Allopurinol Mepha tbl 100 mg 100 pcs

Qu'est-ce que Allopurinol-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Allopurinol-Mepha abaisse le taux d'acide urique dans le sang et les urines. Ce médicament est utilisé pour le traitement de la goutte (dépôts de cristaux d'acide urique dans la peau, les articulations et les reins), ainsi que dans d'autres maladies qui provoquent une élévation du taux d'acide urique dans le sang nécessitant un traitement.

Allopurinol-Mepha ne doit être pris que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

L'excès d'acide urique dans le sang résulte d'un trouble métabolique pouvant avoir différents facteurs déclenchants, comme par ex. une suralimentation. Il faut donc veiller à conserver un poids idéal et suivre une alimentation diversifiée, en évitant l'alcool et les abats. En cas de calculs rénaux, il est conseillé de boire abondamment.

Quand Allopurinol-Mepha ne doit-il pas être pris?

En cas d'hypersensibilité connue au principe actif, l'allopurinol, ou à un excipient d'Allopurinol-Mepha.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Allopurinol-Mepha?

La prudence est de règle en cas de maladies graves des reins ou du foie; une surveillance médicale particulière est alors nécessaire afin de déterminer la posologie la mieux appropriée.

Des éruptions cutanées sévères (syndrome d'hypersensibilité, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ont été observées lors de l'utilisation de l'allopurinol. Les éruptions cutanées accompagnées d'inflammations de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et d'inflammations de la conjonctive (yeux rouges et enflés) sont fréquentes. Ces éruptions cutanées sévères sont souvent précédées de symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, maux de tête et douleurs dans les membres. L'éruption cutanée peut s'étendre et entraîner l'apparition de vésicules et de desquamations sur de grandes surfaces de peau.

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs (inhibiteurs de l'ECA) ou de diurétiques (surtout de thiazides) accroît le risque de réaction d'hypersensibilité, surtout si le patient présente aussi des troubles de la fonction rénale.

Il existe un certain facteur génétique (appelé HLA-B*5801), en présence duquel le risque de réactions cutanées sévères est nettement augmenté. Ce facteur héréditaire est présent avec une fréquence particulièrement élevée chez certains groupes de populations chinoises Han, indiennes, thaïlandaises et africaines.

Par conséquent, des réactions cutanées sévères peuvent survenir plus fréquemment chez des sujets d'origine ethnique chinoise Han, indienne, thaïlandaise ou africaine.

En cas de manifestations cutanées, cessez le traitement par Allopurinol-Mepha et consultez immédiatement votre médecin.

Au début du traitement, une crise aiguë de goutte peut survenir. Lorsque vous ressentez des symptômes révélateurs (articulation fortement douloureuse, rouge, enflée et chaude), contactez s.v.p. votre médecin traitant.

Lorsque le traitement est instauré pendant une crise aiguë de goutte, d'autres attaques peuvent être déclenchées. C'est la raison pour laquelle vous devriez informer votre médecin avant l'instauration du traitement lorsque qu'une crise aiguë de goutte est présente. Le médecin prendra ensuite la décision du moment auquel le traitement doit débuter.

Chez un nombre restreint de patients, des vertiges ont été observés au cours du traitement par Allopurinol-Mepha. Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des machines!

Allopurinol-Mepha contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Allopurinol-Mepha.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Allopurinol-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte, aimeriez le devenir ou si vous allaitez, vous ne devez prendre Allopurinol-Mepha que sur indication explicite de votre médecin.

Comment utiliser Allopurinol-Mepha?

La posologie usuelle d'Allopurinol-Mepha est de 100 à 300 mg par jour; dans les cas graves, le médecin peut augmenter la posologie jusqu'à 900 mg.

La dose quotidienne de 100 à 300 mg (1 comprimé à 100 mg ou à 300 mg) sera prise en une seule fois après un repas, avec suffisamment de liquide. Pour des doses supérieures, se conformer aux instructions du médecin.

S'il vous arrive une fois d'oublier de prendre l'un des comprimés, poursuivez la prise du médicament de manière régulière et prenez le comprimé restant en fin de traitement.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Allopurinol-Mepha peut-il provoquer?

Des symptômes cutanés tels que rougeur, vésicules ou desquamation surviennent fréquemment.

Les effets secondaires suivants peuvent survenir dans de rares cas lors de la prise d'Allopurinol-Mepha:

Fièvre et frissons, maux de tête, douleurs musculaires (symptômes pseudo-grippaux) et malaise généralisé.

Altérations graves de la peau, par exemple inflammations de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et inflammation de la conjonctive (yeux rouges et enflés), formation de vésicules et desquamation sur de grandes surfaces.

Fortes réactions d'hypersensibilité avec fièvre, éruption cutanée, douleurs articulaires et altérations de la formule sanguine et des valeurs hépatiques (ces signes peuvent indiquer une réaction d'hypersensibilité de multiples organes).

En cas d'apparition de symptômes cutanés, arrêtez de prendre Allopurinol-Mepha et informez sans attendre votre médecin.

Pour prévenir les nausées et les vomissements, Allopurinol-Mepha sera toujours absorbé après le repas. Si vous remarquez d'autres effets secondaires, cessez le traitement immédiatement et informez-en votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Allopurinol-Mepha?

Principes actifs

Chaque comprimé contient 100 mg ou 300 mg d'allopurinol.

Excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose en poudre, silice colloïdale, povidone K30, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Numéro d'autorisation

58129 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Allopurinol-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Allopurinol-Mepha 100 mg: 50 et 100 comprimés (avec rainure de fragmentation, sécables).

Allopurinol-Mepha 300 mg: 30 et 100 comprimés (avec rainure de fragmentation, sécables).

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 7.2

Che cos'è Allopurinol-Mepha e quando si usa?

Allopurinol-Mepha abbassa il tasso dell'acido urico nel sangue e nell'urina. Esso viene impiegato in caso di gotta, cioè in caso di deposito di cristalli di acido urico nella pelle, nelle articolazioni e nei reni, come pure nel caso di altre malattie che causano un tale aumento del tasso dell'acido urico nel sangue da richiedere una terapia.

Allopurinol-Mepha può essere assunto solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Il tasso dell'acido urico nel sangue troppo elevato è dovuto a un disturbo del metabolismo che può venire causato da diversi fattori, per es. da un'alimentazione eccessiva. È quindi necessario mantenere un peso ideale e provvedere ad un'alimentazione mista e variata. Da evitare sono l'alcool e le interiora. In caso di calcoli renali è necessario bere molto.

Quando non si può assumere Allopurinol-Mepha?

In caso di ipersensibilità accertata al principio attivo d' Allopurinol-Mepha o a uno dei suoi eccipienti.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Allopurinol-Mepha?

In caso di grave malattia renale e/o epatica nota, al fine di trovare la posologia più adatta, è necessaria estrema prudenza e uno stretto controllo da parte del medico.

In concomitanza all'assunzione di allopurinolo sono state osservate gravi eruzioni cutanee (reazione da ipersensibilità multiorgano, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica). Spesso le eruzioni sono accompagnate da infiammazioni in bocca, alla faringe, al naso, ai genitali così come da congiuntivite (occhi rossi e gonfi). Queste eruzioni cutanee gravi sono spesso precedute da sintomi simil-influenzali quali febbre, cefalee e dolori articolari. L'eruzione può ampliarsi fino a portare alla formazione di bolle estese e alla desquamazione cutanea.

In caso di somministrazione concomitante con medicamenti che abbassano la pressione sanguigna (ACE inibitori) o diuretici (in particolare, tiazide), aumenta il rischio di reazione di sensibilità, soprattutto se è presente anche un disturbo della funzionalità renale.

Esiste uno specifico gene (il cosiddetto HLA-B*5801), in presenza del quale il rischio di gravi reazioni cutanee risulta sensibilmente maggiore. Questo gene è presente particolarmente spesso in alcuni gruppi di etnie cinesi Han, indiane, thailandesi e africane.

Pertanto, nelle persone di provenienza cinese Han, indiana, thailandese o africana possono manifestarsi gravi reazioni cutanee con una maggiore frequenza.

In caso di comparsa di manifestazioni cutanee, sospenda l'assunzione d' Allopurinol-Mepha e informi immediatamente il suo medico.

Se si inizia il trattamento durante un attacco acuto di gotta, si possono scatenare ulteriori attacchi. Pertanto, in presenza di attacchi di gotta acuti, prima di iniziare il trattamento deve informare il suo medico, che deciderà quando debba essere iniziato il trattamento.

Durante il trattamento con Allopurinol-Mepha, in casi rari, si sono manifestate vertigini. Questo farmaco può influenzare la prontezza di riflessi, la capacità di manovrare attrezzi o macchine e l'idoneità alla guida.

Allopurinol-Mepha contiene lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere/usare Allopurinol-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

Durante la gravidanza, l'allattamento o se pianificasse una gravidanza, Allopurinol-Mepha può essere assunto soltanto dietro esplicita prescrizione del medico.

Come usare Allopurinol-Mepha?

La posologia abituale è di 100-300 mg al giorno d' Allopurinol-Mepha; in casi gravi il medico può aumentare la dose fino a 900 mg.

La dose giornaliera di 100-300 mg (1 compressa da 100 mg o da 300 mg) viene ingerita con una quantità sufficiente di liquido come dose singola dopo un pasto. In caso di una posologia più elevata bisogna seguire la prescrizione del medico.

Continui a prendere regolarmente le compresse anche qualora avesse dimanticato di prenderne una. La compressa rimasta la prenderà alla fine.

Non modifichi di sua iniziativa la posologia del farmaco che le è stata prescritta. Se ritiene che il farmaco agisca troppo poco o troppo, ne parli al medico o al farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Allopurinol-Mepha?

Si presentano spesso manifestazioni cutanee quali arrossamento, vescicole oppure formazione di squame epidermiche.

L'assunzione d' Allopurinol-Mepha può comportare i seguenti effetti collaterali in rari casi:

Febbre e brividi di febbre, cefalee, dolori muscolari (sintomi simil-influenzali) e sensazione generale di malessere.

Gravi alterazioni cutanee, quali ad esempio infiammazioni in bocca, alla faringe, al naso, ai genitali così come congiuntivite (occhi rossi e gonfi), formazione di vescicole e squame epidermiche estese.

-Reazioni acute di ipersensibilità con febbre, eruzione cutanea, dolori articolari e alterazioni dell'emocromo e dei valori epatici (in tal caso può trattarsi di sintomi di una patologia da sensibilità multi-organo).

In caso di comparsa di manifestazioni cutanee, sospenda l'assunzione d' Allopurinol-Mepha e informi immediatamente il suo medico.

Prendendo sempre Allopurinol-Mepha dopo i pasti si possono evitare nausea e vomito.

Nel caso lei noti effetti collaterali che non sono stati qui descritti, sospenda immediatamente il trattamento e informi il suo medico o farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione specializzata ed dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Allopurinol-Mepha?

Principi attivi

Ogni compressa contiene 100 mg o 300 mg allopurinolo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, amido di mais, carbossimetilamido sodico (tipo A), cellulosa polverizzata, silice colloidale anidra, povidone K30, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

Numero dell'omologazione

58129 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Allopurinol-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia unicamente dietro presentazione della ricetta medica.

Allopurinol-Mepha 100 mg: 50 e 100 compresse (con linea di frattura, divisibili).

Allopurinol-Mepha 300 mg: 30 e 100 compresse (con linea di frattura, divisibili).

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 7.2

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Allopurinol.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Cellulosepulver, hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K30, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat.

Allopurinol-Mepha Tabletten 100 mg enthalten 60 mg Lactose und maximal 0.63 mg Natrium.

