Pabal Injektionslösung 100mcg/ml 5 Durchstechflaschen 1ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Carbetocin

Hilfsstoffe: Succinylsäure, Mannitol, Natriumhydroxid zur pH-Einstellung, Antiox.: L-Methionin 1mg, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung 100 µg/ml zur intravenösen oder intramuskulären Applikation.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prävention uteriner Blutungen aufgrund einer postpartalen Uterusatonie.

Dosierung/Anwendung

Pabal darf erst nach Geburt des Kindes verabreicht werden und sollte dann so rasch wie möglich angewendet werden, vorzugsweise vor Ausstossung der Plazenta.

Dosierung

Sectio caesarea unter Epidural- oder Spinalanästhesie: 100 µg Carbetocin intravenös.

Vaginale Entbindung: 100 µg Carbetocin i.v; alternativ können auch 100 µg i.m. appliziert werden.

Art der Anwendung

Bei intravenöser Verabreichung muss Pabal unter angemessener medizinischer Überwachung langsam über 1 Minute injiziert werden.

Pabal ist nur für die einmalige Verabreichung vorgesehen. Es sollte keine weitere Dosis Pabal verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Carbetocin bei Jugendlichen nach der Menarche liegen nur limitierte Daten vor (siehe "Eigenschaften/Wirkungen"). Bei Jugendlichen ab dem Alter von 15 Jahren kann, falls indiziert, unter adäquater Überwachung dieselbe Dosis wie bei Erwachsenen verabreicht werden.

Eine Anwendung von Pabal bei Jugendlichen <15 Jahre, d.h. bei noch nicht vollständiger Ausreifung, wird mangels Daten nicht empfohlen.

Bei Kindern vor der Pubertät besteht keine Indikation.

Ältere Patientinnen

Bei Frauen nach der Menopause besteht keine Indikation.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Carbetocin wurde bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht. Pabal darf daher in diesen Populationen nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen").

Kontraindikationen

• Schwangerschaft und Wehen vor der Geburt des Kindes.

• Zur Induktion oder Verstärkung der Wehentätigkeit.

• Schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

• Epilepsie.

• Nieren- oder Lebererkrankungen.

• Überempfindlichkeit gegenüber Carbetocin oder Oxytocin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Pabal soll nur in Geburtskliniken von erfahrenem, qualifiziertem Personal verabreicht werden.

Pabal darf nicht vor der Geburt des Kindes angewendet werden, da die uterotone Wirkung über mehrere Stunden anhält.

Sollten die uterinen Blutungen nach Verabreichung von Pabal anhalten, muss deren Ursache abgeklärt werden. Mögliche Ursachen sind Plazentareste, Verletzungen von Perineum, Vagina oder Zervix, unzureichende Ausräumung oder operative Versorgung des Uterus im Falle einer Sectio sowie Gerinnungsstörungen.

Pabal ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Bei intravenöser Applikation soll die Injektion langsam über eine 1 Minute erfolgen. Bei fortgesetzter Hypotonie oder Atonie des Uterus und daraus resultierenden übermässigen Blutungen kann eine zusätzliche Behandlung mit einem anderen Uterotonikum in Betracht gezogen werden.

Über die Anwendung zusätzlicher Carbetocin-Dosen sowie zur Anwendung von Carbetocin bei persistierender Uterusatonie nach Oxytocin-Gabe liegen keine Daten vor.

Das Risiko einer Wasserintoxikation mit Hyponatriämie kann nicht ausgeschlossen werden, insbesondere bei Patientinnen, die grosse Volumina von Infusionslösungen erhalten. In Tierstudien zeigte Carbetocin einen antidiuretischen Effekt (Vasopressin-Aktivität: <0,025 I.E./Stechampulle). Frühe Anzeichen einer Wasserintoxikation bzw. Hyponatriämie wie Benommenheit, Apathie oder Kopfschmerzen sollten beachtet werden, um Komplikationen wie Krampfanfälle oder Koma zu vermeiden.

Bei Patientinnen mit Migräne, Asthma oder kardiovaskulären Erkrankungen sowie in anderen Situationen, in denen eine schnelle Zunahme des extrazellulären Wassers den ohnehin überlasteten Organismus gefährden kann, sollte Carbetocin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter entsprechender Überwachung eingesetzt werden.

Bei schneller intravenöser Injektion von Oxytocin in Dosen von mehreren I.E. als Bolus wurden Fälle einer vorübergehenden asymptomatischen QT-Verlängerung beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Veränderungen in einem Kausalzusammenhang mit der Oxytocin-Behandlung stehen oder durch gleichzeitig verabreichte Komedikationen verursacht wurden. Daten über einen möglichen pathophysiologischen Mechanismus liegen nicht vor. Ein Auftreten solcher QT-Verlängerungen auch unter Carbetocin kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit bekannten «langem QT-Syndrom» oder anderen Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (wie z.B. Komedikation mit Arzneimitteln, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist) sollte Carbetocin nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Carbetocin wurde bei Patientinnen mit manifester Eklampsie nicht untersucht. Bei Vorliegen einer Eklampsie oder Präeklampsie sollte die Anwendung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen, und die Patientinnen sollten sorgfältig überwacht werden.

Zur Anwendung von Carbetocin bei Patientinnen mit (Gestations-)Diabetes liegen nur limitierte Daten vor.

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden mit Carbetocin nicht durchgeführt.

Bei der Anwendung von Methylergometrin oder Oxytocin nach der Gabe von Carbetocin besteht das Risiko einer kumulierten Wirkung.

In klinischen Studien wurde Carbetocin zusammen mit Analgetika, Antibiotika, antiretroviralen Arzneimitteln, Spasmolytika und Mitteln zur epiduralen oder spinalen Anästhesie verabreicht. Dabei wurden keine Interaktionen beobachtet.

Die nachfolgend beschriebenen Interaktionen wurden unter Oxytocin beobachtet. Da Carbetocin strukturell dem Oxytocin verwandt ist, können sie auch bei Carbetocin nicht ausgeschlossen werden.

