Synacthen Injektionslösung 0.25mg/ml i.m./i.v. Ampullen 1 Ml[! buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tetracosactidum (Beta-^1-24-Corticotropinum) ut Tetracosactidi hexaacetas.

Hilfsstoffe: Acidum aceticum, Natrii acetas, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad sol. pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung: Ampullen zu 0.25 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diagnose

Das kurzwirksame, i.m. und i.v. anwendbare Synacthen wird im Gegensatz zur Depot-Form in erster Linie für diagnostische Zwecke verwendet und zwar zur Funktionsdiagnostik der Nebennierenrinde (NNR) bei Verdacht auf NNR-Unterfunktion.

Therapie

Therapeutisch kann Synacthen alternativ zu Synacthen Depot angewendet werden, wenn die i.v. Applikation von Tetracosactid als Injektion oder Infusion einer i.m. Injektion vorzuziehen ist.

Neurologische Affektionen: Akute Schübe bei multipler Sklerose. West-Syndrom (infantile myoklonische Enzephalopathie mit Hypsarrhythmie).

Rheumatische Erkrankungen: Bei prinzipiell gegebener Glukokortikoid-Indikation, wenn eine nur kurzfristige Therapie vorgesehen ist.

Hauterkrankungen: Langzeittherapie von Dermatosen, die auf Glukokortikoide ansprechen, wie Pemphiguserkrankungen; schwere chronische Ekzeme; erythrodermische oder pustulöse Psoriasisformen.

Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts: Colitis ulcerosa; Enteritis regionalis.

Onkologie: Adjuvans bei Karzinompatienten und zur besseren Verträglichkeit der Chemotherapie.

Dosierung/Anwendung

Diagnose

30-min-Synacthen-Test

Man misst die Konzentration des Cortisols im Plasma unmittelbar vor und genau 30 min nach einer i.m. oder i.v. Injektion von 0.25 mg (1 ml) Synacthen.

Beurteilung: Wenn das Plasmacortisol um mindestens 200 nmol/l (70 µg/l) ansteigt, d.h. wenn der Wert 30 min nach der Injektion 500 nmol/l (180 µg/l) übersteigt, darf die NNR-Funktion als normal angesehen werden. Plasmaproben sind bis zur Bestimmung des Plasmacortisols im Kühlschrank aufzubewahren.

Bei unklarem Ausfall des 30-min-Tests und zur Bestimmung der Reservekapazität der NNR kann der 5-h-Test mit Synacthen Depot durchgeführt werden (s. Fachinformation Synacthen Depot).

Therapie

Für die therapeutische Anwendung kann Synacthen als i.v. Injektion oder als Infusion in 12.5% Glucoselösung oder NaCl-Lösung (0.9%) appliziert werden (s. «Inkompatibilitäten» unter «Sonstige Hinweise»). Ringeracetat eignet sich nicht. Es dürfen nur frisch zubereitete Lösungen verwendet werden, und die Infusion muss aus Stabilitätsgründen nach 4 h beendet sein. Wegen eines möglichen enzymatischen Abbaus ist ein Zusatz von Synacthen zu Blut- oder Plasmatransfusionen nicht zweckmässig.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Studien mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Synacthen (i.m., i.v.), Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Geht aus der Anamnese hervor, dass unter einer Behandlung mit adrenocorticotropem Hormon (ACTH) irgendwelche Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind, so darf Tetracosactid weder diagnostisch noch therapeutisch angewendet werden.

Wegen der erhöhten Gefahr anaphylaktischer Reaktionen darf Synacthen nicht zur Behandlung von Asthma oder anderen allergischen Affektionen als Grunderkrankung verwendet werden.

Die therapeutische Anwendung von Synacthen ist des Weiteren kontraindiziert bei:

•akuten Psychosen,

•Infektionskrankheiten,

•Magen- und Duodenalulzera,

•therapierefraktärer Herzinsuffizienz,

•Waterhouse-Friderichsen-Syndrom,

•Niereninsuffizienz,

•Nephrosklerose,

•chronischer Nephritis,

•Phäochromozytom,

•Amyloidose,

•Thrombophlebitis,

•Dekubitalulzera,

•schwere Osteoporose,

•Cushing-Syndrom,

•Behandlung der NNR-Insuffizienz,

•adrenogenitalem Syndrom,

•Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Synacthen darf nur unter ärztlicher Überwachung appliziert werden.

Bei diagnostischer und therapeutischer Anwendung

Bei Patienten, die neben der mit Tetracosactid zu behandelnden Grunderkrankung zu Allergien neigen oder an einer allergischen Krankheit - insbesondere Asthma - leiden, darf Synacthen nur dann therapeutisch eingesetzt werden, wenn andere Massnahmen nicht zum Ziele führen und der Schweregrad der Erkrankung es rechtfertigt. Auch der Synacthen-Test darf bei diesen Allergikern nur dann durchgeführt werden, wenn vorgängig keine ACTH-Präparate verabreicht worden sind. Auf jeden Fall aber muss der Arzt darauf vorbereitet sein, einer etwaigen anaphylaktischen Reaktion nach der Synacthen-Injektion sofort begegnen zu können.

Vor der Anwendung von Synacthen muss sich der Arzt erkundigen, ob der Patient an allergischen Krankheiten - insbesondere an Asthma - leidet oder allgemein zu Allergien neigt. Er sollte sich auch erkundigen, ob der Patient schon früher mit ACTH-Präparaten behandelt worden ist und sich vergewissern, dass dabei keine Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind (s. «Kontraindikationen»).

