Gardasil 9 Injektionssuspension Fertigspritze 10x 0.5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Eine Impfdosis mit 0,5 ml Impfstoffsuspension enthält ca.:

Human Papillomavirus¹ Typ 6, L1 Protein^2,3 30 μg

Human Papillomavirus¹ Typ 11, L1 Protein^2,3 40 μg

Human Papillomavirus¹ Typ 16 L1 Protein^2,3 60 μg

Human Papillomavirus¹ Typ 18 L1 Protein^2,3 40 μg

Human Papillomavirus¹ Typ 31 L1 Protein^2,3 20 μg

Human Papillomavirus¹ Typ 33 L1 Protein^2,3 20 μg

Human Papillomavirus¹ Typ 45 L1 Protein^2,3 20 μg

Human Papillomavirus¹ Typ 52 L1 Protein^2,3 20 μg

Human Papillomavirus¹ Typ 58 L1 Protein^2,3 20 μg

¹ Humanes Papillomavirus = HPV.

² L1-Protein in Form von virusähnlichen Partikeln, hergestellt in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Stamm 1895)) mittels rekombinanter DNA-Technologie

³ adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,5 mg Al)

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, L-Histidin, Polysorbat 80, Natriumborat, Aluminium als amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat (0,5 mg Al), und Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritze mit 0,5 ml Suspension zur Injektion (30 µg HPV 6, je 40 µg HPV 11 und 18, 60 µg HPV 16 sowie je 20 µg HPV 31, 33, 45, 52, 58).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gardasil 9 ist ein Impfstoff zur Prävention der folgenden Erkrankungen, die durch die Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 des humanen Papillomavirus (HPV) verursacht werden:

• Bei Mädchen und Frauen im Alter von 9-26 Jahren:

Zervix-, Vulva-, Vaginal- und Analkarzinome, prämaligne Läsionen im ano-genitalen Bereich (Zervix, Vulva, Vagina und Anus) und Genitalwarzen (Condyloma acuminata).

• Bei Jungen und Männern im Alter zwischen 9 und 26 Jahren: Analkarzinom, prämaligne Analläsionen und Genitalwarzen (Condyloma acuminata).

Angaben zur Wirksamkeit und Immunantwort in den verschiedenen Studienpopulationen unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht und vorbestehender HPV-Exposition sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit» zu entnehmen.

Gardasil 9 sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Personen im Alter von 9 bis einschliesslich 14 Jahren zum Zeitpunkt der ersten Injektion

Die Grundimmunisierung besteht aus 3 Einzeldosen zu je 0,5 ml, die gemäss folgendem Schema verabreicht werden: 0, 2, 6 Monate.

Sollte ein hiervon abweichendes Impfschema erforderlich sein, ist die zweite Dosis frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis zu verabreichen. Alle drei Dosen sind innerhalb von 12 Monaten zu verabreichen.

Gardasil 9 kann alternativ nach einem 2-Dosen-Impfschema verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zweite Dosis sollte zwischen 5 und 13 Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden. Wenn die zweite Impfdosis früher als 5 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sollte immer eine dritte Dosis verabreicht werden.

Personen im Alter von 15 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der ersten Injektion

Gardasil 9 sollte nach einem 3-Dosen-Impfschema (0, 2, 6 Monate) verabreicht werden.

Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb eines Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.

Gardasil 9 sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Bei Personen, die bereits eine Dosis Gardasil 9 erhalten haben, wird empfohlen, das Impfschema auch mit Gardasil 9 abzuschliessen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ob eine Auffrischimpfung erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt.

Gardasil 9 enthält 9 HPV-L1-Kapsidproteine, einschliesslich derselben 4 HPV-Typen (6, 11, 16, 18) des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil sowie von zusätzlichen 5 HPV-Typen (31, 33, 45, 52, 58) und verwendet als Adjuvans das gleiche amorphe Aluminiumhydroxyphosphatsulfat wie der quadrivalente Impfstoff Gardasil.

Mit Gardasil 9 wurden keine Studien mit Verabreichung unterschiedlicher HPV-Impfstoffe durchgeführt (Austauschbarkeit).

Gardasil 9 wurde bei Personen untersucht, die zuvor Gardasil erhalten hatten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Kindern unter 9 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Studiendaten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Der Impfstoff ist intramuskulär zu verabreichen, vorzugsweise im Bereich des Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich des Oberschenkels.

Gardasil 9 darf nicht intravasal verabreicht werden. Da zur subkutanen und intradermalen Verabreichung keine Daten vorliegen, werden diese Anwendungsarten nicht empfohlen (siehe «Hinweise zur Handhabung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.

Personen, die nach der Gabe einer Dosis Gardasil 9 oder Gardasil Symptome entwickeln, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, sollten Gardasil 9 nicht erhalten.

Die Verabreichung von Gardasil 9 sollte verschoben werden, wenn die zu impfende Person an einer akuten, schweren, fieberhaften Erkrankung leidet. Eine leichte Infektion, zum Beispiel der oberen Atemwege, oder eine leichte Temperaturerhöhung ist jedoch keine Kontraindikation für eine Impfung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Impfentscheidung sollte nach Abwägen einer möglichen früheren HPV-Exposition und des daraus abzuleitenden möglichen Nutzens getroffen werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall seltener anaphylaktischer Reaktionen nach Gabe des Impfstoffes geeignete Behandlungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Eine Synkope (Ohnmacht) manchmal in Verbindung mit Stürzen, kann nach oder sogar vor jeder Impfung auftreten, vor allem bei Jugendlichen als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion. Sie kann während der Erholungsphase von verschiedenen neurologischen Symptomen wie einer vorübergehenden Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmassen begleitet sein. Daher sollten geimpfte Personen nach der Impfung mit Gardasil 9 für ungefähr 15 Minuten beobachtet werden. Es ist wichtig, Massnahmen zu ergreifen, um Verletzungen infolge der Ohnmacht zu verhindern.

Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Gardasil 9 möglicherweise nicht alle geimpften Personen.

Gardasil 9 schützt nur vor Erkrankungen durch die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher sollten geeignete Massnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten beibehalten werden.

Gardasil 9 ist nur prophylaktisch anzuwenden und hat keine Wirkung auf aktive HPV-Infektionen oder bereits bestehende klinische Erkrankungen.

Eine therapeutische Wirkung wurde für Gardasil 9 nicht nachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von Zervix-, Vulva- und Analkarzinomen, hochgradigen zervikalen, vulvaren, vaginalen und analen dysplastischen Läsionen oder Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist ebenfalls nicht dafür vorgesehen, die Progression bereits bestehender anderer HPV-assoziierter Läsionen zu verhindern.

Gardasil 9 schützt nicht vor Läsionen durch einen Impfstoff-HPV-Typ, wenn die zu impfende Person zum Zeitpunkt der Impfung mit dem entsprechenden HPV-Typ infiziert ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die Impfung ist kein Ersatz für Routineuntersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge. Da kein Impfstoff zu 100% wirksam ist und Gardasil 9 weder vor sämtlichen HPV-Typen schützt noch bei bestehenden HPV-Infektionen wirksam ist, bleiben Routineuntersuchungen zur Gebärmutterhalskrebs Vorsorge äusserst wichtig und sollten entsprechend den Empfehlungen durchgeführt werden.

Es gibt keine Daten zur Verabreichung von Gardasil 9 an Personen mit eingeschränkter Immunfunktion. Die Sicherheit und Immunogenität des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil wurden bei Kindern im Alter von 7-12 Jahren mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bis zu 1 Monat nach der 3. Dosis (7 Monate) untersucht.

Personen, deren Immunfunktion entweder aufgrund einer Therapie mit stark wirksamen Immunsuppressiva, eines genetischen Defekts, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder aufgrund anderer Ursachen eingeschränkt ist, entwickeln möglicherweise keine Immunantwort auf den Impfstoff.

Der Impfstoff sollte an Personen mit Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung nur mit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe eine Blutung auftreten kann.

Derzeit ist nicht bekannt wie lange die Schutzwirkung anhält. Für die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 wurde eine anhaltende protektive Wirksamkeit über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren nach Abschluss des 3-Dosen-Impfschemas mit dem quadrivalenten HPV-Impfstoff nachgewiesen. Für die HPV Typen 31, 33, 45, 52 und 58 gibt es keine Daten zur Wirksamkeit für Gardasil 9, die über einen Beobachtungszeitraum von 5,5 Jahren hinausgehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, die die Austauschbarkeit von Gardasil 9 mit bivalenten oder quadrivalenten HPV-Impfstoffen stützen.

Interaktionen

In allen klinischen Studien wurden Personen ausgeschlossen, die in einem Zeitraum von 6 Monaten vor der ersten Impfdosis Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten hatten.

Zeitgleiche Gabe mit anderen Impfstoffen

Die zeitgleiche Gabe von Gardasil 9 mit rekombinanten Hepatitis B-Impfstoffen wurde nicht untersucht und wird deshalb nicht empfohlen.

Die zeitgleiche Gabe des quadrivalenten Impfstoffs Gardasil (jedoch an unterschiedlichen Injektionsstellen bei injizierbaren Impfstoffen) mit einem rekombinanten Hepatitis B-Impfstoff beeinflusste die Immunantwort auf die HPV-Typen nicht. Die Seroprotektionsraten (der Anteil der geimpften Personen, die eine schützende anti-HBs-Antikörperkonzentration ≥10 mIE/ml erreichten) waren nicht beeinträchtigt (96,5% bei zeitgleicher Gabe und 97,5% bei alleiniger Gabe eines Hepatitis B-Impfstoffes). Die geometrischen Mittelwerte der anti-HBs-Antikörperkonzentrationen waren bei der zeitgleichen Verabreichung niedriger.

Gardasil 9 kann zeitgleich verabreicht werden mit einem kombinierten Booster-Impfstoff gegen Diphtherie (d) und Tetanus (T), der entweder kombiniert ist mit Pertussis (azelluläre Komponenten [ap]) und/oder Poliomyelitis (inaktivierte Viren [IPV]) (Tdap-, Td-IPV-, Tdap-IPV-Impfstoffe), ohne dass die Antikörperantwort auf die Impfstoff-Komponenten signifikant beeinträchtigt wird. Diese Angaben basieren auf Ergebnissen einer klinischen Studie, in der der Kombinationsimpfstoff Tdap-IPV zeitgleich mit der 1. Dosis Gardasil 9 verabreicht wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Gabe mit hormonellen Kontrazeptiva

In klinischen Studien verwendeten 60,2% der mit Gardasil 9 geimpften Frauen im Alter von 16 bis 26 hormonelle Kontrazeptiva während der Impfperiode der klinischen Studien. Die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva scheint die Immunantwort auf Gardasil 9 nicht zu beeinflussen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine spezifischen Studien zur Verabreichung von Gardasil 9 an schwangeren Frauen durchgeführt. Als aktive Kontrolle im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms für Gardasil 9 wurde der quadrivalente Impfstoff Gardasil verwendet.

Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Gardasil 9 berichteten 2'586 Frauen (1'347 in der Gardasil 9-Gruppe und 1'239 in der Gardasil-Gruppe) jeweils über mindestens eine Schwangerschaft. Die Arten von Anomalien oder der Anteil von Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang war bei Personen, die Gardasil 9 oder Gardasil erhielten, vergleichbar und konsistent mit denjenigen der allgemeinen Bevölkerung.

Die Daten zur Anwendung von Gardasil 9 während der Schwangerschaft (mehr als 1'000 Schwangerschaftsverläufe nach Impfung) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Verabreichung von Gardasil 9 unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft oder den Säugling hat.

Die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwendung von Gardasil 9 während der Schwangerschaft zu empfehlen. Die Impfung sollte verschoben werden bis die Schwangerschaft vorbei ist.

Stillzeit

Bei Frauen, die während der Impfung mit Gardasil 9 gestillt haben, war die Immunogenität des Impfstoffes vergleichbar mit der Immunogenität des Impfstoffes bei Frauen, die während der Impfung nicht gestillt haben. Darüber hinaus war das Profil der unerwünschten Wirkungen für stillende Mütter vergleichbar mit dem der gesamten Sicherheitspopulation. Bei Säuglingen, die während der Impfung gestillt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auf.

Gardasil 9 kann daher während der Stillzeit verabreicht werden.

Fertilität

Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Verabreichung von Gardasil 9 unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In 7 klinischen Studien erhielten Personen bei Studieneinschluss und ungefähr 2 und 6 Monate später Gardasil 9. Die Sicherheit wurde über einen Zeitraum von jeweils 14 Tagen nach jeder Dosis Gardasil 9 oder Gardasil unter Verwendung von Impfkarten zur Überwachung («vaccination report card, VRC-aided surveillance») dokumentiert.

Insgesamt 15'776 Personen erhielten Gardasil 9 (10'495 Personen im Alter von 16 bis 26 Jahren und 5'281 Jugendliche im Alter von 9 bis 15 Jahren bei Studieneinschluss). Nur wenige Personen (0,1%) brachen die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen ab.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Gardasil 9 beobachtet wurden waren Reaktionen an der Injektionsstelle (innerhalb von 5 Tagen nach der Impfung bei 84,8% der geimpften Personen) und Kopfschmerzen (bei 13,2% der geimpften Personen innerhalb von 5 Tagen nach der Impfung). Diese unerwünschten Wirkungen waren in der Regel leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

Die folgenden impfstoffassoziierten Nebenwirkungen wurden bei Probanden, die Gardasil 9 erhielten, mit einer Häufigkeit von mindestens 1,0% beobachtet.

Sie werden nach Häufigkeiten aufgeführt, die wie folgt definiert sind:

[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle]

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (13,2%).

Häufig: Schwindel.

Medizinische Zustände, die möglicherweise auf eine systemische Autoimmunkrankheit hindeuten, wurden bei Studienteilnehmern in 7 Gardasil 9 Studien untersucht. Insgesamt 2,2% (351 der 15'703, die Gardasil 9 erhielten) berichteten über medizinische Zustände, die möglicherweise auf eine systemische Autoimmunkrankheit hindeuten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: An der Injektionsstelle: Schmerz (85,3%), Schwellung (37,6%) Erythem (31,8%).

Häufig: Pyrexie, Müdigkeit, an der Injektionsstelle: Pruritus, Bluterguss.

In einer klinischen Studie mit 1'053 gesunden Jugendlichen im Alter von 11 bis 15 Jahren, die eine erste Dosis Gardasil 9 gleichzeitig oder nicht gleichzeitig mit einem kombinierten DTP - IPV Impfstoff zur Auffrischung erhielten, wurde bei Probanden mit gleichzeitiger Verabreichung der Impfstoffe eine grössere Häufigkeit von Schwellungen an der Applikationsstelle beobachtet (13,0% respektive 8,2%). Die meisten Berichte von Schwellungen an der Injektionsstelle waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die unerwünschten Ereignisse nach der Markteinführung wurden freiwillig aus einer Bevölkerungsgruppe unbekannter Grösse berichtet; daher ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Impfung herzustellen.

