BLINCYTO dry sub 38.5 mcg trans buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Blinatumomab, mittels rekombinanter DNA-Technologie in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.

Hilfsstoffe

Citronensäure-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht max. 1.5 mg Natrium pro Durchstechflasche).

BLINCYTO Stabilisatorlösung: Citronensäure-Monohydrat, Lysinhydrochlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (entspricht max. 18.35 mg Natrium pro Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat und Stabilisatorlösung zur Herstellung einer Infusionslösung.

BLINCYTO Pulver

Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.

Jede Durchstechflasche enthält 38.5 µg Blinatumomab. Nach der Rekonstitution mit 3 ml konservierungsmittelfreiem, sterilem Wasser für Injektionszwecke beträgt das daraus resultierende Gesamtvolumen der rekonstituierten Lösung 3.08 ml, wobei jeder ml 12.5 µg Blinatumomab enthält.

BLINCYTO Stabilisatorlösung

Farblose bis leicht gelbliche, klare Lösung mit einem pH‑Wert von 7.0.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BLINCYTO ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären Philadelphia-Chromosom-negativen B‑Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie).

BLINCYTO ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären Philadelphia-Chromosom-positiven B‑Vorläufer-ALL mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber vorherigen Therapien, einschliesslich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

BLINCYTO kann angewendet werden bei Patienten mit B‑Vorläufer-ALL in kompletter Remission mit MRD (minimal residual disease) ≥0.1%.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung soll nur unter der Anleitung von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen durchgeführt werden und nur in entsprechend ausgerüsteten, spezialisierten Zentren, die über multidisziplinäre Teams mit genügend Erfahrung verfügen, um auch schwerste Komplikationen beherrschen zu können.

Zur Einleitung der Behandlung der rezidivierenden oder refraktären B‑Vorläufer-ALL wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten zwei Tage des zweiten Zyklus empfohlen.

Für die Behandlung der MRD-positiven B‑Vorläufer-ALL wird eine Hospitalisierung mindestens für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.

Zur Einleitung aller nachfolgenden Zyklen sowie bei einer Wiederaufnahme (z.B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wurde) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachperson oder eine Hospitalisierung empfohlen.

Vor und während der Therapie mit BLINCYTO wird eine intrathekale Chemotherapie als Prophylaxe empfohlen, um ein ALL-Rezidiv im zentralen Nervensystem zu verhindern.

BLINCYTO Infusionsbeutel sollten für eine Infusion über 24 Stunden, 48 Stunden, 72 Stunden oder 96 Stunden zubereitet werden (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Rezidivierende oder refraktäre B‑Vorläufer-ALL

Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion mittels einer Infusionspumpe mit konstanter Flussrate über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden pro Infusionsbeutel verabreicht. Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt. Die Patienten können 2 Zyklen als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die empfohlene Tagesdosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Patienten mit mindestens 45 kg Körpergewicht erhalten eine feste Dosis. Bei Patienten unter 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.

Prämedikation und zusätzliche Medikationsempfehlungen

Bei Erwachsenen sollten eine Stunde vor Einleitung jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie 20 mg Dexamethason intravenös verabreicht werden.

Bei pädiatrischen Patienten sollten 6 bis 12 Stunden vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) 10 mg/m² (maximal 20 mg) Dexamethason oral oder intravenös verabreicht werden. Anschliessend sollten innerhalb von 30 Minuten vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) 5 mg/m² Dexamethason oral oder intravenös verabreicht werden.

Vorbehandlung bei Patienten mit hoher Tumorlast

Patienten mit ≥50% leukämischen Blasten im Knochenmark oder >15'000/µl leukämischen Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason (maximal 24 mg/Tag) behandelt werden.

MRD-positive B‑Vorläufer-ALL

Die Patienten können 1 Zyklus als Induktionstherapie und danach 3 zusätzliche Zyklen mit BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten. Ein einzelner Behandlungszyklus besteht aus einer Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die einzelnen Behandlungszyklen werden jeweils durch ein behandlungsfreies Intervall von 14 Tagen (2 Wochen) voneinander getrennt.

Empfohlene Dosierung (für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg):

Prämedikation und zusätzliche Medikationsempfehlungen

In jedem Zyklus sollten eine Stunde vor Verabreichung der ersten Dosis BLINCYTO intravenös 100 mg Prednison oder ein gleichwertiges Präparat (z.B. 16 mg Dexamethason) als Prämedikation verabreicht werden.

Die Verabreichung eines fiebersenkenden Arzneimittels (z.B. Paracetamol) wird empfohlen, um das Fieber in den ersten 48 Stunden der einzelnen Behandlungszyklen zu senken.

Dosisanpassungen

Wenn nach einem unerwünschten Ereignis die Unterbrechung der Behandlung nicht länger als 7 Tage andauert, ist der Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschliesslich der Tage vor und nach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen.

Pädiatrische Population

Rezidivierende oder refraktäre B‑Vorläufer-ALL

Die vorliegenden Daten von 70 Patienten unter 18 Jahren stammen aus dem laufenden pädiatrischen Prüfplan (PIP). Bis zum Abschluss des PIPs sollen pädiatrische Patienten nur im Rahmen einer anerkannten nationalen Guideline behandelt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten unter 7 Monaten wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

MRD-positive B‑Vorläufer-ALL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da BLINCYTO ein Protein ist und nicht hepatisch verstoffwechselt wird, wird keine Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Arzneimittelexposition erwartet. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Mit BLINCYTO wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf pharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Die BLINCYTO-Infusionslösung wird als intravenöse Dauerinfusion über eine Infusionspumpe verabreicht.

Wichtiger Hinweis: Der Infusionsschlauch oder der Katheter für die BLINCYTO-Infusion dürfen nicht durchgespült werden, insbesondere nicht beim Wechsel der Infusionsbeutel. Das Durchspülen beim Wechsel der Beutel oder bei der Beendigung der Infusion kann zu einer Überdosierung und zu damit verbundenen Komplikationen führen. Bei Verabreichung über einen mehrlumigen Venenkatheter muss BLINCYTO durch ein speziell dafür vorgesehenes Lumen verabreicht werden.

Die BLINCYTO-Infusionslösung muss über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2‑µm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung verabreicht werden.

Die Verabreichung der BLINCYTO-Infusionslösung sollte gemäss den Anweisungen auf dem Etikett der Apotheke auf dem zubereiteten Beutel mit einer der folgenden konstanten Infusionsraten erfolgen:

• Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden
• Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden
• Infusionsrate von 3.3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden
• Infusionsrate von 2.5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden

Anweisungen zur Handhabung und Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» aufgeführt.

Austausch des Infusionsbeutels

Der Infusionsbeutel muss aus Sterilitätsgründen mindestens alle 96 Stunden von einer medizinischen Fachperson ausgetauscht werden.

Angaben zur Pumpe

Die Infusionspumpe, die zur Verabreichung der BLINCYTO-Infusionslösung verwendet wird, sollte programmierbar sein und über eine Sperr- sowie eine Alarmfunktion verfügen. Elastomerpumpen sollten nicht verwendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurologische Ereignisse

Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden neurologische Ereignisse beobachtet. Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Ereignissen überwacht werden. Beim Management dieser Anzeichen und Symptome kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Bei den Patienten, die eine neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkung erfuhren, trat das erste Ereignis im Median innert den ersten beiden Wochen der Behandlung auf. Die Mehrzahl der Patienten erholte sich nach adäquater Behandlung und es kam selten zu einem Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Neurologische Ereignisse vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich verlaufend) nach Beginn der BLINCYTO-Verabreichung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei einigen Ereignissen wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet.

Die Erfahrung mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven ALL im zentralen Nervensystem (ZNS) oder neurologischen Ereignissen in der Vorgeschichte (Patienten mit vorausgegangenen oder bestehenden klinisch relevanten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen) ist limitiert.

Leukoenzephalopathie

Bei Patienten unter BLINCYTO wurden in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) Veränderungen beobachtet, die eine Leukoenzephalopathie zeigten, insbesondere bei Patienten, die vorher eine Bestrahlung des Schädels und eine antileukämische Chemotherapie (einschliesslich hochdosiertes systemisches Methotrexat oder intrathekales Cytarabin) erhalten haben. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse ist die Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor in Betracht zu ziehen.

Infektionen

Bei Patienten, die BLINCYTO erhalten haben, wurden schwerwiegende Infektionen beobachtet, darunter Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistische Infektionen und Infektionen an der Infusionsstelle. Einige davon nahmen einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlauf. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit einem ECOG Performance Status <2. Es gibt nur eingeschränkte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Beim Management von Infektionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

BLINCYTO darf nur von Personen zubereitet werden, die in der aseptischen Handhabung von onkologischen Arzneimitteln angemessen geschult wurden. Bei der Zubereitung der Infusionslösung (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise») und bei der routinemässigen Katheterversorgung ist auf strikte Einhaltung aseptischer Verfahren zu achten.

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom

Ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS), welches lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde bei Patienten berichtet, die BLINCYTO erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit einem CRS assoziiert sein können, zählten Pyrexie, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. In einigen Fällen wurden im Zusammenhang mit einem CRS über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Kapillarlecksyndrom (CLS) und hämophagozytische Histiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.

Um das Risiko eines CRS zu minimieren, ist es wichtig, BLINCYTO mit der im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Anfangsdosis zu starten (Zyklus 1, Tage 1‑7). Beim Management von CRS-Ereignissen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen sind unter Umständen von Manifestationen des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS) klinisch nicht zu unterscheiden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sind hinsichtlich Infusionsreaktionen, insbesondere während der ersten Infusion im ersten Zyklus, engmaschig zu überwachen und gegebenenfalls entsprechend zu behandeln. Beim Management von Infusionsreaktionen kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom

Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet.

Während der Behandlung mit BLINCYTO sind angemessene prophylaktische Massnahmen zur Prävention eines TLS zu ergreifen, einschliesslich einer Hydratation. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TLS überwacht werden. Beim Management dieser Ereignisse kann ein vorübergehender Unterbruch der Behandlung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Neutropenie und febrile Neutropenie

Neutropenie und febrile Neutropenie, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden bei Patienten unter BLINCYTO beobachtet. Während der BLINCYTO-Infusion sollten die Laborparameter (unter anderem Leukozytenzahl und absolute Neutrophilenzahl) überwacht und der Patient gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.

Medikationsfehler

Bei der Behandlung mit BLINCYTO wurden Medikationsfehler beobachtet. Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Zubereitung (einschliesslich Rekonstitution und Verdünnung) und Verabreichung genau eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschliesslich Unter- und Überdosierung) möglichst zu vermeiden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Erhöhte Leberenzymwerte

Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen von Leberenzymwerten assoziiert. Die Mehrzahl der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Behandlung mit BLINCYTO beobachtet und machte keinen Unterbruch der Behandlung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlich (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor Beginn und während der Behandlung mit BLINCYTO sollten Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma‑Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Pankreatitis

Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. In einigen Fällen könnte eine Hochdosis-Therapie mit Steroiden zur Pankreatitis beigetragen haben.

Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis entwickeln, müssen untersucht werden. Das Management einer Pankreatitis kann einen vorübergehenden Unterbruch oder einen Abbruch von BLINCYTO erfordern (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Impfungen

Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO‑Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens 2 Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur Erholung der B‑Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus mit BLINCYTO nicht empfohlen.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Die folgenden Patientengruppen waren von den klinischen Studien mit BLINCYTO ausgeschlossen: Erwachsene mit ECOG ≥2 und pädiatrische Patienten mit Karnofsky Performance Status <50% (für Patienten ≥16 Jahre) und Lansky Performance Status <50% (für Patienten <16 Jahre). Zudem dienten die folgenden Bedingungen und Behandlungen zum Ausschluss von Patienten: klinisch relevante ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte, aktive ALL im ZNS oder Hoden, bestehende oder vorangegangene Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, autologe HSCT innerhalb von 6 Wochen vor BLINCYTO, allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor BLINCYTO, Graft‑versus‑Host-Erkrankung (GvHD) (akut oder aktiv chronisch) und/oder -Behandlung, vorangegangene Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO (intrathekale Chemotherapie und Dexamethason erlaubt), Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor BLINCYTO, Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor BLINCYTO, Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulinen oder Bestandteilen von BLINCYTO, abnormale Laborwerte für Nierenfunktion (Kreatinin ≥1.5 × ULN, Kreatinin-Clearance <50 ml/min) und Leberfunktion (AST/ALT und AP ≥5 × ULN), Hb ≤9 g/dl, Gesamtbilirubin ≥1.5 × ULN (ausser bei Gilbert- oder Meulengracht‑Syndrom), Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor Beginn mit BLINCYTO (ausgenommen Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom in‑situ der Zervix), aktive unkontrollierte Infektion oder eine die Durchführung der Studie beeinträchtigende gleichzeitige Erkrankung, geschwächtes Immunsystem (z.B. HIV‑Infektion), chronische Hepatitis‑B-Infektion (HBsAg positiv) oder Hepatitis‑C-Virus-Infektion (anti‑HCV positiv), Vorgeschichte einer früheren BLINCYTO- oder anti-CD19-Therapie.

Natrium

Dieses Arzneimittel liefert weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium innerhalb einer 24‑Stunden-Infusion, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Formale Studien zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass BLINCYTO die CYP450-Enzymaktivität beeinflusst (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T‑Zellen beobachtet, die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es gibt keine tierexperimentellen Daten zur Reproduktionstoxizität von Blinatumomab.

Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab den menschlichen Fötus schädigen kann. Wegen dem Wirkmechanismus der Depletion der peripheren B‑Lymphozyten sollte BLINCYTO während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Da im Falle einer BLINCYTO-Exposition während der Schwangerschaft die Möglichkeit eines Abbaus von B‑Lymphozyten beim Neugeborenen besteht, sollten deren B‑Lymphozyten kontrolliert werden, bevor sie einen viralen Lebendimpfstoff erhalten. Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen können verabreicht werden, wenn die Werte der B‑Lymphozyten im normalen Bereich liegen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene und Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Anwendung in der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Das Stillen sollte während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO unterbrochen werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fertilität zu untersuchen. In Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BLINCYTO auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse sollten Patienten jedoch während der Verabreichung von BLINCYTO auf das Führen von Fahrzeugen, auf gefährliche Tätigkeiten oder Aktivitäten, wie beispielsweise das Führen oder Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen, verzichten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass neurologische Ereignisse auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In diesem Abschnitt sind die identifizierten unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen beschrieben: Mit BLINCYTO-behandelte Patienten in klinischen Studien zu B‑Vorläufer-ALL (N = 843) und/oder im Post-Marketing Setting oder in der Literatur.

Die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen waren: Pyrexie (69%), infusionsbezogene Reaktionen (43%), Infektionen ohne spezifiziertes Pathogen (42%), Kopfschmerzen (33%), Anämie (23%), Übelkeit (22%), Thrombozytopenie (21%), febrile Neutropenie (20%), Hypokaliämie (22%), Diarrhö (20%), Ödeme (20%), Neutropenie (20%), Hautausschlag (17%), Fatigue (17%), erhöhte Leberenzymwerte (16%), Erbrechen (16%), bakterielle infektiöse Erkrankungen (15%), Tremor (15%), Husten (15%), Konstipation (14%), Leukopenie (13%), Rückenschmerzen (13%), Schüttelfrost (13%), Hypotonie (13%), virale infektiöse Erkrankungen (13%), erniedrigte Immunglobuline (13%), Zytokin‑Freisetzungs-Syndrom (12%), Tachykardie (11%), Schlaflosigkeit (11%), Pilzinfektionen (11%), Dyspnoe (10%), Schmerzen in den Extremitäten (10%) und Abdominalschmerzen (10%).

Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit BLINCYTO auftreten können, zählen: Infektionen, Neutropenie/febrile Neutropenie, neurologische Ereignisse, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom und Tumorlyse-Syndrom.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden basierend auf der rohen Inzidenzrate ermittelt, die für die einzelnen unerwünschten Wirkungen bei den mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B‑Vorläufer-ALL (N = 843) oder im Post-Marketing Setting berichtet wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.

Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen - Pathogen nicht spezifiziert (42%), bakterielle Infektionen (15%), Virusinfektionen (13%), Pilzinfektionen (11%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie¹ (23%), Thrombozytopenie² (21%), febrile Neutropenie (20%), Neutropenie³ (20%), Leukopenie⁴ (13%).

Häufig: Leukozytose⁵, Lymphopenie⁶.

Gelegentlich: Lymphadenopathie, hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: erniedrigte Immunglobuline⁷ (13%), Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (12%).

Häufig: Überempfindlichkeit.

Gelegentlich: Zytokin-Sturm.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie⁸ (22%).

Häufig: Hypomagnesiämie⁹, Gewichtszunahme, Hyperglykämie¹⁰, Hypoalbuminämie¹¹, Tumorlyse‑Syndrom, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%).

Häufig: Verwirrtheitszustand, Desorientierung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (33%), Tremor (15%).

Häufig: Schwindel, Parästhesie, Aphasie, Somnolenz, Enzephalopathie, epileptischer Anfall, Hypoästhesie, Gedächtnisstörungen, Erkrankung der Hirnnerven^a, kognitive Störungen.

Gelegentlich: Sprachstörungen.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie¹² (11%).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie¹³ (13%).

Häufig: Hypertonie¹⁴, Flush.

Gelegentlich: Kapillarleck-Syndrom.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (15%), Dyspnoe¹⁵ (10%).

Häufig: Produktiver Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (22%), Diarrhö (20%), Erbrechen (16%), Konstipation (14%), Abdominalschmerzen (10%).

Gelegentlich: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhte Leberenzymwerte¹⁶ (16%).

Häufig: Hyperbilirubinämie¹⁷.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag¹⁸ (17%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (13%), Schmerzen in den Extremitäten (10%).

Häufig: Knochenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie¹⁹ (69%), Ödem²⁰ (20%), Fatigue (17%), Schüttelfrost (13%).

Häufig: Brustschmerzen²¹, Schmerzen.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig: Infusionsbezogene Reaktionen²² (43%).

Häufig: Überdosierung.

Gelegentlich: Unbeabsichtigte Überdosierung.

^a MedDRA-Gruppenbezeichnung der hohen Ebene.

¹ Anämie beinhaltet Anämie und erniedrigtes Hämoglobin.

² Thrombozytopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl an Thrombozyten und Thrombozytopenie.

³ Neutropenie beinhaltet Neutropenie und erniedrigte Anzahl von Neutrophilen.

⁴ Leukopenie beinhaltet Leukopenie und erniedrigte Anzahl weisser Blutkörperchen.

⁵ Leukozytose beinhaltet Leukozytose und erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen.

⁶ Lymphopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl von Lymphozyten und Lymphopenie.

⁷ Erniedrigte Immunglobuline beinhalten erniedrigtes Immunglobulin A im Blut, erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigtes Immunglobulin M im Blut, erniedrigte Globuline, Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie und erniedrigte Immunglobuline.

⁸ Hypokaliämie beinhaltet erniedrigtes Kalium im Blut und Hypokaliämie.

⁹ Hypomagnesiämie beinhaltet erniedrigtes Magnesium im Blut und Hypomagnesiämie.

¹⁰ Hyperglykämie beinhaltet erhöhten Blutzucker und Hyperglykämie.

¹¹ Hypoalbuminämie beinhaltet erniedriegtes Albumin im Blut und Hypoalbuminämie.

¹² Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie und Tachykardie.

¹³ Hypotonie beinhaltet erniedrigten Blutdruck und Hypotonie.

¹⁴ Hypertonie beinhaltet erhöhten Blutdruck und Hypertonie.

¹⁵ Dyspnoe beinhaltet akutes Versagen der Atemwege, Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung, Atemstillstand und Keuchen.

¹⁶ Erhöhte Leberenzyme beinhalten erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme und erhöhte Transaminasen.

¹⁷ Hyperbilirubinämie beinhaltet erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie.

¹⁸ Hautausschlag beinhaltet Erythem, Hautausschlag, erythematösen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulösen Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag und juckenden Hautausschlag.

¹⁹ Pyrexie beinhaltet erhöhte Körpertemperatur und Pyrexie.

²⁰ Ödeme beinhalten Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme und periphere Ödeme.

²¹ Brustschmerzen beinhalten Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, muskulo-skelettale Brustschmerzen und nicht-kardiale Brustschmerzen.

²² Infusionsbedingte Reaktionen ist ein Überbegriff, der den Begriff infusionsbedingte Reaktionen und die folgenden Ereignisse beinhaltet, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftraten und ≤2 Tage anhielten: akute Nierenschädigung, Zytokinfreisetzungs-Syndrom, Gesichtsödem, Hypertonie, Hypotonie, Myalgie, Pyrexie, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Gesichtsschwellung, Tachypnoe.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Neurologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (siehe auch Warnhinweis zu Leukoenzephalopathie)

Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B‑Vorläufer-ALL (N = 843) kam es bei 65% der Patienten zu einer oder zu mehreren neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (einschliesslich psychiatrischer Erkrankungen), wobei primär das zentrale Nervensystem betroffen war. Bei 13.8% bzw. 13.3% der Patienten wurden schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen bzw. solche vom Grad ≥3 beobachtet, wobei Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Krampfanfälle am häufigsten waren. In der einarmigen klinischen Phase‑II-Studie wurde über einen Fall einer fatalen Enzephalopathie berichtet und 13 weitere nicht‑fatale Fälle in der randomisierten Phase‑III-Studie (insgesamt 14 Fälle = 3.1%). Das erste neurologische Ereignis trat im Median innert den ersten beiden Wochen der Behandlung auf. Die meisten neurologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (83.8%) waren klinisch reversibel. Zum klinischen Management neurologischer Ereignisse siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) können ZNS-UAWs häufiger auftreten.

