Lynparza Kaps 50 mg 448 pcs

Qu’est-ce que le Lynparza et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Les capsules Lynparza contiennent le principe actif olaparib.
L'olaparib est ce qui est appelé un inhibiteur de PARP (poly-[adénosine-diphosphate-ribose-] polymérase-). Les inhibiteurs de PARP peuvent provoquer la mort des cellules cancéreuses chez les patientes présentant une altération du mécanisme de réparation du matériel génétique (ADN), par exemple en cas de mutations (changements) du gène BRCA (breast cancer gene = gène du cancer du sein).

Lynparza capsules est utilisé pour le traitement du cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA après réponse de la tumeur à un traitement précédent par une chimiothérapie standard à base de platine. Un test est effectué pour vérifier si vous présentez une mutation du gène BRCA. Les porteuses d'un gène BRCA muté présentent un risque accru de développer certains types de cancer, dont le cancer de l'ovaire. Les personnes sans mutation héréditaire de BRCA ont un plus faible risque de développer un cancer de l'ovaire avec mutation de BRCA.

Lynparza doit être utilisé uniquement sur prescription médicale et sous contrôle permanent du médecin.

Quand Lynparza ne doit-il pas être pris?

Lynparza ne doit pas être pris en cas d'hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Lynparza ne doit pas être pris pendant la grossesse ou si vous allaitez.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lynparza?

Consultez votre médecin ou votre pharmacien

• si vous présentez un déficit en cellules sanguines, à savoir une diminution du nombre de globules rouges (anémie), une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombopénie). La rubrique «Quels effets secondaires Lynparza peut-il provoquer?» donne de plus amples informations sur ces effets indésirables. Vous y trouverez aussi la description des signes et des symptômes auxquels vous devez prêter attention (par exemple fièvre ou infections, hématomes de longue durée ou saignements prolongés) et qui peuvent indiquer un problème plus grave au niveau de la moelle osseuse tel que le «syndrome myélodysplasique» (SMD) ou la «leucémie aiguë myéloïde» (LAM).
• si vous constatez l'apparition ou l'aggravation de symptômes d'essoufflement, de toux ou de respiration sifflante. Une inflammation pulmonaire (pneumonie) est survenue chez un faible nombre de patientes traitées par Lynparza. Une pneumonie est une affection sérieuse, exigeant souvent une hospitalisation.

Votre médecin analysera votre sang. Des tests sanguins seront effectués avant le traitement, une fois par mois au cours de la première année de traitement et à intervalles réguliers après la première année de traitement. Si vous présentez un déficit en cellules sanguines, vous recevrez peut-être une transfusion sanguine (du sang ou un des composants du sang d'un donneur vous seront administrés).

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Si vous avez des vertiges ou vous vous sentez faible ou fatiguée pendant votre traitement par Lynparza, vous devez renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des outils ou des machines.

Si vous prenez ou avez pris récemment ou planifiez de prendre un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament non soumis à ordonnance ou d'une préparation à base de plantes, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Cette précaution est indispensable parce que Lynparza peut influencer les effets d'autres médicaments et inversement.

La prise de Lynparza en association à d'autres médicaments anticancéreux peut renforcer l'effet myélosuppresseur. La dose recommandée n'est pas appropriée en cas d'association à d'autres médicaments anticancéreux. Informez votre médecin ou votre pharmacien surtout si vous prenez ou prévoyez de prendre l'un des médicaments suivants:

• itraconazole, fluconazole - utilisés pour traiter les infections fongiques;
• clarithromycine, érythromycine, ciprofloxacine - utilisées pour traiter les infections bactériennes;
• ritonavir, indinavir, saquinavir, névirapine, cobicistat, étravirine, éfavirenz - utilisés pour traiter les infections virales, en particulier les infections par le VIH;
• rifampicine, rifabutine - utilisées pour traiter les infections bactériennes, en particulier la tuberculose (TB);
• phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - utilisés comme tranquillisants ou pour traiter les crises convulsives et l'épilepsie;
• modafinil - utilisé pour traiter un trouble du sommeil appelé narcolepsie;
• millepertuis - médicament à base de plantes utilisé principalement pour traiter les dépressions;
• diltiazem, furosémide, valsartan, vérapamil - utilisés pour traiter les affections cardiaques ou une hypertension;
• bosentan - utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire;
• statines, p.ex. simvastatine, - utilisées pour diminuer les taux de cholestérol sanguin;
• glibenclamide, metformine, répaglinide - utilisés pour traiter le diabète;
• les alcaloïdes de l'ergot de seigle, p.ex. ergométrine - utilisés pour traiter les migraines et les maux de tête;
• fentanyl – en tant qu'antidouleur puissant pendant le traitement du cancer;
• quétiapine - utilisée pour traiter la schizophrénie et les troubles bipolaires;
• ciclosporine, sirolimus, tacrolimus - utilisés pour neutraliser le système immunitaire;
• cisplatine - utilisé pour traiter le cancer;
• méthotrexate - utilisé pour traiter le cancer, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).

Lynparza peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas prendre Lynparza si vous êtes enceinte ou pourriez le devenir.

Lynparza capsules peut être nocif pour l'enfant à naître et entraîner une fausse couche.

C'est pourquoi les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant la prise de Lynparza capsules ainsi que pendant un mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement, puis régulièrement pendant le traitement et un mois après la dernière prise. Si vous tombez enceinte au cours de cette période, vous devez immédiatement en avertir votre médecin.

Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par Lynparza ni pendant 1 mois après la prise de la dernière dose de Lynparza.

Comment utiliser Lynparza?

Veuillez vous conformer au dosage prescrit par votre médecin. Lynparza est également disponible sous forme de comprimés pelliculés de 100 mg et 150 mg. En raison des différences au niveau du dosage et de la disponibilité dans l'organisme, les capsules Lynparza (50 mg) ne doivent pas être remplacées milligramme pour milligramme par les comprimés pelliculés Lynparza (100 mg et 150 mg).

La dose habituelle recommandée est de 8 capsules (400 mg) deux fois par jour (au total 16 capsules par jour). Prenez Lynparza toujours à peu près aux mêmes heures matin et soir. Prenez une dose (8 capsules) de Lynparza avec de l'eau.

Votre médecin réduira éventuellement votre dose en fonction de votre affection, de votre traitement actuel et de vos facteurs de risque individuels.

Si vous souffrez d'une affection rénale ou hépatique, informez votre médecin afin qu'il/elle puisse, le cas échéant, ajuster la dose.

Prenez Lynparza à jeun, c.-à-d. au moins une heure après un repas. Vous ne pouvez pas manger au cours des deux heures suivant la prise.

Ne consommez pas de jus de pamplemousse pendant le traitement par Lynparza, car cette boisson peut avoir des répercussions sur l'effet de Lynparza.

Contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital si vous avez pris une quantité plus importante de Lynparza que la dose prescrite.

Si vous avez oublié la prise de Lynparza, prenez la dose normale suivante au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

L'utilisation et la sécurité de Lynparza n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament.

Quels effets secondaires Lynparza peut-il provoquer?

Les réactions graves pouvant survenir sous Lynparza sont décrites à la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lynparza?».

Les effets indésirables pouvant survenir lors du traitement par Lynparza sont présentés ci-dessous par ordre de fréquence.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Diminution de l'appétit, maux de tête, altération du goût, vertige, toux, nausées, vomissements, diarrhée (informez immédiatement votre médecin si vous souffrez d'une diarrhée sévère), problèmes digestifs ou brûlures d'estomac (dyspepsie), fatigue/faiblesse, essoufflement.

Les effets indésirables suivants sont très fréquemment détectés dans les analyses de sang:

• Diminution du nombre de globules rouges (anémie). Les symptômes peuvent notamment être les suivants: essoufflement, forte fatigue, pâleur de la peau ou rythme cardiaque accéléré.
• Diminution du nombre de certains globules blancs (neutropénie et leucocytopénie). Ceci peut être associé à une prédisposition accrue aux infections et/ou à de la fièvre.
• Diminution du nombre de plaquettes (thrombocytopénie). Les symptômes peuvent être des hématomes ou des saignements de plus longue durée que d'habitude en cas de blessure.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Éruption cutanée (rash) d'apparition soudaine, douleurs abdominales sous les côtes, inflammation de la muqueuse de la bouche (stomatite).

Les effets indésirables suivants sont fréquemment détectés dans les analyses de sang:

• Diminution du nombre de certains globules blancs (lymphopénie). Ceci peut être associé à une prédisposition accrue aux infections.
• Taux accru de créatinine (indique le niveau de fonctionnement de vos reins).

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Hypersensibilité, inflammation cutanée (dermatite).

Les effets indésirables suivants sont occasionnellement détectés dans les analyses de sang:

• Augmentation de volume des globules rouges (non associée à des symptômes).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP»  sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver hors de la portée des enfants.

Toute capsule ayant été congelée doit être détruite.

Les patientes peuvent conserver les capsules Lynparza jusqu'à 3 mois à une température ne dépassant pas 30°C. Après cette période, les capsules doivent être détruites.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lynparza?

Gélules blanches de taille 0, étiquetées «OLAPARIB 50 mg» et AstraZeneca logo en lettres noires.

Principes actifs

1 capsule de Lynparza contient 50 mg d'olaparib.

Excipients

Macrogolglycéride laurique

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Gomme gellane (E418)

Acétate de potassium

Gomme-laque

Oxyde de fer noir (E172)

Numéro d’autorisation

65160 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Lynparza? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Lynparza 50 mg capsules: boîte de 448 capsules (4 flacons en plastique avec une fermeture de sécurité enfant contenant 112 capsules chacun).

