Fluorouracil Labatec 1000mg/20ml Durchstechflasche 20ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluorouracil.

Hilfsstoff: Trometamolum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Injektion/Infusion 50 mg/ml:

Durchstechflaschen 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 5000 mg/100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung maligner Tumoren des Rektums, des Kolons, der Mamma, des Magens, des Pankreas, der Leber, des Uterus, der Zervix, des Ovars und der Blase.

Dosierung/Anwendung

Fluorouracil Labatec 5000 mg (Stechampulle 100 ml) ist ausschliesslich für die zentrale Zytostatikaherstellung im Spital bestimmt und darf nicht als solches einem Patienten verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Fluorouracil Labatec wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300–600 mg/m² Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.

Die Details sind der Literatur zu entnehmen.

In Kombination mit Folinsäure-Präparaten werden niedrigere Dosen verwendet.

Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter 100'000/mm³), bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, bei schlechtem Ernährungszustand, bis 30 Tage nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sowie nach grösserem Gewichtsverlust muss die Dosierung im nächsten Zyklus um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert oder das therapiefreie Intervall verlängert werden.

Bei adipösen Patienten oder falls Ödeme, Aszites oder anderweitige Flüssigkeitsretentionen zu Gewichtszunahme geführt haben, ist bei der Dosierung vom Sollgewicht oder von der Solloberfläche auszugehen.

Pädiatrie: Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Die Verabreichung von Fluorouracil Labatec muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:

Gastrointestinale Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhö, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen.

Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm³, Thrombozytenzahl unter 80'000/mm³.

Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem: Ataxie, Tremor, Verwirrtheit, Desorientiertheit.

Kardiale Nebenwirkungen: Dysrhythmien, Ischämie und Herzversagen, Herzinfarkt.

Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden, bevor die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Im Allgemeinen hängt die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Therapie vom Grad der Erholung von den Nebenwirkungen und vom Zustand des einzelnen Patienten ab.

In Fällen von schweren gastrointestinalen, kardialen oder neurologischen Nebenwirkungen ist von einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fluorouracil Labatec im Allgemeinen abzuraten.

Therapiedauer

Die Dauer der Behandlung muss entsprechend der Art und dem Verlauf der Krankheit durch einen Spezialisten bestimmt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Brivudin, Sorivudin und Analoga.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Bei Patienten mit bekannter vollständig fehlender Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter Behandlung mit Fluorouracil Labatec sollten regelmässige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».

Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von Fluorouracil (siehe auch «Interaktionen»).

Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3–4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozgoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.

Kardiotoxizität

Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wurde mit Kardiotoxizität, einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogener Schock, plötzlicher Tod und Veränderungen im EKG (einschliesslich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluorouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten. Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für kardiale Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten angezeigt, bei denen während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung. Während der Behandlung mit Fluorouracil sollte die Herzfunktion regelmässig überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.

Enzephalopathie

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschliesslich hyperammonämische Enzephalopathie und Leukenzephalopathie) berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusammenhang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen Veränderungen des mentalen Zustands, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eins dieser Symptome auftritt, soll die Behandlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniakwerte im Serum bestimmt werden. Bei erhöhten Ammoniak-Serumwerten ist eine ammoniaksenkende Behandlung einzuleiten.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Fluorouracil an Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie bestehen.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Seltene, unerwartete und schwere Toxizität bei Anwendung von 5-FU, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Mukositis, Neutropenie und Neurotoxizität, wurden mit einer eingeschränkten DPD-Aktivität erklärt. Patienten mit niedriger oder fehlender DPD-Aktivität - ein Enzym, welches am Abbau von Fluorouracil beteiligt ist - haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl ein DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten komplex heterozygoten Mutationen im DPYD Genort (z.B. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten), was ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben kann (wie in Laborversuchen bestimmt wurde), das höchste Risiko für eine lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkung haben und nicht mit 5-Fluorouracil behandelt werden sollten (siehe «Kontraindikationen»). Es gibt keine nachgewiesene Dosierung, die sicher für Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität ist.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD Varianten (einschliesslich DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten) zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizitäten, wenn sie mit 5-Fluoruracil behandelt wurden.