Prostaglandine verstärken die Wirkung von Oxytocin. Deshalb sollten Prostaglandine nicht gleichzeitig mit Pabal angewendet werden. Falls diese Arzneimittel trotzdem gleichzeitig eingesetzt werden, muss die Patientin engmaschig überwacht werden.

Inhalations-Anästhetika wie z.B. Halothane können die blutdrucksenkende Wirkung verstärken und die Wirkung von Carbetocin auf den Uterus reduzieren. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Anästhetika zusammen mit Oxytocin wurde ausserdem über Arrhythmien berichtet.

Wenn Oxytocin 3 – 4 Stunden nach prophylaktischer Verabreichung eines Vasokonstriktors zusammen mit einer Kaudalanästhesie verabreicht wurde, wurden Fälle einer schweren Hypertonie beobachtet.

Carbetocin kann die blutdrucksteigernde Wirkung von Ergot-Akaloiden wie Methylergometrin verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Pabal ist während der Schwangerschaft, einschliesslich zur Auslösung der Wehentätigkeit, kontraindiziert.

Stillzeit

Während der klinischen Studien wurde kein relevanter Einfluss auf das Einschießen der Muttermilch beobachtet.

Bei stillenden Frauen wurden geringe Mengen von Carbetocin in der Muttermilch festgestellt (siehe „Pharmakokinetik“). Die kleinen Mengen Carbetocin, die nach einer einmaligen Pabal-Injektion ins Kolostrum oder in die Muttermilch übertreten und vom Säugling aufgenommen werden, werden vermutlich dort im Gastrointestinaltrakt enzymatisch abgebaut und haben daher wahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen beim gestillten Kind.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Carbetocin kann jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel führen, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden Angaben stützen sich überwiegend auf klinische Studien, in welchen Carbetocin im Rahmen einer Sectio caesarea angewendet wurde. Bei Anwendung nach vaginaler Entbindung ist jedoch ein vergleichbares Sicherheitsprofil zu erwarten. Die unerwünschten Wirkungen, die während klinischer Studien nach vaginaler Entbindung oder Sectio caesarea unter Carbetocin beobachtet wurden, waren ausserdem in Häufigkeit und Schweregrad jenen unter Oxytocin vergleichbar.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien bei Sectio und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Carbetocin beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%), Tremor (11%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flush (27%), Hypotonie (11%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Bauchschmerzen (41%), Nausea (37%).

Häufig: Erbrechen, metallischer Geschmack.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Pruritus (30%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Wärmegefühl (20%).

Häufig: Schweissausbrüche, Schmerzen, Frösteln, Brustschmerzen.

Mögliche Reaktionen an der Applikationsstelle wurden nicht spezifisch untersucht. Insbesondere bei i.m.-Gabe ist wie bei anderen Arzneimitteln mit der Möglichkeit lokaler Irritationen zu rechnen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Uterotonika wie Carbetocin kann eine uterine Hyperaktivität hervorrufen. Die nachfolgend genannten Symptome einer Überdosierung, wie sie unter Oxytocin beobachtet wurden, sind auch unter Carbetocin zu erwarten.

Bei einer Anwendung von Carbetocin vor der Geburt des Kindes (siehe "Kontraindikationen") kann es zu einer Hyperstimulation des Uterus mit starken (hypertonen) oder verlängerten (tetanischen) Kontraktionen kommen, mit dem Risiko einer Uterusruptur oder verstärkter Blutungen post partum.

Eine Überdosierung mit Oxytocin kann in schweren Fällen zu Hyponatriämie und Wasserintoxikation führen, insbesondere bei gleichzeitiger exzessiver Flüssigkeitszufuhr.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische und supportive Behandlung erfolgen. Beim Auftreten von Anzeichen einer Überdosierung sollte Sauerstoff gegeben werden. Im Falle einer Wasserintoxikation ist es wichtig, die Flüssigkeitszufuhr einzuschränken, die Diurese anzuregen, Elektrolyt-Störungen zu korrigieren und eventuell auftretende Konvulsionen zu kontrollieren.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01BB03

Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Carbetocin entsprechen jenen eines langwirksamen Oxytocin-Agonisten.

Wie Oxytocin bindet Carbetocin selektiv an Oxytocin-Rezeptoren im glatten Uterusmuskel, erhöht den Tonus der Uterusmuskulatur, stimuliert rhythmische Kontraktionen des Uterus und steigert die Frequenz bereits vorhandener Kontraktionen.

Post partum kann Carbetocin Häufigkeit und Stärke der spontanen uterinen Kontraktionen steigern. Nach intravenöser oder intramuskulärer Carbetocin-Gabe beginnen die uterinen Kontraktionen rasch mit einer ersten starken Kontraktion innerhalb von 2 Minuten.

Eine einmalige intravenöse oder intramuskuläre Dosis von 100 µg Pabal nach der Geburt ist ausreichend, um adäquate uterine Kontraktionen zu erreichen. Dadurch kann das Risiko für eine Uterusatonie und für übermäßige Blutungen reduziert werden.

Klinische Wirksamkeit

Prävention uteriner Blutungen aufgrund einer postpartalen Uterusatonie nach Sectio caesarea

Die Wirksamkeit von Carbetocin wurde im Vergleich zu Oxytocin in einer randomisierten, doppelblinden double-dummy Studie an n=659 Patientinnen untersucht. Eingeschlossen waren gesunde Schwangere, bei welchen eine elektive Sectio unter Epiduralanästhesie durchgeführt wurde. Appliziert wurden entweder 100 µg Carbetocin als intravenöse Bolus-Injektion oder 25 I.E. Oxytocin als Infusion über 8 Stunden. Primärendpunkt war der Anteil der Patientinnen, welche eine zusätzliche Oxytocin-Gabe benötigten.

Eine solche war in der Carbetocin-Gruppe bei 5% der Patientinnen erforderlich gegenüber 10% in der Oxytocin-Gruppe (p = 0.031).