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Lynparza e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Le capsule di Lynparza contengono il principio attivo olaparib. Olaparib è un cosiddetto inibitore della PARP (poli [adenosina difosfato-ribosio] polimerasi). In pazienti che presentano un'alterata riparazione del materiale genetico danneggiato (DNA), per esempio in presenza di mutazioni (alterazioni) del gene BRCA (breast cancer gene = gene del tumore della mammella), gli inibitori della PARP possono indurre la morte delle cellule cancerose.

Le capsule di Lynparza vengono utilizzate nel trattamento del carcinoma ovarico (tumore delle ovaie) con mutazione BRCA, quando il tumore ha risposto a un precedente trattamento con una chemioterapia standard a base di platino. Per determinare se lei presenta la mutazione BRCA, viene effettuato un test. Le portatrici di un gene BRCA mutato hanno un rischio maggiore di ammalarsi di determinati tipi di cancro, tra cui il carcinoma ovarico. Le persone che non hanno ereditato una mutazione del gene BRCA hanno un rischio minore di sviluppare un carcinoma ovarico con mutazione BRCA.

Lynparza può essere utilizzato solo su prescrizione medica e sotto il costante controllo di un medico.

Quando non si può assumere Lynparza?

Lynparza non deve essere assunto in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Lynparza non deve essere assunto né in gravidanza né durante l'allattamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lynparza?

Si rivolga al suo medico o al suo farmacista:

• se presenta una carenza di cellule del sangue. Questa comprende un ridotto numero di globuli rossi (anemia), un ridotto numero di globuli bianchi (neutropenia) e un ridotto numero di piastrine (trombocitopenia). Per ulteriori informazioni su questi effetti collaterali vedere la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Lynparza?», dove sono descritti anche i segni e i sintomi a cui bisogna fare attenzione (ad esempio febbre o infezioni, lividi o sanguinamenti che durano a lungo). Questo può essere un segno di problemi più gravi del midollo osseo, quali la «sindrome mielodisplastica» (SMD) o la «leucemia mieloide acuta» (LMA).
• se nota la comparsa di nuovi sintomi o il peggioramento di sintomi quali affanno, tosse o respiro fischiante. In un piccolo numero di pazienti trattate con Lynparza, è comparsa un'infiammazione dei polmoni (polmonite). La polmonite è una malattia seria, che spesso richiede un'ospedalizzazione.

Il medico la sottoporrà a esami del sangue. Le analisi del sangue verranno condotte prima del trattamento, ogni mese durante il primo anno di trattamento e a intervalli regolari dopo il primo anno di trattamento. Se presenta una carenza di cellule del sangue, potrebbe ricevere una trasfusione di sangue (sangue o un componente del sangue ottenuto da un donatore).

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Se durante il trattamento con Lynparza compaiono vertigini, debolezza o stanchezza, non deve guidare né utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se assume, ha assunto da poco tempo o prevede di assumere altri medicamenti, anche se si tratta di medicamenti non soggetti all'obbligo di prescrizione medica o di medicamenti fitoterapici. Ciò è necessario, perché Lynparza può influenzare il meccanismo d'azione di altri medicamenti e viceversa.

Se si assume Lynparza in combinazione con altri medicamenti contro il cancro, l'effetto di soppressione del midollo osseo può essere potenziato. La dose raccomandata non è adatta per la combinazione con altri medicamenti contro il cancro. Informi il suo medico o il suo farmacista soprattutto se assume o intende assumere uno dei seguenti medicamenti:

• itraconazolo, fluconazolo (per il trattamento di infezioni da funghi);
• claritromicina, eritromicina, ciprofloxacina (per il trattamento di infezioni batteriche);
• ritonavir, indinavir, saquinavir, nevirapina, cobicistat, etravirina, efavirenz (per il trattamento di infezioni virali, soprattutto delle infezioni da HIV);
• rifampicina, rifabutina (per il trattamento di infezioni batteriche, soprattutto della tubercolosi [TB]);
• fenitoina, carbamazepina, fenobarbital (usati come tranquillanti o per il trattamento di convulsioni ed epilessia);
• modafinil (per il trattamento di un disturbo del sonno denominato narcolessia);
• iperico (un preparato di origine vegetale utilizzato soprattutto contro le forme di depressione);
• diltiazem, furosemide, valsartan, verapamil (per il trattamento di malattie cardiache o dell'ipertensione arteriosa);
• bosentan (per il trattamento dell'ipertensione polmonare);
• statine, ad es. simvastatina (per il trattamento dell'ipercolesterolemia (livelli elevati di colesterolo nel sangue);
• glibenclamide, metformina, repaglinide (per il trattamento del diabete);
• alcaloidi dell'ergot, ad es. ergometrina (per il trattamento di emicranie e cefalee);
• fentanile (utilizzato come potente analgesico durante il trattamento del cancro);
• quetiapina (per il trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare);
• ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (utilizzati per sopprimere il sistema immunitario);
• cisplatino (per il trattamento del cancro);
• metotrexato (per il trattamento del cancro, dell'artrite reumatoide e della psoriasi).

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!) o li applica esternamente.

Si può assumere Lynparza durante la gravidanza o l’allattamento?

Lei non deve assumere Lynparza se è in gravidanza o potrebbe iniziare una gravidanza.

Le capsule di Lynparza possono essere nocive per il bambino non ancora nato e possono causare un aborto spontaneo.

Pertanto, le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante l'assunzione delle capsule di Lynparza e per un mese dopo l'assunzione dell'ultima capsula di Lynparza. Un test di gravidanza deve essere eseguito prima dell'inizio della terapia, a intervalli regolari durante il trattamento e un mese dopo l'assunzione dell'ultima dose. Se dovesse iniziare una gravidanza durante questo periodo, deve informare immediatamente il suo medico.

Lei non deve allattare durante il trattamento con Lynparza e fino a un mese dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Come usare Lynparza?

Assuma le capsule di Lynparza sempre seguendo esattamente le istruzioni del suo medico. Lynparza è disponibile anche sotto forma di compressa rivestita con film da 100 mg e 150 mg. A causa delle differenze in termini di dosaggio e di disponibilità nell'organismo, le capsule di Lynparza (50 mg) non devono essere sostituite milligrammo per milligrammo con le compresse di Lynparza (100 mg e 150 mg).

La dose raccomandata consueta è di 8 capsule (400 mg) due volte al giorno (in totale 16 capsule al giorno). Prenda Lynparza ogni mattina e ogni sera, sempre all'incirca alla stessa ora. Prenda ogni dose (8 capsule) di Lynparza con acqua.

Il medico può ridurre la posologia a seconda della sua malattia, del suo trattamento attuale e dei suoi fattori di rischio personali.

Se soffre di una malattia renale o epatica, informi il suo medico, in modo che possa eventualmente modificare la dose.

Prenda Lynparza a stomaco vuoto, cioè almeno un'ora dopo un pasto. Dopo l'assunzione, non deve mangiare nulla per due ore.

Non beva succo di pompelmo durante il trattamento con Lynparza. Il succo di pompelmo può interferire con l'azione di Lynparza.

Se ha preso una quantità di Lynparza maggiore di quella prescritta, si rivolga immediatamente a un medico o a un ospedale.

Se ha dimenticato l'assunzione di Lynparza, prenda la dose normale successiva all'ora prevista. Non prenda una dose doppia se ha dimenticato l'assunzione precedente.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Lynparza nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Si rivolga al suo medico o al suo farmacista per ulteriori domande sull'assunzione di questo medicamento.

Quali effetti collaterali può avere Lynparza?

Le reazioni gravi che possono manifestarsi durante il trattamento con Lynparza sono descritte nella rubrica «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lynparza?».

Gli effetti collaterali che possono manifestarsi durante il trattamento con Lynparza sono elencati di seguito, in ordine di frequenza.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Riduzione dell'appetito, mal di testa, alterazione del senso del gusto, vertigini, tosse, nausea, vomito, diarrea (in caso di diarrea grave, informi immediatamente il suo medico), problemi di digestione o bruciore di stomaco (dispepsia), stanchezza/debolezza, respiro corto.

Molto frequentemente si riscontrano i seguenti effetti collaterali nei campioni di sangue:

• Riduzione del numero di globuli rossi (anemia). I sintomi possono comprendere affanno respiratorio, stanchezza intensa, pallore o battito cardiaco accelerato.
• Riduzione del numero di determinati globuli bianchi (neutropenia e leucopenia). Questa può essere associata a una maggiore predisposizione alle infezioni e/o alla febbre.
• Riduzione del numero di piastrine (trombocitopenia). I sintomi possono essere lividi o sanguinamenti che durano più a lungo del solito dopo una ferita.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Eruzione cutanea acuta (rash), dolori addominali al di sotto delle costole, infiammazione della mucosa orale (stomatite).

Frequentemente si riscontrano i seguenti effetti collaterali nei campioni di sangue:

• Riduzione del numero di determinati globuli bianchi (linfocitopenia). Questa può essere associata a una maggiore predisposizione alle infezioni.
• Aumento dei livelli di creatinina (questi valori mostrano come funzionano i reni).

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Ipersensibilità, infiammazione della pelle (dermatite).

Occasionalmente si riscontrano i seguenti effetti collaterali nei campioni di sangue:

• Aumento delle dimensioni dei globuli rossi (non accompagnato da sintomi).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Le capsule che sono state congelate devono essere eliminate.

Le pazienti possono conservare le capsule di Lynparza a temperature inferiori a 30°C per un massimo di 3 mesi. Dopodiché, le capsule devono essere eliminate.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lynparza?

Capsule bianche di misura 0, con «OLAPARIB 50 mg» e il logo AstraZeneca scritti in nero.

Principi attivi

1 capsula Lynparza contiene 50 mg di olaparib.

Sostanze ausiliarie

Macrogol laurato di glicerolo

Hypromellosa

Biossido di titanio (E171)

Gomma di gellano (E418)

Acetato di potassio

Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172)

Numero dell’omologazione

65160 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Lynparza? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Lynparza 50 mg capsule: confezione da 448 capsule (4 flaconi di plastica con chiusura a prova di bambino da 112 capsule ciascuno).

