B. Fluconazol, Amiodaron) einnehmen, ist Zurampic mit Vorsicht anzuwenden.

Die Exposition gegenüber Lesinurad ist bei gleichzeitiger Gabe mit mässigen CYP2C9-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin) erniedrigt, was den therapeutischen Effekt von Zurampic verringern kann.

CYP3A-Substrate

In Interaktionsstudien mit Lesinurad und CYP3A-Substraten an gesunden Probanden senkte Lesinurad die Plasmakonzentrationen von Sildenafil und Amlodipin. Die Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die sensitive CYP3A-Substrate sind, kann durch Lesinurad verändert werden. Die mögliche Beeinträchtigung von Begleitmedikationen, die CYP3A-Substrate sind, sollte in Betracht gezogen und deren Wirksamkeit (z.B. Blutdruck und Cholesterinwerte) überwacht werden.

Epoxid-Hydrolasehemmer

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass Lesinurad kein Epoxid-Hydrolasehemmer ist; allerdings können Hemmer der Epoxid-Hydrolase (z.B. Valproat, Valpromid) den Metabolismus von Lesinurad beeinflussen. Zurampic sollte nicht zusammen mit Epoxid-Hydrolasehemmern gegeben werden.

Salicylate

Salicylate in Dosierungen von mehr als 325 mg pro Tag können die harnsäuresenkende Wirkung von Lesinurad in Kombination mit Allopurinol abschwächen. Für Salicylat-Dosen bis 325 mg pro Tag (kardiovaskulärer Schutz) gibt es keine Einschränkungen.

Hormonelle Kontrazeptiva

Die Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva (oral, injiziert, transdermal und implantiert) ist bei gleichzeitiger Gabe von Lesinurad möglicherweise nicht zuverlässig. Frauen, die Zurampic einnehmen, sollten zusätzliche Verhütungsmethoden anwenden und sich nicht allein auf die hormonelle Empfängnisverhütung verlassen.

Transportersubstrate

Lesinurad hemmte in vitro die Transporter OATP1B1, OCT1, OAT1, OAT3 und BSEP mit IC50-Werten im Bereich von 3.5 – 50.4 µM, entsprechend mindestens etwa der 10-fachen Plasmakonzentration (freie Cmax = 0.39 µM).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zurampic bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben gewisse Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Eine Anwendung von Zurampic während der Schwangerschaft soll vermieden werden.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Lesinurad in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Zurampic soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zurampic hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Zurampic wurde an 1331 Patienten beurteilt, die Lesinurad 200 mg oder 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (Allopurinol oder Febuxostat) erhielten, und basiert auf Daten von drei klinischen Studien mit einer medianen Behandlungsdauer von 11,3 Monaten. Von den 1331 Patienten erhielten 1050 eine Kombinationstherapie mit Allopurinol. Zusätzlich wurde die Sicherheit im Rahmen einer 6-monatigen Monotherapie-Studie mit Lesinurad 400 mg beurteilt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die unerwünschten Wirkungen werden nach Häufigkeit und Systemorganklasse angegeben. Bei der Einstufung werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1.000), «selten» (<1/1.000, ≥1/10.000), «sehr selten» (<1/10.000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Influenza.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Exsikkose

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gastroösophagealer Reflux.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen*, eingeschränkte Nierenfunktion, Nephrolithiasis.

Untersuchungen

Häufig: Kreatinin im Blut erhöht.

* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, chronisches Nierenversagen und akutes Nierenversagen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Renale Ereignisse

Lesinurad verursacht einen Anstieg der renalen Harnsäure-Exkretion, was zu einem vorübergehendem Anstieg des Serumkreatinins, renalen Nebenwirkungen und Nierensteinen führen kann. Diese renalen Nebenwirkungen traten häufiger bei Patienten, die mit 400 mg Lesinurad behandelt wurden, auf. Aus diesem Grund beträgt die empfohlene Maximaldosis von Lesinurad 200 mg 1x täglich in Kombination mit Allopurinol.

Die Anzahl der Patienten mit Serumkreatininerhöhungen während 12-monatigen placebokontrollierten Studien mit Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Patienten mit Serumkreatininerhöhungen in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI)

Renale Nebenwirkungen inklusive Serumkreatininerhöhungen, Niereninsuffizienz und Nephrolithiasis unter Lesinurad 200mg, 400 mg oder Placebo in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Inzidenz renaler Nebenwirkungen und Nephrolithiasis in Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI)

* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, chronisches Nierenversagen, akutes Nierenversagen und akute prä-renale Insuffizienz.

Die Inzidenz der Meldungen der Serumkreatininerhöhungen war höher unter Lesinurad mit der höchsten Inzidenz bei der Dosis von 400 mg.

Renale Nebenwirkungen in Abhängigkeit der Nierenfunktion vor Therapiebeginn sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Inzidenz renaler Nebenwirkungen in Abhängigkeit von Nierenfunktionsstörungen beim Einschluss in Placebo-kontrollierten klinischen Studien unter Zurampic in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (XOI)

* Beinhaltet folgende bevorzugte Begriffe: Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, chronisches Nierenversagen, akutes Nierenversagen und akute prä-renale Insuffizienz.

Serumkreatininerhöhungen wurden häufiger bei Patienten unter Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor unabhängig von der Nierenfunktion bei Therapiebeginn registriert (Tabelle 3).

Renale Nebenwirkungen führten bei Patienten unter Lesinurad 200 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (1,2%) und Lesinurad 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor (3,3%) versus Xanthinoxidase-Inhibitor alleine (1%) zu einem Beenden der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwerwiegende renale Nebenwirkungen traten bei Patienten in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor unter Lesinurad 400 mg (1%) und Placebo (0,4%) auf, nicht jedoch bei Patienten unter Lesinurad 200 mg. Schwerwiegende renale Nebenwirkungen traten bei Patienten in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor sowohl unter Lesinurad 200 mg als auch unter Lesinurad 400 mg in unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudien auf.

In einer 6-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit Lesinurad 400 mg traten renale Nebenwirkungen wie Niereninsuffizienz (9,3%), Serumkreatininerhöhungen (8,4%) und Nephrolithiasis (0,9%) und schwerwiegende renale Nebenwirkungen (einschliesslich vorübergehendem akutem Nierenversagen) bei 4,7% der Patienten unter Lesinurad 400 mg allein und bei keinem Patienten unter Placebo auf (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die schwerwiegenden Nebenwirkungen traten nur unter der Lesinurad 400 mg wie folgt auf: Niereninsuffizienz 1,9%, akutes Nierenversagen 1,9% und Nierenfunktionsstörung 0,9%.