Prävention uteriner Blutungen aufgrund einer postpartalen Uterusatonie nach vaginaler Entbindung

Die Wirksamkeit von Carbetocin wurde im Vergleich zu Oxytocin in einer randomisierten, doppelblinden Studie an n=29'654 Patientinnen untersucht. Neben gesunden Schwangeren konnten auch Patientinnen mit (Gestations-)Diabetes oder Präeklampsie sowie solche mit leicht- oder mässiggradig eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion eingeschlossen werden. Eingeschlossen waren auch Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Uterusatonie (wie postpartale Blutung in der Anamnese, Makrosomie oder Anwendung von Uterotonika zur Weheninduktion oder –verstärkung). Die Patientinnen erhielten entweder 100 µg Carbetocin oder 10 I.E. Oxytocin jeweils als intramuskuläre Einzeldosis. Primärendpunkte waren 1) der Anteil an Patientinnen mit einem Blutverlust ≥500 ml oder der Anwendung zusätzlicher Uterotonika; 2) der Anteil an Patientinnen mit einem Blutverlust ≥1000ml.

Im ersten der beiden Ko-Primärendpunkte konnte non-inferiority von Carbetocin gegenüber Oxytocin gezeigt werden. Der Anteil an Patientinnen mit einem Blutverlust ≥500 ml und/oder Anwendung zusätzlicher Uterotonika lag unter Carbetocin bei 14.37%, unter Oxytocin bei 14.29% (relatives Risiko [RR] 1.01; 95% CL: 0.96-1.06). Im zweiten der beiden Ko-Primärendpunkte wurde das vordefinierte Kriterium der non-inferiority hingegen verfehlt. Unter Carbetocin kam es bei 1.52%, unter Oxytocin bei 1.44% der Patientinnen zu einem Blutverlust ≥1000 ml (RR 1.05; 95%-CI 0.88-1.27).

Pädiatrische Population

In der pivotalen Studie nach vaginaler Entbindung erhielten 151 Jugendliche im Alter von 12-18 Jahren Carbetocin in der empfohlenen Dosierung von 100 μg; 162 Jugendliche wurden mit Oxytocin behandelt. In dieser Altersgruppe lag der Anteil an Patientinnen mit einem Blutverlust ≥500 ml und/oder Anwendung zusätzlicher Uterotonika (erster Ko-Primärendpunkt) unter Carbetocin bei 18.67%, unter Oxytocin bei 15.43%.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Carbetocin wurde an gesunden nicht-schwangeren Probandinnen untersucht.

Absorption

Nach intravenöser Verabreichung von 100 µg Carbetocin betrug die mittlere Spitzenkonzentration 7232pg/ml.

Nach intramuskulärer Applikation einer Dosis von 100 µg wurden die Spitzenkonzentrationen nach 30 Minuten erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 77%.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Pseudo-Gleichgewicht (Vz) beträgt 22 L.

Nach intramuskulärer Verabreichung von 70 µg Carbetocin an 5 stillende Mütter konnte Carbetocin in der Muttermilch nachgewiesen werden. Die mittlere Maximalkonzentration in der Muttermilch betrug <20 pg/ml und war damit um den Faktor 56 niedriger als die mittlere Spitzenkonzentration im Plasma nach 120 Min.

Metabolismus

Carbetocin wird, überwiegend in den Nieren, wie endogene Proteine durch Peptidasen abgebaut. Metaboliten wurden nur im Urin, nicht hingegen im Plasma gefunden.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung weist Carbetocin eine biphasische Elimination auf. Die mittlere terminale Halbwertzeit betrug nach intravenöser Applikation 33 Minuten, nach intramuskulärer Gabe 55 Minuten. Nur <1% der injizierten Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Carbetocin wurde bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

Präklinische Daten

In einer modifizierten, vorläufigen prä- und postnatalen Studie in Ratten mit täglichen Injektionen nach der Geburt bis zum 21. Tag der Laktation war der einzige Befund eine reduzierte Körpergewichtszunahme der Jungtiere in allen Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Aufgrund der Indikation wurden keine Fertilitäts- und Embryotoxizitätsstudien durchgeführt.

Karzinogenitätsstudien mit Carbetocin wurden nicht durchgeführt, da die Indikation die Anwendung einer einzelnen Dosis vorsieht.

In-vitro und in-vivo Tests zeigten keine mutagene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit nach dem Öffnen des Behälters

Nach dem Öffnen der Stechampulle sollte die Lösung sofort verwendet werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nur für intravenöse und intramuskuläre Verabreichung. Nur klare und partikelfreie Lösungen dürfen angewendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

58079 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Ferring AG, 6340 Baar

Stand der Information

Februar 2020

Composizione

Principi attivi: carbetocina.

Sostanze ausiliarie: acido succinico, mannitolo, idrossido di sodio per regolare il pH, antioss.: L-metionina 1 mg, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile 100 µg/ml per uso endovenoso o intramuscolare.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Prevenzione delle emorragie uterine dovute ad atonia uterina post-partum.

Posologia/Impiego

Pabal deve essere somministrato soltanto dopo la nascita del bambino e va poi usato il più rapidamente possibile, preferibilmente prima dell'espulsione della placenta.

Posologia

Taglio cesareo in anestesia epidurale o spinale : 100 µg di carbetocina e.v.

Parto vaginale: 100 µg di carbetocina e.v.; in alternativa possono essere somministrati 100 µg i.m.

Modo di somministrazione

In caso di uso endovenoso, Pabal deve essere iniettato lentamente nell'arco di 1 minuto sotto controllo medico appropriato.

Pabal è destinato a essere somministrato un'unica volta. Non somministrare un'ulteriore dose di Pabal.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Esistono solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia di carbetocina nelle adolescenti dopo il menarca (vedere «Proprietà/effetti»). Se indicato, nelle adolescenti a partire dai 15 anni può essere somministrata la stessa dose degli adulti, sotto monitoraggio adeguato.

A causa della mancanza di dati, l'uso di Pabal non è raccomandato nelle adolescenti <15 anni, cioè non completamente sviluppate.

