Methotrexat Teva Onco 50mg/2ml Durchstechflasche 2ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Methotrexatum.

Hilfsstoffe

Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur parenteralen Anwendung.

2,5 mg/ml: 1 ml enthält: Methotrexatum 2,5 mg.

25 mg/ml: 1 ml enthält: Methotrexatum 25 mg.

100 mg/ml: 1 ml enthält: Methotrexatum 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung hämatologischer Neoplasien wie akute lymphatische und myeloische Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom sowie solider Tumoren wie Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, maligne Kopf- und Halstumoren, Osteosarkom, Chorionkarzinom und andere trophoblastische Tumoren, Blasenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Methotrexat-Teva onco sollte nur von Ärzten, die genauestens mit Wirkungen und Nebenwirkungen sowie mit der klinischen Anwendung dieses Arzneimittels vertraut sind, angewendet werden.

Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden. Die Injektionslösung von Methotrexat-Teva onco kann intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intrathekal und intraventrikulär verabreicht werden.

Dosierung bei neoplastischen Erkrankungen (Erwachsene, Jugendliche und Kinder)

Zur Behandlung und Prophylaxe der Meningeosis leucaemica muss Methotrexat intrathekal (Konzentration 1 mg/ml) verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung»).

Zerebrospinalflüssigkeit sollte im Volumen der verabreichten Methotrexat-Dosis entnommen werden.

Die maximale Einzeldosis beträgt 15 mg (auch bei intraventrikulärer Anwendung).

Zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bzw. zur Therapie der primär zerebralen ZNS-Lymphome hat sich die intrathekale Anwendung von Methotrexat als wirksam erwiesen. Einzelheiten, z.B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat-Applikation mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit Radiotherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von speziellen Therapieprotokollen und der individuellen Therapiesituation.

Pädiatrie

Das folgende Dosierungsschema basiert auf dem Patientenalter anstatt auf der Köperoberfläche, da sich das Volumen der Zerebrospinalflüssigkeit eher mit dem Alter, als mit der Körperoberfläche entwickelt. An Kinder sollte eine konstante Dosis wie folgt verabreicht werden:

<1 Jahr: 6 mg.

≥1 Jahr: 8 mg.

≥2 Jahre: 10 mg.

≥3 Jahre: 12 mg.

≥9 Jahre: 15 mg.

Nähere Dosierungsanweisungen inkl. intraarterielle und intraventrikuläre Verabreichung bei malignen Erkrankungen siehe entsprechende Fachliteratur.

Hochdosistherapie

• Diese sollte erst bei Erholung der Werte durchgeführt werden, wenn
• Leukozyten über 1500 Zellen pro µl;
• Neutrophilenzahl über 200 Zellen pro µl;
• Thrombozyten über 75'000 pro µl;
• Serum-Bilirubin unter 1.2 mg/dl;
• Bei Therapiebeginn darf keine Mucositis bestehen;
• Pleura-, Pericardergüsse, Aszites u.a. sollten vor Therapiebeginn drainiert werden;
• Vor Therapiebeginn muss das Serumkreatinin im Normbereich liegen und die Kreatininclearance >60 ml/min sein;
• Methotrexat und seine Metaboliten sind im sauren Milieu schlecht löslich. Daher ist insbesondere bei der Hochdosistherapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (ev. Hydrierung) vor Beginn der Therapie und eine Alkalisierung des Harns (durch Infusion von Bicarbonatlösung) zu achten, um eine intrarenale Präzipitation zu vermeiden;
• Bei Hochdosistherapie ist eine protektive Behandlung mit Leucovorin erforderlich (Dosierung siehe Fachinformationen der Leucovorin-Präparate oder Fachliteratur).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte das Behandlungsrisiko sehr sorgfältig abgewogen werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»):

Ältere Patienten

Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Anwendung sind nur in der antineoplastischen Chemotherapie etabliert (siehe oben).

Bei intravenöser und intrathekaler Anwendung sind Überdosierungen aufgetreten (v.a. bei Jugendlichen). Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Art der Anwendung

Lösung zur parenteralen Anwendung

Siehe «Sonstige Hinweise»: «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Methotrexat oder auf einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.

Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.

Schwere Mucositis.

Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.

Immunschwächesyndrome.

Intrathekale Gabe von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie.

Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte Methotrexat nur bei neoplastischen Erkrankungen angewendet werden.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.

Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation. Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.

Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmässiger Labortests) zu unterrichten.

Es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Fertilität und Fortpflanzung

Fertilität

Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind - diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko

Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Vor der Anwendung von Methotrexat-Teva onco Injektion muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit».

Tumorlyse

Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

Lymphome

Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Infektionen

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.

Impfungen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Gastrointestinaltrakt

Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten, hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.

Haut

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.

Lunge

Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.

Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.

Niere

Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten. Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) und hoch dosiertem Methotrexat sollte vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Leber

Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1–1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.

Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.

Blut und blutbildende Organe

Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems.

Der niedrigste Wert zirkulierender Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten tritt für gewöhnlich 5 bis 13 Tage nach einem intravenösen Bolus auf, und erholt sich nach 14 bis 28 Tagen. Leukozyten und Neutrophile können zwei Tiefstwerte aufzeigen, den ersten zwischen Tag 4 und 7, den zweiten zwischen Tag 12 und 21, gefolgt von einer Erholungsphase. Klinische Spätfolgen wie Fieber, Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei der Behandlung von Neoplasien sollte die Methotrexat-Therapie nur weitergeführt werden, wenn ein möglicher Therapieerfolg das Risiko für eine schwere Myelosuppression überwiegt.

Intrathekale Anwendung

Es muss berücksichtigt werden, dass bei intrathekaler Gabe infolge langsamen Übertritts von Methotrexat ins Plasma über längere Zeit Plasmakonzentrationen aufrecht erhalten bleiben und eine systemische Toxizität hervorrufen können (siehe «Pharmakokinetik»).