Gardasil 9

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien berichtet wurden, wurden spontan folgende unerwünschte Ereignisse während der Anwendung von Gardasil 9 nach der Zulassung berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Synkope manchmal begleitet von tonisch-klonischen Bewegungen (6,4% aller post-Marketing-Meldungen, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen.

Gardasil

Die unerwünschten Ereignisse nach der Markteinführung mit dem quadrivalenten Impfstoff Gardasil sind für Gardasil 9 relevant, da beide Impfstoffe L1 HPV-Proteine von 4 gleichen HPV-Typen enthalten.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse nach der Markteinführung spontan für Gardasil berichtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Cellulitis an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), Lymphadenopathie, tiefe Venenthrombosen.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), Guillain-Barré-Syndrom.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Generalisierte Exantheme und Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Alopecia, Dermatitis (bullös und vesikulär), Erythema nodosum.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Arthralgien, Myalgien.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Abgeschlagenheit, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierungen berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J07BM03

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoff, Papillomavirus Impfstoff

Wirkungsmechanismus

Gardasil 9 ist ein adjuvierter nicht infektiöser, rekombinanter, 9-valenter Impfstoff, der aus hochgereinigten virusähnlichen Partikeln (VLPs) des Hauptkapsidproteins L1 der HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 hergestellt wird. Die VLPs sind nicht in der Lage Zellen zu infizieren, sich zu vermehren und können daher keine Krankheit verursachen. HPV infiziert nur Menschen; Tierversuche mit analogen Papillomaviren lassen jedoch den Schluss zu, dass die Wirksamkeit der L1-VLP-Impfstoffe durch die Ausbildung einer humoralen Immunantwort vermittelt wird.

Basierend auf epidemiologischen Studien, schützt Gardasil 9 gegen die HPV-Typen, die verantwortlich sind für etwa:

• 90% der Zervixkarzinome,
• Mehr als 95% der Adenokarzinome in situ (AIS),
• 75 bis 85% der hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN 2/3),
• 85 bis 90% der mit HPV assoziierten Karzinome der Vulva,
• 90 bis 95% der mit HPV assoziierten hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Vulva (VIN 2/3),
• 80 bis 85% der mit HPV assoziierten vaginalen Karzinome,
• 75 bis 85% der hochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Vagina (VaIN 2/3),
• 90-95% der HPV assoziierten Analkarzinome
• 85-90% der HPV assoziierten hochgradigen analen intraepithelialen Neoplasien (AIN2/3)
• 90% der Genitalwarzen.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien mit Gardasil 9

Die Wirksamkeit und/oder Immunogenität von Gardasil 9 wurde in 8 klinischen Studien untersucht. Klinische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen Placebo waren nicht vertretbar, da die HPV-Impfung in vielen Ländern empfohlen und zum Schutz gegen HPV-Infektionen und Erkrankungen schon eingesetzt wird. Daher wurde in der Schlüsselstudie («pivotal study», Protokoll 001) die Wirksamkeit von Gardasil 9 im Vergleich zum quadrivalenten Impfstoff Gardasil untersucht.

Die Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 erfolgte anhand einer Vergleich-Strategie («bridging strategy»), die für Gardasil 9 eine vergleichbare Immunogenität im Vergleich zu Gardasil zeigte (gemessen anhand des geometrischen Mittels des Titers (Geometric Mean Titers, GMT) (Protokolle 001, GDS01C/009 und GDS07C/020).

In der Schlüsselstudie («Pivotal study», Protokoll 001) basiert die primär Analyse der Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 auf der Auswertung eines kombinierten Endpunkts von zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 2/3), Adenokarzinomen in situ (AIS), invasiven Zervixkarzinomen, vulvaren intraepithelialen Neoplasien (VaIN 2/3), vaginalen intraepithelialen Neoplasien (VaIN 2/3) und Karzinomen der Vulva oder Vagina. Andere Endpunkte waren Erkrankungen der Zervix, der Vulva und der Vagina jeglichen Schweregrades, persistierende Infektionen, zytologische Abnormalitäten und invasive Verfahren. Für alle Endpunkte, wurde die Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 von Gardasil 9 im Vergleich zu Gardasil bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren beurteilt (n = 14'204: Gardasil 9 n = 7'099, Gardasil n = 7'105).

Protokoll 002 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (Gardasil 9 n = 3'066: 1'932 Mädchen; 666 Jungen; 468 Frauen).

Protokoll 003 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (1'103 Heterosexuelle Männer [HM]; 313 Homosexuelle Männer (Men Who Have Sex with Men [MSM]; und 1'099 Frauen die Gardasil 9 erhielten).

Die Protokolle 005 und 007 untersuchten Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 11 bis 15 Jahren, denen Gardasil 9 gleichzeitig mit routinemässig empfohlenen Impfstoffen verabreicht wurden (n = 2'295).

Protokoll 006 untersuchte die Verabreichung von Gardasil 9 an Mädchen und Frauen im Alter von 12 bis 26 Jahren, die zuvor mit Gardasil geimpft wurden (n = 921; Gardasil 9 n = 615, Placebo n = 306).

GDS01C/Protokoll 009 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 und Gardasil bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren (n = 600; Gardasil 9 n = 300, Gardasil n = 300).

GDS07C/Protocol 020 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 und Gardasil bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren (n = 500; Gardasil 9 n = 249, Gardasil n = 251).

Studien zur Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18

Es wurde ein Vergleich von Gardasil 9 mit Gardasil bezüglich der HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 durchgeführt, in einer Population von Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren aus Protokoll 001, bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren aus GDS01C/Protokoll 009 und bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren aus GDS07C/Protocol 020.

In Monat 7 wurde eine statistische Analyse (Test auf «nicht Unterlegenheit») durchgeführt, die die geometrischen Mittelwerte (GMT) der cLIA («competitive Luminex-based immunoassay») für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 und anti-HPV 18 von Personen, die Gardasil 9 erhalten hatten und Personen, die Gardasil erhalten hatten, verglich. Die Immunantwort (gemessen anhand der GMT's) war für Gardasil 9 nicht niedriger im Vergleich zu Gardasil (Tabelle 1).

In klinischen Studien wurden über alle Testgruppen 98,2% bis 100% der Personen, die Gardasil 9 erhielten, in Monat 7 seropositiv für Antikörper gegen alle 9 Typen des Impfstoffs getestet.

Tabelle 1

Vergleich der Immunantwort (basierend auf cLIA) zwischen Gardasil 9 und Gardasil gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 in der PPE*-Gruppe der Mädchen im Alter von 9-15 Jahren und Frauen und Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren

* Die Probanden der PPE-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb vordefinierten Zeitintervallen, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen, erfüllten vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der Visite an Monat 6 und an Monat 7, waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) seronegativ für den/die entsprechenden HPV-Typen (Typ 6, 11, 16, und 18), und in der Gruppe der Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.

^§ mMU = milli-Merck units.

^¶ p-value <0,001.

^# Nachweis der Nichtunterlegenheit erforderte, dass die untere Grenze des 95% CI des GMT-Verhältnisses grösser als 0,67 ist.

CI = Konfidenzintervall.

GMT = Geometric Mean Titers.

cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.

N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.

n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden

Studien zur Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58

Die Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde in einer aktiv-kontrollierten, randomisierten, doppelblinden klinischen Vergleichstudie (Protokoll 001) untersucht, mit insgesamt 14'204 Frauen (Gardasil 9 = 7'099; Gardasil = 7'105). Die Frauen wurden bis zu 67 Monate weiter beobachtet, mit einer durchschnittlichen Dauer von 43 Monaten.

Gardasil 9 reduzierte HPV 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierte persistierende Infektionen und Erkrankungen (Tabelle 2). Gardasil 9 reduzierte auch die Inzidenz von HPV 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierten Pap-Test-Abnormalitäten und Eingriffen an der Zervix oder äusseren Genitalien (z.B. Biopsien) und operativen, therapeutischen Massnahmen an der Zervix. (Tabelle 2).

Tabelle 2

Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV Typen 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE^‡-Gruppe der Frauen im Alter von 16- bis 26 Jahren

^‡ Die Probanden der PPE-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb eines Jahres nach Einschluss in die Studie, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen und waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) negativ (PCR und seronegativ) für den/die entsprechenden HPV-Typen (Typ 31, 33, 45, 52 und 58)

N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.

n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.

^§ Persisitierende Infektion in Proben von 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (±1Monat).

^¶ Persisitierende Infektion in Proben von 3 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (±1Monat).

^# Papanicolaou test.

CI = Konfidenzintervall.

ASC-US = Atypische schuppenartige Zellen unklarer Bedeutungen.

HR = High Risk.

* Anzahl Personen mit mindestens 1 Folge-Visite nach 7 Monaten.

** Teilnehmer wurden über 67 Monate (Median 43 Monate) nach der 3. Dosis weiterbeobachtet.

^α Kein Fall von Zervixkarzinom, VIN2/,3 Vulva- und Vaginal Karzinom wurde in der PPE Gruppe diagnostiziert.

^† elektrochirurgische Schlingenexzision oder konisation «loop electrosurgical excision procedure [LEEP]»

Es liegen keine Daten zu Gardasil 9 und HPV 31-, 33-, 45-, 52-, 58-assoziierte anale Läsionen vor.

Zusätzliche Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58

Da die Wirksamkeit von Gardasil 9 nicht gegen Placebo untersucht werden konnte, wurden die folgenden explorativen Analysen durchgeführt.

Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen hochgradige Erkrankungen der Zervix, bedingt durch die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE-Gruppe

Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 assoziierte CIN2 und höhergradige Erkrankungen betrug im Vergleich zu Gardasil 94,4% (95% KI 78,8; 99,0) mit 2/5'952 versus 36/5'947 Fällen. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 assoziierte CIN 3 betrug im Vergleich mit Gardasil 100% (95% KI 46,3; 100,0) mit 0/5'952 versus 8/5'947 Fällen.

Wirkung von Gardasil 9 auf Biopsien und operative therapeutische Massnahmen an der Zervix assoziiert mit den HPV- Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 in der PPE-Gruppe

Die Wirksamkeit von Gardasil 9 auf Biopsien an der Zervix assoziiert mit den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 betrug im Vergleich zu Gardasil 95,9% (95% KI 92,7; 97,9) mit 11/6'016 versus 262/6'081 Fällen. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 auf operative therapeutische Massnahmen (einschliesslich elektrochirurgische Schlingenexzision oder -konisation «loop electrosurgical excision procedure [LEEP] or conisation» an der Zervix assoziiert mit den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 betrug im Vergleich zu Gardasil 90,7% (95% KI 76,3; 97,0) mit 4/6016 versus 43/6'018 Fällen.

Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 in der Intention-to-Treat (ITT)-Population

Wirksamkeitsanalysen, die zum Vergleich von Gardasil 9 und Gardasil in der modifizierten Intention-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt wurden, beinhalteten Frauen ohne Berücksichtigung ihres Baseline-HPV-Status an Tag 1, die mindestens eine Impfung erhalten hatten. Wirksamkeitsanalysen in Hinblick auf hochgradige Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina aufgrund eines beliebigen HPV-Typs sind in Tabelle 3 dargestellt. Gardasil 9 verhinderte Erkrankungen aufgrund der 9-Impfstoff-Typen bei Patienten, die an Tag 1 nicht infiziert waren. Die Wirksamkeit in Bezug auf persistierende Infektionen durch HPV 31, 33, 45, 52 oder 58, die 6 Monate oder 12 Monate andauerten, wird in Tabelle 4 dargestellt. In den ITT-Analysen bezüglich persistierender Infektionen durch HPV 6, 11, 16 oder 18 (die 4 HPV-Typen, die vom Impfstoff abgedeckt werden) oder HPV 35, 39, 51, 56 und 59 (5 onkogene HPV-Typen, die nicht von den Impfstoffen abgedeckt werden) ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Impfstoffen.

Tabelle 3

Beurteilung der Wirksamkeit, inklusive Impfdurchbrüche, von Gardasil 9 im Vergleich zu Gardasil in Hinblick auf hochgradige Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina in der ITT†-Gruppe von Frauen im Alter von 16 und 26 Jahren nach 48 Monaten

^† Die Probanden der ITT(Intention-to-Treat)-Gruppe erhielten mindestens eine Impfung für die mindestens eine Wirksamkeitsmessung in Hinblick auf den untersuchten Endpunkt durchgeführt wurde.

^‡ Die HPV-uninfizierte Subgruppe bestand aus Teilnehmern, die an Tag 1 die folgenden Merkmale aufwiesen: ein negativer Befund für intraepitheliale Plattenepithelläsionen, ein seronegativer Befund für die neun Impfstoff-HPV-Typen und negative Ergebnisse in PCR-Untersuchungen für alle HPV-Typen, die während der Studie getestet wurden (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59). Die HPV-infizierte Subgruppe bestand aus allen Teilnehmern, die sich nicht in der HPV-uninfizierten Subgruppe befanden.

^§ Die neun Impfstoff-HPV-Typen sind 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58. Teilnehmer mit hochgradigen Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina, die mit den neun Impfstoff-HPV-Typen in Zusammenhang standen, wurden zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie mit der angedeuteten Erkrankung, die mit irgendeinem der neun im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen in Zusammenhang stand, diagnostiziert. Ausserdem wurden diese Teilnehmer zu keinem Zeitpunkt während der Studie mit einer angedeuteten Erkrankung diagnostiziert, die nicht mit einem der neun im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen in Zusammenhang stand. Teilnehmer mit hochgradigen Erkrankungen der Zervix, Vulva und Vagina wurden nur einmal erfasst und nur in einer dieser beiden Kategorien.

N = Anzahl der Teilnehmer, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.

n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.

Tabelle 4

Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 in der ITT^†-Gruppe der Frauen im Alter von 16- bis 26 Jahren

^† Die Probanden der ITT(Intention-to-Treat)-Gruppe erhielten mindestens eine Impfung für die mindestens eine Wirksamkeitsmessung in Hinblick auf den untersuchten Endpunkt durchgeführt wurde.

^‡ Persistierende Infektionen in Proben von 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (± 1 Monat).

^§ Die HPV-uninfizierte Subgruppe bestand aus Teilnehmern, die an Tag 1 die folgenden Merkmale aufwiesen: ein negativer Befund für intraepitheliale Plattenepithelläsionen, ein seronegativer Befund für die neun Impfstoff-HPV-Typen und negative Ergebnisse in PCR-Untersuchungen für alle HPV-Typen, die während der Studie getestet wurden (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59). Die HPV-infizierte Subgruppe bestand aus allen Teilnehmern, die sich nicht in der HPV-uninfizierten Subgruppe befanden.

^# Persistierende Infektionen in Proben von 3 oder mehr aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von 6 Monaten (± 1 Monat).

N = Anzahl der Teilnehmer, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.

n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden.

