Nopil syrup child 200 / 40mg Fl 100 ml

Qu’est-ce que Nopil et quand doit-il être utilisé?

Nopil est un produit contre les maladies infectieuses dues à des bactéries. Il contient deux substances actives: le triméthoprime et le sulfaméthoxazole. Ensemble, elles constituent un médicament qui est capable de tuer une grande variété de germes responsables de diverses maladies. De ce fait, le risque que les bactéries «s'habituent» au médicament (c'est-à-dire qu'une résistance apparaisse) est plus faible.

Nopil est utilisé lors des maladies suivantes:

• infections des voies respiratoires inférieures et supérieures ainsi que des oreilles, telles qu'inflammations des bronches, des poumons, de l'oreille moyenne et des sinus;
• infections des reins, de la vessie, des voies urinaires et des organes sexuels;
• infections gastro-intestinales, par exemple diarrhées provoquées par des bactéries, choléra, fièvres typhoïde et paratyphoïde.

Nopil ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour traiter la maladie que vous présentez actuellement.

L'association de principes actifs contenue dans Nopil n'agit pas contre tous les micro-organismes responsables de maladies infectieuses. L'emploi d'un antibiotique non approprié ou dont le dosage n'est pas adéquat peut entraîner des complications. N'utilisez donc jamais Nopil de votre propre initiative pour le traitement d'autres maladies ou d'autres personnes.

Quand Nopil ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas utiliser ce produit:

• si vous savez que vous êtes hypersensible à l'un ou plusieurs des principes actifs, à d'autres sulfamides ou à l'un des excipients entrant dans la composition de Nopil.
• si vous avez déjà présenté une réaction cutanée grave après la prise des principes actifs contenus dans Nopil.

Nopil ne doit pas être administré aux:

• patients présentant une maladie grave du foie ou des reins, ou certaines anomalies pathologiques de la formule sanguine;
• patients souffrant d'un déficit congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase (affection des globules rouges), d'une anomalie de l'hémoglobine ou d'une porphyrie aigüe (maladie rare du métabolisme);
• prématurés et nouveau-nés de moins de six semaines;
• nouveau-nés atteints d'hyperbilirubinémie ou de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase des globules rouges;
• femmes enceintes au troisième trimestre de grossesse (trois derniers mois de la grossesse).

L'administration simultanée de dofétilide (un médicament anti-arythmique utilisé pour le traitement des fibrillations auriculaires chroniques; non autorisé en Suisse) est contre-indiquée.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Nopil?

Donnez de vous-même à votre médecin tous les renseignements concernant les affections dont vous souffrez ou dont vous avez souffert récemment. En effet, il existe des patients auxquels le produit ne doit pas être administré dans certaines circonstances ou chez lesquels le médecin doit être particulièrement prudent en donnant Nopil.

Informez votre médecin,

• si vous souffrez d'allergie et/ou d'asthme;
• en cas d'altération légère de la fonction du foie ou des reins;
• si vous présentez des troubles de la fonction thyroïdienne;
• en cas de carence éventuelle en acide folique;
• si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse.

Le traitement par Nopil est déconseillé si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Votre médecin évaluera minutieusement le bénéfice et le risque d'un traitement par Nopil parce que les principes actifs contenus dans Nopil franchissent la barrière placentaire, agissent sur le métabolisme de l'acide folique de l'enfant à naître et peuvent ainsi représenter un risque potentiel pour l'enfant à naître, et qu'un risque accru d'avortement spontané a été constaté dans des études cliniques.

Si vous planifiez une grossesse, il convient d'effectuer un test de grossesse et d'exclure l'éventualité d'une grossesse avant de débuter un traitement par Nopil.

La prudence est également de rigueur lors de la prise de Nopil si vous êtes une personne âgée.