Infektionen

Lebensbedrohliche oder fatale Virus-, Bakterien- und Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Ausserdem wurden in der klinischen Phase‑II-Studie bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer Philadelphia-Chromosom-negativer B‑Vorläufer-ALL Reaktivierungen von JC- und BK‑Virusinfektionen beobachtet. Bei erwachsenen Patienten mit einem ECOG Performance Status ≥2 kam es häufiger zu schwerwiegenden Infektionen als bei Patienten mit ECOG Performance Status <2. Zum klinischen Management von Infektionen siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS)

Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B‑Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 2.8% der erwachsenen Patienten über schwere CRS-Reaktionen berichtet, welche im Median nach 2 Tagen auftraten. Zum klinischen Management eines CRS siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Erhöhte Leberenzymwerte und damit verbundene Anzeichen und Symptome

Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B‑Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 21.2% der Patienten über erhöhte Leberenzymwerte und damit verbundene Zeichen/Symptome berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 (wie erhöhte ALT, erhöhte AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1.9% bzw. 13.3% der Patienten beobachtet. Das erste Ereignis trat im Median 3 Tage nach Start der BLINCYTO-Behandlung auf und erforderte keinen Unterbruch oder Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO. Die hepatischen Nebenwirkungen waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und bildeten sich schnell zurück, häufig wenn die Behandlung mit BLINCYTO ohne Unterbruch fortgeführt wurde. Zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymwerten siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Überempfindlichkeit

Eine Überempfindlichkeit kann sich durch Gesichtsödeme, Gesichtsschwellung, pfeifende Atmung, Hautrötung, Hautauschlag und generalisierten Hautausschlag äussern.

Bei mit BLINCYTO behandelten Patienten in klinischen Studien zu B‑Vorläufer-ALL (N = 843) wurde bei 1.3% der Patienten über Überempfindlichkeit berichtet. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bzw. unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥3 wurden bei jeweils 0.5% der Patienten beobachtet. Siehe Abschnitt «Kontraindikationen».

Pankreatitis

Bei <1% der Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien und nach Marktzulassung erhalten haben, wurde über lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Pankreatitis berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7.5 Tage. Zum klinischen Management einer Pankreatitis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Immunogenität

In klinischen Studien mit erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurden 2.3% positiv auf Antikörper gegen Blinatumomab getestet. Bei sechs dieser Patienten zeigten die Anti-Blinatumomab-Antikörper in vitro eine neutralisierende Aktivität. Bei den 75 pädiatrischen Patienten in Studie MT103‑205, von denen Proben getestet wurden, konnten keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen werden.

Bei Bildung von Antikörpern gegen Blinatumomab mit vermutetem klinisch signifikantem Effekt kann Amgen kontaktiert werden, um das Testen auf Antikörper zu besprechen (Kontaktadressen sind bei Amgen Switzerland AG erhältlich).

Kinder und Jugendliche

Im Rahmen einer Studie wurden 70 pädiatrische Patienten im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt.

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Pyrexie (11.4%), febrile Neutropenie (11.4%), Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (5.7%), Sepsis (4.3%), gerätebedingte Infektion (4.3%), Überdosierung (4.3%), Krampfanfälle (2.9%), Ateminsuffizienz (2.9%), Hypoxie (2.9%), Pneumonie (2.9%) und Multiorganversagen (2.9%).

Die unerwünschten Wirkungen bei pädiatrischen Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden, waren vergleichbar mit den unerwünschten Wirkungen, die bei erwachsenen Patienten festgestellt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bei den pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet wurden als bei den erwachsenen Patienten (≥10% Unterschied), waren Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Pyrexie, Infusionsreaktionen, Gewichtszunahme und Hypertonie.

Die Art und die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen waren in den verschiedenen pädiatrischen Untergruppen (Geschlecht, Alter, geografische Region) vergleichbar.

Andere spezielle Populationen

Grundsätzlich waren die Sicherheit und Wirksamkeit ähnlich bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten jünger als 65 Jahre, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Bei älteren Patienten wurden jedoch häufiger schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden Fälle von Überdosierungen beobachtet. Darunter war ein Patient, der innerhalb eines kurzen Zeitraums das 133‑fache der empfohlenen therapeutischen Dosis von BLINCYTO erhielt. Die Überdosen führten zu Nebenwirkungen, die sich mit den Reaktionen deckten, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Dazu gehörten Fieber, Tremor und Kopfschmerzen. Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen und der Patient überwacht werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit BLINCYTO mit der korrekten therapeutischen Dosis ist zu erwägen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC19

Wirkungsmechanismus

Blinatumomab ist ein bispezifisches T‑Zell-Engager (BiTE^®)-Antikörperkonstrukt. Dieses bindet gezielt an CD19, das auf der Oberfläche von Zellen der B‑Linie exprimiert wird, und an CD3, das auf der Oberfläche von T‑Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T‑Zellen, indem es CD3 im T‑Zell-Rezeptor (TCR)-Komplex mit CD19 auf benignen und malignen B‑Zellen verbindet. Die Anti-Tumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von T‑Zellen abhängig, die einen spezifischen TCR tragen, oder von Peptid-Antigenen, die bei Krebszellen auftreten, sondern ist polyklonaler Natur und unabhängig von HLA (humane Leukozyten-Antigene)-Molekülen auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Bildung einer zytolytischen Synapse zwischen der T‑Zelle und der Tumorzelle, was zur Freisetzung proteolytischer Enzyme und zur Abtötung von proliferierenden und ruhenden Zielzellen führt. Blinatumomab ist mit einer vorübergehenden Hochregulation der Zelladhäsionsmoleküle, der Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der Proliferation von T‑Zellen assoziiert und führt zur Eliminierung von CD19+-Zellen.

Pharmakodynamik

Bei den untersuchten Patienten wurden konsistente pharmakodynamische Reaktionen des Immunsystems beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über einen Zeitraum von 4 Wochen war die pharmakodynamische Reaktion durch eine Aktivierung und initiale Umverteilung der T‑Zellen, eine schnelle Depletion der peripheren B‑Zellen und eine vorübergehende Erhöhung der Zytokinkonzentration gekennzeichnet.

Die Umverteilung der peripheren T‑Zellen (d.h. die Adhäsion der T‑Zellen an das Endothel der Blutgefässe und/oder die Transmigration in das Gewebe) erfolgte nach Beginn der BLINCYTO‑Infusion oder nach Dosiseskalation. Die T‑Zellzahl ging anfangs innerhalb von 1 bis 2 Tagen zurück und erreichte dann bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 7 bis 14 Tagen wieder den Ausgangswert.

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank während der Behandlung mit Dosen von ≥5 µg/m²/Tag oder ≥9 µg/Tag bei der Mehrzahl der Patienten rasch auf nicht nachweisbare Werte. Während der zweiwöchigen medikationsfreien Phase zwischen den Behandlungszyklen mit BLINCYTO wurde keine Erholung der peripheren B‑Zellzahl beobachtet.

Es wurden die Zytokinwerte gemessen, darunter IL‑2, IL‑4, IL‑6, IL‑8, IL‑10, IL‑12, TNF‑α und IFN‑γ. Dabei waren IL‑6, IL‑10 und IFN‑γ am stärksten erhöht. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte wurde an den ersten beiden Tagen nach Beginn der BLINCYTO-Infusion beobachtet. Die erhöhten Zytokin-Spiegel gingen während der Infusion innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder auf den Ausgangswert zurück. In den darauffolgenden Behandlungszyklen kam es im Vergleich zu den ersten 48 Stunden des ersten Behandlungszyklus bei weniger Patienten zu einer Erhöhung der Zytokinwerte und die Zunahme war weniger stark ausgeprägt.

Klinische Wirksamkeit

Rezidivierende oder refraktäre Philadelphia-Chromosom-negative B‑Vorläufer-ALL

BLINCYTO wurde in den nachfolgend beschriebenen klinischen Studien der Phase II und Phase III an insgesamt 456 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer B‑Vorläufer‑ALL verabreicht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO im Vergleich zu einer «Standard of Care» (SOC)‑Chemotherapie wurde in einer randomisierten, multizentrischen Open-Label Phase‑III-Studie untersucht (TOWER). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer rezidivierenden oder refraktären akuten B‑Vorläufer-ALL (mit >5% Blasten im Knochenmark und Rezidiv zu irgendeinem Zeitpunkt nach allogener HSCT, unbehandeltes erstes Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase <12 Monaten, nach erstem oder späterem Rezidiv oder refraktär auf die letzte Therapie).

Randomisiert im Verhältnis 2:1 erhielten die Patienten entweder BLINCYTO oder 1 von 4 vorher festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten SOC-Chemotherapie Backbone-Regimen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Alter (<35 Jahre versus ≥35 Jahre alt), vorangegangene Salvage-Therapie (ja versus nein) und vorangegangene HSCT (ja versus nein) zum Zeitpunkt der Einwilligung. Die Demographie und Ausgangsmerkmale waren ausgewogen zwischen den zwei Armen.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 des Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Bei den 267 Patienten, die BLINCYTO erhielten, betrug die durchschnittliche Anzahl kompletter Behandlungszyklen 2.0; bei den 109 Patienten, die eine SOC-Chemotherapie erhielten betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen 1.3.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die mit BLINCYTO behandelt wurden im Vergleich zur SOC‑Chemotherapie (siehe Tabelle 1). Es wurden konsistente OS-Resultate über alle Randomisierungs-Faktoren hinweg gezeigt.

Der OS-Gewinn war ähnlich bei einer Analyse mit Zensieren der Patienten anlässlich einer nachfolgenden Knochenmarkstransplantation; konsistente Resultate wurden beobachtet nach Zensur zum Zeitpunkt der HSCT, wobei der Anteil von Patienten mit einer nachfolgenden allogenen Knochenmarkstransplantation in beiden Behandlungsgruppen ähnlich war; das mediane OS, zensiert zum Zeitpunkt der HSCT, betrug 6.9 Monate (95% KI 5.3 bis 8.8) in der Blinatumomab-Gruppe und 3.9 Monate (95% KI 2.8 bis 4.9) in der SOC-Gruppe (HR 0.66; 95% KI 0.50 bis 0.88; p = 0.004). Wirksamkeitsresultate zu anderen wichtigen Endpunkten der Studie sind auch in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer B‑Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (TOWER)

^a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/µl).

^b CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl).

^c CRi (komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und unvollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und ANC >1'000/µl).

^d Die Zeit des ereignis-freien Überlebens wurde berechnet als Zeit seit der Randomisierung bis zum Zeitpunkt, zu dem nach einem CR/CRh*/CRi in der Kontrolluntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde oder bis zum Tod, je nachdem was zuerst eintrat. Studienteilnehmer, die innert 12 Wochen nach Beginn der Behandlung kein CR/CRh*/CRi erzielten, wurden als Behandlungsversager betrachtet und es wurde ihnen eine EFS-Zeit von 1 Tag zugewiesen.

^e MRD (minimum residual disease)-Ansprechen war definiert als MRD mit PCR oder Flow Cytometry <1×10‑⁴.

^f N = Anzahl Patienten die eine CR/CRh*/CRi erzielten und nach Studienbeginn eine auswertbare MRD‑Untersuchung hatten. n = Anzahl Patienten mit einer CR/CRh*/CRi und die ein MRD-Ansprechen erzielten.

BLINCYTO wurde auch im Rahmen einer einarmigen, multizentrischen Open-Label-Studie untersucht (MT103‑211). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt und litten an Philadelphia‑Chromosom-negativer rezidivierender oder refraktärer akuter B‑Vorläufer-ALL (Rezidiv nach einer ersten Remissionsphase ≤12 Monaten in der ersten Salvage-Therapie oder rezidiviert oder refraktär nach der ersten Salvage-Therapie oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach der allogenen HSCT und mit ≥10% Blasten im Knochenmark).

Prämedikation, Anzahl BLINCYTO-Dosen pro Behandlungszyklus und Verabreichungsweg waren gleich wie in der Phase‑III-Studie. Die behandelte Population umfasste 189 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion erhielten. Die durchschnittliche Anzahl der Behandlungszyklen betrug 1.9 (SD 1.18). Patienten, die auf BLINCYTO ansprachen, bei denen aber später ein Rezidiv auftrat, hatten die Möglichkeit, sich erneut mit BLINCYTO behandeln zu lassen. Das mediane Alter der behandelten Patienten lag bei 39 Jahren (Bereich: 18 bis 79 Jahre), 64 von 189 (33.9%) Patienten hatten vor der Behandlung mit BLINCYTO eine HSCT erhalten und 32 von 189 (16.9%) waren vorgängig mit mehr als 2 Salvage-Therapien behandelt worden.

Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. 81 von 189 (42.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*, darunter 63 (33.3%) Patienten eine CR, wobei ein Ansprechen mehrheitlich (64 von 81, 79.0%) innert einem Behandlungszyklus erfolgte. Bei 32 von 189 (17%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.

Patienten mit vorausgegangener allogener HSCT zeigten ähnliche Ansprechraten wie jene ohne vorausgegangene HSCT, ältere Patienten zeigten ähnliche Ansprechraten wie jüngere Patienten. Es wurde auch kein wesentlicher Unterschied bei den Remissionsraten in Abhängigkeit von der Anzahl der vorausgegangenen Salvage-Therapien beobachtet.

In einer vordefinierten explorativen Analyse zeigten 60 von 73 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (82%) zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1×10‑⁴).

Rezidivierende oder refraktäre Philadelphia-Chromosom-positive B‑Vorläufer-ALL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurde in einer multizentrischen, einarmigen Open-Label Phase‑II-Studie untersucht (ALCANTARA). Zur Studie zugelassen waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven B‑Vorläufer ALL, bei denen ein Rezidiv aufgetreten war bzw. die refraktär gegenüber mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib) oder intolerant gegenüber einem TKI der zweiten Generation und intolerant oder refraktär gegenüber Imatinib-Mesylat waren.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Im ersten Zyklus betrug die Anfangsdosis 9 µg/Tag in Woche 1 und dann 28 µg/Tag in den übrigen 3 Wochen. Die Zieldosis von 28 µg/Tag wurde im zweiten Zyklus und in den darauffolgenden Zyklen jeweils ab Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 45 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten; die mittlere Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2.2.

Der primäre Endpunkt war die CR/CRh*-Rate innerhalb von 2 Behandlungszyklen mit BLINCYTO. Sechzehn von 45 (35.6%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*. Von den 16 Patienten mit einer CR/CRh* in den ersten beiden Zyklen erreichten 12 von 14 (85.7%) Patienten mit einer CR und 2 von 2 (100%) Patienten mit einer CRh* zudem ein komplettes MRD-Ansprechen (siehe Tabelle 2). Zwei Patienten erreichten eine CRi (4.4%), 2 Patienten hatten eine partielle Remission (4.4%) und 3 Patienten hatten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark (6.7%).

Zwei Patienten erreichten eine CR in den nachfolgenden Zyklen, womit die kumulative CR-Rate 35.6% betrug (16 von 45; 95% KI: 21.9‑51.2). Bei 5 von 16 (31.3%) Patienten wurde eine allogene HSCT während einer durch BLINCYTO induzierten CR/CRh* durchgeführt.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Philadelphia-Chromosom-positiver rezidivierender oder refraktärer B‑Vorläufer-ALL (akute lymphoblastische Leukämie) (ALCANTARA)

^a CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/µl).

^b CRh* wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/µl und ANC >500/µl).

^c Komplettes MRD-Ansprechen wurde definiert als Fehlen einer nachweisbaren MRD bestätigt durch ein Assay mit einer Sensitivität von mindestens 10^-4.

^d MRD-Ansprechen schliesst Patienten mit einer CRi (n = 1) und einem blastenfreien hypoplastischen oder aplastischen Knochenmark (n = 3) ein.

^e Rezidiv wurde definiert als hämatologisches Rezidiv (>5% Blasten im Knochenmark nach CR) oder extramedulläres Rezidiv.

^f NE = nicht bestimmbar (not estimable).

73% (33/45) der Patienten erhielten nach Ende der Studienbehandlungsphase eine Behandlung mit anderen anti-leukämischen Medikamenten.

MRD-positive B‑Vorläufer-ALL

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B‑Vorläufer-ALL wurden in einer einarmigen, multizentrischen Open-Label Phase‑II-Studie untersucht (BLAST). Die zur Studie zugelassenen Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten mindestens 3 Blöcke einer Standard-Induktionstherapie gegen ALL erhalten, befanden sich in kompletter hämatologischer Remission (definiert als <5% Blasten im Knochenmark, absolute Neutrophilenzahl ≥1'000/µl, Thrombozyten ≥50'000/µl und Hämoglobinwert ≥9 g/dl) und hatten ein molekulares Therapieversagen oder ein molekulares Rezidiv erlitten (definiert als MRD ≥10‑³).

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die Patienten erhielten in allen Behandlungszyklen BLINCYTO mit einer konstanten Dosierung von 15 µg/m²/Tag (entsprechend der empfohlenen Dosierung von 28 µg/Tag). Die Patienten erhielten bis zu 4 Behandlungszyklen. Im Falle von unerwünschten Wirkungen war eine Dosisanpassung möglich. Die behandelte Population umfasste 116 Patienten, die mindestens eine BLINCYTO-Infusion erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 2 (Bereich: 1 bis 4).

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in einem BLINCYTO-Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen zeigten. 88 von 113 (77.9%) Patienten zeigten nach einem Behandlungszyklus ein komplettes MRD-Ansprechen. Weitere 2 Patienten zeigten nach 2 Behandlungszyklen ein MRD-Ansprechen und kein Patient nach 3 oder 4 Behandlungszyklen. Die MRD-Ansprechraten in den Untergruppen nach Alter und Baseline-MRD-Level waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation konsistent.

Das rezidivfreie Überleben von 110 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer Erkrankung und weniger als 5% Blasten im Knochenmark zu Beginn der Studie betrug nach 18 Monaten (mit oder ohne Zensierung zum Zeitpunkt von HSCT oder Chemotherapie nach BLINCYTO) 54% (33%, 70%). Das geschätzte mediane Überleben betrug 36.5 Monate, das Langzeitüberleben (5 Jahre) wurde jedoch noch nicht gezeigt.

Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie mit 93 pädiatrischen Patienten mit einer rezidivierenden oder refraktären B‑Vorläufer-ALL (zweites oder späteres Knochenmark-Rezidiv, Knochenmark-Rezidiv nach allogener HSCT oder refraktär gegenüber anderen Therapien sowie Fälle mit >25% Blasten im Knochenmark) untersucht (MT103‑205). Diese Studie beinhaltete einen Dosisfindungsteil mit pharmakokinetischen Untersuchungen zur Bestimmung der geeigneten Dosis und einem anschliessenden Phase‑II-Teil der Studie, in dem dieses Dosierungsschema angewendet wurde.

BLINCYTO wurde als intravenöse Dauerinfusion verabreicht. Die empfohlene Dosis betrug 5 µg/m²/Tag an den Tagen 1‑7 und 15 µg/m²/Tag an den Tagen 8‑28 in Zyklus 1 sowie 15 µg/m²/Tag an den Tagen 1‑28 in den nachfolgenden Zyklen.

Die behandelte Population (im Dosisfindungs- und im Phase‑II-Teil) umfasste 70 Patienten, die mindestens 1 BLINCYTO-Infusion mit der empfohlenen Dosis erhielten. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen lag bei 1 (Spanne: 1‑5). In der Studie waren 20 Patienten 12 bis <18 Jahre alt, 20 Patienten waren 6 bis <12 Jahre alt, 20 Patienten waren 2 bis <6 Jahre alt und 10 Patienten waren <2 Jahre alt. Das jüngste untersuchte Alter war 7 Monate. Bei 40 von 70 (57.1%) war vor dem Erhalt von BLINCYTO eine allogene HSCT durchgeführt worden und bei 39 von 70 (55.7%) war die Erkrankung refraktär. Die meisten Patienten hatten bei Studienbeginn eine hohe Tumorlast (≥50% leukämische Blasten im Knochenmark); der Median lag bei 75.5% Blasten im Knochenmark.

Dreiundzwanzig von 70 (32.9%) Patienten erreichten innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen eine CR/CRh*¹; bei 17 von 23 (73.9%) erfolgte dies bereits in Behandlungszyklus 1. Vier Patienten erreichten ein M1-Knochenmark, erfüllten aber nicht die Kriterien der Erholung des peripheren Blutbilds für eine CR oder CRh*; 2 Patienten (2.9%) erreichten ein blastenfreies hypoplastisches oder aplastisches Knochenmark und 4 Patienten (5.7%) erreichten eine partielle Remission. Elf der 23 Patienten (47.8%), die eine CR/CRh* erreichten, erhielten eine allogene HSCT. Die Häufigkeit einer CR/CRh* betrug bei Patienten unter 2 Jahren 50% (5/10), bei Patienten von 2 bis 6 Jahren 35.0% (7/20) und bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren 27.5% (11/40). Das mediane rezidiv-freie Überleben (RFS) betrug 6.0 Monate (95% KI: 1.4 bis 12.0 Monate) und 12 von 23 MRD-evaluierbaren Patienten mit CR/CRh* (52.2%) hatten zudem ein MRD-Ansprechen (definiert als MRD durch PCR <1×10^-4).

¹ Eine CR wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und vollständige Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >100'000/Mikroliter und absolute Neutrophilenzahl [ANC] >1'000/Mikroliter). Eine CRh* (komplette Remission mit partieller hämatologischer Erholung) wurde definiert als ≤5% Blasten im Knochenmark, keine Anzeichen der Krankheit und teilweise Erholung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten >50'000/Mikroliter und ANC >500/Mikroliter).