Immunogenität

Für HPV-Impfstoffe wurde bisher keine schützende Mindest-Antikörperkonzentration festgelegt.

Die Immunogenität jedes einzelnen Impfstoff-HPV-Typs wurde mittels eines typspezifischen Immunoassays, mit typspezifischen Standards bestimmt. Dieser Assay misst für jeden HPV-Typ die Antikörper gegen ein einziges neutralisierendes Epitop. Die Skalen dieses Assays sind für jeden einzelnen HPV-Typ einzigartig; daher sind Vergleiche zwischen den Typen und mit anderen Assays nicht geeignet.

Immunantwort auf Gardasil 9 nach Monat 7 über alle klinischen Studien

Die Immunogenität wurde folgendermassen gemessen:

1. Prozentsatz der Personen, die seropositiv für die Antikörper gegen die relevanten HPV-Typen waren
2. Geometrische Mittelwerte (GMT)

Gardasil 9 induzierte starke anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52, and anti-HPV 58 Immunantworten gemessen nach 7 Monaten (Tabelle 5).

Tabelle 5

Zusammenfassung der anti-HPV- Antikörperkonzentrationen (GMT) bestimmt mittels cLIA nach 7 Monaten

** Die Probanden der PPE-Gruppe erhielten alle 3 Impfungen innerhalb vordefinierten Zeitintervallen, hatten keine grösseren Prüfplanverletzungen, erfüllten vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der Visite an Monat 6 und an Monat 7, waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) seronegativ für den/die entsprechenden HPV-Typen (Typ 6, 11, 16, und 18), und in der Gruppe der Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.

^§ mMU = milli-Merck Units.

cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.

CI = Konfidenzintervall.

GMT = Geometric Mean Titers.

N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.

n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden

Die Indikation von Gardasil 9 beruht auf:

• nicht unterlegener («non-inferior») Immunogenität zwischen Gardasil 9 und Gardasil gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 bei Frauen und Männern im Alter von 9 bis 26 Jahren; daraus lässt sich ableiten, dass die Wirksamkeit von Gardasil 9 vergleichbar ist mit derjenigen von Gardasil gegen persistierende, mit den HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 assoziierten Infektionen und Erkrankungen.
• dem Nachweis der Wirksamkeit gegen persisitierende, mit den HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 assoziierte Infektionen und Erkrankungen bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.
• Dem Nachweis nicht unterlegener («non-inferior») Immunogenität gegen die in Gardasil 9 enthaltenen HPV-Typen bei Jungen und Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren verglichen mit Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren

Nichtunterlegenheit wurde bei heterosexuellen Männern (HM) (16 bis 26 Jahre alt) im Vergleich zu 16 bis 26 Jahre alten Mädchen und Frauen oder den neun Impfstofftypen und bei homosexuellen Männern (MSM) (16 bis 26 Jahre alt) für sieben der neun Impfstofftypen nachgewiesen (nicht nachgewiesen für HPV-Typen 31 und 52).

Antikörpersistenz nach Impfung mit Gardasil 9

Die Antikörperpersistenz nach vollendeter Impfung mit Gardasil 9 wird derzeit bei einer Untergruppe von Personen, die mehr als 10 Jahre nach der Impfung bezüglich Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit nachbeobachtet werden, untersucht.

Antikörperpersistenz wurde bei Jugendlichen im Alter von 9-15 Jahre bis mindestens 3 Jahre nachgewiesen, je nach HPV-Typ waren 93 bis 99% seropositiv.

Bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde eine Antikörperpersistenz für mindestens 3,5 Jahre gezeigt, je nach HPV-Typ waren 78-98% seropositiv. Die Wirksamkeit blieb bei allen Personen bis ans Ende der Studie erhalten unabhängig vom seropositiven Status aller HPV Typen.

Verabreichung von Gardasil 9 an Personen, die zuvor mit Gardasil geimpft wurden.

Protokoll 006 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei 921 Mädchen und Frauen (im Alter von 12 bis 26 Jahren) die zuvor mit Gardasil geimpft wurden. Bei Personen, die Gardasil 9 nach 3 Impfdosen Gardasil erhielten, lag mindestens eine Zeitspanne von 12 Monaten (Range 12 bis 36 Monate) zwischen dem Ende der Impfung mit Gardasil und dem Beginn des 3-Dosen-Impfschemas mit Gardasil 9.

In der Per-Protokoll-Gruppe waren 98,3 bis 100% der Personen, die Gardasil 9 erhalten hatten, seropositiv für die HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 in Monat 7. In anderen Studien waren die GMTs für die HPV-Typen 6, 11, 16 and 18 höher als in der Gruppe der Personen, die zuvor nicht mit Gardasil geimpft wurden, hingegen waren die GMTs für die HPV-Typen 31, 33, 45, 52, und 58 niedriger. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Die klinische Wirksamkeit der Gardasil 9 Impfung gegen HPV-Typen 31, 33, 45, 52, und 58 wurde bei Personen die zuvor mit dem quadrivalenten Gardasil geimpft wurden, nicht untersucht.

Immunantworten auf Gardasil 9 bei Anwendung eines 2-Dosen-Impfschemas bei Personen im Alter von 9 bis 14 Jahren

Im Protokoll 010 wurden die HPV-Antikörperantworten auf die 9 HPV-Typen nach einer Gardasil-9-Impfung in den folgenden Kohorten ausgewertet: Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 2 Dosen in einem Intervall von 6 oder 12 Monaten (±1 Monat) erhielten; Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 3 Dosen (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten.

Einen Monat nach der letzten Dosis des zugewiesenen Impfschemas waren über alle Gruppen hinweg zwischen 97,9% und 100% der Probanden seropositiv für Antikörper gegen die 9 Impfstoff-HPV-Typen.

GMTs waren bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen Gardasil 9 erhielten (entweder in den Monaten 0, 6 oder in den Monaten 0, 12), für jeden der 9 Impfstoff-HPV-Typen höher als bei 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen, die 3 Dosen Gardasil 9 (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten. Auf Grundlage der Übertragbarkeit von Immunogenitätsdaten kann die Wirksamkeit eines 2-Dosen- Impfschemas mit Gardasil 9 bei 9- bis 14-jährigen Mädchen und Jungen abgeleitet werden.

In derselben Studie waren die GMTs einen Monat nach der letzten Impfdosis bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren für bestimmte Impftypen nach einem 2-Dosen-Schema numerisch niedriger als nach einem 3-Dosen-Schema (d.h. HPV-Typen 18, 31, 45 und 52 nach 0, 6 Monaten und HPV-Typ 45 nach 0, 12 Monaten). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Die Dauer des Impfschutzes eines 2-Dosen-Impfschemas von Gardasil 9 ist nicht bekannt.

Tabelle 6

Zusammenfassung der anti-HPV- Antikörperkonzentrationen (GMT) bestimmt mittels cLIA 1 Monat nach der letzten Dosis in Mädchen und Jungen, welche 2 Dosen [(0, 6) oder (0, 12) Impfschemas] erhielten und Mädchen und Frauen, welche 3 Dosen (0, 2, 6 Impfschema) erhielten

^† (0, 6) Impfschema: Impfung am Tag 1 und Monat 6; (0, 12) Impfschema: Impfung am Tag 1 und Monat 12; (0, 2, 6) Impfung am Tag 1, Monat 2 und Monat 6.

* Die PPE Population bestand aus Personen, welche alle zugewiesenen Impfungen innerhalb vordefinierten Zeitintervallen erhielten, hatte keine grösseren Prüfplanverletzungen, erfüllte vordefinierte Kriterien für den Zeitraum zwischen der letzten Impfung und der Blutentnahme für die Beurteilung der Immunogenität und war seronegativ für die relevanten HPV Typen (Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58) vor der 1. Dosis.

^‡ Die Nicht-Unterlegenheit Kriterien erforderten, dass die untere Grenze des 95% CI des GMT-Verhältnisses grösser ist als 0,67; Nicht-Unterlegenheit wurde für alle Vergleiche gezeigt, mit einem p Wert <0,001 für alle Vergleiche.

^§ mMU = milli-Merck units.

N = Anzahl Personen, die in die entsprechende Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens 1 Injektion erhalten hatten.

n = Anzahl Personen, die in die Analyse eingeschlossen wurden

CI = Konfidenzintervall

cLIA = Competitive Luminex Immunoassay

GMT = Geometric Mean Titer.

Pharmakokinetik

Absorption

Distribution

Metabolismus

Elimination

Pharmakokinetische Studien sind für Impfstoffe nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Eine Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an Ratten zur Untersuchung der Toxizität einer Einzeldosis und der lokalen Verträglichkeit, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Verabreichung von Gardasil 9 an weibliche Ratten, zeigten sich keine Auswirkungen auf die Paarungsfähigkeit, die Fertilität oder die embryonale/fetale Entwicklung.

Bei Verabreichung von Gardasil 9 an weibliche Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung, das Verhalten, die Reproduktionsfähigkeit oder die Fertilität der Nachkommen. Antikörper gegen alle neun HPV-Typen wurden während der Schwangerschaft und Stillzeit auf die Jungtiere übertragen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren. Die Fertigspritze in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Gardasil 9 sollte nach Entnahme aus dem Kühlschrank so schnell als möglich verabreicht werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren

Hinweise für die Handhabung

Handhabung der Fertigspritze

• Gardasil 9 kann vor dem Schütteln möglicherweise als klare Flüssigkeit mit einem weissen Niederschlag vorliegen.
• Vor Gebrauch gut schütteln. Gründliches Schütteln unmittelbar vor der Anwendung ist erforderlich, um die Impfstoffsuspension homogen zu halten. Nach gründlichem Schütteln ist Gardasil eine weisse, trübe Flüssigkeit.
• Die Suspension sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn Partikel oder Verfärbungen sichtbar sind.
• 2 Nadeln unterschiedlicher Länge liegen der Packung bei, wählen Sie - unter Berücksichtigung von Grösse und Gewicht der zu impfenden Person – die für eine i.m. Anwendung geeignete Nadel aus.
• Setzen Sie die Nadel auf und drehen sie im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf der Spritze sitzt. Injizieren Sie die gesamte Dosis entsprechend der üblichen Injektionstechnik
• Sofort intramuskulär (i.m.) verabreichen, vorzugsweise im Bereich des Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich der Hüfte.
• Der Impfstoff liegt gebrauchsfertig vor. Die empfohlene Impfdosis muss vollständig verabreicht werden.

Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65387 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Februar 2020.

S-CCDS-V503-I-072019/ V503-CHE-2020-021991

Composizione

Principi attivi

Una dose di vaccino con 0,5 ml di sospensione vaccinale contiene circa:

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 6, 30 μg

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 11, 40 μg

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 16, 60 μg

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 18, 40 μg

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 31, 20 μg

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 33, 20 μg

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 45, 20 μg

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 52, 20 μg

proteina L1^2,3 di papillomavirus umano¹ di tipo 58, 20 μg

¹ Papillomavirus umano = HPV.

² Proteina L1 sotto forma di particelle virus-simili prodotte in cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 [ceppo 1895]) mediante tecnologia del DNA ricombinante

³ Adsorbita sull'adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,5 mg di Al)

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro, L-istidina, polisorbato 80, borace, alluminio come alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,5 mg di Al) e acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Siringa preriempita con 0,5 ml di sospensione iniettabile (30 µg di HPV 6, 40 µg di HPV 11 e 18 ciascuno, 60 µg di HPV 16 e 20 µg di HPV 31, 33, 45, 52, 58 ciascuno).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Gardasil 9 è un vaccino per la prevenzione delle seguenti malattie causate dai tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 di papillomavirus umano (HPV):

• In ragazze e donne di età compresa tra 9 e 26 anni:

carcinomi di cervice, vulva, vagina e ano, lesioni precancerose nella regione ano-genitale (cervice, vulva, vagina e ano) e condilomi genitali (Condyloma acuminata).

• In ragazzi e uomini di età compresa tra 9 e 26 anni: carcinoma anale, lesioni anali precancerose e condilomi genitali (Condyloma acuminata).

Per indicazioni sull'efficacia e sulla risposta immunitaria nelle diverse popolazioni di studio, tenendo conto di età, sesso e precedente esposizione a HPV, vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica».

Gardasil 9 deve essere utilizzato secondo le raccomandazioni vaccinali ufficiali.

Posologia/Impiego

Individui di età compresa tra 9 e 14 anni (inclusi) al momento della prima iniezione

L'immunizzazione di base consta di 3 dosi singole da 0,5 ml ciascuna, somministrate secondo lo schema seguente: mesi 0, 2, 6.

Qualora fosse necessario uno schema vaccinale differente da quello qui specificato, la seconda dose va somministrata almeno un mese dopo la prima, e la terza dose almeno tre mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 12 mesi.

In alternativa, Gardasil 9 può essere somministrato secondo uno schema vaccinale a 2 dosi (vedere «Proprietà/effetti»). La seconda dose deve essere somministrata tra i 5 e i 13 mesi dopo la prima dose. Se la seconda dose di vaccino viene somministrata prima che siano trascorsi 5 mesi dalla prima dose, deve sempre essere somministrata una terza dose.

Individui di età pari o superiore a 15 anni al momento della prima iniezione

Gardasil 9 deve essere somministrato secondo uno schema vaccinale a 3 dosi (mesi 0, 2, 6).

La seconda dose deve essere somministrata almeno un mese dopo la prima, e la terza dose almeno tre mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno.

Gardasil 9 deve essere utilizzato secondo le raccomandazioni vaccinali ufficiali.

Per gli individui che hanno già ricevuto una dose di Gardasil 9 si raccomanda di completare ugualmente lo schema vaccinale con Gardasil 9 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Attualmente non è ancora noto se sia necessaria una vaccinazione di richiamo.

Gardasil 9 contiene 9 proteine capsidiche L1 dell'HPV, vale a dire degli stessi 4 tipi di HPV (6, 11, 16, 18) presenti nel vaccino quadrivalente Gardasil e di altri 5 tipi di HPV (31, 33, 45, 52, 58), e come adiuvante usa lo stesso alluminio idrossifosfato solfato amorfo del vaccino quadrivalente Gardasil.

Con Gardasil 9 non sono stati effettuati studi con somministrazione di differenti vaccini anti-HPV (intercambiabilità).

Gardasil 9 è stato esaminato in individui che in precedenza avevano ricevuto Gardasil (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di Gardasil 9 nei bambini di età inferiore a 9 anni non sono state esaminate. Non sono disponibili dati di studi clinici (vedere «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

Il vaccino deve essere somministrato per via intramuscolare, preferibilmente nella regione del muscolo deltoide del braccio o nella regione anterolaterale superiore della coscia.

Gardasil 9 non deve essere somministrato per via intravascolare. Poiché non sono disponibili dati sulla somministrazione sottocutanea e intradermica, questi modi di somministrazione non sono raccomandati (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo la somministrazione di una dose di Gardasil 9 o Gardasil non devono ricevere Gardasil 9.

