Isoptin retard Ret Filmtabl 120 mg 100 pcs

Qu’est-ce que l’Isoptin et quand doit-il être utilisé?

Isoptin est un antagoniste du calcium. Il influence les processus métaboliques qui se déroulent dans les cellules du muscle cardiaque et contribue ainsi à réduire le besoin du cœur en oxygène. Par son action sur les vaisseaux coronaires, il prévient l'apparition de douleurs cardiaques (angine de poitrine). De plus, il abaisse la tension artérielle lorsque celle-ci est trop élevée et normalise les battements irréguliers et trop rapides du cœur.

Isoptin est utilisé sur prescription médicale pour le traitement au long cours de l'angine de poitrine (constriction douloureuse de la poitrine), pour le traitement post-infarctus et pour le traitement des troubles du rythme cardiaque.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Le traitement des affections cardiaques nécessite des contrôles médicaux réguliers.

Quand Isoptin ne doit-il pas être pris?

Isoptin ne doit pas être utilisé, ou seulement en cas de nécessité absolue et avec précaution, dans les cas suivants: état de choc, infarctus récent avec complications, tension artérielle trop basse, fibrillation/flutter cardiaque en association avec une arythmie cardiaque, ou battements cardiaques très lents ainsi qu'en association au traitement par l'ivabradine (un médicament utilisé contre les arythmies cardiaques). En cas de faiblesse cardiaque, celle-ci doit être d'abord traitée par des cardio-glucosides (médicaments qui augmentent la tonicité du muscle cardiaque). Les patients présentant des affections hépatiques doivent prendre Isoptin à plus faibles doses, prescrites par le médecin, car chez eux le principe actif se dégrade plus lentement, ce qui renforce et prolonge l'effet du médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Isoptin?

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Cet effet se manifeste surtout en début de traitement, lors d'augmentations de la dose, après un changement de médicament ou en relation avec la consommation d'alcool.

Étant donné qu'Isoptin peut interagir avec d'autres médicaments et qu'une telle interaction est susceptible d'entraîner des conséquences cliniques, veuillez informer votre médecin si vous prenez un médicament des types suivants: divers médicaments pour le cœur (p.ex. bêtabloquants, antiarythmiques, digoxine, ivabradine), anticoagulants (p.ex. dabigatran et autres anticoagulants directs (AOD)), médicaments antiasthmatiques (p.ex. théophylline), antiépileptiques (p.ex. carbamazépine, phénytoïne), antidépresseurs (p.ex. imipramine), anticancéreux (p.ex. doxorubicine), tranquillisants et somnifères (p.ex. barbituriques, benzodiazépines), certains antibiotiques (p.ex. clarithromycine, érythromycine, rifampicine), médicaments inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique (p.ex. cimétidine), médicaments agissant sur le système immunitaire (p.ex. ciclosporine, sirolimus, tacrolimus), médicaments hypocholestérolémiants (p.ex. atorvastatine, simvastatine), antimigraineux (p.ex. almotriptan), médicaments augmentant l'excrétion d'acide urique (p.ex. sulfinpyrazone), médicaments utilisés lors d'affections psychiques (p.ex. lithium), médicaments contre la goutte (p.ex. colchicine), médicaments anti‑VIH, médicaments facilitant l'élimination d'eau (p.ex. diurétiques), autres médicaments antihypertenseurs et vasodilatateurs, alphabloquants (p.ex. térazosine), hypoglycémiants (p.ex. glibenclamide), myorelaxants, millepertuis et acide acétylsalicylique.

Votre médecin vérifiera la posologie des médicaments et l'adaptera, le cas échéant.

Isoptin ne doit pas être pris avec du pamplemousse qui risque d'en renforcer l'effet.

Veuillez informer votre médecin si vous avez un stimulateur cardiaque, si vous souffrez de myasthénie grave, de syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, de myopathie de Duchenne avancée ou d'une affection des reins.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique ou vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Isoptin 80

Ce médicament contient moins de 1 mmol de (23 mg) sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Isoptin Retard 120

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Isoptin peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Isoptin ne doit pas être pris pendant la grossesse ou en période d'allaitement sans l'autorisation expresse du médecin.

Comment utiliser les différentes formes d’Isoptin?

Le médecin vous prescrira la posologie adaptée à votre cas particulier; les indications suivantes ne doivent être considérées que comme des suggestions. Toute modification de la posologie, de même que l'arrêt du traitement, requièrent l'accord préalable du médecin.

Avaler les comprimés pelliculés sans les croquer, avec un peu de liquide, de préférence pendant les repas ou juste après.

Isoptin 80

Nourrissons et enfants en bas âge: selon prescription médicale.

Enfants plus âgés (jusqu'à 6 ans): ½ comprimé pelliculé d'Isoptin 80 2‑3 fois par jour.

Enfants en âge scolaire: ½‑1½ comprimés pelliculés d'Isoptin 80 2‑3 fois par jour.

Adultes: 1‑2 comprimés pelliculés 3 fois par jour.

Isoptin 240

Adultes: 1‑2 comprimés pelliculés matin et soir.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l’efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Isoptin peut-il provoquer?

La prise d'Isoptin peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100): nausées, vomissements, lourdeurs d'estomac, constipation ou maux d'estomac.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000): réactions allergiques telles que rougeur cutanée, démangeaisons, urticaire, éruption cutanée, troubles du rythme cardiaque, chute de la tension artérielle ou insuffisance cardiaque, œdèmes périphériques, céphalées, nervosité, vertiges, obnubilation, fatigue, troubles de la sensation tels que des picotements, des engourdissements et des tremblements, rougeur de la face, rougeur cutanée et bouffées de chaleur.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000): baisse de la tolérance au glucose, détresse respiratoire (contraction de la musculature des bronches), aggravation d'une hypertension pulmonaire préexistante, troubles fonctionnels du système cardio-vasculaire (y compris p.ex. palpitations, pouls ralenti ou accéléré), modification du seuil de stimulation et de détection chez les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque, sifflements d'oreille (acouphènes), vertiges (par exemple après un lever rapide), impuissance, rares cas de grossissement des glandes mammaires chez des patients âgés de sexe masculin soumis à un traitement de longue durée. Cette modification disparaît entièrement après l'arrêt du traitement.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000): cas d'hémorragies sous-cutanées ou de la muqueuse sous forme de points et de taches, faiblesse musculaire, douleurs musculaires et articulaires.

Dans des cas extrêmement rares, un traitement prolongé peut provoquer un épaississement de la gencive qui régresse après l'arrêt du traitement.

Dans des cas isolés, des tressaillements musculaires et des mouvements anormaux peuvent se manifester, symptômes qui, selon l'expérience acquise, régressent après l'interruption du traitement. Des cas isolés de réactions cutanées ressemblant à des coups de soleil (sensibilité à la lumière), de syndrome de Stevens-Johnson, de gonflement des membres, de chute de cheveux, d'insuffisance rénale, d'écoulement de lait ont été rapportés.

Isoptin retard 120

Ce médicament peut entraîner des réactions d'hypersensibilité de la peau et des voies respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme, d'urticaire chronique ou d'une hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique et autres anti-rhumatismaux ou analgésiques.

Si vous constatez l'apparition d'effets secondaires graves, consultez le plus rapidement possible votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Il est conseillé d'éviter les boissons alcoolisées pendant le traitement car l'alcool peut avoir des effets imprévisibles sur l'action du médicament.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Si vous êtes encore en possession de médicaments dont le délai de conservation est expiré, veuillez les rapporter à la pharmacie pour destruction.

Remarques concernant le stockage

Bien refermer et conserver le récipient à température ambiante (15‑25 °C) dans un endroit sec pour le protéger de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Isoptin?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé sécable d'Isoptin 80 contient: 80 mg de chlorhydrate de vérapamil.

1 comprimé pelliculé d'Isoptin retard 120 contient: 120 mg de chlorhydrate de vérapamil.

Excipients

Isoptin 80: cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium, silice colloïdale anhydre, carmellose sodique, stéarate de magnésium, hypromellose, laurilsulfate de sodium, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171) et eau purifiée.

Isoptin retard 120: cellulose microcristalline, alginate de sodium, povidone, stéarate de magnésium, eau purifiée, hypromellose, macrogol 400, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171) et cire de lignite-glycol.

Numéro d’autorisation

53374, 40783 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Isoptin? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Isoptin 80 et Isoptin retard 120 sont disponibles en pharmacie sur ordonnance médicale.

Les emballages suivants sont disponibles:

Isoptin 80: comprimés pelliculés sécables à 80 mg en emballages de 50 unités.

Isoptin retard 120: comprimés pelliculés à 120 mg en emballages de 20, 50 et 100 unités.

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

209 F

Che cos’è Isoptin e quando si usa?

Isoptin, un antagonista del calcio, influisce sui processi metabolici che si svolgono nelle cellule del muscolo cardiaco e contribuisce così a diminuire il fabbisogno d'ossigeno del cuore. Grazie alla sua azione sulle coronarie, il medicamento impedisce l'insorgenza dei dolori al cuore (angina pectoris). Inoltre abbassa la pressione arteriosa troppo elevata e combatte il battito cardiaco irregolare e troppo rapido.

Isoptin viene utilizzato su prescrizione medica per il trattamento a lungo termine dell'angina pectoris (costrizione dolorosa al petto), per il trattamento dei postumi dell'infarto miocardico e per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco (aritmie).

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

La terapia delle malattie di cuore richiede un controllo medico regolare.

Quando non si può assumere Isoptin?

Negli stati di choc, in caso di infarto miocardico recente con complicazioni e nei pazienti con pressione arteriosa troppo bassa, fibrillazione/flutter atriale in associazione a disturbi del ritmo cardiaco (aritmie) o battito cardiaco molto lento nonché in associazione all'ivabradina (farmaco per correggere le anomalie del ritmo cardiaco) Isoptin non si può usare, o quantomeno il suo uso va riservato alle situazioni d'emergenza e richiede particolare cautela. In caso di debolezza del muscolo cardiaco bisogna curare questa malattia con farmaci che rinforzano il cuore (glicosidi cardioattivi) prima di somministrare Isoptin. I pazienti affetti da malattie del fegato devono prendere Isoptin alle dosi ridotte stabilite per loro dal medico, perché in essi la trasformazione (metabolismo) dei medicamenti avviene più lentamente che nei soggetti normali, per cui l'effetto del farmaco è maggiore e dura più a lungo.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Isoptin?

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

L'influenza del farmaco sulla reazione ha luogo in modo potenziato all'inizio del trattamento, in caso di aumento della posologia, di sostituzione del farmaco nonché in caso di interazione con alcool.