Pharmakokinetik

Bei erwachsenen Patienten erschien die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 90 µg/m²/Tag (entspricht ca. 9‑162 µg/Tag) linear. Nach einer intravenösen Dauerinfusion wurde innerhalb eines Tages die Steady-State-Serumkonzentration (Css) erreicht, die dann im Zeitverlauf stabil blieb. Die Erhöhung der mittleren Css-Werte war im getesteten Bereich in etwa proportional zur Dosis. Bei den klinischen Dosen von 9 µg/Tag und 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierender/refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml respektive bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei Patienten mit MRD-positiver B‑Vorläufer-ALL war vergleichbar mit der Pharmakokinetik bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL.

Distribution

Bei der intravenösen Dauerinfusion von Blinatumomab betrug das geschätzte mittlere Verteilungsvolumen (SD) basierend auf der Terminalphase (Vz) 4.35 (2.45) l.

Metabolismus

Der Stoffwechselweg von Blinatumomab wurde nicht charakterisiert. Es wird erwartet, dass BLINCYTO wie andere therapeutische Proteine über Abbauwege in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt wird.

Elimination

Bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien als intravenöse Dauerinfusion erhielten, betrug die geschätzte mittlere systemische Clearance (SD) 3.11 (2.98) l/h. Die mittlere Halbwertszeit (SD) betrug 2.10 (1.41) Stunden. Bei den getesteten Dosen wurden vernachlässigbare Mengen von Blinatumomab im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Körperoberfläche, Geschlecht und Alter

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde durchgeführt, um die Auswirkungen der demografischen Merkmale auf die Pharmakokinetik von Blinatumomab zu untersuchen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Alter (7 Monate bis 80 Jahre) und das Geschlecht keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Blinatumomab haben. Die Körperoberfläche (0.37 bis 2.70 m²) beeinflusst die Pharmakokinetik von Blinatumomab. Bei Erwachsenen ist der Einfluss jedoch vernachlässigbar und eine Dosierung basierend auf der Körperoberfläche ist bei der pädiatrischen Population empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Ausgangswerte von ALT und AST wurden verwendet, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Blinatumomab zu untersuchen. Die pharmakokinetische Populationsanalyse deutete darauf hin, dass kein Zusammenhang zwischen ALT- oder AST-Konzentration und der Clearance von Blinatumomab bestand.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Blinatumomab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Analysen zeigten zwischen Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung und einer normalen Nierenfunktion einen etwa 2‑fachen Unterschied bei den mittleren Blinatumomab-Clearance-Werten. Es wurde jedoch eine hohe interindividuelle Variabilität festgestellt (CV% von bis zu 96.8%). Die Clearance-Werte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung lagen im Wesentlichen innerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde. Es wird keine klinisch signifikante Auswirkung der Nierenfunktion auf die klinischen Ergebnisse erwartet.

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen Patienten erscheint die Pharmakokinetik von Blinatumomab über einen Dosisbereich von 5 bis 30 µg/m²/Tag linear. Bei den empfohlenen Dosen von 5 und 15 µg/m²/Tag betrug die mittlere (SD) Steady-State-Konzentration (Css) jeweils 162 (179) bzw. 533 (392) pg/ml. Das geschätzte mittlere (SD) Verteilungsvolumen (V_z), die Clearance (CL) und die terminale Halbwertszeit (t_1/2, z) betrugen jeweils 3.91 (3.36) l/m², 1.88 (1.90) l/h/m² und 2.19 (1.53) Stunden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Die Ergebnisse aus einem in‑vitro-Test mit humanen Hepatozyten deuten darauf hin, dass Blinatumomab keinen Einfluss auf die CYP450-Enzymaktivitäten hatte. Die vorübergehende Erhöhung der Zytokinwerte kann sich jedoch auf die Enzymaktivitäten von CYP450 auswirken. Basierend auf Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellen ist die Wirkung der vorübergehenden Erhöhung der Zytokinwerte auf die CYP450-Enzymaktivität geringer als 30% und hält weniger als eine Woche an. Die Exposition empfindlicher CYP450-Substrate wird zudem um weniger als den Faktor 2 verändert. Daher scheint die von Blinatumomab vermittelte Erhöhung der Zytokinwerte ein geringes Potenzial für klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufzuweisen.

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien, die mit wiederholten Gaben von Blinatumomab und dem murinen Surrogat durchgeführt wurden, zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen (einschliesslich Freisetzung von Zytokinen, Verringerung der Leukozytenzahl, Depletion der B‑Zellen, Verringerung der T‑Zellen und reduzierter Zellularität im lymphatischen Gewebe). Diese Veränderungen waren nach Behandlungsende reversibel.

Mutagenität

Es wurden keine Mutagenitätsstudien mit Blinatumomab durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Blinatumomab durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität, die mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls an Mäusen durchgeführt wurde, gab es keine Hinweise auf maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Das murine Surrogatmolekül passierte die Plazenta und die Föten wurden geringen aber noch potenziell pharmakologisch aktiven Konzentrationen ausgesetzt. Bei den trächtigen Mäusen wurden die erwarteten Depletionen der B- und T‑Zellen beobachtet. Die hämatologischen Auswirkungen auf die Föten wurden jedoch nicht beurteilt. Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen. In 13‑wöchigen Toxizitätsstudien mit dem murinen Surrogatmolekül gab es keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher oder weiblicher Mäuse.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl‑Vinylacetat (EVA).

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können die ungeöffneten Durchstechflaschen mit BLINCYTO und BLINCYTO Stabilisatorlösung während bis zu 8 Stunden bei max. 27 °C im Originalbehälter gelagert werden (nicht einfrieren).

Nach Rekonstitution und Verdünnen:

Besondere Lagerungshinweise

BLINCYTO und die BLINCYTO Stabilisatorlösung müssen im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Für die Anwendung zu Hause in einer temperaturkontrollierten (2 °C – 8 °C) Verpackung lagern und transportieren. Nicht einfrieren.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnen des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Aseptische Zubereitung

BLINCYTO enthält keine antimikrobiellen Konservierungsmittel. Daher muss bei der Zubereitung der Infusion eine aseptische Handhabung sichergestellt werden.

Besondere Hinweise zur korrekten Zubereitung

• BLINCYTO Stabilisatorlösung ist im Lieferumfang von BLINCYTO enthalten. Sie dient zur Beschichtung des vorgefüllten Infusionsbeutels vor der Zugabe des rekonstituierten BLINCYTO. Die BLINCYTO Stabilisatorlösung darf nicht zur Rekonstitution von BLINCYTO verwendet werden.
• Das Gesamtvolumen des rekonstituierten und verdünnten BLINCYTO übersteigt das dem Patienten verabreichte Volumen (240 ml), um Verluste durch die Infusionsleitung auszugleichen und um sicherzustellen, dass der Patient die volle Dosis BLINCYTO erhält.
• Bei der Zubereitung einer Infusion muss sämtliche Luft aus dem Infusionsbeutel entfernt werden. Dies ist besonders wichtig, wenn eine ambulante Infusionspumpe eingesetzt wird.
• Verwenden Sie die spezifischen Volumina, die weiter unten in den Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung beschrieben sind, um Fehler bei der Berechnung möglichst zu vermeiden.

Weitere Hinweise

• BLINCYTO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
• Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfälle sind gemäss den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Zubereitung einer BLINCYTO-Infusionslösung mit einem vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%‑iger Natriumchlorid-Lösung

Für jede Dosis und Infusionsdauer sind spezifische Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung verfügbar. Überprüfen Sie die verschriebene Dosis und Infusionsdauer von BLINCYTO und suchen Sie unten den entsprechenden Abschnitt zur Zubereitung der Dosis heraus. Tabelle 3 enthält Anweisungen zur Zubereitung der Infusion für Patienten mit mindestens 45 kg KG. Tabelle 4 und Tabelle 5 enthalten Anweisungen zur Zubereitung der Infusion für Patienten mit weniger als 45 kg KG. Führen Sie die Schritte zur Rekonstitution von BLINCYTO und zur Zubereitung eines Infusionsbeutels durch, die unterhalb der Tabelle 5 aufgeführt sind.

Tabelle 3: Für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 45 kg: Volumina für die Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), die Stabilisatorlösung und die rekonstituierte BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel

Tabelle 4: Für Patienten mit einem Gewicht von weniger als 45 kg: Volumina der Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel bei einer Dosis von 5 µg/m²/Tag

Tabelle 5: Für Patienten mit weniger als 45 kg KG: Volumina der Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%), der Stabilisatorlösung und der rekonstituierten BLINCYTO-Lösung für die Zugabe in den Infusionsbeutel bei einer Dosis von 15 µg/m²/Tag

Zusätzlich wird folgendes Material benötigt, das jedoch nicht im Lieferumfang enthalten ist:

• Sterile Einwegspritzen
• 21‑23 Gauge Nadel(n) (empfohlen)
• Konservierungsmittelfreies, steriles Wasser für Injektionszwecke
• Infusionsbeutel mit 250 ml 0.9%‑iger Natriumchlorid-Lösung;
  • Um die Zahl der aseptischen Transfers zu minimieren, wird empfohlen, einen vorgefüllten 250‑ml-Infusionsbeutel zu verwenden. Vorgefüllte 250‑ml-Infusionsbeutel enthalten in der Regel ein etwas grösseres Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml. Die Dosisberechnungen für BLINCYTO basieren auf einem Anfangsvolumen von 265 bis 275 ml 0.9%‑iger Natriumchlorid-Lösung.
  • Verwenden Sie nur Infusionsbeutel/Pumpkassetten aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder Ethyl-Vinylacetat (EVA).
• Infusionsleitung aus Polyolefin, Diethylhexylphthalat (DEHP)-freiem PVC oder EVA mit einem sterilen, pyrogenfreien 0.2‑μm-Infusionsfilter mit geringer Proteinbindung
  • Stellen Sie sicher, dass die Infusionsleitung mit der Infusionspumpe kompatibel ist.

Zubereitung von BLINCYTO

1. Verwenden Sie einen vorgefüllten Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0.9%) für Injektionszwecke, der üblicherweise ein Gesamtvolumen von 265 bis 275 ml enthält.
2. Um den Infusionsbeutel zu beschichten, überführen Sie 5.5 ml der Stabilisatorlösung unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie die restliche Stabilisatorlösung.
3. Rekonstituieren Sie eine Durchstechflasche mit BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats unter Verwendung einer Spritze mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke. Geben Sie bei der Rekonstitution das Wasser für Injektionszwecke seitlich in die Durchstechflasche. Schwenken Sie den Inhalt vorsichtig, um eine übermässige Schaumbildung zu vermeiden. Durchstechflasche nicht schütteln.
   • Rekonstituieren Sie BLINCYTO Pulver zur Herstellung eines Konzentrats nicht mit der Stabilisatorlösung.
   • Durch die Zugabe von Wasser für Injektionszwecke zum Pulver ergeben sich ein Gesamtvolumen von 3.08 ml und eine BLINCYTO-Endkonzentration von 12.5 µg/ml.
4. Inspizieren Sie die rekonstituierte Lösung während der Rekonstitution und vor der Infusion visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die entstehende Lösung sollte klar bis leicht opaleszent, farblos bis leicht gelblich sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie Trübungen oder Ausfällungen aufweist.
5. Überführen Sie die nötige Menge des rekonstituierten BLINCYTO unter aseptischen Bedingungen mit einer Spritze in den Infusionsbeutel (das jeweilige Volumen des rekonstituierten BLINCYTO finden Sie in Tabelle 3 bis Tabelle 5). Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig, um Schaumbildung zu vermeiden. Entsorgen Sie restliches rekonstituiertes BLINCYTO.
6. Befestigen Sie die Infusionsleitung mit dem sterilen 0.2‑μm-Infusionsfilter unter aseptischen Bedingungen am Infusionsbeutel.
7. Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und entlüften Sie die Infusionsleitung nur mit der zubereiteten Infusionslösung. Entlüften Sie diese nicht mit 0.9% Natriumchlorid.
8. Lagern Sie die Infusionslösung bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie nicht sofort verwendet wird.

Für Anweisungen zur Anwendung siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Zulassungsnummer

65654 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Herstellerin

Amgen Europe B.V., 4817 ZK Breda, The Netherlands.

Stand der Information

November 2020.

Version #040620

Version #040620

Composizione

Principi attivi

Blinatumomab, sintetizzato nelle cellule CHO (ovaio di criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, trealosio diidrato, lisina cloridrato, polisorbato 80, sodio idrossido (che corrisponde a un massimo di 1,5 mg di sodio per flaconcino).

Soluzione stabilizzante BLINCYTO: acido citrico monoidrato, lisina cloridrato, polisorbato 80, sodio idrossido (che corrisponde a un massimo di 18,35 mg di sodio per flaconcino), acqua per preparati iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per un concentrato e soluzione stabilizzante per preparare una soluzione per infusione.

Polvere BLINCYTO

Polvere liofilizzata, di colore dal bianco al crema.

Ciascun flaconcino contiene 38,5 µg di blinatumomab. Dopo la ricostituzione con 3 ml di acqua sterile per preparati iniettabili priva di conservanti, il volume totale della soluzione ricostituita è 3,08 ml, pertanto ogni ml contiene 12,5 µg di blinatumomab.

Soluzione stabilizzante BLINCYTO

Soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, con un valore di pH pari a 7,0.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

BLINCYTO è indicato per il trattamento di pazienti con una LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, negativa per il cromosoma Philadelphia.

BLINCYTO è indicato per il trattamento di pazienti con una LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per il cromosoma Philadelphia con resistenza o intolleranza alle rispettive terapie precedenti, compresi gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) (vedere «Efficacia clinica»).

BLINCYTO può essere utilizzato nei pazienti con LLA da precursori delle cellule B in remissione completa con MRD (malattia minima residua) ≥0,1%.

Posologia/Impiego

BLINCYTO deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento di malignità ematologiche e solamente in centri specializzati e opportunamente attrezzati, che possono avvalersi di team multidisciplinari con sufficiente esperienza per poter gestire anche le complicanze più gravi.

Per l'inizio del trattamento della LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, si consiglia il ricovero in ospedale per almeno i primi 9 giorni del primo ciclo e i primi 2 giorni del secondo ciclo.

Per il trattamento della LLA da precursori delle cellule B MRD si consiglia il ricovero in ospedale per almeno i primi 3 giorni del primo ciclo e per i primi 2 giorni del secondo ciclo.

Per l'inizio di tutti i cicli successivi o nel caso di una ripresa del trattamento (ad es. dopo l'interruzione del trattamento per minimo 4 ore), si consiglia il monitoraggio da parte di personale medico o il ricovero in ospedale.

Prima e durante la terapia con BLINCYTO si consiglia di procedere con una chemioterapia intratecale a scopo profilattico, per evitare una recidiva di LLA nel sistema nervoso centrale.

Le sacche per infusione di BLINCYTO devono essere preparate per un'infusione di 24, 48, 72 o 96 ore (vedere la rubrica «Modo di somministrazione»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti di origine biotecnologica, si consiglia di documentare il nome del produttore e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Posologia

LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria

Un singolo ciclo di trattamento è costituito da 28 giorni (4 settimane) di infusione continua. BLINCYTO viene somministrato tramite infusione endovenosa continua a velocità costante mediante una pompa per infusione in un periodo di massimo 96 ore per ciascuna sacca per infusione. I singoli cicli di trattamento sono intervallati fra loro da un periodo di assenza di trattamento di 14 giorni (2 settimane). I pazienti possono ricevere 2 cicli come terapia di induzione e successivamente 3 cicli aggiuntivi con BLINCYTO come terapia di consolidamento (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

La dose giornaliera consigliata dipende dal peso corporeo del paziente. I pazienti di almeno 45 kg di peso corporeo ricevono una dose fissa. Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 45 kg la dose viene calcolata sulla base della superficie corporea (SC).

Premedicazione e ulteriore medicazione consigliata

Negli adulti, un'ora prima dell'inizio del ciclo della terapia con BLINCYTO, è necessario somministrare 20 mg di desametasone per via endovenosa.

Nei pazienti pediatrici, da 6 a 12 ore prima dell'inizio della terapia con BLINCYTO (Ciclo 1, Giorno 1), occorre somministrare 10 mg/m² (massimo 20 mg) di desametasone per via orale o endovenosa. Infine, entro 30 minuti dall'inizio della terapia con BLINCYTO (Ciclo 1, Giorno 1), occorre somministrare 5 mg/m² di desametasone per via orale o endovenosa.

Pretrattamento dei pazienti con carico tumorale elevato

I pazienti con ≥50% di blasti leucemici nel midollo osseo o con > 15'000/µl blasti leucemici nel sangue periferico devono essere trattati con desametasone (massimo 24 mg/giorno).

LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva

I pazienti possono ricevere 1 ciclo come terapia di induzione e successivamente 3 cicli aggiuntivi con BLINCYTO come terapia di consolidamento. Un singolo ciclo di trattamento è costituito da 28 giorni (4 settimane) di infusione continua. I singoli cicli di trattamento sono intervallati fra loro da un periodo di assenza di trattamento di 14 giorni (2 settimane).

Posologia consigliata (per pazienti di almeno 45 kg di peso corporeo):

Premedicazione e ulteriore medicazione consigliata

A ogni ciclo, un'ora prima della somministrazione della prima dose di BLINCYTO, è necessario somministrare per via endovenosa 100 mg di prednisone o un preparato equivalente (ad es. 16 mg di desametasone).

Si consiglia la somministrazione di un medicamento antipiretico (ad es. paracetamolo), per abbassare la febbre nelle prime 48 ore dei singoli cicli di trattamento.

Aggiustamento della dose

Se l'interruzione del trattamento a seguito di un effetto indesiderato non supera i 7 giorni, il ciclo deve proseguire fino a un totale di 28 giorni di infusione, compresi i giorni precedenti e successivi all'interruzione del ciclo. Se il trattamento viene interrotto per più di 7 giorni a causa di un effetto indesiderato, occorre iniziare un nuovo ciclo.

Popolazione pediatrica

LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria

I dati disponibili da 70 pazienti di età inferiore a 18 anni sono ricavati dal piano d'indagine pediatrica (PIP) in corso. Fino alla conclusione del PIP, i pazienti pediatrici devono essere trattati esclusivamente nell'ambito delle linee guida nazionali riconosciute.

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 7 mesi non sono state studiate (vedere rubrica «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO nei pazienti pediatrici non sono state studiate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Con BLINCYTO non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Poiché BLINCYTO è una proteina e non viene metabolizzato a livello epatico, non ci si attende alcun effetto sull'esposizione al medicamento dalla presenza di disturbi della funzionalità epatica. Pertanto non è necessaria alcun aggiustamento della dose (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Con BLINCYTO non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. Sulla base delle analisi farmacocinetiche, non sono necessarie aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessaria alcun aggiustamento della dose.

Modo di somministrazione

La soluzione per infusione di BLINCYTO viene somministrata come infusione endovenosa continua tramite una pompa per infusione.

Nota importante: il tubo o il catetere per infusione destinato all'infusione di BLINCYTO non deve essere sottoposto a lavaggio per irrigazione, in particolare al cambio della sacca per infusione. Il lavaggio al cambio della sacca o al termine dell'infusione può portare a una posologia eccessiva e alla comparsa delle complicazioni associate. Nel caso di somministrazione tramite catetere venoso multilume, BLINCYTO deve essere somministrato attraverso un lume specificamente predisposto.

La soluzione per infusione di BLINCYTO deve essere somministrata tramite una linea endovenosa dotata di un filtro per infusione sterile, apirogeno, da 0,2‑µm, con bassa capacità di legame per le proteine.

La somministrazione della soluzione per infusione di BLINCYTO deve avvenire secondo le indicazioni presenti sull'etichetta della farmacia, applicata sulla sacca preparata allo scopo e a una delle seguenti velocità di infusione:

• velocità di infusione di 10 ml/h per una durata di 24 ore
• velocità di infusione di 5 ml/h per una durata di 48 ore
• velocità di infusione di 3,3 ml/h per una durata di 72 ore
• velocità di infusione di 2,5 ml/h per una durata di 96 ore

Le indicazioni per la manipolazione e la preparazione del medicamento prima della somministrazione sono riportate nella rubrica «Altre indicazioni».

Sostituzione della sacca per infusione

Per motivi di sterilità, la sacca per infusione deve essere sostituita almeno ogni 96 ore a cura di un professionista sanitario.

Dati sulla pompa

La pompa per infusione che verrà utilizzata per la somministrazione della soluzione per infusione di BLINCYTO deve essere programmabile e dotata di una funzione di blocco e di allarme. Le pompe a elastomeri non possono essere utilizzate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno delle sostanze ausiliarie (vedere la rubrica «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Eventi neurologici

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono stati osservati eventi di natura neurologica. I pazienti che ricevono il trattamento con BLINCYTO devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di eventi neurologici. Nell'ambito della gestione di tali segni e sintomi, potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea del trattamento o l'interruzione definitiva della somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Nei pazienti che hanno riscontrato effetti indesiderati di natura neurologica del medicamento, il primo evento si è verificato nelle prime due settimane di trattamento (valore mediano). La maggior parte dei pazienti ha recuperato dopo un trattamento adeguato e solo in rari casi si è giunti all'interruzione del trattamento con BLINCYTO. Gli eventi neurologici di Grado 3 (CTCAE Versione 4.0) o superiore (gravi, potenzialmente letali o letali) dopo l'inizio della somministrazione di BLINCYTO comprendevano encefalopatia, crisi convulsive, disturbi del linguaggio e della coscienza, confusione e disorientamento, nonché disturbi della coordinazione e dell'equilibrio. Per alcuni eventi è stato riportato un esito letale.