Serumkreatininerhöhungen auf das 1,5-fache und mehr traten bei 24,3% der Patienten, die Lesinurad 400 mg bekamen auf und bei keinem Patienten mit Placebo.

Patienten mit Nierensteinen in der Vorgeschichte konnten in die 12-monatigen Studien mit Lesinurad in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor aufgenommen werden. In diesen Studien traten Nierensteine als unerwünschte Wirkungen (am häufigsten: Nephrolithiasis) bei Patienten unter Lesinurad 200 mg (0,6%), Lesinurad 400 mg (2,5%) und Placebo (1,7%) auf.

Kardiovaskuläre Sicherheit

In den Phase 3 randomisierten kontrollierten Studien mit Lesinurad wurden kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle (kardiovaskuläre Todesfälle, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) als schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse definiert. In den randomisierten kontrollierten Studien betrug die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (pro 100 Patientenjahre Exposition) 3 (0,71) (95% CI 0.23, 2.21) für Placebo, 4 (0,96) (95% CI 0.36, 2.57) für Lesinurad 200 mg und 8 (1,94) (95% CI 0.97, 3.87) für Lesinurad 400 mg in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor. Ein kausaler Zusammenhang mit Zurampic wurde nicht hergestellt. Alle Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, die mit Zurampic 200 mg behandelt wurden, wiesen in der Vorgeschichte Herzversagen, Schlaganfall oder Myokardinfarkt auf. Nachträgliche Analysen in einer Untergruppe von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko vor Behandlungsbeginn (definiert als transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, periphere Verschlusskrankheit und/oder Schlaganfall) zeigten, dass die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse 1/52 für Placebo und 4/53 für Zurampic 200 mg in Kombination mit einem Xanthin-Oxidase-Inhibitor betrug.

Hypersensitivität

Überempfindlichkeitsreaktionen (Lichtdermatose, Lichtempfindlichkeitsreaktion, allergische Dermatitis, Pruritus und Urtikaria) wurden selten berichtet. Keine von diesen war schwerwiegend oder erforderte eine stationäre Aufnahme.

Andere besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eCRCL 30–89 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit von Zurampic festgestellt.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Lesinurad. Es liegen keine Daten über die spezifischen Symptome einer Überdosierung mit Lesinurad vor. Im Fall einer Überdosierung sollten die Patienten eine symptomatische und unterstützende Behandlung einschliesslich einer angemessenen Hydrierung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urikosurika

ATC-Code: M04AB05

Wirkmechanismus

Lesinurad inhibiert als selektiver Hemmer der Harnsäurerückresorption den Harnsäuretransporter URAT1. URAT1 ist für den grössten Teil der Rückresorption von filtrierter Harnsäure aus den Lumina der Nierentubuli verantwortlich. Durch die Hemmung von URAT1 verstärkt Lesinurad die Harnsäure-Exkretion und senkt dadurch die Serum-Harnsäure (serum uric acid = sUA). Ferner inhibiert Lesinurad auch OAT4, einen Harnsäuretransporter, der an der Entstehung der diuretisch-induzierten Hyperurikämie beteiligt ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Auswirkungen auf Harnsäurespiegel im Serum und Harnsäureausscheidung im Urin

Bei gesunden Probanden senkte Lesinurad den Harnsäurespiegel im Serum und erhöhte die renale Clearance und fraktionierte Ausscheidung von Harnsäure. Die mittlere Harnsäuresenkung im Serum nach einer Behandlung mit Zurampic 200 mg allein lag nach 6 Stunden bei etwa 46% bzw. nach 24 Stunden bei etwa 26%.

Wirkung auf die kardiale Repolarisation

Die Wirkung von Lesinurad auf die kardiale Repolarisation wurde anhand des QTc-Intervalls bei gesunden Probanden und Gichtpatienten bewertet. Lesinurad zeigte in Dosen von bis zu 1600 mg keine Wirkung auf das QTc-Intervall.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Lesinurad 200 mg und 400 mg 1× täglich in Kombination mit Allopurinol wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (CLEAR1 und CLEAR2) an 1213 erwachsenen Patienten mit Hyperurikämie und Gicht untersucht. Beide Studien dauerten 12 Monate und die Patienten erhielten in den ersten 5 Monaten der Lesinurad-Behandlung eine Anfallsprophylaxe mit Colchicin oder NSAR.

Die empfohlene Zurampic Maximaldosis beträgt nur 200 mg 1× täglich in Kombination mit Allopurinol. (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Zurampic als Zusatz zu Allopurinol beim Nichterreichen der Serum-Harnsäure-Zielwerte

An CLEAR1 und CLEAR2 nahmen Gichtpatienten teil, die eine stabile Allopurinol-Dosis von mindestens 300 mg (N=1058 Patienten erhielten 300 mg, N=45 Patienten erhielten zwischen 300 mg und 600 mg, N=41 Patienten erhielten mehr als 600 mg Allopurinol) (oder 200 mg bei mässiger Nierenfunktionsstörung) erhielten, Serum-Harnsäurespiegel über 6,5 mg/dl aufwiesen und mindestens 2 Gichtanfälle innerhalb der letzten 12 Monate gehabt hatten. In beiden Studien hatten 61% der Patienten eine leichte oder mässige Niereninsuffizienz und bei 19% waren Tophi bei Studienbeginn vorhanden. Die Patienten setzten ihre Allopurinol-Behandlung mit einer Durchschnittsdosis von 310 mg (200 mg - 900 mg) fort und wurden im Verhältnis 1:1:1 für Lesinurad 200 mg, Lesinurad 400 mg oder Placebo 1x täglich randomisiert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in CLEAR1 und CLEAR2 war der Anteil der Patienten, die in Monat 6 einen Serum-Harnsäure-Zielwert unter 6 mg/dl erreichten. In beiden Studien erreichten im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Allopurinol signifikant mehr Patienten unter Lesinurad 200 mg plus Allopurinol in Monat 6 einen Serum-Harnsäure-Zielwert unter 6 mg/dl (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Anteil von Patienten, die den Serum-Harnsäure-Zielwert (<6mg/dl) unter Zurampic in Kombination mit Allopurinol in zwei Studien erreichten