La somministrazione di Gardasil 9 deve essere rimandata se il soggetto da vaccinare presenta una malattia febbrile acuta grave. Tuttavia, la presenza di una lieve infezione, ad esempio delle vie respiratorie superiori, o un lieve aumento della temperatura non costituiscono una controindicazione alla vaccinazione.

Avvertenze e misure precauzionali

Nella decisione di somministrare il vaccino si deve considerare una possibile precedente esposizione all'HPV e il possibile beneficio derivante dalla vaccinazione.

Come per tutti i vaccini iniettabili, nell'eventualità di rare reazioni anafilattiche a seguito della somministrazione del vaccino devono essere immediatamente disponibili adeguate possibilità di trattamento.

Una sincope (svenimento), talvolta associata a cadute, si può verificare dopo o persino anche prima di qualunque vaccinazione, specialmente negli adolescenti, come risposta psicogena all'iniezione con ago. Durante la fase di recupero può essere accompagnata da vari sintomi neurologici quali disturbi visivi transitori, parestesia e movimenti tonico-clonici degli arti. Pertanto, dopo la vaccinazione con Gardasil 9 i soggetti vaccinati devono essere tenuti sotto osservazione per circa 15 minuti. È importante adottare misure appropriate per evitare infortuni a causa dello svenimento.

Come con tutti i vaccini, la vaccinazione con Gardasil 9 potrebbe non proteggere tutti i soggetti vaccinati.

Gardasil 9 protegge soltanto da malattie dovute ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (vedere «Proprietà/effetti»). Pertanto si devono mantenere le misure adatte a proteggere dalle malattie a trasmissione sessuale.

Gardasil 9 va usato solo a scopo profilattico e non ha effetti su infezioni da HPV attive o patologie cliniche già esistenti.

Per Gardasil 9 non è stato dimostrato un effetto terapeutico. Pertanto il vaccino non è indicato per la terapia dei carcinomi di cervice, vulva e ano, di lesioni displastiche di alto grado a carico di cervice, vulva, vagina e ano o di condilomi genitali. Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni associate a HPV già esistenti.

Gardasil 9 non protegge da lesioni dovute a un tipo di HPV contenuto nel vaccino, se al momento della vaccinazione il soggetto da vaccinare è infettato con quel tipo di HPV (vedere «Efficacia clinica»).

La vaccinazione non sostituisce gli esami di routine per la prevenzione del tumore del collo dell'utero. Poiché nessun vaccino è efficace al 100% e Gardasil 9 non protegge da tutti i tipi di HPV né è efficace in presenza di infezioni da HPV, gli esami di routine per la prevenzione del tumore del collo dell'utero rimangono di importanza fondamentale e devono essere effettuati conformemente alle raccomandazioni.

Non vi sono dati sulla somministrazione di Gardasil 9 a individui con funzione immunitaria compromessa. La sicurezza e l'immunogenicità del vaccino quadrivalente Gardasil sono state esaminate in bambini di età compresa tra 7 e 12 anni con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) fino a 1 mese dopo la 3° dose (7 mesi).

Gli individui con compromissione della funzione immunitaria dovuta a una terapia con potenti immunosoppressori, a un difetto genetico, a un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o ad altre cause potrebbero non sviluppare una risposta immunitaria al vaccino.

Il vaccino deve essere somministrato con cautela a individui affetti da trombocitopenia o da un altro disturbo della coagulazione, poiché in queste persone può verificarsi un sanguinamento a seguito della somministrazione per via intramuscolare.

Ad oggi non è nota la durata dell'effetto protettivo. Per i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 è stata dimostrata un'efficacia protettiva persistente per un periodo fino a 10 anni dopo il completamento dello schema vaccinale a 3 dosi con il vaccino anti-HPV quadrivalente. Per i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 non vi sono dati sull'efficacia di Gardasil 9 relativi a periodi di osservazione superiori a 5,5 anni (vedere «Proprietà/effetti»).

Non sono disponibili dati sulla sicurezza, sull'immunogenicità o sull'efficacia a supporto dell'intercambiabilità di Gardasil 9 con vaccini anti-HPV bivalenti o quadrivalenti.

Interazioni

In tutti gli studi clinici sono stati esclusi soggetti che avevano ricevuto immunoglobuline o emoderivati nei 6 mesi precedenti la prima dose di vaccino.

Somministrazione concomitante con altri vaccini

La somministrazione concomitante di Gardasil 9 con vaccini ricombinanti dell'epatite B non è stata esaminata e pertanto non è raccomandata.

La somministrazione concomitante del vaccino quadrivalente Gardasil (ma in sedi d'iniezione differenti nel caso di vaccini iniettabili) con un vaccino ricombinante dell'epatite B non ha influenzato la risposta immunitaria ai tipi di HPV. I tassi di sieroprotezione (la percentuale di soggetti vaccinati che hanno raggiunto una concentrazione protettiva di anticorpi anti-HBs ≥10 mUI/ml) non hanno subito variazioni (96,5% in caso di somministrazione concomitante e 97,5% in caso di singola somministrazione di un vaccino anti-epatite B). Le medie geometriche delle concentrazioni di anticorpi anti-HBs sono risultate più basse con la somministrazione concomitante.

Gardasil 9 può essere somministrato in concomitanza con un vaccino di richiamo combinato contro difterite (d) e tetano (T), combinato con pertosse (componente acellulare [ap]) e/o poliomielite (virus inattivati [IPV] (vaccini Tdap, Td-IPV, Tdap-IPV) senza compromettere in misura significativa la risposta anticorpale ai componenti dei vaccini. Questi dati si basano sui risultati di uno studio clinico in cui il vaccino combinato Tdap-IPV è stato somministrato in concomitanza con la 1° dose di Gardasil 9 (vedere «Effetti indesiderati»).

Somministrazione con contraccettivi ormonali

Negli studi clinici, il 60,2% delle donne vaccinate con Gardasil 9 di età compresa tra 16 e 26 anni usava contraccettivi ormonali durante il periodo di vaccinazione degli studi clinici. L'uso di contraccettivi ormonali non sembra influenzare la risposta immunitaria a Gardasil 9.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi specifici sulla somministrazione di Gardasil 9 a donne incinte. Nell'ambito del programma di sviluppo clinico per Gardasil 9 è stato usato come controllo attivo il vaccino quadrivalente Gardasil.

Nell'ambito del programma di sviluppo clinico di Gardasil 9, 2586 donne (1347 nel gruppo Gardasil 9 e 1239 nel gruppo Gardasil) hanno riferito almeno una gravidanza. I tipi di anomalie o la percentuale delle gravidanze con esito indesiderato nelle persone che hanno ricevuto Gardasil 9 o Gardasil sono risultati comparabili e coerenti con quelli della popolazione generale.

I dati sull'utilizzo di Gardasil 9 durante la gravidanza (più di 1000 gestazioni dopo la vaccinazione) non indicano un rischio di malformazioni o tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sperimentali sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti in termini di tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Non vi sono evidenze che indicano che la somministrazione di Gardasil 9 ha effetti indesiderati sulla gravidanza o sul neonato.

I dati disponibili non sono tuttavia sufficienti a raccomandare l'utilizzo di Gardasil 9 durante la gravidanza. La vaccinazione deve essere rimandata fino alla conclusione della gravidanza.

Allattamento

Nelle donne che hanno allattato durante la vaccinazione con Gardasil 9, l'immunogenicità del vaccino è risultata comparabile con l'immunogenicità del vaccino nelle donne che non hanno allattato durante la vaccinazione. Inoltre, il profilo degli effetti indesiderati per le donne che allattavano al seno è risultato comparabile con quello della popolazione di sicurezza globale. Non si sono verificati effetti indesiderati seri nei lattanti allattati al seno durante la vaccinazione.

Pertanto Gardasil 9 può essere somministrato durante l'allattamento.

Fertilità

Non vi sono evidenze che indicano che la somministrazione di Gardasil 9 ha effetti indesiderati sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

In 7 studi clinici, i partecipanti hanno ricevuto Gardasil 9 dell'arruolamento nello studio e circa 2 e 6 mesi dopo. La sicurezza è stata documentata per un periodo di 14 giorni dopo ogni dose di Gardasil 9 o Gardasil usando le schede di vaccinazione per il monitoraggio («vaccination report card, VRC-aided surveillance»).

In totale 15 776 individui (di cui 10 495 individui di età compresa tra 16 e 26 anni e 5281 adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni al momento dell'arrruolamento nello studio) hanno ricevuto Gardasil 9. Solo pochi soggetti (0,1%) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati.

I più comuni effetti indesiderati osservati con Gardasil 9 sono state le reazioni in sede di iniezione (nell'84,8% dei vaccinati entro 5 giorni dalla vaccinazione) e la cefalea (nel 13,2% dei vaccinati entro 5 giorni dalla vaccinazione). Questi effetti indesiderati sono stati generalmente di intensità lieve o moderata.

I seguenti effetti collaterali associati al vaccino sono stati osservati con una frequenza di almeno l'1,0% in soggetti che ricevevano Gardasil 9.

Vengono elencati in base alla frequenza, che è definita come segue:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000), inclusi singoli casi]

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (13,2%).

Comune: vertigini.

Nei partecipanti a 7 studi su Gardasil 9 sono state esaminate condizioni mediche possibilmente indicative di una malattia autoimmune sistemica. In totale il 2,2% (351 dei 15 703 soggetti che hanno ricevuto Gardasil 9) ha riferito condizioni mediche possibilmente indicative di una malattia autoimmune sistemica.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: in sede di iniezione: dolore (85,3%), tumefazione (37,6%) ed eritema (31,8%).

Comune: piressia, stanchezza; in sede di iniezione: prurito, ematoma.

In uno studio clinico condotto su 1053 adolescenti sani di età compresa tra 11 e 15 anni che hanno ricevuto una prima dose di Gardasil 9, in concomitanza o meno con una dose di richiamo di un vaccino combinato DTP-IPV, è stata osservata una maggiore frequenza di tumefazioni nella sede di iniezione (13,0% vs. 8,2%) nei soggetti cui i vaccini sono stati somministrati in concomitanza. La maggior parte delle segnalazioni di tumefazione in sede di iniezione è stata di intensità lieve o moderata.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Gli eventi indesiderati dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati volontariamente da un gruppo di popolazione di grandezza sconosciuta; pertanto non è possibile stimarne in maniera affidabile la frequenza o stabilire un nesso causale con la vaccinazione.

Gardasil 9

Oltre agli effetti indesiderati riportati negli studi clinici, i seguenti eventi indesiderati sono stati segnalati spontaneamente durante l'uso di Gardasil 9 dopo l'omologazione.

Patologie del sistema nervoso

Sincope talvolta associata a movimenti tonico-clonici (6,4% di tutte le segnalazioni post-marketing, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Vomito.

Gardasil

Gli effetti indesiderati osservati con il vaccino quadrivalente Gardasil dopo l'introduzione sul mercato sono rilevanti per Gardasil 9, poiché entrambi i vaccini contengono proteine L1 degli stessi 4 tipi di HPV.

Dopo l'introduzione sul mercato, per Gardasil sono stati segnalati spontaneamente i seguenti ulteriori eventi indesiderati.

Infezioni e infestazioni

Cellulite in sede di iniezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), linfoadenopatia, trombosi venose profonde.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità come reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Patologie del sistema nervoso

Encefalomielite disseminata acuta (ADEM), sindrome di Guillain-Barré.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Esantemi generalizzati e reazioni cutanee come eritema multiforme, alopecia, dermatite (bollosa e vescicolare), eritema nodoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Artralgie, mialgie.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sensazione di spossatezza, brividi, malessere.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J07BM03

Categoria farmacoterapeutica: vaccino, vaccino del papillomavirus

Meccanismo d'azione

Gardasil 9 è un vaccino 9-valente ricombinante, adiuvato, non infettivo, prodotto da particelle virus-simili (VLP) altamente purificate della proteina capsidica maggiore L1 dei tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Le VLP non sono in grado di infettare le cellule, di moltiplicarsi e per cui non sono in grado di causare malattie. L'HPV infetta solo l'essere umano; studi sugli animali con papillomavirus analoghi consentono tuttavia di concludere che l'efficacia dei vaccini VLP-L1 viene mediata dallo sviluppo di una risposta immune di tipo umorale.

Sulla base di studi epidemiologici, Gardasil 9 protegge dai tipi di HPV responsabili di circa:

• 90% dei carcinomi della cervice,
• più del 95% degli adenocarcinomi in situ (AIS),
• 75-85% delle neoplasie della cervice intraepiteliali di alto grado (CIN 2/3),
• 85-90% dei carcinomi della vulva associati a HPV,
• 90-95% delle neoplasie della vulva intraepiteliali di alto grado associate a HPV (VIN 2/3),
• 80-85% dei carcinomi vaginali associati a HPV,
• 75-85% delle neoplasie della vagina intraepiteliali di alto grado (VaIN 2/3),
• 90-95% dei carcinomi anali associati a HPV,
• 85-90% delle neoplasie intraepiteliali anali di alto grado associate a HPV (AIN2/3)
• 90% dei condilomi genitali.

Farmacodinamica

Non pertinente.

Efficacia clinica

Studi clinici con Gardasil 9

L'efficacia e/o l'immunogenicità di Gardasil 9 sono state esaminate in 8 studi clinici. Gli studi clinici per la valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 rispetto al placebo non erano accettabili, poiché la vaccinazione anti-HPV è raccomandata e già implementata in molti paesi per la protezione contro le infezioni e le malattie da HPV. Pertanto, nello studio clinico cardine («pivotal study», Protocollo 001) l'efficacia di Gardasil 9 è stata esaminata rispetto al vaccino quadrivalente Gardasil.

L'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 è stata valutata sulla base di una strategia comparativa («bridging strategy»), che per Gardasil 9 ha dimostrato un'immunogenicità comparabile a quella di Gardasil (misurata sulla base della media geometrica dei titoli (Geometric Mean Titer, GMT) (Protocollo 001, GDS01C/009 e GDS07C/020).

Nello studio clinico cardine («pivotal study», Protocollo 001), l'analisi primaria dell'efficacia contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 si basa sulla valutazione di un endpoint combinato di neoplasie intraepiteliali cervicali (CIN 2/3), adenocarcinomi in situ (AIS), carcinomi della cervice invasivi, neoplasie intraepiteliali vulvari (VaIN 2/3), neoplasie intraepiteliali vaginali (VaIN 2/3) e carcinomi della vulva o della vagina. Altri endpoint includevano malattie di cervice, vulva e vagina di qualunque grado di gravità, infezioni persistenti, anomalie citologiche e procedure invasive. Per tutti gli endpoint l'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 è stata valutata rispetto a Gardasil in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (n = 14 204: Gardasil 9 n = 7099, Gardasil n = 7105).

Il Protocollo 002 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni e in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (Gardasil 9 n = 3066: 1932 ragazze, 666 ragazzi; 468 donne).