Allopurinol-Mepha Tabletten 300 mg enthalten 180 mg Lactose und maximal 1.88 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit Bruchkerbe (teilbar) zu 100 mg und 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Allopurinol-Mepha ist indiziert zur Verminderung der Bildung von Uraten/Harnsäure, wenn bereits Urate/Harnsäure abgelagert wurde (z.B. bei Gichtarthritis, Hauttophi und Nephrolithiasis) oder wenn ein vorhersehbares klinisches Risiko besteht (z.B. Malignombehandlung, die zur akuten Harnsäure-Nephropathie führen kann).

Solche Urat-/Harnsäure-Ablagerungen werden beobachtet bei: idiopathischer Gicht, Harnsäurelithiasis, akuter Harnsäure-Nephropathie, Neoplasien und Myeloproliferationen mit erhöhtem Zellzerfall, wobei der Uratspiegel spontan oder nach Chemotherapie erhöht sein kann; und bei Überproduktion von Harnsäure infolge Enzymdefekt: Hypoxanthinguaninphosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom), Glucose-6-phosphatase (Glycogenspeicherkrankheit), Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase, Phosphoribosylpyrophosphat-Transferase, Adeninphosphoribosyl-Transferase.

Allopurinol-Mepha ist indiziert zur Behandlung bei Nierensteinen, bedingt durch Mangel an Phosphoribosyl-Transferase.

Allopurinol-Mepha wird auch angewendet zur Behandlung rezidivierender Kalzium-Oxalatsteine, wenn gleichzeitig eine Hyperurikosurie vorliegt und wenn Trinkkuren und Diät versagen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung beim Erwachsenen

Die Behandlung mit Allopurinol-Mepha sollte mit einer niedrigen Dosierung beginnen, z.B. 100 mg täglich, um das Risiko von Nebenwirkungen herabzusetzen. Die Dosis soll nur erhöht werden, wenn die Einstellung des Serumurates unbefriedigend ist. Besondere Vorsicht ist erforderlich bei eingeschränkter Nierenfunktion (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Dosierung/Anwendung»). Das folgende Dosierungsschema wird vorgeschlagen:

Leichte Fälle: 100-200 mg täglich.

Mittelschwere Fälle: 300-600 mg täglich.

Schwere Fälle: 700-900 mg täglich.

Ist eine Dosierung nach dem Körpergewicht erforderlich, so sollten 2-10 mg/kg täglich verwendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern ist selten indiziert, ausgenommen bei Neoplasien (speziell Leukämien) und bei gewissen Enzymdefekten (Lesch-Nyhan).

Kinder unter 15 Jahren: 10-20 mg/kg täglich bis zu einer maximalen Dosis von 400 mg täglich.

Ältere Patienten

Es gibt keine speziellen Daten. Es sollte die niedrigste Dosierung gewählt werden, die eine befriedigende Harnsäure-Reduktion bewirkt (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da Allopurinol und seine Metaboliten durch die Niere ausgeschieden werden, kann eine Insuffizienz zu einer Retention der Substanz und/oder ihrer Metaboliten mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit führen (vgl. «Pharmakokinetik»).

Bei schwerer Niereninsuffizienz kann es ratsam sein, weniger als 100 mg täglich zu verwenden oder das Zeitintervall zu vergrössern (mehr als 1 Tag).

Wenn die Möglichkeit besteht, die Plasma-Oxipurinol-Konzentration zu bestimmen, sollte die Dosierung so gewählt werden, dass der Spiegel unter 100 µmol/l (15,2 µg/ml) liegt.

Dialyse: Allopurinol und seine Metaboliten werden durch die Dialyse entfernt. Wird die Dialyse 2-3 mal wöchentlich durchgeführt, sollten unmittelbar danach 300-400 mg Allopurinol-Mepha verabreicht und keine Therapie im Intervall durchgeführt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es sollte eine reduzierte Dosis bei Patienten mit ungenügender Leberfunktion verwendet werden. Periodische Leberfunktionsteste sind besonders zu Beginn der Therapie zu empfehlen.

Neoplasien, Lesch-Nyhan

Es ist empfehlenswert, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie vor der Zytostatika-Therapie mit Allopurinol-Mepha zu behandeln, bzw. mit der Allopurinol-Mepha-Gabe bereits 1-2 Tage vor der Strahlen- oder Zytostatika-Therapie zu beginnen.

Eine genügende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese zu erreichen und um die Uratlöslichkeit zu erhöhen, sollte eine Alkalisierung des Urins angestrebt werden. Die Dosierung von Allopurinol-Mepha sollte möglichst niedrig gehalten werden.

Besteht eine Harnsäure-Nephropathie oder eine eingeschränkte Nierenfunktion anderer Pathologie sollte der Abschnitt «Niereninsuffizienz» befolgt werden.

Dieses Vorgehen kann das Risiko einer Xanthin- und/oder Oxipurinolablagerung, die das klinische Bild komplizieren, vermindern (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Art der Anwendung

Allopurinol-Mepha kann 1x täglich nach einer Mahlzeit peroral eingenommen werden.

Übersteigt die tägliche Dosis 300 mg oder zeigen sich gastrointestinale Unverträglichkeiten, ist eine Mehrfachdosierung vorzuziehen.

Die Dosis soll der Serumuratkonzentration und dem Urin­urat- bzw. Harnsäurespiegel entsprechend angepasst werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Allopurinol-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Allopurinol oder einen Hilfsstoff von Allopurinol-Mepha.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allopurinol-Mepha sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen, da es in der Folge zu schwerwiegenderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen könnte, einschliesslich Hypersensibilitätssydrom/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

DRESS, SJS & TEN

Überempfindlichkeitsreaktionen bei Allopurinol können sich auf viele verschiedene Arten äussern, u.a. als bis zu mehreren Wochen verzögert auftretendes DRESS (mit Hautsymptomen und Hepatitis, aber auch mit Karditis, Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis oder Kolitis) und SJS/TEN. Diese Reaktionen sind klinische Diagnosen und ihre klinischen Erscheinungsbilder sind die Grundlage für die Entscheidungsfindung.

Kortikosteroide können bei überempfindlichen Hautreaktionen hilfreich sein.

HLA-B*5801 Allel

Das Allel HLA-B*5801 ist ein genetischer Risikofaktor für das Auftreten des Hypersensibilitätssyndroms und SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol. Die Häufigkeit des Allels HLA-B*5801 variiert stark bei Menschen mit unterschiedlichem ethnischem Hintergrund: bis zu 20 % bei gewissen asiatischen und afrikanischen Bevölkerungen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» für Details) und 1-2% bei Menschen japanischer oder europäischer Herkunft. Der Einsatz der Genotypisierung als Untersuchungsmethode zur Entscheidung über die Behandlung mit Allopurinol hat sich nicht etabliert. Wenn bekannt ist, dass der Patient Träger von HLA-B*5801 ist, kann die Verwendung von Allopurinol in Erwägung gezogen werden, wenn die Vorteile für grösser als die Risiken gehalten werden. Eine erhöhte Aufmerksamkeit für Anzeichen des Hypersensibilitätssyndroms oder SJS/TEN ist erforderlich und der Patient sollte informiert werden, dass er die Behandlung beim ersten Auftreten von Symptomen sofort unterbrechen muss.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Bei vorliegenden Leber- oder Nierenerkrankungen sollte die Dosis reduziert werden.

Patienten unter antihypertensiver Behandlung oder Herzinsuffizienz

Patienten unter antihypertensiver Behandlung oder Herzinsuffizienz, die z.B. Diuretika, insbesondere Thiazide, oder ACE-Hemmer einnehmen, könnten gleichzeitig eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und daher sollte Allopurinol mit Vorsicht angewendet werden.

Asymptomatische Hyperurikämie

Eine asymptomatische Hyperurikämie wird nicht per se als eine Indikation für die Anwendung von Allopurinol-Mepha betrachtet. Eine Änderung der Trinkgewohnheiten und diätetische Massnahmen zusammen mit dem Beheben der auslösenden Ursache können den Zustand verbessern.

Patienten mit Störungen der Schilddrüse

Erhöhte Werte der TSH (>5.5 µIU/ml) wurden in einer open Label Langzeitstudie bei Patienten in Dauerbehandlung mit Allopurinol beobachtet.

Die Allopurinol-Behandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen eines akuten Anfalls begonnen werden, da sonst weitere Attacken ausgelöst werden könnten. Auch zu Beginn der Allopurinol-Mepha-Therapie kann ein akuter Gichtanfall ausgelöst werden. Es ist daher empfehlenswert, prophylaktisch ein entsprechend entzündungshemmendes Mittel oder Colchizin für mindestens 1 Monat einzusetzen. Für die Dosierungsanweisung und Vorsichtsmassnahmen sollte die Literatur konsultiert werden. Bei Gichtanfällen wird die Allopurinolgabe unverändert fortgeführt und die übliche Therapie (Colchizin, Indometacin) angewendet.

Bei stark erhöhter Bildung von Harnsäure (wie bei Neoplasien und deren Behandlung, Lesch-Nyhan) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen genügen, um im Harntrakt Konkremente zu bilden. Das Risiko kann vermindert werden durch genügende Flüssigkeitszufuhr sowie Alkalisierung (mindestens Neutralisierung) des Harns.

Adäquate Allopurinol-Mepha-Therapie führt zur Auflösung von grossen Harnsäuresteinen im Nierenbecken, was zu Urether-Konkrementen führen könnte.

Da unter Behandlung mit Allopurinol von Somnolenz, Schwindel und Ataxie berichtet wurde, sollten Patienten sich vor dem Lenken von Fahrzeugen, Bedienen von Maschinen oder wenn sie sich an gefährlichen Aktivitäten beteiligen, vergewissern, dass ihre Leistungsfähigkeit durch die Medikation nicht beeinträchtigt wird.

Allopurinol-Mepha enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

6-Mercaptopurin und Azathioprin: Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Xanthinoxidase inaktiviert wird. Werden 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) oder Azathioprin (Imurek) zusammen mit Allopurinol-Mepha verabreicht, sollte nur ¼ der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase deren Wirkung verlängert.

Diuretika: Über eine Interaktion von Allopurinol und Furosemid, die zu erhöhter Urat-Serumkonzentration und erhöhter Plasmakonzentration von Oxypurinol führte, wurde berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika, insbesonders Thiazid, und Allopurinol wurde bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen über ein erhöhtes Risiko zu hypersensitiven Reaktionen berichtet.

Vidarabin: Allopurinol scheint die Plasmahalbwertszeit von Adeninarabinosid zu verlängern, deshalb ist bei gleichzeitiger Gabe eine erhöhte Toxizität zu erwarten.

Didanosin: Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten unter Didanosin führte die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol (300 mg/Tag) zu einer Verdoppelung der C_max und der AUC von Didanosin ohne Beeinflussung der terminalen Halbwertszeit. Somit kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Allopurinol eine Dosisreduktion von Didanosin notwendig sein.

Salicylate und urikosurische Substanzen: Oxipurinol, der Hauptmetabolit von Allopurinol und selber therapeutisch aktiv, wird in ähnlicher Weise wie die Urate durch die Nieren ausgeschieden. Daher vermögen Substanzen mit urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hohe Dosen von Salicylaten die Ausscheidung von Oxipurinol zu beschleunigen. Dies könnte die therapeutische Wirksamkeit von Allopurinol-Mepha vermindern. Die klinische Bedeutung muss im Einzelfall überprüft werden.

ACE-Hemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol wurde, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen, über ein erhöhtes Risiko von hypersensitiven Reaktionen berichtet.