Bei Patienten, die in diesen Studien Thiaziddiuretika und niedrig dosiertes Aspirin erhielten, wurden übereinstimmende Reduktionen der Serum-Harnsäure-Werte beobachtet.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die erwarteten Unterschiede zwischen Zurampic und Placebo im Anteil der Patienten in den verschiedenen Kategorien von Nierenfunktionsstörungen, welche Serum-Harnsäure-Zielwerte erreicht haben, war grösstenteils konsistent mit den Ergebnissen in der gesamten Population der drei Studien. Jedoch waren nur begrenzt Daten von Patienten mit einem eCrCL von weniger als 45 ml/min verfügbar und es gab einen Trend zu einer Verringerung des Effekts mit abnehmender Nierenfunktion: in Patienten mit einem eCrCL von weniger als 45 ml/min, der geschätzte Unterschied zwischen Lesinurad 200 mg und Placebo im Anteil der Patienten, welche einen Serum-Harnsäure-Zielwert <6.0 mg/dl im 6. Monat war 10% (95% KI: -17,37), verglichen mit 27% (95% KI: 9,45) in der Untergruppe mit einem eCrCL von 45 bis weniger als 60 ml/min und 30% (95% KI: 23,37) in der Untergruppe von 60 ml/min oder mehr, basierend auf den integrierten Daten der Studie 1 und Studie 2.

Klinische Ergebnisse - behandlungsbedürftige Gichtanfälle

In beiden pivotalen Studien von Zurampic in Kombination mit Allopurinol waren die Raten der behandlungsbedürftigen Gichtanfälle vom Ende des Monats 6 bis zum Ende des Monats 12 statistisch nicht unterschiedlich zwischen Lesinurad 200 mg in Kombination mit Allopurinol versus Allopurinol allein.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Lesinurad bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Lesinurad beträgt annähernd 100%. Lesinurad wird nach oraler Gabe rasch absorbiert. Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von Lesinurad in nicht nüchternem oder nüchternem Zustand wurden maximale Plasmakonzentrationen (C_max) nach 1 bis 4 Stunden erreicht. Die C_max- und AUC-Werte von Lesinurad stiegen proportional mit Einzeldosen von Lesinurad (5 bis 1200 mg) an. Nach mehrfacher 1x täglicher Gabe von Lesinurad lagen keine Hinweise auf eine zeitabhängige Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften vor und die Dosisproportionalität blieb bestehen. Nach einer Einzeldosis Lesinurad 200 mg in nicht nüchternem Zustand betrug das geometrische Mittel für die C_max und die AUC von Lesinurad 6 μg/ml bzw. 29 μg/h/ml. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit sinkt die C_max von Lesinurad im Vergleich zum nüchternen Zustand um bis zu 18%, die AUC bleibt jedoch unverändert. In klinischen Studien wurde Lesinurad mit einer Mahlzeit verabreicht.

Zurampic wird als eine 50:50-Mischung von Lesinurad-Atropisomeren angewendet. Das Verhältnis von Atropisomer 1 zu Atropisomer 2 AUC (0-24) war 44:56, da Atropisomer 1 einen umfangreicheren Metabolismus als Atropisomer 2 durchläuft. Dies führt zu einer geringeren Plasma-Exposition von Atropisomer 1 als von Atropisomer 2.

Verteilung

Lesinurad ist weitgehend (zu mehr als 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Lesinurad im Steady-state betrug nach intravenöser Verabreichung etwa 20 l. Das mittlere Plasma-zu-Blut-Verhältnis der AUC und C_max von Lesinurad betrug etwa 1,8. Das lässt darauf schliessen, dass die Radioaktivität vor allem im Plasmaraum verbleibt und nicht extensiv in rote Blutkörperchen penetriert oder partitioniert.

Biotransformation

Lesinurad ist einem oxidativen Metabolismus, vorwiegend durch Cytochrom P450 CYP2C9, unterworfen. Die Plasmaexpositionen der Metaboliten sind minimal (<10% des unveränderten Lesinurad). Es ist nicht bekannt, dass Metabolite zur harnsäuresenkenden Wirkung von Lesinurad beitragen. Ein kurzlebiger Oxid-Metabolit wird rasch durch mikrosomale Epoxid-hydrolase (meH) in der Leber eliminiert und kann im Plasma nicht nachgewiesen werden.

Elimination

Die renale Clearance beträgt 25,6 ml/min (VK=56%). Lesinurad verfügt über eine hohe Proteinbindung und hohe renale Clearance (im Vergleich zur typischen glomerulären Filtrationsrate beim Menschen). Dies deutet auf eine wichtige Rolle einer aktiven Sekretion bei der renalen Ausscheidung von Lesinurad hin. Innerhalb von 7 Tagen nach Gabe einer Einzeldosis von radiomarkiertem Lesinurad wurden 63% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin und 32% in den Fäzes gefunden. Die Radioaktivität im Urin wurde zum grössten Teil (>60% der Dosis) in den ersten 24 Stunden nachgewiesen. Etwa 30% der Dosis entfielen auf unverändertes Lesinurad im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) von Lesinurad betrug nach Gabe einer Einzeldosis etwa 5 Stunden. Lesinurad akkumuliert nicht nach Mehrfachgabe.

Linearität/Nichtlinearität

Nach mehreren Dosen Lesinurad einmal täglich ergab sich kein Nachweis einer zeitabhängigen Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Dosisproportionalität blieb erhalten.

In vitro-Untersuchung von Wechselwirkungen

Lesinurad wird vor allem durch CYP2C9 und mEH metabolisiert und zu einem kleineren Ausmass durch CYP1A1, CYP2C19 und CYP3A. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von CYP2C8, aber nicht von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und mEH. Darüber hinaus ist Lesinurad ein in vitro Induktor von CYP2B6 und CYP3A via CAR/PXR. In vivo ist Lesinurad weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP2C9 und 2C8, aber ein schwacher bis moderater Induktor von CYP3A. CYP2B6 wurde in vivo nicht untersucht.

Lesinurad ist ein Substrat von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1. In vitro ist Lesinurad ein Inhibitor von OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 und OCT1 bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen. Jedoch wurde die in vivo Aktivität von OATP1B1, OAT1, OAT3 und OCT1 durch Lesinurad nicht beeinflusst. Lesinurad ist kein in vitro Inhibitor vom P-Glykoprotein, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 und MATE2-K.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

In der pharmakokinetischen Populationsanalyse der klinischen Daten von bis zu 12 Monaten behandelten Gichtpatienten wurde der Anstieg der Lesinurad-Exposition bei Patienten mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion auf etwa 12%, 31% bzw. 65% geschätzt.