Il Protocollo 003 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni e in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (1103 uomini eterosessuali [HM], 313 uomini omosessuali [«Men Who Have Sex with Men», MSM] e 1099 donne che hanno ricevuto Gardasil 9).

I Protocolli 005 e 007 hanno esaminato Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 11 e 15 anni cui Gardasil 9 era stato somministrato in concomitanza con vaccini raccomandati di routine (n = 2295).

Il Protocollo 006 ha esaminato la somministrazione di Gardasil 9 a ragazze e donne di età compresa tra 12 e 26 anni, precedentemente vaccinate con Gardasil (n = 921; Gardasil 9 n = 615, placebo n = 306).

Il GDS01C/Protocollo 009 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 e di Gardasil in ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni (n = 600; Gardasil 9 n = 300, Gardasil n = 300).

Il GDS07C/Protocollo 020 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 e di Gardasil in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni (n = 500; Gardasil 9 n = 249, Gardasil n = 251).

Studi sull'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18

È stato effettuato un confronto tra Gardasil 9 e Gardasil relativamente ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 in una popolazione di donne di età compresa tra 16 e 26 anni provenienti dal Protocollo 001, in ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni provenienti dal GDS01C/Protocollo 009 e in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni provenienti dal GDS07C/Protocollo 020.

Al mese 7 è stata effettuata un'analisi statistica (test di «non inferiorità») che ha confrontato le medie geometriche (GMT) del cLIA (competitive Luminex-based ImmunoAssay) per gli anticorpi anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 di soggetti che avevano ricevuto Gardasil 9 rispetto a soggetti che avevano ricevuto Gardasil. La risposta immunitaria (misurata sulla base delle GMT) di Gardasil 9 non è risultata più bassa di quella rilevata con Gardasil (tabella 1).

Negli studi clinici, in tutti i gruppi valutati, il 98,2-100% dei soggetti che ha ricevuto Gardasil 9, al mese 7, è diventato sieropositivo per gli anticorpi contro tutti i 9 tipi del vaccino.

Tabella 1

Confronto tra la risposta immunitaria (sulla base del cLIA) a Gardasil 9 e quella a Gardasil contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 nella popolazione PPE* di ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni e di donne e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni

* I soggetti della popolazione PPE hanno ricevuto tutte le 3 vaccinazioni entro intervalli di tempo prestabiliti, non hanno presentato deviazioni maggiori dal protocollo di studio, hanno soddisfatto i criteri predefiniti per il periodo tra la visita al mese 6 e quella al mese 7, erano sieronegativi prima della 1° dose e fino a un mese dopo la 3° dose (mese 7) per i corrispondenti tipi di HPV (tipo 6, 11, 16 e 18) e nel gruppo delle ragazze e delle donne di età compresa tra 16 e 26 anni.

^§ mMU = unità milli-Merck.

^¶ Valore di p <0,001.

^# La dimostrazione della non inferiorità richiedeva che il limite inferiore dell'IC del 95% del rapporto GMT fosse superiore a 0,67.

IC = intervallo di confidenza.

GMT = Geometric Mean Titer (media geometrica dei titoli).

cLIA = competitive Luminex ImmunoAssay.

N = numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno 1 iniezione.

n = numero di individui inclusi nell'analisi.

Studi sull'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58

L'efficacia di Gardasil 9 in donne di età compresa tra 16 e 26 anni è stata esaminata in uno studio clinico comparativo, con controllo attivo, randomizzato e in doppio cieco (Protocollo 001) su un totale di 14 204 donne (Gardasil 9 = 7099; Gardasil = 7105) seguite per un periodo di follow-up fino a 67 mesi, con una durata media di 43 mesi.

Gardasil 9 ha ridotto le infezioni persistenti e le malattie associate ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 (tabella 2). Gardasil 9 ha anche ridotto l'incidenza di anomalie al Pap test associate ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58, di interventi alla cervice o ai genitali esterni (ad es. biopsie) e di procedure chirurgiche terapeutiche alla cervice. (tabella 2).

Tabella 2

Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione PPE^‡ di donne di età compresa tra 16 e 26 anni

^‡ I soggetti della popolazione PPE hanno ricevuto tutte le 3 vaccinazioni entro un anno dall'arruolamento nello studio, non hanno presentato deviazioni maggiori dal protocollo di studio e sono risultati negativi (negativi alla PCR e sieronegativi) prima della 1° dose e fino a un mese dopo la 3° dose (mese 7) per i corrispondenti tipi di HPV (tipo 31, 33, 45, 52 e 58).

N = numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno 1 iniezione.

n = numero di individui inclusi nell'analisi.

^§ Infezione persistente rilevata nei campioni di 2 o più visite consecutive a distanza di 6 mesi (±1 mese).

^¶ Infezione persistente rilevata nei campioni di 3 o più visite consecutive a distanza di 6 mesi (±1 mese).

^# Test di Papanicolaou.

IC = intervallo di confidenza.

ASC-US = cellule squamose atipiche di significato incerto.

HR = High Risk.

* Numero di soggetti con almeno 1 visita di follow-up dopo 7 mesi.

** I partecipanti sono stati osservati nell'ambito di un follow-up di 67 mesi (mediana 43 mesi) dopo la 3° dose.

α Nella popolazione PPE non sono stati diagnosticati casi di carcinoma della cervice, di VIN 2/3, di carcinoma della vulva e carcinoma della vagina.

† Procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa o conizzazione (loop electrosurgical excision procedure, LEEP).

Non sono disponibili dati su Gardasil 9 e su lesioni anali associate a HPV 31, 33, 45, 52, 58.

Ulteriore valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58

Poiché l'efficacia di Gardasil 9 non ha potuto essere esaminata rispetto al placebo, sono state effettuate le seguenti analisi esplorative.

Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro malattie della cervice di alto grado dovute ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione PPE

L'efficacia di Gardasil 9 contro CIN 2 e malattie di grado superiore associate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 94,4% (IC 95%: 78,8; 99,0) rispetto a Gardasil, con 2/5952 casi vs. 36/5947 casi. L'efficacia di Gardasil 9 contro CIN 3 associati ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 100% (IC 95%: 46,3; 100,0) rispetto a Gardasil, con 0/5952 casi vs. 8/5947 casi.

Effetto di Gardasil 9 su biopsie e procedure chirurgiche terapeutiche alla cervice associate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione PPE

L'efficacia di Gardasil 9 sulle biopsie della cervice associate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 95,9% (IC 95%: 92,7; 97,9) rispetto a Gardasil, con 11/6016 casi vs. 262/6018 casi. L'efficacia di Gardasil 9 sulle procedure chirurgiche terapeutiche (inclusa l'escissione elettrochirurgica ad ansa [loop electrosurgical excision procedure, LEEP] o conizzazione della cervice) associate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 è stata del 90,7% rispetto a Gardasil (IC 95%: 76,3; 97,0) con 4/6016 vs. 43/6018 casi.

Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 nella popolazione Intention-to-Treat (ITT)

Le analisi di efficacia tese a confrontare Gardasil 9 e Gardasil nella popolazione Intention-to-Treat (ITT) modificata hanno incluso donne che, a prescindere dal loro stato HPV basale al giorno 1, avevano ricevuto almeno una vaccinazione. Nella tabella 3 sono riportate le analisi di efficacia relative a malattie di alto grado di cervice, vulva e vagina a causa di qualsiasi tipo di HPV. Nei pazienti non infettate al giorno 1, Gardasil 9 ha evitato malattie dovute ai tipi di HPV del vaccino 9-valente. Nella tabella 4 è riportata l'efficacia in rapporto a infezioni persistenti dovute a HPV 31, 33, 45, 52 o 58 di durata pari a 6 mesi o 12 mesi. Nelle analisi ITT relative a infezioni persistenti dovute a HPV 6, 11, 16 o 18 (i 4 tipi di HPV coperti dal vaccino) o HPV 35, 39, 51, 56 e 59 (5 tipi di HPV oncogeni non coperti dai vaccini) non sono emerse differenze tra i due vaccini.

Tabella 3

Valutazione dell'efficacia, anche nelle infezioni breakthrough (dopo vaccinazione), di Gardasil 9 rispetto a Gardasil in rapporto a malattie di alto grado di cervice, vulva e vagina nella popolazione ITT^† di donne di età compresa tra 16 e 26 anni dopo 48 mesi

^† I soggetti della popolazione ITT (Intention-to-Treat) hanno ricevuto almeno una vaccinazione per la quale è stata effettuata almeno una misurazione di efficacia in rapporto all'endpoint esaminato.

^‡ Il sottogruppo non infettato con HPV era costituito da partecipanti che al giorno 1 presentavano le seguenti caratteristiche: risultato negativo per lesioni intraepiteliali dell'epitelio squamoso, sieronegatività per i nove tipi di HPV del vaccino e risultati negativi agli esami PCR per tutti i tipi di HPV testati nel corso dello studio (tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59). Il sottogruppo infettato con HPV era costituito da tutte le partecipanti non incluse nel sottogruppo di soggetti non infettati con HPV.

^§ I nove tipi di HPV del vaccino sono 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Nel corso dello studio, indipendentemente dal momento, alle partecipanti con malattie di alto grado di cervice, vulva e vagina associate ai nove tipi di HPV contenuti nel vaccino è stata diagnosticata una delle malattie indicate, associata a uno qualsiasi dei nove tipi di HPV contenuti nel vaccino. Inoltre, durante lo studio a queste partecipanti non è stata in nessun momento diagnosticata una delle malattie indicate che non fosse associata a uno dei nove tipi di HPV contenuti nel vaccino. Le partecipanti con malattie di alto grado di cervice, vulva e vagina sono state considerate una sola volta e soltanto in una di queste due categorie.

N = numero di partecipanti randomizzati nel corrispondente gruppo vaccinale che avevano ricevuto almeno 1 iniezione.

n = numero di individui inclusi nell'analisi.

Tabella 4

Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione ITT^† di donne di età compresa tra 16 e 26 anni

^† I soggetti della popolazione ITT (Intention-to-Treat) hanno ricevuto almeno una vaccinazione per la quale è stata effettuata almeno una misurazione di efficacia in rapporto all'endpoint esaminato.

^‡ Infezioni persistenti rilevate nei campioni di 2 o più visite consecutive a distanza di 6 mesi (±1 mese).

^§ Il sottogruppo non infettato con HPV era costituito da partecipanti che al giorno 1 presentavano le seguenti caratteristiche: risultato negativo per lesioni intraepiteliali dell'epitelio squamoso, sieronegatività per i nove tipi di HPV del vaccino e risultati negativi agli esami PCR per tutti i tipi di HPV testati nel corso dello studio (tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59). Il sottogruppo infettato con HPV era costituito da tutte le partecipanti non incluse nel sottogruppo di soggetti non infettati con HPV.

^# Infezioni persistenti rilevate nei campioni di 3 o più visite consecutive a distanza di 6 mesi (±1 mese).

N = numero di partecipanti randomizzati nel corrispondente gruppo vaccinale che avevano ricevuto almeno 1 iniezione.

n = numero di individui inclusi nell'analisi.

Immunogenicità

Ad oggi, per i vaccini anti-HPV non sono state stabilite concentrazioni minime protettive di anticorpi.

L'immunogenicità di ogni singolo tipo di HPV del vaccino è stata determinata mediante un test immunologico tipo-specifico, con standard tipo-specifici. Questo test misura, per ciascun tipo di HPV, gli anticorpi diretti contro un singolo epitopo neutralizzante. Le scale di questo test sono uniche per ogni singolo tipo di HPV; pertanto i confronti tra i tipi e con altri test non sono adatti.

Risposta immunitaria a Gardasil 9 dopo il mese 7 in tutti gli studi clinici

L'immunogenicità è stata misurata come segue:

1. percentuale di individui sieropositivi per gli anticorpi contro i tipi di HPV rilevanti
2. medie geometriche (GMT)

Gardasil 9 ha indotto potenti risposte immunitarie anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 e anti-HPV 58, misurate dopo 7 mesi (tabella 5).

Tabella 5

Riepilogo delle concentrazioni di anticorpi anti-HPV (GMT) determinate mediante cLIA dopo 7 mesi

** I soggetti della popolazione PPE hanno ricevuto tutte le 3 vaccinazioni entro intervalli di tempo prestabiliti, non hanno presentato deviazioni maggiori dal protocollo di studio, hanno soddisfatto i criteri predefiniti per il periodo tra la visita del mese 6 e quella del mese 7, hanno presentato sieronegatività prima della 1° dose e fino a un mese dopo la 3° dose (mese 7) per i corrispondenti tipi di HPV (tipo 6, 11, 16 e 18) e nel gruppo delle ragazze e delle donne di età compresa tra 16 e 26 anni.

^§ mMU = unità milli-Merck.

cLIA = competitive Luminex ImmunoAssay.

IC = intervallo di confidenza.

GMT = Geometric Mean Titer (media geometrica dei titoli).

N = numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno 1 iniezione.

n = numero di individui inclusi nell'analisi.

L'indicazione di Gardasil 9 si basa su quanto segue:

• l'immunogenicità non inferiore («non-inferior») di Gardasil 9 rispetto a Gardasil contro i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 in donne e uomini di età compresa tra 9 e 26 anni; ne consegue che l'efficacia di Gardasil 9 è comparabile a quella di Gardasil contro le malattie e le infezioni persistenti associate ai tipi di HPV 6, 11, 16 o 18;
• la dimostrazione dell'efficacia contro malattie e infezioni persistenti associate ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 in donne di età compresa tra 16 e 26 anni;
• la dimostrazione dell'immunogenicità non inferiore («non-inferior») nei confronti dei tipi di HPV contenuti in Gardasil 9 in ragazzi e ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni rispetto a ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni.

La non inferiorità è stata dimostrata in uomini eterosessuali (HM) (16-26 anni di età) rispetto a ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni o ai nove tipi di vaccino e in uomini omosessuali (MSM) (16-26 anni di età) per sette dei nove tipi di vaccino (non è stata dimostrata per i tipi di HPV 31 e 52).

Persistenza anticorpale dopo vaccinazione con Gardasil 9

La persistenza anticorpale dopo il completamento della vaccinazione con Gardasil 9 è al momento oggetto di studio in un sottogruppo di individui che sono stati osservati per oltre 10 anni dopo la vaccinazione teso a esaminare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia.

La persistenza anticorpale è stata dimostrata in ragazzi nella fascia d'età di 9-15 anni per un periodo fino ad almeno 3 anni; a seconda del tipo di HPV, il 93-99% dei soggetti é risultato sieropositivo.

Nelle donne di età compresa tra 16 e 26 anni è stata dimostrata una persistenza anticorpale per almeno 3,5 anni; a seconda del tipo di HPV, il 78-98% dei soggetti è risultato sieropositivo. L'efficacia si è mantenuta in tutti i soggetti fino a fine studio, indipendentemente dallo stato di sieropositività a tutti i tipi di HPV.