Hochdosis-Therapie

Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat bedarf einer äusserst genauen Überwachung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit ausgeprägten Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten (Aszites, Pleuraerguss, Pericarderguss u.a.) ist es ratsam, diese Flüssigkeiten vor einer Methotrexat-Therapie zu entfernen und die Methotrexat-Plasmaspiegel zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Hohe Dosen können zur Präzipitation von Methotrexat oder seinen Metaboliten in den renalen Tubuli führen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) trat nach Behandlung mit intravenösen Methotrexat (1 g/m²) mit unerwartet erhöhter Häufigkeit eine schwere Neurotoxizität auf, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äusserte.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Leukenzephalopathie trat nach einer i.v.-Gabe von Methotrexat bei Patienten auf, die eine kraniospinale Bestrahlung erhalten hatten. Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Leucovorin Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Wiederherstellung.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Zeichen - einschliesslich vorübergehender Erblindung - und anomalen Reflexen manifestieren kann, wobei die genaue Ursache unbekannt ist.

Die nach intrathekaler Behandlung mit Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann folgendermassen klassifiziert werden: akut, subakut und chronisch. Die akute Form ist eine chemische Arachnoiditis, welche sich durch Kopfweh, Rücken- oder Schulterschmerzen, Nackenstarre und Fieber charakterisiert. Die subakute Form kann Lähmungen (im Allgemeinen vorübergehend), Paraplegie und eine Dysfunktion des Kleinhirns einschliessen. Die chronische Form ist eine Leukenzephalopathie, die sich durch Erregbarkeit, Verwirrung, Ataxie, gelegentliche Konvulsionen, Demenz, Schläfrigkeit und Koma auszeichnet. Diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen. Es ist erwiesen, dass die Kombination von Schädelbestrahlung und intrathekalem Methotrexat die Inzidenz von Leukenzephalopathie erhöht. Nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen die Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung, vorübergehende oder permanente Parese, Enzephalopathie) überwacht werden. Die intrathekale und die intravenöse Gabe von Methotrexat kann auch eine akute Enzephalitis und akute Enzephalopathie mit tödlichem Ausgang bewirken.

Es wurde über Patienten mit periventrikulärem ZNS Lymphom berichtet, die unter der Gabe von intrathekalem Methotrexat eine Herniation entwickelten.

Fälle von schweren neurologischen unerwünschten Wirkungen, von Kopfschmerzen bis zu Lähmungen, Koma und Apoplexie-ähnlichen Vorfällen wurden meistens bei Jugendlichen beobachtet, die mit intrathekalem oder intravenösem Methotrexat in Kombination mit intravenösem Cytarabin behandelt wurden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen

Allgemein

Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-Röntgen.

Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Häufigere Untersuchungen sind im Allgemeinen während der antineoplastischen Therapie erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.

Unter Hochdosistherapie ist es bei Patienten mit ausgeprägten Flüssigkeitsansammlungen in dritten Kompartimenten ratsam, diese Flüssigkeiten vor einer Methotrexat-Therapie zu entfernen und die Methotrexat-Plasmaspiegel zu beobachten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik»).

Lungenfunktionstest

Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor Behandlungsbeginn verfügbar sind.

Methotrexat-Spiegel

Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen kann die Toxizität und Mortalität deutlich  verringert werden.

Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss, vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.

Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 h identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 h nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.

Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 h umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).

Lachgas Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.

Interaktionen

Allgemein

Durch die gleichzeitige Einnahme von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduziert werden. Ein bestehender Folsäuremangel kann hingegen zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.

NSARs sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapie und nur mit Vorsicht zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von einigen NSARs und Methotrexat-Hochdosistherapie führte zu erhöhten und verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer (inklusive Myelosuppression und aplastischer Anämie) und gastrointestinaler Toxizität kam. Im Tierversuch führten NSARs einschliesslich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Ferner können NSARs einschliesslich Salicylate Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen von Toxizität verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs und hoch dosiertem Methotrexat sollte deshalb vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen leberschädigenden Arzneimitteln ist eine vermehrte Hepatotoxizität beobachtet worden. Daher sollten Patienten, die während der Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) einnehmen, engmaschig bzgl. eines möglichen Auftretens einer erhöhten Hepatotoxizität überwacht werden.

Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochenmarksschädigenden Substanzen (z.B. Sulfonamide, Pyrazolderivate, Indometacin, Phenytoin) kann die myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.

Kombination mit Zytostatika

Bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen Chemotherapeutikum (z.B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität kommen. Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat sind schwere neurologische unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Apoplexie-ähnlichen Zustände aufgetreten. Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein. Vincaalkaloide und Etoposid können durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Kortikosteroide, L-Asparaginase, Bleomycin und Penicillin können durch Hemmung der zellulären Aufnahme von Methotrexat dessen Wirkung vermindern. Hochdosiertes Leucovorin kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduzieren. Dies ist insbesondere bei intrathekaler Methotrexat-Verabreichung zu beachten.

Kombination mit Antibiotika

Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren. Eine hämatologische und gastrointestinale Toxizität wurde in Kombination mit hochdosierter und niedrigdosierter Methotrexat-Gabe beobachtet.

Orale Antibiotika, wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika, können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora verändern und dadurch den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Sulfonamide, Tetracycline, Penicillin, Pristinamycin und Chloramphenicol können ferner Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone sollten nicht gleichzeitig mit Hochdosis-Methotrexat verabreicht werden, da über verstärkte kutane, renale, hepatische und hämatologische Toxizität berichtet wurde. Methotrexat und Ciprofloxacin sind beide stark an Plasmaproteine gebunden und werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Es kann sein, dass Ciprofloxacin mit Methotrexat durch Änderung der Plasmaproteinbindung oder Beeinträchtigung der glomerulären Filtration interagiert. Ciprofloxacin vermindert den renalen tubulären Transport. Eine gleichzeitige Verabreichung dieser Substanz mit Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden.

Die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat selten zu einer erhöhten Knochenmarksuppression bei mit Methotrexat behandelten Patienten geführt - möglicherweise aufgrund eines zusätzlichen Antifolateffekts.

Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikums Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.

Kombination mit Antirheumatika

Die Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin wurde nicht untersucht und kann zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen.

Die Kombination von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko von Panzytopenien erhöhen.

Andere Kombinationen

Durch Probenecid wird der renale tubuläre Transport eingeschränkt, es kann Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen, und kann durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit Probenecid sollte sorgfältig überwacht werden.