Bei Personen mit Nierenfunktionsstörung betrug der Anstieg der C_max und der AUC von Lesinurad nach Gabe einer Einzeldosis im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion 36% bzw. 30% (200 mg) bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eCrCL 60 bis 89 ml/min) und 20% bzw. 73% (200 mg) sowie 3% bzw. 50% (400 mg) bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eCrCL 30 bis 59 ml/min); bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min) waren die Werte um 13% höher bzw. 113% höher (400 mg).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg Lesinurad an Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung war die C_max von Lesinurad gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion vergleichbar und die AUC um 7% bzw. 33% erhöht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Langsame Metabolisierer für CYP2C9

Etwa die Hälfte einer oralen Dosis Lesinurad wird über den CYP2C9-Stoffwechsel ausgeschieden. Die Auswirkungen des CYP2C9-Genotyps auf die Pharmakokinetik von Lesinurad wurde bei 8 gesunden Probanden und 59 Gichtpatienten untersucht, die pro Tag zwischen 200 und 600 mg Lesinurad mit oder ohne Xanthin-Oxidase-Inhibitoren erhielten. Bei der 400-mg-Dosis wurde im Vergleich zu Personen mit extensivem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *1/*1 [N=41]) bei Personen mit intermediärem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *1/*3 [N=4]) eine erhöhte Lesinuradexposition nachgewiesen (AUC-Erhöhung um etwa 22%). Dies galt auch bei Personen mit schlechtem CYP2C9-Metabolismus (CYP2C9 *3/*3 [N=1], AUC-Erhöhung um etwa 111%). Die AUC-Erhöhung ging mit einer vermehrten Lesinurad-Ausscheidung über die Nieren einher. Die einzelnen Werte lagen jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Personen mit extensivem Metabolismus beobachtet wurde.

Bei Patienten, die aufgrund der Vorgeschichte oder Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten als langsame Metabolisierer für CYP2C9 bekannt sind oder ein solcher Verdacht besteht, sollte Zurampic mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere spezielle Patientengruppen

Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und ethnische Gruppe keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lesinurad. Basierend auf pharmakokinetische Simulationsmodelle wird für Patienten mit einer mässigen Nierenfunktionsstörung und reduzierter CYP2C9-Aktivität (bei gleichzeitiger Gabe von einem CYP2C9-Inhibitor oder Langsam-Metabolisierer von CYP2C9) eine erhöhte AUC von circa 200% im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion und unbeeinträchtigter CYP2C9-Aktivität vorausgesagt.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien mit wiederholter Verabreichung waren Niere und Leber die Zielorgane der Toxizität mit degenerativen Nierenveränderungen bei Ratte und Maus, sowie Gallenganghyperplasie in den Langzeitstudien bei Ratte und Affe, deren Relevanz für den Menschen unklar ist.

In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurden beim Kaninchen nach maternotoxischer Dosis bei leicht supratherapeutischer Exposition Postimplantationsverluste beobachtet. Bei der Ratte führte Lesinurad bei den Nachkommen behandelter Muttertiere zu Entwicklungsverzögerung, allerdings bei einer Exposition deutlich über der therapeutischen Exposition.

Fertilität

Die Wirkung von Lesinurad auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei Ratten zeigte Lesinurad keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Im Originalbehälter nicht über 25 °C lagern.

Zulassungsnummer

65925 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Grünenthal Pharma AG, Glarus Süd.

Stand der Information

November 2018.

Composition

Principe actif: lésinurad.

Excipients: lactose (sous forme monohydratée), Color: E 132 (carmin d'indigo), E 133 (bleu brillant FCF), excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés bleus, ovales, 5,7 × 12,9 mm avec l'inscription «LES200» sur une face.

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lésinurad.

Indications/Possibilités d’emploi

Zurampic, en association avec l'allopurinol, est indiqué chez les adultes pour le traitement complémentaire de l'hyperuricémie chez les patients atteints de goutte qui n'ont pas atteint les taux cibles d'acide urique sérique avec une dose appropriée d'allopurinol administré seul.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

La dose recommandée de Zurampic est de 200 mg une fois par jour (le matin) en association avec l'allopurinol. La dose quotidienne maximale est de 200 mg.

Les comprimés Zurampic doivent être pris avec l'allopurinol.

Posologies particulières

Les comprimés de Zurampic doivent être pris en même temps que la dose matinale d'allopurinol.

La dose minimale recommandée d'allopurinol est de 300 ou 200 mg pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] de 30 à 59 ml/min). Si le traitement par l'allopurinol est interrompu, la thérapie de Zurampic doit également être interrompue.

Les patients doivent être informés que le non-respect de ces instructions peut accroître le risque d'événements rénaux (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les patients doivent être informés de rester bien hydratés (par exemple 2 litres de liquide par jour).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Zurampic ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min), une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir rubriques «contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Compte tenu de son mécanisme d'action, Zurampic pourrait ne pas être efficace chez ces patients (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Zurampic ne doit pas être instauré chez les patients transplantés rénaux.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr de 30 à 89 ml/min). La thérapie avec Zurampic ne devrait pas être instaurée chez les patients avec une ClCr <45 ml/min. Zurampic doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une ClCr de 30 à <45 ml/min. La fonction rénale doit être évaluée avant l'instauration de Zurampic et surveillée régulièrement par la suite. Un contrôle plus fréquent est recommandé chez les patients avec une ClCr <60 ml/min

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Zurampic n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»); toutefois, les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée. L'expérience chez les patients ≥75 ans est limitée.

Hyperuricémie secondaire

Aucune étude n'a été conduite chez les patients atteints d'hyperuricémie secondaire (y compris chez les receveurs de greffes d'organes).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Zurampic chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'emploi

Zurampic doit être pris le matin, avec de la nourriture et de l'eau.

Intolérance au lactose

Zurampic contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'une intolérance au galactose ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• Patients avec un syndrome de lyse tumorale ou un syndrome de Lesch-Nyhan (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• Patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min), insuffisance rénale terminale, patients transplantés rénaux ou patients sous dialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Mises en garde et précautions

Événements rénaux

Le traitement par Zurampic 200 mg en association avec l'allopurinol a été associé à une augmentation de l'incidence d'élévations de la créatininémie sérique. La cause de ces élévations était l'augmentation de l'excrétion rénale d'acide urique. Des effets indésirables liés à la fonction rénale peuvent se produire après l'instauration de Zurampic (voir rubrique «Effets indésirables»). Une incidence significativement plus élevée d'élévations de la créatininémie et d'effets indésirables rénaux, y compris des effets indésirables graves, a été observée avec Zurampic 400 mg administré seul ou en association avec l'allopurinol. L'incidence la plus élevée étant observée lors de l'administration de Zurampic en monothérapie, Zurampic ne doit donc pas être utilisé en monothérapie. La dose maximale de Zurampic de 200 mg ne doit pas être dépassée.