Somministrazione di Gardasil 9 a individui precedentemente vaccinati con Gardasil.

Il Protocollo 006 ha esaminato l'immunogenicità di Gardasil 9 in 921 ragazze e donne (di età compresa tra 12 e 26 anni) precedentemente vaccinate con Gardasil. Nei soggetti che hanno ricevuto Gardasil 9 dopo 3 dosi di Gardasil, tra la fine della vaccinazione con Gardasil e l'avvio dello schema vaccinale a 3 dosi con Gardasil 9 è intercorso almeno un intervallo di 12 mesi (range 12-36 mesi).

Nella popolazione per-protocol, il 98,3-100% dei soggetti che avevano ricevuto Gardasil 9 era sieropositivo per i tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 al mese 7. In altri studi, le GMT per i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 sono risultate più alte rispetto al gruppo di soggetti non precedentemente vaccinati con Gardasil, mentre le GMT per i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 sono risultate più basse. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

L'efficacia clinica della vaccinazione con Gardasil 9 nei confronti dei tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 in individui precedentemente vaccinati con Gardasil quadrivalente non è stata esaminata.

Risposte immunitarie a Gardasil 9 con l'uso di uno schema vaccinale a 2 dosi in individui di età compresa tra 9 e 14 anni

Nel Protocollo 010, le risposte anticorpali ai 9 tipi di HPV dopo una vaccinazione con Gardasil 9 sono state valutate nelle seguenti coorti: ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni che hanno ricevuto 2 dosi in un intervallo di 6 mesi o 12 mesi (±1 mese); ragazze di età compresa tra 9 e 14 anni che hanno ricevuto 3 dosi (ai mesi 0, 2, 6) e donne di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto 3 dosi (ai mesi 0, 2, 6).

Un mese dopo l'ultima dose dello schema vaccinale assegnato, tra il 97,9% e il 100% dei soggetti di tutti i gruppi era sieropositivo per gli anticorpi contro i 9 tipi di HPV contenuti nel vaccino.

Per ciascuno dei 9 tipi di HPV contenuti nel vaccino, le GMT sono risultate più alte nelle ragazze e nei ragazzi che hanno ricevuto 2 dosi di Gardasil 9 (ai mesi 0, 6 o ai mesi 0, 12) rispetto alle ragazze e alle donne di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto 3 dosi di Gardasil 9 (ai mesi 0, 2, 6). Considerata la trasferibilità dei dati di immunogenicità, è possibile dedurre l'efficacia di uno schema vaccinale a 2 dosi con Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni.

Nello stesso studio, in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni, un mese dopo l'ultima dose di vaccino, le GMT sono risultate numericamente più basse per determinati tipi di vaccino dopo uno schema a 2 dosi rispetto a uno schema a 3 dosi (ovvero per i tipi di HPV 18, 31, 45 e 52 dopo 0, 6 mesi e per il tipo di HPV 45 dopo 0, 12 mesi). La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

La durata della copertura vaccinale di uno schema vaccinale a 2 dosi di Gardasil 9 non è nota.

Tabella 6

Riepilogo delle concentrazioni di anticorpi anti-HPV (GMT) determinate mediante cLIA a distanza di 1 mese dall'ultima dose in ragazze e ragazzi che hanno ricevuto 2 dosi (schemi vaccinali 0, 6 o 0, 12) e ragazze e donne che hanno ricevuto 3 dosi (schema vaccinale 0, 2, 6)

^† Schema vaccinale (0, 6): vaccinazione al giorno 1 e al mese 6; schema vaccinale (0, 12): vaccinazione al giorno 1 e al mese 12; schema vaccinale (0, 2, 6): vaccinazione al giorno 1, al mese 2 e al mese 6.

* La popolazione PPE era costituita da individui che avevano ricevuto tutte le vaccinazioni assegnate entro intervalli di tempo prestabiliti, non presentavano deviazioni maggiori dal protocollo di studio, avevano soddisfatto i criteri predefiniti per il periodo tra l'ultima vaccinazione e il prelievo di sangue per la valutazione dell'immunogenicità e presentavano sieronegatività per i tipi rilevanti di HPV (tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58) prima della 1° dose.

^‡ I criteri di non inferiorità prevedevano che il limite inferiore dell'IC al 95% del rapporto delle GMT fosse superiore a 0,67; la non inferiorità è stata dimostrata per tutti i confronti, con un valore di p <0,001 per tutti i confronti.

^§ mMU = unità milli-Merck.

N = numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno 1 iniezione.

n = numero di individui inclusi nell'analisi.

IC = intervallo di confidenza.

cLIA = competitive Luminex ImmunoAssay.

GMT = Geometric Mean Titer (media geometrica dei titoli).

Farmacocinetica

Assorbimento

Distribuzione

Metabolismo

Eliminazione

Per i vaccini non sono necessari studi di farmacocinetica.

Dati preclinici

Uno studio di tossicità con somministrazione ripetuta a ratti per l'esame della tossicità di una dose singola e della tollerabilità locale non evidenzia alcun rischio particolare per l'essere umano.

Con la somministrazione di Gardasil 9 a femmine di ratto non sono emersi effetti sulla capacità di accoppiamento, sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale/fetale.

Con la somministrazione di Gardasil 9 a femmine di ratto non sono emersi effetti sullo sviluppo, sul comportamento, sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità della progenie. Anticorpi contro tutti i nove tipi di HPV sono stati trasmessi alla prole durante la gestazione e l'allattamento.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare. Conservare la siringa preriempita nella confezione per proteggere il contenuto dalla luce.

Una volta prelevato dal frigorifero, Gardasil 9 deve essere somministrato il più velocemente possibile.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione della siringa preriempita

• Prima di essere agitato, Gardasil 9 può eventualmente apparire come un liquido trasparente con un precipitato bianco.
• Agitare bene prima dell'uso. Occorre agitare accuratamente subito prima dell'uso per rendere omogenea la sospensione vaccinale. Dopo essere stato agitato accuratamente, Gardasil si presenta come un liquido bianco opalescente.
• Prima dell'uso la sospensione deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni di colore. Il vaccino deve essere gettato via, qualora siano visibili particelle o alterazioni di colore.
• Nella confezione sono presenti 2 aghi di differente lunghezza. Scegliere l'ago adatto all'uso i.m. tenendo conto della statura e del peso del soggetto da vaccinare.
• Inserire l'ago e ruotarlo in senso orario fino a che non sia saldamente fissato alla siringa. Iniettare l'intera dose secondo la tecnica di iniezione abituale.
• Somministrare immediatamente per via intramuscolare (i.m.), preferibilmente nella regione del muscolo deltoide del braccio o nella regione anterolaterale superiore della coscia.
• Il vaccino è pronto per l'uso. La dose di vaccino raccomandata deve essere somministrata completamente.

Il vaccino non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alle norme locali vigenti.

Numero dell'omologazione

65387 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerna.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020.

S-CCDS-V503-I-072019/V503-CHE-2020-021991

Composition

Principes actifs

1 dose de 0,5 ml de suspension vaccinale contient environ:

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 6: 30 μg

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 11: 40 μg

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 16: 60 μg

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 18: 40 μg

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 31: 20 μg

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 33: 20 μg

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 45: 20 μg

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 52: 20 μg

Protéine L1^2,3 de papillomavirus humain¹ de type 58: 20 μg

¹ Papillomavirus humain = HPV.

² Protéine L1 sous la forme de pseudo particules virales produites sur cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (souche 1895)) par la technologie de l'ADN recombinant.

³ Adsorbée sur sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe comme adjuvant.

Excipients

Chlorure de sodium, L-histidine, polysorbate 80, borate de sodium, aluminium sous forme de sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (0,5 mg Al) et eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Seringue préremplie contenant 0,5 ml de suspension pour injection (avec 30 µg HPV de type 6, et 40 µg HPV de types 11 et 18, et 60 µg HPV de type 16 et 20 µg HPV de types 31, 33, 45, 52, 58).

Indications/Possibilités d’emploi

Gardasil 9 est un vaccin pour la prévention des maladies suivantes dues aux papillomavirus humains (HPV) de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58:

• Chez les filles et les femmes âgées de 9 à 26 ans:

Carcinomes du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus, lésions précancéreuses dans la région ano-génitale (du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus) et verrues génitales (condylomes acuminés).

• Chez les garçons et les hommes âgés de 9 à 26 ans:

Carcinome anal, lésions anales précancéreuses et verrues génitales (condylomes acuminés).

Pour des données concernant l'efficacité et la réponse immunitaire en fonction de l'âge, du sexe et l'exposition au HPV préexistants, dans les différentes populations d'étude, voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique».

Gardasil 9 doit être administré conformément aux recommandations vaccinales officielles.

Posologie/Mode d’emploi

Personnes âgées de 9 ans à 14 ans révolus au moment de la première injection

La primovaccination se compose de 3 doses de 0,5 ml chacune à administrer selon le schéma suivant: 0, 2, 6 mois.

Si un autre schéma de vaccination est nécessaire, la deuxième dose doit être administrée au plus tôt un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au plus tôt 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées dans les 12 mois.

Gardasil 9 peut aussi être administré selon un schéma de vaccination en deux doses (voir «Propriétés/Effets»). La seconde dose doit être administrée entre 5 et 13 mois après la première dose. Si la seconde dose est administrée moins de 5 mois après la première dose, une troisième dose devrait toujours être administrée.

Personnes âgées de 15 ans ou plus au moment de la première injection

Gardasil 9 doit être administré selon un schéma de vaccination en 3 doses (0, 2, 6 mois).

La deuxième dose sera administrée au plus tôt un mois après la première et la troisième dose au plus tôt trois mois après la deuxième. Les trois doses doivent être administrées en l'espace d'une année.

Gardasil 9 doit être utilisé conformément aux recommandations officielles de vaccination.

Chez les personnes qui ont déjà reçu une dose de Gardasil 9, il est recommandé de terminer le schéma de vaccination également avec Gardasil 9 (voir «Mises en garde et précautions»).

La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.

Gardasil 9 contient 9 protéines L1 HPV de la capside, y compris les mêmes 4 types d'HPV (6, 11, 16, 18) du vaccin quadrivalent Gardasil et 5 types d'HPV supplémentaires (31, 33, 45, 52, 58) et utilise le même adjuvant l'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe que le vaccin quadrivalent Gardasil.

Aucune étude n'a étudié l'administration de différents vaccins contre le HPV avec Gardasil 9 (interchangeabilité). Gardasil 9 a été étudié chez les personnes qui avaient déjà reçu Gardasil (voir «Propriétés/Effets»).

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de Gardasil 9 chez les enfants de moins de 9 ans n'ont pas été étudiées. Il n'existe pas de données d'études (voir «Propriétés/Effets»).

Mode d'administration

Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire, de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

Gardasil 9 ne doit pas être administré par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanée et intradermique n'ont pas été évaluées et par conséquent, ne sont pas recommandées (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l'administration d'une dose de Gardasil 9 ou Gardasil, ne doivent pas recevoir d'autres doses de Gardasil 9.

L'administration de Gardasil 9 doit être différée chez les individus souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n'est pas une contre-indication à la vaccination.

Mises en garde et précautions

La décision de vacciner doit prendre en compte le risque de la personne d'avoir été précédemment exposée aux HPV et le bénéfice potentiel de la vaccination.

Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, pour le cas de rares réactions anaphylactiques survenant après l'administration du vaccin.

Particulièrement chez les adolescents, une syncope (évanouissement), parfois associée à des chutes, peut survenir après ou voire même avant toute vaccination en tant que réaction psychogène à une injection avec une aiguille. Pendant la phase de récupération, la syncope peut s'accompagner de différents symptômes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, une paresthésie et des mouvements tonico-cloniques des membres. Pour cette raison, les personnes vaccinées doivent être surveillées pendant environ 15 minutes après la vaccination avec Gardasil 9. Il est important de prendre des mesures afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.

Comme tous les vaccins, Gardasil 9 peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.

Gardasil 9 protège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.

Gardasil 9 doit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes.

Gardasil 9 n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour la thérapie des carcinomes du col de l'utérus, de la vulve et de l'anus, des lésions dysplasiques de haut grade du col de l'utérus, de la vulve, du vagin et de l'anus ou des verrues génitales. De la même façon, le vaccin n'est pas destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes associées aux HPV.

Gardasil 9 ne prévient pas la survenue de lésions dues à un type d'HPV ciblé par le vaccin, lorsque la personne à vacciner est infectée par ce type d'HPV au moment de la vaccination (voir «Efficacité clinique»).

La vaccination ne remplace pas les tests de dépistage de routine du cancer du col de l'utérus. Etant donné qu'aucun vaccin n'est efficace à 100%, que Gardasil 9 ne protège pas contre tous les types d'HPV ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations.

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Gardasil 9 chez des sujets ayant une réponse immunitaire altérée. Chez les enfants de 7-12 ans avec une infection connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la sécurité et l'immunogénicité du vaccin quadrivalent Gardasil ont été examinées jusqu'à 1 mois après avoir reçu la 3e dose (7 mois).

Les sujets ayant une fonction immunitaire altérée suite à l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique, une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou pour d'autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.

Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l'apparition possible d'un saignement chez ces sujets lors de l'administration par voie intramusculaire.

La durée de protection n'est actuellement pas connue. Pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18, une efficacité protectrice persistante a été observée jusqu'à 10 ans après une vaccination complète en 3 doses avec le vaccin anti-HPV quadrivalent. Pour les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58, il n'y a pas de données sur l'efficacité de Gardasil 9 au-delà d'une période d'observation de 5,5 ans (voir «Propriétés/Effets»).

Aucune donnée de sécurité, d'immunogénicité ou d'efficacité n'est disponible pour permettre l'interchangeabilité de Gardasil 9 avec d'autres vaccins HPV bivalent ou quadrivalent.

Interactions

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés du sang au cours des 6 mois précédant la première dose du vaccin ont été exclus.

Utilisation concomitante avec d'autres vaccins

L'administration concomitante de Gardasil 9 avec les vaccins recombinants de l'hépatite B n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée.

L'administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d'injection différents) du vaccin quadrivalent Gardasil et d'un vaccin contre l'hépatite B (recombinant) n'a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d'HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets vaccinés qui atteignaient un titre protecteur d'anticorps anti-HBs ≥10 mUI/ml) n'ont pas été modifiés (96,5% pour la vaccination concomitante et 97,5% pour le vaccin contre l'hépatite B lorsqu'il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d'anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la co-administration.

Gardasil 9 peut être administré de façon concomitante avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d) et tétanique (T), qui est combiné soit à un vaccin coquelucheux (composant acellulaire [ca]) et/ou à un vaccin poliomyélitique (virus inactivé [P]) (vaccins dTca, dTP, dTPca), sans interférence significative avec la réponse en anticorps vis-à-vis des composants de chaque vaccin. Ces données sont basées sur les résultats d'une étude clinique dans laquelle un vaccin combiné dTPca a été administré de façon concomitante avec la première dose de Gardasil 9 (voir «Effets indésirables»).