Non esiste alcuna indicazione nelle bambine prima della pubertà.

Pazienti anziane

Non esiste alcuna indicazione in donne dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

La farmacocinetica della carbetocina non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica o renale. Pertanto, Pabal non deve essere usato in queste popolazioni (vedere «Controindicazioni»).

Controindicazioni

•Gravidanza e contrazioni uterine prima della nascita del bambino;

•Induzione o potenziamento del travaglio;

•Gravi malattie cardiovascolari;

•Epilessia;

•Malattie renali o epatiche;

•Ipersensibilità alla carbetocina o all'ossitocina o a una qualsiasi degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Pabal deve essere somministrato soltanto in reparti di maternità da parte di personale esperto e qualificato.

Pabal non deve essere usato prima della nascita del bambino, poiché l'effetto uterotonico persiste per diverse ore.

Se l'emorragia uterina persiste dopo la somministrazione di Pabal, deve esserne accertata la causa. Le cause possibili comprendono residui di placenta, lesioni del perineo, della vagina o della cervice, insufficiente svuotamento o trattamento chirurgico dell'utero nel taglio cesareo e disturbi della coagulazione.

Pabal è destinato esclusivamente a una singola somministrazione. In caso di uso endovenoso, l'iniezione va effettuata lentamente nell'arco di 1 minuto. In caso di ipotensione o atonia uterina persistente e quindi di sanguinamenti eccessivi può essere preso in considerazione un ulteriore trattamento con un altro agente uterotonico.

Non sono disponibili dati sull'uso di ulteriori dosi di carbetocina e sull'uso di carbetocina in caso di atonia uterina persistente dopo somministrazione di ossitocina.

Il rischio di intossicazione da acqua con iponatriemia non può essere escluso, in particolare nelle pazienti che ricevono grandi volumi di soluzioni per infusione. In studi sugli animali, la carbetocina ha mostrato un effetto antidiuretico (attività di vasopressina: <0.025 U.I./fiala). Prestare attenzione ai segni precoci di intossicazione da acqua o iponatriemia quali stordimento, apatia o cefalea, per evitare complicanze quali convulsioni o coma.

Nelle pazienti con emicrania, asma o malattie cardiovascolari nonché in altre situazioni in cui un aumento rapido dell'acqua extracellulare può compromettere l'organismo già stressato, la carbetocina va somministrata soltanto dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio e con un monitoraggio adeguato.

In caso di iniezione endovenosa rapida di ossitocina in bolo a dosi di diverse U.I. sono stati osservati casi di prolungamento transitorio asintomatico del QT. Non è noto se queste alterazioni siano in rapporto causale con il trattamento con ossitocina o se siano dovute a medicamenti somministrati in concomitanza. Non sono disponibili dati riguardo a un possibile meccanismo fisiopatologico. Anche con la carbetocina non può essere esclusa la comparsa di prolungamenti del QT. Nelle pazienti con nota «sindrome del QT lungo» o altri fattori di rischio per il prolungamento del QT (come ad es. terapia concomitante con medicamenti per i quali è noto il rischio di prolungamento del QT), la carbetocina deve essere usata soltanto con particolare cautela.

La carbetocina non è stata studiata in pazienti con eclampsia manifesta. Pertanto, in presenza di eclampsia o pre-eclampsia, l'uso richiede particolare cautela e le pazienti devono essere monitorate attentamente.

Esistono solo dati limitati sull'uso della carbetocina in pazienti con diabete (gestazionale).

Interazioni

Non sono stati condotti studi d'interazione con carbetocina.

Con l'uso di metilergometrina o ossitocina dopo la somministrazione di carbetocina esiste il rischio di effetti cumulativi.

Negli studi clinici, la carbetocina è stato somministrato insieme ad analgesici, antibiotici, medicamenti antiretrovirali, spasmolitici e medicamenti per l'anestesia epidurale o spinale. Non sono state osservate interazioni.

Le interazioni descritte di seguito sono state osservate con ossitocina. Poiché la struttura della carbetocina è simile a quella dell'ossitocina, queste interazioni non possono essere escluse anche con l'uso della carbetocina.

Le prostaglandine potenziano gli effetti dell'ossitocina. Pertanto, le prostaglandine non devono essere usate contemporaneamente alla Pabal. Tuttavia, se ciò nonostante questi medicamenti vengono utilizzate contemporaneamente, la paziente deve essere monitorata strettamente.

Gli anestetici inalatori come l'alotano possono potenziare l'effetto ipotensivo e ridurre l'effetto della carbetocina sull'utero. Inoltre, con l'uso contemporaneo di questi anestetici con ossitocina sono state segnalate aritmie.

Quando l'ossitocina è stata somministrata 3 – 4 ore dopo la somministrazione profilattica di un vasocostrittore insieme a un'anestesia epidurale caudale, sono stati segnalati casi di ipertensione grave.

La carbetocina può potenziare l'effetto ipertensivo degli alcaloidi della segale cornuta, come la metilergometrina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Pabal è controindicato durante la gravidanza, anche per indurre il travaglio.

Allattamento

Negli studi clinici non è stato osservato alcun effetto significativo sulla montata lattea.

In donne che allattavano sono state riscontrate piccole quantità di carbetocina nel latte (vedere «Farmacocinetica»). Le piccole quantità di carbetocina che passano nel colostro o nel latte materno dopo una singola iniezione di Pabal e che vengono assunte dal lattante vengono presumibilmente degradate per via enzimatica nel tratto gastrointestinale e pertanto non hanno probabilmente effetti clinicamente rilevanti nel bambino allattato al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di reazione, sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, la carbetocina può causare effetti indesiderati come capogiro, che possono compromettere la capacità di guidare veicoli.

Effetti indesiderati

I dati seguenti si basano prevalentemente su studi clinici nei quali la carbetocina è stata utilizzata nell'ambito di un taglio cesareo. Quando usata dopo parto vaginale, ci si attende comunque un profilo di sicurezza simile. Inoltre, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con carbetocina dopo parto vaginale o taglio cesareo sono stati paragonabili a quelli dell'ossitocina in termini di frequenza e gravità.