L'expérience de Zurampic chez les patients avec une ClCr estimée (eClCr) <45 ml/min) est limitée; Zurampic doit donc être utilisé avec prudence chez les patients avec une ClCr comprise entre 30 et <45 ml/min.

La fonction rénale doit être évaluée avant l'instauration de Zurampic et surveillée à intervalles réguliers par la suite, sur la base de considérations cliniques, comme la fonction rénale à l'instauration du traitement, l'équilibre hydrique, les comorbidités ou les traitements concomitants.

Les patients présentant des élévations de la créatininémie supérieures à 1,5 fois la valeur avant traitement doivent être étroitement surveillés. Zurampic doit être interrompu si la créatininémie augmente à plus de 2 fois la valeur avant traitement ou en cas de valeur absolue de la créatininémie supérieure à 4,0 mg/dl. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une néphropathie urique aiguë (notamment une douleur au niveau du flanc, des nausées ou vomissements) et la créatininémie doit être rapidement mesurée. Zurampic ne doit pas être réadministré si aucune autre explication des anomalies de la créatininémie n'a été trouvée.

Événements cardiovasculaires

Dans les études cliniques de Zurampic, des événements cardiovasculaires indésirables majeurs ont été déclarés (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, voir rubrique «Effets indésirables»). Une relation de causalité avec Zurampic n'a pas été établie.

Maladie cardiovasculaire préexistante

En raison de données insuffisantes, Zurampic n'est pas recommandé chez les patients présentant une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque (NYHA III-IV), une hypertension non contrôlée ou chez les patients présentant un évènement récent d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de thrombose veineuse profonde au cours des 12 derniers mois. Chez les patients cardiovasculaires stables, le rapport bénéfice/risque doit être évalué pour chaque patient individuel de manière continue, en tenant compte des bénéfices d'une diminution du taux d'acide urique par rapport à une augmentation potentielle du risque cardiaque (voir rubrique «Effets indésirables»).

Crises de goutte aiguës

Des crises de goutte peuvent survenir après l'initiation d'un traitement par Zurampic. Cela est dû à la réduction des taux d'acide urique sérique et à la mobilisation de l'urate des dépôts tissulaires qui en découle. Lors de l'instauration d'un traitement par Zurampic, une prophylaxie de la crise de goutte est recommandée conformément aux directives.

Il n'est pas nécessaire d'arrêter Zurampic en raison d'une crise de goutte. La crise de goutte doit faire l'objet d'une prise en charge simultanée adaptée au patient.

Interactions

Sur la base des études d'interaction conduites chez des volontaires sains ou des patients atteints de goutte, lésinurad n'a pas montré d'interactions cliniquement significatives avec la colchicine, le naproxen, l'indométacine, l'atorvastatine, la warfarine, le répaglinide, le tolbutamide ou l'allopurinol. Durant les études d'interactions entre lésinurad et l'allopurinol, seule la dose de 300 mg d'allopurinol a été analysée.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9

L'exposition au lésinurad augmente en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP2C9. Il est donc recommandé d'utiliser Zurampic avec prudence chez les patients traités par inhibiteurs modérés du CYP2C9 (p.ex. fluconazole, amiodarone).

L'exposition au lésinurad, en cas d'administration concomitante d'un inducteur modéré du CYP2C9 (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine), est diminuée, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique de Zurampic.

Substrats du CYP3A

Dans les études d'interaction conduites chez des volontaires sains avec lésinurad et des substrats du CYP3A, le lésinurad a réduit les concentrations plasmatiques du sildénafil et de l'amlodipine. L'exposition aux inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui sont des substrats sensibles du CYP3A pourraient être modifiée par le lésinurad.

La possibilité d'une diminution de l'efficacité des médicaments concomitants qui sont des substrats du CYP3A doit être envisagée et leur efficacité (par exemple, pression artérielle et taux de cholestérol) doit être surveillée.

Inhibiteurs de l'époxyde hydrolase

Des études in vitro indiquent que le lésinurad n'est pas un inhibiteur de l'époxyde hydrolase (sEH) bien que les sEH (p.ex. l'acide valproïque, le valpromide) pourraient interférer avec le métabolisme du lésinurad. Par conséquent, Zurampic ne doit pas être administré avec des inhibiteurs de l'EH.

Salicylés

Les salicylés administrés à des doses supérieures à 325 mg par jour pourraient diminuer l'activité hypo-uricémiante du lésinurad en combination avec l'allopurinol. Il n'y a pas de restrictions à l'utilisation de doses de salicylés jusqu'à 325 mg par jour (par exemple pour la protection cardiovasculaire).

Contraceptifs hormonaux

L'effet des contraceptifs hormonaux (oraux, injectables, transdermiques et implantables) pourrait ne pas être fiable en cas d'administration concomitante avec lésinurad. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception supplémentaires et ne pas compter sur la seule contraception hormonale lorsqu'elles prennent Zurampic.

Substrats transporteur

In vitro, le lésinurad est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OCT1, OAT1, OAT3, et BSEP avec des valeurs de CI50 comprises entre 3,5 à 50,4 µM, correspondant à au moins environ 10 fois la concentration plasmatique (C_max libre = 0,39 µM).

Enfants et adolescents

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de lésinurad chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Zurampic pendant la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez le rat ont mis en évidence l'excrétion de lésinurad dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Zurampic ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le lésinurad n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité de Zurampic a été évaluée chez 1331 patients ayant reçu en combinaison Lésinurad 200 mg ou 400 mg avec un inhibiteur de la xanthine oxydase (l'allopurinol ou le fébuxostat). Elle s'appuie sur des données de trois études cliniques d'une durée médiane de traitement de 11,3 mois. Parmi les 1 331 patients, 1050 patients ont reçu un traitement combiné avec l'allopurinol. En outre, la sécurité a été évaluée dans le cadre d'une étude de la monothérapie de lésinurad 400 mg pendant 6 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence et de la classe de systèmes d'organes. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000) et «très rares» (<1/10 000).

Infections et infestations

Fréquents: grippe.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: Déshydratation.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: reflux gastro-œsophagien.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: insuffisance rénale* troubles de la fonction rénale, néphrolithiase.

Investigations

Fréquents: augmentation de la créatininémie.