Treten während oder nach einer Injektion lokale oder systemische Überempfindlichkeitsreaktionen auf, wie z.B. starke Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle, Urtikaria, Pruritus, Hitzewallung, ausgeprägtes Unwohlsein, Dyspnoe, so ist Tetracosactid abzusetzen und von jeglicher zukünftigen Anwendung von ACTH-Präparaten abzusehen.

Diese Reaktionen treten vornehmlich innerhalb von 30 min nach der Injektion auf. Der Patient sollte deshalb während dieser Zeit unter Beobachtung bleiben. Bei einer schweren anaphylaktischen Reaktion müssen als Sofortmassnahme Adrenalin (0.4-1 ml einer 1‰ Lösung i.m. oder 0.1-0.2 ml einer 1‰ Lösung in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung langsam i.v.) sowie Kortikosteroide i.v. in hohen Dosen (evtl. wiederholt) verabreicht werden.

Bei diagnostischer Anwendung

Mangelnde diagnostische Genauigkeit

Beim Synacthen-Test kann durch einen veränderten Transcortin (CBG)-Spiegel in einigen besonderen klinischen Situationen ein veränderter Plasma-Cortisol-Spiegel vorgetäuscht werden. Dies kann unter anderem auftreten bei Patienten, die orale Kontrazeptiva einnehmen, nach einer Operation, Patienten mit kritischem Gesundheitszustand, Patienten mit schweren Lebererkrankungen, und Patienten mit nephrotischem Syndrom. Es können in diesen Fällen alternative Parameter (z.B. Speichel-Cortisol, freier Cortisol-Index, Plasma-freies Cortisol) verwendet werden, um die Integrität der Hypophysen-Nebennieren-Achse zu beurteilen.

Bei therapeutischer Anwendung

Wird Synacthen bei einer der folgenden Erkrankungen angewendet, sind die Risiken gegen den möglichen Nutzen der Behandlung abzuwägen: unspezifische Colitis ulcerosa, Divertikulitis, vor kurzem angelegte Darmanastomose, Hypertonie, Neigung zu Thromboembolien, Osteoporose, Myasthenia gravis.

Plötzliches oder rasches Absetzen des Präparates nach längerdauernder Behandlung kann zu NNR-Insuffizienz führen, die in Belastungssituationen lebensbedrohlich verlaufen kann (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Vorsicht ist des Weiteren bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Synacthen Salizylate, orale Antikoagulantien oder die Kaliumausscheidung fördernde Diuretika erhalten (s. «Interaktionen»).

Bei operativen Eingriffen oder verletzungsbedingten Stresssituationen während oder bis zu einem Jahr nach Beendigung der Synacthen-Therapie kann eine Erhöhung der Synacthen-Dosis bzw. eine Wiederaufnahme der Therapie mit Synacthen erforderlich werden. Eine zusätzliche Verabreichung rasch wirkender Kortikosteroide kann nötig werden. Es ist die niedrigste wirksame Dosis Kortikosteroid anzuwenden. Wenn diese Dosis verringert werden muss, so sollte dies stufenweise geschehen. Relative Insuffizienz der Hypophysen-Nebennieren-Achse wird durch längerfristige Verabreichung verursacht und kann nach Abbruch der Behandlung für einige Monate fortbestehen. Daher sollte eine angemessene adrenokortikale Therapie in Betracht gezogen werden.

Eine Natrium- und Wasserretention lässt sich oft durch eine salzarme Diät vermeiden oder beheben. Bei langfristiger Behandlung kann gelegentlich eine Kaliumsubstitution erforderlich sein.

Die Wirkung von Tetracosactid kann durch Hypothyreose oder Leberzirrhose verstärkt werden.

Bei Langzeittherapie mit Tetracosactid kann es zur Entstehung eines posterioren subkapsulären Katarakts und eines Glaukoms kommen.

Unter der Behandlung mit Tetracosactid kann es zu psychischen Veränderungen kommen (z.B. Euphorie, Insomnie, Stimmungsschwankungen, Persönlichkeitsveränderungen, schwere Depression und sogar eindeutig psychotische Symptome). Bestehende emotionelle Instabilität oder psychotische Tendenzen können verstärkt werden.

Synacthen ist bei Patienten mit Keratokonjunktivitis herpetica mit Vorsicht anzuwenden, da die Möglichkeit einer Hornhautperforation besteht.

Eine latente Amöbiasis kann durch Synacthen aktiviert werden. Es empfiehlt sich daher, vor Beginn der Behandlung eine latente oder aktive Amöbiasis auszuschliessen.

Ist Synacthen bei Patienten mit latenter Tuberkulose oder positiver Tuberkulin-Reaktion indiziert, ist eine strenge Überwachung erforderlich, da die Krankheit reaktiviert werden kann. Bei Langzeittherapie sollten solche Patienten eine Chemoprophylaxe erhalten.

Immunisierungsmassnahmen mit Lebendviren während der Behandlung mit Synacthen dürfen nicht durchgeführt werden, da die Antikörperreaktion vermindert ist.

Bei Diabetes mellitus und mittelschwerer oder schwerer Hypertonie muss die medikamentöse Behandlung der Grunderkrankung neu eingestellt werden.

Bei sorgfältiger Beachtung der individuellen Dosierung ist es unwahrscheinlich, dass Synacthen das Wachstum bei Kindern hemmt. Dennoch sollte unter Langzeitbehandlung das Wachstum überwacht werden.