Chlorpropamid: Bei verminderter Nierenfunktion und gleichzeitiger Gabe von Chlorpropamid besteht das Risiko einer verlängerten hypoglykämischen Phase, weil Allopurinol und Chlorpropamid sich bei der Ausscheidung in den renalen Tubuli konkurrenzieren können.

Cumarin-Antikoagulantien: Es gibt seltene Berichte über verstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Cumarin-Antikoagulantien bei einer Komedikation von Allopurinol. Deshalb sollten Patienten mit Antikoagulationstherapie sorgfältig überwacht werden.

Phenytoin: Allopurinol kann die Phenytoin-Oxidation in der Leber hemmen, aber klinisch scheint dies ohne Bedeutung zu sein.

Theophyllin: Es wurde über eine Hemmung des Theophyllin-Metabolismus berichtet. Der Mechanismus der Interaktion kann damit erklärt werden, dass die Xanthinoxidase an der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen mitbeteiligt ist. Die Theophyllinkonzentration sollte überwacht werden, wenn eine Allopurinol-Mepha-Therapie begonnen oder die Dosis erhöht wird.

Ampicillin / Amoxicillin: Zusammen mit Ampicillin oder Amoxicillin wurde im Vergleich mit Patienten ohne diese Kombination ein erhöhtes Exanthem-Risiko beobachtet. Die Ursache dafür steht nicht fest. Wenn immer möglich sollte eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin gegeben werden, wenn der Patient Allopurinol erhält.

Cyclophosphamid und andere Zytostatika: Es gibt Berichte, wonach eine Knochenmarksuppression bei Patienten mit Neoplasien (nicht Leukämien) - ausgelöst durch Cyclophosphamid oder andere Zytostatika - durch Allopurinol verstärkt werden kann. In gut kontrollierten Studien zeigten mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin und/oder Chlormethin behandelte Patienten keine toxischen Reaktionen auf diese Zytostatika.

Cyclosporin: Es wird berichtet, dass die Plasmakonzentration von Cyclosporin sich erhöhen kann bei einer Komedikation von Allopurinol. Die Möglichkeit einer erhöhten Cyclosporin-Toxizität muss daher bei einer Komedikation in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine geeigneten Daten für die Anwendung von Allopurinol-Mepha in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Schwangerschaft

Obwohl Allopurinol-Mepha für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Anwendung von Allopurinol bei schwangeren Frauen vor (vgl. «Teratogenität» unter «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Allopurinol-Mepha nicht verabreicht werden; es sei denn es bestehe keine siche­rere Alternative oder die Krankheit selber bedeute ein Risiko für Mutter und Kind.

Stillzeit

Für die Anwendung von Allopurinol bei stillenden Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei einer Frau, die täglich 300 mg Allopurinol einnahm, konnten in der Muttermilch Konzentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/l Oxipurinol nachgewiesen werden. Über die Wirkung von Allopurinol-Mepha auf das Neugeborene liegen keine Daten vor, wodurch bei der Anwendung während der Stillzeit Vorsicht geboten ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Allopurinol-Mepha kann das Reaktionsvermögen bei Patienten beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bis auf Allopurinol zurückzuführende unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, Schwindelgefühl und Ataxie ausgeschlossen werden können, ist beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Für dieses Arzneimittel liegt keine neuere klinische Dokumentation vor, die zur Ermittlung der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen beigezogen werden kann. Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen kann je nach verabreichter Dosis an Allopurinol und je nach Art der Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln stark schwanken.

Die nachstehend nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind Schätzwerte. Für die meisten unerwünschten Wirkungen liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Inzidenz vor. Unerwünschte Wirkungen, die in den Postmarketing-Erfahrungsberichten ermittelt wurden, wurden als selten bis sehr selten eingestuft. Das Auftreten wird somit bezeichnet als sehr häufig >1/10, häufig >1/100 und <1/10, gelegentlich >1/1'000 und <1/100, selten >1/10'000 und <1/1'000, sehr selten <1/10'000.

Die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Wirkungen nimmt bei Nieren- und Lebererkrankungen zu.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Furunkel.

Blut- und Lymphsystem

Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie.

Es liegen sehr seltene Berichte über das Auftreten von Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastische Anämie, speziell bei Personen mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion vor. Dies unterstreicht einen besonderen Pflegebedarf bei dieser Patientengruppe.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Haut und Unterhautzellgewebe).

Sehr selten: Angioimmunoblastische T-Zellen Lymphadenopathie.

Verzögerte Multiorgan-Hypersensibilitätserkrankung/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). DRESS kann folgende Symptome in unterschiedlichen Kombinationen umfassen: Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenschwellung, Vaskulitis, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepato-Splenomegalie, abnormale Leberwerte, Hepatitis, Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein, z.B. Lunge, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel oder Dickdarm.

In sehr seltenen Fällen wurde über Krampfanfälle oder anaphylaktischen Schock berichtet.

Falls solche Reaktionen, die sich zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung manifestieren können, auftreten, muss Allopurinol-Mepha sofort und definitiv abgesetzt werden.

Kortikosteroide können bei überempfindlichen Hautreaktionen nützlich sein. Nach einer Biopsie einer generalisierten Lymphadenopathie kam es zu sehr seltenen Berichten über eine angioimmunoblastäre Lymphadenopathie. Diese scheint nach Absetzen von Allopurinol reversibel zu sein.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Diabetes mellitus, Hyperlipidämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Depression.

Nervensystem

Sehr selten: Koma, Paralyse, Ataxie, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Kopfschmerz, Dysgeusie.

Augen

Sehr selten: Katarakt, Sehstörungen, Makulopathie.

Ohr und Labyrinth

Sehr selten: Schwindel.

Herz

Sehr selten: Angina pectoris, Bradykardie.

Gefässe

Sehr selten: Hypertonie.

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich: Erbrechen, Übelkeit.

Sehr selten: Hämatemesis, Steatorrhoe, Stomatitis, Änderung der Darmgewohnheiten, Verdauungsstörungen.

In früheren klinischen Studien traten Übelkeit und Erbrechen auf. Weitere Berichte deuten darauf hin, dass es sich dabei um kein wesentliches Problem handelt. Diese Unannehmlichkeiten können durch die Einnahme von Allopurinol nach den Mahlzeiten umgangen werden.

Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Abnormale Testergebnisse der Leberfunktionswerte.

Selten: Hepatitis (einschliesslich hepatische Nekrose und granulomatöse Hepatitis).

Es liegen Berichte über Leberfunktionsstörungen ohne sichere Hinweise auf eine generalisierte Überempfindlichkeitsreaktion vor.

Haut und Unterhautzellgewebe

Häufig: Hautausschlag.

Selten: Stevens-Johnson Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Sehr selten: Angioödem, Arzneimittelerythem, Alopezie, Haarverfärbungen.

Hautreaktionen stellen die häufigsten Reaktionen dar und können jederzeit unter der Behandlung auftreten. Es kann sich um eine Purpura, ein maculo-papulöses, gelegentlich schuppendes, gelegentlich juckendes und selten exfoliatives Exanthem handeln, wie bei Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN). Beim Erscheinen solcher Reaktionen sollte Allopurinol-Mepha sofort abgesetzt werden. Nach Abheilung einer leichten Reaktion kann Allopurinol-Mepha auf Wunsch mit einer niedrigen Dosierung (z.B. 50 mg/Tag) wieder aufgenommen und schrittweise gesteigert werden. Sollte die Hauterscheinung wieder auftreten, ist Allopurinol-Mepha endgültig abzusetzen, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe «Immunsystem»).

Im Rahmen retrospektiver pharmakogenetischer Fall-Kontroll-Studien mit Patienten Han-chinesischer, japanischer und europäischer Abstammung wurde das Allel HLA-B*5801 als genetischer Risikofaktor für das Auftreten von SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol erkannt. In einigen Han-chinesischen, thailändischen, afrikanischen und indischen Bevölkerungsgruppen finden sich bis zu 20–30% Träger des HLA-B*5801 Allels, während sich unter den nordeuropäischen, US-europäischen und japanischen Patienten nur schätzungsweise 1–2% HLA-B*5801-Träger befinden. Bisher wurden jedoch noch keine Genotypisierungsverfahren als Screening-Werkzeug für die Entscheidung über eine Therapie mit Allopurinol eingeführt. Grundlage für die Therapieentscheidung bleibt auch weiterhin die klinische Diagnose eines SJS/einer TEN. Sollten derartige Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Allopurinol umgehend und dauerhaft abgesetzt werden.

Es liegen Berichte über Angioödeme vor, die mit bzw. ohne Anzeichen und Symptome einer generelleren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Allopurinol auftreten können.

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Hämaturie, Azetonämie.

Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Sehr selten: Infertilität beim Mann, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Ödem, Unwohlsein, Asthenie, Pyrexie.

Es liegen Berichte über Fieber vor, die mit bzw. ohne Anzeichen und Symptome einer generelleren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Allopurinol auftreten können (siehe «Immunsystem»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es wurden bis zu 22,5 g Allopurinol ohne Nebenwirkungen eingenommen. Symptome bei Einnahmen bis zu 20 g können sein: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Benommenheit.

Behandlung

Die Erholung erfolgte nach allgemein unterstützenden Massnahmen.

Massive Absorption von Allopurinol-Mepha kann zu einer beträchtlichen Hemmung der Xanthinoxidase führen, was sich jedoch nur nachteilig auswirkt bei gleichzeitiger Einnahme von 6-Mercaptopurin und/oder Azathioprin. In solchen Fällen ist eine optimale Diurese durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr anzustreben oder eventuell eine Hämodialyse durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

M04AA01

Wirkungsmechanismus

Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase, ein wichtiges Enzym im Purinstoffwechsel, und damit die Harnsäurebildung durch zweifache Wirkung.

Hypoxanthin -> Xanthin -> Harnsäure.

1. Durch die Hemmung der Xanthinoxidase wird die Oxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure vermindert.

2. Durch diese Wirkung stehen mehr Hypoxanthin und Xanthin zur Wiederverwertung im Purin-Metabolismus zur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die de novo-Synthese von Purin herabsetzt.

Pharmakodynamik

Da Allopurinol die Uratbildung herabsetzt, wird dadurch die Harnsäure-Konzentration sowohl in der Körperflüssigkeit wie auch im Urin reduziert.

Die Reduktion der Uratkonzentration in der Körperflüssigkeit durch Allopurinol erlaubt eine Mobilisation von Uratablagerungen überall im Körper, speziell in Haut, Knochen, Gelenken und Nieren.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Allopurinol peroral wird im oberen Magendarmtrakt resorbiert und kann 30-60 min nach Einnahme im Plasma nachgewiesen werden. Die Bioverfügbarkeit dürfte zwischen 67% und 90% liegen. Die maximale Plasmakonzentration von Allopurinol wird gewöhnlich nach ungefähr 1,5 h nach peroraler Aufnahme von Allopurinol-Mepha erreicht, fällt aber sehr rasch ab und ist nach 6 h kaum mehr nachweisbar. Die maximale Plasmakonzentration von Oxipurinol wird gewöhnlich nach 3-5 h erreicht und bleibt über längere Zeit erhalten.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Allopurinol ist ungefähr 1,6 l/kg, was eine relativ ausgedehnte Gewebsaufnahme annehmen lässt. Es gibt keine Angaben über Gewebskonzentrationen von Allopurinol beim Menschen, aber es ist anzunehmen, dass Allopurinol und Oxipurinol die höchsten Konzentrationen in der Leber und in der intestinalen Mukosa, wo die Xanthinoxidase-Aktivität hoch ist, erreicht. Allopurinol zeigt nur geringe Plasmaproteinbindung, daher dürften Schwankungen der Proteinbindung keine wesentliche Änderung der Clearance bedingen.