* Inclut les conditions privilégiées: défaillance rénale, insuffisance rénale chronique et insuffisance rénale aiguë.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Événements rénaux

Le lésinurad entraîne une augmentation de l'excrétion rénale d'acide urique, qui peut conduire à des augmentations transitoires de la créatininémie, des effets indésirables rénaux et des calculs rénaux. Ces effets indésirables rénaux ont été rapportés plus fréquemment chez les patients sous lésinurad 400 mg, c'est pourquoi la dose maximale recommandée de Zurampic est 200 mg une fois par jour, en association avec l'allopurinol.

Le nombre des patients présentant des élévations de la créatininémie pendant des études contrôlées par placebo de 12 mois avec le lésinurad en association avec un inhibiteur de la xanthine oxydase sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1: patients présentant des élévations de la créatininémie dans les essais cliniques contrôlés par placebo de Zurampic en association avec un inhibiteur de la xanthine oxydase (XOI):

Les effets secondaires rénaux y compris des élévations de la créatininémie, l'insuffisance rénale et la néphrolithiase sous lésinurad 200mg, 400mg, ou placebo en combinaison avec un inhibiteur de la xanthine oxydase sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2: Incidence des effets secondaires rénaux et néphrolithiase dans les essais cliniques contrôlés versus placebo Zurampic en combinaison avec un inhibiteur de la xanthine oxydase (XOI)

* y compris les conditions privilégiées suivantes: défaillance rénale, atteinte de la fonction rénale, insuffisance rénale chronique, insuffisance rénale aiguë et insuffisance pré-rénale aiguë.

L'incidence des rapports d'élévations de la créatininémie était plus élevée chez lésinurad, avec la plus forte incidence à la dose de 400 mg.

Effets secondaires rénaux selon la fonction rénale initiale sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3: incidence des effets secondaires rénaux en fonction de la fonction rénale à l'inclusion dans des essais cliniques contrôlés par placebo de Zurampic en combinaison avec un inhibiteur de la xanthine oxydase (XOI)

* y compris les conditions privilégiées suivantes: défaillance rénale, atteinte de la fonction rénale, insuffisance rénale chronique, insuffisance rénale aiguë et insuffisance pré-rénale aiguë.

Des augmentations de la créatininémie étaient plus fréquentes chez les patients sous lésinurad en combinaison avec un inhibiteur de la xanthine oxydase indépendamment de la fonction rénale enregistrée à l'inclusion (tableau 3).

Les effets secondaires rénaux ont conduit à un arrêt du traitement chez les patients traités avec lésinurad 200 mg, en combinaison avec un inhibiteur de la xanthine oxydase (1,2%) et avec lésinurad 400 mg en combinaison avec un inhibiteur de la xanthine oxydase (3,3%) par rapport à l'inhibiteur de la xanthine oxydase seul (1%) (voir «Mises en garde et précautions»).

Des effets secondaires rénaux graves se sont produits chez des patients sous lésinurad 400 mg en combinaison avec un inhibiteur de la xanthine oxydase (1%) et sous placebo (0,4%), mais pas chez les patients recevant 200 mg lésinurad. Des effets rénaux graves ont été rapportés chez des patients recevant 200 mg et 400 mg de lésinurad en association avec un inhibiteur de la xanthine oxydase dans des études non contrôlées d'extension à long terme.

Dans une étude de 6 mois du lésinurad 400 mg en monothérapie, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des effets indésirables rénaux comme une insuffisance rénale (9,3%) une augmentation de la créatininémie (8,4%) et une nephrolithiase (0,9%) ainsi que des effets indésirables rénaux graves (y compris une insuffisance rénale transitoire aiguë) ont été rapportés chez 4,7% des patients recevant lésinurad 400 mg seul et chez aucun des patients recevant le placebo (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Parmi les effets indésirables rénaux graves, une insuffisance rénale, une insuffisance rénale aiguë et un trouble de la fonction rénale ont été rapportés chez respectivement 1,9%, 1,9% et 0,9% des patients recevant le lésinurad 400 mg.

Des élévations de la créatininémie de 1,5 fois et plus ont été rapportées chez 24,3%, des patients recevant lésinurad 400 mg seul et chez aucun des patients recevant le placebo.

Les patients avec un antécédent de calculs rénaux ont pu être inclus dans les études de 12 mois de lésinurad en association avec un inhibiteur de la xanthine oxydase. Dans ces études, des effets indésirables de type calculs rénaux (la néphrolithiase étant l'effet le plus fréquent) ont été rapportés chez les patients sous lésinurad 200 mg (0,6%), lésinurad 400 mg (2,5%) et placebo (1,7%).

Sécurité cardiovasculaire

Dans les études cliniques randomisées de phase 3 avec lésinurad les incidences des évènements cardiovasculaires indésirables majeurs déclarés (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) ont été définies comme effets indésirables cardiovasculaires graves. Dans les études randomisées de contrôle les événements cardiovasculaires graves (pour 100 patients-années d'exposition) étaient de 3 (95% CI 0.23, 2.21) (0,71) pour le placebo, 4 (0,96) (95% CI 0.36, 2.57) pour lésinurad 200 mg, et 8 (1,94) (95% CI 0.97, 3.87) pour lésinurad 400 mg, lorsqu'ils étaient utilisés en association avec un inhibiteur de la xanthine oxydase.

Une relation de causalité avec Zurampic n'a pas été établie. Tous les patients avec des évènements cardiovasculaires indésirables majeurs traités avec Zurampic 200 mg avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque, d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde. Des analyses post-hoc dans un sous-groupe de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé à l'état initial (tel que défini par un accident ischémique transitoire, une angine de poitrine, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une maladie vasculaire périphérique, et/ou un accident vasculaire cérébral), ont montré que l'incidence des événements indésirables cardiovasculaires majeurs était de 1/52 pour le placebo et de 4/53 pour Zurampic 200mg, lorsqu'ils étaient utilisés en association avec un inhibiteur de la xanthine oxydase.

Hypersensibilité

De rares cas d'hypersensibilité (photodermatose, réaction de photosensibilité, dermatite allergique, prurit et urticaire) ont été rapportés rarement avec le lésinurad pendant le programme clinique. Aucun d'entre eux n'était grave ou n'a nécessité une hospitalisation.