Vous devez immédiatement interrompre le traitement par Nopil et consulter dans les plus brefs délais votre médecin,

• si vous présentez une éruption cutanée et/ou l'un des autres symptômes décrits ici. L'éruption cutanée débute par des taches rougeâtres en cocarde ou arrondies, souvent avec une bulle (cloque) au centre, au niveau du tronc. Avec le temps, des cloques peuvent se former ou la peau peut se décoller sur une grande surface. Les autres signes sont des ulcérations (lésions ouvertes et douloureuses) dans la bouche, la gorge, le nez et au niveau des parties génitales, ainsi que des yeux rouges et gonflés. Ces réactions cutanées s'accompagnent fréquemment de symptômes rappelant ceux de la grippe, tels que maux de tête, fièvre et courbatures, et d'un gonflement des ganglions lymphatiques. Ce sont là des signes de réactions cutanées graves pouvant mettre la vie en danger (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, DRESS ou pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)), c.-à-d. une réaction à un médicament, avec éruption cutanée et autres symptômes physiques;
• si des symptômes grippaux, une inflammation de la gorge ou de la fièvre apparaissent. Il peut en effet s'agir de signes d'anomalies sanguines qui nécessitent un contrôle immédiat de la formule sanguine;
• si des troubles de la conscience surviennent, car ils peuvent être les signes d'une atteinte grave du foie;
• si des accès de toux plus sévères avec essoufflement se produisent (évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité pulmonaire);
• si des difficultés respiratoires, surtout à l'effort, et des troubles du rythme cardiaque apparaissent (évocateurs d'une myocardite, une maladie inflammatoire du muscle cardiaque).

En cas de traitements prolongés ou répétés chez les patients de plus de 65 ans et chez les patients carencés en acide folique, le médecin peut contrôler régulièrement la formule sanguine.

Ce médicament peut avoir une influence sur le fonctionnement de vos reins et entraîner, entre autres, une plus forte diurèse (émission accrue d'urine).

Veillez à boire suffisamment pendant le traitement par Nopil.

Si vous avez besoin de doses élevées de Nopil, si vous présentez une maladie des reins ou des troubles du métabolisme potassique, ou si vous prenez simultanément des médicaments augmentant le taux de potassium, votre médecin surveillera étroitement votre fonction rénale et votre concentration de potassium dans le sang.

En cas de diarrhées sévères et persistantes, avec parfois présence de glaires de sang dans les selles, pendant ou après le traitement par Nopil, consultez sans délai votre médecin, car elles peuvent être le signe d'une inflammation sérieuse de la paroi intestinale avec formation d'ulcères, qui exige un traitement immédiat. Vous devez alors arrêter de prendre Nopil et votre médecin instaurera un traitement adéquat qui ne devra comprendre aucun médicament inhibant les mouvements de l'intestin (péristaltisme), comme les médicaments contenant du lopéramide comme principe actif.

Prise de Nopil en même temps que d'autres médicaments

Nopil peut avoir une influence sur l'action d'autres médicaments pris simultanément.

Etant donné que Nopil peut diminuer l'efficacité de contraceptifs oraux («pilule»), il convient que les patientes sous traitement par Nopil prennent des mesures supplémentaires destinées à prévenir une grossesse.

Il convient de surveiller la glycémie (taux de sucre dans le sang) des patientes et des patients recevant simultanément Nopil et des médicaments hypoglycémiants, car cette association peut influencer la dose d'hypoglycémiants nécessaire.

Si vous prenez l'un des médicaments suivants, informez-en votre médecin:

• diurétiques (médicaments qui favorisent la sécrétion d'urine),
• digoxine (pour le traitement de maladies du cœur),
• amiodarone (contre les troubles du rythme cardiaque),
• anticoagulants,
• phénytoïne (pour le traitement de l'épilepsie),
• clozapine (pour le traitement des maladies psychiques)
• méthotrexate (pour le traitement du cancer, du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde),
• paclitaxel (pour le traitement du cancer)
• antidiabétiques oraux, comme le glibenclamide, le répaglinide et la pioglitazone
• pyriméthamine (contre la malaria et la toxoplasmose p. ex.)
• amantadine (médicament antiparkinsonien/médicament antiviral (grippe),
• mémantine (pour le traitement de la démence)
• dofétilide (médicament anti-arythmique pour le traitement des fibrillations auriculaires chroniques).
• lamivudine (médicament pour le traitement des infections à VIH),
• analogues nucléosidiques (classe de médicaments contre les maladies virales)
• ciclosporine, tacrolimus ou azathioprine (médicaments supprimant les réactions de défense de l'organisme)
• mercaptopurine (pour le traitement de la leucémie et d'une inflammation intestinale chronique)
• dapsone (contre les maladies infectieuses),
• certains médicaments contre l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l'ECA et inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine)
• prednisolone (contre les réactions inflammatoires aiguës)