Die Häufigkeit heterozygoter DPYD*2A Genotypen im DPYD Gen in kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6% - 6,3% für c.1236G>A/HapB3 Varianten und 0,07% bis 0,1% für c.1679T>G. Eine Genotypisierung auf diese Allele wird empfohlen, um Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Toxizitäten zu identifizieren. Informationen zur Häufigkeit dieser DPYD Varianten in anderen Populationen als Kaukasier sind begrenzt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere seltene Varianten auch mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizitäten verbunden sein können.

Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie z.B. diejenigen mit heterozygoten Mutationen im DPYD Genort), bei denen der Nutzen von 5-Fluorouracil gegenüber dem Risiko überwiegt – unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen nicht fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapieschemas -, muss mit extremer Vorsicht vorgegangen werden. Es müssen regelmässige Kontrollen mit Dosisanpassung je nach Toxizität durchgeführt werden. Bei diesen Patienten kann eine Reduzierung der Startdosis erwogen werden, um schwere Toxizitäten zu vermeiden. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die mit einem spezifischen Test gemessen wurde, zu empfehlen. Es wurde berichtet, dass die DPYD*2A, c.1679T>G Varianten zu einer grösseren Reduktion der enzymatischen Aktivität führten als die anderen Varianten, verbunden mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen. Die Auswirkung einer reduzierten Dosis auf die Wirksamkeit sind zurzeit ungewiss. Daher könnte, wenn keine schweren Toxizitäten vorliegen, die Dosis erhöht werden, während der Patient sorgfältig überwacht wird. Die Patienten, die auf die oben genannten Allele negativ getestet wurden, können immer noch ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse haben.

Bei Patienten mit nicht bekanntem DPD-Mangel, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, sowie bei den Patienten, die negativ für spezifische DPYD Varianten getestet wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung manifestieren (siehe «Überdosierung»). Im Fall einer akuten Toxizität vom Grad 2 - 4 muss die Behandlung sofort unterbrochen werden. Eine dauerhafte Unterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, basierend auf der klinischen Bewertung des Beginns, der Dauer und der Schwere der beobachteten Toxizität.

Interaktionen

Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluorouracil und Interferon alfa-2a, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin und Doxorubicin beobachtet.

Nach langfristiger Anwendung von Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin wurde über das Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms berichtet.

In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität.

Fluorouracil Labatec darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt.

Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Labatec ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil Labatec sollte regelmässig der Phenytoin-Plasmaspiegel überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt.

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Fluorouracil ist im Tier teratogen und embryotoxisch. Demnach ist Fluorouracil Labatec während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten, sollten nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Toxizität von Fluorouracil hängt von der Dosis, der Art der Applikation (Bolusinjektion oder Dauerinfusion) und dem Allgemeinzustand ab.

Häufige Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltrakts (Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Diarrhö, Stomatitis, Anorexie), Knochenmarksdepression und unerwünschte Wirkungen der Haut (Alopezie, palmar-plantares Erythem). Diese können dosislimitierend sein.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Fluorouracil beobachtet worden:

Infektionen und Parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen.

Gelegentlich: schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie (Grad 3–4), febrile Neutropenie.

Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Optikusneuritis.

Sehr selten: Leukoenzephalopathie, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.

Nicht bekannt: hyperammonämische Enzephalopathie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Desorientiertheit, Euphorie, Verwirrtheit.

Augenerkrankungen

Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose.

Herzerkrankungen

Sehr selten: präkordiale Schmerzen, kardiale Dysrhythmien, Herzinfarkt, Ischämie und Herzversagen mit vereinzelt tödlichem Ausgang, Herzstillstand.

Nicht bekannt: Perikarditis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: hämorrhagische Diarrhö, Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3–4).

Selten: Blutungen, Abdominalschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: hepatozelluläre Schäden.

Sehr selten: letale Lebernekrose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: palmar-plantares Erythem.

Häufig: Alopezie.

Selten: Dermatitis, Hyperpigmentation, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria.

Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venensträngen.

Bei anaphylaktischem Schock sind die üblichen Gegenmassnahmen zu ergreifen.

Diarrhö spricht in der Regel auf Antidiarrhoika an.

Übelkeit und Erbrechen können mit Antiemetika positiv beeinflusst werden.

Wird die Therapie mit Fluorouracil unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.

Überdosierung

Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Blutungen, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie. Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC02

Fluorouracil, ein fluoriertes Pyrimidin, hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNA-Synthese (über eine Hemmung der Thymidylat-Synthetase) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNA (Einbau von Fluorouracil). Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporäre und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung einhergehen können.