Über die Plazentagängigkeit ist nichts bekannt. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über.

Die optimale Wirkkonzentration ist im Plasma schwer zu bestimmen, daher wird der therapeutische Effekt anhand der Urikämie gemessen.

Metabolismus

Allopurinol wird hauptsächlich durch die Xanthin- und Aldehydoxidase zu Oxipurinol metabolisiert.

Elimination

Ungefähr 20% des aufgenommenen Allopurinols wird durch den Stuhl und weniger als 10% wird unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 1-2 h. Oxipurinol hemmt die Xanthinoxidase weniger stark als Allopurinol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weitaus länger, sie dürfte zwischen 13 und 30 h liegen. Dadurch bleibt die Hemmung der Xanthinoxidase über 24 h mit einer einzigen Allopurinol-Mepha-Dosis erhalten. Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden Oxipurinol nach und nach akkumulieren bis eine «Steady-State»-Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patienten - bei einer Tagesdosis von 300 mg Allopurinol-Mepha - haben gewöhnlich eine Plasmaoxipurinolkonzentration von 5–10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden. Da es tubulär rückresorbiert wird, ist die Eliminationshalbwertszeit lang. Sie wird zwischen 13,6 und 29 h angegeben. Die grosse Spannbreite mag durch das unterschiedliche Studiendesign und/oder die Kreatinin-Clearance der Patienten bedingt sein.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark reduziert, was bei Dauertherapie zu einem höheren Plasmaspiegel führt. Bei Niereninsuffizienz bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 10 und 20 ml/min fand man Plasmakonzentrationen von Oxipurinol von ungefähr 30 mg/l, bei einer täglichen Allopurinoldosis von 300 mg über eine längere Zeit verabreicht. Dies würde ungefähr der Konzentration bei normaler Nierenfunktion und einer täglichen Dosis von 600 mg entsprechen. Eine Dosisreduktion ist daher bei Niereninsuffizienz erforderlich.

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik der Substanz ist nicht verändert, ausser es liegt eine Niereninsuffizienz vor (vgl. «Nierenfunktionsstörungen» unter «Pharmakokinetik»).

Präklinische Daten

Mutagenität / Karzinogenität

Zytogenetische Studien in menschlichen Blutzellen zeigen, dass Allopurinol in vitro bis zu Konzentrationen von 100 µg/ml und in vivo bis zu Dosen von 60 mg täglich über eine mittlere Zeitdauer von 40 Monaten keine Chromosomenaberration induziert.

Es wurden keine Hinweise auf Karzinogenität bei Mäusen und Ratten gefunden, die bis zu 2 Jahren mit Allopurinol behandelt wurden.

Teratogenität

In einer Mäusestudie mit intraperitonealen Dosen von 50 oder 100 mg/kg am 10. und 13. Schwangerschaftstag zeigten sich fötale Missbildungen. In einer ähnlichen Studie bei Ratten mit 120 mg/kg am 12. Schwangerschaftstag wurden keine Missbildungen beobachtet. Ausgedehnte Studien mit hohen Allopurinoldosen bei Mäusen bis zu 100 mg/kg/d, bei Ratten 200 mg/kg/d und Kaninchen bis zu 150 mg/kg/d während der Schwangerschaftstage 8 und 16 haben keine teratogene Wirkung gezeigt. Auch In-vitro-Studien, bei denen fötale Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur verwendet wurden, um die Embryotoxizität aufzudecken, lassen vermuten, dass von Allopurinol keine Embryotoxizität zu erwarten ist ohne Toxizität bei der Mutter.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

58129 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2020.

Interne Versionsnummer: 8.2

Composizione

Principi attivi

Allopurinolo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, amido di mais, carbossimetilamido sodico (tipo A), cellulosa polverizzata, silice colloidale anidra, povidone K30, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

Allopurinol-Mepha compresse 100 mg contiene 60 mg di lattosio e al massimo di 0.63 mg di sodio.

Allopurinol-Mepha compresse 300 mg contiene 180 mg di lattosio e al massimo di 1.88 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse con linea di frattura (divisibili), da 100 mg e 300 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Allopurinol-Mepha è indicato per ridurre la formazione di urati/acido urico quando sono già presenti depositi di urato/acido urico (ad es. in caso di artrite gottosa, tofi della pelle e nefrolitiasi) o in caso di rischio clinico prevedibile (ad es. trattamento oncologico che può provocare nefropatia acuta da acido urico).

Tali depositi di urato/acido urico si osservano in presenza di: gotta idiopatica, litiasi uratica, nefropatia acuta da acido urico, malattie neoplastiche e mieloproliferative con elevata citolisi, nelle quali il livello di urato può essere aumentato spontaneamente o dopo chemioterapia; e in caso di iperproduzione di acido urico a causa di difetti enzimatici: ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (sindrome di Lesch-Nyhan), glucosio-6-fosfatasi (malattia da deposito di glicogeno), fosforibosilpirofosfato-sintetasi, fosforibosilpirofosfato-transferasi, adenina fosforibosil-transferasi.

Allopurinol-Mepha è indicato per il trattamento di calcoli renali causati da un deficit di fosforibosil-transferasi.

Allopurinol-Mepha è impiegato anche per il trattamento di recidive di calcoli di ossalato di calcio in presenza di iperuricosuria concomitante e quando le cure idropiniche e il regime alimentare si rivelano inefficaci.

Posologia/Impiego

Posologia abituale per gli adulti

Il trattamento con Allopurinol-Mepha deve iniziare a una bassa posologia, ad es. 100 mg al giorno, per ridurre il rischio di effetti collaterali. La dose può essere aumentata solo se l'aggiustamento dell'urato sierico non è soddisfacente. In caso di compromissione della funzionalità renale è richiesta particolare cautela (cfr. «Insufficienza renale» in «Posologia / impiego»). Si propone il seguente schema posologico:

Casi lievi: 100-200 mg al giorno.

Casi moderati: 300-600 mg al giorno.

Casi gravi: 700-900 mg al giorno.

Se la posologia deve essere determinata in base al peso corporeo, usare 2-10 mg/kg al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'uso nei bambini è indicato raramente, tranne in caso di neoplasie (in particolare leucemie) e determinati difetti enzimatici (Lesch-Nyhan).

Bambini sotto i 15 anni: 10-20 mg/kg al giorno fino a una dose massima di 400 mg al giorno.

Pazienti anziani

Non esistono dati specifici a riguardo. Si deve usare la posologia più bassa possibile che consenta di ridurre l'acido urico a un livello soddisfacente (cfr. «Insufficienza renale» in «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché l'allopurinolo e i suoi metaboliti vengono escreti per via renale, un'insufficienza renale può determinare una ritenzione della sostanza e/o dei suoi metaboliti con un prolungamento dell'emivita plasmatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Nell'insufficienza renale grave può essere consigliabile usare meno di 100 mg al giorno o aumentare l'intervallo tra le dosi (più di 1 giorno).

Se è possibile determinare la concentrazione plasmatica di ossipurinolo, la posologia deve essere scelta in modo da mantenere il livello al di sotto di 100 µmol/l (15,2 µg/ml).

Dialisi: l'allopurinolo e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso la dialisi. Se la dialisi è prevista 2-3 volte alla settimana, subito dopo ogni seduta devono essere somministrati 300-400 mg di Allopurinol-Mepha senza altre terapie nell'intervallo tra le sedute.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica è necessario usare una dose ridotta. Si consiglia di eseguire test di funzionalità epatica periodici, soprattutto all'inizio della terapia.

Neoplasie, sindrome di Lesch-Nyhan

E consigliabile trattare con Allopurinol-Mepha un'iperuricemia e/o iperuricosuria in atto prima della terapia citostatica, ovvero somministrare Allopurinol-Mepha già 1-2 giorni prima della radioterapia o della terapia con citostatici.

Qualora l'intento sia alcalinizzare le urine, è importante un adeguato apporto di liquidi per mantenere una diuresi ottimale e aumentare la solubilità degli urati. La posologia di Allopurinol-Mepha deve essere mantenuta il più bassa possibile.

In presenza di nefropatia da acido urico o di una compromissione della funzionalità renale dovuta ad altra patologia, vedere il paragrafo «Insufficienza renale».

Questo approccio consente di ridurre il rischio di formazione di depositi di xantina e/o ossipurinolo che complicano il quadro clinico (cfr. «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Modo di somministrazione

Allopurinol-Mepha può essere assunto 1 volta al giorno per via orale dopo un pasto.

Se la posologia giornaliera è superiore a 300 mg o in caso di intollerabilità gastrointestinale, è preferibile la somministrazione di dosi multiple.

La posologia deve essere aggiustata in funzione della concentrazione sierica di urato e del livello di urato o acido urico nelle urine.

Controindicazioni

L'uso di Allopurinol-Mepha è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all'allopurinolo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Allopurinol-Mepha.

Avvertenze e misure precauzionali

Allopurinol-Mepha deve essere interrotto immediatamente qualora insorgano manifestazioni cutanee o altri effetti collaterali, poiché potrebbero comportare reazioni di ipersensibilità più gravi, incluse la sindrome di ipersensibilità/DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) (cfr. «Effetti indesiderati»).

DRESS, SJS e TEN

Le reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, tra cui come DRESS (con sintomi cutanei ed epatite, ma anche cardite, nefrite, polmonite, pancreatite o colite) a insorgenza ritardata fino a diverse settimane e SJS/TEN. Queste reazioni sono diagnosi cliniche e la loro manifestazione clinica costituisce la base a fini decisionali.

I corticosteroidi possono essere utili in caso di reazioni cutanee di ipersensibilità.

Allele HLA-B*5801

La presenza dell'allele HLA-B*5801 è un fattore di rischio genetico per l'insorgenza della sindrome di ipersensibilità e di SJS/TEN in presenza dell'allopurinolo. La frequenza dell'allele HLA-B*5801 varia notevolmente in persone di differente origine etnica: può arrivare fino al 20% in determinate popolazioni asiatiche e africane (per i dettagli vedere la rubrica «Effetti indesiderati») ed è dell'1-2% in individui di origine giapponese o europea. L'impiego della genotipizzazione come metodo di test allo scopo di decidere in merito al trattamento con allopurinolo non è consolidato. Se è noto che il paziente è portatore di HLA-B*5801, è possibile considerare l'uso di allopurinolo se si ritiene che i benefici siano superiori ai rischi. È necessaria una maggiore attenzione verso i segni della sindrome di ipersensibilità o SJS/TEN e il paziente deve essere informato che deve interrompere immediatamente il trattamento alla prima comparsa di sintomi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale

In presenza di malattie epatiche o renali la dose deve essere ridotta.

Pazienti in trattamento antipertensivo o con insufficienza cardiaca

I pazienti in trattamento antipertensivo o con insufficienza cardiaca, che assumono ad es. diuretici, in particolare tiazide, o ACE-inibitori, potrebbero presentare in concomitanza una compromissione della funzionalità renale e pertanto è richiesta cautela nell'uso di allopurinolo.

Iperuricemia asintomatica

Un'iperuricemia asintomatica non viene considerata di per sé come un'indicazione per l'uso di Allopurinol-Mepha. Una modifica delle abitudini del bere e l'adozione di misure alimentari, unitamente all'eliminazione della causa scatenante, possono condurre a un miglioramento.

Pazienti con disturbi della tiroide

In uno studio a lungo termine in aperto, in pazienti in terapia cronica con allopurinolo è stato osservato un aumento dei valori di TSH (>5,5 µIU/mL).