Autres populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune différence globale dans la sécurité d'emploide Zurampic n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr estimée de 30-89 ml/min) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec le lesinurad. Les symptômes du surdosage ne sont pas établis pour le lesinurad. En cas de surdosage, les patients doivent bénéficier d'un traitement symptomatique et de mesures de soutien, incluant une hydratation adéquate.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: Uricosuriques

Code ATC: M04AB05

Mécanisme d'action

Le lésinurad est un inhibiteur sélectif de la réabsorption de l'acide urique qui inhibe le transporteur de l'acide urique URAT1. L'URAT1 est responsable de la majorité de la réabsorption de l'acide urique filtré à partir de la lumière tubulaire rénale. En inhibant l'URAT1, le lésinurad augmente l'excrétion d'acide urique, diminuant ainsi l'acide urique sérique (AUs). Le lésinurad inhibe également l'OAT4, un transporteur d'acide urique impliqué dans l'hyperuricémie induite par les diurétiques.

Pharmacodynamique

Effets sur l'acide urique sérique et sur l'excrétion urinaire d'acide urique

Chez des sujets sains, le lésinurad 200 mg a diminué les taux d'AUs et augmenté la clairance rénale et l'excrétion fractionnée d'acide urique. Les réductions moyennes de l'AUs après l'administration de Zurampic 200 mg seul ont été d'environ 46% et 26% respectivement 6 heures et 24 heures après l'administration.

Effet sur la repolarisation cardiaque

L'effet de lésinurad sur la repolarisation cardiaque a été évalué sur l'intervalle QTc chez des volontaires sains et des patients atteints de goutte. Le lésinurad à des doses allant jusqu'à 1600 mg n'a pas démontré d'effet sur l'intervalle QTc.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité de lésinurad 200 mg et 400 mg une fois par jour en combinaison avec l'allopurinol a été étudiée dans 2 études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, conduites chez 1213 patients adultes atteints d'hyperuricémie et de goutte, en association avec l'allopurinol (études CLEAR1 et CLEAR2). Les deux études ont duré 12 mois et les patients ont reçu une prophylaxie de la crise de goutte par la colchicine ou par des AINS au cours des 5 premiers mois du traitement par le lésinurad.

La dose maximale recommandée pour Zurampic est de 200 mg 1x par jour en combinaison avec l'allopurinol. (Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mise en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Zurampic en complément de l'allopurinol chez les répondeurs inadéquats

Les études CLEAR1 et CLEAR2 ont inclus des patients atteints de goutte qui étaient sous dose stable d'allopurinol d'au moins 300 mg (N=1058 patients recevant 300 mg, N=45 patients recevant entre 300 mg et 600 mg, N=41 patients recevant plus de 600 mg d'allopurinol) (ou 200 mg en cas d'insuffisance rénale modérée), avaient des taux d'acide urique sérique supérieurs à 6,5 mg/dl et avaient rapporté au moins 2 crises de goutte au cours des 12 derniers mois. Sur les deux études, 61% des patients présentaient une insuffisance rénale légère ou modérée et 19% avaient des tophus à l'instauration du traitement. Les patients ont poursuivi leur dose d'allopurinol avec une dose moyenne de 310 mg (200 mg à 900 mg) et ils ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 pour recevoir lésinurad 200 mg, lésinurad 400 mg ou un placebo une fois par jour.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité des deux études CLEAR1 et CLEAR2 était la proportion de patients atteignant un taux cible d'acide urique sérique inférieur à 6 mg/dl à six mois. Dans les deux études, significativement plus de patients traités par Zurampic 200 mg en association avec l'allopurinol ont atteint le taux cible d'acide urique sérique inférieur à 6 mg/dl à six (voir Tableau 4)

Tableau 4: Proportion de patients ayant atteint la valeur cible d'acide urique sérique (<6 mg/dl) sous Zurampic en association avec l'allopurinol dans deux études

Chez les patients recevant dans ces études des diurétiques thiazidiques et de l'aspirine à faible dose, on a observé des réductions du taux d'acide urique sérique concordantes.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux

Les différences attendues entre le Zurampic et le placebo dans la proportion de patients des différentes catégories de dysfonction rénale, qui ont atteint que les valeurs cibles d'acide urique sérique, étaient en grande partie cohérentes avec les résultats au sein de la population totale des trois études.

Les résultats disponibles chez les patients avec une ClCr estimée (eClCr) à moins de 45 ml/min étaient cependant limités et il y avait une tendance à une diminution de l'effet avec la diminution de la fonction rénale; chez les patients avec une eClCr inférieure à 45 ml/min, la différence estimée entre Lésinurad 200 mg et le placebo dans le groupe de patients qui avait atteint une valeur cible d'acide urique sérique <6,0 mg/dl au sixième mois était de 10% (IC à 95%: -17,37) par rapport à 27% (IC à 95%: 9, 45) dans le sous-groupe avec un eClCr de 45 à moins de 60 ml/min, et 30% (IC à 95%: 23,37) dans le sous-groupe de 60 ml/min ou plus, sur la base des données intégrées dans l'étude 1 et dans l'étude 2.

Résultats cliniques – crises de goutte nécessitant un traitement

Dans les deux études pivots de Zurampic en association avec l'allopurinol, les taux des crises de goutte nécessitant un traitement n'étaient pas statistiquement différents entre lésinurad 200 mg en association avec l'allopurinol par rapport à l'allopurinol seul, de la fin du mois 6 à la fin du mois 12.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas eu d'études sur la pharmacocinétique de lésinurad chez les enfants et les adolescents.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue du lésinurad est d'environ 100%. Le lésinurad est rapidement absorbé après administration orale. Après l'administration d'une dose orale unique de lésinurad en postprandial ou à jeun, la concentration plasmatique maximale (C_max) a été atteinte en 1 à 4 heures. La C_max et l'ASC du lésinurad ont augmenté proportionnellement à la dose unique de lésinurad (5 à 1200 mg). Après administration répétée de 1× par jour de lésinurad, aucun signe de changement en fonction du temps n'était perceptible dans les propriétés pharmacocinétiques et la proportionnalité de la dose est restée identique.

Après l'administration en postprandial d'une dose unique de lésinurad 200 mg, les moyennes géométriques de la C_max et de l'ASC du lésinurad ont été respectivement de 6 μg/ml et 29 μg/h/ml. Lorsqu'il est pris avec un repas riche en matières grasses, la C_max de lésinurad diminue jusqu'à 18% par rapport à la prise à jeun, l'AUC reste inchangée. Dans les essais cliniques lésinurad a été administré avec un repas.

Zurampic est administré sous forme d'un mélange 50:50 d'atropisomères de lésinurad. Le ratio atropisomère 1/atropisomère 2 ASC (0-24) était 44:56 car l'atropisomère 1 subit un métabolisme plus important que l'atropisomère 2, entrainant une exposition plasmatique plus faible pour l'atropisomère 1 que pour l'atropisomère 2.