Nopil n'a pas d'influence directe sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Toutefois, il peut entraîner des effets indésirables (p.ex. convulsions, vertiges ou inflammation de l'œil) susceptibles de compromettre, parfois gravement, cette aptitude.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Nopil peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Le traitement par Nopil est déconseillé si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Votre médecin évaluera minutieusement le bénéfice et le risque d'un traitement par Nopil parce que les principes actifs contenus dans Nopil franchissent la barrière placentaire, agissent sur le métabolisme de l'acide folique de l'enfant à naître et peuvent ainsi représenter un risque potentiel pour l'enfant à naître, et qu'un risque accru de fausse-couche a été constaté dans des études cliniques.

Si vous planifiez une grossesse, il convient d'effectuer un test de grossesse et d'exclure l'éventualité d'une grossesse avant de débuter un traitement par Nopil.

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre Nopil au cours des trois derniers mois de la grossesse.

Si vous êtes enceinte ou si vous désirez le devenir, ou encore si vous êtes en période d'allaitement, vous ne devez prendre Nopil qu'après en avoir parlé à votre médecin ou votre pharmacien.

Comment utiliser Nopil?

Pour la prise de Nopil, suivez les instructions de votre médecin.

Votre médecin fixe la quantité de médicament à prendre et la durée du traitement. Vous devez scrupuleusement respecter ses directives. Veillez à boire de grandes quantités de liquide pendant le traitement.

Sauf prescription contraire du médecin, il convient de respecter les directives suivantes:

Adultes et enfants de plus de 12 ans:

1 comprimé forte matin et soir après les repas, avec beaucoup de liquide.

Enfants de 6 à 12 ans:

2 mesures de sirop pour enfants matin et soir après les repas.

Enfants de 6 mois à 5 ans:

1 mesure de sirop pour enfants matin et soir après les repas.

Enfants de 6 semaines à 5 mois:

½ mesure de sirop pour enfants matin et soir après les repas.

Agitez bien le flacon contenant le sirop avant chaque utilisation.

Nopil forte comprimés ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans.

Selon la gravité de la maladie ou les caractéristiques de votre cas, de même qu'en présence d'une infection des voies urinaires, le médecin pourra suivre un schéma différent de ceux figurant ci-dessus.

Un traitement par des antibiotiques doit être poursuivi aussi longtemps que le médecin l'a indiqué. Les symptômes de la maladie disparaissent souvent avant que l'infection soit complètement guérie. Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une recrudescence de la maladie.

Ne changez pas de votre propre chef la dose prescrite. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou, au contraire, trop forte.

Quels effets secondaires Nopil peut-il provoquer?

La prise de Nopil peut provoquer les effets secondaires décrits ci-dessous:

Très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10):

• Augmentation de la concentration de potassium* dans le sang (avec des signes tels que faiblesse musculaire, fourmillements dans les bras et les jambes, langue pâteuse) (très fréquente chez les patients atteints de pneumonie, présentant déjà des troubles du métabolisme potassique ou des problèmes rénaux et chez les patients qui prennent des médicaments induisant une augmentation du taux de potassium)
• Diminution de la concentration de sodium dans le sang
• Perte d'appétit*
• Fièvre*, habituellement en lien avec éruptions cutanées

Fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10):