Poiché l'assunzione di Isoptin con altri farmaci può avere effetti interattivi che possono comportare conseguenze cliniche, informi il suo medico nel caso in cui stia assumendo farmaci delle seguenti categorie: farmaci per il cuore di vario tipo (ad es. betabloccanti, antiaritmici, digossina, ivabradina), anticoagulanti (dabigatran e altri anticoagulanti diretti (DOAC)), farmaci contro l'asma (ad es. teofillina) e contro l'epilessia (ad es. carbamazepina, fenitoina), antidepressivi (ad es. imipramina) e antitumorali (ad es. doxorubicina), tranquillanti e sonniferi (ad es. barbiturici, benzodiazepine), determinati antibiotici (ad es. claritromicina, eritromicina, rifampicina), farmaci per ridurre la secrezione dell'acido gastrico (ad es. cimetidina) e farmaci che influiscono sul sistema immunitario (ad es. ciclosporina, sirolimus, tacrolimus), farmaci per ridurre il livello del colesterolo (ad es. atorvastatina, simvastatina), farmaci per il trattamento dell'emicrania (ad es. almotriptan), farmaci per aumentare l'eliminazione dell'acido urico (ad es. sulfinpirazone), per il trattamento delle malattie psichiche (ad es. litio) e per il trattamento della gotta (ad es. colchicina), farmaci per il trattamento dell'HIV, per il trattamento dell'eccessiva ritenzione di liquidi (ad es. diuretici), altri farmaci ipotensivi e vasodilatatori, alfabloccanti (ad es. terazosina), antidiabetici (ad es. gliburide), rilassanti muscolari, iperico e acido acetilsalicilico.

Il medico verificherà ed eventualmente adeguerà i dosaggi dei farmaci.

Isoptin non va ingerito insieme a succo di pompelmo, in quanto il pompelmo è in grado di rinforzarne l'effetto.

Informi il suo medico se è portatore di un cardiostimolatore (pacemaker), se soffre di miastenia grave, di sindrome di Lambert-Eaton, di distrofia muscolare di Duchenne in fase avanzata o di una malattia renale.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applichi esternamente.

Isoptin 80

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Isoptin retard 120

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Si può assumere Isoptin durante la gravidanza o l’allattamento?

Non si deve prendere questo medicamento durante la gravidanza o l'allattamento, a meno che il medico non lo prescriva espressamente.

Come usare le diverse forme di Isoptin?

Spetta al medico stabilire la dose indicata nel suo caso specifico; le seguenti direttive riguardanti la posologia hanno soltanto valore indicativo. Non cambi la dose né interrompa la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il medicamento va preso di preferenza durante o subito dopo i pasti, con un po' di liquido, senza masticarlo.

Isoptin 80

Lattanti e bambini in tenera età: secondo le particolari istruzioni impartite dal medico.

Bambini in età prescolastica, fino a 6 anni: ½ compressa rivestita di Isoptin 80 2-3 volte al giorno.

Bambini in età scolastica: ½-1½ compresse rivestite di Isoptin 80 2-3 volte al giorno.

Adulti: 1-2 compresse rivestite 3 volte al giorno.

Isoptin retard 120

Adulti: 1-2 compresse rivestite mattina e sera.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l’azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Isoptin?

Con l'assunzione di Isoptin possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100): nausea, vomito, sensazione di pienezza, costipazione o fastidio addominale.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000): reazioni allergiche quali arrossamento cutaneo, prurito, orticaria, eruzione cutanea, disturbi del ritmo cardiaco, calo della pressione arteriosa o insufficienza cardiaca, edema periferico, mal di testa, nervosismo, vertigini, stordimento, stanchezza, sensazioni anomale quali formicolio, intorpidimento e tremori, arrossamenti del viso e cutanei e sensazione di calore.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000): diminuzione della tolleranza al glucosio, affanno (contrazione anomala della muscolatura bronchiale), peggioramento dell'ipertensione polmonare preesistente, disturbi funzionali del sistema cardio-circolatorio (tra cui palpitazioni, polso rallentato o accelerato), variazione della soglia di stimolazione (pacing) e di rilevazione (sensing) nei pazienti con pacemaker, rumori nelle orecchie (tinnito), vertigini, ad esempio quando ci si alza in piedi velocemente da sdraiati o da seduti, impotenza, in pazienti maschi di età avanzata sottoposti a terapia prolungata può verificarsi in rari casi un ingrossamento delle ghiandole mammarie, reversibile una volta interrotta l'assunzione del medicamento.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000): casi di sanguinamenti puntiformi o a macchie sulla pelle o sulle mucose, debolezza muscolare, dolori della muscolatura e delle articolazioni.

In casi estremamente rari di trattamento prolungato è stato osservato un ingrossamento delle gengive, reversibile una volta interrotta l'assunzione del medicamento.

In singoli casi possono verificarsi guizzi muscolari involontari e movimenti anomali, fenomeni reversibili secondo le esperienze una volta interrotta l'assunzione del medicamento; sono stati riferiti casi di reazioni cutanee simili ad eritema solare (ipersensibilità alla luce) e sono stati descritti la sindrome di Stevens-Johnson, rigonfiamento degli arti, perdita di capelli, insufficienza renale e singoli casi di flusso latteo.

Isoptin retard 120

Può produrre reazioni di ipersensibilità degli organi cutanei e respiratori, in particolare in pazienti affetti da asma, orticaria cronica o con ipersensibilità all'acido acetilsalicilico o ad altri farmaci antireumatici ed antidolorifici.

Se si verificano effetti collaterali di grave entità, rivolgersi immediatamente al proprio medico.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Durante la terapia con Isoptin non si devono consumare bevande alcoliche, perché l'alcool può influire in maniera imprevedibile sull'azione di Isoptin.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Se avesse delle confezioni le cui date di scadenza sono trascorse, le riporti per favore in farmacia per l'eliminazione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare ben chiuso, a temperatura ambiente (15-25 °C), in luogo asciutto e al riparo dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Isoptin?

Principi attivi

1 compressa rivestita di Isoptin 80 con tacca di rottura contiene 80 mg di verapamil cloridrato.

1 compressa rivestita di Isoptin retard 120 contiene 120 mg di verapamil cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Isoptin 80: cellulosa microcristallina, calcio fosfato dibasico, silice colloidale anidra, carmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa, sodio laurilsolfato, macrogol 6000, talco, titanio diossido (E171) e acqua purificata.

Isoptin retard 120: cellulosa microcristallina, sodio alginato, povidone, magnesio stearato, acqua purificata, ipromellosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, titanio diossido (E171) e cera montanglicole.

Numero dell’omologazione

53374, 40783 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Isoptin? Quali confezioni sono disponibili?

Isoptin 80 e Isoptin retard 120 sono in vendita in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Isoptin 80: compresse rivestite da 80 mg con tacca di rottura in confezioni da 50.

Isoptin retard 120: compresse rivestite da 120 mg in confezioni da 20, 50 e 100.

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

209 I

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Verapamili hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Isoptin 80: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphat, silica colloidalis, carmellosum natricum, magnesii stearas, hypromellosum, natrii laurilsulfas, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et aqua purificata pro compresso obducto, cont. natrium 0,68 mg.

Isoptin retard 120: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 18,57 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromelosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et cera montanglycol pro compresso obducto

Isoptin RR retard 240: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 37,14 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromelosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171), Chinolingelb (E104), indigocarminum (E132) aluminium lacquer, cera montanglycol pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Isoptin 80: 1 Filmtablette mit Bruchrille enthält 80 mg Verapamili hydrochloridum.

Isoptin retard 120: 1 Retard-Filmtablette enthält 120 mg Verapamili hydrochloridum.

Isoptin RR retard 240: 1 Retard-Filmtablette mit Bruchrille enthält 240 mg Verapamili hydrochloridum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isoptin 80/Isoptin retard 120

Chronische Koronarinsuffizienz bzw. Langzeittherapie der Angina pectoris, vasospastische Ruheangina (Typ Prinzmetal), Koronarspasmen, Nachbehandlung des Herzinfarktes.

Langzeitbehandlung der hypertrophen Kardiomyopathie.

Tachykarde Rhythmusstörungen, wie paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern/Vorhofflattern mit hoher Kammerfrequenz (ausser bei WPW-Syndrom, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Isoptin RR retard 240

Essentielle Hypertonie: Die galenische Formulierung und Dosierungsstärke erlauben eine Monotherapie bei 1x täglicher Verabreichung dieses Präparates.

Dosierung/Anwendung

Die optimale Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Sie liegt im Allgemeinen zwischen 240 und 480 mg/Tag. Für die Dauertherapie sollte eine Tagesdosis von 480 mg im allgemeinen nicht überschritten werden; kurzfristige Dosiserhöhungen sind jedoch möglich.

Dieses Arzneimittel muss regelmässig eingenommen werden. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen, am besten zum oder kurz nach dem Essen.

Isoptin 80

Erwachsene: 3x täglich (40-)80-160 mg.

Kinder: Säuglinge und Kleinkinder erhalten bei tachykarden Rhythmusstörungen 2-3x täglich 5-20 mg, ältere Kinder bis 6 Jahre 2-3x täglich ½ Filmtablette Isoptin 80 (80-120 mg/Tag), Schulkinder 2-3x täglich ½ bis 1½ Filmtabletten Isoptin 80 (Tagesdosis bis maximal 360 mg).

Bei Patienten mit Leberzirrhose empfiehlt sich eine Dosierung von zunächst 2x täglich ½ Filmtablette Isoptin 80. Für die Einstellung solcher Patienten ist ½ Filmtablette Isoptin 80 besonders geeignet.

Isoptin retard 120 mg

Dieses Arzneimittel vereinfacht die Langzeitbehandlung von Patienten, die Wirkstoffdosen von 240 mg/Tag und mehr benötigen.

Erwachsene: Morgens und abends je 1 Filmtablette im Abstand von ca. 12 Stunden. Die Einzeldosis kann, falls erforderlich, auf 2 Filmtabletten, die Tagesdosis bis auf 4 Filmtabletten gesteigert werden.

Isoptin RR retard 240 mg

Erwachsene: Übliche Dosierung: morgens 1 Filmtablette einnehmen. Bei ungenügender Blutdrucksenkung kann die Dosierung auf 1 Filmtablette morgens und 1 Filmtablette abends erweitert werden. Bei Patienten, bei denen eine besonders langsame Blutdrucksenkung erwünscht ist, mit ½ Filmtablette beginnen.

Zur individuellen Dosis-Feineinstellung tragen die Filmtabletten eine Bruchrille.

Eine Tagesdosis von 2 Filmtabletten (480 mg) sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden. Eine kurzfristige Erhöhung dieser Dosis ist jedoch bei Bedarf zulässig.

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirk- oder einem der Hilfsstoffe.

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei: Herz-Kreislauf-Schock, kompliziertem frischem Herzinfarkt (Bradykardie, ausgeprägter Hypotonie, Linksinsuffizienz), schweren Erregungsleitungsstörungen (sinuatrialem Block, AV-Block II. und III. Grades), beim Sinusknoten-Syndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom) und bei Herzinsuffizienz mit verringerter Auswurffraktion unter 35% und/oder pulmonalkapillärem Verschlussdruck über 20 mm Hg (es sei denn eine sekundäre bis supraventrikuläre Tachykardie ist für eine Behandlung mit Verapamil ansprechbar).

Bei Vorhofflimmern/-flattern bei Patienten mit akzessorischem Leitungsbündel (z.B. Wolff-Parkinson-White-, Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer ventrikulären Tachyarrhythmie einschliesslich Kammerflimmern verbunden.

Gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin (siehe «Interaktionen».)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzblock/AV-Block I. Grades/Bradykardie/Asystolie

Vorsicht ist geboten bei: leichten Erregungsleitungsstörungen (AV-Block I. Grades), Bradykardie (<50/Min.), Hypotonie (<90 mmHg syst.), Vorhofflimmern/Vorhofflattern bei gleichzeitigem Vorliegen eines Präexzitationssyndroms wie z.B. Wolff-Parkinson-White (WPW)-Syndrom (hier besteht das Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen). Bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz muss diese vor der Gabe dieses Arzneimittels mit Herzglykosiden kompensiert werden.

Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und verlängert die AV-Überleitungszeit. Es ist mit Vorsicht anzuwenden, da bei Entwicklung eines AV-Blocks II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder eines uni-, bi- oder trifaszikulären Schenkelblocks nachfolgende Dosen oder die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid abgesetzt werden müssen und bei Bedarf eine geeignete Therapie eingeleitet werden muss.

Verapamilhydrochlorid beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, in extremen Fällen, Asystolie hervorrufen. Dies tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (Sinusknotenerkrankung) auf, die bei älteren Patienten häufiger vorkommt.

Antiarrhythmika, Beta-Blocker

Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).

Digoxin

Wenn Verapamil gleichzeitig mit Digoxin verabreicht wird, ist die Digoxin-Dosis herabzusetzen (siehe «Interaktionen»).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurffraktion, kann die Herzfrequenz limitierende Wirkung von Verapamil die Belastungsfähigkeit und die Symptome verbessern. Vor Beginn der Behandlung mit Isoptinist eine Kompensation und für die gesamte Dauer eine adäquate Behandlung erforderlich.

Die Behandlung der Koronar- und Arrhythmie-Patienten sowie der Hypertoniker bedarf einer regelmässigen ärztlichen Kontrolle.

HMG-CoA-Reduktasehemmer («Statine») – siehe «Interaktionen».

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird in Abhängigkeit vom Schweregrad wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung des Präparates verstärkt und verlängert. Deshalb sollte in derartigen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit niedrigeren Dosen begonnen werden (z.B. zunächst 2x täglich ½ Filmtablette Isoptin 80).

Erkrankungen mit Störung der neuromuskulären Übertragung

Vorsicht ist geboten bei Krankheiten, bei denen die neuromuskuläre Transmission betroffen ist (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom und fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie).

Niereninsuffizienz

Eine eingeschränkte Nierenfunktion zeigte in vergleichenden Studien keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium. Gemäss verschiedenen Fallberichten, von zum Teil schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen kardiovaskulärer Ereignisse und anderer Ereignisse, wird empfohlen Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anzuwenden. Verapamil kann durch eine Hämodialyse nicht entfernt werden.

Isoptin 80

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Isoptin retard 120

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Isoptin RR retard 240

Dieses Arzneimittel enthält 37,1 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 1,9% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.

Interaktionen

In vitro Studien zeigen, dass Verpamilhydrochlorid durch die Cytochrom P-450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Verapamilhydrochlorid ist ein Inhibitor der CYP3A4 Enzyme und des P-Glykoproteins (Pgp).

Klinisch signifikante Interaktionen, die zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Verapamil führten, wurden mit Inhibitoren von CYP3A4 beobachtet. Induktoren von CYP3A4 hingegen verursachten eine Erniedrigung der Plasmaspiegel von Verapamil. Deshalb sollten Patienten auf Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und einem primär durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel oder einem P-gp-Substrat kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkonzentration einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern kann.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen und zusätzliche Informationen

Die intravenöse Gabe von Betarezeptorenblockern sollte während der Behandlung mit Isoptin unterbleiben (Ausnahme: Intensivmedizin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

Verapamil ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20-92% der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes.

In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»).

Daher sollte Verapamil in den ersten sechs Monaten der Schwangerschaft nicht angewendet werden und die Anwendung im letzten Drittel der Schwangerschaft darf nur erfolgen, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Verapamil geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (Milchkonzentration ca. 23% der mütterlichen Plasmakonzentration).

Die limitiert vorhandenen humanen Daten zur oralen Verabreichung zeigen, dass die relative Dosis des Verapamils beim gestillten Kind niedrig ist (0,1 – 1% der oralen Dosis der Mutter) und dass eine Anwendung von Verapamil während der Stillzeit möglich sein kann. Wegen des Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollte Verapamil während der Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn es für die Mutter zwingend notwendig ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sollte beachtet werden, dass der medikamentös behandelte Patient durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen in seiner Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.

Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhungen und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die spontan gemeldeten oder in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen mit Verapamil sind nachfolgend aufgeführt. Für jedes Organsystem sind die unerwünschten Wirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet:

häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Störungen: Nausea, Obstipation und abdominale Schmerzen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich treten allergische Reaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöse Exantheme und Erythromelalgie auf.

Einige Einzelbeobachtungen von angioneurotischem Ödem liegen vor.

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Pneumopathie kann unter der Behandlung mit Calcium-Antagonisten in seltenen Fällen ein akuter Bronchospasmus oder eine akute Zunahme einer vorbestehenden pulmonal-arteriellen Hypertonie auftreten.

Endokrine Erkrankungen

Relevante Verminderungen der Glukosetoleranz sind selten.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich kommt es zu Kopfschmerzen, Nervosität, Schwindel, bzw. Benommenheit, Müdigkeit, Missempfindungen wie Kribbeln, Taubsein (Parästhesie, Neuropathie) und Zittern (Tremor), Flush, Hautrötung und Wärmegefühl.

In Einzelfällen kann es zu extrapyramidalen Symptomen (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dystone Syndrome) kommen, die sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden.

Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths Selten kann es zu Ohrensausen (Tinnitus) kommen.

Vertigo.

Herzerkrankungen

Verschiedene Herz-Kreislaufeffekte dieses Arzneimittels können gelegentlich, insbesondere bei höherer Dosierung oder entsprechender Vorschädigung, über das therapeutisch erwünschte Mass hinausgehen:

Bradykarde Rhythmusstörungen (Sinusbradykardie, Sinusstillstand mit Asystolie, AV-Block II. und III. Grades oder Bradyarrhythmie bei Vorhofflimmern), Entwicklung oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz.

Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamil nicht ausgeschlossen sein.

In seltenen Fällen sind unter der Therapie mit Verapamilhydrochlorid auch Symptome wie Herzklopfen (Palpitationen) und erhöhte Herzschlagfolge (Tachykardie) beschrieben worden.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, periphere Ödeme aufgrund lokaler arteriolärer Dilatation., orthostatische Regulationsstörungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

In Einzelfällen kann es zu Atemnot kommen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig treten aufgrund verzögerter Darmpassage Übelkeit (selten Erbrechen), Völlegefühl oder Obstipation, in Einzelfällen bis zum Ileus, auf.

Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

In Einzelfällen ist über eine reversible Erhöhung der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase, wahrscheinlich als Ausdruck einer allergischen Hepatitis, berichtet worden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten treten Fälle von punkt- oder fleckförmigen Haut- (inklusive Erythema multiforme) bzw. Schleimhautblutungen (Purpura) auf. Einzelfälle von sonnenbrandähnlichen Hautreaktionen (Photodermatitis), Stevens-Johnson-Syndrom sowie Haarausfall wurden berichtet.

Äusserst selten kann es unter längerer Behandlung zu Gingivahyperplasie kommen, die sich nach Absetzen zurückbildet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten können Myalgien, Muskelschwäche bzw. Arthralgien auftreten.

Einige Einzelbeobachtungen über eine Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syndroms und einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie liegen vor.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

In Einzelfällen kann es zu Niereninsuffizienz und/oder Hyperkaliämie kommen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Bei älteren Patienten wurde in sehr seltenen Fällen unter Langzeitbehandlung eine Gynäkomastie beobachtet, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Erhöhungen der Prolaktinspiegel sowie Einzelfälle von Milchfluss (Galaktorrhö) wurden beschrieben.

Selten wurde über Impotenz berichtet.

Im Rahmen der Postmarketingüberwachung wurde im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Verapamil und Colchizin über einen Einzelfall von Paralyse (Tetraparese) berichtet. Dies könnte durch ein Überwinden der Blut-Hirn-Schranke von Colchizin bedingt sein als Folge einer Hemmung von CYP3A und Pgp durch Verapamil. Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und Colchizin wird nicht empfohlen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamil verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmassnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).

Folgende Symptome stehen im Vordergrund: Blutdruckabfall, zum Teil auf nicht messbare Werte, Schocksymptomatik, Bewusstlosigkeit; AV-Block I und II, häufig als Wenckebach-Periodik mit oder ohne Ersatzrhythmen; kompletter AV-Block mit totaler AV-Dissoziation, Ersatzrhythmus, Asystolie; Sinusbradykardie, Sinusstillstand. Todesfälle sind als Resultat von Überdosierungen aufgetreten.

Die Therapiemassnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome. Bei Vergiftungen mit grösseren Mengen der Retardpräparate ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann. In Abhängigkeit vom Einnahmezeitpunkt ist damit zu rechnen, dass in der gesamten Länge des Magen-Darm-Kanals vereinzelt Agglomerate verquollener Tablettenreste, die als Wirkstoffdepots fungieren, vorhanden sein können.

Allgemeinmassnahmen: Magenspülung, anzuraten auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar. Bei Verdacht auf Vergiftung mit Isoptin retard 120 oder Isoptin RR retard 240 sind umfangreiche Eliminationsmassnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.

Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmassnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.

Spezifische Massnahmen: Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, Hypotonie und Bradykardie.

Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z.B. 10-20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z.B. 5 mmol/Stunde).

Als zusätzliche Massnahmen können erforderlich sein: Bei AV-Block II. und III. Grades, Sinusbradykardie, Asystolie: Atropin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Schrittmachertherapie.

Bei Hypotonie: Dopamin, Dobutamin, Noradrenalin.

Bei Zeichen weiterbestehender myokardialer Insuffizienz: Dopamin, Dobutamin, gegebenenfalls erneut Calciuminjektion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C08DA01

Wirkungsmechanismus

Der Calcium-Antagonist Verapamil hemmt den transmembranären Einstrom von Calciumionen in die Herz- und Gefässmuskelzelle. Es senkt den myokardialen Sauerstoffbedarf direkt durch Eingriff in die energieverbrauchenden Stoffwechselprozesse der Herzmuskelzelle und indirekt durch Senkung des Afterloads.

Pharmakodynamik

Durch den calciumantagonistischen Effekt an der glatten Gefässmuskulatur der Koronarien kommt es zur Steigerung der Myokarddurchblutung, auch in post-stenotischen Gebieten, und zur Lösung von Koronarspasmen.

Diese Eigenschaften bedingen die antiischämische und antianginöse Wirksamkeit von Isoptin bei allen Formen der koronaren Herzerkrankungen.

Der calciumantagonistische, myokardprotektive Effekt von Verapamil wirkt einer Verarmung des Myokards an energiereichen Phosphaten und den daraus resultierenden funktionellen und strukturellen Schädigungen (Zellnekrosen) entgegen.

Durch die Tonusminderung der glatten Gefässmuskulatur werden Koronarspasmen verhindert und erhöhte Blutdruckwerte gesenkt.

Daneben besitzt Verapamil besonders bei supraventrikulären, tachykarden Herzrhythmusstörungen eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung. Es verzögert die Erregungsüberleitung im AV-Knoten. Dadurch wird je nach Art der Rhythmusstörung der Sinusrhythmus wieder hergestellt und/oder die Kammerfrequenz normalisiert.

Die antihypertensive Wirkung von Verapamil beruht auf einer Senkung des peripheren Gefässwiderstandes - ohne reflektorische Steigerung der Herzfrequenz. Normale Blutdruckwerte werden nicht nennenswert beeinflusst.