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Olaparib.

Hilfsstoffe

Macrogolglycerollaurat.

Hypromellose.

Titandioxid (E171).

Gellan (E418).

Kaliumacetat.

Schellack.

Schwarzes Eisenoxid (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 50 mg Olaparib.

Weisse Kapseln der Grösse 0, beschriftet mit «OLAPARIB 50 mg» und AstraZeneca Logo in schwarzer Schrift.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lynparza muss von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin eine BRCA-Mutation vorliegt. Der BRCA-Mutationsstatus muss von einem erfahrenen Labor bestimmt werden.

Lynparza Kapseln (50 mg) dürfen nicht Milligramm per Milligramm durch Lynparza-Tabletten (100 mg und 150 mg) ausgetauscht werden aufgrund von Unterschieden in der Dosierung und der Bioverfügbarkeit der jeweiligen Darreichungsform. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Darreichungsform müssen daher eingehalten werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Lynparza beträgt 400 mg (acht Kapseln mit jeweils 50 mg) zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 800 mg pro Tag). Lynparza sollte mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Anschliessend sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen.

Verspätete Dosisgabe

Wurde die Einnahme einer Dosis Lynparza vergessen, ist die nächste normale Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Bei unerwünschten Ereignissen

Zur Minderung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden.

Empfohlen wird eine Dosisanpassung auf 200 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg pro Tag).

Sollte eine weitere Dosisanpassung erforderlich sein, wird die Reduktion auf 100 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) empfohlen.

Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und anderweitige Mittel sollten in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unabdingbar, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 150 mg zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg am Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 200 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31 – 50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 300 mg zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patientinnen nicht untersucht wurden. Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51 - 80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A oder B) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification C) wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patientinnen nicht untersucht wurden.

Ältere Patientinnen (≥65 Jahre)

Bei älteren Patientinnen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die vorliegenden klinischen Daten zur Anwendung bei Patientinnen ab 75 Jahren sind begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lynparza bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen, es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämatologische Toxizität

Bei Patientinnen, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich die Patientin von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen.

Bei Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einer Patientin Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen. Entsprechende hämatologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn die Blutparameter nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza auffällig bleiben.

Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloide Leukämie

Bei <1.5% der Patientinnen die in klinischen Studien Lynparza als Monotherapie erhielten (inkl. Nachbeobachtungszeitraum für Langzeitüberleben) wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang. Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägerinnen der Keimbahn BRCA-Mutation und manche Patientinnen hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen, Lynparza abzusetzen und die Patientinnen entsprechend zu behandeln.

Pneumonitis

Bei <1.0% der Patientinnen, die in klinischen Studien Lynparza als Monotherapie erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen. Erschwerend kam eine Reihe prädisponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrundeliegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wurde Lynparza in klinischen Studien in Kombination mit anderen Therapien verwendet, wurde teilweise ein tödlicher Ausgang beobachtet. Wenn Patientinnen neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine Abnormität bei der radiologischen Untersuchung des Brustkorbs auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und die Patientin entsprechend zu behandeln.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Modulatoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Klinische Studien zu Lynparza in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen, einschliesslich DNA-schädigenden Substanzen, deuten auf eine Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven toxischen Wirkung hin. Die für die Monotherapie mit Lynparza empfohlene Dosis eignet sich nicht für die Kombination mit myelosuppresiven antineoplastischen Substanzen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Lynparza

Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren

CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit einem starken CYP3A- Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der C_max um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Lynparza mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Telaprevir nicht empfohlen. Ebenfalls ist die gleichzeitige Einnahme von Olaparib mit Protease-Inhibitoren, welche durch Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden, nicht empfohlen.

Der gleichzeitige Gebrauch von Lynparza und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol und Verapamil wird nicht empfohlen.

Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»)

Des Weiteren wird die Einnahme von Grapefruitsaft während der Lynparza-Therapie nicht empfohlen.

Starke und moderate CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) senkte die Olaparib C_max um 71% und die AUC um 87%. Aus diesem Grund ist es möglich, dass CYP3A-Induktoren die klinische Wirksamkeit von Olaparib deutlich verringern könnten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Lynparza mit starken Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifabutin, Rifampin (Rifampicin), Rifapentin, Carbamezepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen.

Der gleichzeitige Gebrauch von Lynparza und moderaten CYP3A-Induktoren wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil wird nicht empfohlen.

Wirkung von Lynparza auf andere Arzneimittel

CYP Interaktionen

Sowohl die Induktion als auch die Inhibition von CYP3A4 wurden in vitro gezeigt, jedoch legen physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Simulationen und klinische Daten nahe, dass der Effekt von Olaparib in vivo eine schwache Inhibition des CYP3A ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn entweder sensitive CYP3A Substrate oder Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Simvastatin, Cyclosporin, Ergot Alkaloide, Fentanyl, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Lynparza kombiniert werden.

In vitro wurde eine Induktion von CYP1A2 und 2B6 gezeigt, wobei CYP2B6 höchstwahrscheinlich bis zu einem klinisch relevanten Ausmass induziert wird. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Lynparza daher die Exposition von Substraten dieser Stoffwechselenzyme reduzieren.

Interaktionen von Olaparib mit Transportproteinen

Es wurde gezeigt, dass Olaparib in vitro als Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K agiert. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Lynparza die Exposition von Substraten gegenüber OATP1B1 (z.B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statinen und Valsartan), gegenüber OCT1 (z.B. Metformin), gegenüber OTC2 (z.B. Serum Kreatinin), gegenüber OAT3 (z.B. Furosemid und Methotrexat), gegenüber MATE1 (z.B. Metformin und Cisplatin) und gegenüber MATE2K (z.B. Metformin) erhöht. Vor allem ist Vorsicht geboten, wenn Lynparza in Kombination mit Statinen verabreicht wird.

Interaktionen mit Nahrungsmitteln

Die Auswirkungen von Nahrungsaufnahme auf die Einnahme von Lynparza wurden untersucht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung verlangsamte die Absorptionsgeschwindigkeit (T_max 2 Stunden verspätet) und erhöhte das Ausmass der Absorption von Olaparib (AUC wurde um ungefähr 20% erhöht).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Lynparza ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.

Wenn eine Patientin während der Therapie mit Lynparza schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und das Risiko eines Aborts informiert werden.

Kontrazeption und Schwangerschaftstest

Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Lynparza und über einen Zeitraum von einem Monat nach der letzten Verabreichung eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Vor der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und ein Monat nach der letzten Verabreichung ist bei allen gebärfähigen Frauen ein Schwangerschaftstest durchzuführen.

Stillzeit

Es gibt keine Daten zur Verabreichung von Lynparza an stillende Frauen. Die Ausscheidung von Olaparib in die Milch wurde weder an Tieren noch an stillenden Frauen untersucht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Mütter sollen während der Behandlung mit Lynparza und bis einen Monat nach Erhalt der letzten Dosis nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Lynparza Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 2351 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (34%), Diarrhö (25%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (16%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (12%), Anämie (37%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten einschliesslich vereinzelter Fälle (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie^a (37%; Grad ≥3: 17%), Neutropenie^a (15%; Grad ≥3: 6,0%), Thrombozytopenie^a (11%, Grad ≥3: 2,8%), Leukozytopenie^a (11%; Grad ≥3: 3,0%).

Häufig: Lymphozytopenie^a.

Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Rash^a.

Gelegentlich: Überempfindlichkeit^a, Dermatitis^a.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3: 0,7%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 0,3%), Dysgeusie (15%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten^a (15%, Grad ≥3: 0,1%), Dyspnoe^a (14%; Grad ≥3: 1,5%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (60%; Grad ≥3: 1,6%), Erbrechen (34%; Grad ≥3: 2,0%), Diarrhö (25%; Grad ≥3: 1,3%) und Dyspepsie (12%; Grad ≥3: keine Angaben).

Häufig: Schmerzen im Oberbauch und Stomatitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege ^a

Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten)

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (55%; Grad ≥3: 5,3%).

^a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: B- Lymphozytenzahl und Lymphozytenzahl verringert Lymphozytopenie, und T-Lymphozytenzahl verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Rash schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis umfasst die PTs aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Toxizität

Anämie und andere hämatologische Toxizitäten sind in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gibt es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung CTCAE-Grad ≥3, deren erstes Auftreten in den klinischen Studien in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels demonstriert. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 23% beim Hämoglobinspiegel, 19% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 6% bei der Thrombozytenzahl, 29% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).

Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig bis normal bei Baseline auf über die obere Normgrenze lag bei ca. 58%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kreatininwert im Blut

In klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN bis 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 11% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.

Übelkeit und Erbrechen

In der Regel wurde Übelkeit sehr früh, bei der Mehrheit der Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza berichtet. In der Regel wurde Erbrechen früh, bei den meisten Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb der ersten beiden Monate der Behandlung mit Lynparza berichtet. Übelkeit und Erbrechen waren meist von vorübergehender Dauer.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt und im Falle einer Überdosierung mit Lynparza ist keine spezielle Behandlung vorgesehen. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XX46

Wirkungsmechanismus

Olaparib ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3). PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.

Pharmakodynamik

Olaparib hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo. In BRCA-defizienten in-vivo-Modellen bewirkte Olaparib bei Verabreichung nach einer platinhaltigen Therapie im Vergleich zur Platintherapie alleine eine Verzögerung der Tumorprogression und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.

Klinische Wirksamkeit

In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln (400 mg zweimal täglich) bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, mit einem statistisch signifikant und klinisch relevant verlängertem PFS unter der Olaparib- Erhaltungs-therapie im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (HR 0,35; 95%-KI 0,25–0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate unter Olaparib versus 4,8 Monate unter Placebo).

Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI, 0,55-0,95). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI, 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI, 0,57-1,25.

In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen.

Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136) zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf das PFS, die TFST und die TSST. Die mediane Verlängerung des PFS betrug 6,9 Monate gegenüber Placebo bei mit Olaparib behandelten Patientinnen (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,31; Median 11,2 Monate gegenüber 4,3 Monaten).

Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 9,4 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,33; 95%-KI 0,22-0,49; Median 15,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 6,1 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,43; 95%-KI 0,29–0,64; Median 21,4 Monate gegenüber 15,3 Monaten).

Bei BRCA-Wild-Type Patientinnen zeigte sich ebenfalls eine Besserung in Bezug auf die TFST und die TSST. Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 6,0 Monate länger (HR 0,45; 95%-KI 0,30-0,66; Median 12,9 Monate gegenüber 6,9 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 2,3 Monate länger (HR 0,63; 95%-KI 0,43-0,94; Median 17,0 Monate gegenüber 14,7 Monaten).

Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen blieben 28% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 15% für ≥5 Jahre in Behandlung. Bei den mit Placebo-behandelten Patientinnen blieben 8% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 2% für ≥5 Jahre in Behandlung. Auch die TFST und TSST war für die Olaparib-behandelten Patientinnen signifikant länger.

Pharmakokinetik

Absorption

Olaparib wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht untersucht. Bei wiederholter Verabreichung ist keine wesentliche Akkumulation erkennbar. Steady-State-Expositionen werden innerhalb von ~3 bis 4 Tagen erreicht.

Bei Verabreichung mit Nahrung ist t_max um 2 Stunden verzögert und die AUC um ca. 20% erhöht. Daher wird empfohlen, dass die Patientinnen Lynparza mindestens 1 Stunde nach einer Mahlzeit einnehmen und danach möglichst weitere 2 Stunden lang nichts essen.

Distribution

Die in vitro Plasmaproteinbindung von Olaparib beträgt ca. 82% bei 10 µg/ml. Das apparente Verteilungsvolumen von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei ~167 Liter.

In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig; die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml und auf 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen gereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu einer senkenden Bindung bei höheren Konzentrationen.

Metabolismus

Olaparib wird extensiv metabolisiert. In vitro sind in erster Linie die Enzyme CYP3A4/5 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an den Piperazin- und Fluorobenzyl-Ringsystemen statt und lässt sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstehenden Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete piperazin-3-ol-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes). Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen.

In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E1 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP-Enzyme sein wird. In vitro hemmte Olaparib UGT1A1. Allerdings wurde in PBPK-Simulationen keine klinische Signifikanz nachgewiesen. Auf der Grundlage der Enzymaktivitätsbewertung war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Hemmer des Effluxtransporters P-gp (IC50 = 76 μM), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.

In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 agiert, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei 11,9 Stunden und die apparente Plasma-Clearance bei ~8,6 l/h.

Es werden ~42% der Dosis in den Fäzes und ~44% im Urin, überwiegend in Form von Metaboliten, ausgeschieden. Die unveränderte Muttersubstanz beträgt in den Fäces 6% und im Urin 15%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Leichte Nierenfunktionsstörung

Nachdem Patientinnen mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 51 - 80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die C_max um 15% verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Für Patientinnen mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.

Mittelschwere Nierenfunktionsstörung

Nachdem Patientinnen mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 31 - 50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die C_max um 26% verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Für Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung

Nachdem Patientinnen mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die C_max um 13% verglichen mit Patientinnen mit normaler Leberfunktion; bei Patientinnen mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung erhöhte sich die AUC um 8% und C_max sank um 13%. Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Gewicht

Es liegen keine Daten bei übergewichtigen (BMI >30 kg/m²) oder untergewichtigen (BMI < 18 kg/m²) Patientinnen vor.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gibt nur begrenzte Daten, um die möglichen Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Olaparib zu bewerten. Die klinische Erfahrung wurde überwiegend bei Kaukasiern gemacht (94% der Patientinnen der Populationsanalyse waren Kaukasierinnen).

Ältere Patientinnen

Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patientinnen ab 75 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Olaparib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, erwies sich jedoch in Säugetierzellen in vitro als klastogen. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Olaparib Mikronuklei im Knochenmark. Diese Klastogenität steht mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib im Einklang und lässt auf ein Potenzial für genotoxische Wirkungen beim Menschen schliessen.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück.

Studien mit menschlichen Knochenmarkszellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition mit Olaparib zur Toxizität gegenüber Knochenmarkzellen führen kann.

Reproduktionstoxizität

Embryofötale Toxizität

Olaparib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Spermatogenese männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde bei einigen Tieren eine verlängerte Brunst beobachtet. Die Paarungsleistung und die Fertilität waren jedoch nicht betroffen. Das embryonale und fötale Überleben war in dieser Studie beeinträchtigt. Die systemische Exposition dieser Studien war geringer als die Exposition bei therapeutischer Dosis im Menschen.

Daher können Auswirkungen von Olaparib auf die Fruchtbarkeit beim Menschen bei Expositionen, die bei der klinisch empfohlenen Dosis erreicht werden, nicht ausgeschlossen werden.

Olaparib ist teratogen und zeigte embryo-fetale Toxizität bei Ratten bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen.

Karzinogenität

Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kapseln, die eingefroren waren, müssen vernichtet werden.

Patientinnen können Lynparza Kapseln bis zu 3 Monate bei Temperaturen von nicht über 30°C lagern. Danach müssen die Kapseln vernichtet werden.

Zulassungsnummer

65160 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principi attivi

Olaparib.

Sostanze ausiliarie

Macrogol laurato di glicerolo.

Hypromellosa.

Biossido di titanio (E171).

Gomma di gellano (E418).

Acetato di potassio.

Gommalacca.

Ossido di ferro nero (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule da 50 mg di olaparib.

Capsule bianche di misura 0, con «OLAPARIB 50 mg» e il logo AstraZeneca scritti in nero.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per la terapia di mantenimento (monoterapia) in pazienti con recidiva di carcinoma ovarico con mutazione di BRCA in stadio avanzato, in seguito a una chemioterapia a base di platino, in presenza di remissione completa o parziale.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Lynparza deve essere avviato e monitorato da un medico esperto in oncologia.

Prima di iniziare il trattamento con Lynparza occorre confermare la presenza di una mutazione di BRCA nella paziente. Lo stato di mutazione di BRCA deve essere determinato da un laboratorio esperto.

Le capsule di Lynparza (50 mg) non devono essere sostituite sulla base del milligrammo per milligrammo con le compresse di Lynparza (100 mg e 150 mg) a causa delle differenze di dosaggio e di biodisponibilità delle due forme farmaceutiche. Occorre pertanto osservare le raccomandazioni posologiche specifiche per la rispettiva forma farmaceutica.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Lynparza è di 400 mg (otto capsule da 50 mg ciascuna) due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 800 mg al giorno). Lynparza deve essere assunto almeno un'ora dopo un pasto. Successivamente la paziente deve astenersi dal mangiare preferibilmente per 2 ore.

Somministrazione ritardata della dose

Se è stata dimenticata l'assunzione di una dose di Lynparza, si deve assumere la successiva dose normale all'ora abituale.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In caso di eventi indesiderati

Ai fini di una riduzione degli eventi indesiderati è possibile sospendere la terapia con Lynparza e valutare un aggiustamento della dose.

È raccomandato un aggiustamento della dose a 200 mg due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 400 mg al giorno).

Se dovesse essere necessario un ulteriore aggiustamento della dose, è raccomandata la riduzione a 100 mg due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 200 mg al giorno).

Somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A potenti o moderati non è raccomandata e si dovrebbero prendere in considerazione altri agenti. Se l'utilizzo di un inibitore del CYP3A potente o moderato è imprescindibile, si raccomanda di ridurre la dose di Lynparza a 150 mg due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 300 mg al giorno) quando impiegato con un potente inibitore del CYP3A e a 200 mg due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 400 mg al giorno) nel caso di un inibitore moderato del CYP3A (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 31-50 ml/min) è raccomandata una dose di Lynparza di 300 mg due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 600 mg al giorno). L'utilizzo di Lynparza non è raccomandato in pazienti con disturbo della funzionalità renale grave o in stadio terminale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), poiché la sicurezza e la farmacocinetica in queste pazienti non sono state esaminate. Lynparza può essere somministrato a pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina >51-80 ml/min) senza effettuare aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Lynparza può essere somministrato a pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (classificazione Child-Pugh A o B) senza effettuare aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»). L'utilizzo di Lynparza in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh C) non è raccomandato, poiché la sicurezza e la farmacocinetica in queste pazienti non sono state esaminate.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale nelle pazienti anziane. I dati clinici disponibili per l'uso in pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono limitati.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Lynparza nelle bambine e nelle adolescenti non sono state dimostrate, non sono disponibili dati.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza / allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Tossicità ematologica

Eventi di tossicità ematologica, incluse anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia, sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto Lynparza. Il trattamento con Lynparza può essere iniziato solo se la paziente si è ripresa dalla tossicità ematologica di una precedente chemioterapia (concentrazione di emoglobina, piastrine e neutrofili nell'intervallo della norma o corrispondente al grado 1 CTCAE). Si raccomanda di eseguire un emocromo completo all'inizio del trattamento, seguito da un monitoraggio mensile nei primi 12 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari.

Qualora compaia una grave tossicità ematologica o si rendano necessarie trasfusioni di sangue per una paziente, il trattamento con Lynparza deve essere sospeso. Se a quattro settimane dall'interruzione di Lynparza i parametri ematici restano alterati, si dovrebbero effettuare gli opportuni esami ematologici.