Bei Säuglingen und Kleinkindern sollten unter der Behandlung mit Synacthen regelmässige echokardiographische Untersuchungen vorgenommen werden, da unter Langzeitbehandlung mit hohen Dosen eine reversible Hypertrophie des Myokards auftreten kann (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die nicht empfohlen wird

Bei gleichzeitiger Anwendung von Synacthen und Valproat in der pädiatrischen Population wurden Fälle von schwerer Leberschädigung mit Gelbsucht beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Synacthen und Valproat sollte folglich vermieden werden.

Erwartete Wechselwirkungen, die bei der Behandlung mit Synacthen berücksichtigt werden sollten

Bei gleichzeitiger Anwendung von Synacthen mit Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Clonazepam, Nitrazepam, Phenobarbital, Primidon) sind Leberschäden möglich. Synacthen sollte mit Vorsicht und bei möglichst geringen Dosen und Mindestdauer für die gleichzeitige Behandlung verwendet werden. Die Leberenzyme sollen kontrolliert werden.

Östrogene in oralen Kontrazeptiva können zu einer Erhöhung der Cortisolspiegel führen. Es ist daher angemessen, alternative Methoden (z.B. Speichel-Cortisol, freier Cortisol-Index, Plasma-freies Cortisol) für die Interpretation der Ergebnisse der Hypophysen-Nebennieren-Achse Untersuchung zu verwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Durch die in der Nebennierenrinde vermehrt sezernierten Gluko- und Mineralokortikoide: Wirkungsverstärkung von Herzglykosiden, vermehrte Kaliumausscheidung durch Saluretika. Wirkungsabschwächung von Antidiabetika und Cumarinderivaten.

Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate und andere Substanzen, die Leberenzyme induzieren: mögliche Wirkungsverminderung der sezernierten Glukokortikoide.

Salizylate und nichtsteroidale Entzündungshemmer, wie z.B. Indomethacin: erhöhte gastrointestinale Blutungsgefahr.

Methylxanthine (z.B. Theophyllin) und Propranolol: Verstärkung der steroidalen Wirkung von ACTH.

Omeprazol und Dexamethason: Abschwächung der Cortisolausschüttung.

Östrogene können die Wirkungen von Cortison steigern und eine Dosisanpassung von Synacthen erforderlich machen, wenn sie einer etablierten Behandlung mit Synacthen hinzugefügt oder während einer solchen Behandlung abgesetzt werden.

Die Kaliumausscheidung fördernden Diuretika, wie Thiazide, Furosemid oder Ethacrynsäure, oder andere Substanzen mit der gleichen Wirkung, wie Amphotericin B, steigern die kaliumausscheidende Wirkung von Synacthen.

Kortikotropin (ACTH) kann die Blutgerinnung steigern und eine Erhöhung der Dosierung oraler Antikoagulantien erforderlich machen. Es ist bisher noch nicht bekannt, ob Tetracosactid (als N-terminales Beta-^1-24-Kortikotropin) die gleiche Eigenschaft besitzt.

Synacthen enthält einen Wirkstoff, der bei den üblichen Dopingkontrollen bei Sportlern auf der Liste von verbotenen Substanzen steht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wegen des ungeklärten Risikos für den Fötus ist das Präparat in der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Während der Behandlung mit Synacthen müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tetracosactid mit der Muttermilch ausgeschieden wird und beim Säugling zu unerwünschten Wirkungen führen kann, doch ist das bei den durch diesen Wirkstoff vermehrt freigesetzten Glukokortikoiden der Fall. Wegen des ungeklärten Risikos für den Säugling ist Synacthen auch in der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter Synacthen kann es zu zentralnervösen Wirkungen kommen, die zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit Maschinen zu bedienen führen könnten. Im Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsicht angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen können auf Tetracosactid oder der Stimulierung der Glukokortikoid- und Mineralokortikoidsekretion während der Anwendung von Synacthen beruhen.

Unerwünschte Wirkungen beruhend auf Tetracosactid

Tetracosactid kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, welche bei Patienten, die zu Allergien (insbesondere Asthma) neigen, besonders schwer sein können (anaphylaktischer Schock) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zu den beobachteten Überempfindlichkeitsreaktionen zählen Hautreaktionen an der Injektionsstelle, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Pruritus, Hitzewallungen, Unwohlsein, Dyspnoe und angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem).

Es wurde über Einzelfälle von Nebennierenhämorrhagie unter Synacthen berichtet.

Unerwünschte Wirkungen beruhend auf Glukokortikoid- und Mineralokortikoideffekte

Die unerwünschten Wirkungen, welche auf den Glukokortikoid- und Mineralokortikoideffekten beruhen, sind bei kurzfristigem Gebrauch von Synacthen als Diagnostikum unwahrscheinlich, können aber beobachtet werden, wenn Synacthen zu therapeutischen Zwecken angewendet wird.

Infektionen

Erhöhte Infektionsanfälligkeit, Abszesse, Aktivierung oder Reaktivierung von latenten Infektionen, wie z.B. Tuberkulose oder Amöbiasis.

Blut- und Lymphsystem

Leukozytose.

Endokrine Störungen

Menstruationsstörungen, Cushing-Syndrom, Wachstumshemmung bei Kindern, Zeichen von Unterdrückung der Nebennierenrinden- und Hypophysenfunktion, besonders bei Belastung, z.B. durch Traumen, Operationen oder Krankheiten, verminderte Kohlenhydrattoleranz, Hyperglykämie, Manifestation eines latenten Diabetes mellitus, Hirsutismus und Virilisierungserscheinungen bei Frauen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitsteigerung, Gewichtszunahme, Kaliumverlust, hypokaliämische Alkalose und Kalziumverlust, Natriumretention, Wasserretention.