Klinische Wirksamkeit

Keine Daten vorhanden

Pharmakokinetik

Verapamilhydrochlorid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird in hohem Masse metabolisiert. Norverapamil ist einer der 12 Metaboliten, die im Urin gefunden werden. Es ist für 10 bis 20% der pharmakologischen Wirkung von Verapamil verantwortlich und macht 6% des ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Norverapamil und Verapamil sind ähnlich. Der Steady-State wird bei mehrfacher einmal täglicher Gabe nach 3 bis 5 Tagen erreicht.

Absorption

Verapamil, der Wirkstoff von Isoptin, wird nach oraler Gabe schnell und fast vollständig im Dünndarm resorbiert. Die Resorptionsquote wurde mit 90-92% ermittelt.

Bioverfügbarkeit

Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption, jedoch erhöht Grapefruitsaft die Bioverfügbakeit von Verapamil durch Hemmung des First-pass-Metabolismus.

Bei Patienten mit Angina pectoris bzw. mit Vorhofflimmern wurde nach Einmalgabe eine gegenüber gesunden Probanden erhöhte Bioverfügbarkeit (35% bzw. 24%) beobachtet.

Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes nach einer Einzeldosis IR Verapamil bzw. RR Verapamil beträgt wegen des ausgeprägtem First-pass-Effektes 22% bzw. 33%. Bei Mehrfachapplikation erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf das 1,5 bis 2fache. Diese Zunahme der Verfügbarkeit lässt sich mit einer partiellen Sättigung hepatischer Enzymsysteme erklären. Vermutet wird auch ein vorübergehender Anstieg der Leberdurchblutung nach akuter Gabe von Verapamil.

Maximale Plasmakonzentrationen von Verapamil werden nach 1-2 Stunden nach IR-Einnahme und nach 4-5 Stunden nach RR-Einnahme erreicht. Maximale Plasmakonzentration von Norverapamil wird etwa 1 Stunde nach IR-Einnahme und 5 Stunden nach RR-Einnahme erreicht.

In einzelnen Studien wurde unter Mehrfachapplikation eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit beschrieben.

Distribution

Verapamil verteilt sich in allen Körpergeweben. Das Verteilungsvolumen liegt bei gesunden Probanden im Bereich von 1,8 bis 6,8 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90%.

Plazentargängigkeit: Verapamil passiert die Plazenta: Die Konzentration im Plasma des Nabelvenenblutes lag zwischen 20 und 92% der Plasmakonzentration der Mutter.

Übergang in die Muttermilch: Obwohl Verapamil in die Muttermilch übergeht, sind bei Anwendung therapeutischer Dosen die Konzentrationen so gering, dass beim Säugling keine nennenswerte pharmakologische Wirkung zu erwarten ist.

Eine Korrelation zwischen therapeutischem Effekt und Plasmakonzentration wurde bei der koronaren Herzerkrankung und der Hypertonie nicht übereinstimmend gefunden, nur bezüglich der Beeinflussung der PQ-Zeit besteht eine eindeutige Korrelation zum Plasmaspiegel. Der Konzentrationsverlauf von Verapamil im Plasma ist nach Gabe der Retardformen protrahiert, d.h. flacher und gleichmässiger als nach der normal freisetzenden Form; die maximalen Konzentrationen werden erst nach 4-6 Stunden erreicht, gegenüber 1-2 Stunden unter der schnellfreisetzenden Form.

Metabolismus

Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. In-vitro-Stoffwechselstudien zeigen, dass Verapamil durch Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9, und CYP2C18 metabolisiert wird. Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes Verapamilhydrochlorid weitgehend in der Leber verstoffwechselt, wobei 12 Metaboliten identifiziert wurden (die meisten davon nur in Spuren). Als Hauptmetaboliten wurden verschiedene N- und O- dealkylierte Stoffwechselprodukte von Verapamil identifiziert. von diesen Metaboliten besitzt nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (etwa 20% derjenigen der Muttersubstanz), die in einer Studie an Hunden beobachtet wurde.

Verapamil unterliegt bei oraler Applikation einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus, der fast ausschliesslich in der Leber stattfindet.

Elimination

Verapamil und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Niere eliminiert, davon nur insgesamt 3-4% als unveränderte Substanz. Innerhalb von 24 Stunden werden 50%, in 48 Stunden 55-60% und innerhalb von 5 Tagen 70% der applizierten Dosis renal eliminiert. Mit den Fäzes werden bis zu 16% ausgeschieden.

Die Gesamt-Clearance von Verapamil ist annähernd so hoch wie der Blutfluss in der Leber, und zwar ca. 1 l/h/kg (Bereich: 0,7- 1,3 l/h/kg).

Für die Elimination des unveränderten Verapamils aus dem Plasma wurden nach intravenöser und oraler Gabe Halbwertszeiten zwischen 3 und 7 Stunden bestimmt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberzirrhose wird im Vergleich zu Lebergesunden eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit von Verapamil sowie eine verzögerte Elimination beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden gegenüber Gesunden keine Veränderungen der kinetischen Parameter beobachtet. Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht wesentlich beseitigt.

Ältere Patienten

Das Alter kann die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit Hypertonie beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil erweis sich als nicht altersabhängig.

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor. Nach intervenöser Gabe (7 Kinder und Jugendliche im Alter von 7-19 Jahren, Durchschnittsalter 12 Jahre) betrug die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h. Bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht sind es hingegen rund 70 l/h. Die Steady-State- Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe scheinen bei Kinder und Jugendlichen etwas niedriger zu sein als bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxikologie

Bei oraler Applikation von Verapamil an Kaninchen in Dosen von 5 und 15 mg/kg KG sowie an Ratten in Dosen von 15-60 mg/kg wurden keine Hinweise auf eine substanzabhängige teratogene Wirkung gefunden. Bei Ratten wurde nach einer im maternaltoxischen Bereich liegenden Tagesdosis von insgesamt 60 mg/kg ein embryotoxischer Effekt (eine über der Norm liegende Resorptionsrate) beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vitro- und in-vivo Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamil.

Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Verapamil

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Gut verschlossen, bei Raumtemperatur (15-25 °C), an einem trockenen Ort und vor Licht geschützt aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

40783, 53374, 46364 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stand der Information

August 2020

103 D

113 F

Composizione

Principi attivi

Verapamili hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Isoptin 80: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphat, silica colloidalis, carmellosum natricum, magnesii stearas, hypromellosum, natrii laurilsulfas, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et aqua purificata pro compresso obducto, cont. natrium 0,68 mg.

Isoptin retard 120: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 18,57 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromelosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et cera montanglycol pro compresso obducto.

Isoptin RR retard 240: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 37,14 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromelosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171), giallo chinolina (E104), indigocarminum (E132) aluminium lacquer, cera montanglycol pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Isoptin 80: 1 compressa rivestita con linea di frattura contiene 80 mg di verapamil cloridrato.

Isoptin retard 120: 1 compressa rivestita a rilascio prolungato contiene 120 mg di verapamil cloridrato.

Isoptin RR retard 240: 1 compressa rivestita a rilascio prolungato con linea di frattura contiene 240 mg di verapamil cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Isoptin 80/Isoptin retard 120

Insufficienza coronarica cronica o terapia a lungo termine dell'angina pectoris, angina vasospastica a riposo (tipo Prinzmetal), spasmi coronarici, trattamento dei postumi dell'infarto miocardico.

Trattamento a lungo termine della cardiomiopatia ipertrofica.

Aritmie tachicardiche quali tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione/flutter atriale a frequenza ventricolare elevata (tranne nel caso della sindrome di Wolff-Parkinson-White, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Isoptin RR retard 240

Ipertensione essenziale: la formulazione galenica e il dosaggio permettono di utilizzare questo preparato in monoterapia con una sola somministrazione al giorno.

Posologia/Impiego

La posologia ottimale deve essere determinata individualmente per ogni paziente. Di solito è compresa tra 240 e 480 mg/die. In linea di principio la dose giornaliera non deve superare i 480 mg durante il trattamento prolungato, ma può essere temporaneamente aumentata.

Questo medicamento deve essere assunto regolarmente. Le compresse rivestite devono essere deglutite con un po' di liquido, senza masticarle, preferibilmente durante o subito dopo i pasti.

Isoptin 80

Adulti: (40-)80-160 mg 3 volte al giorno.

Bambini: in caso di aritmie tachicardiche, la dose consigliata è di 5-20 mg 2-3 volte al giorno per i lattanti e i bambini piccoli, di ½ compressa rivestita di Isoptin 80 (80-120 mg/die) 2-3 volte al giorno per i bambini più grandi (fino a 6 anni) e di ½-1½ compresse rivestite di Isoptin 80 (dose massima giornaliera: 360 mg) 2-3 volte al giorno per i bambini in età scolare.

Nei pazienti con cirrosi epatica, si raccomanda una dose iniziale di ½ compressa rivestita di Isoptin 80 2 volte/die. Una mezza compressa rivestita di Isoptin 80 è particolarmente indicata per determinare le dosi terapeutiche efficaci per questo gruppo di pazienti.

Isoptin retard 120 mg

Questa formulazione del medicamento semplifica il trattamento a lungo termine dei pazienti che necessitano di una dose giornaliera di 240 mg o più.

Adulti: 1 compressa rivestita al mattino e 1 compressa rivestita alla sera, a circa 12 ore di distanza l'una dall'altra. Se necessario, la dose singola può essere aumentata a 2 compresse rivestite e la dose giornaliera a 4 compresse rivestite.

Isoptin RR retard 240 mg

Adulti: posologia abituale: 1 compressa rivestita al mattino. Se l'abbassamento della pressione arteriosa non è sufficiente, è possibile aumentare il dosaggio a 1 compressa rivestita al mattino e 1 compressa rivestita alla sera. Per i pazienti in cui è indicata una riduzione particolarmente lenta della pressione arteriosa, iniziare con ½ compressa rivestita.

Le compresse rivestite sono divisibili per consentire una precisa regolazione del dosaggio individuale.

La dose massima giornaliera è di 2 compresse rivestite (480 mg) durante il trattamento prolungato. Tuttavia, questa dose può essere temporaneamente aumentata se necessario.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Questo medicamento non deve essere usato in caso di: shock cardiovascolare, recente infarto complicato (bradicardia, ipotensione marcata, insufficienza sinistra), gravi disturbi di conduzione dell'eccitazione (blocco senoatriale, blocco AV di II e III grado), sindrome del nodo del seno (sindrome bradicardia-tachicardia), insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione inferiore al 35% e/o pressione di occlusione capillare polmonare superiore a 20 mmHg (tranne nei casi di tachicardia secondaria o sopraventricolare in grado di rispondere al verapamil).

Flutter/fibrillazione atriale in pazienti con un fascio di conduzione accessorio (p. es. sindrome di Wolff-Parkinson-White, sindrome di Lown-Ganong-Levine). In questi pazienti, il trattamento con verapamil cloridrato è associato ad un aumento del rischio di tachiaritmia ventricolare, compresa la fibrillazione ventricolare.