Triamteren kann die Dihydrofolsäurereduktase-Konzentration erhöhen und dadurch die Wirkung von Methotrexat vermindern. Myelosuppression und verringerte Folat-Spiegel wurden bei gleichzeitiger Gabe von Triamteren und Methotrexat berichtet.

Allopurinol kann durch eine Erhöhung der intrazellulären Purinkonzentration die Wirkung von Methotrexat vermindern.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel kontrolliert werden.

Bei Amiodaron Verabreichung an Patienten, die Methotrexat zur Psoriasis Behandlung erhielten, wurden ulzerierende Haut Läsionen beschrieben.

Die Wirkung von Cumarinderivaten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) kann durch Methotrexat verstärkt werden (verlängerte Prothrombinzeit durch verminderten Abbau).

Bei gleichzeitiger parenteraler Gabe von Aciclovir und intrathekaler Applikation von Methotrexat sind neurologische Störungen nicht auszuschliessen.

Strahlentherapie

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erythrozytenkonzentrate

Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden: Patienten, welche 24-h Methotrexat Infusionen und darauffolgende Transfusionen erhalten haben, zeigten verstärkte Anzeichen von Toxizität, unter Umständen verursacht durch die Verlängerung hoher Methotrexat-Serumkonzentrationen.

Psoralen plus UV-Licht (PUVA) Therapie

Bei wenigen Patienten mit Psoriasis oder Mycosis fungoides (ein kutanes T-Zell-Lymphom), welche eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und PUVA-Therapie (Methoxalen und UV-Licht) erhalten haben, ist Hautkrebs berichtet worden.

Lachgas Anästhesie

Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung

Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen können die folgenden  Methotrexat ebenfalls aus der Plasmaproteinbindung verdrängen: Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenytoin, Barbiturate, p-Aminobenzoesäure, Sulfonylharnstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.

Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.

Schwangerschaft

Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe «Präklinische Daten»). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fetus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskular, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).

Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.

• Spontanaborte wurden bei 42.5% der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22.5%.
• Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6.6% der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4% der Lebendgeburten betroffen.

Für die Exposition gegenüber höheren Methotrexat-Dosen höher als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten von Spontaneaborten und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten. War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Stillzeit

Da eine Möglichkeit für schwere Nebenwirkungen für ein mit Muttermilch gestilltes Kleinkind besteht, ist Methotrexat für stillende Mütter ebenfalls kontraindiziert. Das höchste gemessene Muttermilch/Plasma-Konzentrationsverhältnis lag bei 0,08/1.

Fertilität

Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es gibt Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe auslöst. Diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einige der unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Ereignisse (wie z.B. Schwindel und Schläfrigkeit) können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Andere wichtige Nebenwirkungen sind verminderte Resistenz gegenüber Infektionen, abnormale (gewöhnlich «megaloblastische») Erythrozytenmorphologie, lymphoproliferative Störungen, Unwohlsein, übermässige Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber und Schwindel.

Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.

Die Suppression der Hämatopoese mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie ist dosisabhängig.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter der Anwendung von Methotrexat beschrieben wurden. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).

Selten: Sepsis (einschliesslich mit Todesfolge).

Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose, Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).

Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: lymphoproliferative Störungen (auch reversibel).

Sehr selten: Tumorlysesyndrom (nach i.v.-Gabe).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.

Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.

Sehr selten: aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit.

Selten: Diabetes.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Stimmungswechsel, vorübergehende kognitive Dysfunktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).

Häufig: Parästhesie (Neurotoxizität).

Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach parenteraler Verabreichung), Hemiparese.

Selten: Schläfrigkeit, Parese, Sprechstörung einschliesslich Dysarthrie und Aphasie.

Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.

Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Selten: verschwommenes Sehen, schwere Sehstörung.

Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Perikarderguss, Perikarditis, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombophlebitis, arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose).

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (17%).

Gelegentlich: (chronische) interstitielle Pneumonie (zum Teil tödlich), Pneumonie, Pleuraerguss.

Selten: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose.

Sehr selten: chronische obstruktive Lungenerkrankungen.

Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, pulmonale Alveolarblutung (diese wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).

Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.

Selten: Enteritis, gastrointestinale Ulzera und Blutung, Gingivitis, Meläna.

Sehr selten: Hämatemesis.

Nicht bekannt: intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (15%).

Selten: akute Hepatitis, chronische Leberfibrose und -zirrhose, Lebertoxizität.

Sehr selten: Abfall des Serumalbumins.

Einzelberichte: Leberversagen.

Die chronische Hepatotoxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf (im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von mindestens 1,5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, die durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und fortgeschrittenes Alter gesteigert wird.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (13%).

Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.

Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.

Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.

Nicht bekannt: Osteonekrose.

Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: schwere Nephropathie, Niereninsuffizienz, Proteinurie.

Selten: Dysurie.

Sehr selten: Azotämie, Zystitis, Hämaturie, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Selten: Menstruationsstörung.

Sehr selten: mangelhafte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss (vaginal discharge).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (26%).

Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Methotrexat-Überdosierung kann bei allen Applikationsformen auftreten.

Anzeichen und Symptome

Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können(insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen), wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome, einschliesslich Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfälle oder Krämpfe und akute toxische Enzephalopathie auf. In einigen Fällen sind keine Symptome beobachtet worden, in anderen Fällen hatte die intrathekale Überdosis einen tödlichen Ausgang. In den letztgenannten Fällen wurde auch über zerebrale Hernienbildung in Verbindung mit erhöhtem intrakranialem Druck und über toxische Enzephalopathie berichtet.

Behandlung

Leucovorin ist das Antidot bei einer Methotrexat-Überdosierung. Es kann oral, intramuskulär oder i.v. (Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine enterale Absorption nicht gewährleistet ist, muss Leucovorin jedoch grundsätzlich parenteral gegeben werden.

Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).

Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6.5–7.0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5×625 mg oral alle 3 h) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.

Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.

Eine intrathekale Methotrexat-Überdosierung kann eine intensive systemische Unterstützung, eine systemische Hochdosis-Leucovorin-Gabe, eine alkalische Diurese sowie eine schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und eine ventriculolumbale Perfusion erforderlich machen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BA01

Wirkungsmechanismus

Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe.