Il trattamento con allopurinolo deve essere iniziato solo dopo la completa risoluzione di un attacco acuto, poiché altrimenti potrebbero verificarsi ulteriori attacchi. Anche all'inizio della terapia con Allopurinol-Mepha può presentarsi un attacco di gotta acuta. Pertanto è consigliabile usare a scopo profilattico un antinfiammatorio adatto o colchicina per almeno 1 mese. Per le raccomandazioni posologiche e le misure precauzionali, consultare la letteratura. In caso di attacchi di gotta, la somministrazione di allopurinolo prosegue senza variazioni e si utilizza la terapia consueta (colchicina, indometacina).

Qualora la produzione di acido urico aumenti notevolmente (come nelle neoplasie e nel loro trattamento, Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine può in rari casi essere sufficiente a causare la formazione di concrementi nel tratto urinario. Il rischio può essere ridotto da un sufficiente apporto di liquidi e dall'alcalinizzazione (quantomeno neutralizzazione) delle urine.

Una terapia adeguata con Allopurinol-Mepha porta alla disgregazione di grandi calcoli di acido urico nel bacinetto renale, il che potrebbe provocare la formazione di concrementi nell'uretere.

Poiché con il trattamento con allopurinolo sono state riferite sonnolenza, capogiri e atassia, i pazienti devono accertarsi che la terapia non comprometta la loro capacità di prestazione prima di mettersi alla guida, usare macchinari o svolgere attività pericolose.

Allopurinol-Mepha contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

6-mercaptopurina e azatioprina: l'azatioprina viene metabolizzata in 6-mercaptopurina, che viene inattivata dalla xantina-ossidasi. Se pazienti che assumono 6-mercaptopurina (Puri-Nethol) o azatioprina (Imurek) vengono trattati in concomitanza con Allopurinol-Mepha, si deve somministrare solo ¼ della dose abituale di 6-mercaptopurina o azatioprina, poiché l'inibizione della xantina-ossidasi determina un prolungamento della loro attività.

Diuretici: è stata segnalata un'interazione tra allopurinolo e furosemide che ha indotto un'aumentata concentrazione di urato nel siero e di ossipurinolo nel plasma.

Con la somministrazione concomitante di diuretici, in particolare tiazide, e allopurinolo è stato riferito un aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità in presenza di disturbi della funzionalità renale.

Vidarabina: l'allopurinolo sembra aumentare l'emivita plasmatica della adenina arabinoside. Pertanto in caso di somministrazione concomitante occorre attendersi un'aumentata tossicità.

Didanosina: in volontari sani e in pazienti con HIV trattati con didanosina, con l'assunzione concomitante di allopurinolo (300 mg al giorno) i valori della C_max e della AUC di didanosina sono risultati raddoppiati senza influenzare l'emivita terminale. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di allopurinolo può rendersi necessaria una riduzione della dose di didanosina.

Salicilati e agenti uricosurici: l'ossipurinolo, il principale metabolita dell'allopurinolo, anch'esso terapeuticamente attivo, viene escreto per via renale come gli urati. Pertanto, gli agenti con azione uricosurica come probenecid o i salicilati a dosi elevate possono accelerare l'escrezione di ossipurinolo. Ciò potrebbe ridurre l'efficacia terapeutica di Allopurinol-Mepha. La rilevanza clinica deve essere valutata caso per caso.

ACE-inibitori: con la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e allopurinolo, in particolare in presenza di disturbi della funzionalità renale, è stato riferito un aumentato rischio di reazioni di ipersensibilità.

Clorpropamide: in presenza di funzionalità renale ridotta e somministrazione concomitante di clorpropamide sussiste il rischio di un prolungamento dell'attività ipoglicemizzante, in quanto allopurinolo e clorpropamide possono competere per l'escrezione nei tubuli renali.

Anticoagulanti cumarinici: vi sono state rare segnalazioni di un aumentato effetto di warfarin e altri anticoagulanti cumarinici quando somministrati in concomitanza con allopurinolo. Pertanto i pazienti in terapia anticoagulante devono essere attentamente monitorati.

Fenitoina: l'allopurinolo può inibire l'ossidazione epatica della fenitoina, ma ciò appare irrilevante dal punto di vista clinico.

Teofillina: è stata segnalata un'inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può trovare spiegazione nel fatto che la xantina-ossidasi è coinvolta nel metabolismo della teofillina nell'uomo. In caso di avvio di una terapia con Allopurinol-Mepha o di un aumento della dose occorre monitorare la concentrazione di teofillina.

Ampicillina / Amoxicillina: in associazione con ampicillina o amoxicillina è stato osservato un aumentato rischio di esantema rispetto a pazienti non trattati con questa combinazione. La causa non è stata stabilita. Ogni qualvolta possibile, se il paziente riceve allopurinolo, è necessario somministrare un'alternativa ad ampicillina o amoxicillina.

Ciclofosfamide e altri citostatici: secondo alcune segnalazioni, l'allopurinolo può potenziare la mielosoppressione indotta da ciclofosfamide o altri citostatici in pazienti con malattie neoplastiche (esclusa la leucemia). In studi ben controllati, i pazienti trattati con ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina e/o mecloroetamina non hanno sviluppato reazioni tossiche a questi citostatici.

Ciclosporina: alcune segnalazioni suggeriscono che la concentrazione plasmatica di ciclosporina può aumentare in caso di trattamento concomitante con allopurinolo. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante occorre tenere presente la possibilità di un'aumentata tossicità della ciclosporina.

Gravidanza/Allattamento

Non sono disponibili dati appropriati sull'utilizzo di Allopurinol-Mepha durante la gravidanza e l'allattamento.

Gravidanza

Benché Allopurinol-Mepha sia stato usato per molti anni senza conseguenze anche durante la gravidanza, non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo di allopurinolo in gravidanza (cfr. «Teratogenicità» in «Dati preclinici»). È vietato somministrare Allopurinol-Mepha durante la gravidanza, a meno che non esista una alternativa più sicura o la malattia stessa comporti un rischio per la madre e il bambino.

Allattamento

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di allopurinolo durante l'allattamento. L'allopurinolo e il suo metabolita ossipurinolo vengono escreti nel latte materno. Nel latte materno di una donna che ha assunto 300 mg di allopurinolo al giorno sono state rilevate concentrazioni di 1,4 mg/l di allopurinolo e di 53,7 mg/l di ossipurinolo. Non sono disponibili dati sull'effetto di Allopurinol-Mepha sul neonato, pertanto si raccomanda cautela nell'utilizzo durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Allopurinol-Mepha può compromettere la capacità di reazione dei pazienti alla guida di veicoli o durante l'utilizzo di macchine. Fintanto che non sarà possibile escludere effetti indesiderati riconducibili all'allopurinolo come sonnolenza, capogiri e atassia, è richiesta cautela alla guida di veicoli o durante l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Per questo medicamento non è disponibile una documentazione clinica più recente che possa contribuire a determinare la frequenza degli effetti indesiderati, che può variare sensibilmente a seconda della dose somministrata di allopurinolo e del tipo di terapia di combinazione con altri medicamenti.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito per classi sistemico-organiche e frequenza assoluta sono stime. Per la maggioranza degli effetti indesiderati non sono disponibili dati appropriati per il calcolo dell'incidenza. Gli effetti indesiderati rilevati nell'esperienza post-marketing sono stati classificati con frequenza da rara a molto rara. L'insorgenza viene pertanto definita come molto comune >1/10, comune >1/100, <1/10, non comune >1/1'000, <1/100, raro >1/10'000, <1/1'000, molto raro <1/10'000.

La probabilità di effetti indesiderati aumenta in presenza di malattie renali ed epatiche.

Infezioni e infestazioni:

Molto raro: foruncolosi.

Sistema emolinfopoietico:

Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia.

In rarissimi casi è stata riferita l'insorgenza di trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, in particolare in persone con compromissione della funzionalità renale e/o epatica. Ciò sottolinea un particolare bisogno di cure per questo gruppo di pazienti.

Sistema immunitario:

Non comune: ipersensibilità.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere Cute e tessuto sottocutaneo).

Molto raro: linfoadenopatia angioimmunoblastica a cellule T.

Ipersensibilità multiorgano a insorgenza ritardata / DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). La DRESS può comprendere i seguenti sintomi in combinazioni diverse: eruzione cutanea, febbre, gonfiore dei linfonodi, vasculite, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epato-splenomegalia, anomalie ai test di funzionalità epatica, epatite, distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici. Può interessare anche altri organi, ad es. polmone, rene, pancreas, muscolo cardiaco o intestino crasso. In casi molto rari sono stati riferiti crisi convulsive o shock anafilattico. Qualora insorgano tali reazioni, che possono manifestarsi in qualunque momento durante il trattamento, Allopurinol-Mepha deve essere interrotto immediatamente e in via definitiva.

I corticosteroidi possono essere utili in caso di reazioni cutanee di ipersensibilità.

Dopo una biopsia per una linfoadenopatia generalizzata sono stati riferiti casi molto rari di linfoadenopatia angioimmunoblastica, che appare reversibile con l'interruzione di allopurinolo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto raro: diabete mellito, iperlipidemia.

Disturbi psichiatrici:

Molto raro: depressione.

Sistema nervoso:

Molto raro: coma, paralisi, atassia, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, cefalea, disgeusia.

Occhi:

Molto raro: cataratta, disturbi della vista, maculopatia.

Orecchio e labirinto:

Molto raro: capogiri.

Cuore:

Molto raro: angina pectoris, bradicardia.

Apparato vascolare:

Molto raro: ipertensione.

Tratto gastrointestinale:

Non comune: vomito, nausea.

Molto raro: ematemesi, steatorrea, stomatite, alterazioni dell'alvo, disturbi della digestione.

In precedenti studi clinici sono stati osservati nausea e vomito. Ulteriori segnalazioni indicano che non si tratta di un problema rilevante. Questi disagi possono essere evitati con l'assunzione di allopurinolo dopo i pasti.

Apparato epatobiliare:

Non comune: anomalie agli esami di laboratorio dei test di funzionalità epatica.

Raro: epatite (incluse necrosi epatica ed epatite granulomatosa).

Sono stati riferiti disturbi della funzionalità epatica senza evidenze certe di una reazione di ipersensibilità generalizzata.

Cute e tessuto sottocutaneo:

Comune: eruzione cutanea.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN)

Molto raro: angioedema, eritema da medicamento, alopecia, alterazioni del colore dei capelli.

Le reazioni cutanee sono le reazioni più comuni e possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Può trattarsi di porpora, di esantema maculopapulare, occasionalmente squamoso, occasionalmente pruriginoso e raramente esfoliativo, come nella sindrome di Stevens-Johnson e nella necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN). Alla comparsa di queste reazioni, Allopurinol-Mepha deve essere interrotto immediatamente. Dopo la guarigione di una reazione lieve, se il paziente lo desidera Allopurinol-Mepha può essere ripreso a una posologia più bassa (ad es. 50 mg/giorno) con aumento graduale. Qualora la manifestazione cutanea dovesse ripresentarsi, Allopurinol-Mepha deve essere interrotto in via definitiva poiché possono insorgere reazioni di ipersensibilità gravi (vedere Sistema immunitario).

Nell'ambito di studi farmacogenetici retrospettivi con disegno caso-controllo su pazienti di discendenza cinese Han, giapponese ed europea, l'allele HLA-B*5801 è stato identificato come fattore di rischio genetico per l'insorgenza di SJS/TEN in presenza dell'allopurinolo. In alcuni gruppi di popolazione di origine cinese Han, tailandese, africana e indiana sono stati individuati fino al 20-30% di portatori dell'allele HLA-B*5801, mentre i portatori dell'allele HLA-B*5801 tra i pazienti nordeuropei, europei degli Stati Uniti e giapponesi sono stimati solo all'1-2%. Ad oggi, tuttavia, non sono state ancora introdotte procedure di genotipizzazione come strumento di screening per la decisione su una terapia con allopurinolo.