Distribution

Le lésinurad se lie de manière importante aux protéines plasmatiques (à plus de 98%), principalement à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de manière significative chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre du lésinurad a été d'environ 20 L après administration intraveineuse. Les rapports moyens plasma/sang de l'ASC et de la C_max du lésinurad ont été d'environ 1,8, indiquant que la radioactivité est restée en grande partie contenue dans l'espace plasmatique et n'a pas pénétré ou ne s'est pas partagée de manière importante dans les globules rouges.

Biotransformation

Le lésinurad subit un métabolisme oxydatif, principalement via le cytochrome P450 CYP2C9.

Les concentrations plasmatiques des métabolites sont minimes (<10% de lésinurad inchangé). On ne sait pas si les métabolites contribuent à l'effet réducteur de l'urate de lésinurad. Un métabolite-oxyde de courte durée de vie est rapidement éliminé par l'époxyde hydrolase microsomale (EHm) du foie et ne peut être détecté dans le plasma.

Élimination

La clairance rénale est de 25,6 ml/min (CV=56%). Le lésinurad est fortement lié aux protéines et la clairance rénale est élevée (par rapport au taux de filtration glomérulaire humain habituel), indiquant que la sécrétion active joue un rôle important dans l'excrétion rénale du lésinurad. Dans les 7 jours suivant l'administration d'une dose unique de lésinurad radiomarquée, 63% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans l'urine et 32% dans les matières fécales. La radioactivité dans les urines était essentiellement (>60% de la dose) détectée dans les 24 premières heures. Le lésinurad inchangé retrouvé dans l'urine a représenté environ 30% de la dose. La demi- vie d'élimination (t½) du lésinurad a été d'environ 5 heures après l'administration d'une dose unique. Le lésinurad ne s'accumule pas après l'administration de doses répétées.

Linéarité/non-linéarité

Après l'administration de doses répétées de Zurampicune fois par jour, aucune modification des propriétés pharmacocinétiques en fonction du temps n'a été mise en évidenceet la proportionnalité à la dose a été préservée.

Évaluation des interactions in vitro

Le lésinurad est principalement métabolisé par le CYP2C9 et l'EHm, et dans une moindre mesure par lesCYP1A1, CYP2C19 et CYP3A. In vitro, le lésinurad est un inhibiteur du CYP2C8, mais pas des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et de l'EHm. En outre, le lésinurad est un inducteur in vitro desCYP2B6 et CYP3A via les CAR et PXR. In vivo, le lésinurad n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur des CYP2C9 et 2C8, mais c'est un inducteur léger à modéré du CYP3A. Le CYP2B6 n'a pas été étudié in vivo.

Le lésinurad est un substratd'OATP1B1, OAT1, OAT3et OCT1.In vitro,le lésinurad est un inhibiteur d'OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4et OCT1 à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Cependant, l'activité in vivo d'OATP1B1, OAT1, OAT3 et OCT1 n'a pas été affectée par le lésinurad. Le lésinurad n'est pas un inhibiteur in vitro de la glycoprotéine P et des BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 et MATE2-K.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'analyse pharmacocinétique de population des données cliniques chez les patients atteints de goutte traités jusqu'à 12 mois a estimé les augmentations de l'exposition au lésinurad à environ 12%, 31% et 65% chez les patients présentant une insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère comparée aux patients avec une fonction rénale normale.

Après l'administration d'une dose unique de lésinurad à des patients présentant une insuffisance rénale comparés à des patients avec une fonction rénale normale, la C_max et l'ASC du lésinurad ont été respectivement 36% et 30% plus élevées (200 mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr estimée de 60 à 89 ml/min), 20% et 73% plus élevées (200 mg) et 3% et 50% plus élevées (400 mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr estimée de 30 à 59 ml/min), les valeurs étaient 13% plus élevées et 113% plus élevées (400 mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée <30 ml/min).

Insuffisance hépatique

Après l'administration d'une dose unique de lésinurad 400 mg à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), la C_max du lésinurad était comparable et l'ASC du lésinurad était plus élevée de respectivement 7% et 33% comparés à des patients avec une fonction hépatique normale. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Approximativement la moitié d'une dose orale de lésinurad est éliminée par le métabolisme CYP2C9. L'effet du génotype CYP2C9 sur la pharmacocinétique du lésinurad a été étudié chez 8 volontaires sains et 59 patients atteints de goutte après l'administration quotidienne d'une dose de lésinurad comprise entre 200 mg et 600 mg en l'absence ou en présence d'un inhibiteur de la xanthine oxydase. A la dose de 400 mg, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2C9 (CYP2C9 *1/*1 [N=41]), une augmentation de l'exposition au lésinurad a été observée chez les métaboliseurs intermédiaires du CYP2C9 (CYP2C9*1/*3 [N=4], augmentation d'environ 22% de l'ASC) et chez les métaboliseurs lents du CYP2C9 (CYP2C9*3/*3 [N=1], augmentation d'environ 111% de l'ASC), associée à une augmentation de l'excrétion rénale du lésinurad. Toutefois, les valeurs individuelles étaient largement comprises dans l'intervalle observé chez les métaboliseurs rapides. Les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2C9, connus ou suspectés sur la base des antécédents ou de l'expérience d'autres substrats du CYP2C9, doivent utiliser Zurampic avec prudence (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Autres populations particulières

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe, l'origine ethnique et le groupe ethnique n'ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de lésinurad. Sur la base des simulations de modélisation pharmacocinétique, il est attendu chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et une activité de l'isoenzyme CYP2C9 réduite (co-administration d'un inhibiteur du CYP2C9 ou chez un métaboliseurs lents du CYP2C9),une augmentation de l'ASC d'environ 200% par rapport à la fonction rénale normale et à une activité de CYP2C9 non diminuée.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études de doses répétées, le foie et les reins étaient les organes cibles de la toxicité montrant des changements rénaux dégénératifs chez les rats et les souris, ainsi qu'une hyperplasie des voies biliaires dans les études à long terme chez le rat et le singe. Leur pertinence pour l'homme n'est pas claire.

Dans les études de développement embryofœtal chez le lapin des pertes post-implantation ont été observées suite au dosage maternel toxique après exposition supra-thérapeutique légère. Chez le rat lésinurad a causé un retard de développement de la progéniture des mères traitées, mais à des niveaux d'exposition bien au-dessus de l'exposition thérapeutique.

Fertilité

L'effet de lésinurad sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Chez le rat, le lésinurad n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine, ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Numéro d’autorisation

65925 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Grünenthal Pharma SA, Glarus Süd.

Mise à jour de l’information

Novembre 2018.