Pharmakokinetik

Distribution

Das Verteilungsvolumen bewegt sich zwischen 0,2 und 0,5 l/kg.

10% von Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.

Nach i.v. Injektion verteilt sich Fluorouracil in Tumoren, Darmschleimhaut, Knochenmark und Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.

Die Konzentrationen im tumorös veränderten Gewebe sowie im Liquor sind unter Umständen höher als im Plasma.

Metabolismus

Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).

5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA).

Schliesslich spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), für welche ein genetischer Polymorphismus bekannt ist.

Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Insuffizienz verlangsamt.

Elimination

60–90% des radioaktiv markierten Fluorouracil werden als CO2 ausgeatmet. Weniger als 15% einer Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit von Fluorouracil beträgt 5–20 Minuten und ist dosisabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Fluorouracil ist im Tier, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend, teratogen, immunotoxisch und embryotoxisch.

Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Nachweismethoden für Bilirubin (ikterische Indizes) und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin können erhöhte oder falsch-positive Werte ergeben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Fluorouracil Labatec soll bei 15–25 °C und vor Licht geschützt gelagert werden (nicht im Kühlschrank aufbewahren).

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden.

Die mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischten Infusionslösungen in einer Konzentration von 0.6 mg/ml und 4.0 mg/ml sind 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) physikalisch und chemisch stabil; aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung

Bei Lagerungstemperaturen unter 15 °C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.

Vor der Verwendung der Lösungen muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnten als auch die verdünnten Lösungen keine Partikel enthalten. Stechampullen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig auf 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.

Herstellung der Infusionslösung

Die benötigte Menge von Fluorouracil Labatec wird mit 250 ml NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Fluorouracil Labatec, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Fluorouracil Labatec bewirkt Reizungen: Der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten sollte vermieden werden.

Zulassungsnummer

65688 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE).

Stand der Information

April 2019.

Composition

Principe actif: Fluorouracile.

Excipient: Trometamolum, aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection/perfusion 50 mg/ml:

Flacons perforables: 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 5000 mg/100 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des tumeurs malignes du rectum, du côlon, du sein, de l'estomac, du pancréas, du foie, de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires et de la vessie.

Posologie/Mode d’emploi

Fluorouracil Labatec 5000 mg (flacon-ampoule de 100 ml) est destiné uniquement à la préparation centrale de cytostatiques en clinique et ne doit pas être administré au patient tel quel.

Posologie usuelle

Le Fluorouracil Labatec est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.

Vous trouverez plus de détails dans la littérature spécialisée.

En association à des préparations à base d'acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.

Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir ci-dessous «Remarques particulières».

Instructions spéciales pour la posologie

Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4'000/mm³ et numération plaquettaire inférieure à 100'000/mm³), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.

Chez les patients adipeux ou si un œdème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.

Pédiatrie: Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.

Il convient d'interrompre immédiatement le traitement au Fluorouracil Labatec si l'un des symptômes suivants apparaît:

Effets secondaires gastro-intestinaux: stomatites, mucites, diarrhées sévères, vomissements, ulcères ou hémorragies gastro-intestinaux.

Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3'000/mm³, numération plaquettaire inférieure à 80'000/mm³.

Effets secondaires sur le système nerveux central et périphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation.

Effets secondaires cardiaques: dysrythmies, ischémie ou défaillance cardiaque, infarctus.

Il convient de ne pas reprendre le traitement avant disparition des effets secondaires. En général, la décision de reprendre le traitement dépend du degré de guérison des effets secondaires et de l'état de chaque patient.

En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement au Fluorouracil Labatec.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être définie par un spécialiste en fonction du type de maladie et de son évolution.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif.

En cas d'utilisation simultanée de brivudine, sorivudine et analogues.

Grossesse et allaitement.

Chez les patients présentant une absence totale connue d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir « Mises en garde et précautions »).

Mises en garde et précautions

En cas de traitement au Fluorouracil Labatec, il convient de contrôler régulièrement l'hémogramme. Si des effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques surviennent, consultez le paragraphe «Instructions spéciales pour le dosage».

Il existe un lien entre un déficit en dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) et l'augmentation des effets toxiques du fluorouracile (voir aussi «Interactions»).