Sindrome mielodisplastica/Leucemia mieloide acuta

In <1,5% delle pazienti che hanno ricevuto Lynparza in monoterapia nell'ambito di studi clinici (incl. il follow-up per la sopravvivenza a lungo termine) è stata osservata sindrome mielodisplastica (SMD)/leucemia mieloide acuta (LMA), con esito fatale nella maggior parte dei casi. Erano presenti diversi fattori con potenziale di favorire lo sviluppo di una SMD/LMA, ad es. precedenti chemioterapie a base di platino o altre sostanze con effetto dannoso sul DNA. Queste segnalazioni riguardavano perlopiù portatrici della mutazione germinale di BRCA e alcune pazienti presentavano in anamnesi una malattia tumorale aggiuntiva o mielodisplasia. Se durante il trattamento con Lynparza dovesse essere confermata una SMD e/o una LMA, si raccomanda di interrompere Lynparza e trattare le pazienti in modo appropriato.

Polmonite

È stata osservata polmonite in <1,0% delle pazienti che hanno ricevuto Lynparza in monoterapia nell'ambito di studi clinici. Le segnalazioni di polmonite non hanno evidenziato un modello clinico unitario. A complicare il quadro si aggiungeva una serie di fattori predisponenti (carcinoma e/o metastasi polmonari, malattia polmonare sottostante, fumo e/o precedente chemioterapia e radioterapia). Quando, negli studi clinici, Lynparza è stato utilizzato in combinazione con altre terapie, in alcuni casi è stato osservato un esito fatale. Se le pazienti manifestano nuovi o ingravescenti sintomi respiratori quali dispnea, tosse e febbre oppure l'esame radiologico del torace evidenzia un'anomalia, il trattamento con Lynparza deve essere sospeso e si deve effettuare subito un accertamento. Se la polmonite viene confermata, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e la paziente deve essere trattata in modo appropriato.

Interazioni con altri medicamenti

La somministrazione concomitante di Lynparza con modulatori del CYP3A potenti o moderati non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Studi clinici su Lynparza in combinazione con altre sostanze antineoplastiche, incluse sostanze con effetto dannoso sul DNA, indicano un potenziamento e un prolungamento dell'effetto tossico mielosoppressivo. La dose raccomandata per la monoterapia con Lynparza non è adatta per la combinazione con sostanze antineoplastiche mielosoppressive.

Effetti di altri medicamenti su Lynparza

Inibitori del CYP3A potenti e moderati

CYP3A4 e CYP3A5 sono gli isoenzimi principalmente responsabili della clearance metabolica di olaparib. La somministrazione concomitante di Lynparza con un potente inibitore del CYP3A (itraconazolo) ha determinato un aumento della C_max del 42% e dell'AUC del 170%. Per questo motivo non è raccomandato l'uso concomitante di Lynparza con itraconazolo nonché con altri potenti inibitori del CYP3A come ad es. telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir e telaprevir. Non è raccomandata neppure l'assunzione concomitante di olaparib con inibitori della proteasi potenziati da ritonavir o cobicistat.

L'uso concomitante di Lynparza e di inibitori moderati del CYP3A come ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo e verapamil non è raccomandato.

Qualora si debbano utilizzare contemporaneamente inibitori del CYP3A potenti o moderati, la dose di Lynparza dovrebbe essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego»).

Inoltre, non si raccomanda l'assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con Lynparza.

Induttori del CYP3A potenti e moderati

La somministrazione concomitante di Lynparza con un potente induttore del CYP3A (rifampicina) ha ridotto la C_max di olaparib del 71% e l'AUC dell'87%. Per questo motivo è possibile che gli induttori del CYP3A possano ridurre sensibilmente l'efficacia clinica di olaparib. Pertanto non è raccomandato l'uso concomitante di Lynparza con potenti induttori come ad es. fenitoina, rifabutina, rifampina (rifampicina), rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L'uso concomitante di Lynparza e di induttori moderati del CYP3A come ad es. bosentan, efavirenz, etravirina e modafinil non è raccomandato.

Effetti di Lynparza su altri medicamenti

Interazioni con CYP

In vitro sono state dimostrate sia induzione sia inibizione del CYP3A4, tuttavia simulazioni farmacocinetiche in condizioni fisiologiche (Physiologically Based Pharmacokinetic, PBPK) e dati clinici indicano che l'effetto di olaparib in vivo è di debole inibizione del CYP3A. Pertanto è richiesta cautela nell'uso combinato di Lynparza con substrati sensibili al CYP3A o substrati con una stretta finestra terapeutica (ad es. simvastatina, ciclosporina, alcaloidi dell'ergot, fentanil, sirolimus, tacrolimus e quetiapina).

In vitro è stata dimostrata un'induzione di CYP1A2 e 2B6, con un grado di induzione del CYP2B6 che con ogni probabilità arriva a essere clinicamente rilevante. In caso di somministrazione concomitante, Lynparza può pertanto ridurre l'esposizione ai substrati di questi enzimi metabolici.

Interazioni di olaparib con proteine di trasporto

È stato dimostrato che olaparib in vitro agisce come inibitore di OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota, ma non è possibile escludere che Lynparza aumenti l'esposizione a substrati di OATP1B1 (ad es. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statine e valsartan), OCT1 (ad es. metformina), OTC2 (ad es. creatinina sierica), OAT3 (ad es. furosemide e metotrexato), MATE1 (ad es. metformina e cisplatino) e MATE2K (ad es. metformina). È richiesta cautela soprattutto quando Lynparza viene somministrato in combinazione con statine.

Interazioni con alimenti

Sono stati esaminati gli effetti dell'assunzione di cibo sull'assunzione di Lynparza. L'assunzione concomitante di cibo ha rallentato la velocità di assorbimento (ritardo di 2 ore della T_max) e ha aumentato l'entità dell'assorbimento di olaparib (aumento dell'AUC del 20% circa).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

A causa del potenziale teratogeno e clastogenico, Lynparza è controindicato per l'utilizzo in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili studi sull'utilizzo in gravidanza.

Se una paziente inizia una gravidanza durante la terapia con Lynparza, deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del rischio di aborto.

Contraccezione e test di gravidanza

Le donne potenzialmente fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento con Lynparza e per un periodo di un mese dopo l'ultima somministrazione. Le donne potenzialmente fertili devono sottoporsi a un test di gravidanza prima del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento e nel mese successivo all'ultima somministrazione.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla somministrazione di Lynparza a donne che allattano. L'escrezione di olaparib nel latte non è stata studiata né negli animali né nelle donne durante l'allattamento. Non può essere escluso un rischio per il neonato allattato al seno. Le donne che allattano devono astenersi dall'allattamento durante il trattamento con Lynparza e fino a un mese dopo aver ricevuto l'ultima dose.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Durante il trattamento con Lynparza sono stati però osservati astenia, stanchezza e capogiro. In presenza di questi sintomi è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati negli studi clinici sulla monoterapia con le compresse rivestite con film o le capsule di Lynparza (dati aggregati di 2351 pazienti con tumori solidi) sono stati nausea (60%), vomito (34%), diarrea (25%), dispepsia (12%), spossatezza (55%), cefalea (16%), disgeusia (15%), appetito ridotto (23%), capogiro (12%), anemia (37%), neutropenia (15%), trombocitopenia (11%), leucocitopenia (11%), tosse (15%), dispnea (14%).

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro inclusi singoli casi (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia^a (37%; grado ≥3: 17%), neutropenia^a (15%; grado ≥3: 6,0%), trombocitopenia^a (11%, grado ≥3: 2,8%), leucocitopenia^a (11%; grado ≥3: 3,0%).

Comune: linfocitopenia^a.

Non comune: aumento del volume corpuscolare medio.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: eruzione cutanea^a.

Non comune: ipersensibilità^a, dermatite^a.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (23%; grado ≥3: 0,7%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (16%; grado ≥3: 0,3%), disgeusia (15%; grado ≥3: nessuna indicazione), capogiro (12%; grado ≥3: 0,2%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse^a (15%, grado ≥3: 0,1%), dispnea^a (14%; grado ≥3: 1,5%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (60%; grado ≥3: 1,6%), vomito (34%; grado ≥3: 2,0%), diarrea (25%; grado ≥3: 1,3%), dispepsia (12%; grado ≥3: nessuna indicazione).

Comune: dolore addominale superiore e stomatite.

Patologie renali e urinarie^a

Comune: aumento del livello di creatinina ematica (cfr. paragrafo sotto).

Patologie sistemiche

Molto comune: spossatezza (inclusa astenia) (55%; grado ≥3: 5,3%).

^a L'anemia include i seguenti termini preferiti: anemia, anemia macrocitica, eritropenia, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita, anemia normocromica, anemia normocromica normocitica, anemia normocitica e conta eritrocitaria diminuita; la neutropenia include i seguenti termini preferiti: agranulocitosi, neutropenia febbrile, conta granulocitaria ridotta, granulocitopenia, neutropenia idiopatica, neutropenia, infezione neutropenica, sepsi neutropenica e conta dei neutrofili diminuita; la trombocitopenia include i seguenti termini preferiti: conta delle piastrine diminuita, produzione di piastrine diminuita, piastrinocrito diminuito e trombocitopenia; la leucopenia include i seguenti termini preferiti: leucopenia e conta dei leucociti diminuita; la linfocitopenia include i seguenti termini preferiti: conta dei linfociti B e conta dei linfociti diminuita, linfocitopenia e conta dei linfociti T diminuita; la tosse include i seguenti termini preferiti: tosse e tosse produttiva; l'eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti: eruzione cutanea esfoliativa, eritema generalizzato, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruritica; l'ipersensibilità include i seguenti termini preferiti: ipersensibilità al medicamento e ipersensibilità; la dermatite include i seguenti termini preferiti: dermatite, dermatite allergica e dermatite esfoliativa; la dispnea include i seguenti termini preferiti: dispnea e dispnea da sforzo; la stomatite include i PT ulcera aftosa, ulcera orale e stomatite.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Tossicità ematologica

L'anemia e altre tossicità ematologiche sono generalmente di bassa gravità (grado CTCAE 1 o 2), ma sono stati segnalati eventi di questo tipo di grado CTCAE 3 e superiore. L'anemia è stato il più frequente effetto collaterale di grado CTCAE ≥3, segnalata per la prima volta negli studi clinici durante i primi tre mesi di trattamento. È stato dimostrato un rapporto esposizione-risposta tra olaparib e la riduzione del livello di emoglobina. Nell'ambito degli studi clinici con Lynparza, la frequenza delle variazioni (riduzioni) di ≥2 gradi CTCAE rispetto al basale è stata del 23% per il livello di emoglobina, del 19% per la conta assoluta dei neutrofili, del 6% per la conta piastrinica, del 29% per la conta linfocitaria e del 20% per la conta leucocitaria (tutte le percentuali sono approssimative).