Pharmakodynamik

Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure, Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, psoriasisbefallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.

Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.

Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N⁵-Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.

Klinische Wirksamkeit

Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat gefolgt von Leucovorin wird als Teil einer Behandlung von Patienten mit nicht-metastasierendem Osteosarkom eingesetzt. Die ursprüngliche Rationale einer hochdosierten Methotrexat-Therapie basierte auf dem Konzept des selektiven Rescues von normalem Gewebe durch Leucovorin. Neuere Untersuchungsergebnisse lassen vermuten, dass hochdosiertes Methotrexat auch eine Methotrexat-Resistenz überwinden kann, die durch beeinträchtigten aktiven Transport, verminderte Affinität von Dihydrofolsäurereduktase zu Methotrexat, erhöhte Spiegel an Dihydrofolsäurereduktase aufgrund Genamplifikation oder verminderter Polyglutamatisierung von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche Wirkmechanismus ist nicht bekannt.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%, maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 h erreicht).

Distribution

Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18% des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0.4–0.8 l/kg (40%–80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.

Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und Nieren.

Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.

Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.

Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke. Nur bei intrathekaler Applikation bzw. Hochdosistherapie werden therapeutisch wirksame Dosen in der Cerebrospinalflüssigkeit erzielt.

Bei intrathekaler Verabreichung erfolgt der Übergang ins Plasma langsam, sodass Plasmakonzentrationen über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten bleiben.

Metabolismus

Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5–fach geringer.

Elimination

Die Elimination ist dreiphasisch.

Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 h, bei Hochdosistherapie 8–15 h.

Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Bei der intravenösen Verabreichung werden 80–90% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 h unverändert im Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen.

Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt, und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Flüssigkeitsretention

Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.

Leberfunktionsstörungen

Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.

Ältere Patienten

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23% - 95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3–30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0.7–5.8 h.

Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.

Präklinische Daten

Die intraperitoneale LD₅₀ von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6–25 mg/kg bei Ratten. Die orale LD₅₀ für Ratten war 180 mg/kg. Bei Hunden war eine intravenöse Dosis von 50 mg/kg letal. Die Zielorgane für Toxizität nach einer Einfachdosis waren das hämolymphopoietische System und der Gastrointestinaltrakt.

Das Hauptziel der Toxizität von Methotrexat nach mehrfacher Anwendung in Mäusen und Ratten waren das hämolymphopoietische System, der Gastrointestinaltrakt, Lungen, Leber, Nieren, Hoden und Haut. Die Toleranz von Mäusen gegenüber dauerhafter Methotrexatbehandlung stieg mit dem Alter.

In Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Methotrexat fanden sich in einer Reihe von Tiermodellen keine eindeutigen Hinweise. In tierischen somatischen Zellen und in menschlichen Knochenmarkszellen wurden Chromosomenschäden gefunden, deren klinische Relevanz ungewiss ist.

Teratogene Wirkungen von Methotrexat sind bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Katzen festgestellt worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Andere Arzneimittel sollten nicht mit Methotrexat-Teva onco in der gleichen Infusionsflasche gemischt werden.

Inkompatibilitäten mit Cytarabin, Fluorouracil und Prednisolon-Natriumphosphat wurden berichtet.

Haltbarkeit

Methotrexat-Teva onco darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Methotrexat-Teva onco soll bei Raumtemperatur (15–25°C) und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahrt werden.

Methotrexat-Teva onco ist nach Anbruch der Durchstechflasche sofort zu verwenden; aseptische Handhabung vorausgesetzt kann die angebrochene Durchstechflasche maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8°C) aufbewahrt werden.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Hinweise für die Handhabung

Intrathekale und intraventrikuläre Verabreichung

Methotrexat-Teva onco muss vor Verabreichung mit einem entsprechenden, sterilen konservierungsmittelfreiem Medium, wie NaCl 0,9% auf eine Konzentration von 1 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.

Intravenöse Verabreichung

Methotrexat-Teva onco wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 h (je nach Indikation und Dosierung, siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0,9% oder 5% Glukoselösung.

Intraarterielle Verabreichung

Bei der intraarteriellen Verabreichung wird Methotrexat unverdünnt verabreicht.

Intramuskuläre Verabreichung

Bei der intramuskulären Verabreichung wird Methotrexat-Teva onco unverdünnt appliziert.

Dauer der Verabreichung: siehe «Dosierung/Anwendung».

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Methotrexat-Teva onco, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Methotrexat ist nicht blasenbildend, deshalb ist ein Kontakt mit der Haut nicht gefährlich, wenn es sofort mit Wasser abgewaschen wird. Jedes vorübergehende Brennen kann mit einer milden Crème behandelt werden. Bei Augenkontakt ist sofort mit viel Wasser zu spülen. Falls die Gefahr einer systemischen Absorption von grösseren Mengen Methotrexat vorliegt, sollte Leucovorin gegeben werden.

Zulassungsnummer

47999 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2019.

Interne Versionsnummer 6.0

Composition

Principes actifs

Methotrexatum

Excipients

Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à usage parentéral.

2,5 mg/ml: 1 ml contient 2,5 mg de méthotrexate.

25 mg/ml: 1 ml contient 25 mg de méthotrexate.

100 mg/ml: 1 ml contient 100 mg de méthotrexate.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des hémopathies malignes telles que leucémie aiguë lymphoïde et myéloïde, lymphomes non-hodgkiniens et tumeurs solides telles que cancer du sein, cancer du poumon, tumeurs malignes de la tête et du cou, ostéosarcome, choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques, cancer de la vessie.

Posologie/Mode d’emploi

Methotrexat-Teva onco ne doit être utilisé que par des médecins qui connaissent parfaitement ses effets et effets indésirables ainsi que ses modalités d'utilisation clinique.

La posologie dépend du poids ou de la surface corporelle du patient. Il faut la réduire en cas d'insuffisance médullaire, hépatique ou rénale. La solution d'injection de Methotrexat-Teva onco peut être administrée par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intrathécale et intra-ventriculaire.