Di seguito, gli effetti indesiderati osservati con l'uso della carbetocina in studi clinici nel taglio cesareo e/o durante la sorveglianza post-marketing sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune( ≥1/100, ,<1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), non nota (basata prevalentemente su segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere stimata).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (16%), tremore (11%).

Comune: capogiro.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate (27%), ipotensione (11%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale (41%), nausea (37%).

Comune: vomito, sapore metallico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: prurito (30%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: sensazione di calore (20%).

Comune: sudorazione eccessiva, dolore, brividi, dolore al torace.

Le possibili reazioni nel sito di somministrazione non sono state studiate specificamente. Come con altri medicamenti, in particolare con l'uso i.m. sono prevedibili irritazioni locali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio di agenti uterotonici come la carbetocina può indurre iperattività uterina. I seguenti sintomi di sovradosaggio osservati con l'ossitocina sono prevedibili anche con la carbetocina.

Con l'uso della carbetocina prima della nascita del bambino (vedere «Controindicazioni») può verificarsi un'iperstimolazione dell'utero con contrazioni forti (ipertoniche) o prolungate (tetaniche), con rischio di rottura uterina o aumento dei sanguinamenti post-partum.

Nei casi gravi, il sovradosaggio con ossitocina può portare a iponatriemia e intossicazione da acqua, in particolare in caso di contemporaneo apporto eccessivo di liquidi.

In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Alla comparsa di segni di sovradosaggio va somministrato ossigeno. In caso di intossicazione da acqua è importante ridurre l'apporto di liquidi, stimolare la diuresi, correggere gli squilibri elettrolitici e controllare eventuali convulsioni.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: H01BB03

Le proprietà farmacologiche e cliniche della carbetocina sono quelle di un agonista dell'ossitocina a lunga durata d'azione.

Come l'ossitocina, la carbetocina si lega selettivamente ai recettori dell'ossitocina della muscolatura uterina liscia, aumenta il tono della muscolatura uterina, stimola le contrazioni ritmiche dell'utero e aumenta la frequenza delle contrazioni già presenti.

Post-partum, la carbetocina può aumentare la frequenza e l'intensità delle contrazioni uterine spontanee. Dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare di carbetocina, le contrazioni uterine iniziano rapidamente, con una prima forte contrazione entro 2 minuti.

Una singola dose endovenosa o intramuscolare di 100 µg di Pabal dopo il parto è sufficiente per ottenere contrazioni uterine adeguate. In tal modo è possibile ridurre il rischio di atonia uterina e sanguinamenti eccessivi.

Efficacia clinica

Prevenzione delle emorragie uterine dovute ad atonia uterina post-partum dopo taglio cesareo

L'efficacia della carbetocina è stata esaminata in confronto con l'ossitocina in uno studio randomizzato, in doppio cieco, con doppia simulazione, in n=659 pazienti. Sono state incluse gestanti sane sottoposte a taglio cesareo elettivo in anestesia epidurale. Sono stati somministrati 100 µg di carbetocina come iniezione endovenosa in bolo o 25 U.I. di ossitocina come infusione nell'arco di 8 ore. L'endpoint primario è stato la percentuale di pazienti che necessitavano di un'ulteriore somministrazione di ossitocina. Questa è stata necessaria nel 5% delle pazienti del gruppo con carbetocina e nel 10% del gruppo con ossitocina (p = 0.031).

Prevenzione delle emorragie uterine dovute ad atonia uterina post-partum dopo parto vaginale

L'efficacia della carbetocina è stata esaminata in confronto con l'ossitocina in uno studio randomizzato, in doppio cieco, in n=29'654 pazienti. Oltre a gestanti sane potevano essere incluse anche pazienti con diabete (gestazionale) o pre-eclampsia, oppure con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica o renale. Sono state incluse anche pazienti con fattori di rischio di atonia uterina (quali emorragia post-partum all'anamnesi, macrosomia o uso di uterotonici per l'induzione o il potenziamento del travaglio). Le pazienti hanno ricevuto 100 µg di carbetocina o 10 U.I. di ossitocina, entrambe come dose singola intramuscolare. Gli endpoint primari sono stati 1) la percentuale di pazienti con perdite ematiche ≥500 ml o uso di ulteriori uterotonici; 2) la percentuale di pazienti con perdite ematiche ≥1000 ml.

Nel primo dei due endpoint co-primari è stata dimostrata la non inferiorità della carbetocina rispetto all'ossitocina. La percentuale di pazienti con perdite ematiche ≥500 ml e/o uso di ulteriori uterotonici è stata del 14.37% con carbetocina, del 14.29% con ossitocina (rischio relativo [RR] 1.01; IC 95%: 0.96-1.06). Nel secondo endpoint co-primario, invece, il criterio predefinito di non inferiorità non è stato raggiunto. Perdite ematiche ≥1000 ml sono state riscontrate con carbetocina nell'1.52% delle pazienti e con ossitocina nell'1.44% delle pazienti (RR 1.05; IC 95% 0.88-1.27).

Popolazione pediatrica

Nello studio cardine dopo parto vaginale, 151 adolescenti di 12-18 anni hanno ricevuto carbetocina alla posologia raccomandata di 100 μg; 162 adolescenti sono state trattate con ossitocina. In questo gruppo di età, la percentuale di pazienti con perdite ematiche ≥500 ml e/o uso di ulteriori uterotonici (primo endpoint co-primario) è stata del 18.67% con carbetocina e del 15.43% con ossitocina.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della carbetocina è stata studiata in donne sane non in gravidanza.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa di 100 µg di carbetocina, la concentrazione massima media è stata di 7232 pg/ml.

Dopo somministrazione intramuscolare di una dose di 100 µg, le concentrazioni di picco sono state raggiunte dopo 30 minuti. La biodisponibilità è del 77%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione centrale allo pseudo-equilibrio (Vc) è di 22 L.