L'esperienza acquisita con BLINCYTO nei pazienti che presentano una LLA attiva nel sistema nervoso centrale (SNC) o con anamnesi di precedenti eventi neurologici è limitata (i pazienti con malattie del sistema nervoso centrale clinicamente significative, attive o pregresse, vengono esclusi dagli studi clinici).

Leucoencefalopatia

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono state osservate anomalie nella risonanza magnetica (RM) dell'encefalo indicative di una leucoencefalopatia, in particolare nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza una radioterapia cranica e una chemioterapia antileucemica (compreso il metotressato a dose elevata per via sistemica o la citarabina per via intratecale). Il significato clinico di queste alterazioni non è noto.

Poiché sussiste la possibilità di una leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi corrispondenti. In caso di evidenze sospette, occorre richiedere un consulto neurologico, una RM dell'encefalo e un'analisi del liquido cefalorachidiano.

Infezioni

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono state osservate infezioni gravi comprese sepsi, polmonite, batteriemia, infezioni opportunistiche e infezioni nel sito di perfusione. Alcune di queste hanno mostrato un decorso potenzialmente letale o letale. Nei pazienti adulti con stato di prestazione ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 sono state riscontrate con maggiore frequenza infezioni gravi rispetto ai pazienti con uno stato di prestazioni ECOG < 2. L'esperienza dell'uso di BLINCYTO nei pazienti con un'infezione attiva non controllata è piuttosto limitata.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di un'infezione e trattati di conseguenza. Nell'ambito della gestione delle infezioni può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

BLINCYTO può essere preparato solo da persone che sono state specificamente formate nella manipolazione asettica di medicamenti oncologici. Nella preparazione della soluzione per infusione (vedere la rubrica «Altre indicazioni») e nella predisposizione dei cateteri occorre attenersi scrupolosamente alle procedure asettiche indicate.

Sindrome da rilascio di citochine

Una sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) che può avere un decorso potenzialmente letale o letale, è stata riscontrata in pazienti trattati con BLINCYTO (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

I gravi effetti indesiderati che possono essere associati alla CRS comprendono piressia, astenia, cefalea, ipotensione, aumento dei livelli di bilirubina totale e nausea. Questi eventi portano raramente all'interruzione di BLINCYTO. In alcuni casi, insieme alla CRS sono state riscontrate coagulazione intravascolare disseminata (CID), sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) e sindrome da linfoistiocitosi emofagocitica/attivazione macrofagica (MAS) (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di queste patologie.

Per ridurre al minimo il rischio di una CRS, è importante avviare il trattamento con BLINCYTO alle dosi iniziali consigliate nella rubrica «Posologia/impiego» (Ciclo 1, Giorno 1‑7). Nell'ambito della gestione della CRS può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni all'infusione

In alcune circostanze, le reazioni all'infusione sono clinicamente indistinguibili dalle manifestazioni della sindrome da rilascio di citochine (CRS) (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza delle reazioni all'infusione, in particolare durante il primo ciclo, e trattati di conseguenza. Nell'ambito della gestione delle reazioni all'infusione può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono stati osservati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS), un disturbo che può essere potenzialmente letale o letale.

Durante il trattamento con BLINCYTO è necessario implementare misure profilattiche specifiche per la prevenzione di una TLS, compresa l'idratazione. I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi della TLS. Nell'ambito della gestione della TLS può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Neutropenia e neutropenia febbrile

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono stati osservati casi di neutropenia e neutropenia febbrile, alcuni potenzialmente letali. Durante l'infusione di BLINCYTO occorre monitorare i parametri di laboratorio (fra gli altri la conta dei leucociti e la conta assoluta dei neutrofili) e trattare il paziente come necessario.

Errori terapeutici

Nel trattamento con BLINCYTO sono stati riscontrati errori terapeutici. È molto importante rispettare esattamente le istruzioni per la preparazione (comprese ricostituzione e diluizione) e la somministrazione, per ridurre il più possibile gli errori terapeutici (comprese la posologia insufficiente o eccessiva) (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Aumento dei valori degli enzimi epatici

Il trattamento con BLINCYTO era associato ad aumenti transitori dei valori degli enzimi epatici. La maggior parte degli eventi è stata osservata nel corso della prima settimana dopo l'inizio del trattamento con BLINCYTO e non ha reso necessaria alcuna sospensione o interruzione del trattamento con BLINCYTO (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Prima dell'inizio e durante il trattamento con BLINCYTO è necessario monitorare i valori ematici di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma‑glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina totale (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Pancreatite

Nei pazienti che hanno ricevuto BLINCYTO negli studi clinici e dopo l'omologazione del medicamento, sono stati segnalati casi di pancreatite potenzialmente letale o letale. In alcune circostanze la pancreatite poteva essere riconducibile in parte anche a una terapia con steroidi ad alte dosi.

I pazienti che sviluppano segni e sintomi di una pancreatite devono essere sottoposti a valutazione. Nell'ambito della gestione della pancreatite può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere in modo definitivo la somministrazione di BLINCYTO (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Vaccinazioni

La sicurezza di vaccinazioni con vaccini virali vivi durante o dopo la terapia con BLINCYTO non è stata studiata. I vaccini virali vivi non sono consigliati almeno nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento con BLINCYTO, durante il trattamento e fino al ritorno dei linfociti B a valori normali dopo l'ultimo ciclo di trattamento con BLINCYTO.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I seguenti gruppi di pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici su BLINCYTO: adulti con ECOG ≥2 e pazienti pediatrici con stato di prestazione Karnofsky < 50% (per pazienti di età ≥16 anni) e stato di prestazione Lansky < 50% (per pazienti di età < 16 anni). Inoltre le seguenti condizioni e trattamenti portavano all'esclusione dei pazienti: anamnesi di patologie del SNC clinicamente rilevanti pregresse, LLA attiva nel SNC o nei testicoli, malattia autoimmune esistente o precedente con interessamento del SNC, HSCT autologo nelle 6 settimane prima di BLINCYTO, HSCT allogeno nei 3 mesi prima di BLINCYTO, malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) (acuta o attiva cronica) e/o trattamento, chemioterapia precedente nelle 2 settimane prima di BLINCYTO (chemioterapia intratecale e desametasone consentiti), radioterapia nelle 2 settimane prima di BLINCYTO, immunoterapia nelle 4 settimane prima di BLINCYTO, ipersensibilità alle immunoglobuline o a componenti di BLINCYTO, valori di laboratorio anomali per funzionalità renale (creatinina ≥1,5 × ULN, clearance creatinina < 50 ml/min) ed epatica (AST/ALT e AP ≥5 × ULN), Hb ≤9 g/dl, bilirubina totale ≥1,5 × ULN (esclusa sindrome di Gilbert o di Meulengracht), anamnesi di altra malignità nei 5 anni prima dell'inizio del trattamento con BLINCYTO (escluso il carcinoma a cellule basali e il carcinoma a cellule squamose della cute e in‑situ della cervice), infezione attiva non controllata o malattia concomitante che influenza l'arruolamento nello studio, indebolimento del sistema immunitario (ad es., infezione da HIV), infezione cronica da virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o dell'epatite C (anti-HCV positivo), precedenti di trattamento con BLINCYTO o terapia anti-CD19.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in un'infusione di 24 ore, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni con altri medicamenti. Non si prevede che BLINCYTO influenzi l'attività enzimatica del CYP450 (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati sull'impiego di blinatumomab in gravidanza non sono disponibili o lo sono in misura molto limitata. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo che è stato condotto nei topi con il supporto di una molecola murina surrogata, non sono state ottenute indicazioni sulla tossicità materna, la tossicità embrionale o la teratogenicità (vedere la rubrica «Dati preclinici»). Nei topi in gravidanza sono state osservate le attese deplezioni di cellule B e T, ma gli effetti ematologici sul feto non sono stati valutati. Non sono disponibili dati sperimentali sulla tossicità per la riproduzione nei modelli animali riguardo a blinatumomab.

Non è noto se blinatumomab possa nuocere al feto umano. A causa del meccanismo d'azione che prevede la deplezione dei linfociti B periferici, BLINCYTO non deve essere somministrato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante e nelle 48 ore precedenti il trattamento con BLINCYTO.

Poiché nel caso di un'esposizione a BLINCYTO durante la gravidanza esiste la possibilità di una riduzione del numero di linfociti B nel neonato, occorre verificare il livello di linfociti B prima di somministrare vaccini virali vivi. I vaccini virali vivi possono essere somministrate quando i valori dei linfociti B rientrano nell'intervallo dei valori normali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se blinatumomab o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i neonati o i lattanti. Pertanto si sconsiglia l'impiego del medicamento durante l'allattamento.

L'allattamento deve essere interrotto almeno nelle 48 ore successive e durante il trattamento con BLINCYTO.

Fertilità

Non sono stati condotti studi su animali per valutare gli effetti di blinatumomab sulla fertilità. Negli studi di tossicità con la molecola murina surrogata non sono stati riscontrati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili del topo (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti di BLINCYTO sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. A causa dei potenziali eventi neurologici, durante il trattamento con BLINCYTO, i pazienti dovrebbero però evitare di mettersi alla guida di veicoli o dedicarsi ad attività pericolose come l'impiego di macchine e attrezzi pesanti o potenzialmente pericolosi. I pazienti inoltre devono essere informati del fatto che potrebbero verificarsi eventi di natura neurologica.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

In questa rubrica vengono descritti tutti gli effetti indesiderati di qualsiasi origine: pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843) e/o in contesti post-immissione sul mercato o nella letteratura.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) erano: piressia (69%), reazioni correlate all'infusione (43%), infezione da patogeni non specificati (42%), cefalee (33%), anemia (23%), nausea (22%), trombocitopenia (21%), neutropenia febbrile (20%), ipokaliemia (22%), diarrea (20%), edema (20%), neutropenia (20%), rash cutaneo (17%), affaticamento (17%), aumento dei valori degli enzimi epatici (16%), vomito (16%), malattie infettive batteriche (15%), tremore (15%), tosse (15%), stitichezza (14%), leucopenia (13%), dolori alla schiena (13%), brividi (13%), ipotensione (13%), malattie infettive virali (13%), diminuzione delle immunoglobuline (13%), sindrome da rilascio di citochine (12%), tachicardia (11%), insonnia (11%), infezioni micotiche (11%), dispnea (10%), dolori agli arti (10%) e dolori addominali (10%).

Gli effetti indesiderati più gravi che possono presentarsi durante il trattamento con BLINCYTO comprendono: infezioni, neutropenia/neutropenia febbrile, eventi neurologici, sindrome da rilascio di citochine e sindrome da lisi tumorale.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati vengono classificati secondo le classi di sistemi di organi e la frequenza con cui si registrano. Le categorie di frequenza si basano sul tasso di incidenza grezzo riportato per ciascun effetto indesiderato che si è presentato nei pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843) o nel quadro delle valutazioni successive all'immissione in commercio. Nell'ambito delle classi di sistemi di organi, gli effetti indesiderati vengono classificati in base al livello di gravità decrescente.

Si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100).

Infezioni e malattie parassitarie

Molto comune: infezioni da patogeni non specificati (42%), infezioni batteriche (15%), infezioni virali (13%), infezioni micotiche (11%).

Malattie del sangue e del sistema linfatico

Molto comune: anemia¹ (23%), trombocitopenia² (21%), neutropenia febbrile (20%), neutropenia³ (20%), leucopenia⁴ (13%).

Comune: leucocitosi⁵, linfopenia⁶.

Non comune: linfoadenopatia, linfoistiocitosi emofagocitica.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: riduzione delle immunoglobuline⁷ (13%), sindrome da rilascio di citochine (12%).

Comune: ipersensibilità.

Non comune: tempesta di citochine.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia⁸ (22%).

Comune: ipomagnesemia⁹, aumento ponderale, iperglicemia¹⁰, ipoalbuminemia¹¹, sindrome da lisi tumorale, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (11%).

Comune: confusione, disorientamento.

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: cefalee (33%), tremore (15%).

Comune: capogiri, parestesia, afasia, sonnolenza, encefalopatia, crisi epilettica, ipoestesia, disturbi della memoria, disturbi dei nervi cranici^a, disturbi cognitivi.

Non comune: disturbi del linguaggio.

Disturbi cardiaci

Molto comune: tachicardia¹² (11%).

Disturbi vascolari

Molto comune: ipotensione¹³ (13%).

Comune: ipertensione¹⁴, vampate.

Non comune: sindrome da perdita capillare.

Disturbi delle vie respiratorie, del torace e del mediastino

Molto comune: tosse (15%), dispnea¹⁵ (10%).

Comune: tosse produttiva.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Molto comune: nausea (22%), diarrea (20%), vomito (16%), stitichezza (14%), dolori addominali (10%).

Non comune: pancreatite.

Disturbi epatici e biliari

Molto comune: aumento dei valori degli enzimi epatici¹⁶ (16%).

Comune: iperbilirubinemia¹⁷.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: rash cutaneo¹⁸ (17%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolori alla schiena (13%), dolori agli arti (10%).

Comune: dolori alle ossa.

Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione

Molto comune: piressia¹⁹ (69%), edema²⁰ (20%), affaticamento (17%), brividi (13%).

Comune: dolori toracici²¹, dolori.

Traumatismo, avvelenamento e complicanze da procedura

Molto comune: reazioni associate all'infusione²² (43%).

Comune: posologia eccessiva.

Non comune: posologia eccessiva involontaria.

^a Denominazione del gruppo MedDRA a livello generale.

¹ Anemia comprende anemia e riduzione dell'emoglobina.

² Trombocitopenia comprende la riduzione del numero di trombociti e la trombocitopenia.

³ Neutropenia comprende la riduzione del numero di neutrofili e la neutropenia.

⁴ Leucopenia comprende la riduzione del numero di globuli bianchi e la leucopenia.

⁵ Leucocitosi comprende l'aumento del numero di globuli bianchi e la leucocitosi.

⁶ Linfopenia comprende la riduzione del numero di linfociti e la linfopenia.

⁷ Riduzione delle immunoglobuline comprende la riduzione dell'immunoglobulina A nel sangue, la riduzione dell'immunoglobulina G nel sangue, la riduzione dell'immunoglobulina M nel sangue, la riduzione delle globuline, l'ipogammaglobulinemia, l'ipoglobulinemia e la riduzione delle immunoglobuline.

⁸ Ipokaliemia comprende la riduzione del potassio nel sangue e l'ipokaliemia.

⁹ Ipomagnesemia comprende la riduzione del magnesio nel sangue e l'ipomagnesemia.

¹⁰ Iperglicemia comprende l'aumento della glicemia e l'iperglicemia.

¹¹ Ipoalbuminemia comprende la riduzione dell'albumina nel sangue e l'ipoalbuminemia.

¹² Tachicardia comprende la tachicardia sinusale, la tachicardia sopraventricolare e la tachicardia.

¹³ Ipotensione comprende la riduzione della pressione sanguigna e l'ipotensione.

¹⁴ Ipertensione comprende l'aumento della pressione sanguigna e l'ipertonia.

¹⁵ Dispnea comprende l'insufficienza respiratoria acuta, la dispnea, la dispnea da sforzo, l'apnea e il respiro affannoso.

¹⁶ Aumento dei valori degli enzimi epatici comprende l'aumento di alanina-aminotransferasi, l'aumento di aspartato-aminotransferasi, l'aumento di gammaglutamiltransferasi, l'aumento degli enzimi epatici e l'aumento delle transaminasi.

¹⁷ Iperbilirubinemia comprende l'aumento di bilirubina nel sangue e l'iperbilirubinemia.

¹⁸ Rash cutaneo comprende eritema, rash cutaneo, rash cutaneo eritematoso, rash cutaneo generalizzato, rash cutaneo maculare, rash cutaneo maculo-papulare e rash cutaneo pruriginoso.

¹⁹ Piressia comprende aumento della temperatura corporea e piressia.

²⁰ Edema comprende edema al viso, edema generalizzato, edema ed edema periferico.

²¹ Dolori toracici comprende sensazione di pesantezza al petto, dolori toracici, dolori toracici muscoloscheletrici e dolori toracici non cardiaci.

²² Reazioni associate all'infusione è un ambito generale che comprende le reazioni associate all'infusione e i seguenti eventi che possono presentarsi nelle prime 48 ore dopo l'infusione e persistere per ≤2 giorni: danno renale acuto, sindrome da rilascio di citochine, edema del viso, ipertensione, ipotensione, mialgia, piressia, rash cutaneo, rash cutaneo eritematoso, gonfiore del viso, tachipnea.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Effetti indesiderati di natura neurologica del medicamento (vedere anche Avvertenza per leucoencefalopatia)

Fra i pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843), il 65% ha riscontrato uno o più effetti indesiderati neurologici (inclusi i disturbi psichiatrici) che coinvolgevano essenzialmente il sistema nervoso centrale. Effetti indesiderati neurologici gravi e di grado ≥3 sono stati osservati nel 13,8% e nel 13,3%, rispettivamente; i più frequenti erano encefalopatia, tremori, afasia e convulsioni. È stato segnalato un caso di encefalopatia letale nello studio clinico di Fase II a braccio singolo e altri 13 casi senza esito letale nello studio randomizzato di Fase III (in totale 14 casi = 3,1%). Il primo evento neurologico si è verificato nelle prime due settimane di trattamento (dato mediano). La maggior parte degli effetti indesiderati neurologici (83,8%) era clinicamente reversibile. Per la gestione clinica degli eventi neurologici, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

In pazienti anziani (≥65 anni), gli effetti indesiderati da medicamento che interessano il SNC possono presentarsi con maggiore frequenza.

Infezioni

Nei pazienti trattati con BLINCYTO sono state segnalate infezioni potenzialmente letali o letali da virus, batteri e miceti. Inoltre, nello studio clinico di Fase II negli adulti con LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, negativa al cromosoma Philadelphia è stata riscontrata la riattivazione di infezioni virali da JC e BK. I pazienti adulti con uno stato di prestazione ECOG ≥2 erano soggetti a infezioni più gravi rispetto ai pazienti con stato di prestazione ECOG < 2. Per la gestione clinica delle infezioni, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

Nei pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843) sono state riportate gravi reazioni CRS nel 2,8% dei pazienti adulti che sono comparse dopo 2 giorni (valore mediano). Per la gestione clinica della CRS, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Aumento dei valori degli enzimi epatici e segni e sintomi correlati

Nei pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843) sono stati riportati aumenti dei valori degli enzimi epatici nel 21,2% dei pazienti adulti, unitamente a segni e sintomi correlati a tali aumenti. Gli effetti indesiderati gravi e gli effetti indesiderati di Grado ≥3 (come aumento di ALT, AST e bilirubina nel sangue) sono stati osservati nell'1,9% e nel 13,3% dei pazienti, rispettivamente. Il primo evento si verificava dopo 3 giorni dall'inizio del trattamento con BLINCYTO (valore mediano) e non è stato necessario sospendere o interrompere il trattamento con BLINCYTO. In generale, gli effetti collaterali epatici erano di breve durata e regredivano rapidamente, spesso quando il trattamento con BLINCYTO veniva proseguito senza interruzioni. Per la gestione clinica dell'aumento dei valori degli enzimi epatici, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Ipersensibilità

Un'ipersensibilità può presentarsi sotto forma di edema al viso, gonfiore del viso, respiro sibilante, rossore cutaneo, rash cutaneo e rash cutaneo generalizzato.

Nei pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici sulla LLA da precursori delle cellule B (N = 843) sono stati riportati episodi di ipersensibilità nell'1,3% dei pazienti. Gli effetti indesiderati gravi e gli effetti indesiderati di Grado ≥3 sono stati osservati nello 0,5% dei pazienti, in entrambi i casi.  Vedere la rubrica «Controindicazioni».

Pancreatite

In meno dell'1% dei pazienti trattati con BLINCYTO negli studi clinici e dopo che il medicamento è stato immesso sul mercato, sono stati segnalati casi di pancreatite potenzialmente letale o letale. Il tempo mediano alla comparsa era di 7,5 giorni. Per la gestione clinica della pancreatite, vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Immunogenicità

Negli studi clinici con pazienti adulti affetti da LLA trattati con BLINCYTO, il 2,3% è risultato positivo agli anticorpi contro blinatumomab. In sei di questi pazienti, gli anticorpi anti-blinatumomab hanno mostrato un'attività neutralizzante in vitro. Nei 75 pazienti pediatrici dello studio MT103‑205, di cui sono stati testati i campioni, non è stata rilevata la presenza di anticorpi contro blinatumomab.

In caso di formazione di anticorpi contro blinatumomab con sospetto effetto clinicamente significativo, è possibile contattare Amgen, per concordare un test degli anticorpi (i recapiti sono disponibili presso Amgen Switzerland AG).

Bambini e adolescenti

Nell'ambito di uno studio, 70 pazienti pediatrici di età compresa fra 7 mesi e 17 anni sono stati trattati con lo schema posologico consigliato.

Gli effetti indesiderati gravi più comuni erano piressia (11,4%), neutropenia febbrile (11,4%), sindrome da rilascio di citochine (5,7%), sepsi (4,3%), infezioni indotte dal dispositivo (4,3%), posologia eccessiva (4,3%), crisi convulsive (2,9%), insufficienza respiratoria (2,9%), Ipossia (2,9%), polmonite (2,9%) e insufficienza multiorgano (2,9%).

Gli effetti indesiderati riscontrati nei pazienti pediatrici trattati con BLINCYTO erano confrontabili con quelli registrati nei pazienti adulti. Gli effetti indesiderabili riscontrati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti (differenza ≥10%) erano anemia, trombocitopenia, leucopenia, piressia, reazioni all'infusione, aumento ponderale e ipertensione.

Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati sono risultati confrontabili nei diversi sottogruppi di pazienti pediatrici (sesso, età, regione geografica).