La base decisionale continua a essere la diagnosi clinica di SJS/TEN. Qualora reazioni di questo genere insorgano in qualunque momento durante il trattamento, l'allopurinolo deve essere interrotto immediatamente e in via definitiva.

Sono stati segnalati casi di angioedema con o senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generale all'allopurinolo.

Reni e vie urinarie:

Molto raro: ematuria, acetonemia.

Apparato riproduttivo e mammella:

Molto raro: infertilità maschile, disfunzione erettile, ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto raro: edema, malessere, astenia, piressia.

È stata segnalata febbre con o senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generale all'allopurinolo (vedere Sistema immunitario).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Con l'assunzione di allopurinolo fino a 22,5 g non sono stati segnalati effetti collaterali. I possibili sintomi con l'assunzione fino a 20 g includono: nausea, vomito, diarrea e stordimento.

Trattamento

In questi casi il paziente si è ripreso a seguito dell'adozione di misure di supporto generali.

Un assorbimento massivo di Allopurinol-Mepha può portare a una considerevole inibizione della xantina-ossidasi che tuttavia ha effetti avversi solo in caso di assunzione concomitante di 6-mercaptopurina e/o azatioprina. In questi casi occorre garantire un adeguato apporto di liquidi per mantenere una diuresi ottimale o eventualmente ricorrere a un'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M04AA01

Meccanismo d'azione

L'allopurinolo inibisce la xantina-ossidasi, un enzima importante nel metabolismo delle purine, e pertanto la formazione di acido urico, mediante una duplice azione.

Ipoxantina -> Xantina -> Acido urico

1. L'inibizione della xantina-ossidasi riduce l'ossidazione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico.

2. Ciò determina una maggiore disponibilità di ipoxantina e xantina per il riutilizzo nel metabolismo delle purine, con una riduzione della sintesi de novo delle purine tramite un meccanismo di feedback.

Farmacodinamica

Poiché l'allopurinolo riduce la formazione di urato, ciò determina una riduzione della concentrazione di acido urico sia nei fluidi corporei sia nelle urine.

La ridotta concentrazione di urato nei fluidi corporei ottenuta con l'allopurinolo consente una mobilizzazione dei depositi di urato nell'intero organismo, in particolare nella pelle, nelle ossa, nelle articolazioni e nei reni.

Efficacia clinica

Nessuna informazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'allopurinolo per via orale viene assorbito nel tratto gastrointestinale superiore e può essere rilevato nel plasma 30-60 minuti dopo l'assunzione. La biodisponibilità potrebbe variare tra il 67% e il 90%. Il picco di concentrazione plasmatica di allopurinolo viene normalmente raggiunto dopo circa 1,5 ore dall'assunzione orale di Allopurinol-Mepha, ma si abbassa molto rapidamente e dopo 6 ore non è quasi più rilevabile. Il picco di concentrazione plasmatica di ossipurinolo viene normalmente raggiunto dopo 3-5 ore e si mantiene più a lungo nel tempo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'allopurinolo è di circa 1,6 l/kg, il che suggerisce un assorbimento relativamente ampio nei tessuti. Non vi sono indicazioni di concentrazioni tissutali di allopurinolo nell'uomo, ma va supposto che l'allopurinolo e l'ossipurinolo raggiungano le concentrazioni massime nel fegato e nella mucosa intestinale, dove l'attività della xantina-ossidasi è elevata. L'allopurinolo presenta solo un minimo legame con le proteine plasmatiche, pertanto oscillazioni del legame proteico non dovrebbero determinare variazioni sostanziali della clearance.

Non è noto se l'allopurinolo attraversi la barriera placentare. L'allopurinolo e il suo metabolita ossipurinolo vengono escreti nel latte materno.

Poiché la concentrazione attiva ottimale è difficile da determinare a livello plasmatico, l'effetto terapeutico viene determinato sulla base dell'uricemia.

Metabolismo

L'allopurinolo viene metabolizzato in ossipurinolo principalmente dalla xantina-ossidasi e dalla aldeide-ossidasi.

Eliminazione

Il 20% circa dell'allopurinolo assunto viene escreto con le feci e meno del 10% viene escreto immodificato nelle urine. L'allopurinolo ha un'emivita plasmatica di circa 1-2 ore. Sebbene l'ossipurinolo inibisca la xantina-ossidasi in misura notevolmente inferiore rispetto all'allopurinolo, la sua emivita plasmatica è sostanzialmente più lunga, potenzialmente compresa tra 13 e 30 ore. Pertanto, con una singola dose di Allopurinol-Mepha, l'inibizione della xantina-ossidasi si mantiene per 24 ore. I pazienti con funzionalità renale nella norma accumulano ossipurinolo in misura crescente fino a raggiungere uno stato stazionario a livello di concentrazione plasmatica. Questi pazienti, trattati con Allopurinol-Mepha alla dose giornaliera di 300 mg al giorno, presentano generalmente concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di 5-10 mg/l. L'ossipurinolo viene escreto immodificato nelle urine. Poiché va incontro a riassorbimento tubulare, l'emivita di eliminazione è lunga, con valori indicati compresi tra 13,6 e 29 ore. L'ampia variabilità potrebbe essere dovuta a differenze nel disegno dello studio e/o alla clearance della creatinina nei pazienti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

La clearance di allopurinolo e ossipurinolo è notevolmente ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il che comporta livelli plasmatici più elevati in caso di terapia cronica. Nell'insufficienza renale con valori della clearance della creatinina compresi tra 10 e 20 ml/min sono state osservate concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo di circa 30 mg/l dopo trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Ciò corrisponderebbe approssimativamente alla concentrazione osservata in presenza di normale funzionalità renale e a una dose giornaliera di 600 mg. Pertanto, nell'insufficienza renale è necessaria una riduzione della dose.

Pazienti anziani

La farmacocinetica del principio attivo non è modificata, tranne in caso di insufficienza renale (cfr. «Disturbi della funzionalità renale» in «Farmacocinetica»).

Dati preclinici

Mutagenicità / Cancerogenicità

Studi citogenetici su cellule ematiche umane hanno dimostrato che l'allopurinolo non induce aberrazioni cromosomiche in vitro fino a concentrazioni di 100 µg/ml né in vivo fino a dosi di 60 mg al giorno per una durata media di 40 mesi.

Non sono emerse evidenze di cancerogenicità in topi e ratti trattati con allopurinolo per un periodo fino a 2 anni.

Teratogenicità

In uno studio condotto su topi con dosi intraperitoneali di 50 o 100 mg/kg al 10° e al 13° giorno di gestazione non sono emerse malformazioni fetali. In uno studio simile condotto su ratti con 120 mg/kg al 12° giorno di gravidanza non sono state osservate malformazioni. Ampi studi su topi trattati con alte dosi di allopurinolo fino a 100 mg/kg/die, su ratti fino a 200 mg/kg/die e su conigli fino a 150 mg/kg/die dall'8° al 16° giorno di gestazione non hanno evidenziato teratogenicità. Anche studi in vitro che hanno utilizzato ghiandole salivari fetali di topo in coltura per rilevare l'eventuale embriotossicità lasciano presupporre che con allopurinolo non ci si deve attendere embriotossicità in assenza di tossicità materna.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

58129 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020

Numero interno della versione: 8.2

Composition

Principes actifs

Allopurinol.

Excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose en poudre, silice colloïdale, povidone K30, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

Les comprimés Allopurinol-Mepha 100 mg contiennent 60 mg de lactose et au maximum 0.63 mg de sodium.

Les comprimés Allopurinol-Mepha 300 mg contiennent 180 mg de lactose et au maximum 1.88 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés avec rainure de fragmentation (sécables) à 100 et 300 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Allopurinol-Mepha est indiqué pour réduire la formation d'urates/d'acide urique en présence de dépôts d'urates et d'acide urique déjà constitués (par ex. en cas d'arthrite goutteuse, de tophi cutanés et de calculs rénaux) ou s'il existe un risque clinique potentiel (par ex. traitement antinéoplasique pouvant induire une néphropathie goutteuse aiguë).

Des dépôts d'urates et d'acide urique de ce type s'observent dans la goutte idiopathique, les calculs d'acide urique, la néphropathie goutteuse aiguë, les néoplasmes et les syndromes myéloprolifératifs avec destruction cellulaire accrue; le taux d'urates peut alors augmenter spontanément ou après chimiothérapie. Et en cas de surproduction d'acide urique par déficit enzymatique: hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan), glucose-6 phosphatase (glycogénose), phosphoribosyl-pyrophosphate-synthétase, phosphoribosyl-pyrophosphate-transférase, adénine-phosphoribosyl-transférase.

Allopurinol-Mepha est indiqué dans le traitement des calculs rénaux associés à un déficit en phosphoribosyl-transférase.

Allopurinol-Mepha s'administre également dans les lithiases d'oxalate de calcium récidivantes accompagnées d'hyperuricosurie et lorsque les cures hydriques et le régime ont été tenus en échec.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle chez l'adulte

Entreprendre l'administration d'Allopurinol-Mepha à une posologie peu élevée, par exemple à raison de 100 mg par jour, afin de réduire le risque d'effets indésirables. La posologie ne doit être augmentée que si le taux d'urates sériques n'est pas satisfaisant. Une prudence particulière s'impose chez l'insuffisant rénal (cf. «Insuffisance rénale» sous «Posologie/Mode d'emploi»). Le schéma posologique suivant est proposé:

Cas légers: 100–200 mg par jour.

Cas modérés: 300–600 mg par jour.

Cas sévères: 700–900 mg par jour.

Si la posologie doit être établie selon le poids corporel, se baser sur une dose de 2 à 10 mg/kg/j.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Le traitement est rarement indiqué chez l'enfant, excepté dans les néoplasmes (notamment leucémies) et dans certains déficits enzymatiques (syndrome de Lesch-Nyhan).

Enfants de moins de 15 ans: 10 à 20 mg/kg/jour jusqu'à une dose maximale de 400 mg par jour.

Patients âgés

En l'absence de données spécifiques, il y a lieu de choisir la posologie minimale procurant une réduction satisfaisante du taux d'acide urique (cf. «Insuffisance rénale» sous «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'allopurinol et ses métabolites étant excrétés par les reins, une insuffisance rénale peut occasionner une rétention de la substance et/ou de ses métabolites avec prolongation de la demi-vie plasmatique (cf. «Pharmacocinétique»).

Dans les insuffisances rénales sévères, il peut être préférable d'adopter une posologie inférieure à 100 mg/j ou d'espacer les prises (plus d'un jour).

S'il est possible de déterminer la concentration plasmatique en oxypurinol, l'on choisira une posologie déterminant un taux inférieur à 100 µmol/l (15,2 µg/ml).

Dialyse: la dialyse entraîne l'élimination de l'allopurinol et de ses métabolites. Si la dialyse est pratiquée en 2 ou 3 séances hebdomadaires, administrer 300 à 400 mg d'Allopurinol-Mepha immédiatement après chaque séance et renoncer à la médication dans l'intervalle.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La posologie devrait être réduite chez l'insuffisant hépatique. Il est recommandé de contrôler périodiquement la fonction hépatique, en particulier au début du traitement.

Néoplasmes, syndrome de Lesch-Nyhan

En cas d'hyperuricémie et/ou d'hyperuricosurie préexistante, il est conseillé d'entreprendre le traitement sous Allopurinol-Mepha avant la mise en oeuvre des cytostatiques et d'administrer Allopurinol-Mepha 1 ou 2 jours avant l'instauration de la radiothérapie ou des cytostatiques.