Posologie pour les affections néoplasiques (adultes, adolescents et enfants)

Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate est administré par voie intrathécale (concentration de 1 mg/ml; voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»). Un volume de liquide céphalorachidien correspondant à la dose de méthotrexate administrée doit être prélevé.

La dose individuelle maximale est de 15 mg (y compris pour une administration intraventriculaire).

Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée et le traitement des lymphomes cérébraux primitifs du SNC, l'administration intrathécale de méthotrexate s'est révélée efficace. Des informations détaillées, par exemple concernant l'association de méthotrexate en application intrathécale à d'autres médicaments administrés par voie intrathécale ou systémique ou à la radiothérapie, sont disponibles dans la littérature médicale spécialisée.

Le médecin traitant détermine le moment, la fréquence et la durée d'application des injections intrathécales de méthotrexate en prenant en compte les protocoles thérapeutiques particuliers et la situation individuelle du patient.

Pédiatrie

Le schéma posologique suivant repose sur l'âge du patient plutôt que sur la surface corporelle, car le volume du liquide céphalorachidien évolue davantage avec l'âge qu'avec la surface corporelle. Les enfants doivent recevoir une dose constante comme suit:

<1 an: 6 mg.

≥1 an: 8 mg.

≥2 ans: 10 mg.

≥3 ans: 12 mg.

≥9 ans: 15 mg.

Pour plus de précisions posologiques, notamment pour l'administration intra-artérielle et intraventriculaire en cancérologie, se référer à la littérature spécialisée.

Traitement à hautes doses

• Ce traitement ne doit être mis en œuvre qu'après récupération des paramètres comme suit:
• le taux de leucocytes dépasse 1500 cellules par µl;
• le taux de neutrophiles dépasse 200 cellules par µl;
• le taux de plaquettes dépasse 75'000 par µl;
• le taux sérique de bilirubine est inférieur à 1.2 mg/dl;
• Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une inflammation muqueuse;
• Il faut drainer les épanchements pleuraux et péricardiques, l'ascite etc. avant le début du traitement;
• Avant le début du traitement il faut que le taux sérique de créatinine soit compris dans des valeurs normale et que la clairance de la créatinine soit >60 ml/min;
• Le méthotrexate et ses métabolites sont peu solubles en milieu acide. C'est pourquoi, en particulier en cas de traitement à haute dose, il faut veiller à assurer un apport liquidien suffisant (éventuellement hydratation) avant le début du traitement et une alcalinisation des urines (par une perfusion d'une solution de bicarbonate) afin d'éviter une précipitation intra-rénale;
• Pour le traitement à hautes doses, un traitement protecteur par la leucovorine est obligatoire (posologie: voir informations destinées aux professionnels des préparations de leucovorine ou consulter la littérature spécialisée).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation de médicaments, et le traitement doit être très soigneusement surveillé. En cas d'insuffisance rénale grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»):

Patients âgés

En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité chez l'enfant ne sont établies que pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir plus haut).

Des situations de surdosage sont survenues après une administration intraveineuse et intrathécale (surtout chez des adolescents). Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.

Mode d'administration

Solution pour administration parentérale

Voir «Remarques particulières»: «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.

Grossesse, allaitement.

Insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Dépression médullaire grave ou troubles de l'hématopoïèse.

Mucosite sévère.

Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres maladies chroniques du foie.

Syndromes de déficit immunitaire.

Administration intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques.

Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.

La principale cause d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.

Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la dose et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en veillant avec la plus grande vigilance à une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.

Il convient d'informer les patients de l'utilité et des risques (y compris les signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (examens biologiques réguliers inclus).

Des intoxications fatales après une administration intraveineuse et intrathécale ont été rapportées, provoquées par un calcul erroné de la dose. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l'Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui-ci. Il provoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration; ces effets semblent être réversibles après l'arrêt du traitement.

Tératogénicité – Risques pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies foetales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentiels d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser Methotrexat-Teva onco Injection. Si l'on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l'arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Lyse tumorale

Chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.

Lymphome

Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en œuvre.

Infections

Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent apparaître, dont l'évolution peut être mortelle. En cas d'infection active présente, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec beaucoup de prudence.

Vaccins

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire même fatales. La vaccination par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous méthotrexate.

En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale pourrait être diminuée.

Appareil digestif

En cas de vomissements, diarrhée, stomatite ulcérative et déshydratation, des mesures d'aide peuvent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée car il y a alors possibilité d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.

Peau

Des cas de réactions cutanées graves, parfois mortelles, comme syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.

Poumons

Des atteintes pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi qu'épanchement pleural, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, ont déjà été rapportées à de faibles doses de 7.5 mg/semaine. Ces atteintes n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. A l'apparition de symptômes typiques du type toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.

En plus une hémorragie alvéolaire a été rapportée lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vasculite et à d'autres comorbidités. Un examen doit immédiatement être envisagé si on soupçonne une hémorragie alvéolaire, pour confirmer le diagnostic.

Reins

Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.

Foie

Potentiellement, le méthotrexate cause une hépatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais d'ordinaire après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont souvent été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.

Le méthotrexate a provoqué la réactivation d'une infection par l'hépatite B ainsi que l'aggravation d'infections par l'hépatite C, qui, dans quelques cas, ont été d'issue fatale. Quelques cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Un bilan clinique accompagné d'examens de laboratoire doit être mené chez les patients présentant un antécédent d'infection par l'hépatite B ou C afin de pouvoir évaluer une hépatopathie préexistante. Selon le résultat, un traitement par le méthotrexate pourrait s'avérer contre-indiqué chez certains patients.

Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, il conviendra d'examiner le foie avant le début du traitement, afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, et de réaliser le dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2-4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1.5 g; 3) à chaque fois que 1-1.5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.

Des manifestations histologiques comme une stéatose du foie et des inflammations minimes de la veine porte sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces légères modifications ne justifient généralement pas de ne pas débuter un traitement par le méthotrexate ou de l'interrompre, ce médicament doit être utilisé avec prudence dans ces cas.