Uso concomitante con ivabradina (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Blocco cardiaco/blocco AV di I grado/bradicardia/asistolia

È richiesta prudenza nei seguenti casi: lievi disturbi di conduzione dell'eccitazione (blocco AV di I grado), bradicardia (<50/min), ipotensione (<90 mm Hg sist.), fibrillazione/flutter atriale in presenza di una sindrome di pre-eccitazione, come la sindrome di Wolff-Parkinson-White (in questo caso c'è il rischio di insorgenza di tachicardia ventricolare). In caso di insufficienza cardiaca, la somministrazione del presente medicamento deve essere preceduta da un trattamento con glicosidi cardiaci.

Il verapamil influisce sul nodo AV e sul nodo del seno e prolunga il tempo di conduzione AV. Deve essere utilizzato con cautela poiché in caso di sviluppo di un blocco AV di II o III grado (controindicazione) o di un blocco di branca mono-, bi- o trifascicolare è necessario interrompere la somministrazione delle dosi successive o il trattamento con verapamil cloridrato e istituire all'occorrenza una terapia appropriata.

Il verapamil cloridrato influisce sul nodo AV e sul nodo del seno e in rari casi può causare un blocco AV di II o III grado, bradicardia o, in casi estremi, asistolia. Questi casi si verificano con una maggiore probabilità nei pazienti con sindrome del seno malato (malattia del nodo del seno), osservata più frequentemente nei pazienti anziani.

Antiaritmici, beta-bloccanti

Reciproco potenziamento degli effetti cardiovascolari (blocco AV di grado elevato, riduzione marcata della frequenza cardiaca, sviluppo di insufficienza cardiaca, riduzione marcata della pressione arteriosa).

Digossina

Se il verapamil viene somministrato in concomitanza con la digossina, la dose di digossina deve essere ridotta (cfr. «Interazioni»).

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione conservata, l'azione limitante la frequenza cardiaca del verapamil può migliorare la resistenza agli sforzi e la sintomatologia. È necessaria una compensazione prima di iniziare la terapia con Isoptin e il paziente deve ricevere una terapia adeguata per tutta la durata dell'uso di Isoptin.

I pazienti con malattie coronariche, aritmie o ipertensione devono essere sottoposti a regolari controlli medici.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) – cfr. «Interazioni».

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, il rallentamento del metabolismo del verapamil ne aumenta e prolunga l'azione, a seconda della gravità dell'insufficienza. Pertanto, in questi casi è opportuno aggiustare attentamente il dosaggio e iniziare il trattamento a dosi più basse (ad es. inizialmente ½ compressa rivestita di Isoptin 80 due volte al giorno).

Patologie in cui è influenzata la trasmissione neuromuscolare

Si raccomanda cautela in presenza di malattie che interessano la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton e distrofia muscolare di Duchenne in fase avanzata).

Insufficienza renale

In studi comparativi condotti su pazienti con insufficienza renale allo stadio finale, la compromissione della funzionalità renale non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica del verapamil. In base a varie segnalazioni di casi di eventi cardiovascolari e di altri eventi, alcuni dei quali gravi o potenzialmente fatali, si raccomanda di utilizzare il verapamil con cautela e sotto stretto monitoraggio nei pazienti con compromissione renale. Il verapamil non può essere rimosso per emodialisi.

Isoptin 80

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Isoptin retard 120

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Isoptin RR retard 240

Questo medicamento contiene 37,1 mg di sodio per compressa rivestita equivalente all'1,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Gli studi in vitro condotti dimostrano che il verapamil cloridrato è metabolizzato dagli isoenzimi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18 del citocromo P-450. Il verapamil cloridrato è un inibitore degli enzimi CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp).

Con gli inibitori del CYP3A4 sono state osservate interazioni clinicamente significative che hanno determinato un aumento dei livelli plasmatici di verapamil, mentre gli induttori del CYP3A4 hanno causato una diminuzione dei livelli plasmatici di verapamil. Di conseguenza i pazienti devono essere monitorati per le interazioni del medicamento. La somministrazione concomitante di verapamil e di un medicamento metabolizzato principalmente dal CYP3A4 o di un substrato della P-gp può essere associata ad un aumento della concentrazione del medicamento, che può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che gli effetti indesiderati del medicamento co-somministrato.

Altre interazioni farmacologiche e informazioni aggiuntive

La somministrazione endovenosa di betabloccanti deve essere evitata durante la terapia con Isoptin (eccezione: terapia intensiva).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Il verapamil è in grado di attraversare la placenta. La concentrazione plasmatica nel sangue della vena ombelicale è pari al 20-92% della concentrazione plasmatica nel sangue materno.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (per maggiori informazioni cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Pertanto, il verapamil non deve essere utilizzato nei primi sei mesi di gravidanza e deve essere impiegato nel terzo trimestre di gravidanza solo se assolutamente necessario.

Allattamento

Il verapamil passa nel latte materno in piccole quantità (concentrazione nel latte pari a circa il 23% della concentrazione plasmatica materna).

I dati umani limitati disponibili relativi alla somministrazione orale indicano che la dose relativa di verapamil assorbita dal lattante è bassa (0,1-1% della dose orale materna) e che è possibile usare verapamil durante l'allattamento. A causa del rischio di gravi effetti collaterali nel lattante, il verapamil deve essere somministrato durante l'allattamento solo se assolutamente necessario per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Occorre prestare attenzione al fatto che, a seconda delle reazioni individuali, la capacità del paziente sottoposto a trattamento farmacologico di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa.

Tale rischio è maggiore all'inizio del trattamento, in occasione di un aumento della dose e di cambio di terapia e in caso di consumo di bevande alcoliche.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali segnalati spontaneamente o osservati in studi clinici con verapamil sono elencati di seguito. All'interno di ciascuna classe di organi, gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla frequenza:

comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), compresi singoli casi.

Gli effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza sono disturbi gastrointestinali: nausea, costipazione e dolori addominali.

Disturbi del sistema immunitario

Non comunemente si verificano reazioni allergiche come eritema, prurito, orticaria, esantema maculo-papuloso ed eritromelalgia.

Sono stati segnalati casi isolati di edema angioneurotico.

Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva, il trattamento con calcio-antagonisti può, in rari casi, provocare un broncospasmo acuto o un brusco peggioramento dell'ipertensione arteriosa polmonare preesistente.

Patologie endocrine

Riduzioni significative della tolleranza al glucosio sono rare.

Patologie del sistema nervoso

Non comunemente possono manifestarsi cefalea, nervosismo, capogiri o stordimento, stanchezza, sensazioni anomale come formicolio, intorpidimento (parestesia, neuropatia) e tremore, rossore, arrossamento della pelle e sensazione di calore.

In singoli casi possono presentarsi sintomi extrapiramidali (sindrome di Parkinson, coreoatetosi, distonia) che, in base all'esperienza acquisita finora, sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raramente si può verificare un ronzio nelle orecchie (tinnito).

Vertigini.

Patologie cardiache

Alcuni effetti cardiovascolari associati al presente medicamento possono non comunemente superare i livelli terapeutici desiderati, soprattutto a dosi elevate o in caso di lesioni preesistenti:

bradiaritmie (bradicardia sinusale, arresto sinusale con asistolia, blocco AV di II o III grado o bradiaritmia in caso di fibrillazione atriale), insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Nei pazienti con pacemaker in trattamento con verapamil non può essere escluso un aumento della soglia di stimolazione (pacing) e di rilevazione (sensing).

In rari casi, durante la terapia con verapamil cloridrato sono stati descritti anche sintomi quali palpitazioni e aumento del battito cardiaco (tachicardia).

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione, edema periferico dovuto a dilatazione arteriolare locale, disturbi della regolazione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

In singoli casi possono verificarsi difficoltà respiratorie (dispnea).

Patologie gastrointestinali

A causa del rallentamento del transito intestinale, compaiono comunemente nausea (raramente vomito), sensazione di pienezza o costipazione, che in singoli casi può determinare anche un'ostruzione intestinale (ileo).

Disturbi addominali, dolori addominali.

Patologie epatobiliari

In singoli casi è stato riferito un aumento reversibile delle transaminasi e/o della fosfatasi alcalina, probabilmente come espressione di un'epatite allergica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente si verificano casi di sanguinamenti puntiformi o a macchie sulla pelle (compreso l'eritema multiforme) o sulle mucose (porpora). Sono stati segnalati singoli casi di reazioni cutanee simili a scottature solari (fotodermatite), sindrome di Stevens-Johnson e perdita di capelli.

In casi estremamente rari, il trattamento prolungato può causare iperplasia gengivale, che regredisce dopo l'interruzione del trattamento.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raramente possono verificarsi mialgia, debolezza muscolare o artralgia.

Sono stati segnalati casi isolati di peggioramento della miastenia grave, della sindrome di Lambert-Eaton e della distrofia muscolare di Duchenne in fase avanzata.

Patologie renali e urinarie

In singoli casi possono manifestarsi insufficienza renale e/o iperkaliemia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

In casi molto rari, è stata osservata ginecomastia in pazienti anziani in trattamento a lungo termine, che è risultata reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Sono stati descritti casi di livelli elevati di prolattina e singoli casi di flusso latteo (galattorrea).

Sono stati riferiti rari casi di impotenza.

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing è stato segnalato un singolo caso di paralisi (tetraparesi) associato alla co-somministrazione di verapamil e colchicina. Ciò può essere stato causato dal fatto che la colchicina attraversa la barriera emato-encefalica a causa dell'inibizione del CYP3A e della P-gp da parte del verapamil. La somministrazione concomitante di verapamil e colchicina non è raccomandata.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'evoluzione dei sintomi nell'intossicazione da verapamil dipende dalla quantità assunta, dal momento in cui vengono intraprese le misure di disintossicazione e dalla contrattilità miocardica (età-correlata).

I sintomi principali sono i seguenti: calo della pressione arteriosa, talvolta a valori non misurabili, stato di shock, perdita di conoscenza; blocco AV di I e II grado, spesso con periodismo di Wenckebach con o senza ritmi di scappamento; blocco AV totale con totale dissociazione AV, ritmo di scappamento, asistolia; bradicardia sinusale, arresto sinusale. In seguito a sovradosaggio si sono verificati decessi.

Le misure terapeutiche dipendono dal momento e dal metodo di somministrazione, nonché dal tipo e dalla gravità dei sintomi di intossicazione. In caso di intossicazione causata dall'ingestione di una grande quantità del preparato a rilascio prolungato (retard), occorre tener conto del fatto che il rilascio e l'assorbimento intestinale del principio attivo possono richiedere più di 48 ore dopo l'assunzione. A seconda del momento di somministrazione, lungo tutto il tratto gastrointestinale possono talvolta formarsi agglomerati di residui delle compresse, che fungono da deposito del principio attivo.

Misure generali da adottare: lavanda gastrica, anche dopo 12 ore dall'assunzione, se non si registra motilità intestinale (rumori peristaltici). In caso di sospetta intossicazione da Isoptin retard 120 o Isoptin RR retard 240, sono indicate misure di eliminazione estensive come induzione dell'emesi, rimozione del contenuto gastrico e dell'intestino tenue sotto controllo endoscopico, lavaggio intestinale, lassativi e clisteri.

Si applicano le solite misure di rianimazione intensiva, come massaggio cardiaco extratoracico, ventilazione, defibrillazione e/o terapia con pacemaker.

Misure specifiche da adottare: eliminazione degli effetti cardiodepressivi, ipotensione e bradicardia.

L'antidoto specifico è il calcio, ad es. 10-20 ml di una soluzione di gluconato di calcio al 10% somministrata per via endovenosa (2,25-4,5 mmol), ripetuta se necessario o somministrata con flebo in infusione continua (ad esempio 5 mmol/ora).