Il importe d'assurer une hydratation suffisante pour optimiser la diurèse et accroître la solubilité des urates, cela par alcalinisation de l'urine. La posologie d'Allopurinol-Mepha restera aussi faible que possible.

En cas de néphropathie goutteuse ou d'insuffisance rénale en rapport avec une autre pathologie, voir sous «Insuffisance rénale».

Cette approche permet de réduire le risque de dépôts de xanthine ou d'oxypurinol susceptibles de compliquer le tableau clinique (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).

Mode d'administration

Allopurinol-Mepha peut être pris 1 fois par jour par voie orale après un repas.

Si la posologie est supérieure à 300 mg/j ou en cas d'intolérance gastro-intestinale, il est préférable de fractionner la dose en plusieurs prises.

La posologie sera définie en fonction de la concentration sérique d'urates et du taux urinaire d'urates et d'acide urique.

Contre-indications

L'administration d'Allopurinol-Mepha est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité connue à l'allopurinol ou à l'un des excipients d'Allopurinol-Mepha.

Mises en garde et précautions

L'utilisation d'Allopurinol-Mepha devrait immédiatement être arrêtée lors de réactions cutanées ou d'autres effets indésirables, car il pourrait entraîner des réactions d'hypersensibilité plus graves, comme le syndrome d'hypersensibilité/Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir «Effets indésirables»).

DRESS, SSJ et NET

Les réactions d'hypersensibilité de l'allopurinol peuvent s'exprimer de différentes façons, comme par exemple la survenue retardée de plusieurs semaines d'un DRESS (avec symptômes cutanés et hépatite, mais aussi avec cardite, néphrite, pneumonite, pancréatite ou colite) et SSJ/NET. Ces réactions sont des diagnostics cliniques et leurs tableaux cliniques constituent la base de la prise de décision.

Les corticostéroïdes peuvent être utiles en cas de réactions cutanées d'hypersensibilité.

Allèle HLA-B*5801

L'allèle HLA-B*5801 est un facteur génétique de risque d'apparition du syndrome d'hypersensibilité et de SSJ/NET en lien avec l'allopurinol. La fréquence de l'allèle HLA-B*5801 varie fortement chez les sujets qui ont des origines ethniques différentes: jusqu'à 20% chez certaines populations asiatiques et africaines (voir «Effets indésirables» pour plus de détails) et 1-2% chez les sujets d'origine japonaise et européenne. Le recours au génotypage comme méthode d'investigation pour la prise de décision relative au traitement avec l'allopurinol n'a pas fait ses preuves. S'il est établi que le patient est porteur de l'allèle HLA-B*5801, on peut envisager d'utiliser l'allopurinol si l'on considère que les avantages l'emportent sur les risques. Une attention accrue à l'apparition des signes du syndrome d'hypersensibilité ou du SSJ/NET est requise et le patient doit être informé que le traitement doit être interrompu immédiatement à la première apparition de symptômes.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique

En présence d'affections hépatiques ou rénales, le dosage doit être réduit.

Patients traités par des antihypertenseurs ou présentant une insuffisance cardiaque

Il convient d'utiliser l'allopurinol avec prudence chez les patients sous antihypertenseurs ou présentant une insuffisance cardiaque et traités p.ex. par des diurétiques, en particulier des thiazides, ou des inhibiteurs de l'ECA, en raison de la coexistence possible d'une insuffisance rénale.

Hyperuricémie asymptomatique

L'hyperuricémie asymptomatique per se ne constitue pas une indication d'Allopurinol-Mepha. Le fait de boire autrement, des mesures diététiques et l'élimination du facteur déclenchant peuvent favoriser une amélioration.

Patients souffrant de trouble de la fonction thyroïdienne

Dans une étude ouverte à long terme, on a observé des valeurs élevées de la TSH (>5.5 µIU/mL) chez des patients en traitement continu à l'allopurinol.

N'entreprendre l'administration de l'allopurinol qu'après disparition complète d'une crise aiguë, faute de quoi de nouvelles poussées pourraient survenir. Une poussée goutteuse aiguë peut s'observer même en début de traitement sous Allopurinol-Mepha. Il est donc recommandé d'administrer à titre prophylactique un anti-inflammatoire approprié ou une colchicine pendant un mois au minimum. Consulter la littérature pour les indications posologiques et les précautions à prendre. Lors des crises goutteuses, poursuivre l'administration d'allopurinol sans la modifier et appliquer le traitement d'usage (colchicine, indométacine).

En cas d'élaboration accrue d'acide urique (par ex. dans les néoplasmes et lors de leur traitement, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration urinaire absolue de xanthine peut suffire pour favoriser la formation de concrétions dans le tractus urinaire, mais cela est rare. Le risque peut être prévenu par une hydratation suffisante et une alcalinisation de l'urine (au minimum neutralisation).

Administré de façon appropriée, Allopurinol-Mepha permet de dissoudre de volumineux calculs d'acide urique dans les bassinets rénaux; des concrétions urétérales peuvent en résulter.

Une somnolence, des vertiges et de l'ataxie ayant été signalés au cours du traitement par l'allopurinol, il convient que les patients s'assurent que leur capacité de performance ne soit pas réduite par la médication, avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines ou encore avant de participer à des activités dangereuses.

Allopurinol-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

6-mercaptopurine et azathioprine: l'azathioprine est métabolisée en 6-mercaptopurine, laquelle est inactivée par la xanthine-oxydase. En cas d'administration simultanée d'Allopurinol-Mepha et de 6-mercaptopurine (Puri-Nethol) ou d'azathioprine (Imurek), la posologie de la 6-mercaptopurine ou de l'azathioprine sera réduite au quart de la dose usuelle, l'inhibition de la xanthine-oxydase prolongeant leur action.

Diurétiques: il a été fait état d'une interaction entre l'allopurinol et le furosémide conduisant à une augmentation du taux sérique d'urates et du taux plasmatique d'oxypurinol.

On a rapporté qu'en cas de troubles de la fonction rénale l'administration concomitante de diurétiques, de thiazides en particulier, et d'allopurinol augmentait le risque de réactions d'hypersensibilité.

Vidarabine: l'allopurinol semble prolonger la demi-vie plasmatique de l'adénine-arabinoside et d'en augmenter ainsi la toxicité.

Didanosine: chez des volontaires sains et des patients VIH sous didanosine, le traitement simultané par l'allopurinol (300 mg/jour) a doublé la C_max et l'AUC de la didanosine sans influencer la demi-vie terminale. Lors de l'administration concomitante d'allopurinol, une réduction de la dose de didanosine peut donc s'avérer nécessaire.

Salicylés et substances uricosuriques: l'oxypurinol, principal métabolite de l'allopurinol pourvu lui-même d'une activité thérapeutique, est éliminé par les reins au même titre que les urates. Les substances possédant une activité uricosurique telles que le probénécide ou les salicylés à doses élevées permettent d'accélérer l'élimination de l'oxypurinol, d'où une réduction possible de l'activité thérapeutique d'Allopurinol-Mepha. Il convient d'en évaluer l'importance clinique au cas par cas.

Inhibiteurs de l'ECA: on a rapporté que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'allopurinol, surtout en cas de troubles de la fonction rénale, augmentait le risque de réactions d'hypersensibilité.

Chlorpropamide: chez l'insuffisant rénal, l'administration simultanée de chlorpropamide risque de prolonger la phase hypoglycémiante; en effet, l'allopurinol et le chlorpropamide peuvent entrer en concurrence lors de leur excrétion rénale tubulaire.

Anticoagulants coumariniques: il existe de rares rapports faisant état d'une potentialisation des effets de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques lors d'une administration concomitante d'allopurinol. Par conséquent, il convient que les patients traités par des anticoagulants soient attentivement surveillés.

Phénytoïne: l'allopurinol peut inhiber l'oxydation hépatique de la phénytoïne, mais les conséquences cliniques semblent négligeables.

Théophylline: une inhibition du métabolisme de la théophylline a été rapportée. Le mécanisme de cette interaction semble associé à un rôle de la xanthine-oxydase dans la biotransformation de la théophylline chez l'homme. Il convient de surveiller la théophyllinémie lors de l'instauration d'un traitement par Allopurinol-Mepha ou en cas d'augmentation de la posologie.

Ampicilline/amoxicilline: un risque accru d'exanthème a été relevé lors de l'administration simultanée d'ampicilline ou d'amoxicilline, en comparaison à des patients non soumis à cette association. La cause n'en a pas été identifiée. Dans la mesure du possible, choisir un autre anti-infectieux que l'ampicilline ou l'amoxicilline chez les patients traités sous allopurinol.

Cyclophosphamide et autres cytostatiques: selon certains rapports, l'allopurinol aurait amplifié la myélosuppression induite par le cyclophosphamide ou d'autres cytostatiques lors du traitement de néoplasmes (non leucémiques). Cependant, dans des études bien contrôlées, des patients traités par le cyclophosphamide, la doxorubicine, la bléomycine, la procarbazine et/ou la chlorméthine n'ont pas présenté de réactions toxiques à ces cytostatiques.

Cyclosporine: une élévation possible de la concentration plasmatique de la cyclosporine a été rapportée en cas d'association avec l'allopurinol. Il convient donc de tenir compte d'un risque possible de toxicité accrue de la cyclosporine en cas d'administration simultanée avec l'allopurinol.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe aucune donnée probante sur l'administration d'Allopurinol-Mepha pendant la grossesse et l'allaitement.

Grossesse

Bien qu'Allopurinol-Mepha ait été utilisé également en cas de grossesse pendant de nombreuses années sans conséquences, les données cliniques sont insuffisantes pour une administration chez la femme enceinte (cf. «Tératogénicité» sous «Données précliniques»). Allopurinol-Mepha ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu'il n'existe aucune alternative plus sûre ou que l'affection à traiter constitue en soi un risque pour la mère et l'enfant.

Allaitement

Les données sur l'administration d'allopurinol pendant l'allaitement sont insuffisantes. L'allopurinol et son métabolite l'oxypurinol passent dans le lait maternel. Des concentrations de 1,4 mg/l d'allopurinol et de 53,7 mg/l d'oxypurinol ont été mises en évidence dans le lait maternel chez une femme traitée à raison de 300 mg/j d'Allopurinol-Mepha. On ne dispose d'aucune information sur l'effet de ces substances chez le nourrisson, l'administration pendant l'allaitement impose donc la prudence.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Allopurinol-Mepha peut affecter la capacité de réaction des patients qui conduisent un véhicule ou utilisent des machines. Avant de pouvoir exclure des effets indésirables imputables à l'allopurinol, tels que somnolence, vertiges et ataxie, il convient d'être prudent en cas de conduite d'un véhicule ou d'utilisation de machines.

Effets indésirables

Aucune documentation récente sur la détermination de l'incidence des effets indésirables n'est disponible. L'incidence des effets indésirables peut varier énormément en fonction de la dose d'allopurinol administrée et du type d'association avec d'autres médicaments.

Les effets indésirables indiqués ci-après selon la classe d'organes et l'incidence sont des taux estimés. Pour la plupart des effets indésirables, il n'existe pas de données appropriées permettant de calculer l'incidence. Les effets indésirables rares et très rares reposent principalement sur des données de rapports d'expérience. Les incidences sont définies de manière suivante: très fréquent >1/10, fréquent >1/100 et <1/10, occasionnel >1/1'000 et <1/100, rare >1/10'000 et <1/1'000, très rare <1/10'000.