Altre popolazioni speciali

In generale, la sicurezza e l'efficacia risultavano simili nei pazienti anziani (≥65 anni) e nel resto dei pazienti di età inferiore a 65 anni trattati con BLINCYTO. Tuttavia, gli eventi neurologici gravi come disturbi cognitivi, encefalopatia e confusione sono stati osservati più di frequente nei pazienti anziani.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati osservati casi di posologia eccessiva. Fra questi un paziente che in un breve periodo ha ricevuto 133 volte la dose terapeutica consigliata di BLINCYTO. L'eccesso di dose ha portato a effetti collaterali, con reazioni sovrapponibili e coerenti con quelle osservate alla dose terapeutica consigliata. Tali reazioni comprendevano febbre, tremore e cefalee. Nel caso di una posologia eccessiva, occorre interrompere immediatamente l'infusione e monitorare il paziente. Sarà necessario valutare una ripresa del trattamento con BLINCYTO alle dosi terapeutiche corrette (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC19

Meccanismo d'azione

Blinatumomab è un anticorpo bispecifico che lega e attiva le cellule T (BiTE^®, Bi-specific T-cell Engager). Si lega specificamente a CD19, presente sulla superficie della linea cellulare dei linfociti B, e a CD3, presente sulla superficie delle cellule T. Attiva le cellule T endogene formando un legame fra CD3 nel complesso del recettore delle cellule T (TCR) e CD19 sulle cellule B benigne e maligne. L'attività antitumorale dell'immunoterapia con blinatumomab non dipende dalle cellule T che presentano un TCR specifico o dagli antigeni peptidici presenti sulle cellule tumorali, ma è di natura policlonale e indipendente dalle molecole HLA (Human Leucocyte Antigen) presenti sulle cellule bersaglio. Blinatumomab consente la formazione di una sinapsi citolitica fra la cellula T e la cellula tumorale che porta al rilascio di enzimi proteolitici e successivamente all'apoptosi delle cellule bersaglio proliferanti e quiescenti. Blinatumomab è associato a una sovraregolazione positiva transitoria delle molecole di adesione cellulare, della produzione di proteine citolitiche, del rilascio di citochine infiammatorie e della proliferazione dei linfociti T e porta all'eliminazione delle cellule CD19+.

Farmacodinamica

Nei pazienti esaminati sono state osservate reazioni farmacodinamiche coerenti del sistema immunitario. Durante l'infusione endovenosa continua per un periodo di 4 settimane, la reazione farmacodinamica era caratterizzata dall'attivazione e dalla ridistribuzione iniziale delle cellule T, da una rapida deplezione delle cellule B periferiche e da un aumento transitorio della concentrazione di citochine.

La ridistribuzione delle cellule T periferiche (ovvero l'adesione delle cellule T all'endotelio dei vasi sanguigni e/o la loro migrazione nei tessuti) avveniva dopo l'inizio dell'infusione di BLINCYTO o dopo un aumento della dose. La conta delle cellule T si riduceva nei primi 1-2 giorni per poi tornare ad aumentare fino ai valori iniziali nella maggioranza dei pazienti nel giro di 7-14 giorni.

La conta delle cellule B periferiche si riduceva rapidamente a un valore non rilevabile durante il trattamento con dosi di ≥5 µg/m²/giorno o ≥9 µg/giorno nella maggioranza dei pazienti. Durante la fase di due settimane di sospensione del medicamento fra i cicli di trattamento con BLINCYTO non è stato osservato alcun aumento della conta delle cellule B periferiche.

Sono stati misurati i valori delle citochine, nello specifico IL‑2, IL‑4, IL‑6, IL‑8, IL‑10, IL‑12, TNF‑α e IFN‑γ. IL‑6, IL‑10 e IFN‑γ sono quelle che hanno evidenziato l'aumento maggiore. L'aumento transitorio dei valori delle citochine è stato osservato nei primi giorni dopo l'inizio dell'infusione con BLINCYTO. Durante l'infusione, i valori aumentati delle citochine sono tornati ai livelli iniziali entro 24-48 ore. Nei successivi cicli di trattamento, l'aumento dei valori delle citochine è stato osservato in un numero minore di pazienti e con meno intensità rispetto a quanto riscontrato nelle prime 48 ore del primo ciclo di trattamento.

Efficacia clinica

LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, negativa al cromosoma Philadelphia

BLINCYTO è stato somministrato negli studi clinici di Fase II e Fase III descritti di seguito a un totale di 456 pazienti di età ≥18 anni affetti da LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria.

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO rispetto a una chemioterapia standard di cura (SOC, Standard of Care) sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto di Fase III (TOWER). I pazienti idonei allo studio erano di età ≥18 anni, affetti da LLA da precursori delle cellule B acuta, recidivante o refrattaria (con > 5% di blasti nel midollo osseo e recidiva in qualsiasi momento dopo un HSCT allogeno, prima recidiva non trattata dopo una iniziale fase di remissione < 12mesi, dopo una prima o successiva recidiva o refrattari all'ultima terapia).

Dopo una randomizzazione in rapporto 2:1, i pazienti hanno ricevuto BLINCYTO o uno dei 4 regimi backbone di chemioterapia SOC stabiliti dallo medico sperimentatore. La randomizzazione è stata condotta con stratificazione per età (< 35 anni vs ≥35 anni), precedenti terapie di emergenza (sì vs no) e precedente HSCT (sì vs no) al momento del consenso. Le caratteristiche demografiche e al basale erano equilibrate fra i due bracci di trattamento.

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo la dose iniziale era di 9 µg/giorno nella Settimana 1 e di 28 µg/giorno nelle restanti 3 settimane. La dose target di 28 µg/giorno è stata somministrata nel secondo ciclo e nei cicli successivi a partire dal Giorno 1 di ciascun ciclo. In caso di effetti indesiderati era possibile un aggiustamento della dose. Nei 267 pazienti a cui è stato somministrato BLINCYTO, il numero medio di cicli di trattamento completati è stato di 2,0; nei 109 pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia SOC il numero medio di cicli di trattamento completati si riduce a 1,3.

L'endpoint primario era la sopravvivenza complessiva (OS). Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della OS nei pazienti trattati con BLINCYTO rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia SOC (vedere Tabella 1). I risultati di OS si sono dimostrati coerenti fra tutti i fattori di randomizzazione.

Il vantaggio in termini di OS era simile anche in un'analisi con censura dei pazienti con successivo trapianto di midollo osseo; sono stati osservati risultati coerenti dopo la censura al momento dell'HSCT, dove la percentuale di pazienti sottoposta a un ulteriore allotrapianto era simile nei due gruppi di trattamento. La OS mediana con censura alla data dell'HSCT, risultava 6,9 mesi (IC 95%: 5,3, 8,8) nel gruppo di blinatumomab e 3,9 mesi (IC 95%: 2,8, 4,9) nel gruppo SOC (HR: 0,66; IC 95%: 0,50, 0,88; p = 0,004). I risultati di efficacia per altri importanti endpoint dello studio sono inoltre riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: risultati di efficacia nei pazienti di età ≥18 anni con LLA (leucemia linfoblastica acuta) da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, negativa al cromosoma Philadelphia (studio TOWER)

^a La CR è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero completo dell'emocromo periferico (trombociti > 100'000/µl e conta assoluta dei neutrofili [ANC] > 1'000/µl).

^b La CRh* (remissione completa con recupero ematologico parziale) è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero parziale dell'emocromo periferico (trombociti > 50'000/µl e ANC > 500/µl).

^c La CRi (remissione completa con recupero ematologico incompleto) è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero parziale dell'emocromo periferico (trombociti > 100'000/µl e ANC > 1'000/µl).

^d La durata della sopravvivenza libera da eventi è stata calcolata come il periodo fra la randomizzazione e il momento in cui viene riscontrata una recidiva al controllo dopo una RC/RCh*/RCi, oppure al decesso, in base a quale evento si verifica prima. I partecipanti che non hanno ottenuto la RC/RCh*/RCi nelle 12 settimane successive all'inizio del trattamento vengono considerati come insuccessi del trattamento e viene loro assegnato il valore di EFS pari a 1 giorno.

^e Le risposte MRD (Minimum Residual Disease, malattia residua minima) sono state definite tali con PCR o citometria a flusso < 1×10‑⁴.

^f N = numero dei pazienti che hanno raggiunto una CR/CRh*/CRi e un controllo MRD valutabile dopo l'inizio dello studio. N = numero di pazienti con CR/CRh*/CRi e che hanno ottenuto una risposta MRD.

BLINCYTO è stato valutato anche in uno studio a braccio singolo, multicentrico in aperto (MT103‑211). I pazienti idonei allo studio erano di età ≥18 anni, affetti da LLA da precursori delle cellule B acuta, recidivante o refrattaria, negativa al cromosoma Philadelphia (recidiva dopo una fase iniziale di remissione ≤12 nella prima terapia di emergenza oppure recidivante e refrattaria dopo la prima terapia di emergenza o recidiva nei 12 mesi dopo HSCT allogeno e con ≥10% di blasti nel midollo osseo).

La premedicazione, il numero di dosi di BLINCYTO per fase di trattamento e la via di somministrazione erano identici a quelli dello studio di Fase III. La popolazione trattata era di 189 pazienti che hanno ricevuto almeno 1 infusione di BLINCYTO. Il numero medio di cicli di trattamento era 1,9 (DS 1,18). I pazienti che hanno risposto a BLINCYTO ma che successivamente sono andati incontro a una recidiva hanno avuto la possibilità di essere nuovamente trattati con BLINCYTO. L'età mediana dei pazienti trattati era 39 anni (intervallo: 18-79 anni), 64 dei 189 (33,9%) pazienti avevano ricevuto un HSCT prima del trattamento con BLINCYTO e 32 su 189 (16,9%) erano stata trattati in precedenza con più di 2 terapie di emergenza.

L'endpoint primario era il tasso di CR/CRh* nei 2 cicli di trattamento con BLINCYTO. 81 su 189 (42,9%) pazienti hanno raggiunto una CR/CRh* entro 2 cicli di trattamento; fra questi, 63 (33,3%) pazienti hanno raggiunto una CR. La maggioranza di tali pazienti (64 su 81, 79,0%) ha ottenuto questo risultato nell'ambito di un ciclo di trattamento. Per 32 su 189 (17%) pazienti è stato effettuato un HSCT allogeno durante una CR/CRh* indotta da BLINCYTO.

I pazienti con un HSCT allogeno precedente hanno mostrato tassi di risposta simili a quelli dei pazienti senza HSCT precedenti, i pazienti più anziani hanno mostrato tassi di risposta simili a quelli dei pazienti più giovani. Non è stata inoltre rilevata alcuna differenza significativa nei tassi di remissione in funzione del numero delle terapie di emergenza precedenti.

In un'analisi esplorativa predefinita, 60 dei 73 pazienti con CR/CRh* valutabile per MRD (82%) hanno mostrato anche una risposta MRD (definita come MRD con PCR < 1×10‑⁴).

LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva al cromosoma Philadelphia

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO sono state valutate in uno studio di Fase II multicentrico, a braccio singolo, in aperto (ALCANTARA). I pazienti idonei allo studio erano di età ≥18 anni, affetti da LLA da precursori delle cellule B, positiva per il cromosoma Philadelphia, nei quali si è verificata una recidiva e/o risultavano refrattari ad almeno 1 inibitore delle tirosinchinasi (TKI) di seconda generazione (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib) o intolleranti a un TKI di seconda generazione e intolleranti o refrattari a imatinib-mesilato.

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo la dose iniziale era di 9 µg/giorno nella Settimana 1 e di 28 µg/giorno nelle restanti 3 settimane. La dose target di 28 µg/giorno è stata somministrata nel secondo ciclo e nei cicli successivi a partire dal Giorno 1 di ciascun ciclo. In caso di effetti indesiderati era possibile un aggiustamento della dose. La popolazione trattata comprendeva 45 pazienti che hanno ricevuto almeno un'infusione di BLINCYTO; il numero medio di cicli di trattamento era 2,2.

L'endpoint primario era il tasso di CR/CRh* nei 2 cicli di trattamento con BLINCYTO. Sedici dei 45 (35,6%) pazienti hanno raggiunto una CR/CRh* entro i primi 2 cicli di trattamento. Dei 16 pazienti con CR/CRh* nei primi due cicli, 12 su 14 (85,7%) pazienti che hanno ottenuto una CR e 2 su 2 (100%) pazienti che hanno raggiunto una CRh* hanno inoltre evidenziato una risposta MRD completa (vedere Tabella 2). Due pazienti hanno raggiunto una CRi (4,4%), 2 pazienti una remissione parziale (4,4%) e 3 pazienti mostravano un midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti (6,7%).

Due pazienti hanno ottenuto una CR nei cicli successivi, da cui il tasso di CR cumulativo risulta del 35,6% (16 su 45; IC 95%: 21,9 51,2). Per 5 su 16 (31,3%) pazienti è stato effettuato un HSCT allogeno durante una CR/CRh* indotta da BLINCYTO.

Tabella 2: risultati di efficacia in pazienti di età ≥18 anni con LLA (leucemia linfoblastica acuta) da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva al cromosoma Philadelphia (ALCANTARA)

^a La CR è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero completo dell'emocromo periferico (trombociti > 100'000/µl e conta assoluta dei neutrofili [ANC] > 1'000/µl).

^b La CRh* è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero parziale dell'emocromo periferico (trombociti > 50'000/µl e ANC > 500/µl).

^c La risposta MRD completa è stata definita come assenza di MRD rilevabile tramite un test con sensibilità minima di 10^-4.

^d Le risposte MRD comprendevano pazienti con una CRi (N = 1) e un midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti (N = 3).

^e La recidiva è stata definita come recidiva ematologica (> 5% di blasti nel midollo osseo dopo la CR) o recidiva extramidollare.

^f NE = non quantificabile (Not Estimable).

Il 73% (33/45) dei pazienti dopo il termine della fase di trattamento dello studio ha ricevuto altri medicamenti antileucemici.

LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO nei pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B e MRD positiva sono state valutate in uno studio di Fase II a braccio singolo, multicentrico, in aperto (BLAST). I pazienti idonei allo studio erano di età ≥18 anni, avevano ricevuto almeno 3 blocchi di una terapia di induzione standard contro LLA, erano in remissione ematologica completa (definita come < 5% di blasti nel midollo osseo, conta assoluta dei neutrofili ≥1'000/µl, trombociti ≥50'000/µl e valore di emoglobina ≥9 g/dl) e presentavano un insuccesso molecolare alla terapia o una recidiva molecolare (definita come MRD ≥10‑³).

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. In tutti i cicli di trattamento con BLINCYTO i pazienti hanno ricevuto una posologia costante di 15 µg/m²/giorno (che corrisponde a una dose di 28 µg/giorno). I pazienti hanno ricevuto fino a 4 cicli di trattamento. In caso di effetti indesiderati era possibile un aggiustamento della dose. La popolazione trattata comprendeva 116 pazienti che avevano ricevuto almeno un'infusione di BLINCYTO. Il numero mediano di cicli di trattamento era 2 (intervallo: da 1 a 4).

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che mostrava una risposta MRD completa in un ciclo di trattamento con BLINCYTO. 88 su 113 (77,9%) pazienti hanno ottenuto una risposta MRD completa dopo un ciclo di trattamento. Ulteriori 2 pazienti dopo 2 cicli di trattamento hanno raggiunto una risposta MRD, nessun paziente dopo 3 o 4 cicli di trattamento. Il tasso di risposta MRD nei sottogruppi per età e livelli basali di MRD erano coerenti con quelli ottenuti nella popolazione generale.

La sopravvivenza senza recidiva di 110 pazienti con malattia negativa al cromosoma Philadelphia e meno del 5% di blasti nel midollo osseo all'inizio dello studio dopo 18 mesi (con o senza censura al momento dell'HSCT o della chemioterapia dopo BLINCYTO) era del 54% (33%, 70%). La sopravvivenza mediana stimata era di 36,5 mesi, la sopravvivenza a lungo termine (5 anni) non è ancora stata dimostrata.

Efficacia nei pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO sono state valutate in uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo con 93 pazienti pediatrici affetti da LLA da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria (seconda o successiva recidiva midollare, recidiva midollare dopo HSCT allogeno o refrattaria ad altre terapie, nonché casi con > 25% di blasti nel midollo osseo) (MT103‑205). Questo studio comprendeva una fase di determinazione della dose con ricerche farmacocinetiche per stabilire la dose più idonea e una componente finale di Fase II, in cui tale schema posologico veniva utilizzato.

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. La posologia consigliata era 5 µg/m²/giorno nei Giorni 1‑7 e 15 µg/m²/giorno nei Giorni 8‑28 del Ciclo 1, 15 µg/m²/giorno nei Giorni 1‑28 dei cicli successivi.

La popolazione trattata (nella componente di determinazione della dose e in quella di Fase II) comprendeva 70 pazienti che avevano ricevuto almeno 1 infusione di BLINCYTO alla dose consigliata. Il numero mediano di cicli di trattamento era 1 (intervallo: 1‑5). Nello studio, 20 pazienti avevano da 12 a < 18 anni, 20 da 6 a < 12 anni, 20 da 2 a < 6 anni e 10 avevano < 2 anni. Il più giovane dei pazienti in studio aveva 7 mesi. In 40 pazienti su 70 (57,1%) prima della somministrazione di BLINCYTO era stato effettuato un HSCT allogeno e in 39 pazienti su 70 (55,7%) la malattia era refrattaria. La maggior parte dei pazienti a inizio studio presentava un carico tumorale elevato (≥50% di blasti leucemici nel midollo osseo); il valore mediano era 75,5% di blasti nel midollo osseo.

Ventitré pazienti su 70 (32,9%) hanno raggiunto una CR/CRh*¹ nei primi 2 cicli di trattamento; in 17 su 23 (73,9%) questo è avvenuto già al ciclo di trattamento 1. Quattro pazienti hanno ottenuto uno stato M1 del midollo osseo, ma non soddisfacevano i criteri di recupero dell'emocromo periferico per una CR o una CRh*; 2 pazienti (2,9%) hanno ottenuto un midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti e 4 pazienti (5,7%) hanno ottenuto una remissione parziale. Undici dei 23 pazienti (47,8%) che hanno ottenuto una CR/CRh* hanno ricevuto un HSCT allogeno. La frequenza della CR/CRh* era del 50% (5/10) nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, del 35,0% (7/20) nei pazienti da 2 a 6 anni e del 27,5% (11/40) nei pazienti da 7 a 17 anni. La sopravvivenza mediana senza recidiva (RFS) era di 6,0 mesi (IC 95%: da 1,4 a 12,0 mesi) e 12 dei 23 pazienti con CR/CRh* valutabili per MRD (52,2%) hanno inoltre evidenziato una risposta MRD (definita come MRD con PCR < 1×10^-4).

¹ Una CR è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero completo dell'emocromo periferico (trombociti > 100'000/microlitro e conta assoluta dei neutrofili [ANC] > 1'000/microlitro). Una CRh* (remissione completa con recupero ematologico parziale) è stata definita come ≤5% di blasti nel midollo osseo, nessun segno di malattia e recupero parziale dell'emocromo periferico (trombociti > 50'000/microlitro e ANC > 500/microlitro).

Farmacocinetica

Assorbimento

Nei pazienti adulti, la farmacocinetica di blinatumomab in un intervallo di dose da 5 a 90 µg/m²/giorno (che corrisponde a circa 9‑162 µg/giorno) risulta lineare. Dopo un'infusione endovenosa continua, entro un giorno si raggiunge lo stato stazionario della concentrazione nel siero (Css) che rimane stabile nel tempo. L'aumento dei valori medi di Css nell'intervallo testato risultava quasi proporzionale alla dose. Con dosi cliniche di 9 µg/giorno e 28 µg/giorno per il trattamento della LLA recidivante/refrattaria, il valore Css medio (DS) era di 228 (356) pg/ml e di 616 (537) pg/ml, rispettivamente. La farmacocinetica di blinatumomab nei pazienti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva era confrontabile con quella nei pazienti con LLA recidivante o refrattaria.

Distribuzione

Nell'infusione endovenosa continua di blinatumomab il volume medio di distribuzione (DS) stimato sulla fase terminale (Vz) era di 4,35 (2,45) l.

Metabolismo

La via metabolica di blinatumomab non è stata caratterizzata. Si prevede che BLINCYTO, come altre proteine utilizzate in terapia, venga catabolizzato in piccoli peptidi e amminoacidi nella normale via metabolica.

Eliminazione

La clearance sistemica mediana (DS) stimata nei pazienti che hanno ricevuto blinatumomab come infusione endovenosa continua negli studi clinici era 3,11 (2,98) l/ora. L'emivita media (DS) calcolata era 2,10 (1,41) ore. Alle dosi testate sono state escrete nelle urine solo quantità trascurabili di blinatumomab.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Superficie corporea, sesso ed età

È stata condotta un'analisi farmacocinetica di popolazione allo scopo di valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche sulla farmacocinetica di blinatumomab. I risultati hanno evidenziato che l'età (da 7 mesi a 80 anni) e il sesso non hanno alcun effetto sulle proprietà farmacocinetiche di blinatumomab. La superficie corporea (da 0,37 a 2,70 m²) influenza la farmacocinetica di blinatumomab. Negli adulti, questa influenza è comunque trascurabile mentre si consiglia di utilizzare una posologia basata sulla superficie corporea nel caso dei pazienti pediatrici.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali sulla farmacocinetica di blinatumomab nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Sono stati utilizzati i livelli iniziali di ALT e AST per valutare gli effetti dei disturbi della funzionalità epatica sulla clearance di blinatumomab. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che non esiste alcun legame fra la concentrazione di ALT o AST e la clearance di blinatumomab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali sulla farmacocinetica di blinatumomab nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Le analisi farmacocinetiche hanno evidenziato una differenza di circa 2 volte fra i valori medi della clearance di blinatumomab fra i pazienti con lievi disturbi della funzionalità renale e quelli con funzionalità renale nella norma. Inoltre è stata riscontrata un'elevata variabilità individuale (CV% fino a 96,8%). I valori di clearance per i pazienti con disturbi della funzionalità renale cadono essenzialmente nell'intervallo osservato per i pazienti con funzionalità renale nella norma. Non si prevedono effetti clinicamente significativi della funzionalità renale sui risultati clinici.