Utilisation avec des contraceptifs hormonaux

Dans les études cliniques, 60,2% des femmes âgées de 16 à 26 ans ayant reçu Gardasil 9 ont pris des contraceptifs hormonaux durant la période de vaccination des études cliniques. L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil 9.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucunes études spécifiques n'ont été conduites chez les femmes enceintes concernant l'administration du Gardasil 9. Pendant le programme de développement clinique de Gardasil 9, le vaccin quadrivalent Gardasil a été utilisé comme un contrôle actif.

Lors du programme de développement clinique de Gardasil 9, 2586 femmes ont déclaré au moins une grossesse (1347 dans le groupe Gardasil 9 et 1239 dans le groupe Gardasil). Les types d'anomalies ou la proportion de grossesses ayant une issue défavorable chez les personnes ayant reçu Gardasil 9 ou Gardasil ont été comparables et concordants avec ceux de la population générale.

Les données sur l'administration de Gardasil 9 pendant la grossesse (plus de 1000 grossesses après la vaccination) n'indiquent pas de risque de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité de la reproduction (voir «Données précliniques»).

Aucune preuve ne suggère que l'administration de Gardasil 9 a des effets indésirables sur la grossesse ou le nourrisson.

Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander l'administration de Gardasil 9 pendant la grossesse. De ce fait, la vaccination doit être reportée après la fin de la grossesse.

Allaitement

L'immunogénicité vaccinale était comparable chez les femmes allaitant et les femmes n'allaitant pas pendant l'administration de Gardasil 9. De plus, le profil d'effets indésirables chez les femmes allaitant était comparable à celui de toute la population de sécurité. Chez les nourrissons qui ont été allaités durant la période de vaccination, il n'y avait pas d'effets indésirables graves.

Ainsi, Gardasil 9 peut être administré pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune preuve ne suggère que l'administration de Gardasil 9 a des effets indésirables sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Dans 7 études cliniques, les sujets ont reçu Gardasil 9 le jour de leur inclusion et approximativement 2 mois et 6 mois plus tard. La sécurité a été évaluée en utilisant des carnets de surveillance («Vaccination report card, VRC-aided surveillance») pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil 9 ou de Gardasil.

Un total de 15'776 personnes (10'495 personnes âgées de 16 à 26 ans et 5281 adolescents âgés de 9 à 15 ans au moment de l'inclusion dans l'étude) ont reçu Gardasil 9. Peu de sujets (0,1%) ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Gardasil 9 étaient des réactions au site d'injection (dans les 5 jours suivant la vaccination chez 84,8% des personnes vaccinées) et des céphalées (dans les 5 jours suivant la vaccination chez 13,2% des personnes vaccinées). Ces effets indésirables étaient en règle générale d'intensité légère à modérée.

La synthèse suivante comprend les effets indésirables associés au vaccin chez les sujets ayant reçu Gardasil 9, dans la mesure où ces effets indésirables ont été observés à une fréquence d'au moins 1,0%.

Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante:

[Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés]

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (13,2%).

Fréquents: vertiges.

Les pathologies médicales pouvant indiquer une maladie auto-immune systémique ont été examinées chez les sujets de 7 études portant sur Gardasil 9. Dans l'ensemble, 2,2% (351 de 15'703 sujets ayant reçu Gardasil 9) ont rapporté des pathologies médicales qui peuvent évoquer une maladie auto-immune systémique.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: au site d'injection: douleur (85,3%), gonflement (37,6%), érythème (31,8%).

Fréquents: pyrexie, fatigue, au site d'injection: prurit, ecchymoses.

Dans un étude clinique impliquant 1053 adolescents âgés de 11 à 15 ans en bonne santé, qui avaient reçu simultanément ou non une première dose de Gardasil 9 avec un vaccin combiné de rappel dTPca, on a observé chez les sujets ayant subi une co-administration des vaccins, un taux plus élevé de gonflement au site d'injection (respectivement 13,0% et 8,2%). La plupart des rapports de gonflement au site d'injection ont été légers ou modérés.

Effets indésirables après commercialisation

Comme les effets indésirables après commercialisation ont été rapportés de façon spontanée à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ni d'établir un lien de causalité avec la vaccination.

Gardasil 9

En plus des effets secondaires rapportés au cours des études cliniques, les effets indésirables suivants ont été signalés spontanément lors de l'utilisation post-autorisation de mise sur le marché de Gardasil 9:

Affections du système nerveux

Syncopes parfois accompagnées de mouvements tonico-cloniques (6,4% de toutes les déclarations post-commercialisation, voir «Mises en garde et précautions»).

Affections gastro-intestinales

Vomissements.

Gardasil

Les effets indésirables après commercialisation observés avec le vaccin quadrivalent Gardasil sont pertinents pour Gardasil 9, car les deux vaccins ont en commun des protéines L1 de 4 mêmes types d'HPV.

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés spontanément après la commercialisation de Gardasil:

Infections et infestations

Cellulite au site d'injection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Purpura thrombopénique idiopathique (PTI), lymphadénopathie, thrombose veineuse profonde.

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité telles que réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.

Affections du système nerveux

Encéphalomyélite aiguë disséminée (EMAD), syndrome de Guillain-Barré.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Exanthème généralisé et réactions cutanées comme l'érythème multiforme, l'alopécie, la dermatite (bulleuse et vésiculaire), l'érythème noueux.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgies, myalgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie, frissons, malaise.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC

J07BM03

Groupe pharmacothérapeutique: vaccin, vaccin papillomavirus

Mécanisme d'action

Gardasil 9 est un vaccin adjuvé 9-valent recombinant non-infectieux, préparé à partir de pseudo particules virales (VLP pour Virus-Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58. Les VLP ne sont en mesure ni de se multiplier ni d'infecter des cellules et ne peuvent donc pas causer d'infection. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l'animal avec des papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.

Sur la base d'études épidémiologiques, Gardasil 9 protège contre les types de HPV qui sont responsables d'environ:

• 90% des cas de carcinome du col de l'utérus,
• plus de 95% des cas d'adénocarcinome in situ (AIS),
• 75 à 85% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3 = cervical intraepithelial neoplasia),
• 85 à 90% des cas de carcinome de la vulve associés au HPV,
• 90 à 95% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade de la vulve (VIN 2/3 = vulvar intraepithelial neoplasia) associées au HPV,
• 80 à 85% des cas de carcinome du vagin associés au HPV,
• 75 à 85% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade du vagin (ValN 2/3 = vaginal intraepithelial neoplasia),
• 90 à 95% des cas de carcinome anal associés au HPV
• 85 à 90% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade de l'anus (AIN2/3 = anal intraepithelial neoplasia) associés au HPV
• 90% des verrues génitales.

Pharmacodynamique

Non pertinent.

Efficacité clinique

Études cliniques avec Gardasil 9

L'efficacité et/ou l'immunogénicité de Gardasil 9 a été évaluée au cours de 8 études cliniques. Les études cliniques pour évaluer l'efficacité de Gardasil 9 versus placebo n'étaient pas défendables car la vaccination HPV est recommandée et mise en place dans de nombreux pays pour protéger contre les infections et les maladies dues aux HPV. En conséquence, l'étude pivot (protocole 001) a évalué l'efficacité de Gardasil 9 par rapport au vaccin quadrivalent Gardasil.

L'évaluation de l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18 a été basée sur une stratégie de comparaison («bridging strategy»), qui a démontré pour Gardasil 9 une immunogénicité comparable par rapport à Gardasil (mesurée par la moyenne géométrique des titres, MGT) (protocoles 001,GDS01C/009 et GDS07C/020).

Dans l'étude pivot («pivotal study», protocole 001), l'analyse primaire de l'efficacité contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 se fonde sur l'évaluation d'un critère d'évaluation combiné incluant les néoplasies intraépithéliales du col de l'utérus (CIN 2/3), les adénocarcinomes in situ (AIS), les carcinomes invasifs du col de l'utérus, les néoplasies intraépithéliales de la vulve (VaIN 2/3), les néoplasies intraépithéliales du vagin (VaIN 2/3) et les carcinomes de la vulve ou du vagin. D'autres critères d'évaluation étaient des pathologies du col de l'utérus, de la vulve et du vagin de tout grade, les infections persistantes, des anomalies cytologiques et des procédures invasives. L'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 a été évaluée par rapport à Gardasil pour tous les critères d'évaluation chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (n = 14'204: Gardasil 9 n = 7099, Gardasil n = 7105).

Le protocole 002 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les filles et les garçons âgés de 9 à 15 ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (Gardasil 9 n = 3066: 1932 filles; 666 garçons; 468 femmes).

Le protocole 003 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez les hommes âgés de 16 à 26 ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (1103 hommes hétérosexuels [HH]; 313 hommes homosexuels («men who have sex with men [MSM]»; et 1099 femmes recevant Gardasil 9).

Les protocoles 005 et 007 ont évalué l'administration concomitante de Gardasil 9 avec les autres vaccins de routine recommandés chez les filles et les garçons âgés de 11 à 15 ans (n = 2295).

Le protocole 006 a évalué l'administration de Gardasil 9 chez les filles et femmes âgées de 12 à 26 ans qui ont déjà été vaccinées avec Gardasil (n = 921; Gardasil 9 n = 615, placebo n = 306).

Le GDS01C/protocole 009 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 et de Gardasil chez les filles âgées de 9 à 15 ans (n = 600; Gardasil 9 n = 300, Gardasil n = 300).

Le GDS07C/protocole 020 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 et de Gardasil chez des hommes âgés de 16 à 26 ans (n = 500; Gardasil 9 n = 249, Gardasil n = 251).

Études sur l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18

Une comparaison a été réalisée entre Gardasil 9 et Gardasil pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 dans une population de femmes âgées de 16 à 26 ans à partir du protocole 001, dans une population de filles âgées de 9 à 15 ans à partir du GDS01C/ protocole 009 et dans une population d'hommes âgés de 16 à 26 ans à partir du GDS07C/protocole 020.

Une analyse statistique (test de «non-infériorité») a été réalisée au 7^e mois, comparant les moyennes géométriques des titres (MGT) d'anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18, établies par cLIA («competitive Luminex-based immunoassay»), entre les sujets qui ont reçu Gardasil 9 et les sujets qui ont reçu Gardasil. La réponse immunitaire (mesurée par les MGT) pour Gardasil 9 était non inférieure à la réponse immunitaire pour Gardasil (tableau 1).

Dans les études cliniques, 98,2% à 100% des sujets ayant reçu Gardasil 9 sont devenus séropositifs pour les anticorps contre les 9 types vaccinaux au mois 7, dans l'ensemble des groupes testés.

Tableau 1

Comparaison de la réponse immunitaire (établie sur cLIA) entre Gardasil 9 et Gardasil pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 dans le groupe PPE** des filles âgées de 9 à 15 ans et des femmes et des hommes âgés de 16 à 26 ans

* Les sujets du groupe PPE ont reçu les 3 vaccins dans l'intervalle de temps prédéfini, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude, répondaient aux critères prédéfinis durant l'intervalle de temps entre la visite du mois 6 et celle du mois 7, étaient séronégatifs aux types d'HPV concernés (type 6, 11, 16 et 18) avant la première dose jusqu'à un mois après la troisième dose (mois 7), et étaient dans le groupe des filles et des femmes âgées de 16 à 26 ans.

^§ mMU = milli-Merck units.

^¶ valeur p <0,001.

^# La démonstration de non-infériorité nécessitait que la limite inférieure de l'IC à 95% du ratio des MGT soit supérieure à 0,67.

IC = intervalle de confiance.

MGT = moyenne géométrique des titres.

cLIA = Competitive Luminex Immunoassay.

N = nombre de sujets qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ont reçu au moins 1 injection.

n = nombre de sujets inclus dans l'analyse.

Études sur l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58

L'efficacité de Gardasil 9 chez les femmes âgées de 16 et 26 ans a été étudiée dans une étude comparative clinique contrôlée contre un traitement actif, randomisé, en double aveugle (protocole 001), incluant un total de 14'204 femmes (Gardasil 9 = 7099; Gardasil = 7105). Les femmes ont été observées jusqu'à 67 mois de plus, avec une durée médiane de 43 mois.

Gardasil 9 a réduit les infections persistantes et les maladies associées aux HPV de types 9, 31, 33, 45, 52 et 58 (tableau 2). Gardasil 9 a également réduit l'incidence des anomalies du frottis associées aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 et la chirurgie du col de l'utérus ou des organes génitaux externes (p.ex. des biopsies) ainsi que les conisations du col de l'utérus. (Tableau 2).

Tableau 2

Analyse de l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 dans la population PPE de femmes âgées de 16 à 26 ans

^‡ Les sujets de la population PPE ont reçu les 3 vaccinations dans l'année suivant l'inclusion dans l'étude, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude et n'avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des types de HPV concernés (type 31, 33, 45, 52 et 58) avant la première dose jusqu'à 1 mois après la troisième dose (mois 7).

N = nombre de sujets qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ont reçu au moins 1 injection.

n = nombre de sujets inclus dans l'analyse.

^§ infection persistante dans les échantillons lors de 2 visites consécutives ou plus à 6 mois d'intervalle (± 1 mois).

^¶ infection persistante dans les échantillons lors de 3 visites consécutives ou plus à 6 mois d'intervalle (± 1 mois).

^# test de Papanicolaou.

IC = intervalle de confiance.

ASC-US = Atypies cytologiques des cellules malpighiennes de signification indéterminée.

HR = Haut Risque.

* Nombre de sujets ayant eu au moins 1 visite de suivi après mois 7.

** Les sujets étaient suivis 67 mois (médiane de 43 mois) après la troisième dose.

^α Aucun cas de carcinome du col de l'utérus, de VIN2/3 et de carcinome de la vulve ou du vagin n'a été diagnostiqué dans le groupe PPE.

^† conisation à froid ou à l'anse diathermique.

Il n'y a pas de données sur Gardasil 9 et les lésions anales associées aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58.

Évaluation supplémentaire de l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58

Étant donné que l'efficacité de Gardasil 9 n'a pas pu être évaluée contre placebo, les analyses exploratoires suivantes ont été réalisées.

Évaluation de l'efficacité de Gardasil 9 contre des maladies cervicales de haut grade associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 dans la population PPE

L'efficacité de Gardasil 9 contre les CIN2 et les maladies de grade supérieur associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, et 58 comparée à celle du Gardasil a été 94,4% (IC à 95% 78,8; 99,0) avec 2/5952 contre 36/5947 cas. L'efficacité de Gardasil 9 contre la CIN 3 associée aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, et 58 comparée à celle du Gardasil a été 100% (IC à 95% 46,3; 100,0) avec 0/5952 contre 8/5947 cas.