Dopo somministrazione intramuscolare di 70 µg di carbetocina a 5 donne in allattamento, la carbetocina è stata riscontrata nel latte materno. La concentrazione massima media nel latte materno è stata <20 pg/ml e quindi 56 volte più bassa della concentrazione di picco media nel plasma dopo 120 min.

Metabolismo

La carbetocina viene metabolizzata prevalentemente nei reni da parte delle peptidasi, come le proteine endogene. Sono stati riscontrati metaboliti soltanto nelle urine, non nel plasma.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa, la carbetocina presenta un'eliminazione bifasica. L'emivita terminale media dopo somministrazione endovenosa è stata di 33 minuti, dopo somministrazione intramuscolare 55 minuti. Solo <1% della dose iniettata viene eliminato per via renale in forma immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica della carbetocina non è stata studiata in pazienti pediatrici e geriatrici e in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Dati preclinici

In uno studio preliminare modificato pre- e postnatale nel ratto con iniezioni giornaliere dopo il parto fino al 21. giorno di lattazione, è stato riscontrato soltanto un ridotto aumento di peso dei cuccioli di tutti i gruppi rispetto al gruppo di controllo. Considerata l'indicazione non sono stati condotti studi di fertilità ed embriotossicità.

Con la carbetocina non sono stati condotti studi di cancerogenesi, poiché l'indicazione prevede l'uso di un'unica dose.

Gli studi in vitro e in vivo non hanno evidenziato alcun effetto mutageno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità dopo apertura del contenitore

Dopo l'apertura della fiala, la soluzione deve essere usata immediatamente. Eliminare la soluzione non utilizzata.

Solo per somministrazione endovenosa e intramuscolare. Utilizzare soltanto le soluzioni limpide e prive di particelle.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Numero dell'omologazione

58079 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Ferring AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Febbraio 2020

Composition

Principe actif: carbétocine

Excipients: acide succinique, mannitol, hydroxyde de sodium pour ajustement du pH, antiox.: L-méthionine 1 mg, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable à 100 µg/ml pour application intraveineuse ou intramusculaire.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des hémorragies de la délivrance dues à une atonie utérine du post-partum.

Posologie/Mode d’emploi

Pabal doit être administrée uniquement après la naissance de l'enfant et le plus tôt possible après l'accouchement, de préférence avant l'expulsion du placenta.

Posologie

Une césarienne sous anesthésie épidurale ou spinale: 100 µg de carbétocine i.v.

Accouchement par voie vaginale: 100 µg de carbétocine i.v; alternativement, 100 µg peuvent aussi être administrés par voie i.m.

Mode d'administration

En cas d'administration intraveineuse, Pabal doit être injectée lentement, pendant 1 minute sous surveillance médicale appropriée.

Pabal n'est destinée qu'à une injection unique. Aucune dose supplémentaire de Pabal ne doit être administrée.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescentes

Seules des données limitées concernant la sécurité et l'efficacité de la carbétocine chez les adolescentes après les premières règles sont disponibles (voir «Propriétés/Effets»). Si cela est indiqué, la même dose que chez les adultes peut être administrée chez les adolescentes à partir de 15 ans, sous surveillance appropriée.

Une administration de Pabal à des adolescentes de moins de 15 ans, c'est-à-dire avec une puberté incomplète, n'est pas recommandée en raison de l'absence de données correspondantes.

Il n'existe pas d'indication chez les enfants avant la puberté.

Patientes âgées

Il n'existe pas d'indication chez les femmes après la ménopause.

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale

Aucune étude de la pharmacocinétique de la carbétocine n'a été réalisée chez les patientes présentant une insuffisante hépatique ou rénale. En conséquence, Pabal ne doit pas être utilisée chez ces populations (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

•Administration pendant la grossesse et le travail précédant la naissance de l'enfant;

•Pour l'induction ou le renforcement du travail;

•Affections cardio-vasculaires graves;

•Épilepsie;

•Insuffisance rénale ou hépatique;

•Hypersensibilité à la carbétocine ou à l'ocytocine ou à l'un des constituants du produit.

Mises en garde et précautions

Pabal doit être administrée uniquement dans des maternités disposant d'un personnel expérimenté et qualifié.

Pabal ne doit pas être utilisée avant l'accouchement, étant donné que l'activité utérotonique persiste pendant plusieurs heures.

Si les saignements utérins persistent après l'administration de Pabal, une recherche étiologique doit être effectuée. Les causes possibles comprennent des résidus placentaires, des lésions périnéales, vaginales ou cervicales, une expulsion incomplète ou des traitements opératoires de l'utérus dans le cas d'une césarienne, ainsi que des troubles de la coagulation sanguine.

Pabal n'est destinée qu'à une administration unique. En cas d'administration intraveineuse, l'injection doit être effectuée lentement pendant 1 minute. En cas de persistance d'une hypotonie ou d'une atonie utérine avec les saignements excessifs qui en découlent, l'instauration d'un traitement complémentaire par un autre utérotonique peut être envisagée.

Il n'existe pas de données sur l'administration de doses supplémentaires de carbétocine, ni sur l'utilisation de la carbétocine en cas d'atonie utérine persistante après administration d'ocytocine.

Le risque d'une intoxication à l'eau avec hyponatrémie ne peut être exclu, en particulier chez les patientes recevant également des apports importants par voie intraveineuse. Les études chez l'animal ont montré que la carbétocine avait un effet antidiurétique (activité vasopressive: <0,025 U.I./flacon). Les signes précurseurs d'une intoxication à l'eau ou d'une hyponatrémie, tels que somnolence, apathie et céphalées doivent être surveillés, afin d'éviter des complications telles que convulsions ou coma.

Chez les patientes souffrant de migraine, d'asthme ou de maladies cardiovasculaires, ou dans toute situation où une surcharge rapide en liquide extracellulaire peut être dangereuse pour un organisme déjà surchargé en liquides, la carbétocine ne doit être utilisée qu'après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et sous surveillance étroite.