Chez les patients présentant des modifications durables aux tests fonctionnels hépatiques ne donnant pas leur consentement à une biopsie du foie, ainsi que chez les patients chez lesquels la biopsie a révélé des modifications modérées à graves (degré de Roenigk IIIb, IV), le traitement par méthotrexate doit être interrompu.

Il faudrait réaliser une biopsie du foie avant le début du traitement auprès de patients présentant une anamnèse de consommation excessive d'alcool, des valeurs hépatiques anormales permanentes ou chez des patients avec une hépatite B ou C. Pendant la thérapie, des biopsies du foie doivent être effectuées en cas de valeurs hépatiques anormales persistantes ou de chute des valeurs de l'albumine sérique au-dessous de la norme.

Sang et système hématopoïétique

Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de modification du système hématopoïétique.

La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimum, la première entre le 4^ème et le 7^ème jour, la deuxième entre le 12^ème et le 21^ème jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que la fièvre, des infections et diverses hémorragies peuvent se produire. Pour le traitement des néoplasies, le méthotrexate ne doit être continué que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque d'aplasie médullaire grave.

Administration intrathécale

Lors de l'administration intrathécale, il convient d'être attentif au fait que, suite à une pénétration lente du méthotrexate dans le plasma, les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant de longues périodes, ce qui peut provoquer une toxicité systémique (voir «Pharmacocinétique»).

Traitement à haute dose

L'emploi du méthotrexate à haute dose exige une surveillance extrêmement soigneuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients présentant des accumulations marquées de fluide dans des compartiments tiers (ascites, épanchement pleural, épanchement péricardique, etc.), il est conseillé de drainer ces fluides avant le début d'un traitement par le méthotrexate et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).

Les doses fortes peuvent induire une précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez l'enfant atteint de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), après traitement par méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m²), une fréquence accrue inattendue de neurotoxicité grave est survenue, s'exprimant souvent sous la forme de crises d'épilepsie généralisées ou focales.

Chez les patients symptomatiques, lors d'examens d'imagerie diagnostique, une leuco-encéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques ont habituellement été observées.

Une leuco-encéphalopathie est survenue après administration en i.v. de méthotrexate à des patients ayant subi une irradiation crânio-spinale. Une leuco-encéphalopathie chronique a également touché les patients ayant suivi un traitement répété par méthotrexate à hautes doses avec traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine sans irradiation crânienne antérieure.

L'arrêt du méthotrexate n'a pas toujours permis d'obtenir un rétablissement complet.

Sous traitement par méthotrexate à haute dose, un syndrome neurologique aigu transitoire a aussi été observé pouvant se manifester entre autres par des anomalies du comportement, des signes sensori-moteurs focalisés (cécité transitoire incluse) et des réflexes anormaux; la cause précise de ce syndrome n'est pas connue.

La toxicité du SNC pouvant intervenir après traitement intrathécal par le méthotrexate peut être classifiée comme suit: aiguë, sub-aiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique qui se traduit par des céphalées, des douleurs dans le dos ou l'épaule, une raideur de la nuque et de la fièvre. La forme sub-aiguë peut inclure des paralysies (généralement transitoires), une paraplégie et un dysfonctionnement du cervelet. La forme chronique est une leuco-encéphalopathie qui se manifeste par excitabilité, confusion, ataxie, occasionnellement des convulsions, démence, somnolence et coma. Cette toxicité du SNC peut progresser et mener au décès du patient. Il a été montré que l'association d'une irradiation crânienne et du méthotrexate administré par voie intrathécale accroît l'incidence de leuco-encéphalopathie. Après administration intrathécale de méthotrexate, les signes d'une neurotoxicité éventuelle doivent être surveillés (irritation méningée, parésies transitoires ou permanentes, encéphalopathie). L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut aussi causer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec évolution fatale.

Il a été rapporté de patients avec lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une herniation après l'administration du méthotrexate par voie intrathécale.

Des cas d'effets indésirables neurologiques graves, allant de maux de tête jusqu'aux paralysies, coma, des incidents similaires à une apoplexie, ont été rapportés d'ordinaire chez des adolescents qui ont été traités avec du méthotrexate par voie intrathécale ou intraveineuse en combinaison avec de la cytarabine par voie intraveineuse.

Examens de contrôle recommandés

Généraux

Avant le traitement, les examens suivants doivent être réalisés: numération sanguine avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test rénal fonctionnel et radiographie du thorax.

Examens à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.

Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.

Des examens plus fréquents sont généralement nécessaires pendant le traitement antinéoplasique.

Au début du traitement, en cas de modification de la dose ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (par exemple déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.

Chez les patients qui présentent d'importantes accumulations de liquide dans des troisièmes compartiments, il convient d'éliminer ces liquides avant un traitement par le méthotrexate à haute dose et de surveiller les taux plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).

Test fonctionnel pulmonaire

En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumonite interstitielle), la réalisation d'un test fonctionnel pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.

Concentration de méthotrexate

Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation des doses et les mesures de sauvetage permettent de réduire clairement la toxicité et la mortalité.

Les patients présentant certaines manifestations, du type épanchement pleural, ascites, obstruction intestinale, antécédent de traitement au cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.

Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.

Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate au bout de 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 h après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.

Interactions

Générales

L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut cependant provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.

Les antirhumatismaux non stéroïdiens ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration simultanée de quelques antirhumatismaux non stéroïdiens et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate puis des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les antirhumatismaux non stéroïdiens, acide salicylique inclus, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les antirhumatismaux non-stéroïdiens, salicylate inclus, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.

La prise simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de dosages élevés de méthotrexate doit donc être évitée, en particulier chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.

L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. C'est pourquoi les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.

En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfamide, dérivés du pyrazol, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.

Combinaison avec les cytostatiques

L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration simultanée de la cytarabine par voie intraveineuse et du méthotrexate par voie intrathécale, des effets indésirables neurologiques graves comme des maux de tête, une paralysie, un coma et des incidents similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate. Il convient d'être particulièrement attentif à cet effet en cas d'administration intrathécale du méthotrexate.

Combinaison avec des antibiotiques

La pénicilline et le sulfamide peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.

Les antibiotiques oraux comme la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.