Impact de Gardasil 9 sur les biopsies et les conisations du col de l'utérus associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 dans la population PPE

L'efficacité de Gardasil 9 liée aux biopsies du col de l'utérus associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 comparée à celle du Gardasil était de 95,9% (IC à 95% 92,7; 97,9) avec 11/6016 contre 262/6081 cas. L'efficacité de Gardasil 9 liée aux conisations du col de l'utérus (y compris conisation à froid ou à l'anse diathermique) associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 comparée à celle du Gardasil était de 90,7% (IC à 95% 76,3; 97,0) avec 4/6016 contre 43/6018 cas.

Évaluation de l'efficacité de Gardasil 9 dans la population en intention de traiter (ITT)

Les analyses d'efficacité ont été réalisées en comparant Gardasil 9 et Gardasil dans la population en intention de traiter (ITT) modifiée, incluant des femmes quel que soit leur statut HPV initial au Jour 1, ayant reçu au moins une vaccination. Les analyses d'efficacité en termes de maladies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin associées à n'importe quel type de HPV sont présentées dans le tableau 3. Chez les patients qui n'étaient pas infectés au jour 1, Gardasil 9 a prévenu des pathologies associées aux 9 sérotypes du vaccin. L'efficacité par rapport aux infections persistantes plus de 6 ou 12 mois, dues aux HPV 31, 33, 45, 52 ou 58, est présentée dans le tableau 4. L'analyse ITT par rapport aux infections persistantes par HPV 6, 11, 16 ou 18 (les 4 types de HPV contenus dans le vaccin), ou HPV 35, 39, 51, 56 et 59 (5 types de HPV oncogènes qui ne sont pas contenus dans les vaccins), n'a montré aucune différence entre les deux vaccins.

Tableau 3

Évaluation de l'efficacité, y compris des affections post-vaccinales, de Gardasil 9 par rapport à Gardasil en termes de maladies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin dans le groupe ITT^† des femmes âgées de 16 à 26 ans après 48 mois

^† Les sujets du groupe ITT (intention de traiter) ont reçu au moins une vaccination pour laquelle au moins une mesure d'efficacité liée aux critères d'efficacité étudiés a été réalisée.

^‡ Le sous-groupe non infecté par HPV était composé de sujets présentant les caractéristiques suivantes au jour 1: un résultat négatif en ce qui concerne les lésions intraépithéliales de l'épithélium pavimenteux, une séronégativité pour les neuf types de HPV contenant dans le vaccin et des résultats négatifs dans les tests PCR pour tous les types de HPV qui ont été testés au cours de l'étude ( les types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59). Le sous-groupe infecté par HPV était composé de tous les sujets n'appartenant pas au groupe non infecté par HPV.

^§ Les neuf types d'HPV du vaccin sont 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58. Les sujets présentant des maladies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin, associées aux neuf types d'HPV du vaccin, étaient diagnostiqués à tout moment au cours de l'étude comme porteurs de la maladie indiquée, associée l'un des neuf types d'HPV contenus dans le vaccin. En outre, ces sujets n'ont été diagnostiqués à aucun moment pendant l'étude d'une maladie, sans lien avec l'un des neuf types d'HPV contenus dans le vaccin. Les sujets ayant des maladies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin n'ont été enregistrés qu'une seule fois et dans une seule de ces deux catégories.

N = nombre de participants qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ayant reçu au moins 1 injection.

n = nombre de personnes incluses dans l'analyse.

Tableau 4

Évaluation de l'efficacité de Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 dans le groupe ITT^† de femmes âgées de 16 à 26 ans

^† Les sujets du groupe ITT (intention de traiter) ont reçu au moins une vaccination pour laquelle au moins une mesure d'efficacité liée aux critères d'efficacité étudiés a été réalisée.

^‡ Infections persistantes dans les échantillons lors de 2 visites consécutives ou plus à 6 mois (± 1 mois).

^§ Le sous-groupe non infecté par HPV était composé de sujets, ayant les caractéristiques suivantes au jour 1: un résultat négatif pour les lésions intraépithéliales de l'épithélium pavimenteux, une séronégativité pour les neuf types de HPV du vaccin et des résultats négatifs dans les tests de PCR pour tous les types de HPV testés au cours de l'étude (les types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59). Le sous-groupe infecté par HPV était composé de tous les sujets n'appartenant pas au groupe non infecté par HPV.

^# Infections persistantes dans les échantillons lors de 3 visites consécutives ou plus à 6 mois (± 1 mois).

N = nombre de participants qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ayant reçu au moins 1 injection.

n = nombre de personnes incluses dans l'analyse.

Immunogénicité

Pour les vaccins HPV, aucun taux minimum d'anticorps protecteurs n'a été défini jusqu'à présent.

Des tests immunologiques spécifiques utilisant des références spécifiques à chaque type ont été utilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre les épitopes neutralisants de chaque type d'HPV. Les échelles pour ces tests sont uniques pour chaque type d' HPV; par conséquent, les comparaisons entre les types et avec d'autres essais ne sont pas pertinentes.

Réponse immunitaire à Gardasil 9 après le mois 7 dans l' ensemble des études cliniques

L'immunogénicité a été mesurée par:

1. Pourcentage de sujets qui étaient séropositifs aux anticorps pour les types de HPV pertinents
2. Moyenne géométrique des titres (MGT)

Gardasil 9 a induit une réponse immunitaire robuste d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, et 58 mesurée au 7^e mois (tableau 5).

Tableau 5

Résumé des titres d'anticorps anti-HPV (MGT) mesurés par cLIA après le mois 7

** Les sujets du groupe PPE ont reçu les 3 vaccins dans des intervalles de temps prédéfinis, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude, répondaient aux critères prédéfinis pour la période entre la visite du mois 6 et celle du 7, étaient séronégatifs aux types d'HPV (type 6, 11, 16 et 18) concernés avant la première dose jusqu'à 1 mois après la troisième dose (mois 7), et étaient dans le groupe des filles et des femmes âgées de 16 à 26 ans.

^§ mMU = milli-Merck units.

cLIA = Competitive Luminex Immunoassay. IC = intervalle de confiance.

MGT = Moyenne géométrique des titres.

N = nombre de sujets qui ont été randomisés dans le groupe de vaccination approprié et ayant reçu au moins 1 injection.

n = nombre de sujets inclus dans l'analyse.

L'indication de Gardasil 9 est fondée sur:

• L'immunogénicité non inférieure («non-inferior») entre Gardasil 9 et Gardasil pour les types HPV 6, 11, 16 et 18 chez les femmes et les hommes âgés de 9 ans à 26 ans; on peut déduire que l'efficacité de Gardasil 9 contre les infections persistantes et les maladies associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 est comparable à celle de Gardasil.
• La démonstration de l'efficacité contre les infections persistantes et les maladies associées aux HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58 chez les femmes âgées de 16 à 26 ans.
• La preuve d'une immunogénicité non inférieure («non-inferior») pour les types d'HPV de Gardasil 9 chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans comparée aux filles et aux femmes âgées de 16 à 26 ans.
• Une non-infériorité a été démontrée chez les hommes hétérosexuels (HM) (âgés de 16 à 26 ans) par rapport aux filles et aux femmes âgées de 16 à 26 ans ou aux neuf types d'HPV contenus dans le vaccin, ains que chez les hommes homosexuels (MSM) (âgés de16 à 26 ans) pour sept des neuf types d'HPV contenus dans le vaccin (non démontrée pour les HPV de types 31 et 52).

Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil 9

La persistance des anticorps après le schéma complet de vaccination avec Gardasil 9 est actuellement en cours d'examen dans un sous-groupe de personnes qui sont suivies pendant au moins 10 ans après la vaccination en termes de sécurité, d'immunogénicité et d'efficacité.

La persistance de la réponse en anticorps a été démontrée chez les adolescents âgés de 9-15 ans jusqu'à 3 ans au moins; selon le type d'HPV, 93 à 99% des sujets étaient séropositifs.

Chez les femmes âgées de 16 à 26 ans, la persistance de la réponse en anticorps a été démontrée jusqu'à 3,5 ans au moins; selon le type d'HPV, 78 à 98% des sujets étaient séropositifs. L'efficacité a été maintenue chez tous les sujets jusqu'à la fin de l'étude indépendamment de la séropositivité pour tous les types de HPV.

Administration de Gardasil 9 chez les sujets précédemment vaccinés avec Gardasil

Le protocole 006 a évalué l'immunogénicité de Gardasil 9 chez 921 filles et femmes (âgées de 12 à 26 ans) qui avaient déjà été vaccinées avec Gardasil. Pour celles qui ont reçu Gardasil 9 après 3 doses de vaccin Gardasil, une période d'au moins 12 mois (intervalle de 12 à 36 mois) s'est écoulée entre la fin de la vaccination avec Gardasil et le début du schéma en 3 doses avec Gardasil 9.

Dans la population per protocole, 98,3 à 100% des sujets qui avaient reçu Gardasil 9, étaient séropositifs au mois 7 pour les HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58. Dans d' autres études, la MGT pour les HPV de types 6, 11, 16 et 18 était plus élevée que dans la population qui n'avait pas précédemment reçu Gardasil, mais elle était plus basse pour les HPV de types 31, 33, 45, 52, et 58. La signification clinique de ces observations est inconnue.

L'efficacité clinique du vaccin Gardasil 9 contre les HPV de types 31, 33, 45, 52 et 58, n'a pas été étudiée chez les sujets ayant déjà été vaccinés avec le vaccin quadrivalent Gardasil.

Réponses immunitaires à Gardasil 9 avec un schéma de vaccination en deux doses chez des personnes âgées de 9 à 14 ans

Dans le protocole 010, les réponses d'anticorps anti-HPV visant les 9 types de HPV ont été évaluées après une vaccination avec Gardasil 9 dans les cohortes suivantes: filles et garçons âgés de 9 à 14 ans ayant reçu 2 doses espacées de 6 ou 12 mois (±1 mois); filles âgées de 9 à 14 ans ayant reçu 3 doses (aux mois 0, 2, 6) et femmes âgées de 16 à 26 ans ayant reçu 3 doses (aux mois 0, 2, 6).

Un mois après la dernière dose du schéma de vaccination assigné, entre 97,9% et 100% des volontaires de tous les groupes étaient positifs pour les anticorps dirigés contre les 9 types de HPV du vaccin.

Chez les filles et les garçons qui avaient reçu 2 doses de Gardasil 9 (aux mois 0 et 6 ou aux mois 0 et 12), les MGT étaient plus élevées pour chacun des 9 types de HPV du vaccin que chez les filles et les femmes de 16 à 26 ans qui qui avaient reçu 3 doses de Gardasil 9 (aux mois 0, 2 et 6). Au vu de la transposabilité des données d'immunogénicité, on peut déduire l'efficacité d'un schéma de vaccination en 2 doses de Gardasil 9 chez les jeunes filles et les jeunes garçons âgés de 9 à 14 ans.

Dans la même étude, un mois après la dernière dose de vaccin administrée selon un schéma en 2 doses, les MGT pour certains types de vaccins étaient numériquement plus basses qu'après un schéma en 3 doses (types HPV 18, 31, 45 et 52 après 0 et 6 mois et type 45 après 0 et 12 mois). On ignore l'importance clinique de cette observation.

La durée de la protection vaccinale d'un schéma de vaccination en 2 doses de Gardasil 9 n'est pas connue.

Tableau 6

Résumé des concentrations d'anticorps anti-HPV (MGT) déterminées par cLIA 1 mois après la dernière dose chez des filles et des garçons ayant reçu 2 doses [schémas de vaccination (0, 6) ou (0, 12)] et chez des jeunes filles et des femmes ayant reçu 3 doses (schéma de vaccination 0, 2, 6)

^† Schéma de vaccination (0, 6): vaccination au jour 1 et au mois 6; schéma de vaccination (0, 12): vaccination au jour 1 et au mois 12; schéma de vaccination (0, 2, 6): vaccination au jour 1, au mois 2 et au mois 6.

* La population PPE était composée de personnes qui avaient reçu toutes les vaccinations assignées dans les intervalles de temps prédéfinis, qui n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole de l'étude, qui remplissaient des critères prédéfinis d'intervalle de temps entre la dernière vaccination et la prise de sang pour l'évaluation de l'immunogénicité et qui étaient séronégatives pour les types de HPV concernés (types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58) avant la 1^ère dose.

^‡ Les critères de non-infériorité exigeaient que la limite inférieure de l'IC à 95% des rapports des MGT soit supérieure à 0,67; la non-infériorité a été démontrée pour toutes les comparaisons, avec une valeur de p <0,001 pour toutes les comparaisons.

^§ mMU = milli Merck units.

N = nombre de personnes qui ont été randomisées dans le groupe de vaccination correspondant et qui ont reçu au moins 1 injection.

n = nombre de personnes qui ont été incluses dans l'analyse

IC = intervalle de confiance

cLIA = Competitive Luminex Immunoassay

MGT = Moyenne géométrique des titres.

Pharmacocinétique

Absorption

Distribution

Métabolisme

Élimination

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.

Données précliniques

Une étude de toxicité avec administration répétée chez le rat pour étudier la toxicité d'une dose unique et la tolérance locale, n'a révélé aucun risque particulier pour l'homme.

L'administration de Gardasil 9 à des rats femelles n'a eu aucun effet sur la capacité d'accouplement, la fertilité ou le développement embryonnaire/fœtal.

L'administration de Gardasil 9 à des rats femelles n'a démontré aucun impact sur le développement, le comportement, la capacité de reproduction ou la fertilité de la descendance. Les anticorps dirigés contre les 9 types d'HPV ont été transférés à la descendance pendant la gestation et la lactation.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans la boîte, afin de protéger son contenu de la lumière. Gardasil 9 doit être administré le plus tôt possible après le retrait du réfrigérateur.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation de la seringue préremplie

• Gardasil 9 peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc avant agitation.
• Bien agiter avant emploi. Une agitation minutieuse immédiatement avant l'administration est nécessaire pour maintenir une suspension homogène. Après agitation soigneuse, Gardasil se présente sous forme d'un liquide blanc trouble.
• La suspension doit être inspectée visuellement pour déceler toute particule ou décoloration avant l'administration. Le vaccin doit être jeté si des particules sont présentes ou s'il apparaît décoloré.
• 2 aiguilles de différentes longueurs sont incluses dans la boîte, choisissez - en tenant compte de la taille et du poids de la personne à vacciner - l'aiguille appropriée pour s'assurer d'une administration intramusculaire (i.m.).
• Fixer l'aiguille et la tourner dans le sens horaire jusqu'à ce qu'elle soit solidement fixée sur la seringue. Injecter la dose complète, conformément à la technique d'injection habituelle.
• Administrer immédiatement en intramusculaire (i.m.), de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.
• Le vaccin est prêt à l'emploi, la dose recommandée doit être administrée intégralement.
• Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

65387 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Février 2020.

S-CCDS-V503-I-072019/ V503-CHE-2020-021991