Possono essere necessarie anche le seguenti misure: in caso di blocco AV di II o III grado, bradicardia sinusale, asistolia: atropina, isoprenalina, orciprenalina o terapia con pacemaker.

In caso di ipotensione: dopamina, dobutamina, noradrenalina.

Se ci sono segni di insufficienza miocardica persistente: dopamina, dobutamina, se necessario iniezione ripetuta di calcio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C08DA01

Meccanismo d'azione

Il verapamil quale calcioantagonista inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni di calcio a livello della muscolatura cardiaca e vascolare. Riduce direttamente il fabbisogno miocardico di ossigeno intervenendo nei processi energetici metabolici delle cellule del muscolo cardiaco e indirettamente riducendo il post-carico.

Farmacodinamica

ll blocco dei canali del calcio nel muscolo liscio coronarico comporta un miglioramento dell'irrorazione miocardica, anche nelle zone a valle della stenosi, e la remissione degli spasmi coronarici.

Queste proprietà sono all'origine dell'efficacia antischemica e antianginosa di Isoptin in tutte le forme di malattia coronarica.

L'effetto calcioantagonista miocardioprotettore del verapamil previene una carenza dei fosfati ad alta energia nel miocardio e le conseguenti alterazioni funzionali e strutturali (necrosi cellulare).

La diminuzione del tono della muscolatura liscia vascolare previene la comparsa di spasmi coronarici e riduce i valori pressori elevati.

Inoltre, il verapamil è dotato di pronunciato effetto antiaritmico, soprattutto nelle tachiaritmie sopraventricolari. Rallenta la conduzione dell'eccitazione nel nodo AV e quindi, a seconda del tipo di aritmia, permette di ripristinare il ritmo sinusale e/o di normalizzare la frequenza ventricolare.

L'effetto antipertensivo del verapamil si basa sulla riduzione della resistenza vascolare periferica – senza un aumento riflesso della frequenza cardiaca. I valori pressori normali non sono influenzati in modo significativo.

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

Il verapamil cloridrato è una miscela racemica costituita da porzioni uguali di enantiomero R ed enantiomero S. Il verapamil è ampiamente metabolizzato. Il norverapamil è uno dei 12 metaboliti identificati nelle urine, è responsabile del 10%-20% dell'attività farmacologica del verapamil, e rappresenta il 6% del principio attivo escreto. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di norverapamil e verapamil sono simili. Lo steady-state dopo somministrazione multipla, una volta al giorno, viene raggiunto dopo 3-5 giorni.

Assorbimento

Il verapamil (principio attivo di Isoptin) è rapidamente e quasi completamente assorbito nell'intestino tenue dopo somministrazione orale; il tasso di assorbimento è del 90-92%.

Biodisponibilità

L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento; tuttavia, il succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità del verapamil inibendo il metabolismo di primo passaggio.

Dopo la somministrazione di una singola dose, la biodisponibilità è risultata aumentata nei pazienti con angina pectoris o fibrillazione atriale rispetto ai soggetti sani (rispettivamente 35% e 24%).

La biodisponibilità media del principio attivo immodificato dopo la somministrazione di una singola dose di verapamil a rilascio immediato o a rilascio prolungato è rispettivamente del 22% e del 33% a causa dell'effetto pronunciato di primo passaggio. In caso di somministrazione ripetuta, la biodisponibilità aumenta da 1,5 a 2 volte. Questo aumento è dovuto alla parziale saturazione dei sistemi enzimatici del fegato. Si suppone altresì che la somministrazione acuta di verapamil comporti un aumento transitorio del flusso sanguigno epatico.

I livelli plasmatici di picco di verapamil sono raggiunti 1-2 ore dopo l'assunzione di verapamil a rilascio immediato (IR) e 4-5 ore dopo l'assunzione di verapamil a rilascio prolungato (RR). I livelli plasmatici di picco di norverapamil vengono raggiunti circa 1 ora dopo l'assunzione di verapamil IR e 5 ore dopo l'assunzione di verapamil RR.

In singoli studi è stato osservato un prolungamento dell'emivita di eliminazione in caso di somministrazione ripetuta di verapamil.

Distribuzione

Il verapamil è distribuito in tutti i tessuti del corpo. Il volume di distribuzione nei soggetti sani è compreso tra 1,8 e 6,8 l/kg.

Il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 90%.

Passaggio placentare: il verapamil attraversa la placenta: i livelli plasmatici determinati nella vena ombelicale corrispondono al 20-92% delle concentrazioni plasmatiche materne.

Passaggio nel latte materno: sebbene il verapamil passi nel latte materno, alle dosi terapeutiche le concentrazioni sono troppo basse per produrre un effetto farmacologico significativo nel lattante.

Non esiste una chiara correlazione tra l'effetto terapeutico e la concentrazione plasmatica nella malattia coronarica e nell'ipertensione; solo l'intervallo PQ è correlato in modo univoco con i livelli plasmatici. La curva di concentrazione plasmatica del verapamil dopo la somministrazione della forma a rilascio prolungato è allungata, cioè più piatta e più regolare rispetto a quella della forma a rilascio normale; i livelli di picco vengono raggiunti solo 4-6 ore dopo la somministrazione rispetto a 1-2 ore con la forma a rilascio immediato.

Metabolismo

Il verapamil viene pressoché completamente metabolizzato. Gli studi in vitro sul metabolismo dimostrano che il verapamil è metabolizzato dagli isoenzimi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9 e CYP2C18 del citocromo P-450. In uomini sani, il verapamil cloridrato somministrato per via orale viene prevalentemente metabolizzato nel fegato, con la formazione di 12 metaboliti identificati (molti dei quali presenti solo in tracce). I principali metaboliti sono stati identificati come vari prodotti derivati del verapamil N- e O-dealchilati. Di questi metaboliti, solo il norverapamil ha un effetto farmacologico apprezzabile (circa il 20% di quello del composto originario), che è stato osservato in uno studio con cani.

Il verapamil somministrato per via orale è ampiamente metabolizzato nel primo passaggio che avviene quasi esclusivamente nel fegato.

Eliminazione

Il verapamil e i suoi metaboliti vengono prevalentemente eliminati dai reni e soltanto il 3-4% in totale in forma immodificata. Il 50% della dose somministrata viene eliminato per via renale entro 24 ore, il 55-60% entro 48 ore e il 70% entro 5 giorni. Fino al 16% della dose viene escreto nelle feci.

La clearance totale di verapamil è quasi pari al flusso sanguigno epatico, circa 1 l/h/kg (range: 0,7-1,3 l/h/kg).

Dopo somministrazione per via endovenosa e orale, l'emivita di eliminazione plasmatica del verapamil immodificato è di 3-7 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità del verapamil è nettamente più elevata e l'eliminazione più lenta rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono state osservate variazioni dei parametri cinetici nei pazienti con insufficienza renale allo stadio finale rispetto ai soggetti sani. Il verapamil e il norverapamil non vengono sostanzialmente rimossi per emodialisi.

Pazienti anziani

L'età può influenzare la farmacocinetica del verapamil somministrato a pazienti ipertesi. L'emivita di eliminazione può essere prolungata nei pazienti anziani. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo di verapamil non è correlato all'età.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili sulla farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti sono limitati. Dopo somministrazione per via endovenosa (7 bambini e adolescenti di età compresa tra 7 e 19 anni, età media 12 anni), l'emivita media di verapamil è stata di 9,17 ore e la clearance media è stata di 30 l/h, mentre per un adulto di 70 kg di peso corporeo è di circa 70 l/h. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sembrano essere un po' più basse nei bambini e negli adolescenti dopo somministrazione orale rispetto a quelle osservate negli adulti.

Dati preclinici

Tossicità per la riproduzione

Con la somministrazione orale del verapamil a conigli in dosi di 5 e 15 mg/kg di peso corporeo e a ratti in dosi di 15-60 mg/kg non sono stati osservati effetti teratogeni associati alla sostanza; nei ratti è stato osservato un effetto embriotossico (tasso di riassorbimento superiore alla norma) dopo la somministrazione di una dose giornaliera maternotossica complessiva di 60 mg/kg.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Da studi in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di effetti mutageni a carico del verapamil.

Uno studio a lungo termine sui ratti non ha mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno associato al verapamil.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare ben chiuso, a temperatura ambiente (15-25 °C), in luogo asciutto e al riparo dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

40783, 53374, 46364 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stato dell'informazione

Agosto 2020

113 I

113 F

Composition

Principes actifs

Verapamili hydrochloridum.

Excipients

Isoptin 80: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphat, silica colloidalis, carmellosum natricum, magnesii stearas, hypromellosum, natrii laurilsulfas, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et aqua purificata pro compresso obducto, cont. natrium 0,68 mg.

Isoptin retard 120: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 18,57 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromellosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et cera montanglycol pro compresso obducto.

Isoptin RR retard 240: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 37,14 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromellosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171), jaune de quinoléine (E 104), indigocarminum (E 132) aluminium lacquer, cera montanglycol pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Isoptin 80: 1 comprimé pelliculé sécable contient 80 mg de Verapamili hydrochloridum.

Isoptin retard 120: 1 comprimé pelliculé contient 120 mg de Verapamili hydrochloridum.

Isoptin RR retard 240: 1 comprimé pelliculé retard sécable contient 240 mg de Verapamili hydrochloridum.

Indications/Possibilités d’emploi

Isoptin 80/Isoptin retard 120

Insuffisance coronarienne chronique, traitement au long cours de l'angine de poitrine, angor vasospastique au repos (syndrome de Prinzmetal), spasmes coronariens, traitement post-infarctus.

Traitement au long cours de la cardiomyopathie hypertrophique.

Tachyarythmies, telles que tachycardie paroxystique supraventriculaire, fibrillation/flutter auriculaire à rythme ventriculaire rapide (sauf en cas de syndrome de Wolff-Parkinson-White; voir «Mises en garde et précautions»).

Isoptin RR retard 240

Hypertension essentielle: la formulation galénique et le dosage permettent d'utiliser cette préparation en monothérapie avec une seule administration par jour.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie optimale doit être déterminée individuellement pour chaque patient. Elle se situe habituellement entre 240 et 480 mg par jour. En principe, la dose journalière ne doit pas excéder 480 mg lors d'un traitement en continu, mais il est possible de l'augmenter temporairement.

Ce médicament doit être pris régulièrement. Les comprimés pelliculés sont à prendre avec un peu de liquide, sans les croquer, de préférence pendant ou immédiatement après les repas.

Isoptin 80

Adultes: (40-)80‑160 mg 3 fois par jour.

Enfants: en cas de tachyarythmie, la posologie recommandée est de 5‑20 mg 2‑3 fois par jour pour les nourrissons et les enfants en bas âge, de ½ comprimé pelliculé d'Isoptin 80 2‑3 fois par jour (80‑120 mg/jour) pour les enfants plus âgés (jusqu'à 6 ans) et de ½‑1½ comprimés pelliculés d'Isoptin 80 2‑3 fois par jour (dose journalière maximale: 360 mg) pour les enfants en âge scolaire.