Le sulfamide, la tétracycline, la pénicilline, la pristinamicine et le chloramphénicol peuvent de plus déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.

La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être administrées avec le méthotrexate à hautes doses car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou modification de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.

L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.

L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.

Combinaison avec les anti-rhumatismaux

L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner un nombre plus important d'effets secondaires.

La combinaison de méthotrexate avec léflunomide peut augmenter le risque du développement de pancytopénies.

Autres combinaisons

Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.

Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folate ont été rapportées en cas d'administration simultanée de triamtérène et de méthotrexate.

L'allopurinol peut limiter l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. C'est pourquoi, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.

En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées.

L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phenprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).

En cas d'administration parentérale d'aciclovir associée à une administration intrathécale de méthotrexate, des troubles neurologiques ne sont pas à exclure.

Radiothérapie

L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.

Concentrés d'érythrocyte

Les concentrés d'érythrocyte doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate, uniquement sous surveillance: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24 h et des transfusions ultérieures ont montré des signes de toxicité, ce qui peut s'expliquer par la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.

Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)

Chez quelques patients souffrant de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) et suivant un traitement au méthotrexate et un traitement PUVA (méthoxale et lumière UV) simultanément, des cancers de la peau ont été rapportés.

Anesthésie au protoxyde d'azote

L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate («Posologie/Mode d'emploi»).

Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques

Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurée.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les patientes de sexe féminin

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d'exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d'une grossesse et à sa planification.

Contraception chez les patients de sexe masculin

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l'animal, ce risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminins d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, il convient d'obtenir un avis médical sur le risque d'effets néfastes pour l'enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du foetus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l'Homme; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l'Homme qui augmente le risque d'avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.

Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Comme il y a un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé était de 0.08/1.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l'Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l'arrêt du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certains des effets décrits au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent perturber l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration.

Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. D'autres effets secondaires importants sont une moindre résistance aux infections, une morphologie anormale des érythrocytes (habituellement «mégaloblastiques»), des troubles lymphoprolifératifs, un malaise, un épuisement excessif, des frissons, de la fièvre et des vertiges.

Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.

L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombocytopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.

Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnue» (basée principalement sur les signalements spontanés de la pharmacovigilance, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).

Infections et infestations

Occasionnelles: Infections opportunistes (avec décès).

Rares: Septicémie (avec décès).

Rapports de: Infections comme pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (pneumonie à cytomégalovirus incluse).

Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).

Très rares: Syndrome de lyse tumorale (après administration en i.v.).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.

Occasionnels: Diminution de l'hématopoïèse.

Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.

Très rares: Hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Diminution de l'appétit.

Rares: Diabète.

Affections psychiatriques

Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).

Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).

Occasionnels: Spasmes (après administration en i.v.), encéphalopathie/leuco-encéphalopathie (après administration parentérale), hémiparésie.

Rares: Somnolence, parésie, troubles de la parole avec dysarthrie et aphasie.

Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles.

Inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur.

Affections oculaires

Fréquents: Conjonctivite.

Rares: Vision trouble, graves troubles de la vue.

Très rares: Cécité/perte de la vue transitoires.

Affections cardiaques

Très rares: Epanchement péricardique, péricardite, mort subite par arrêt cardiaque.

Affections vasculaires

Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).

Très rares: Vasculite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Toux (17%).

Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.

Rares: Pharyngite, détresse respiratoire, fibrose pulmonaire.

Très rares: Broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, hémorragie alvéolaire (ce phénomène a été rapporté lorsque le méthotrexate a été utilisé dans des indications rhumatologiques et apparentées).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).

Occasionnels: Maux de ventre, pancréatite.

Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

Très rares: Hématémèse.

Inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: Elévation des enzymes hépatiques (15%).

Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.

Très rares: Diminution de l'albumine sérique.

Rapports uniques: Défaillance hépatique.

L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1.5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'adiposité, le diabète et un âge avancé.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Alopécie (13%).

Fréquents: Eruptions cutanées érythémateuses, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.

Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Rares: Acné, ecchymoses, érythème multiforme, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue plus importante de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.

Très rares: Furonculose, télangiectasies.

Inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques

Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent récidiver lors de l'utilisation de méthotrexate (appelé «recall reaction» – réaction de rappel).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de stress.

Inconnue: Ostéonécrose.

L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Néphropathie grave, insuffisance rénale, protéinurie.

Rares: Dysurie.

Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: Troubles de la menstruation.

Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulements vaginaux (vaginal discharge).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (26%).

Inconnue: Pyrexie, frissons, malaise.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage en méthotrexate est possible avec toutes les formes galéniques.

Signes et symptômes

Les symptômes comprennent aussi les symptômes qui peuvent survenir avec des doses pharmacologiques (en particulier des réactions hématologiques et gastro-intestinales) telles que leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, dépression médullaire, mucosite, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, il n'y a eu aucun symptôme. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés. Dans ces cas, on a également signalé une septicémie, un choc septique, une défaillance rénale et une anémie aplasique.

Après un surdosage intrathécal, il apparaît généralement des symptômes touchant le SNC, notamment maux de tête, nausées et vomissements, crises convulsives ou épileptiques et encéphalopathie toxique aiguë. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé, tandis que dans d'autres cas le surdosage intrathécal a été mortel. Dans ces derniers cas, on a aussi signalé la formation d'une hernie cérébrale imputable à une augmentation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique.

Traitement

La leucovorine est l'antidote à utiliser en cas de surdosage en méthotrexate. Elle peut être administrée par voie orale, par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse (injection en bolus ou perfusion). Cependant, chez les patients qui présentent un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée, sub-iléus etc.) qui compromettent l'absorption entérale, il faut toujours administrer la leucovorine par voie parentérale.

Il faut instaurer le traitement par la leucovorine le plus rapidement possible. Plus le délai écoulé entre l'administration de méthotrexate et celle de leucovorine s'allonge, plus l'efficacité de l'antidote leucovorine diminue. Pour déterminer la dose optimale et la durée d'administration de la leucovorine, il faut observer les taux sériques de méthotrexate (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter une précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Pour la prévention, il est recommandé d'assurer un débit liquidien élevé et une alcalinisation des urines à pH 6.5–7.0, grâce à l'administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4 fois par jour).