Psychiatrische Störungen

Psychische Veränderungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), bestehende emotionale Instabilität oder psychische Tendenzen können verstärkt werden.

Nervensystem

Kopfschmerzen, Vertigo, Konvulsionen.

Erhöhter intrakranialer Druck mit Papillenödem (Pseudotumor cerebri) (in der Regel nach der Behandlung).

Augen

Posteriorer subkapsulärer Katarakt, erhöhter Augeninnendruck, Glaukom, Exophthalmus, Makuladegeneration, Hornhautperforation bei bestehender Keratokonjunktivitis herpetica.

Herz

Herzinsuffizienz, Blutdruckanstieg.

Bei Säuglingen und Kleinkindern, die über längere Zeit mit hohen Dosen behandelt werden, kann es zu einer reversiblen Hypertrophie des Myokards kommen.

Vaskuläres System

Thromboembolie, nekrotisierende Angiitis.

Gastrointestinale Störungen

Ulcus pepticum, eventuell mit Perforation und Hämorrhagie, Pankreatitis, Trommelbauch, ulzerierende Ösophagitis.

Haut

Dünne brüchige Haut, Petechien und Ekchymose, Gesichtserythem, vermehrte Schweissabsonderung, Steroidakne und Hautpigmentierung.

Muskelskelettsystem

Osteoporose, Muskelschwäche, Steroidmyopathie, Abnahme der Muskelmasse, Wirbelkompressionsbrüche, aseptische Nekrose des Femurkopfes und des Humeruskopfes, Spontanfrakturen der Röhrenknochen, Sehnenrisse.

Nieren und Harnwege

In Einzelfällen Nierenschäden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Überempfindlichkeitsreaktionen, beeinträchtigte Wundheilung.

Untersuchungen

Negative Stickstoffbilanz durch Proteinkatabolismus, Suppression von Hauttestreaktionen.

Überdosierung

Bei Zeichen einer Wasserretention (Gewichtszunahme) oder einer gesteigerten NNR-Tätigkeit (Cushing-Syndrom) ist Synacthen entweder für einige Zeit abzusetzen oder niedriger zu dosieren.

Es gibt kein Antidot. Eine symptomatische Behandlung ist indiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01AA02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Tetracosactid, der Wirkstoff von Synacthen, besteht aus den ersten 24 der insgesamt 39 Aminosäuren des natürlichen adrenocorticotropen Hormons (ACTH) und besitzt dieselben physiologischen Eigenschaften, d.h. es stimuliert in der normal funktionierenden NNR die Biosynthese von Gluko- und Mineralokortikoiden sowie (in geringerem Mass) von Androgenen. Darauf beruht seine therapeutische Wirkung bei Indikationen, die auf eine Glukokortikoidtherapie ansprechen. Bei längerer Anwendung von Synacthen wurde von einer minimalen Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse verglichen mit dem entsprechenden Einfluss durch die langfristige Einnahme von Kortikosteroiden berichtet.

Seine pharmakologische Wirkung ist aber nicht mit derjenigen von Kortikosteroiden vergleichbar, denn bei einer ACTH-Therapie werden die Gewebe - im Gegensatz zur Therapie mit einem einzelnen Glukokortikoid - einem physiologischen Spektrum von Kortikosteroiden ausgesetzt.

Der Angriffsort von ACTH liegt in der Plasmamembran der NNR-Zellen, wo es an einen spezifischen Rezeptor gebunden wird. Der Hormon-Rezeptor-Komplex aktiviert die Adenylzyklase, wodurch die Bildung von zyklischem AMP (Adenosinmonophosphat) angeregt wird. Das zyklische AMP aktiviert die Proteinkinase, welche die Synthese von Pregnenolon aus Cholesterin fördert. Aus Pregnenolon entstehen auf verschiedenen enzymatischen Wegen die diversen Kortikosteroide.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach i.v. Verabreichung steigen die Plasmacortisonspiegel innerhalb weniger Minuten an und verdoppeln sich nach 15-30 min. Nach i.m. Verabreichung werden Höchstwerte nach etwa 1 h erreicht. Sie gehen innerhalb von etwa 4 h wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen von Tetracosactid beträgt rund 0.4 l/kg.

Tetracosactid wird im Serum primär durch Endopeptidasen wie Trypsin, Plasmin, Thrombin und Kallikrein zu unwirksamen Oligopeptiden und sekundär durch Aminopeptidasen zu freien Aminosäuren aufgespalten.

Elimination

Die Halbwertszeiten der Elimination aus dem Plasma betragen in einer ersten, ca. 1 h dauernden Phase nach i.v. Injektion rund 7 min; in der anschliessenden, ebenfalls rund 1 h dauernden Phase etwa 37 min und danach ungefähr 3 h.

Die rasche Elimination aus dem Plasma beruht wahrscheinlich nicht allein auf dieser relativ langsam verlaufenden Spaltung, sondern eher auf einer raschen Anreicherung des Wirkstoffs in Nebenniere und Niere. 95-100% der Radioaktivität von ¹³¹ I-markiertem Beta-^1-24-Kortikotropin werden innerhalb von 24 h nach i.v. Verabreichung mit dem Urin ausgeschieden.