• Nausées*, vomissements*
• Réactions d'hypersensibilité de différents degrés de sévérité, telles qu'éruption cutanée (p.ex. avec rougeur, taches, nodules ou papules), éruption cutanée avec démangeaisons*, desquamation, nez qui coule
• Augmentation des taux d'enzymes hépatiques* (s'accompagnant éventuellement de fatigue, perte d'appétit, rétrécissement des voies biliaires et en conséquence coloration jaune de la peau ou des yeux, selles claires et urines foncées)
• Augmentation de la concentration sanguine de substances éliminées par voie urinaire*, comme l'urée, l'acide urique ou la créatinine

Occasionnels (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100):

• Diarrhée*. Si vous présentez une diarrhée sévère, persistante ou avec présence de glaires de sang dans les selles, consultez immédiatement votre médecin (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Nopil?»). En cas de diarrhée, vous ne devez prendre aucun médicament inhibant les mouvements de l'intestin (péristaltisme).
• Inflammation du côlon
• Infections provoquées par des champignons (p.ex. atteinte des muqueuses, avec rougeur et dépôts blanchâtres)
• Convulsions
• Urticaire
• Problèmes rénaux (allant jusqu'à la défaillance rénale)
• Jaunisse, inflammation du foie (hépatite)

Rares (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 1000):

• Anomalies de la formule sanguine* (diminution du nombre de globules blancs, anémie, diminution du nombre de plaquettes s'accompagnant d'hématomes («bleus»), de saignements du nez ou des gencives et, selon la sévérité, d'hémorragies plus abondantes des muqueuses), anémie, faible taux de sucre dans le sang* (surtout chez les patients ayant des problèmes rénaux ou hépatiques, une dénutrition, ou prenant de fortes doses de ce médicament)
• Hallucinations, délire et psychose (surtout chez les patients âgés)
• Affections nerveuses non inflammatoires et sensations anormales (p.ex. fourmillements ou sensation d'engourdissement au niveau des mains ou des jambes), inflammation des nerfs
• Inflammation de la muqueuse buccale, inflammation superficielle de la langue, arrêt de l'écoulement de la bile
• Elimination de cristaux dans l'urine*

Très rares (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10'000):

• Réactions cutanées graves pouvant mettre la vie en danger (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell,DRESS et pustulose exanthématique aiguë généralisée), qui débutent par des taches rougeâtres arrondies (souvent avec une cloque au centre) au niveau du tronc, accompagnées de lésions ouvertes et douloureuses (ulcérations) dans la bouche, la gorge, le nez, et au niveau des parties génitales, ainsi que de rougeur et de gonflement des yeux (conjonctivite). Elles sont souvent associées à des symptômes rappelant ceux de la grippe, tels que maux de tête, fièvre et courbatures (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Nopil?»).
• Réactions allergiques graves d'apparition brutale, comme de la fièvre, un gonflement du visage, un gonflement de la peau, des muqueuses et de la langue, des difficultés respiratoires, une chute de la pression artérielle, voire un choc anaphylactique. En cas d'apparition de signes de réaction allergique, vous devez arrêter de prendre Nopil et consulter immédiatement votre médecin.
• Réaction d'hypersensibilité pulmonaire avec accès de toux (plus) fréquents, difficultés respiratoires et essoufflement (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Nopil?»)
• Inflammation grave du foie*/Nécrose du foie (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Nopil?»)
• Troubles de la coordination des mouvements
• Inflammation de la choroïde, dans l'œil
• Vertiges, bourdonnements d'oreille
• Petites taches d'origine hémorragique sur la peau, inflammation des vaisseaux sanguins (p.ex. de petites artères et de veines dans le tissu sous-cutané)
• Sensibilité à la lumière* de la peau
• Destruction des fibres des muscles striés (rhabdomyolyse) s'accompagnant parfois de douleurs, de faiblesse et d'œdème musculaires et de symptômes généraux
• Méningite ou symptômes rappelant ceux de la méningite (s'accompagnant de raideur de la nuque, maux de tête, fièvre et malaise général)
• Inflammation du muscle cardiaque (myocardite allergique) (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Nopil?»), troubles du rythme cardiaque
• Anomalies de la formule sanguine (diminution importante du nombre de globules blancs se manifestant par un profond malaise général, de la fièvre) (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Nopil?»)
• Emission accrue d'urine, douleurs aux flancs (en raison d'une maladie inflammatoire des reins)
• Tremblement de repos* comme lors de maladie de Parkinson, parfois en association avec de l'apathie, des spasmes cloniques du pied (contractions rythmiques des muscles du mollet) et une démarche avec jambes écartées
• Troubles psychiques graves*
• Inflammation du pancréas*