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici, la farmacocinetica di blinatumomab in un intervallo di posologia da 5 a 30 µg/m²/giorno risulta lineare. Alle dosi consigliate di 5 e 15 µg/m²/giorno la concentrazione media (DS) allo stato stazionario (Css) risulta 162 (179) e 533 (392) pg/ml, rispettivamente. Il valore medio (DS) del volume di distribuzione (V_z), la clearance (CL) e l'emivita terminale (t_1/2, z) erano 3,91 (3,36) l/m², 1,88 (1,90) l/h/m² e 2,19 (1,53) ore, rispettivamente.

Interazioni con altri medicamenti

I risultati di un test in vitro su epatociti umani hanno evidenziato che blinatumomab non ha effetti sull'attività enzimatica di CYP450. L'aumento transitorio dei valori di citochine può invece dipendere dall'attività enzimatica di CYP450. Secondo i modelli farmacocinetici fisiologici (PBPK), l'effetto dell'aumento transitorio dei valori di citochine sull'attività enzimatica di CYP450 è minore del 30% e dura meno di una settimana. L'esposizione a substrati sensibili a CYP450 viene quindi modificata di un fattore minore di 2. Di conseguenza, l'aumento dei valori di citochine indotto da blinatumomab sembra presentare un potenziale limitato di interazione clinicamente significativa con altri medicamenti.

Dati preclinici

Sono stati condotti studi di tossicità con dosi ripetute di blinatumomab e il surrogato murino che hanno evidenziato gli effetti farmacologici attesi (compresi il rilascio di citochine, la riduzione della conta leucocitaria, la deplezione delle cellule B, la riduzione delle cellule T e la minore cellularità nel tessuto linfatico). Si tratta di variazioni reversibili dopo la conclusione del trattamento.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità su blinatumomab.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità su blinatumomab.

Tossicologia per la riproduzione e lo sviluppo

In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo che è stato condotto nei topi con il supporto di una molecola murina surrogata, non sono state ottenute indicazioni sulla tossicità materna, la tossicità embrionale o la teratogenicità. La molecola murina surrogata ha attraversato la placenta e il feto ha ricevuto concentrazioni limitate ma ancora potenzialmente attive dal punto di vista farmacologico. Nei topi in gravidanza sono state osservate le attese deplezioni di cellule B e T, ma gli effetti ematologici sul feto non sono stati valutati. Non sono stati condotti studi su animali per valutare gli effetti di blinatumomab sulla fertilità. Negli studi di tossicità di 13 settimane con la molecola murina surrogata non sono stati riscontrati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili del topo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti. BLINCYTO è compatibile con sacche per infusione/cassette per pompe in poliolefina, PVC privo di dietilesilftalato (DEHP) o etilene vinil acetato (EVA).

Stabilità

Flaconcini non aperti:

I flaconcini di BLINCYTO e quelli della soluzione stabilizzante BLINCYTO non devono essere utilizzati oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo averli estratti dal frigorifero, i flaconcini chiusi di BLINCYTO e quelli della soluzione stabilizzante BLINCYTO possono essere mantenuti fino a 8 ore a una temperatura massima di 27 °C nella confezione originale (non congelare).

Dopo la ricostituzione e la diluizione:

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

BLINCYTO e la soluzione stabilizzante BLINCYTO devono essere conservati in frigorifero (2 °C-8 °C) nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare.

Per l'impiego a domicilio, conservare e trasportare in un contenitore a temperatura controllata (2 °C-8 °C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicamento, vedere la rubrica «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione asettica

BLINCYTO non contiene alcuna sostanza conservante. Pertanto la preparazione dell'infusione deve avvenire con tecniche rigorosamente asettiche.

Indicazioni particolari per una preparazione appropriata

• La soluzione stabilizzante BLINCYTO è contenuta nella dotazione di BLINCYTO. Serve per rivestire le pareti delle sacche per infusione prima dell'aggiunta della soluzione BLINCYTO ricostituita. La soluzione stabilizzante BLINCYTO non deve essere utilizzata per la ricostituzione di BLINCYTO.
• Il volume complessivo di BLINCYTO dopo la ricostituzione e la diluizione è maggiore di quello somministrato al paziente (240 ml) per bilanciare le perdite dovute alla linea di infusione e per assicurarsi che il paziente riceva l'intera dose di BLINCYTO.
• Nella preparazione di un'infusione è necessario rimuovere tutta l'aria intrappolata nella sacca per infusione. Questo risulta particolarmente importante se si utilizza una pompa per infusione ambulatoriale.
• Utilizzare gli specifici volumi riportati nelle istruzioni per la ricostituzione e la diluizione di cui sotto, per ridurre al minimo gli errori di calcolo.

Altre indicazioni

• BLINCYTO è compatibile con sacche per infusione/cassette per pompe in poliolefina, PVC privo di dietilesilftalato (DEHP) o etilene vinil acetato (EVA).
• Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti secondo le indicazioni delle normative locali vigenti.

Preparazione di una soluzione per infusione di BLINCYTO con una sacca per infusione preriempita con 250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%

Per ciascuna dose e durata dell'infusione sono disponibili le istruzioni specifiche per la ricostituzione e la diluizione. Verificare la dose e la durata di infusione prescritte di BLINCYTO e individuare di seguito la sezione corrispondente per la preparazione della dose. La Tabella 3 contiene le istruzioni per la preparazione dell'infusione per pazienti di peso pari ad almeno 45 kg. La Tabella 4 e la Tabella 5 contengono le istruzioni per la preparazione dell'infusione per pazienti di peso inferiore a 45 kg. Attenersi alla procedura di ricostituzione di BLINCYTO e per la preparazione di una sacca per infusione, riportata sotto alla Tabella 5.

Tabella 3: per pazienti di peso pari ad almeno 45 kg; volumi di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), soluzione stabilizzante e soluzione di BLINCYTO ricostituito per l'aggiunta nella sacca per infusione

Tabella 4: per pazienti di peso inferiore a 45 kg; volumi di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), soluzione stabilizzante e soluzione di BLINCYTO ricostituito per l'aggiunta nella sacca per infusione per ottenere una dose di 5 µg/m²/giorno

Tabella 5: per pazienti di peso inferiore a 45 kg; volumi di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), soluzione stabilizzante e soluzione di BLINCYTO ricostituito per l'aggiunta nella sacca per infusione per ottenere una dose di 15 µg/m²/giorno

Materiale aggiuntivo necessario che non è contenuto nella dotazione della fornitura:

• siringhe sterili monouso
• aghi 21‑23 G (consigliati)
• acqua sterile per preparati iniettabili, senza conservanti
• sacca per infusione con 250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%
  • per ridurre al minimo il numero di trasferimenti asettici, si consiglia di utilizzare una sacca per infusione da 250 ml preriempita. Solitamente, le sacche per infusione preriempite da 250 ml sono in grado di contenere un volume totale fino a 265-275 ml. I calcoli della dose per BLINCYTO si basano su volumi iniziali di 265-275 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%;
  • utilizzare esclusivamente sacche per infusione/cassette per pompe in poliolefina, PVC privo di dietilesilftalato (DEHP) o etilene vinil acetato (EVA);
• linee per infusione in poliolefine, PVC privo di dietilesilftalato (DEHP) o etilene vinil acetato (EVA) con un filtro per infusione sterile, apirogeno da 0,2 μm a ridotta affinità per le proteine;
  • assicurarsi che la linea per infusione sia compatibile con la pompa per infusione.

Preparazione di BLINCYTO

1. Utilizzare una sacca per infusione preriempita con 250 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per preparati iniettabili, che normalmente può contenere un volume complessivo di 265-275 ml.
2. Per rivestire le pareti della sacca per infusione, introdurre in condizioni asettiche 5,5 ml di soluzione stabilizzante nella sacca per infusione mediante una siringa. Miscelare con attenzione il contenuto della sacca per infusione, onde evirare che si formi della schiuma. Smaltire il resto della soluzione stabilizzante.
3. Ricostituire un flaconcino di polvere di BLINCYTO per creare una soluzione concentrata utilizzando una siringa con 3 ml di acqua per iniezione. Per la ricostituzione, introdurre l'acqua per preparati iniettabili facendola scorrere sulle pareti del flaconcino. Far ruotare delicatamente il contenuto facendo attenzione a evitare la formazione di una schiuma eccessiva. Non scuotere il flaconcino.
   • Non utilizzare la soluzione stabilizzante per ricostituire la polvere di BLINCYTO e ottenere il concentrato.
   • Una volta aggiunta l’acqua per preparati iniettabili alla polvere, si ottengono un volume complessivo di 3,08 ml e una concentrazione finale di BLINCYTO di 12,5 µg/ml.
4. Esaminare la soluzione ricostituita durante la procedura di ricostituzione e prima dell'infusione per verificare che non siano presenti particelle o colorazioni inusuali. La soluzione ricostituita deve essere da trasparente a lievemente opalescente, da incolore a giallo chiaro. La soluzione non deve essere utilizzata se è torbida o presenta precipitato.
5. In condizioni asettiche, trasferire con una siringa la quantità necessaria di BLINCYTO ricostituito nella sacca per infusione (i volumi corrispondenti di BLINCYTO ricostituito sono riportati nelle Tabelle 3, 4 e 5). Miscelare con attenzione il contenuto della sacca per infusione, onde evitare che si formi della schiuma. Smaltire il BLINCYTO ricostituito rimasto.
6. In condizioni asettiche, fissare la linea per infusione con il filtro sterile per infusione da 0,2 μm alla sacca per infusione.
7. Rimuovere l'aria dalla sacca per infusione e fare lo stesso con la linea per infusione utilizzando solo la soluzione per infusione preparata. Non utilizzare la soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per la rimozione dell'aria.
8. Conservare la soluzione per infusione a 2 °C a 8 °C, fino al momento dell'uso.

Per istruzioni sull'impiego, vedere la rubrica «Posologia/impiego».

Numero dell'omologazione

65654 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Amgen Switzerland AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Fabbricante

Amgen Europe B.V., 4817 ZK Breda, Paesi Bassi.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Versione #040620

Version #040620

Composition

Principes actifs

Blinatumomab, produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipients

Acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à 1,5 mg de sodium maximum par flacon).

Solution stabilisatrice de BLINCYTO: acide citrique monohydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (correspond à 18,35 mg de sodium maximum par flacon), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer et solution stabilisatrice pour solution pour perfusion.

Poudre de BLINCYTO

Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.

Chaque flacon contient 38,5 μg de blinatumomab. Après reconstitution avec 3 ml d'eau stérile sans conservateur pour préparations injectables, le volume total de la solution reconstituée est de 3,08 ml, chaque millilitre contenant 12,5 μg de blinatumomab.

Solution stabilisatrice de BLINCYTO

Solution limpide, incolore à légèrement jaune, de pH 7,0.

Indications/Possibilités d’emploi

BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire.

BLINCYTO est indiqué dans le traitement des patients présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire, avec une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) (voir «Efficacité clinique»).

BLINCYTO peut être utilisé chez les patients présentant une LAL à précurseurs B en rémission complète avec MRD (minimal residual disease) ≥0,1%.

Posologie/Mode d’emploi

BLINCYTO doit être utilisé seulement sous le contrôle de médecins expérimentés dans le traitement des hémopathies malignes et uniquement dans des centres spécialisés dûment équipés disposant d'équipes multidisciplinaires avec suffisamment d'expérience afin de pouvoir maîtriser aussi les complications les plus graves.

Pour l'instauration du traitement de la LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.

Pour le traitement de la LAL à précurseurs B avec MRD positive, l'hospitalisation est recommandée au minimum pendant les 3 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.

Pour l'instauration des cycles ultérieurs ainsi que la reprise du traitement (p.ex. si le traitement a été interrompu pendant 4 heures ou plus), la surveillance par un professionnel de santé ou une hospitalisation est recommandée.

Une chimiothérapie intrathécale est recommandée à titre prophylactique avant et pendant le traitement par BLINCYTO afin de prévenir une rechute de la LAL dans le système nerveux central.

Les poches à perfusion BLINCYTO doivent être préparées pour une perfusion d'une durée de 24 heures, 48 heures, 72 heures ou 96 heures (voir rubrique «Mode d'administration»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire

Un cycle de traitement est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. BLINCYTO est administré en perfusion intraveineuse continue, délivrée à un débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion pendant une durée allant jusqu'à 96 heures par poche à perfusion. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines). Les patients peuvent recevoir 2 cycles en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires par BLINCYTO en traitement de consolidation (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

La dose journalière recommandée dépend du poids corporel du patient. Les patients présentant un poids corporel d'au moins 45 kg reçoivent une dose fixe. Chez les patients de moins de 45 kg, la dose est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) du patient.

Prémédication et traitements additionnels recommandés

Chez les patients adultes, une injection par voie intraveineuse de 20 mg de dexaméthasone doit être administrée une heure avant le début de chaque cycle de traitement par BLINCYTO.

Chez les patients pédiatriques, il faut administrer 10 mg/m² (maximum 20 mg) de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, 6 à 12 heures avant le début du traitement par BLINCYTO (cycle 1, jour 1). Une dose de 5 mg/m² de dexaméthasone doit ensuite être administrée par voie orale ou intraveineuse dans les 30 minutes précédant le début du traitement par BLINCYTO (cycle 1, jour 1).

Traitement préalable chez des patients présentant une charge tumorale élevée

Les patients ayant un taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50% ou un taux de blastes leucémiques dans le sang périphérique >15 000/μl doivent être traités par la dexaméthasone (sans dépasser 24 mg/jour).

LAL à précurseurs B avec MRD positive

Les patients peuvent recevoir 1 cycle en traitement d'induction, puis 3 cycles supplémentaires de BLINCYTO en traitement de consolidation. Un cycle de traitement unique est constitué de 28 jours (4 semaines) de perfusion continue. Les différents cycles de traitement sont séparés par une période sans traitement de 14 jours (2 semaines).

Posologie recommandée (pour les patients pesant au moins 45 kg):

Prémédication et traitements additionnels recommandés

Lors de chaque cycle, il conviendra d'administrer 100 mg de prednisone ou d'une préparation équivalente (p.ex. 16 mg de dexaméthasone) en prémédication, une heure avant l'administration de la première dose de BLINCYTO.

L'administration d'un antipyrétique (p.ex. paracétamol) est recommandée afin de faire baisser la fièvre au cours des premières 48 heures des différents cycles de traitement.

Ajustement de la posologie

Si l'interruption du traitement après un événement indésirable n'excède pas 7 jours, le cycle doit être poursuivi jusqu'à un total de 28 jours de perfusion, en incluant les jours avant et après l'interruption de ce cycle. Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours en raison d'un événement indésirable, démarrer un nouveau cycle.

Population pédiatrique

LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire

Les données disponibles de 70 patients de moins de 18 ans proviennent du plan d'investigation pédiatrique (PIP) en cours. Jusqu'à la conclusion du PIP, les patients pédiatriques ne doivent être traités que dans le cadre d'une ligne directrice nationale reconnue.

La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas encore été étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 7 mois (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

LAL à précurseurs B avec MRD positive

La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance hépatique. BLINCYTO étant une protéine et n'étant pas métabolisé par le foie, une insuffisance hépatique ne devrait avoir aucun effet sur l'exposition au médicament. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été réalisée avec BLINCYTO chez des patients présentant une insuffisance rénale. D'après les analyses de pharmacocinétique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).

Mode d'administration

La solution pour perfusion de BLINCYTO est administrée en perfusion intraveineuse continue à l'aide d'une pompe à perfusion.

Remarque importante: La tubulure de perfusion ou le cathéter utilisé pour la perfusion de BLINCYTO ne doivent pas être rincés, notamment lors du remplacement de la poche à perfusion. Le rinçage lors du remplacement de la poche ou à la fin de la perfusion peut conduire à un surdosage, avec les complications que cela entraîne. En cas d'administration par cathéter veineux multilumière, BLINCYTO doit être administré via une lumière spécialement prévue à cet effet.

La solution pour perfusion de BLINCYTO doit être administrée en utilisant une tubulure de perfusion intraveineuse équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 μm.

L'administration de la solution pour perfusion de BLINCYTO doit être réalisée conformément aux instructions figurant sur l'étiquette de la pharmacie et placée sur la poche préparée, à un des débits de perfusion constants suivants:

• Débit de perfusion de 10 ml/h pendant une durée de 24 heures
• Débit de perfusion de 5 ml/h pendant une durée de 48 heures
• Débit de perfusion de 3,3 ml/h pendant une durée de 72 heures
• Débit de perfusion de 2,5 ml/h pendant une durée de 96 heures

Les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant l'administration figurent à la rubrique «Remarques particulières».

Changement de la poche à perfusion

Pour des raisons de stérilité, la poche à perfusion doit être changée au moins toutes les 96 heures par un professionnel de santé.

Données concernant la pompe

La pompe à perfusion utilisée pour administrer la solution pour perfusion de BLINCYTO doit être programmable, verrouillable et équipée d'une alarme. Ne pas utiliser de pompes élastomériques.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).

Mises en garde et précautions

Evénements neurologiques

Des événements neurologiques ont été observés chez des patients ayant reçu BLINCYTO. Une surveillance clinique des signes et symptômes d'événements neurologiques doit être mise en place chez les patients recevant BLINCYTO. La prise en charge de ces signes et symptômes peut nécessiter une interruption provisoire du traitement ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients ayant présenté un effet indésirable neurologique, le premier événement est apparu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des patients se sont remis après un traitement adéquat et ces événements ont rarement conduit à l'interruption du traitement par BLINCYTO. Les événements neurologiques de grade 3 (CTCAE version 4.0) ou supérieur (sévères, engageant le pronostic vital ou d'issue fatale) survenus suite au début de l'administration de BLINCYTO incluaient: encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience, confusion et désorientation, et troubles de la coordination et de l'équilibre. Une issue fatale a été rapportée pour certains événements.

L'expérience acquise avec BLINCYTO chez les patients présentant une LAL active dans le système nerveux central (SNC) ou des antécédents d'événements neurologiques est limitée (les patients présentant ou ayant des antécédents d'affections cliniquement significatives du système nerveux central étaient exclus des études cliniques).

Leucoencéphalopathie

Des anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montrant une leucoencéphalopathie ont été observées chez des patients traités par BLINCYTO, en particulier chez des patients ayant reçu antérieurement une irradiation crânienne et une chimiothérapie antileucémique (incluant le méthotrexate à dose élevée par voie systémique ou la cytarabine par voie intrathécale). La signification clinique de ces anomalies observées n'est pas connue.

Compte tenu de la possibilité de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de celle-ci. En cas d'événements suspects, la consultation d'un neurologue, une IRM cérébrale et une analyse du liquide céphalo-rachidien doivent être envisagées.

Infections

Des infections graves incluant sepsis, pneumonie, bactériémie, infections opportunistes et infections au niveau du site de perfusion, dont certaines engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été observées chez des patients recevant BLINCYTO. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG <2. L'expérience de l'utilisation de BLINCYTO chez les patients présentant une infection active non contrôlée est limitée.

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'infection et traités de façon appropriée. La prise en charge des infections peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

BLINCYTO ne doit être préparé que par des personnes formées de manière appropriée à la manipulation de médicaments anticancéreux dans des conditions aseptiques. Les conditions aseptiques prescrites doivent être strictement respectées lors de la préparation de la solution pour perfusion (voir rubrique «Remarques particulières») et de l'entretien routinier du cathéter.

Syndrome de relargage de cytokines

Un syndrome de relargage de cytokines (SRC), pouvant engager le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté chez des patients recevant BLINCYTO (voir rubrique «Effets indésirables»).

Les événements indésirables graves pouvant être associés à un SRC comprenaient: pyrexie, asthénie, céphalées, hypotension, augmentation de la bilirubine totale et nausées. Ces événements ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par BLINCYTO. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), un syndrome de fuite capillaire (SFC) et un syndrome d'activation macrophagique (SAM)/histiocytose hémophagocytaire ont été rapportés dans certains cas en lien avec un SRC (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de ces événements.

Afin de réduire le risque de SRC, il est important d'instaurer le traitement par BLINCYTO (cycle 1, jours 1 à 7) à la dose initiale recommandée figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». La prise en charge des événements liés à un SRC peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactions liées à la perfusion

Il n'est pas toujours possible de distinguer cliniquement les réactions à la perfusion des manifestations du syndrome de relargage de cytokines (SRC) (voir rubrique «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les réactions à la perfusion, en particulier pendant la première perfusion du premier cycle, et être traités le cas échéant de façon appropriée. La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été observés chez des patients recevant BLINCYTO.

Des mesures prophylactiques appropriées incluant une hydratation doivent être prises pour prévenir un SLT pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes d'un SLT. La prise en charge de ces événements peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Neutropénie et neutropénie fébrile

Des cas de neutropénie et de neutropénie fébrile, dont certains engageant le pronostic vital, ont été observés chez des patients recevant BLINCYTO. Les paramètres biologiques (notamment le nombre de leucocytes et le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) doivent être surveillés pendant la perfusion de BLINCYTO et le patient doit le cas échéant être traité de façon appropriée.