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das mutagene oder karzinogene Potential sowie die Beeinträchtigung der Fertilität zu bestimmen. Es wurden keine standardisierten Tierstudien zur Fertilität und Reproduktionstoxizität mit Tetracosactid durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ringeracetat-Lösung und Glukose 5% sind zur Infusion nicht geeignet.

Das Arzneimittel darf nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Vor Licht geschützt, in der Originalverpackung, im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Angebrochene Ampullen dürfen nicht aufbewahrt werden.

Es dürfen nur frisch zubereitete Infusionslösungen verwendet werden. Aus Stabilitätsgründen darf die Dauer der Infusion 4 h nicht überschreiten.

Zur Zubereitung einer Infusionslösung kann Glucoselösung 12.5% oder NaCl-Lösung 0.9% verwendet werden.

Zulassungsnummer

31723 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Curatis AG, 4410 Liestal.

Stand der Information

Mai 2012

Composition

Principe actif: Tetracosactidum (Beta-^1-24-Corticotropinum) ut Tetracosactidi hexaacetas.

Excipients: Acidum aceticum, Natrii acetas, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad sol. pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection: Ampoules à 0.25 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Diagnostic

Le Synacthen de courte durée d'action, injectable en i.m. ou en i.v., est, contrairement à la forme Depot, utilisé principalement à des fins diagnostiques, à savoir pour l'exploration fonctionnelle des corticosurrénales en cas de suspicion d'insuffisance corticosurrénalienne.

Traitement

En thérapeutique, Synacthen peut remplacer Synacthen Depot, lorsque l'injection ou la perfusion i.v. de tétracosactide est préférable à l'administration i.m.

Affections neurologiques: poussées aiguës de sclérose en plaques. Syndrome de West (encéphalopathie myoclonique infantile avec hypsarythmie).

Affections rhumatismales: lorsque par principe, un traitement par glucocorticoïdes est indiqué et lorsqu'on n'envisage qu'un traitement de courte durée.

Affections cutanées: traitement à long terme des dermatoses sensibles à un traitement par glucocorticoïdes, telles que les affections de type pemphigus; l'eczéma chronique sévère et les formes érythrodermiques et pustuleuses de psoriasis.

Affections du tractus gastro-intestinal: colite ulcéreuse, entérite régionale.

Oncologie: comme traitement adjuvant d'un carcinome et pour améliorer la tolérance à la chimiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Diagnostic

Test de 30 min au Synacthen

Mesure de la concentration de cortisol plasmatique immédiatement avant et exactement 30 min après l'injection i.m. ou i.v. de 0.25 mg (1 ml) de Synacthen.

Evaluation: Si l'augmentation du cortisol plasmatique est supérieure ou égale à 200 nmol/l (70 µg/l), c.-à-d. s'il dépasse 500 nmol/l (180 µg/l) 30 min après l'injection, la fonction corticosurrénalienne peut être considérée comme normale. Les échantillons de plasma doivent être conservés au réfrigérateur jusqu'à la détermination du cortisol plasmatique.

Si le test de 30 min ne donne pas de résultats concluants ou si l'on veut déterminer la réserve fonctionnelle de la corticosurrénale, on peut avoir recours au test de 5 h au Synacthen Depot (cf. Information professionnelle de Synacthen Depot).

Traitement

Pour l'utilisation thérapeutique, Synacthen peut être injecté en i.v. ou perfusé dans une solution de glucose à 12.5% ou de NaCl (0.9%) (cf. «Incompatibilités» et «Remarques particulières»). Le Ringer acétate ne convient pas pour cet usage. On n'emploiera que des solutions extemporanées et la perfusion ne doit pas durer plus de 4 h pour des raisons de stabilité. Il n'est pas indiqué d'adjoindre Synacthen à des transfusions de sang ou de plasma, à cause d'une éventuelle dégradation enzymatique.

Indications posologiques particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de la solution pour injection Synacthen (i.m, i.v.) n'ont jusqu'à présent pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.

Contre-indications

Si l'anamnèse fait apparaître des antécédents d'hypersensibilité lors d'un traitement à l'hormone adrénocorticotrophine (ACTH), le tétracosactide ne doit être employé ni à des fins diagnostiques, ni à titre thérapeutique.

En raison de l'augmentation du risque de réaction anaphylactique, Synacthen ne doit pas être utilisé pour le traitement de l'asthme ou d'autres maladies allergiques sous-jacentes.

Emploi thérapeutique du Synacthen est contre-indiqué dans les cas suivants:

•psychoses aiguës,

•maladies infectieuses,

•ulcères gastrique et duodénal,

•insuffisance cardiaque résistante à la thérapie,

•syndrome de Waterhouse-Friderichsen,

•insuffisance rénale,

•néphrosclérose,

•néphrite chronique,

•phéochromocytome,

•amyloïdose,

•thrombophlébite,

•ulcères de décubitus,

•ostéoporose grave,

•syndrome de Cushing,

•traitement de l'insuffisance corticosurrénalienne,

•syndrome génito-surrénal,

•grossesse/allaitement.

Mises en garde et précautions

Synacthen ne doit être administré que sous surveillance médicale.

Emploi diagnostique et thérapeutique

Chez les patients qui, outre l'affection de base à traiter par le tétracosactide, sont sujets aux allergies ou souffrent d'une maladie d'origine allergique – asthme en particulier – le traitement par Synacthen n'est indiqué que si d'autres mesures ont échoué et si le degré de gravité de l'affection le justifie. De même, le test au Synacthen ne peut être effectué chez ces patients allergiques que s'ils n'ont jamais reçu aucun produit contenant de l'ACTH. Mais dans tous les cas, le médecin doit être prêt à agir immédiatement si une réaction anaphylactique devait se produire après l'injection de Synacthen.