En cas d'injection intraveineuse rapide d'ocytocine à des doses de plusieurs U.I. en bolus, des cas d'allongement asymptomatique transitoire de l'intervalle QT ont été observés. On ne sait pas si ces changements ont un rapport de causalité avec le traitement par ocytocine, ou s'ils ont été provoqués par des médicaments administrés simultanément. Aucune donnée relative à un possible mécanisme pathophysiologique n'est disponible. La survenue de ces allongements de QT ne peut être non plus exclue sous carbétocine. La carbétocine ne doit être administrée qu'avec une prudence particulière aux patientes présentant un «syndrome QT long» connu, ou d'autres facteurs de risque d'un allongement de QT (tels que par ex., administration concomitante de médicaments connus pour présenter un risque d'allongement de QT).

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de la carbétocine chez les patientes présentant une éclampsie manifeste. La prudence est donc particulièrement de mise en cas d'éclampsie et de pré-éclampsie et les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de la carbétocine chez les patientes souffrant de diabète gestationnel.

Interactions

Aucune étude d'interaction avec la carbétocine n'a été effectuée.

Si la méthylergométrine ou l'ocytocine sont administrées après la carbétocine, il existe un risque d'effet cumulé.

Dans les études cliniques, la carbétocine a été administrée en même temps que des analgésiques, des antibiotiques, des médicaments antirétroviraux, des spasmolytiques et des médicaments nécessaires à l'anesthésie péridurale ou spinale. Aucune interaction n'a été mise en évidence.

Les interactions décrites ci-après ont été observées sous ocytocine. La carbétocine étant structurellement apparentée à l'ocytocine, elles ne peuvent pas non plus être exclues avec la carbétocine.

Les prostaglandines potentialisent l'effet de l'ocytocine. De ce fait, les prostaglandines ne doivent pas être administrées en même temps que Pabal. En cas d'administration concomitante de ses médicaments, une surveillance stricte de la patiente devra être effectuée.

Les anesthésiques volatils tels que l'halothane peuvent potentialiser l'effet hypotenseur et ainsi diminuer l'effet de la carbétocine sur l'utérus. Lors de l'administration simultanée de ces anesthésiques avec l'ocytocine, des arythmies ont en outre été rapportées.

Des cas d'hypertension sévère ont été observés lorsque l'ocytocine a été administrée 3 à 4 heures après l'administration prophylactique d'un vasoconstricteur au cours d'une anesthésie caudale.

La carbétocine peut renforcer l'effet hypertenseur des alcaloïdes de l'ergot comme la méthylergométrine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Pabal est contre-indiquée au cours de la grossesse, y compris pour déclencher le travail.

Allaitement

Au cours des études cliniques, aucun effet significatif sur la montée du lait n'a été observé.

Chez les femmes qui allaitent, on a retrouvé de faibles quantités de carbétocine dans le lait maternel (voir «Pharmacocinétique»). Il est probable que les petites quantités de carbétocine qui passent dans le colostrum ou dans le lait maternel après une injection unique de Pabal et qui sont ingérées par le nouveau-né soient dégradées par les enzymes de l'intestin et n'aient donc probablement aucune incidence cliniquement significative chez l'enfant allaité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative à l'influence sur la capacité de réaction, sur l'aptitude à la conduite et sur la capacité d'utiliser des machines n'a été effectuée. La carbétocine peut toutefois provoquer des effets indésirables susceptibles d'altérer l'aptitude à la conduite.

Effets indésirables

Les données suivantes s'appuient essentiellement sur des études cliniques au cours desquelles la carbétocine a été utilisée dans le cadre d'une césarienne. Un profil de sécurité comparable est cependant à attendre lors de l'utilisation après un accouchement par voie vaginale. Les effets indésirables observés au cours des études cliniques avec la carbétocine après accouchement par voie basse ou césarienne étaient par ailleurs comparables, en termes de fréquence et de sévérité, à ceux observés lors de l'administration d'ocytocine.

Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques en cas de césarienne et/ou issus des rapports de pharmacovigilance, relatifs à l'utilisation de la carbétocine sont indiqués ci-après par système d'organes (MedDRA) et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), fréquence indéterminée (principalement sur la base des déclarations spontanées issues de la pharmacovigilance, la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (16%), tremblements (11%).

Fréquents: vertiges.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (27%), hypotension (11%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs abdominales (41%), nausées (37%).

Fréquents: vomissements, goût métallique

Affections cutanées et des tissus sous-cutanés

Très fréquents: prurit (30%).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: sensation de chaleur (20%).

Fréquents: accès de transpiration, douleurs, frissons, douleurs thoraciques.

Les réactions possibles au site d'application n'ont pas été étudiées de manière spécifique. Notamment en cas d'administration i.m., il faut compter avec la possibilité d'irritations locales, comme avec les autres médicaments.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage d'utérotoniques tels que la carbétocine peut provoquer une hyperactivité utérine. Les symptômes d'un surdosage indiqués ci-après, comme ils ont été observés sous ocytocine, sont également à prévoir sous carbétocine.

En cas d'utilisation de carbétocine avant la naissance de l'enfant (voir «Contre-indications»), il peut se produire une hyperstimulation avec des contractions fortes (hypertonie) ou prolongées (tétanie), avec un risque de rupture utérine ou de forte hémorragie du post-partum.

Dans les cas graves, un surdosage avec ocytocine peut provoquer une hyponatrémie et un syndrome d'intoxication à l'eau, en particulier en cas d'apport excessif et concomitant de liquide.

En cas de surdosage, il convient d'instituer un traitement symptomatique et de soutien. Lors de la survenue de signes de surdosage, une oxygénothérapie doit être mise en place. En cas d'intoxication à l'eau, il est essentiel de diminuer les apports hydriques, de majorer la diurèse, de corriger les déséquilibres électrolytiques et de traiter les éventuelles convulsions.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01BB03

Les propriétés pharmacologiques et cliniques de la carbétocine correspondent à celles d'un agoniste à longue durée d'action de l'ocytocine.