Ni l'hémodialyse standard, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées améliorer efficacement l'élimination du méthotrexate. Par contre, une hémodialyse aiguë intermittente avec un dialyseur à flux élevé a permis d'éliminer efficacement le méthotrexate.

Un surdosage intrathécal en méthotrexate peut exiger une réanimation intensive, l'administration de leucovorine à haute dose par voie générale, une diurèse alcaline et un drainage rapide du liquide céphalorachidien ainsi qu'une perfusion ventriculolombaire.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BA01

Mécanisme d'action

Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites.

Pharmacodynamique

Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la phase S de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique.

Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules foetales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.

Le méthotrexate exerce aussi un effet immunosuppresseur.

L'effet du méthotrexate peut être neutralisé par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N⁵-formyltétrahydrofolique).

Efficacité clinique

L'administration de méthotrexate à haute dose, suivie de celle de leucovorine, est une des composantes du traitement des ostéosarcomes non métastasés. Initialement, le traitement par le méthotrexate à haute dose était justifié par le concept du sauvetage sélectif des tissus sains par la leucovorine. Des résultats d'études récentes permettent de supposer que des doses hautes de méthotrexate peuvent aussi vaincre une résistance au méthotrexate provoquée par une perturbation du transport actif, une diminution de l'affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate, une augmentation des taux de dihydrofolate-réductase par suite d'une amplification génique ou une diminution de la polyglutamation du méthotrexate. Le mécanisme d'action précis n'est pas connu.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption après administration intramusculaire est rapide et pratiquement complète (76–100%), les taux sériques maximaux sont atteints après 0.25-2 h.

Distribution

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0.18 l/kg (18% du poids corporel) et, à l'état d'équilibre, il est d'environ 0.4-0.8 l/kg (40% à 80% du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. A des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.

Les organes présentant la concentration la plus haute de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.

Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.

La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.

Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses. Seuls l'administration intrathécale et le traitement à hautes doses permettent d'atteindre des doses thérapeutiques efficaces dans le liquide céphalorachidien.

Lors de l'administration intrathécale, le passage dans le plasma est lent, de telle sorte que les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une durée importante.

Métabolisme

Dans les cellules, le méthotrexate se lie au polyglutamate de façon réversible. De petites quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent rester assez longtemps dans le tissu. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient suivant les tissus et les tumeurs. Une faible partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. En cas de traitement à haute dose, l'accumulation de ces métabolites peut être significative. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère.

Élimination

L'élimination est triphasique.

La demi-vie terminale est d'environ environ 3–10 h pour les doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²) et de 8–15 h aux doses hautes.

L'élimination rénale est la principale voie d'excrétion, par sécrétion tubulaire active. Après administration intraveineuse, 80–90% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en l'espace de 24 h. L'élimination biliaire est limitée et représente au maximum 10% de la dose administrée. On suppose qu'il existe une recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.

La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, cependant le taux de clairance étant soumis à de grandes fluctuations, est fortement variable et généralement plus limité à hautes doses.

Cinétique pour certains groupes de patients

Rétention liquidienne

En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.

Troubles de la fonction hépatique

Il n'existe pas d'études concernant l'insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Une perturbation de la fonction rénale peut fortement augmenter les taux sériques de méthotrexate. On a constaté une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.

Patients âgés

Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Chez l'enfant, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23% - 95%). Avec des doses de méthotrexate de 6.3–30 mg/m², on a trouvé une demi-vie terminale de 0.7–5.8 h.

Chez les enfants âgés de 1 à 4 ans, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont plus faibles que chez les enfants plus âgés et les adultes, le volume de distribution est plus important et la clairance est plus élevée.

Données précliniques

La LD₅₀ intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6-25 mg/kg chez les rats. La LD₅₀ orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.

L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé au méthotrexate.

Des études du potentiel cancérogène du méthotrexate effectuées sur divers modèles animaux n'ont pas montré de signes clairs de cancérogénicité. Dans des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, on a observé des lésions chromosomiques dont la signification clinique est inconnue.

Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ne pas mélanger Methotrexat-Teva onco avec d'autres médicaments dans le même flacon pour perfusion.

Des incompatibilités ont été rapportées avec la cytarabine, le fluoro-uracile et le prednisolone – phosphate de sodium.

Stabilité

Methotrexat-Teva onco ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Methotrexat-Teva onco doit être conservé à température ambiante (15–25°C) et à l'abri de la lumière, dans son emballage d'origine.

Methotrexat-Teva onco doit être utilisé immédiatement après l'ouverture du flacon; à condition que l'asepsie soit bien respectée, le flacon entamé peut être conservé au maximum pendant 24 heures au réfrigérateur (2–8°C).

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à être utilisée devrait être administrée immédiatement, sauf si la méthode utilisée pour la dilution excluait tout risque de contamination.

Instructions pour la manipulation

Administration intrathécale et intraventriculaire

Methotrexat-Teva onco doit être dilué avant administration avec une solution stérile adaptée sans conservateur, telle que du NaCl à 0.9% à une concentration de 1 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.

Administration intraveineuse

Methotrexat-Teva onco est administré soit sous forme non diluée en injection intraveineuse en bolus, soit sous forme diluée en perfusion intraveineuse en l'espace de 20 minutes à 48 h (suivant l'indication et la posologie, voir «Posologie/Mode d'emploi»). Diluer avec une solution de NaCl à 0,9% ou une solution glucosée à 5%.

Administration intra-artérielle

Pour l'administration intra-artérielle, le méthotrexate s'utilise non dilué.

Administration intramusculaire:

Par voie intramusculaire, Methotrexat-Teva onco est administré sous forme non diluée.

Durée du traitement: voir «Posologie/Mode d'emploi».

Manipulation des cytostatiques

Lors de la manipulation de Methotrexat-Teva onco de la préparation des solutions et de l'élimination des déchets, il faut respecter les directives concernant les cytostatiques.

Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver la zone de contact immédiatement avec de l'eau. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment avec de l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.

Numéro d’autorisation

47999 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.

Numéro de version interne: 6.0