Avant d'administrer Synacthen, le médecin doit demander au patient s'il souffre d'une affection allergique - notamment d'un asthme – ou s'il a de manière générale tendance à présenter des réactions allergiques. Il devrait aussi s'informer au sujet de traitements antérieurs par des préparations d'ACTH, et s'assurer, le cas échéant, qu'aucune réaction d'hypersensibilité ne s'est manifestée (cf. «Contre-indications»).

S'il apparaît, pendant ou après une injection, des réactions d'hypersensibilité locales ou systémiques telles que rougeurs intenses et douleurs au lieu d'injection, urticaire, prurit, bouffées de chaleur, malaise prononcé, dyspnée, il faut arrêter le tétracosactide et renoncer à tout emploi ultérieur de préparations d'ACTH.

Ces réactions se produisent le plus souvent dans les 30 min qui suivent l'injection; c'est pourquoi le patient devrait rester sous surveillance pendant cette période. S'il survient malgré tout une réaction anaphylactique grave, il faut d'urgence administrer de l'adrénaline (0.4-1 ml d'une solution à 1‰ en i.m. ou 0.1-0.2 ml d'une solution à 1‰ dans 10 ml de solution saline physiologique en injection i.v. lente) et de fortes doses de corticoïdes en i.v. (éventuellement à plusieurs reprises).

Emploi diagnostique

Manque de précision diagnostique

Lors du test au Synacthen, un taux de transcortine modifié (CBG) peut mimer une modification du taux de cortisol plasmatique dans certaines situations cliniques spécifiques. Ceci peut entre autres se produire chez les patientes sous contraceptifs oraux, après une opération, chez les patients dont l'état général est critique, chez les patients présentant une maladie hépatique sévère et chez les patients présentant un syndrome néphrotique. Dans ces cas, des paramètres alternatifs peuvent être utilisés pour évaluer l'intégrité de l'axe hypophyso-surrénalien (par exemple le cortisol salivaire, l'index de cortisol libre ou le cortisol plasmatique libre).

Emploi thérapeutique

Il est important d'évaluer les risques du traitement par Synacthen par rapport à son intérêt éventuel dans les cas suivants: colite ulcéreuse non spécifique, diverticulite, anastomose intestinale récemment créée, hypertension, risque thromboembolique, ostéoporose, myasthénie grave.

Un arrêt subit ou rapide du médicament après un traitement au long cours, peut entraîner une insuffisance corticosurrénalienne mettant en danger le pronostic vital dans des situations de stress (cf. «Effets indésirables»).

La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de Synacthen et de salicylés, d'anticoagulants oraux ou de diurétiques favorisant la kaliurie (cf. «Interactions»).

En cas d'interventions chirurgicales ou de situations de stress liées à une blessure pendant le traitement ou dans l'année qui suit, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose de Synacthen respectivement de reprendre le traitement. Il peut être nécessaire d'administrer en plus des corticostéroïdes d'action rapide. Il faut utiliser la plus faible dose efficace de corticostéroïdes. Si l'on doit réduire cette dose, il faut veiller à procéder par paliers. Une administration prolongée provoque une insuffisance relative de l'axe hypophyso-surrénalien qui peut persister pendant quelques mois après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi un traitement corticosurrénalien approprié doit être envisagé.

On peut souvent prévenir ou supprimer une rétention hydrosodée par un régime pauvre en sel. Un traitement à long terme peut parfois nécessiter une substitution du potassium.

Les effets du tétracosactide peuvent être accrus chez les patients atteints d'hypothyroïdie ou de cirrhose hépatique.

Un traitement prolongé par le tétracosactide peut favoriser le développement d'une cataracte sous-capsulaire postérieure et d'un glaucome.

Le tétracosactide peut être à l'origine de troubles psychologiques (par ex. euphorie, insomnie, sautes d'humeur, troubles de la personnalité et dépression sévère ou même manifestations psychotiques franches). Une instabilité émotionnelle ou une tendance psychotique peuvent être aggravées.

On utilisera Synacthen avec précaution en présence d'une kératoconjonctivite herpétique à cause d'un risque de perforation de la cornée.

Synacthen peut réactiver une amibiase latente, c'est pourquoi il est recommandé d'exclure cette maladie, qu'elle soit latente ou en phase d'activité, avant d'instaurer le traitement.

Lorsque l'emploi de Synacthen est indiqué chez des patients porteurs d'une tuberculose latente ou présentant une réaction tuberculinique positive, il est indispensable de les soumettre à une surveillance étroite car une réactivation de la maladie est possible. Lors d'un traitement prolongé, une chimiothérapie préventive s'impose.

Aucune immunisation avec un virus vivant ne doit être effectuée sous Synacthen, car la réaction immunitaire humorale est affaiblie.

En cas de diabète sucré et d'hypertension modérée ou grave, il faut réajuster le traitement de l'affection de fond.

Une inhibition de la croissance chez l'enfant est peu probable si la posologie est individualisée avec soin et respectée. Cependant, en cas de traitement prolongé, la croissance devrait être surveillée.

Chez les nourrissons et les enfants en bas âge, il convient d'effectuer des échocardiographies régulières car un traitement au long cours à fortes doses peut entraîner une hypertrophie myocardique réversible (cf. «Effets indésirables»).