De même que l'ocytocine, la carbétocine se lie sélectivement aux récepteurs ocytociques de la musculature lisse de l'utérus, élève le tonus de la musculature utérine, stimule les contractions rythmiques de l'utérus et augmente la fréquence des contractions déjà présentes.

La carbétocine peut intensifier la fréquence et la puissance des contractions utérines spontanées du post-partum. Dans les 2 minutes qui suivent l'administration intraveineuse ou intramusculaire de carbétocine, les contractions utérines débutent rapidement avec une première contraction puissante.

Une seule injection intraveineuse ou intramusculaire de 100 µg de Pabal après la naissance est suffisante pour induire des contractions utérines efficaces, permettant ainsi de réduire le risque d'atonie utérine et d'hémorragies massives.

Efficacité clinique

Prévention des hémorragies utérines dues à une atonie utérine du post-partum après accouchement par césarienne

L'efficacité de la carbétocine comparativement à l'ocytocine a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle portant sur n = 659 patientes. Des femmes enceintes en bonne santé, accouchant par césarienne programmée sous anesthésie péridurale ont été incluses. Elles ont reçu soit 100 µg de carbétocine en injection intraveineuse en bolus, soit 25 U.I d'ocytocine en perfusion sur 8 heures. Le critère principal d'évaluation était la proportion de patientes nécessitant une administration supplémentaire d'ocytocine. Celle-ci a été requise chez 5% des patientes du groupe carbétocine, contre 10% dans le groupe ocytocine (p = 0,031).

Prévention des hémorragies utérines dues à une atonie utérine du post-partum après un accouchement par voie basse

L'efficacité de la carbétocine comparativement à l'ocytocine a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle portant sur n = 29'654 patientes, qui a pu inclure, outre des femmes enceintes en bonne santé, des patientes avec diabète (gestationnel) ou prééclampsie, ainsi que des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale d'intensité légère ou modérée. Ont été également incluses des patientes présentant des facteurs de risque d'atonie utérine (comme des hémorragies du post-partum à l'anamnèse, une macrosomie ou l'utilisation d'utérotoniques pour l'induction ou le renforcement du travail). Les patientes ont reçu soit 100 µg de carbétocine, soit 10 U.I. d'ocytocine, administrées en une dose intramusculaire unique. Les critères principaux d'évaluation étaient 1) la proportion de patientes présentant une perte sanguine ≥500 ml ou ayant recours à des utérotoniques supplémentaires; 2) la proportion de patientes présentant une perte sanguine ≥1000 ml.

La non-infériorité de la carbétocine par rapport à l'ocytocine a été démontrée pour le premier des deux co-critères principaux d'évaluation. La proportion de patientes présentant une perte de sang ≥500 ml et/ou utilisant des utérotoniques supplémentaires a été de 14,37% sous carbétocine, de 14,29% sous ocytocine (risque relatif [RR] 1,01; IC à 95%: 0,96-1,06). En revanche, pour le deuxième des deux co-critères d'évaluation principaux, le critère préalablement défini de la non-infériorité n'a pas été atteint. Des hémorragies ≥1000 ml ont été observées chez 1,52% des patientes traitées par carbétocine et 1,44% de celles traitées par ocytocine (RR 1,05; IC à 95% 0,88-1,27).

Population pédiatrique

Dans l'étude pivot après accouchement par voie basse, 151 adolescentes âgées de 12 à 18 ans ont reçu la carbétocine à la posologie recommandée de 100 μg; 162 adolescentes ont été traitées avec de l'ocytocine. Dans ce groupe d'âge, la part de patientes ayant des hémorragies ≥500 ml et/ou utilisant des utérotoniques supplémentaires (premier co-critère principal d'évaluation) a été de 18,67% sous carbétocine et de 15,43% sous ocytocine.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la carbétocine a été étudiée chez des femmes en bonne santé non enceintes.

Absorption

Après injection intraveineuse de 100 µg de carbétocine, la concentration maximale moyenne était de 7232 pg/ml.

Après injection intramusculaire d'une dose de 100 µg, les concentrations maximales ont été atteintes après 30 minutes. La biodisponibilité est de 77%.

Distribution

Le volume moyen de distribution au pseudo-équilibre (Vd) est de 22 L.

Après administration intramusculaire de 70 µg de carbétocine à 5 mères allaitantes, la carbétocine a pu être détectée dans le lait maternel. Dans le lait maternel, la concentration maximale moyenne était <20 pg/ml, et était ainsi 56 fois plus faible que la concentration plasmatique maximale moyenne mesurée après 120 min.

Métabolisme

Comme les protéines endogènes, la carbétocine est dégradée principalement dans les reins par les peptidases. Les métabolites ont été retrouvés uniquement dans l'urine, non dans le plasma.

Élimination

Après injection intraveineuse, la carbétocine présente une élimination biphasique. La demi-vie d'élimination terminale médiane était de 33 minutes après injection intraveineuse, de 55 minutes après administration intramusculaire. <1% seulement de la dose injectée est excrété sous forme inchangée par les reins.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique de la carbétocine n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques et gériatriques, ni chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Une étude pré- et postnatale modifiée et préliminaire chez le rat, avec des injections quotidiennes depuis la mise bas jusqu'au 21^e jour de lactation, a uniquement mis en évidence une réduction du gain pondéral chez les jeunes animaux, dans tous les groupes par rapport au groupe témoin. L'indication n'a pas justifié d'étude sur la fertilité et sur la toxicité embryonnaire.

Aucune étude de cancérogénicité avec la carbétocine n'a été effectuée, l'indication ne prévoyant d'administrer qu'une dose unique du médicament.

Les tests in vitro et in vivo n'ont démontré aucune activité mutagène.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité après ouverture

Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée immédiatement. Toute solution inutilisée doit être jetée.

Uniquement destiné à une administration intraveineuse et intramusculaire. N'utiliser que des solutions claires et sans particules en suspension.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Numéro d’autorisation

58079 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Ferring AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Février 2020