La probabilité d'effets indésirables augmente en cas de néphropathie et d'hépatopathie.

Infections et maladies parasitaires:

Très rare: furoncle.

Circulation sanguine et lymphatique:

Très rare: agranulocytose, anémie aplasique, thrombopénie.

De très rares cas de survenue de thrombopénie, d'agranulocytose et d'anémie aplasique, en particulier chez des personnes souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique, ont été rapportés. Cela met en évidence la nécessité d'une surveillance particulière chez ce groupe de patients.

Système immunitaire:

Occasionnel: hypersensibilité.

Rare: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir Peau et tissus sous-cutanés).

Très rare: lymphadénopathie à cellules T angioimmunoblastiques

Maladie d'hypersensibilité multiorganique retardée / Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). Un DRESS peut inclure les symptômes suivants en des combinaisons variées: éruption cutanée, fièvre, tuméfaction de nodules lymphatiques, angéite, pseudolymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des valeurs hépatiques, hépatite, destruction et disparition des canaux biliaires intrahépatiques. D'autres organes peuvent également être atteints, par ex. les poumons, les reins, le pancréas, le muscle cardiaque et le côlon.

De très rares cas de crampes ou de chocs anaphylactiques ont été signalés.

Des effets secondaires de cette nature survenant à n'importe quel moment du traitement imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement par Allopurinol-Mepha.

Une corticothérapie peut se révéler utile en cas de réaction cutanée d'hypersensibilité.

Une lymphadénopathie généralisée a été décrite dans de très rares cas après une biopsie pratiquée lors de lymphadénopathie angio-immunoblastique. Elle semble être réversible après l'arrêt du traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: diabète sucré, hyperlipidémie.

Maladies psychiatriques

Très rare: dépression.

Système nerveux

Très rare: coma, paralysie, ataxie, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalées, dysgueusie.

Troubles oculaires

Très rare: cataracte, troubles visuels, maculopathie.

Oreille et conduit auditif

Très rare: vertiges.

Troubles cardiaques

Très rare: angine de poitrine, bradycardie.

Troubles vasculaires

Très rare: hypertension.

Troubles gastro-intestinaux

Occasionnel: vomissements, nausées.

Très rare: hématémèse, stéatorrhée, stomatite, modification du comportement intestinal, troubles digestifs.

Dans des études cliniques antérieures, des nausées et vomissements ont été observés. D'autres rapports suggèrent qu'il s'agit d'un problème mineur. Ces manifestations peuvent être évitées en administrant l'allopurinol après les repas.

Troubles hépato-biliaires

Occasionnel: résultats anormaux des tests de la fonction hépatique.

Rare: hépatite (y compris nécrose hépatique et hépatite granulomateuse).

Des troubles hépatiques ont été rapportés, sans aucun indice fiable d'hypersensibilité généralisée.

Peau et tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée.

Rare: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (TEN).

Très rare: oedème de Quincke, érythème pigmenté fixé d'origine médicamenteuse, alopécie, coloration des cheveux.

Les réactions cutanées sont les plus fréquentes et peuvent apparaître à n'importe quel moment du traitement, sous forme de purpura ou d'exanthème maculopapuleux avec desquamation et démangeaison occasionnelle ou, plus rarement, avec exfoliation, comme lors du syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET). Dans ces cas, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Allopurinol-Mepha. Après guérison d'une réaction légère, Allopurinol-Mepha peut être réinstauré au besoin à une posologie peu élevée (par ex. 50 mg par jour), laquelle sera augmentée progressivement. En cas de réapparition des troubles cutanés, renoncer définitivement à utiliser Allopurinol-Mepha, étant donné le risque d'apparition de réactions d'hypersensibilité sévères (voir «Système immunitaire»).

L'allèle HLA-B*5801 a été identifié comme facteur de risque génétique pour la survenue de SSJ/NET en relation avec l'allopurinol dans le cadre d'une étude rétrospective pharmacogénétique de contrôle de cas avec des patients d'origine chinoise Han, thaïlandaise, japonaise et européenne. Jusqu'à 20 à 30% de certaines populations chinoises Han, africaines et indiennes possèdent l'allèle HLA-B*5801, alors qu'on estime que seulement 1–2% des patients Européens du Nord, Européens des USA et Japonais sont porteurs de HLA-B*5801. Cependant, l'utilisation du génotypage comme outil de screening pour décider d'un traitement à l'allopurinol n'a pas été établie.

Le diagnostic clinique d'un SSJ ou d'une NET reste la base pour la prise de décision. Si de telles réactions devaient se produire à un moment ou un autre au cours du traitement, la prise d'allopurinol devra être cessée immédiatement et durablement.

Il existe des rapports d'oedèmes de Quincke avec ou sans signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité généralisée à l'allopurinol.

Troubles rénaux et urinaires:

Très rare: hématurie, acétonémie.

Organes sexuels et glande mammaire:

Très rare: infertilité de l'homme, dysfonction érectile, gynécomastie.

Affections et troubles généraux au site d'administration:

Très rare: oedème, sensation de malaise, asthénie, pyrexie.

Des cas de fièvre survenant avec ou sans symptômes d'une réaction d'hypersensibilité généralisée à l'allopurinol ont été rapportés (voir «Système immunitaire»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

L'ingestion de doses atteignant 22,5 g d'allopurinol n'a pas entraîné d'effets indésirables. Les symptômes pouvant survenir jusqu'à des doses de 20 g sont de types nausées, vomissements, diarrhées et obnubilation.

Traitement

Des mesures générales de soutien ont permis de remédier à ces manifestations.

L'ingestion massive d'Allopurinol-Mepha peut induire une inhibition marquée de la xanthine-oxydase, ce qui n'est défavorable qu'en cas d'administration simultanée de 6-mercaptopurine et/ou d'azathioprine. Dans pareil cas, optimiser la diurèse par une hydratation accrue ou, le cas échéant, procéder à une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

M04AA01

Mécanisme d'action

L'allopurinol inhibe la xanthine-oxydase, importante enzyme du métabolisme purique, et, de ce fait, la formation d'acide urique selon un double mode d'action.

Hypoxanthine → xanthine → acide urique.

1. L'inhibition de la xanthine-oxydase réduit l'oxydation de l'hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique.

2. Il en résulte une disponibilité accrue de l'hypoxanthine et de la xanthine réutilisables lors du métabolisme purique et un ralentissement de la nouvelle synthèse purique selon un mécanisme de feedback.

Pharmacodynamique

L'allopurinol réduisant la formation d'urates, la concentration en acide urique diminue à la fois dans les liquides de l'organisme et dans l'urine.

La réduction de la concentration en urates obtenue dans les liquides de l'organisme sous allopurinol permet une mobilisation générale des dépôts uratiques, notamment dans la peau, les os, les articulations et les reins.

Efficacité clinique

Aucune information.

Pharmacocinétique

Absorption

L'allopurinol administré par voie orale est résorbé dans la partie haute du tractus gastro-intestinal et peut être détecté dans le plasma 30 à 60 min après la prise. La biodisponibilité est de l'ordre de 67 à 90%. L'allopurinol atteint habituellement un pic plasmatique 1,5 h environ après l'administration orale d'Allopurinol-Mepha, mais ce pic régresse ensuite très rapidement et n'est plus guère détectable au bout de 6 h. Le pic plasmatique d'oxypurinol apparaît généralement au bout de 3 à 5 h et subsiste plus longtemps.

Distribution

Le volume de distribution de l'allopurinol est de 1,6 l/kg environ, ce qui suppose une absorption tissulaire relativement importante. On ne dispose pas de données sur les concentrations tissulaires de l'allopurinol chez l'homme, mais l'on peut admettre que l'allopurinol et l'oxypurinol atteignent leurs concentrations maximales dans le foie et dans la muqueuse intestinale, où l'activité de la xanthine-oxydase est intense. La liaison de l'allopurinol aux protéines plasmatiques étant limitée, les variations de la liaison protéinique ne provoquent pas de modification significative de la clearance.

On ne dispose pas de données sur le franchissement de la barrière placentaire. L'allopurinol et son métabolite, l'oxypurinol, passent dans le lait maternel.

La concentration efficace optimale étant difficile à déterminer dans le plasma, on évalue l'action thérapeutique d'après l'uricémie.

Métabolisme

L'allopurinol est métabolisé essentiellement en oxypurinol par la xanthine-oxydase et l'aldéhyde-oxydase.

Élimination

Environ 20% de l'allopurinol absorbé est éliminé par les fèces et moins de 10% sous forme inchangée par l'urine. Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 1 à 2 h. L'inhibition de la xanthine-oxydase est moins marquée sous l'action de l'oxypurinol que sous celle de l'allopurinol, mais la demi-vie de l'oxypurinol est beaucoup plus longue (13 à 30 h environ). Une seule prise d'Allopurinol-Mepha suffit donc pour maintenir l'inhibition de la xanthine-oxydase pendant 24 h. Lorsque la fonction rénale est normale, l'oxypurinol s'accumule progressivement jusqu'à ce que la concentration plasmatique parvienne à un état d'équilibre; la concentration plasmatique d'oxypurinol chez ces patients est habituellement de 5 à 10 mg/l sous Allopurinol-Mepha administré à raison de 300 mg/j. L'oxypurinol est éliminé par l'urine sous forme inchangée. Sa réabsorption tubulaire lui confère une demi-vie d'élimination prolongée, comprise entre 13,6 et 29 h. Cette marge importante peut varier selon le type d'étude et/ou la clearance de la créatinine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

La clearance de l'allopurinol et de l'oxypurinol étant fortement diminuée chez l'insuffisant rénal, le taux plasmatique s'en trouve accru en cas de traitement prolongé. Sous l'allopurinol utilisé à long terme à une posologie de 300 mg/j, les concentrations plasmatiques d'oxypurinol ont atteint quelque 30 mg/l en cas d'insuffisance rénale avec une clearance de la créatinine comprise entre 10 et 20 ml/min, ce qui correspondrait approximativement à la concentration obtenue en cas de fonction rénale normale à une posologie de 600 mg/j. Il convient donc de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal.

Patients âgés

La pharmacocinétique de la substance n'est pas modifiée, excepté en cas d'insuffisance rénale (cf. «Troubles de la fonction rénale» sous «Pharmacocinétique»).

Données précliniques

Mutagénicité/Carcinogénicité

Des études cytogénétiques effectuées sur des cellules sanguines humaines ont montré que l'allopurinol n'induisait pas d'aberration chromosomique in vitro jusqu'à des concentrations de 100 µg/ml et in vivo jusqu'à des doses de 60 mg/j sur une période moyenne de 40 mois.

Il n'a pas été constaté d'effets cancérigènes chez la souris et le rat traités par l'allopurinol pendant une période allant jusqu'à 2 ans.

Tératogénicité

Lors d'une étude chez la souris, des malformations foetales ont été relevées après l'administration intrapéritonéale de doses de 50 ou de 100 mg/kg les 10^e et 13^e jours de la gestation. En revanche, aucune malformation n'a été constatée lors d'une étude analogue menée chez la rate soumise à une dose de 120 mg/kg le 12^e jour de la gestation. De vastes études effectuées à des doses d'allopurinol élevées, appliquées les 8^e et 16^e jours de la gestation chez la souris (jusqu'à 100 mg/kg/j), la rate (200 mg/kg/j) et la lapine (jusqu'à 150 mg/kg/j), n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. De même, des études d'embryotoxicité menées in vitro sur des cultures de glandes salivaires prélevées chez des foetus de souris permettent de supposer que l'allopurinol est dépourvu d'effets embryotoxiques et de toxicité chez les femelles portantes.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58129 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Février 2020.

Numéro de version interne: 8.2