Chez les patients atteints de cirrhose du foie, on recommande une dose journalière initiale de 2 fois ½ comprimé pelliculé d'Isoptin 80. Un demi-comprimé pelliculé d'Isoptin 80 est particulièrement approprié à la détermination des doses thérapeutiques efficaces pour ce groupe de patients.

Isoptin retard 120 mg

Cette forme médicamenteuse simplifie le traitement au long cours chez les patients qui requièrent une dose journalière de 240 mg ou plus.

Adultes: 1 comprimé pelliculé matin et soir à environ 12 heures d'intervalle. Si nécessaire, la dose unitaire peut être portée à 2 comprimés pelliculés et la dose journalière à 4 comprimés pelliculés.

Isoptin RR retard 240 mg

Adultes: posologie usuelle: 1 comprimé pelliculé le matin. Si la baisse tensionnelle s'avère être insuffisante, augmenter la posologie à 1 comprimé pelliculé matin et soir. Dans les cas où une diminution tensionnelle particulièrement lente est indiquée, commencer par ½ comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés sont sécables afin de permettre un ajustement précis de la posologie individuelle.

La dose journalière maximale est de 2 comprimés pelliculés (480 mg) en traitement en continu. Un dépassement temporaire de cette dose est néanmoins autorisé en cas de nécessité.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes: choc cardiovasculaire, infarctus compliqué récent (bradycardie, hypotension marquée, insuffisance gauche), troubles graves de la conduction (bloc sino-auriculaire, bloc AV du 2^e ou 3^e degré), maladie du nœud sinusal (syndrome de bradycardie-tachycardie), insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite à moins de 35% et/ou pression artérielle pulmonaire d'occlusion supérieure à 20 mm Hg (sauf en cas de tachycardie secondaire à supraventriculaire susceptible de répondre au vérapamil).

Fibrillation/flutter auriculaire chez les patients avec un faisceau de conduction accessoire (p.ex. syndrome de Wolff-Parkinson-White, de Lown-Ganong-Levine). Chez ces patients, le traitement par le chlorhydrate de vérapamil est associé à un risque accru de tachyarythmie ventriculaire, y compris de fibrillation ventriculaire.

Utilisation concomitante d'ivabradine (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Bloc cardiaque/bloc AV du 1^er degré/bradycardie/asystolie

La prudence est recommandée dans les cas suivants: troubles légers de la conduction (bloc AV du 1^er degré), bradycardie (<50/min), hypotension (<90 mm Hg syst.), fibrillation/flutter auriculaire coexistant avec un syndrome de préexcitation, tel que p.ex. le syndrome de Wolff-Parkinson-White (en ce cas, il y a risque de déclencher une tachycardie ventriculaire). Chez l'insuffisant cardiaque, l'administration de vérapamil doit être précédée d'une digitalisation adéquate.

Le vérapamil influence le nœud AV et le nœud sinusal et prolonge le temps de conduction AV. Il doit être utilisé avec prudence, étant donné que le développement d'un bloc AV de 2^e ou de 3^e degré (contre-indication) ou d'un bloc de branche monofasciculaire, bifasciculaire ou trifasciculaire exige une interruption transitoire ou permanente du traitement par le chlorhydrate de vérapamil ainsi que l'instauration d'un traitement approprié au besoin.

Le chlorhydrate de vérapamil influence les nœuds AV et sinusal et peut provoquer dans de rares cas un bloc AV du 2^e ou de 3^e degré, une bradycardie ou, dans des cas extrêmes, une asystolie. Ces cas se produisent avec une probabilité accrue chez les patients atteints d'une maladie rythmique auriculaire (maladie du nœud sinusal, ou encore sick sinus syndrome), observée relativement souvent chez les patients âgés.

Antiarythmiques, bêtabloquants

Renforcement mutuel des effets cardio-vasculaires (bloc AV de degré supérieur, plus forte réduction de la fréquence cardiaque, survenue d'une insuffisance cardiaque, plus forte baisse de tension).

Digoxine

Dans le cas d'une co-administration de vérapamil et de digoxine, il faut réduire la dose de digoxine (voir «Interactions»).

Insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, les effets du vérapamil limitant la fréquence cardiaque peuvent améliorer la résistance à l'effort et les symptômes. Une compensation est nécessaire avant le traitement par Isoptin et le patient doit recevoir un traitement adéquat pendant toute la durée d'utilisation d'Isoptin.

Chez les personnes souffrant d'une coronaropathie, d'arythmie, ou d'hypertension artérielle, des contrôles médicaux réguliers sont nécessaires.

Inhibiteurs de la HMG‑CoA-réductase (statines), voir «Interactions»

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le ralentissement de la biotransformation du vérapamil renforce et prolonge l'effet de ce dernier en fonction de la gravité de l'insuffisance. C'est pourquoi il est important, dans ces cas-là, de commencer le traitement par de faibles doses (p.ex. ½ comprimé pelliculé d'Isoptin 80 2 fois par jour) et d'ajuster la posologie avec précaution.

Affections avec atteinte de la transmission neuromusculaire

La prudence est de rigueur lors de maladies dans lesquelles la transmission neuromusculaire est atteinte (myasthénie grave, syndrome myasthénique de Lambert-Eaton et myopathie de Duchenne avancée).

Insuffisance rénale

Lors d'essais cliniques comparatifs chez des patients insuffisants rénaux au stade terminal, la diminution de la fonction rénale n'a pas influencé la pharmacocinétique du vérapamil. D'après divers rapports de cas d'événements cardiovasculaires et autres, en partie sévères ou potentiellement mortels, il est recommandé d'utiliser le vérapamil avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients dont la fonction rénale est diminuée. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

Isoptin 80

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Isoptin Retard 120

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodiumpar comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Isoptin RR retard 240

Ce médicament contient 37,1 mg de sodium par comprimé pelliculé, ce qui équivaut à 1,9% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Interactions

Des études in vitro montrent que le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18 du cytochrome P‑450. Le chlorhydrate de vérapamil est un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P (Pgp).

Des interactions cliniquement significatives entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de vérapamil ont été observées avec des inhibiteurs du CYP3A4. Inversement, les inducteurs de l'enzyme CYP3A4 provoquent une diminution de la concentration plasmatique de vérapamil. C'est pourquoi les patients doivent être surveillés afin de détecter toute interaction médicamenteuse potentielle. L'administration concomitante de vérapamil et d'un médicament métabolisé principalement par le CYP3A4 ou d'un substrat de la P-gp peut entraîner une élévation de la concentration du médicament pouvant renforcer ou prolonger aussi bien les effets thérapeutiques que les effets indésirables du médicament concomitant.

Autres interactions médicamenteuses et informations complémentaires

L'administration intraveineuse de bétabloquants doit être évitée pendant le traitement par Isoptin (exception: médecine intensive).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Le vérapamil franchit la barrière placentaire. La concentration plasmatique mesurée dans la veine ombilicale représente de 20 à 92% de celle du sang maternel.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique «Données précliniques»).

Par conséquent, le vérapamil ne doit pas être employé dans les six premiers mois de la grossesse et il ne doit être utilisé au cours du troisième trimestre de la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité.

Allaitement

Le vérapamil passe à faibles doses dans le lait maternel (concentration dans le lait environ de 23% de la concentration plasmatique de la mère).

Les données humaines limitées disponibles concernant l'administration orale indiquent que la dose relative de vérapamil absorbée par l'enfant allaité est faible (0,1‑1% de la dose orale maternelle) et que l'utilisation du vérapamil pendant l'allaitement peut être possible. En raison du risque d'effets indésirables sévères chez l'enfant allaité, le vérapamil ne doit être administré pendant l'allaitement que si cela s'avère absolument indispensable pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il y a lieu d'être attentif au fait que le patient traité par des médicaments peut être gêné, selon ses réactions individuelles, dans sa capacité de prendre une part active au trafic routier ou d'utiliser des machines.

Ce risque est accru en début de traitement, lors d'augmentations de la dose, lors d'un changement de médicament et en cas de consommation de boissons alcoolisées.

Effets indésirables

Les effets indésirables associés au vérapamil et rapportés spontanément ou observés dans les études cliniques sont décrits ci-dessous. Ils sont listés pour chaque système d'organes en fonction de leur fréquence: fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000, y compris cas isolés).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles gastro-intestinaux: nausées, constipation et douleurs abdominales.

Affections du système immunitaire

Les réactions allergiques suivantes sont occasionnellement apparues: érythème, prurit, urticaire, exanthème maculo-papuleux et érythromélalgie.

Quelques cas isolés d'œdème angioneurotique ont été rapportés.

Chez les malades atteints d'une pneumopathie obstructive chronique, un bronchospasme aigu ou une brusque aggravation d'une hypertension pulmonaire peut se produire lors du traitement par les anticalciques, mais ces cas sont rares.

Affections endocriniennes

Des baisses significatives de la tolérance au glucose sont rares.

Affections du système nerveux

Certains cas de céphalées, nervosité, vertiges, torpeur, fatigue, troubles des sensations tels que des picotements, des engourdissements (parasthésie, neuropathie) et tremblements, rougeurs cutanées, bouffées vasomotrices et sensation de chaleur apparaissent occasionnellement.

Dans des cas isolés, des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître (syndrome de Parkinson, choréoathétose, dystonie), symptômes qui, selon l'expérience acquise, régressent après l'interruption du traitement.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rarement, des sifflements d'oreille (acouphènes) peuvent apparaître.

Vertiges.

Affections cardiaques

Certains effets cardiovasculaires du vérapamil peuvent occasionnellement sortir du cadre thérapeutique, surtout sous doses élevées ou en cas de lésions préexistantes:

Bradyarythmies (telles que bradycardies sinusales, arrêt sinusal avec asystolie, bloc AV du 2^e ou de 3^e degré ou bradyarythmie en cas de fibrillation auriculaire), développement ou aggravation d'une insuffisance cardiaque.

Chez les patients munis d'un stimulateur cardiaque, une augmentation du seuil de stimulation et de détection n'est pas exclue sous vérapamil.

Dans de rares cas, des symptômes comme des palpitations cardiaques ou un rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ont été décrits lors du traitement par le chlorhydrate de vérapamil.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypotension, œdèmes périphériques du fait de la dilatation artériolaire locale, troubles de la régulation orthostatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une détresse respiratoire peut survenir dans des cas isolés.

Affections gastro-intestinales

Fréquemment, du fait du ralentissement du transit intestinal, apparaissent des nausées (rarement des vomissements), des lourdeurs d'estomac ou des constipations allant dans quelques cas isolés jusqu'à l'occlusion intestinale.

Maux de ventre et douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Des cas isolés d'augmentation réversible des transaminases et/ou des phosphatases alcalines, expression probable d'une hépatite allergique, ont été signalés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas d'hémorragies sous-cutanées (érythème polymorphe inclus) ou de la muqueuse sous forme de points et de taches (purpura) sont apparus. Des cas isolés de réactions cutanées ressemblant à un coup de soleil (photodermatite), de syndrome de Stevens-Johnson ainsi que de chute de cheveux ont été signalés.

Dans des cas extrêmement rares, un traitement prolongé peut provoquer une gingivite hyperplasique qui régresse après l'interruption du traitement.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rarement, des myalgies, une faiblesse musculaire ou des arthralgies peuvent se manifester.

Quelques aggravations d'une myasthénie grave, d'un syndrome de Lambert-Eaton et d'une dystrophie musculaire de Duchenne avancée ont été rapportés.