La frequenza degli aumenti del volume corpuscolare medio da basso a normale al basale a oltre il limite superiore della norma è stata del 58% circa. Dopo l'interruzione di olaparib i valori hanno mostrato una normalizzazione senza comportare conseguenze cliniche (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Valore della creatinina ematica

Negli studi clinici con Lynparza in monoterapia la frequenza dell'aumento del valore della creatinina ematica di 1 grado CTCAE (da >ULN a 1,5 ULN) è stata del 40% circa e di ≥2 gradi CTCAE (da >1,5x ULN a 5 ULN) è stata del 11% circa rispetto al basale (ULN = Upper Limit of Normal, limite superiore della norma). I dati di uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, hanno mostrato un aumento mediano fino al 23% rispetto al basale. Questo aumento si è mantenuto costante nel tempo ed è tornato al valore basale una volta interrotta la terapia senza sequele cliniche evidenti. Al basale, il 90% dei pazienti presentava un grado CTCAE 0 e il 10% un grado CTCAE 1.

Nausea e vomito

Generalmente la nausea è stata segnalata molto presto, nella maggior parte dei pazienti per la prima volta durante il primo mese di trattamento con Lynparza. Generalmente il vomito è stato segnalato presto, nella maggior parte dei pazienti per la prima volta durante i primi due mesi di trattamento con Lynparza. La nausea e il vomito hanno avuto perlopiù durata transitoria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I sintomi di un sovradosaggio non sono noti e in caso di sovradosaggio con Lynparza non è previsto alcun trattamento speciale. In caso di sovradosaggio si devono attuare misure di supporto generali e un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX46

Meccanismo d'azione

Olaparib è un potente inibitore delle poli-(ADP-ribosio)-polimerasi (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) umane.

Le PARP sono necessarie per riparare in maniera efficiente le rotture di singoli filamenti di DNA. Un aspetto importante della riparazione indotta da PARP consiste nel fatto che la PARP si automodifica dopo la modificazione della cromatina dissociandosi dal DNA per facilitare l'accesso agli enzimi di riparazione per escissione di basi (BER). Quando olaparib si lega al centro attivo della PARP associata al DNA, impedisce la dissociazione della PARP e la tiene intrappolata al DNA bloccando così la riparazione. Nelle cellule in replicazione ciò determina rotture a doppio filamento (DSB) del DNA quando le forcelle di replicazione incontrano l'addotto PARP-DNA. Nelle cellule normali, queste rotture a doppio filamento del DNA vengono riparate tramite riparazione per ricombinazione omologa (HRR), che richiede tra l'altro proteine BRCA 1 e 2 funzionali. Se la HRR è difettosa (ad es. a causa di mutazioni patogene di BRCA1/2 o di altri geni nella via di segnalazione HRR), non può riparare le rotture a doppio filamento del DNA. Al suo posto vengono attivati meccanismi alternativi e soggetti a errori, ad esempio il processo NHEJ (Non-Homologous End Joining), che causano una maggiore instabilità del genoma. Dopo una serie di cicli di replicazione, l'instabilità del genoma può raggiungere livelli insostenibili e causare la morte delle cellule tumorali, poiché queste cellule hanno un carico elevato di danni al DNA rispetto alle cellule normali.

Farmacodinamica

Olaparib ha dimostrato di inibire, in monoterapia o in combinazione con chemioterapie correnti, la crescita di linee cellulari tumorali selezionate in vitro e la crescita tumorale in vivo.

In modelli in vivo BRCA-deficienti, olaparib somministrato dopo una terapia a base di platino ha determinato un rallentamento nella progressione del tumore e un prolungamento della sopravvivenza globale rispetto alla sola terapia a base di platino.

Efficacia clinica

Nello studio di fase II, controllato con placebo, in doppio cieco (studio 19) è stata confrontata l'efficacia della terapia di mantenimento con Lynparza in capsule (400 mg due volte al giorno) fino alla comparsa di progressione in 265 pazienti (136 olaparib e 129 placebo) con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, che hanno risposto a una precedente chemioterapia a base di platino (CR [risposta completa] o PR [risposta parziale]). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) valutata dal medico sperimentatore sulla base dei criteri RECIST. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival), la qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) e i sintomi correlati alla malattia. Sono state inoltre eseguite analisi esplorative del tempo fino alla prima terapia successiva o alla morte (TFST) e del tempo fino alla seconda terapia successiva o alla morte (TSST – un'approssimazione della PFS2).

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario con una PFS prolungata, statisticamente significativa e clinicamente rilevante, durante la terapia di mantenimento con olaparib rispetto a placebo nella popolazione generale (HR 0,35; IC 95% 0,25-0,49; p<0,00001; mediana 8,4 mesi con olaparib versus 4,8 mesi con placebo).

L'analisi OS finale con dati maturi al 79% (09 maggio 2016) e con un follow-up superiore a 5 anni ha evidenziato un vantaggio numerico, clinicamente rilevante, in termini di sopravvivenza a favore di olaparib rispetto a placebo nella popolazione generale (mediana 29,8 vs. 27,8 mesi; HR=0,73; IC 95%, 0,55-0,95). In pazienti con mutazione di BRCA (n=136, 51%), la mediana della sopravvivenza globale è risultata pari a 34,9 per olaparib vs. 30,2 mesi per placebo; HR=0,62; IC 95%, 0,42-0,93; e in pazienti con BRCA wild-type (n=118, 45%) la mediana della sopravvivenza globale è risultata pari a 24,5 per olaparib vs. 26,6 mesi per placebo; HR=0,84; IC 95%, 0,57-1,25.

In un'analisi per sottogruppi pianificata a priori, le pazienti con carcinoma ovarico con mutazione di BRCA sono risultate il sottogruppo che ha tratto il massimo beneficio clinico dalla monoterapia di mantenimento con olaparib. Nelle analisi per sottogruppi non era stata definita alcuna strategia di test multipli.

In pazienti con mutazione di BRCA (n=136) è emerso un miglioramento clinicamente rilevante in termini di PFS, TFST e TSST. Il prolungamento mediano della PFS nelle pazienti trattate con olaparib è stato di 6,9 mesi rispetto a placebo (HR 0,18; IC 95% 0,10-0,31; mediana 11,2 mesi vs. 4,3 mesi).

Il tempo intercorso tra la randomizzazione e l'inizio della prima terapia successiva o la morte (TFST) nelle pazienti trattate con olaparib è risultato più lungo di 9,4 mesi rispetto a placebo (HR 0,33; IC 95% 0,22-0,49; mediana 15,6 mesi vs. 6,2 mesi). Il tempo intercorso tra la randomizzazione e l'inizio della seconda terapia successiva o la morte (TSST) nelle pazienti trattate con olaparib è risultato più lungo di 6,1 mesi rispetto a placebo (HR 0,43; IC 95% 0,29-0,64; mediana 21,4 mesi vs. 15,3 mesi).

Anche nelle pazienti con BRCA wild-type è stato osservato un miglioramento di TFST e TSST. Il tempo intercorso tra la randomizzazione e l'inizio della prima terapia successiva o la morte (TFST) nelle pazienti trattate con olaparib è risultato più lungo di 6,0 mesi (HR 0,45; IC 95% 0,30-0,66; mediana 12,9 mesi vs. 6,9 mesi). Il tempo intercorso tra la randomizzazione e l'inizio della seconda terapia successiva o la morte (TSST) nelle pazienti trattate con olaparib è risultato più lungo di 2,3 mesi (HR 0,63; IC 95% 0,43-0,94; mediana 17,0 mesi vs. 14,7 mesi).

Nelle pazienti trattate con olaparib, il 28% è rimasto in trattamento per ≥2 anni e il 15% per ≥5 anni. Nelle pazienti trattate con placebo, l'8% è rimasto in trattamento per ≥2 anni e il 2% per ≥5 anni. Anche TFST e TSST sono risultati significativamente più lunghi per le pazienti trattate con olaparib.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, olaparib viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte dopo 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata esaminata. Non si evidenzia alcun accumulo significativo a seguito di somministrazione ripetuta. Le esposizioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro ~3-4 giorni.

In caso di somministrazione con cibo, la t_max è ritardata di 2 ore e l'AUC è aumentata del 20% circa. Per questo motivo si raccomanda che le pazienti assumano Lynparza almeno 1 ora dopo un pasto e quindi si astengano dal mangiare preferibilmente per le 2 ore successive.

Distribuzione

Il legame di olaparib con le proteine plasmatiche in vitro è dell'82% circa con 10 µg/ml. Il volume apparente di distribuzione di olaparib alla posologia di 400 mg due volte al giorno sotto forma di capsula è di ~167 litri.