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

• Inflammation des vaisseaux sanguins
• Inflammation aiguë du pancréas (se manifestant par de forts maux de ventre)
• Douleurs articulaires et musculaires*
• Inflammation des vaisseaux de la rétine
• Crachats sanglants dus à une atteinte inflammatoire des vaisseaux pulmonaires
• Fausse-couche

* Effets secondaires plus fréquents ou plus sévères en cas de doses élevées pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (anciennement carinii)

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament doit être tenu hors de portée des enfants et ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Après la fin du traitement, rapporter ce qu'il reste de médicament à la personne qui vous l'a remis (médecin ou pharmacien) pour qu'elle l'élimine dans les règles de l'art.

Remarques concernant le stockage

Conserver le sirop au sec, dans l'emballage original et à température ambiante (15-25°C). Conserver les comprimés dans l'emballage original, au sec et ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants. Le sirop doit être pris dans les 4 semaines suivant l'ouverture du flacon.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Remarque pour les diabétiques

5 ml de sirop contiennent 1.26 g d'hydrates de carbone exploitables (=0.126 équivalents-pain).

Que contient Nopil?

Principes actifs

Nopil forte Comprimés

1 comprimé forte renferme 160 mg de triméthoprime et 800 mg de sulfaméthoxazole.

Nopil Sirop pour enfants

1 mesure de sirop (5 ml) renferme 40 mg de triméthoprime et 200 mg de sulfaméthoxazole.

Excipients

Nopil forte comprimés contient: excipients.

Nopil Sirop pour enfants contient: édulcorant: sorbitol 2.1 g, cyclamate de sodium, saccharine sodique, agents aromatisants: éthylvanilline, vanilline et autres, colorant: E 150, agents conservateurs: E 216, E 218; E 200 et autres excipients.

Numéro d’autorisation

40204 (comprimés), 41013 (sirop) (Swissmedic).

Où obtenez-vous Nopil? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Nopil forte comprimés

Emballages de 10 et 50 comprimés.

Nopil Sirop pour enfants

Emballage contenant un flacon de 100 ml de sirop.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 10.1

Che cos’è Nopil e quando si usa?

Nopil è un medicamento per curare le malattie infettive di origine batterica. Nopil contiene due principi attivi: il trimetoprim e il sulfametossazolo. Questa associazione potenzia l'azione antibatterica dei singoli principi attivi e costituisce così un trattamento efficace in un unico medicamento, in grado di distruggere una grande varietà di germi patogeni e di ridurre il rischio che i batteri si «abituino» al medicamento (sviluppo di resistenza batterica).

Nopil si usa nelle seguenti malattie:

• infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori e dell'orecchio ad esempio infiammazione dei bronchi, polmonite, otite media, sinusite (infiammazione dei seni paranasali);
• infezioni dei reni, della vescica (cistite), delle vie urinarie e degli organi genitali;
• infezioni gastrointestinali, ad esempio dissenteria batterica, colera, tifo e paratifo.

Nopil deve essere assunto soltanto su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto per curare la malattia di cui soffre attualmente.

La combinazione dei due principi attivi contenuti in Nopil non è efficace contro tutti i microrganismi che causano malattie infettive. Un antibiotico inappropriato oppure assunto in dosi sbagliate può causare complicanze. Perciò non usi mai Nopil di sua iniziativa per curare altre malattie o altre persone.

Quando non si può usare Nopil?