Erreurs médicamenteuses

Des erreurs médicamenteuses ont été observées lors du traitement par BLINCYTO. Il est très important de suivre scrupuleusement les instructions pour la préparation (y compris la reconstitution et la dilution) et l'administration afin de minimiser les erreurs médicamenteuses (incluant sous-dosage et surdosage) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Elévation des enzymes hépatiques

Le traitement par BLINCYTO a été associé à des élévations transitoires des enzymes hépatiques. La majorité des événements a été observée au cours de la première semaine suivant l'instauration du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Effets indésirables»).

Les taux sanguins d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT), de gamma-glutamyltransférase (GGT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant le début du traitement et pendant le traitement par BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Pancréatite

Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Dans certains cas, un traitement par stéroïdes à haute dose pourrait avoir contribué à la pancréatite.

Les patients qui développent des signes et symptômes d'une pancréatite doivent faire l'objet d'un examen. La prise en charge d'une pancréatite peut nécessiter une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de BLINCYTO (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Vaccinations

La sécurité de vaccinations avec des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par BLINCYTO n'a pas été étudiée. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant ne sont pas recommandées pendant au moins les 2 semaines précédant le début du traitement par BLINCYTO, pendant le traitement et jusqu'à la récupération d'un taux normal de lymphocytes B après le dernier cycle de traitement par BLINCYTO.

Patients exclus des études cliniques

Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques avec BLINCYTO: adultes avec ECOG ≥2 et patients pédiatriques avec un score de Karnofsky <50% (pour les patients ≥16 ans) et un score de Lansky <50% (pour les patients <16 ans). En outre, les conditions et traitements suivants ont servi à l'exclusion de patients: pathologie du SNC cliniquement pertinente dans les antécédents, LAL active du SNC ou des testicules, maladie auto-immune existante ou antérieure avec atteinte du SNC, CSH autologue dans les 6 semaines précédant BLINCYTO, CSH allogénique dans les 3 mois précédant BLINCYTO, maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) (aiguë ou chronique active) et/ou traitement, chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines avant BLINCYTO (chimiothérapie intrathécale et dexaméthasone autorisées), radiothérapie dans les 2 semaines avant BLINCYTO, immunothérapie dans les 4 semaines avant BLINCYTO, hypersensibilité aux immunoglobulines ou aux composants de BLINCYTO, valeurs de laboratoire anormales pour la fonction rénale (créatinine ≥1,5 x LSN, clairance de la créatinine <50 ml/min) et fonction hépatique (AST/ALT et AP ≥5 x LSN), Hb ≤9 g/dL, bilirubine totale ≥1,5 x LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert ou de Meulengracht), antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le début de BLINCYTO (sauf carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde de la peau et carcinome épidermoïde in situ du col de l'utérus), infection active non contrôlée ou maladie concomitante affectant le déroulement de l'étude, affaiblissement du système immunitaire (par exemple, infection au VIH), infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif) ou de l'hépatite C (anti-VHC positif), antécédents de traitement par BLINCYTO ou anti-CD19.

Sodium

Ce médicament délivre moins de 1 mmol (23 mg) de sodium au cours d'une perfusion de 24 heures, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée. BLINCYTO ne devrait pas influencer l'activité des enzymes du CYP450 (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées concernant l'emploi du blinatumomab chez la femme enceinte. Une étude de toxicité sur le développement, réalisée chez la souris à l'aide d'une molécule murine de substitution, n'a révélé aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité (voir rubrique «Données précliniques»). Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes, mais les effets hématologiques sur les fœtus n'ont pas été évalués. Il n'existe pas d'expérimentations animales sur la toxicité de reproduction du blinatumomab.

On ignore si le blinatumomab peut nuire au fœtus humain. En raison du mécanisme d'action de la déplétion en lymphocytes B périphériques, BLINCYTO ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par BLINCYTO et pour au moins 48 heures après l'arrêt du traitement.

Compte tenu de la possibilité de déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés en cas d'exposition à BLINCYTO pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nouveau-nés doit être contrôlé avant de leur administrer un vaccin à virus vivant. Les vaccinations avec des vaccins à virus vivant peuvent être réalisées lorsque le taux de lymphocytes B s'est normalisé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

On ignore si le blinatumomab ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né et l'enfant en bas âge ne peut pas être exclu. L'utilisation pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par BLINCYTO et pendant au moins 48 heures après celui-ci.

Fertilité

Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BLINCYTO sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Compte tenu de la possibilité d'événements neurologiques, les patients doivent cependant s'abstenir de conduire ou d'exercer des professions ou activités à risque telles que la conduite ou l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses, pendant le traitement par BLINCYTO. Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent développer des événements neurologiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Cette rubrique décrit les effets indésirables identifiés, toutes sources confondues: des patients traités par BLINCYTO au cours d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843) et/ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation ou dans la littérature.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: pyrexie (69%), réactions liées à la perfusion (43%), infections sans précision de l'agent pathogène (42%), céphalées (33%), anémie (23%), nausées (22%), thrombocytopénie (21%), neutropénie fébrile (20%), hypokaliémie (22%), diarrhée (20%), œdème (20%), neutropénie (20%), éruption cutanée (17%), fatigue (17%), taux élevé d'enzymes hépatiques (16%), vomissements (16%), maladies infectieuses bactériennes (15%), tremblements (15%), toux (15%), constipation (14%), leucopénie (13%), douleurs dorsales (13%), frissons (13%), hypotension (13%), maladies infectieuses virales (13%), diminution des immunoglobulines (13%), syndrome de libération de cytokines (12%), tachycardie (11%), insomnie (11%), infections fongiques (11%), dyspnée (10%), douleurs dans les extrémités (10%) et douleurs abdominales (10%).

Les effets indésirables les plus graves qui peuvent survenir pendant le traitement par BLINCYTO sont les suivants: infections, neutropénie/neutropénie fébrile, événements neurologiques, syndrome de relargage de cytokines et syndrome de lyse tumorale.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les catégories de fréquence ont été déterminées à partir du taux d'incidence brut rapporté pour chaque effet indésirable chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843) ou de l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés dans chaque classe de systèmes d'organes par degré de sévérité décroissant.

La classification suivante a été utilisée: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1'000, <1/100).

Infections et infestations

Très fréquents: infections – sans précision de l'agent pathogène (42%), infections bactériennes (15%), infections virales (13%), infections fongiques (11%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie¹ (23%), thrombocytopénie² (21%), neutropénie fébrile (20%), neutropénie³ (20%), leucopénie⁴ (13%).

Fréquents: leucocytose⁵, lymphopénie⁶.

Occasionnels: lymphadénopathie, lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Affections du système immunitaire

Très fréquents: diminution de la concentration en immunoglobulines⁷ (13%), syndrome de relargage de cytokines (12%).

Fréquents: hypersensibilité.

Occasionnels: tempête de cytokines.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypokaliémie⁸ (22%).

Fréquents: hypomagnésémie⁹, prise de poids, hyperglycémie¹⁰, hypoalbuminémie¹¹, syndrome de lyse tumorale, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (11%).

Fréquents: état confusionnel, désorientation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (33%), tremblements (15%).

Fréquents: vertiges, paresthésie, aphasie, somnolence, encéphalopathie, crise d'épilepsie, hypoesthésie, troubles de la mémoire, affections des nerfs crâniens^a, troubles cognitifs.

Occasionnels: troubles de l'élocution.

Affections cardiaques

Très fréquents: tachycardie¹² (11%).

Affections vasculaires

Très fréquents: hypotension¹³ (13%).

Fréquents: hypertension¹⁴, bouffées congestives.

Occasionnels: syndrome de fuite capillaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (15%), dyspnée¹⁵ (10%).

Fréquents: toux productive.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (22%), diarrhée (20%), vomissements (16%), constipation (14%), douleurs abdominales (10%).

Occasionnels: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques¹⁶ (16%).

Fréquents: hyperbilirubinémie¹⁷.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée¹⁸ (17%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: dorsalgies (13%), douleurs dans les extrémités (10%).

Fréquents: douleurs osseuses.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: pyrexie¹⁹ (69%), œdème²⁰ (20%), fatigue (17%), frissons (13%).

Fréquents: douleurs thoraciques²¹, douleurs.

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Très fréquents: réactions liées à la perfusion²² (43%).

Fréquents: surdosage.

Occasionnels: surdosage involontaire.

^a Groupe de termes de haut niveau MedDRA

¹ L'anémie comprend l'anémie et la diminution de l'hémoglobine.

² La thrombocytopénie comprend la diminution du nombre de plaquettes et la thrombocytopénie.

³ La neutropénie comprend la neutropénie et la diminution du nombre de neutrophiles.

⁴ La leucopénie comprend la leucopénie et la diminution du nombre de globules blancs.

⁵ La leucocytose comprend la leucocytose et un taux élevé de globules blancs.

⁶ La lymphopénie comprend un nombre réduit de lymphocytes et la lymphopénie.

⁷ La diminution de la concentration en immunoglobulines comprend la diminution de la concentration en immunoglobulines A dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines G dans le sang, la diminution de la concentration en immunoglobulines M dans le sang, la diminution de la concentration en globulines, l'hypogammaglobulinémie, l'hypoglobulinémie et la diminution de la concentration en immunoglobulines.

⁸ L'hypokaliémie comprend la diminution de la concentration en potassium dans le sang et l'hypokaliémie.

⁹ L'hypomagnésémie comprend la diminution de la concentration en magnésium dans le sang et l'hypomagnésémie.

¹⁰ L'hyperglycémie comprend l'augmentation de la glycémie et l'hyperglycémie.

¹¹ L'hypoalbuminémie comprend la diminution de la concentration en albumine dans le sang et l'hypoalbuminémie.

¹² La tachycardie comprend la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire et la tachycardie.

¹³ L'hypotension comprend l'hypotension et une tension artérielle basse.

¹⁴ L'hypertension comprend l'hypertension et une tension artérielle élevée.

¹⁵ La dyspnée comprend l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée à l'effort, l'arrêt respiratoire et la respiration sifflante.

¹⁶ L'élévation des enzymes hépatiques comprend l'augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la gamma-glutamyltransférase, des enzymes hépatiques et des transaminases.

¹⁷ L'hyperbilirubinémie comprend une augmentation de la bilirubine dans le sang et l'hyperbilirubinémie.

¹⁸ Les éruptions cutanées comprennent les érythèmes, les éruptions cutanées, les éruptions érythémateuses, les éruptions généralisées, les éruptions maculaires, les éruptions maculo-papuleuses et les démangeaisons.

¹⁹ La pyrexie comprend l'augmentation de la température du corps et la pyrexie.

²⁰ L'œdème comprend l'œdème facial, l'œdème généralisé, l'œdème et l'œdème périphérique.

²¹ Les douleurs thoraciques comprennent les douleurs au niveau du thorax, les douleurs thoraciques musculo-squelettiques et les douleurs thoraciques non cardiaques.

²² Le terme «réactions liées à la perfusion» est un terme générique qui englobe les réactions liées à la perfusion et les événements suivants survenus dans les 48 heures suivant la perfusion et ayant duré ≤2 jours: lésions rénales aiguës, syndrome de libération de cytokines, œdème facial, hypertension, hypotension, myalgie, pyrexie, éruption cutanée, éruption érythémateuse, gonflement facial, tachypnée.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Effets indésirables neurologiques (voir aussi la mise en garde relative à la leucoencéphalopathie)

Chez les patients traités par BLINCYTO lors d'études cliniques sur la LAL à précurseurs B (n = 843), 65% des patients ont présenté un ou plusieurs effets indésirables neurologiques (incluant des affections psychiatriques), impliquant essentiellement le système nerveux central. Des effets indésirables neurologiques graves et de grade ≥3 ont été observés respectivement chez 13,8% et 13,3% des patients, les plus fréquents ayant été encéphalopathie, tremblements, aphasie et convulsions. Un cas d'encéphalopathie fatale a été rapporté dans l'étude clinique de phase II à un bras, et 13 autres cas sans issue fatale dans l'étude de phase III randomisée (en tout, 14 cas = 3,1%). Le premier événement neurologique est survenu dans les deux premières semaines de traitement (délai médian). La majorité des effets indésirables neurologiques (83,8%) ont été cliniquement réversibles. Pour la prise en charge clinique des événements neurologiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Chez les patients âgés (≥65 ans), des effets indésirables du SNC peuvent survenir plus fréquemment.

Infections

Des infections fongiques, bactériennes et virales engageant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par BLINCYTO. De plus, dans l'étude clinique de phase II chez des adultes présentant une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire, des réactivations d'infections à virus JC et BK ont été observées. L'incidence des infections graves était plus élevée chez les patients adultes ayant un indice de performance ECOG ≥2 que chez les patients ayant un indice de performance ECOG <2. Pour la prise en charge clinique des infections, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Chez les patients traités par BLINCYTO lors d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des réactions sévères de SRC ont été rapportées chez 2,8% des patients adultes, le délai médian de survenue étant de 2 jours. Pour la prise en charge clinique d'un SRC, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Elévation des enzymes hépatiques et signes et symptômes associés

Chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), des élévations des enzymes hépatiques et des signes/symptômes associés ont été rapportés chez 21,2% des patients. Des effets indésirables graves et de grade ≥3, tels qu'une augmentation des taux sanguins d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, ont été observés respectivement chez 1,9% et 13,3% des patients. Le premier événement est survenu dans un délai médian de 3 jours à compter du début du traitement par BLINCYTO et n'a pas nécessité d'interruption ou d'arrêt définitif du traitement par BLINCYTO. Les effets indésirables hépatiques ont été généralement de courte durée avec résolution rapide et souvent sans interruption du traitement par BLINCYTO. Pour la prise en charge clinique de l'élévation des enzymes hépatiques, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Hypersensibilité

Une hypersensibilité peut se manifester sous la forme d'œdèmes du visage, de gonflement du visage, de respiration sifflante, de rougeur cutanée, d'éruption cutanée ou d'éruption cutanée généralisée.

Chez les patients traités par BLINCYTO dans le cadre d'études cliniques portant sur la LAL à précurseurs B (n = 843), une hypersensibilité a été rapportée chez 1,3% des patients. Des effets indésirables graves et de grade ≥3 ont été observés chez 0,5% des patients dans les deux études (voir rubrique «Contre-indications»).

Pancréatite

Des cas de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital ou ayant une issue fatale ont été rapportés chez moins de 1% des patients qui ont reçu BLINCYTO dans des études cliniques ou après l'autorisation de mise sur le marché. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une pancréatite a été de 7,5 jours. Pour la prise en charge clinique d'une pancréatite, voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Immunogénicité

Dans les études cliniques portant sur des patients adultes atteints de LAL et traités par BLINCYTO, 2,3% des participants avaient des anticorps anti-blinatumomab. Six de ces patients avaient des anticorps anti-blinatumomab présentant une activité neutralisante in vitro. Chez les 75 patients pédiatriques de l'étude MT103‑205, dont les échantillons ont été testés, aucun anticorps anti-blinatumomab n'a pu être détecté.

Si un développement d'anticorps anti-blinatumomab ayant un effet cliniquement significatif est suspecté, contacter Amgen afin de se renseigner sur la méthode de détection d'anticorps (les coordonnées sont disponibles auprès d'Amgen Switzerland AG).

Enfants et adolescents

Dans le cadre d'une étude, 70 patients pédiatriques âgés de 7 mois à 17 ans ont été traités avec le schéma posologique recommandé.

Les effets indésirables sévères les plus fréquents étaient: pyrexie (11,4%), neutropénie fébrile (11,4%), syndrome de relargage de cytokines (5,7%), septicémie (4,3%), infection induite par un appareil (4,3%), surdosage (4,3%), convulsions (2,9%), insuffisance respiratoire (2,9%), hypoxie (2,9%), pneumonie (2,9%) et défaillance multiviscérale (2,9%).

Les effets indésirables survenus chez les patients pédiatriques traités par BLINCYTO étaient comparables aux effets indésirables constatés chez les patients adultes. Les effets indésirables observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (≥10% de différence) étaient: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, pyrexie, réactions liées à la perfusion, prise de poids et hypertension.

Le type et la fréquence des effets indésirables étaient comparables dans les différents sous-groupes pédiatriques (sexe, âge, région géographique).

Autres populations particulières

De manière générale, la sécurité et l'efficacité étaient comparables chez les patients âgés (≥65 ans) et chez les patients de moins de 65 ans traités par BLINCYTO. Cependant, des événements neurologiques graves tels que troubles cognitifs, encéphalopathie et confusion ont été observés plus souvent chez les patients âgés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été observés, dont un cas chez un patient qui a reçu sur une courte durée une dose représentant 133 fois la dose thérapeutique recommandée de BLINCYTO. Les surdosages ont entraîné des effets indésirables qui étaient cohérents avec les réactions observées à la dose thérapeutique recommandée. Ceux-ci comprenaient notamment de la fièvre, des tremblements et des céphalées. En cas de surdosage, la perfusion doit être interrompue temporairement et le patient doit être surveillé. La reprise du traitement par BLINCYTO à la dose thérapeutique correcte doit être envisagée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC19

Mécanisme d'action

Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (BiTE^® Bi-specific T‑cell engager). Il se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (T‑cell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L'activité antitumorale de l'immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d'une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d'adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l'élimination des cellules CD19+.

Pharmacodynamique

Des réponses pharmacodynamiques immunitaires uniformes ont été observées chez les patients étudiés. Pendant la perfusion intraveineuse continue de 4 semaines, la réponse pharmacodynamique a été caractérisée par une activation et une redistribution initiale des lymphocytes T, une déplétion rapide en cellules B périphériques et une élévation transitoire de la concentration de cytokines.

La redistribution des lymphocytes T périphériques (c.-à‑d. l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium vasculaire et/ou la transmigration dans les tissus) est survenue après le début de la perfusion de BLINCYTO ou après une augmentation de la dose. Les taux de lymphocytes T ont d'abord diminué pendant 1 à 2 jours, puis sont revenus aux valeurs initiales dans les 7 à 14 jours chez la majorité des patients.

Chez la majorité des patients, le taux de cellules B périphériques a diminué rapidement à une valeur indétectable pendant le traitement aux doses ≥5 μg/m²/jour ou ≥9 μg/jour. Aucune récupération des taux de cellules B périphériques n'a été observée pendant la période de repos de 2 semaines entre les cycles de traitement par BLINCYTO.

Les taux de cytokines incluant IL‑2, IL‑4, IL‑6, IL‑8, IL‑10, IL‑12, TNF‑α et IFN‑γ ont été mesurés et l'IL‑6, l'IL‑10 et l'IFN‑γ étaient les plus élevés. Une élévation transitoire des taux de cytokines a été observée au cours des deux premiers jours suivant le début de la perfusion de BLINCYTO. Les taux élevés de cytokines sont revenus aux valeurs initiales pendant la perfusion dans les 24 à 48 heures. Lors des cycles suivants, une élévation des cytokines est survenue chez un nombre plus faible de patients, et avec une intensité moindre que pendant les 48 heures initiales du premier cycle de traitement.

Efficacité clinique

LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire

Au total, 456 patients âgés de 18 ans et plus et présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ont été traités par BLINCYTO lors des études cliniques de phases II et III décrites ci-après.

La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été évaluées par rapport à une chimiothérapie de référence dans le cadre d'une étude de phase III randomisée multicentrique, en ouvert (TOWER). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (taux de blastes médullaires >5% et rechute à un quelconque moment après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), première rechute non traitée après une première rémission d'une durée <12 mois, après une première rechute ou une rechute ultérieure ou maladie réfractaire au dernier traitement).

Les patients répartis par randomisation selon un rapport de 2:1 ont reçu soit BLINCYTO, soit un des quatre protocoles chimiothérapeutiques de référence définis au préalable, selon le choix du médecin investigateur. La randomisation a été stratifiée sur l'âge (<35 ans versus ≥35 ans), le traitement de rattrapage antérieur (oui vs non) et l'allogreffe de CSH antérieure (oui vs non) au moment du consentement. Les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les deux bras de traitement.

BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors du premier cycle, la dose initiale était de 9 μg/jour pendant la semaine 1 et de 28 μg/jour pendant les 3 semaines suivantes. La dose cible de 28 μg/jour était administrée lors du deuxième cycle et des cycles suivants en commençant le jour 1 de chaque cycle. Une adaptation posologique était possible en cas d'effets indésirables. Le nombre moyen de cycles complets de traitement était de 2,0 chez les 267 patients sous BLINCYTO tandis que chez les 109 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie de référence, le nombre moyen de cycles était de 1,3.

Le critère d'évaluation principal était la survie globale (SG). L'étude a révélé une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par BLINCYTO par rapport à ceux traités par une chimiothérapie de référence (voir tableau 1). Des résultats de SG concordants ont été constatés pour tous les facteurs de randomisation.

Le bénéfice en termes de SG était similaire dans une analyse comportant une censure des patients allogreffés ultérieurement: des résultats concordants ont été obtenus après censure à la date de l'allogreffe de CSH, sachant que la proportion de participants ayant subi une allogreffe ultérieure était similaire dans les deux groupes thérapeutiques. La SG médiane, censurée à la date de l'allogreffe de CSH, s'élevait à 6,9 mois (IC à 95%: 5,3, 8,8) dans le groupe blinatumomab et 3,9 mois (IC à 95%: 2,8, 4,9) dans le groupe chimiothérapie de référence (HR: 0,66; IC à 95%: 0,50, 0,88; p = 0,004). Le tableau 1 répertorie encore les résultats d'efficacité pour d'autres critères d'évaluation importants.