In vitro, il legame con le proteine plasmatiche di olaparib è risultato dipendente dalla dose; la frazione legata è risultata pari al 91% circa con 1 μg/ml ed è scesa all'82% con 10 μg/ml e al 70% con 40 μg/ml. In soluzioni di proteine purificate, la frazione di olaparib legata all'albumina è risultata del 56% circa e indipendente dalle concentrazioni di olaparib. Utilizzando lo stesso test, la frazione legata all'alfa-1-glicoproteina acida è risultata del 29% con 10 μg/ml, con una tendenza a una riduzione del legame a concentrazioni più elevate.

Metabolismo

Olaparib è ampiamente metabolizzato. In vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP3A5 sono principalmente responsabili della metabolizzazione di olaparib. La metabolizzazione avviene principalmente sui sistemi degli anelli della piperazina e del fluorobenzile ed è soprattutto riconducibile a reazioni di ossidazione, con successiva coniugazione di alcuni dei componenti che si formano con solfato o con acido glucuronico. È stata dimostrata la presenza di 20 metaboliti nel plasma, 37 nelle urine e 20 nelle feci, che rappresentano perlopiù <1% della dose somministrata. I principali metaboliti circolanti sono risultati un gruppo piperazin-3-ol ad anello aperto e due metaboliti mono-ossigenati (ciascuno ~10%), con uno di questi metaboliti mono-ossigenati che è risultato essere anche il metabolita principale nelle escrezioni (6% della radioattività nelle urine e 5% nelle feci). Dopo somministrazione orale di 14C-olaparib, la maggior parte della radioattività circolante nel plasma (70%) era riconducibile a olaparib immodificato.

In vitro, olaparib ha mostrato un'inibizione nulla o esigua di UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 o di CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o di 2E1 e non si prevede neppure che olaparib sia un inibitore clinicamente significativo, dipendente dal tempo di uno di questi enzimi CYP. In vitro, olaparib ha inibito UGT1A1. Tuttavia, nelle simulazioni PBPK non è emersa alcuna rilevanza clinica. Sulla base della valutazione dell'attività enzimatica, olaparib non è risultato un induttore di CYP2C9 o 2C19. In vitro, olaparib è un substrato e un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp (IC50 = 76 μM) ma una rilevanza clinica è improbabile.

In vitro, i dati hanno mostrato anche che olaparib non agisce da substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP o MRP2, è un debole inibitore di BCRP e non è un inibitore di OATP1B3, OAT1 o MRP2.

Eliminazione

L'emivita terminale di olaparib alla posologia di 400 mg due volte al giorno in capsule è di 11,9 ore e la clearance plasmatica apparente è di ~8,6 l/h.

Il ~42% della dose viene escreto nelle feci e il ~44% nelle urine, prevalentemente sotto forma di metaboliti. La sostanza madre immodificata è presente nelle feci al 6% e nelle urine al 15%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Disturbo lieve della funzionalità renale

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg di olaparib (formulazione in compresse) a pazienti con un disturbo lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina: 51-80 ml/min) l'AUC è aumentata del 24% e la C_max del 15% rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Per le pazienti con un disturbo lieve della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose di Lynparza.

Disturbo moderato della funzionalità renale

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg di olaparib a pazienti con un disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina: 31-50 ml/min) l'AUC è aumentata del 44% e la C_max del 26% rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Per le pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale è raccomandato un aggiustamento della dose di Lynparza (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Disturbo lieve e moderato della funzionalità epatica

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg di olaparib (formulazione in compresse) a pazienti con un disturbo lieve della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh A) l'AUC è aumentata del 15% e la C_max del 13% rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. In pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica l'AUC è aumentata dell'8% e la C_max è diminuita del 13%. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose di Lynparza (cfr. «Posologia/impiego»).

Peso

Non sono disponibili dati in pazienti in sovrappeso (IMC >30 kg/m²) o sottopeso (IMC <18 kg/m²).

Appartenenza etnica

Sono disponibili solo dati limitati per valutare i possibili effetti dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di olaparib. L'esperienza clinica ha riguardato prevalentemente pazienti caucasiche (il 94% delle pazienti dell'analisi di popolazione erano caucasiche).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'utilizzo in pazienti a partire dai 75 anni.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla farmacocinetica di olaparib nelle bambine e nelle adolescenti.

Dati preclinici

Mutagenicità

Olaparib non ha mostrato alcun potenziale mutageno, ma è risultato clastogenico in cellule di mammiferi in vitro. A seguito di somministrazione orale nei ratti, olaparib ha indotto la formazione di micronuclei nel midollo osseo. Questa clastogenicità è compatibile con la farmacologia nota di olaparib e suggerisce un potenziale rischio di effetti genotossici nell'uomo.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi di tossicità per dosi ripetute condotti su ratti e cani con durata massima di 6 mesi, dosi giornaliere di olaparib sono state ben tollerate. In entrambe le specie, il principale organo bersaglio primario per gli effetti tossici è risultato il midollo osseo con le associate alterazioni dei parametri ematologici del sangue periferico. Queste alterazioni sono state osservate a esposizioni nettamente inferiori all'esposizione clinica e si sono ampiamente risolte nell'arco di 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Anche studi con cellule di midollo osseo umano in test ex vivo hanno evidenziato che l'esposizione diretta a olaparib può provocare tossicità per le cellule del midollo osseo.

Tossicità per la riproduzione

Tossicità embriofetale

Olaparib non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla spermatogenesi di ratti maschi. In uno studio sulla fertilità femminile condotto sui ratti, in alcuni animali è stato osservato un estro prolungato. Tuttavia, l'accoppiamento e la fertilità non sono stati influenzati. In questo studio, la sopravvivenza embrionale e fetale è stata compromessa. L'esposizione sistemica in questi studi è risultata più bassa rispetto all'esposizione alla dose terapeutica nell'essere umano.

Pertanto, non è possibile escludere effetti di olaparib sulla fertilità nell'essere umano a esposizioni raggiunte con la dose clinicamente raccomandata.

Olaparib è teratogeno e nei ratti ha mostrato tossicità embriofetale a esposizioni nettamente inferiori all'esposizione clinica.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con olaparib.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Le capsule congelate devono essere distrutte.

Le pazienti possono conservare le capsule di Lynparza per un periodo fino a 3 mesi a temperature non superiori a 30 °C. Trascorso questo periodo, le capsule devono essere distrutte.

Numero dell'omologazione

65160 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Olaparib.

Excipients

Macrogolglycéride laurique.

Hypromellose.

Dioxyde de titane (E171).

Gomme gellane (E418).

Acétate de potassium.

Gomme-laque.

Oxyde de fer noir (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 50 mg d'olaparib.

Capsules blanches de taille 0, portant la mention «OLAPARIB 50 mg» et le logo AstraZeneca imprimé à l'encre noire.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'entretien (en monothérapie) du cancer de l'ovaire avancé, récidivant, avec une mutation du gène BRCA, chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une chimiothérapie à base de platine.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie.

Une confirmation de la mutation du gène BRCA est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza chez une patiente. Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté.

Lynparza capsules (50 mg) ne doit pas être substitué à Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de dosage et de biodisponibilité de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être respectées.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Lynparza est de 400 mg (huit capsules à 50 mg) deux fois par jour (soit une dose totale de 800 mg par jour). Les patientes doivent prendre Lynparza au moins une heure après un repas et s'abstenir de manger si possible pendant les deux heures qui suivent.

Prise retardée

Si la prise d'une dose de Lynparza a été oubliée, la dose normale suivante doit être prise au moment prévu.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Du fait d'effets indésirables

Le traitement par Lynparza peut être interrompu pour réduire les effets indésirables et un ajustement de la dose peut être envisagé. Il est recommandé de passer à 200 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg).

Si un nouvel ajustement de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 100 mg deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne totale de 200 mg) est recommandée.

Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose d'olaparib à 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou à 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 – 50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51 - 80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes.

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes âgées. Les données cliniques sont limitées concernant l'emploi chez les patientes âgées de 75 ans ou plus.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lynparza chez les enfants et les adolescentes n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Toxicité hématologique

Une toxicité hématologique a été observée chez des patientes traitées par Lynparza incluant anémie, neutropénie, thrombocytopénie et lymphopénie. Le traitement par Lynparza ne doit pas débuter avant que la patiente ne se soit rétablie des effets hématologiques toxiques induits par une chimiothérapie antérieure (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent se situer dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie d'une surveillance mensuelle, est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement ainsi que de façon périodique ensuite.

Le traitement par Lynparza doit être interrompu si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou nécessite des transfusions sanguines. Si les paramètres sanguins restent anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de réaliser des examens hématologiques appropriés.

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

L'incidence des syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes (SMD/LAM) chez les patientes traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques (incluant un suivi de la survie à long terme) était < 1,5% et la majorité des événements ont eu une évolution fatale. Les patientes présentaient plusieurs facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patientes porteuses de la mutation germinale du gène BRCA et certaines de ces patientes présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter la patiente de façon appropriée.

Pneumopathie

Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez < 1,0% des patientes traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Les études cliniques portant sur Lynparza en association à d'autres médicaments anticancéreux, y compris aux agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie ne convient pas pour une association avec d'autres médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.

Effet d'autres médicaments sur Lynparza

Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A

Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante de Lynparza et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a conduit à une augmentation de la C_max de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante de Lynparza et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A, p.ex. télithromycine, clarithromycine, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir, n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat n'est également pas recommandée.

L'utilisation concomitante de Lynparza et d'inhibiteurs modérés du CYP3A, p.ex. la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole et le vérapamil, n'est pas recommandée.

S'il est nécessaire d'administrer simultanément des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, il faut réduire la dose de Lynparza (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Par ailleurs, il est recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par Lynparza.

Inducteurs puissants et modérés du CYP3A

L'administration concomitante de Lynparza et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la C_max de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs puissants comme la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.

L'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs modérés du CYP3A comme le bosentan, l'éfavirenz, l'étravirine et le modafinil n'est pas recommandée.