Il existe aussi un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme de la thymidylate synthase (TYMS). L'expression de la TYMS est due au promoteur du gène de la TYMS. Il existe des variantes avec duplication (2R), triplement (3R), ou multiplication d'une sous-unité de paires de bases dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de répétitions (R). Chez les patients du génotype homozygote 2R/2R la probabilité d'une toxicité du degré 3–4 est 20 fois et chez les patients du génotype hétérozygote 2R/3R 6 fois plus élevée que chez les patients du type homozygote 3R/3R.

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par les fluoropyrimidines, notamment: infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite et modifications de l'ECG (y compris de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effetsindésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque d'effets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

Encéphalopathie

Des cas d'encéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique et leucoencéphalopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de l'encéphalopathie sont: altération de l'état mental, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe l'un quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques d'ammoniaque. En cas d'hyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré.

La prudence s'impose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles d'être exposés à un risque accru d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Dans de rares cas, une toxicité sévère, inattendue (comme par ex. stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-fluorouracile a été attribuée à une diminution de l'activité de la DPD. Les patients qui ont une activité DPD (une enzyme jouant un rôle dans la dégradation du fluorouracile) faible ou inexistante, sont exposés à un risque accru d'effets indésirables sévères, menaçant le pronostic vital ou mortels provoqués par le fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou de certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (par ex. les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent entraîner une absence totale ou quasi-totale d'activité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par les dosages en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle, et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir «Contre-indications»). Aucune dose ne s'est avérée sûre pour les patients présentant une absence totale d'activité DPD.

Il a été montré que les patients porteurs de certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque accru de toxicité sévère lorsqu'ils sont traités par le 5-fluorouracile.

La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est d'environ 1%, 1,1% pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3% pour les variantes c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G. Il est recommandé de procéder à un génotypage pour ces allèles, de manière à identifier les patients exposés à un risque accru de toxicité sévère. Les données sur la fréquence de ces variantes du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On ne peut pas écarter la possibilité que d'autres variantes rares puissent également être associées à un risque accru de toxicité sévère.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux qui ont des mutations hétérozygotes dans le locus du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices du 5-fluorouracile sont jugés l'emporter sur les risques (en prenant en compte la pertinence d'un schéma de chimiothérapie autre que la fluoropyrimidine), doivent être traités avec une extrême prudence, et une surveillance fréquente avec adaptation de la posologie en fonction de la toxicité doit être mise en place. Une réduction de la dose initiale chez ces patients peut être envisagée afin d'éviter des effets toxiques graves. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle mesurée par un test spécifique. Il a été rapporté que les variantes DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de l'activité enzymatique comparé aux autres variantes, avec un risque plus élevé d'effets indésirables. À l'heure actuelle, on ne sait pas avec certitude quelles seraient les conséquences d'une réduction de la dose en termes d'efficacité. Par conséquent, en l'absence d'une toxicité grave, la dose pourrait être augmentée tout en surveillant étroitement le patient.

Chez les patients qui obtiennent des résultats négatifs aux tests de dépistage des allèles susmentionnés, le risque de présenter des effets indésirables sévères peut toujours être présent.

Des toxicités menaçant le pronostic vital prenant la forme d'un surdosage aigu peuvent se produire chez les patients ayant un déficit en DPD non connu traités par le 5-fluorouracile ainsi que chez les patients dont le test de dépistage de variantes spécifiques du gène DPYD (voir «Surdosage»). En cas de survenue d'une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. L'arrêt permanent doit être envisagé en fonction de l'évaluation clinique de l'apparition, de la durée et de la sévérité des toxicités constatées.

Interactions

Les interactions qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron alfa-2a, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine et de doxorubicine.

L'apparition d'un syndrome hémolytique urémique a été rapportée avec l'utilisation prolongée du fluorouracile associé à la mitomycine.

L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité.

Le Fluorouracil Labatec ne doit pas être utilisé en association avec la brivudine, la sorivudine et analogues, inhibiteur irréversible de la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) car l'inhibition de cette enzyme provoque l'accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité.

Par ailleurs, il convient de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement à la brivudine et le début d'un traitement au Fluorouracil Labatec.

En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celle–ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.

En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracil Labatec, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne.

Grossesse/Allaitement

On ignore si le fluorouracile passe le placenta.

Les données existantes sont insuffisantes pour l'utilisation chez les femmes enceintes. La tératogénicité et l'embryotoxicité du fluorouracile ont été observées au cours d'études sur les animaux. En conséquence, le Fluorouracil Labatec est absolument contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.

Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement.

On ignore si le fluorouracile passe dans le lait maternel. Les femmes recevant cette préparation ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection ou perfusion) et de l'état général du patient.

Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucites, diarrhée, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmo-plantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.

Les effets indésirables suivants ont été observés avec le fluorouracile:

Infections et infestations

Très fréquemment: Infections.

Occasionnellement: Infections sévères (en raison de l'immunosuppression).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquemment: Leucopénie, neutropénie, anémie (stade 3–4), neutropénie fébrile.

Rarement: Agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Rarement: Choc anaphylactique.

Affections du système nerveux

Rarement: Ataxie, dysarthrie, nystagmus, névrite optique.

Très rarement: Leucoencéphalopatie, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.

Fréquence indéterminée: Encéphalopathie hyperammoniémique.

Affections psychiatriques

Rarement: Désorientation, euphorie, confusion.

Affections oculaires

Rarement: L'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal.

Affections cardiaques

Très rarement: Algies précordiales, dysrythmies cardiaques, infarctus, ischémie et défaillance cardiaque avec issues éventuellement mortelle, arrêt cardiaque.

Fréquence indéterminée: Péricardite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rarement: Bronchospasmes.

Affections gastro-intestinales

Fréquemment: Diarrhées hémorragiques, diarrhées, vomissements, mucites, stomatites, nausées, anorexie (stade 3–4).

Rarement: Saignements, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Rarement: Lésions hépatocellulaires.

Très rarement: Nécrose hépatique mortelle.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquemment: Erythème palmoplantaire.

Fréquemment: Alopécie.

Rarement: Dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.

Très rarement: Modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.

En cas de choc anaphylactique, il convient de prendre les mesures symptomatiques habituelles.

La diarrhée répond généralement aux anti-diarrhéiques.

Il est possible d'améliorer la nausée et les vomissements par l'administration d'anti-émétiques.

Lorsque le traitement au Fluorouracil Labatec est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 Jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.

Surdosage

Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la stomatite, l'hémorragie, la leucopénie et/ou la thrombocytopénie. Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BC02

Le fluorouracile, pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (par l'inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile). Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d'une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d'un soulagement et d'une diminution de la douleur.

Pharmacocinétique

Distribution

Le volume de distribution se situe entre 0,2 et 0,5 l/kg.

10% du fluorouracile se lie aux protéines plasmatiques.

Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle épinière et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.

Les concentrations dans les tissus tumoraux et dans le liquide céphalo-rachidien sont éventuellement plus élevées que dans le plasma.

Métabolisme

Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l'urée et l'α-fluoro-β-alanine (FBAL).

Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de l'acide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA).

Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l'α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

La dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.

La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD).

Elimination

60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% d'une dose sont simultanément éliminés inchangés dans les urines. La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose-dépendante.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène, immunotoxique et embryotoxique.

Des études effectuées in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques pour le traitement».

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les méthodes de contrôle de la bilirubine (indice ictérique) et de l'acide 5-hydroxy-indol-acétique dans l'urine peuvent présenter des résultats anormalement élevés ou des faux positifs.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Fluorouracil Labatec doit être conservé entre 15 et 25 °C à l'abri de la lumière (ne pas conserver au réfrigérateur).

Tenir hors de la portée des enfants.

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la dilution. La stabilité chimique et physique des solutions pour perfusion diluées avec du NaCl à 0,9% et du glucose à 5% à une concentration de 0,6 mg/ml et 4,0 mg/ml a été établie pendant 24 heures à température ambiante (15–25 °C); cependant, pour des raisons microbiologiques et étant donné la longue durée d'administration, elles doivent être utilisées immédiatement.

Remarques concernant la manipulation

Pour des températures de stockage inférieures à 15 °C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.

Avant l'utilisation des solutions, il convient de vérifier que les solutions non diluées ou diluées ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.

Préparation de la solution pour perfusion

La quantité nécessaire de Fluorouracil Labatec est mélangée à 250 ml de NaCI à 0,9%, ou de glucose à 5%.

Manipulation des cytostatiques

Lors de la manipulation du Fluorouracil Labatec, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.

Fluorouracil Labatec est irritant: Éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.

Numéro d’autorisation

65688 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE).

Mise à jour de l’information

Avril 2019.