Interactions

Utilisation simultanée non recommandée d'autres médicaments

Lors de l'utilisation simultanée de Synacthen et de valproate dans la population pédiatrique, des cas de lésions hépatiques sévères avec ictère ont été observés. L'utilisation simultanée de Synacthen et de valproate doit par conséquent être évitée.

Interactions attendues à prendre en compte lors du traitement par Synacthen

Des atteintes hépatiques sont possibles en cas d'utilisation simultanée de Synacthen et d'anticonvulsivants (par ex. phénytoïne, clonazépam, nitrazépam, phénobarbital, primidone). Synacthen doit être administré avec prudence, à la dose la plus faible possible et pendant une durée aussi courte que possible lors d'un traitement simultané. Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées.

Les œstrogènes des contraceptifs oraux peuvent entraîner une augmentation du taux de cortisol. Il est par conséquent approprié d'utiliser des méthodes alternatives (par ex. cortisol salivaire, index de cortisol libre ou cortisol plasmatique libre) pour l'interprétation des résultats des examens de l'axe hypophyso-surrénalien (cf. «Mises en garde et précautions»).

Augmentation de l'effet des glycosides cardiaques, kaliurie accrue avec les salidiurétiques, diminution de l'effet des antidiabétiques et des dérivés coumariniques, par sécrétion surrénalienne accrue de gluco- et de minéralocorticoïdes.

Rifampicine, phénytoïne, barbituriques et autres inducteurs des enzymes hépatiques: diminution éventuelle de l'effet des glucocorticoïdes sécrétés.

Salicylés et anti-inflammatoires non stéroïdiens comme par ex. l'indométacine: risque accru d'hémorragies gastro-intestinales.

Méthylxantines (théophylline par ex.) et propranolol: renforcement des effets stéroïdiens de l'ACTH.

Oméprazole et dexaméthasone: diminution de la cortisolémie.

Les œstrogènes peuvent augmenter les effets de la cortisone, c'est pourquoi il sera peut-être nécessaire d'adapter la posologie de Synacthen si on lui adjoint un traitement œstrogénique ou si on arrête ce dernier.

L'effet kaliurétique de Synacthen est augmenté par les diurétiques qui favorisent l'excrétion du potassium comme les thiazidiques, le furosémide ou l'acide éthacrynique, et d'autres substances ayant la même action comme l'amphotéricine B.

La corticotrophine (ACTH) peut accroître la coagulabilité du sang, c'est pourquoi la posologie des anticoagulants oraux devra éventuellement être augmentée. On ignore pour le moment si le tétracosactide (bêta-^1-24-corticotrophine N-terminale) possède les mêmes propriétés.

Synacthen contient un principe actif qui figure sur la liste des substances interdites lors des contrôles usuels de dopage chez les sportifs.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'expérimentations animales suffisantes concernant l'incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement postnatal. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Le risque fœtotoxique ne pouvant être défini clairement, Synacthen est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf. «Contre-indications»).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable lors d'un traitement par Synacthen.

Allaitement

On ne sait pas si le tétracosactide passe dans le lait maternel ni s'il peut avoir des effets indésirables chez le nourrisson. C'est le cas en revanche des glucocorticoïdes dont la sécrétion est accrue sous l'action de ce principe actif. C'est pourquoi Synacthen est également contre-indiqué pendant l'allaitement car le risque pour le nourrisson ne peut être clairement évalué.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Synacthen peut avoir des effets sur le système nerveux central qui pourraient altérer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. C'est pourquoi la prudence s'impose pour les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables peuvent être dus au tétracosactide ou à la stimulation des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes pendant l'utilisation de Synacthen.

Effets indésirables dus au tétracosactide

Le tétracosactide peut provoquer des réactions d'hypersensibilité qui, chez les patients sujets aux allergies (à un asthme en particulier), ont tendance à prendre une forme plus grave (choc anaphylactique) (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions d'hypersensibilité suivantes ont notamment été observées: réactions cutanées au point d'injection, vertiges, nausées, vomissements, urticaire, prurit, bouffées de chaleur, malaise, dyspnée et œdème angioneurotique (œdème de Quincke).

Des cas isolés d'hémorragie surrénalienne ont été rapportés sous Synacthen.

Effets indésirables dus aux effets des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes

Les effets indésirables dus aux glucocorticoïdes et aux minéralocorticoïdes sont improbables lors d'une utilisation brève de Synacthen à des fins diagnostiques, mais peuvent être observés lorsque Synacthen est utilisé à titre thérapeutique.

Infections

Susceptibilité accrue aux infections, abcès, activation ou réactivation d'infections latentes, telles que tuberculose ou amibiase.

Circulation sanguine et lymphatique

Leucocytose.

Troubles endocriniens

Menstruations irrégulières, syndrome de Cushing, inhibition de la croissance chez l'enfant, signes de mise au repos de l'axe hypophyso-surrénalien, en particulier dans des situations de stress notamment lors de traumatisme, d'intervention chirurgicale ou de maladie, diminution de la tolérance aux hydrates de carbone, hyperglycémie, manifestations d'un diabète sucré latent, hirsutisme et symptômes de virilisation chez les femmes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de l'appétit, prise de poids, perte de potassium, alcalose hypokaliémique et perte calcique, rétention sodique, rétention hydrique.

Troubles psychiatriques

Troubles psychologiques (cf. «Mises en garde et précautions»), une instabilité émotionnelle ou des tendances psychiques peuvent être aggravées.

Système nerveux

Céphalées, vertiges, convulsions.