Effet de Lynparza sur d'autres médicaments

Interactions CYP

Tant l'induction que l'inhibition du CYP3A4 ont été démontrées in vitro, mais des simulations pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) et des données cliniques indiquent que l'olaparib inhibe faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent, la prudence est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A4 ou des substrats à marge thérapeutique étroite (p.ex. simvastatine, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec Lynparza.

L'induction des CYP1A2 et 2B6 a été mise en évidence in vitro, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. En cas d'administration concomitante, Lynparza peut donc réduire l'exposition aux substrats métabolisés par ces enzymes.

Interactions entre l'olaparib et les protéines de transport

Il a été montré in vitro que l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. L'importance clinique de ces observations est inconnue, mais il n'est pas exclu que Lynparza augmente l'exposition des substrats de l'OATP1B1 (p.ex. bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OCT1 (p.ex. metformine), de l'OTC2 (p.ex. créatinine sérique), de l'OAT3 (p.ex. furosémide et méthotrexate), du MATE1 (p.ex. metformine et cisplatine) et du MATE2K (p.ex. metformine). La prudence est notamment recommandée lorsque Lynparza est administré en association à une statine.

Interactions avec les aliments

L'influence de la prise de nourriture sur l'absorption de Lynparza a été étudiée. La prise simultanée de nourriture a ralenti la vitesse d'absorption (T_max retardé de 2 heures) et a augmenté l'ampleur de l'absorption de l'olaparib (augmentation d'environ 20% de l'ASC).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Lynparza est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été conduite chez la femme enceinte.

Si une grossesse survient chez une patiente traitée par Lynparza, il faut l'informer du risque potentiel pour le fœtus et du risque de fausse couche.

Contraception et test de grossesse

Les femmes pouvant être enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza ainsi que pendant 1 mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement ainsi qu'un mois après la dernière prise.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lynparza à des femmes qui allaitent. Il n'existe pas d'étude chez l'animal ni chez la femme qui allaite concernant l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lynparza ainsi que pendant 1 mois après la dernière prise.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont toutefois été rapportées pendant le traitement par Lynparza. En cas d'apparition de ces symptômes, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de 2351 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (60%), des vomissements (34%), des diarrhées (25%), une dyspepsie (12%), une fatigue (55%), des céphalées (16%), une dysgueusie (15%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (12%), une anémie (37%) et une neutropénie (15%), une thrombocytopénie (11%), une leucocytopénie (11%), une toux (15%), une dyspnée (14%).

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie^a (37%; grade ≥3: 17%), neutropénie^a (15%; grade ≥3: 6,0%), thrombocytopénie^a (11%; grade ≥3: 2,8%), leucocytopénie^a (11%; grade ≥3: 3,0%).

Fréquents: lymphopénie.

Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen.

Affections du système immunitaire

Fréquent: éruption cutanée^a.

Occasionnels: hypersensibilité^a, dermatite^a.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: diminution de l'appétit (23%; grade ≥3: 0,7%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (16%; grade ≥3: 0,3%), dysgueusie (15%; grade ≥3: pas de données), sensations vertigineuses (12%; grade ≥3: 0,2%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: toux (15%, grade ≥3: 0,1%), dyspnée^a (14%; grade ≥3: 1,5%)

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (60%; grade ≥3: 1,6%), vomissements (34%; grade ≥3: 2,0%), diarrhée (25%; grade ≥3: 1,3%), dyspepsie (12%; grade ≥3: pas de données).

Fréquents: douleur abdominale haute et stomatite.

Affections du rein et des voies urinaires ^a

Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous).

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (55%; grade ≥3: 5,3%).

^a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges, et; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, baisse de la production des plaquettes, diminution du thrombocrite et thrombocytopénie; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la lymphocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes B et du nombre de lymphocytes, lymphocytopénie et diminution du nombre de lymphocytes T; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée exfoliative, érythème généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative; la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort; la stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcère oral et stomatite.

Description de certains effets indésirables

Toxicité hématologique

L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et supérieur ont également été rapportés. Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été démontré. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 23% pour l'hémoglobine, de 19% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 6% pour les plaquettes, de 29% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).

La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 58%. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Créatininémie

Dans les études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois l'ULN à 5 ULN) d'env. 11% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo en double aveugle ont mis en évidence une augmentation médiane allant jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.

Nausées et vomissements

En règle générale, la majorité des patients ont rapporté très tôt, au cours du premier mois de traitement par Lynparza, la première apparition des nausées. En règle générale, la plupart des patients ont rapporté tôt, au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza, la première apparition des vomissements. Les vomissements et les nausées étaient généralement de nature transitoire.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus et il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, il faut appliquer les mesures d'accompagnement général et un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XX46

Mécanisme d'action

L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3).

Les PARP sont indispensables pour la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est que la PARP s'automodifie après la modification de la chromatine et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et piège celle-ci sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, ces cassures double brin de l'ADN sont réparées par recombinaison homologue (HRR) qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont alors activées, par exemple la jonction des extrémités non homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining), qui mènent à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux intenables et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que par rapport aux cellules normales, les cellules cancéreuses présentent une quantité élevée d'ADN endommagé.

Pharmacodynamique

L'olaparib a été démontré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo en monothérapie ou en association à des chimiothérapies courantes.

Sur des modèles in vivo présentant un déficit du gène BRCA, l'olaparib administré après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et un allongement de la survie globale comparé au traitement à base de platine seul.

Efficacité clinique

Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules (400 mg deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade (136 sous olaparib et 129 sous placebo) ayant répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères secondaires étaient la survie globale (SG), la qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST - une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.

Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP sous traitement d'entretien par l'olaparib comparé au placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p <0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).

L'analyse finale de la SG à 79% de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans ont mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25.

De plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA comme le sous-groupe tirant le plus grand bénéfice clinique du traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib. Il n'y avait pas de stratégie pour les tests multiples dans les analyses en sous-groupes.

Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95% 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).

Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).

Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).

Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement prolongés chez les patientes traitées par olaparib.

Pharmacocinétique

Absorption

L'olaparib est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. Il n'y a pas d'accumulation marquée en cas d'administration répétée. L'état d'équilibre est atteint en ~3 à 4 jours.

La co-administration avec de la nourriture ralentit le t_max de 2 heures et augmente l'ASC d'environ 20%. Par conséquent, il est recommandé aux patientes de prendre Lynparza au moins 1 heure après un repas et si possible de s'abstenir de manger pendant les 2 heures qui suivent.

Distribution

La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines plasmatiques est d'env. 82% pour 10 µg/ml. Le volume de distribution apparent de l'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en capsules est de ~167 litres.

In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante; la fraction liée était d'env. 91% pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82% pour 10 μg/ml ou à 70% pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56%. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29% pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.

Métabolisme

L'olaparib est métabolisé de manière extensive. In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) étaient les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale). Après administration orale de 14C-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%).

In vitro, l'olaparib a produit une légère, voire aucune inhibition de l'UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes CYP. L'olaparib a inhibé l'UGT1A1 in vitro. Toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n'est pas cliniquement importante. Sur la base de l'évaluation de l'activité enzymatique, l'olaparib n'était pas un inducteur du CYP2C9 ou du 2C19. In vitro, l'olaparib est un substrat et un inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (IC50=76 μmol), mais une signification clinique est toutefois peu probable.

Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'agit pas comme substrat de l'OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, qu'il est un faible inhibiteur de la BCRP et qu'il n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, OAT1 ou MRP2.

Élimination

À la dose de 400 mg deux fois par jour en capsules, la demi-vie terminale de l'olaparib est de 11,9 heures et la clairance plasmatique apparente de ~8,6 l/h.

~42% de la dose sont éliminés dans les fèces et 44% dans l'urine, la majeure partie sous forme de métabolites. La substance mère inchangée représente 6% dans les fèces et 15% dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Insuffisance rénale légère

Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51 - 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la C_max de 15% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère.

Insuffisance rénale modérée

Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 - 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la C_max de 26% après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

Insuffisance hépatique légère et modérée

Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la C_max de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction hépatique normale; l'ASC a augmenté de 8% et la C_max a baissé de 13% chez les patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Poids

Il n'y a pas de données chez les patientes obèses (IMC >30 kg/m²) ou les patientes en insuffisance pondérale (IMC <18 kg/m²).

Origine ethnique

Les données sont limitées pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'olaparib. L'expérience clinique provient surtout de l'utilisation chez les Caucasiennes (94% des patientes incluses dans l'analyse de la population étaient caucasiennes).

Patients âgés

Les données sont limitées concernant l'emploi chez les patientes âgées de 75 ans et plus.

Enfants et adolescents

Aucune étude de pharmacocinétique de l'olaparib n'a été menée chez les enfants et les adolescentes.

Données précliniques

Mutagénicité

L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est avéré clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. Lors d'une administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue de l'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées dans les études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces était la moelle osseuse, avec des modifications associées des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et étaient en grande partie réversibles en 4 semaines après l'arrêt du traitement.

Les études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests ex vivo.

Toxicité sur la reproduction

Toxicité embryofœtale

L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilité n'ont toutefois pas été affectées. La survie de l'embryon et du fœtus était perturbée dans cette étude. L'exposition systémique dans ces études était inférieure à celle découlant des doses thérapeutiques chez l'être humain.

Un impact de l'olaparib sur la fertilité de l'être humain ne peut donc être exclu à des expositions atteintes avec les doses recommandées en clinique.

L'olaparib est tératogène et a révélé une toxicité embryofœtale chez le rat à des expositions situées nettement en dessous de l'exposition clinique.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'olaparib.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Toute capsule ayant été congelée doit être détruite.

Les patientes peuvent conserver les capsules Lynparza jusqu'à 3 mois à une température ne dépassant pas 30 °C. Après cette période, les capsules doivent être détruites.

Numéro d’autorisation

65160 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.