Affections du rein et des voies urinaires

Une insuffisance rénale et/ou une hyperkaliémie peuvent survenir dans des cas isolés.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans quelques cas très rares, une gynécomastie a été observée chez des patients âgés soumis à un traitement de longue durée; cet effet indésirable disparaît à l'arrêt du médicament. Des cas d'élévation du taux de prolactine ainsi que des cas isolés d'écoulement de lait (galactorrhée) ont été décrits.

De rares cas d'impuissance ont été rapportés.

Dans le cadre de la surveillance post-marketing, un cas unique de paralysie (tétraplégie) a été signalé en rapport avec l'administration concomitante de vérapamil et de colchicine. Ce cas pourrait être dû à un passage de la colchicine à travers la barrière hémato-encéphalique suite à une inhibition du CYP3A et de la Pgp par le vérapamil. Une administration concomitante de vérapamil et de colchicine n'est pas recommandée.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les symptômes de l'intoxication par le vérapamil évoluent en fonction de la quantité de médicament ingérée, du moment où interviennent les mesures de désintoxication et de la capacité fonctionnelle du myocarde (dépendance de l'âge).

Principaux symptômes: chute tensionnelle, parfois jusqu'à des valeurs non mesurables, état de choc, perte de connaissance; bloc AV du 1^er ou 2^e degré, souvent en tant que phénomène de Wenckebach avec ou sans rythme d'échappement; bloc AV du 3^e degré avec dissociation auriculo-ventriculaire complète, rythme d'échappement, asystole; bradycardie sinusale, arrêt sinusal. Des cas de décès suite à un surdosage se sont déjà produits.

Les mesures thérapeutiques sont déterminées par le moment et le mode d'administration ainsi que par les symptômes d'intoxication et leur gravité. Lors d'une intoxication causée par l'ingestion d'une quantité importante de la préparation retard, il faut tenir compte du fait que la libération et l'absorption intestinale du principe actif peuvent durer plus de 48 heures après la prise. Il faut également s'attendre à ce que des restes de comprimés, disséminés le long du tube digestif selon le moment de l'ingestion, forment des agglomérats qui agissent comme des dépôts de principe actif.

Mesures générales: lavage gastrique, même plus de 12 heures après la prise si aucune motilité gastro-intestinale n'est décelable (bruits intestinaux). Si l'on soupçonne une intoxication par Isoptin retard 120 ou Isoptin RR retard 240, il est indiqué d'appliquer différentes mesures d'élimination, telles que vomissements provoqués, aspiration du contenu gastrique et grêlique sous contrôle endoscopique, lavement intestinal, administration de purgatifs, grands lavements.

En outre, les manœuvres usuelles de réanimation appliquées dans les services de soins intensifs sont recommandées, telles que massage cardiaque externe, respiration artificielle, défibrillation ou pose d'un stimulateur cardiaque.

Mesures spécifiques: suppression des effets cardiodépresseurs, de l'hypotension artérielle et de la bradycardie.

Le calcium constitue l'antidote spécifique, p.ex. 10‑20 ml d'une solution de gluconate de calcium à 10% (2,25 à 4,5 mmol) par voie intraveineuse; au besoin, répéter cette injection ou administrer la solution en perfusion continue (p.ex. 5 mmol/h).

Mesures supplémentaires: en cas de bloc du 2^e ou 3^e degré, de bradycardie sinusale ou d'asystole: atropine, isoprénaline, orciprénaline ou pose d'un stimulateur cardiaque.

En cas d'hypotension: dopamine, dobutamine ou noradrénaline.

Si l'insuffisance cardiaque persiste: dopamine, dobutamine; au besoin, nouvelle injection de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC

C08DA01

Mécanisme d'action

L'anticalcique vérapamil inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules du myocarde et des muscles vasculaires. Il diminue directement le besoin en oxygène du myocarde en intervenant dans les processus métaboliques énergétiques des cellules du muscle cardiaque et, indirectement, en réduisant la postcharge.

Pharmacodynamique

Le blocage des canaux calciques au niveau du muscle lisse des coronaires se traduit par une amélioration de l'irrigation du myocarde, même dans les régions situées en aval de la sténose, et par la rémission des spasmes coronariens.

Ces propriétés sont à l'origine de l'efficacité anti-ischémique et anti-angineuse d'Isoptin dans toutes les formes de la maladie coronarienne.

L'effet anticalcique cardioprotecteur du vérapamil prévient l'appauvrissement du myocarde en phosphates riches en énergie ainsi que les altérations fonctionnelles et structurelles qui en résultent (nécroses cellulaires).

La diminution du tonus vasculaire prévient l'apparition des spasmes coronariens et abaisse les valeurs tensionnelles anormalement élevées.

Le vérapamil exerce en outre un effet anti-arythmique prononcé, tout particulièrement en cas de tachyarythmie supraventriculaire. Il ralentit la conduction de l'excitation dans le nœud AV et permet ainsi, suivant le type d'arythmie, de rétablir le rythme sinusal et/ou de normaliser le rythme ventriculaire.

L'effet antihypertenseur du vérapamil se base sur une diminution de la résistance vasculaire périphérique – sans accélérer la fréquence cardiaque. Les données de pression artérielle normales ne sont pas influencées de manière significative.

Efficacité clinique

Pas de données disponibles.

Pharmacocinétique

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique composé à parts égales des énantiomères R et S. Le vérapamil est fortement métabolisé. Le norvérapamil est un des 12 métabolites retrouvés dans les urines. Il est responsable de 10 à 20% des effets pharmacologiques du vérapamil et correspond à 6% de la dose de principe actif éliminée. Les concentrations plasmatiques du norvérapamil et du vérapamil sont similaires à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 5 jours avec des administrations une fois par jour.

Absorption

Le vérapamil (principe actif d'Isoptin) est rapidement et presque complètement résorbé au niveau de l'intestin grêle après son administration par voie orale; le taux de résorption est de 90 à 92%.

Biodisponibilité

La consommation de nourriture n'influence pas l'absorption, mais le jus de pamplemousse accroît la biodisponibilité du vérapamil en inhibant le métabolisme du premier passage.

Après l'administration d'une dose unique, la biodisponibilité est plus élevée chez les patients atteints d'une angine de poitrine ou de fibrillation auriculaire que chez les sujets sains (35% contre 24%).

La biodisponibilité moyenne du principe actif inchangé après l'administration d'une dose unique de vérapamil à libération immédiate ou de vérapamil à libération prolongée est de 22 et de 33% respectivement à cause de l'effet prononcé de premier passage. Lors d'une administration répétée, la biodisponibilité augmente de 1,5 à 2 fois. Cette augmentation est certainement due à une saturation partielle des systèmes enzymatiques du foie. On suppose également que l'administration aiguë de vérapamil entraîne une augmentation passagère du débit sanguin hépatique.

Les pics plasmatiques de vérapamil sont atteints 1 à 2 heures après la prise de vérapamil à libération immédiate et 4 à 5 heures après la prise de vérapamil à libération prolongée. Le pic plasmatique de norvérapamil est atteint environ 1 heure après la prise de vérapamil à libération immédiate et 5 heures après la prise de vérapamil à libération prolongée.

Dans quelques études, un prolongement de la demi-vie d'élimination a été observé lors de l'administration répétée de vérapamil.

Distribution

Le vérapamil est distribué dans tous les tissus du corps. Le volume de distribution se situe entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 90%.

Passage dans le placenta: le vérapamil franchit la barrière placentaire. Les taux plasmatiques mesurés dans la veine ombilicale représentent 20‑92% de ceux de la mère.

Passage dans le lait maternel: bien que le vérapamil pénètre dans le lait maternel, les concentrations sont trop faibles, aux doses thérapeutiques, pour entraîner un effet pharmacologique notable chez le nourrisson.

Il n'existe pas de corrélation évidente entre l'effet thérapeutique et la concentration plasmatique en cas de maladie coronarienne et d'hypertension artérielle; seul l'intervalle PQ est corrélé au taux plasmatique. La courbe de concentration plasmatique du vérapamil après l'administration de la forme retard est allongée, c'est-à-dire plus plate et plus régulière qu'avec la forme à libération normale; le pic plasmatique n'est atteint que 4 à 6 heures après la prise contre 1 à 2 heures avec la forme à libération rapide.

Métabolisme

Le vérapamil est presque entièrement métabolisé. Les études in vitro sur le métabolisme montrent que le vérapamil est métabolisé par voie des isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9 et CYP2C18 du cytochrome P450. Chez les hommes sains, le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale est métabolisé en large mesure dans le foie. Douze métabolites ont été identifiés (la plupart uniquement sous forme de traces). Les principaux métabolites identifiés sont différents dérivés N-désalkylés et O‑désalkylés du vérapamil, dont seul le norvérapamil présente une efficacité pharmacologique notable (environ 20% de celle de la substance mère) selon les observations faites au cours d'une étude chez le chien.

Le vérapamil administré par voie orale est fortement métabolisé lors du premier passage et ce presqu'exclusivement dans le foie.

Élimination

Le vérapamil et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale, dont seulement 3‑4% sous forme inchangée; 50% de la dose administrée sont excrétés par les reins en 24 heures, 55‑60% en 48 heures et 70% en 5 jours. Jusqu'à 16% sont excrétés dans les fèces.

La clairance totale du vérapamil correspond approximativement au débit sanguin hépatique; elle est d'environ 1 l/h/kg (intervalle: 0,7 à 1,3 l/h/kg).

Après administration intraveineuse ou orale, la demi-vie d'élimination plasmatique du vérapamil inchangé est de 3 à 7 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, la biodisponibilité du vérapamil est nettement plus élevée et son élimination moins rapide que chez les individus présentant un foie intact.

Troubles de la fonction rénale

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale par rapport aux sujets sains. Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pratiquement pas éliminés par hémodialyse.

Patients âgés

L'âge peut influencer la pharmacocinétique du vérapamil chez les patients présentant une hypertension artérielle. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les patients âgés. Il a été constaté que les effets antihypertenseurs du vérapamil ne dépendent pas de l'âge.

Enfants et adolescents

Les données disponibles sur la pharmacocinétique du vérapamil chez l'enfant et l'adolescent sont limitées. Après une administration de vérapamil par voie intraveineuse (chez 7 enfants et adolescents âgés de 7 à 19 ans, âge moyen de 12 ans), la demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30 l/h, tandis qu'elle est d'environ 70 l/h chez un adulte pesant 70 kg. La concentration plasmatique à l'état d'équilibre après l'administration de vérapamil par voie orale semble être légèrement plus basse chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Données précliniques

Toxicologie sur la reproduction

Aucun signe d'effet tératogène n'a été constaté après l'administration per os de vérapamil à des lapins (5 et 15 mg/kg PC) et à des rats (15‑60 mg/kg). Chez le rat, un effet embryotoxique (taux d'absorption supérieur à la normale) a été observé avec une dose journalière de niveau maternotoxique de 60 mg/kg au total.

Potentiel mutagène et cancérigène

Des études in vitro et in vivo n'ont pas démontré d'effet mutagène associé au vérapamil.

Une étude au long cours chez le rat n'a pas démontré de potentiel cancérigène pour le vérapamil.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Bien refermer et conserver le récipient à température ambiante (15‑25° C) dans un endroit sec pour le protéger de la lumière et de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

40783, 53374, 46364 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Août 2020

113 F