Tableau 1:Résultats d'efficacité chez des patients ≥18 ans présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (TOWER)

BLINCYTO a également été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras (MT103‑211). Les patients éligibles pour cette étude avaient ≥18 ans et présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie négatif, en rechute ou réfractaire (en rechute avec une première rémission d'une durée ≤12 mois lors du premier traitement de rattrapage, ou en rechute ou réfractaire après le premier traitement de rattrapage, ou en rechute dans les 12 mois suivant une allogreffe de CSH, et avec un taux de blastes médullaires ≥10%).

La prémédication, le nombre de doses de BLINCYTO par cycle de traitement et la voie d'administration étaient les mêmes que dans l'étude de phase III. La population traitée incluait 189 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre moyen de cycles de traitement était de 1,9 (ET 1,18). Les patients qui avaient répondu à BLINCYTO, mais chez lesquels une récidive était survenue ultérieurement, avaient la possibilité d'être traités à nouveau par BLINCYTO. L'âge médian des patients traités était de 39 ans (intervalle: 18 à 79 ans), 64 des 189 (33,9%) patients avaient reçu une greffe de CSH avant le traitement par BLINCYTO et 32 des 189 (16,9%) patients avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage.

Le critère d'évaluation principal était le taux de RC/RCh* au cours de 2 cycles de traitement par BLINCYTO. 81 des 189 (42,9%) patients ont obtenu une RC/RCh* au cours des 2 premiers cycles de traitement, parmi lesquels 63 patients (33,3%) une RC, la majorité des réponses (64 sur 81, 79,0%) ayant été observée pendant le premier cycle de traitement. 32 des 189 (17%) patients ont reçu une allogreffe de CSH pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.

Les patients ayant reçu une allogreffe antérieure de CSH affichaient des taux de réponse comparables à ceux sans allogreffe de CSH, les patients plus âgés affichaient des taux de réponse comparables à ceux des patients plus jeunes. Aucune différence significative en termes de taux de rémission sur la base du nombre de traitements antérieurs de rattrapage n'a pas non plus été observée.

Dans une analyse exploratoire prédéfinie, 60 des 73 patients présentant une RC/RCh* (82%), chez lesquels la maladie résiduelle minimale (MRD) était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR <1x10^-4).

LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, récidivante ou réfractaire

La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été étudiées lors d'une étude à phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (ALCANTARA). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, présentaient une LAL à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif qui avaient fait une rechute ou étaient réfractaires à au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib) ou intolérants à un ITK de deuxième génération et intolérants ou réfractaires au mésylate d'imatinib.

BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Dans le premier cycle, la dose initiale était de 9 µg/jour pendant la première semaine, puis de 28 µg/jour pendant les trois semaines restantes. La dose cible de 28 µg/jour a été administrée au cours du deuxième cycle et des cycles suivants, à partir du premier jour de chaque cycle. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 45 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO; le nombre médian de cycles de traitement était de 2,2.

Le principal critère d'évaluation était le taux de RC/RCh* dans les deux cycles de traitement avec BLINCYTO. 16 des 45 (35,6%) patients ont présenté une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles de traitement. Sur les 16 patients avec une RC/RCh* au cours des deux premiers cycles, 12 des 14 (85,7%) patients avec une RC et 2 des 2 (100%) patients avec une RCh* ont également présenté une réponse MRD complète (voir tableau 2). Deux patients ont présenté une RCi (4,4%), deux patients ont présenté une rémission partielle (4,4%) et 3 patients ont présenté une hypoplasie ou une aplasie sans blastes de la moelle osseuse (6,7%).

Deux patients ont présenté une RC au cours des cycles suivants, ce qui a donné un taux de RC cumulé de 35,6% (16 sur 45; IC à 95%: 21,9-51,2). Chez 5 des 16 patients (31,3%), une TCSH allogénique a été réalisée pendant la RC/RCh* induite par BLINCYTO.

Tableau 2: Résultats d'efficacité chez les patients âgés de ≥18 ans présentant une LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) à précurseurs B avec chromosome Philadelphie positif, en rechute ou réfractaire (ALCANTARA)

^a. La RC a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération complète de la numération sanguine périphérique (plaquettes >100'000/µl et numération absolue des neutrophiles [ANC] >1'000/µl).

^b. La RCh* a été définie comme suit: ≤5% de blastes dans la moelle osseuse, aucun signe de maladie et récupération partielle de la numération sanguine périphérique (plaquettes >50'000/µl et ANC >500/µl).

^c. La réponse MRD complète a été définie comme l'absence de MRD détectable confirmée par un test ayant une sensibilité d'au moins 10^-4.

^d. La réponse MRD comprend les patients présentant une RCi (n = 1) et une hypoplasie ou aplasie sans blastes de la moelle osseuse (n = 3).

^e. La rechute a été définie comme une rechute hématologique (>5% de blastes dans la moelle osseuse après une RC) ou rechute extramédullaire.

^f. NE = non estimable.

73% (33/45) des patients ont reçu un traitement avec d'autres médicaments anti-leucémiques après la fin de la phase de traitement de l'étude.

LAL à précurseurs B avec MRD positive

La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO chez les patients adultes présentant une LAL à précurseurs B avec MRD positive ont été étudiées lors d'une étude de phase II multicentrique, à un bras, menée en mode ouvert (BLAST). Les patients éligibles pour cette étude étaient âgés de ≥18 ans, avaient reçu au moins 3 blocs d'un traitement d'induction standard contre la LAL, présentaient une rémission hématologique complète (définie comme un taux de blastes médullaires <5%, un nombre absolu de neutrophiles ≥1'000/µl, des thrombocytes ≥50'000/µl et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl) et avaient subi un échec moléculaire ou une rechute moléculaire (définie comme une MRD ≥10^-3).

BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. Lors de tous les cycles de traitement, les patients ont reçu BLINCYTO à une posologie constante de 15 µg/m²/jour (conformément à la posologie recommandée de 28 µg/jour). Les patients ont reçu jusqu'à 4 cycles de traitement. En cas d'effets indésirables, un ajustement posologique était possible. La population traitée comprenait 116 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO. Le nombre médian de cycles de traitement était de 2 (intervalle: 1 à 4).

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse MRD complète lors d'un cycle de traitement par BLINCYTO. 88 des 113 (77,9%) patients présentaient une réponse MRD complète après un cycle de traitement. Deux autres patients présentaient une réponse MRD après 2 cycles de traitement et aucun patient après 3 ou 4 cycles de traitement. Les taux de réponse MRD dans les sous-groupes définis en fonction de l'âge et du niveau de MRD en début d'étude étaient cohérents avec les résultats de la population totale.

La survie sans récidive de 110 patients présentant une maladie à chromosome Philadelphie négatif et un taux de blastes médullaires inférieur à 5% au début de l'étude était après 18 mois (avec ou sans censure au moment de la greffe de CSH ou de la chimiothérapie après BLINCYTO) de 54% (33%, 70%). La survie médiane estimée était de 36,5 mois, la survie à long terme (5 ans) n'ayant toutefois pas été démontrée.

Efficacité en pédiatrie

La sécurité et l'efficacité de BLINCYTO ont été étudiées lors d'une étude multicentrique à un bras, menée en mode ouvert auprès de 93 patients pédiatriques présentant une LAL à précurseurs B, en rechute ou réfractaire (deuxième rechute dans la moelle osseuse ou rechute médullaire ultérieure, rechute médullaire après allogreffe de CSH ou patients réfractaires à d'autres traitements ainsi que patients présentant un taux de blastes médullaires >25%) (MT103‑205). Cette étude comportait un volet de recherche de dose avec des analyses pharmacocinétiques afin de déterminer la dose appropriée, suivie d'un volet de phase II au cours de laquelle ce schéma posologique a été appliqué.

BLINCYTO a été administré en perfusion intraveineuse continue. La dose recommandée était de 5 µg/m²/jour aux jours 1‑7 et de 15 µg/m²/jour aux jours 8‑28 lors du cycle 1, ainsi que de 15 µg/m²/jour aux jours 1‑28 lors des cycles suivants.

La population traitée (dans le cadre du volet de recherche de dose et du volet de phase II) comprenait 70 patients ayant reçu au moins une perfusion de BLINCYTO à la dose recommandée. Le nombre médian de cycles de traitement était de 1 (intervalle: 1‑5). L'étude incluait 20 patients âgés de 12 à <18 ans, 20 patients âgés de 6 à <12 ans, 20 patients âgés de 2 à <6 ans et 10 patients âgés de <2 ans. Le patient le plus jeune était âgé de 7 mois. Chez 40 des 70 (57,1%) patients, une allogreffe de CSH avait été effectuée avant l'administration de BLINCYTO et chez 39 des 70 (55,7%) patients, la maladie était réfractaire. La plupart des patients présentaient une charge tumorale élevée au début de l'étude (taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ≥50%); le taux médian de blastes médullaires était de 75,5%.

Chez 23 des 70 (32,9%) patients, une RC/RCh*¹ a été obtenue au cours des 2 premiers cycles de traitement; chez 17 des 23 (73,9%) patients, ce phénomène a été observé dès le premier cycle de traitement. Chez 4 patients, une moelle osseuse M1 a pu être obtenue, mais ces patients ne remplissaient pas les critères de récupération de la formule sanguine périphérique pour une RC ou une RCh*; une moelle osseuse hypoplasique ou aplasique sans blastes a été obtenue chez 2 patients (2,9%) et une rémission partielle chez 4 patients (5,7%). Onze des 23 (47,8%) patients ayant présenté une RC/RCh* ont reçu une allogreffe de CSH. La fréquence d'une RC/RCh* était de 50% (5/10) chez les patients de moins de 2 ans, de 35.0% (7/20) chez les patients âgés de 2 à 6 ans et de 27,5% (11/40) chez les patients âgés de 7 à 17 ans. La survie sans rechute (SSR) médiane était de 6,0 mois (IC à 95%: 1,4 à 12,0 mois) et 12 des 23 patients présentant une RC/RCh* (52,2%),chez lesquels la MRD était évaluable, ont également obtenu une réponse MRD (définie comme une MRD par PCR <1x10^-4).

¹ Une RC était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération complète des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >100'000/microlitre et nombre absolu de neutrophiles [NAN] >1'000/microlitre). Une RCh* (rémission complète avec récupération hématologique partielle) était définie comme un taux de blastes médullaires ≤5%, l'absence de signes de la maladie et la récupération partielle des valeurs de la formule sanguine périphérique (thrombocytes >50'000/microlitre et NAN >500/microlitre).

Pharmacocinétique

Chez les patients adultes, la pharmacocinétique du blinatumomab semblait linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 90 μg/m²/jour (soit environ 9 à 162 μg/jour). Après une perfusion intraveineuse continue, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) était atteinte en un jour et était restée stable au cours du temps. L'augmentation des valeurs moyennes de la Css était à peu près proportionnelle à la dose sur l'intervalle des doses testées. Aux doses cliniques de 9 μg/jour et de 28 μg/jour dans le traitement de la LAL en rechute ou réfractaire, la Css moyenne (ET) était respectivement de 228 (356) pg/ml et 616 (537) pg/ml. La pharmacocinétique du blinatumomab chez les patients atteints d'une LAL à précurseurs B avec MRD positive était comparable à la pharmacocinétique chez les patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire.

Distribution

Le volume de distribution moyen (ET) estimé sur la base de la phase terminale (Vz) était de 4,35 (2,45) l lors de la perfusion intraveineuse continue de blinatumomab.

Métabolisme

La voie métabolique du blinatumomab n'a pas été caractérisée. Comme d'autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que BLINCYTO soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.

Élimination

La clairance systémique moyenne (ET) estimée chez les patients ayant reçu le blinatumomab en perfusion intraveineuse continue dans les études cliniques était de 3,11 (2,98) l/heure. La demi-vie moyenne (ET) était de 2,10 (1,41) heures. Des quantités négligeables de blinatumomab ont été excrétées dans les urines aux doses cliniques testées.

Cinétique pour certains groupes de patients

Surface corporelle, sexe et âge

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée afin d'évaluer les effets des caractéristiques démographiques sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Les résultats indiquent que l'âge (de 7 mois à 80 ans) et le sexe n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab. La surface corporelle (de 0,37 à 2,70 m²) a un effet sur la pharmacocinétique du blinatumomab. Chez l'adulte, l'influence est toutefois négligeable et chez la population pédiatrique, il est recommandé de déterminer la posologie en fonction de la surface corporelle.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique formelle du blinatumomab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les taux initiaux d'ALAT et d'ASAT ont été utilisés pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance du blinatumomab. L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'il n'y avait pas de lien entre les taux d'ALAT ou d'ASAT et la clairance du blinatumomab.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique formelle du blinatumomab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les analyses pharmacocinétiques ont montré une différence dans les valeurs moyennes de la clairance du blinatumomab d'un facteur 2 environ entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère et ceux ayant une fonction rénale normale. Cependant, une variabilité interindividuelle élevée a été mise en évidence (CV% allant jusqu'à 96,8%). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de la clairance étaient pour l'essentiel dans l'intervalle observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. La fonction rénale ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les résultats cliniques.

Enfants et adolescents

Chez les patients pédiatriques, la pharmacocinétique du blinatumomab semble linéaire sur l'intervalle de doses allant de 5 à 30 µg/m²/jour. Aux doses recommandées de 5 et 15 µg/m²/jour, la concentration moyenne (ET) à l'état d'équilibre (Css) était respectivement de 162 (179) et 533 (392) pg/ml. Le volume de distribution moyen (ET) estimé (V_z), la clairance (CL) et la demi-vie terminale (t_1/2,z) étaient respectivement de 3,91 (3,36) l/m², 1,88 (1,90) l/h/m² et de 2,19 (1,53) heures.

Interactions médicamenteuses

Les résultats d'un test in vitro sur des hépatocytes humains indiquent que le blinatumomab n'a pas d'effet sur l'activité des enzymes du CYP450. L'augmentation transitoire des taux de cytokines peut cependant influencer l'activité des enzymes du CYP450. Selon des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), l'effet de l'augmentation transitoire des taux de cytokines sur l'activité des enzymes du CYP450 est inférieur à 30% et dure moins d'une semaine. L'exposition à des substrats sensibles du CYP450 est par ailleurs modifiée d'un facteur inférieur à 2. Par conséquent, l'augmentation des taux de cytokines induite par le blinatumomab semble présenter un faible potentiel d'interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments.

Données précliniques

Les études de toxicité par administration répétée menées avec le blinatumomab et avec l'anticorps murin de substitution ont confirmé les effets pharmacologiques attendus (y compris une libération de cytokines, une diminution des taux de leucocytes, une déplétion en cellules B, une diminution des lymphocytes T et une diminution de la cellularité dans les tissus lymphoïdes). Ces modifications ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Mutagénicité

Aucune étude de mutagénicité n'a été menée avec le blinatumomab.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le blinatumomab.

Toxicité sur la reproduction et toxicité sur le développement

Une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a montré aucun signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. La molécule murine de substitution a traversé la barrière placentaire et les fœtus ont été exposés à des concentrations faibles, mais encore potentiellement actives sur le plan pharmacologique. Les déplétions attendues en cellules B et T ont été observées chez les souris gestantes. Les effets hématologiques n'ont cependant pas été évalués chez les fœtus. Aucune étude évaluant les effets du blinatumomab sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. Les études de toxicité de 13 semaines menées avec la molécule murine de substitution n'ont pas mis en évidence d'effets sur les organes reproducteurs des souris mâles ou femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. BLINCYTO est compatible avec des poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (sans DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).

Stabilité

Flacons non ouverts:

Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Après la sortie du réfrigérateur, les flacons non ouverts de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO peuvent être conservés jusqu'à 8 heures dans leur emballage d'origine à une température maximale de 27 °C (ne pas congeler).

Après reconstitution et dilution:

Remarques particulières concernant le stockage

Les flacons de BLINCYTO et de la solution stabilisatrice de BLINCYTO doivent être conservés au réfrigérateur (2 °C ‑ 8 °C) dans leur emballage d'origine pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Pour l'utilisation à domicile, stocker et transporter le produit dans un emballage à température contrôlée (2 °C ‑ 8 °C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique «Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Préparation aseptique

BLINCYTO ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens. Une manipulation dans des conditions aseptiques doit donc être assurée lors de la préparation de la perfusion.

Remarques concernant la préparation correcte

• Une solution stabilisatrice de BLINCYTO est fournie dans la boîte de BLINCYTO. Elle sert à tapisser l'intérieur de la poche à perfusion préremplie avant l'ajout de la solution reconstituée de BLINCYTO. La solution stabilisatrice de BLINCYTO ne doit pas être utilisée pour la reconstitution de BLINCYTO.
• Le volume total de la solution reconstituée et diluée de BLINCYTO est supérieur au volume qui doit être administré au patient (240 ml), afin de compenser le volume mort de la tubulure de perfusion et garantir que le patient recevra la dose complète de BLINCYTO.
• Lors de la préparation d'une perfusion, tout l'air présent dans la poche à perfusion doit être éliminé. Cela est particulièrement important en cas d'utilisation d'une pompe à perfusion ambulatoire.
• Utilisez les volumes spécifiques indiqués dans les instructions ci-dessous pour la reconstitution et la dilution, afin de minimiser les erreurs de calcul.

Autres remarques

• BLINCYTO est compatible avec les poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
• Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Préparation d'une solution pour perfusion de BLINCYTO avec une poche à perfusion préremplie de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%

Des instructions spécifiques pour la reconstitution et la dilution sont disponibles pour chaque dose et durée de perfusion. Vérifiez la dose et la durée de perfusion de BLINCYTO prescrites et reportez-vous à la rubrique appropriée ci-dessous pour la préparation de la perfusion. Le tableau 3 contient les instructions pour la préparation de la perfusion pour les patients pesant au moins 45 kg. Les tableaux 4 et 5 contiennent les instructions pour la préparation de la perfusion pour les patients de moins de 45 kg.

Suivez la procédure pour la reconstitution de BLINCYTO et la préparation d'une poche à perfusion. Celle-ci est mentionnée dans le tableau 5.

Tableau 3: Pour les patients pesant au moins 45 kg: Volumes pour la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), la solution stabilisatrice et la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion.

Tableau 4: Pour les patients pesant moins de 45 kg: Volumes de la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion pour une dose de 5 µg/m²/jour

Tableau 5: Pour les patients de moins de 45 kg: Volumes de la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de la solution stabilisatrice et de la solution de BLINCYTO reconstituée à ajouter à la poche à perfusion pour une dose de 15 µg/m²/jour.

Le matériel suivant est également nécessaire mais n'est pas inclus dans la boîte:

• Seringues stériles à usage unique
• Aiguille(s) 21-23 G (recommandées)
• Eau stérile pour préparations injectables sans conservateurs
• Poche à perfusion de 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%;
  • Pour réduire le plus possible le nombre de transferts aseptiques, il est recommandé d’utiliser une poche à perfusion préremplie de 250 ml. Les poches à perfusion préremplies de 250 ml contiennent généralement un volume total légèrement plus important, compris entre 265 et 275 ml. Les calculs de la dose de BLINCYTO sont basés sur un volume initial de 265 à 275 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%.
  • Utilisez uniquement des poches à perfusion/cassettes pour pompe en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en éthylène-acétate de vinyle (EVA).
• Tubulure pour perfusion en polyoléfine, en PVC sans phtalate de diéthylhexyle (DEHP) ou en EVA équipée d'un filtre en ligne, stérile, apyrogène, à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 μm.
  • Assurez-vous que la tubulure est compatible avec la pompe à perfusion.

Préparation de BLINCYTO

1. Utilisez une poche à perfusion préremplie avec 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables, qui contient habituellement un volume total compris entre 265 et 275 ml.
2. Afin de tapisser l'intérieur de la poche à perfusion, utilisez une seringue pour transférer en conditions aseptiques, 5,5 ml de solution stabilisatrice dans la poche à perfusion. Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion afin d'éviter la formation de mousse. Eliminez le reste de la solution stabilisatrice.
3. Reconstituez un flacon de poudre pour solution à diluer de BLINCYTO, en utilisant une seringue contenant 3 ml d'eau pour préparations injectables. Lors de la reconstitution, injectez l'eau pour préparations injectables latéralement dans le flacon. Faites tourner doucement le contenu du flacon pour éviter la formation de mousse excessive. Ne pas agiter le flacon.

• Ne pas reconstituer la poudre pour solution à diluer de BLINCYTO avec la solution stabilisatrice.
• Après avoir ajouté l'eau pour préparations injectables à la poudre, le volume total obtenu est de 3,08 ml pour une concentration finale en BLINCYTO de 12,5 μg/ml.

4. Pendant la reconstitution et avant la perfusion, examinez la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient un précipité.
5. A l'aide d'une seringue, transférez en conditions aseptiques la quantité nécessaire de BLINCYTO reconstitué dans la poche à perfusion (pour le volume de BLINCYTO reconstitué, se reporter aux tableaux 3 à 5). Mélangez doucement le contenu de la poche à perfusion pour éviter la formation de mousse. Eliminez le reste du BLINCYTO reconstitué.
6. En conditions aseptiques, fixez la tubulure de perfusion équipée du filtre en ligne stérile de 0,2 μm à la poche à perfusion.
7. Retirez l'air de la poche à perfusion et purgez la tubulure de perfusion uniquement avec la solution pour perfusion préparée. Ne la purgez pas avec la solution de chlorure de sodium à 0,9%.
8. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez-la entre 2 °C et 8 °C.

Pour les instructions concernant l'administration, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Numéro d’autorisation

65654 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Fabricant

Amgen Europe B.V., 4817 ZK Breda, The Netherlands

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.

Version #040620

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