Hypertension intracrânienne avec œdème papillaire (syndrome de pseudotumeur cérébrale) (observée habituellement après le traitement).

Troubles oculaires

Cataracte sous-capsulaire postérieure, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome, exophtalmie, dégénérescence maculaire, perforation de la cornée en présence d'une kératoconjonctivite herpétique.

Troubles cardiaques

Insuffisance cardiaque, élévation de la tension artérielle.

Hypertrophie myocardique réversible chez les nourrissons et les enfants en bas âge traités sur une période prolongée par de fortes doses.

Troubles vasculaires

Thromboembolie, angéite nécrosante.

Troubles gastro-intestinaux

Ulcère peptique avec possibilité de perforation et d'hémorragie, pancréatite, distension abdominale, œsophagite ulcéreuse.

Troubles cutanés

Peau amincie et fragile, pétéchies et ecchymoses, érythème facial, sudation accrue, acné stéroïdien et pigmentation cutanée.

Troubles musculosquelettiques

Ostéoporose, faiblesse musculaire, myopathie stéroïdienne, atrophie musculaire, fractures-tassements vertébraux, nécrose aseptique des têtes fémorales et humérales, fractures spontanées des os longs, ruptures tendineuses.

Troubles rénaux et urinaires

Lésions rénales dans des cas isolés.

Affections générales et symptômes au site d'administration

Réactions d'hypersensibilité, mauvaise cicatrisation des plaies.

Investigations

Balance azotée négative par catabolisme protéique, inhibition des tests aux réactions cutanées.

Surdosage

S'il apparaît des signes de rétention hydrique (prise de poids) ou d'activité accrue de la corticosurrénale (syndrome de Cushing), le traitement par Synacthen sera interrompu pendant un certain temps ou poursuivi à doses plus faibles.

Il n'existe pas d'antidote. Un traitement symptomatique est indiqué.

Propriétés/Effets

Code ATC: H01AA02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le tétracosactide, substance active de Synacthen, contient les 24 premiers des 39 acides aminés de l'hormone adrénocorticotrophine naturelle (ACTH) et possède les mêmes propriétés physiologiques: il stimule dans la corticosurrénale, si elle fonctionne normalement, la biosynthèse des gluco- et des minéralocorticoïdes ainsi que, dans une moindre mesure, celle des androgènes. De cette action découle son effet thérapeutique dans les indications qui relèvent d'un traitement par glucocorticoïdes.

Lors d'une utilisation prolongée de Synacthen, une suppression minime de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien a été rapportée par rapport à l'effet correspondant sous un traitement au long cours par des corticostéroïdes.

En revanche, son activité pharmacologique n'est pas comparable à celle des corticostéroïdes, car avec l'ACTH – contrairement au traitement par un seul glucocorticoïde – les tissus sont exposés à l'action de l'ensemble des corticostéroïdes physiologiques.

L'ACTH agit au niveau de la membrane plasmique des cellules corticosurrénaliennes, où l'hormone se lie à un récepteur spécifique. Le complexe hormone-récepteur active l'adénylcyclase, ce qui stimule la production d'AMP (adénosine-monophosphate) cyclique. L'AMP cyclique active la protéine kinase qui favorise la synthèse de la pregnénolone à partir du cholestérol. Divers corticoïdes sont produits, par différents processus enzymatiques, à partir de la pregnénolone.

Pharmacocinétique

Absorption

La cortisolémie augmente en quelques minutes après l'administration i.v. et ses valeurs doublent en l'espace de 15-30 min. Les concentrations maximales après injection i.m. sont atteintes en 1 h environ. La cortisolémie revient aux valeurs avant traitement en 4 h environ.

Distribution

Le volume apparent de distribution du tétracosactide est d'environ 0.4 l/kg.

Dans le sérum, le tétracosactide est transformé tout d'abord en oligopeptides inactifs par des endopeptidases (telles que trypsine, plasmine, thrombine et kallicréine), puis en acides aminés libres par des aminopeptidases.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique après injection i.v. est d'environ 7 min dans la première phase (d'une heure), de 37 min environ dans la deuxième phase (d'une heure également) et de 3 h environ par la suite.

Il est probable que l'élimination plasmatique rapide s'explique moins par ce processus de dégradation relativement lent que par une accumulation rapide de la substance active dans la corticosurrénale et les reins. 95-100% de l'isotope sont éliminés dans les urines dans les 24 h suivant l'administration d'une dose i.v. de  ¹³¹ I-bêta- ^1-24 -corticotrophine.

Données précliniques

Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer le potentiel mutagène ou carcinogène ou une altération de la fertilité. Aucune étude standardisée n'a été conduite avec le tétracosactide chez l'animal au sujet de la fertilité et de la toxicité pour la reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution de Ringer acétate et le glucose à 5% ne conviennent pas pour la perfusion.

Le médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments cités sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant l'entreposage

•Conserver le médicament hors de portée des enfants.

•Conserver à l'abri de la lumière, dans l'emballage d'origine, au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

•Les ampoules entamées ne doivent pas être conservées.

•Il ne faut utiliser que des solutions pour perfusion extemporanées. Pour des raisons de stabilité, la durée de la perfusion ne doit pas excéder 4 h.

•Une solution de glucose à 12.5% ou de NaCl à 0.9% peut être utilisée pour la préparation d'une solution pour perfusion.

Numéro d’autorisation

31723 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Curatis AG, 4410 Liestal.

Mise à jour de l’information

Mai 2012