Nopil non deve essere assunto:

• in caso di ipersensibilità nota ad uno o più dei principi attivi, ad altri sulfamidici o ad una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.
• se ha già avuto una grave reazione cutanea in seguito all'assunzione dei principi attivi contenuti in Nopil.

Nopil non deve essere somministrato in caso di:

• pazienti che soffrono di una grave malattia del fegato, dei reni o di determinate alterazioni patologiche dell'emocromo;
• carenza congenita di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (patologia dei globuli rossi) o anomalie dell'emoglobina, porfiria acuta (una patologia molto rara del metabolismo);
• bambini nati prematuri o neonati nel corso dei primi sei mesi di vita;
• neonati con iperbilirubinemia o carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi degli eritrociti;
• pazienti nel terzo trimestre di gravidanza (gli ultimi 3 mesi di gestazione).

L'utilizzo concomitante di dofetilide (un antiaritmico per trattare la fibrillazione atriale cronica, non autorizzato in Svizzera) è controindicato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Nopil?

Informi spontaneamente il suo medico riguardo alle malattie di cui soffre attualmente o di cui ha sofferto di recente. In certi casi, infatti, la terapia con Nopil può non essere indicata o richiedere particolare prudenza.

Informi il suo medico:

• se soffre di allergie e/o asma;
• in caso di lievi disfunzioni epatiche o renali;
• in caso di disfunzione tiroidea;
• in caso di possibile carenza di acido folico;
• se è incinta o sta pianificando una gravidanza.

Se è incinta o sta pianificando una gravidanza, il trattamento con Nopil è sconsigliato. Il suo medico valuterà attentamente i benefici e i rischi di un trattamento con Nopil, perché i principi attivi di Nopil attraversano la placenta, influenzano il metabolismo dell'acido folico nel feto e possono quindi rappresentare un potenziale rischio per il feto, e perché negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di aborti spontanei.

Se sta pianificando una gravidanza, prima di iniziare il trattamento con Nopil dovrebbe sottoporsi a un test di gravidanza per escludere una gravidanza.Anche negli anziani è necessaria prudenza nell'assunzione di Nopil.

Interrompa subito la terapia con Nopil e consulti il medico immediatamente:

• se compare un'eruzione cutanea e/o uno dei sintomi descritti di seguito. L'eruzione cutanea si manifesta inizialmente sotto forma di macchie di colore rosso, «a bersaglio» oppure di forma circolare (spesso con una bolla al centro) sul tronco. L'eruzione cutanea può portare a una formazione estesa di bolle o a una desquamazione della pelle. Ulteriori segni sono lesioni aperte e doloranti (ulcera) in bocca, in gola, nel naso e nell'area dei genitali, occhi arrossati e gonfi. Queste reazioni cutanee sono accompagnate spesso da sintomi simil-influenzali, quali mal di testa, febbre, dolori articolari e muscolari e ingrossamento dei linfonodi. Questi sono segni di reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica oppure sindrome DRESS o pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG)), cioè la reazione a un medicamento con eruzione cutanea e altri sintomi dell'organismo;
• se compaiono sintomi simil-influenzali, infiammazione della gola o febbre. Questi possono essere segni di un'alterazione del quadro ematico e devono essere verificati immediatamente mediante un controllo dell'emocromo;
• se compare uno stato confusionale, possibile segno di un grave danno epatico;
• se compaiono forti accessi di tosse e dispnea (possibili segni di una reazione di ipersensibilità del polmone);
• se compaiono difficoltà respiratorie, soprattutto in presenza di sforzi, e aritmie cardiache (possibili segni di miocardite, una patologia infiammatoria del muscolo cardiaco).

In caso di trattamenti prolungati o ripetuti, nei pazienti oltre i 65 anni d'età e nei pazienti con carenza di acido folico, il medico può effettuare dei controlli periodici dell'emocromo.

Il medicamento può influire sulla funzionalità renale e causare inoltre una maggiore diuresi (minzione più frequente).

Durante il trattamento con Nopil, accertarsi di assumere una sufficiente quantità di liquidi.

Il medico terrà sotto stretto controllo la funzionalità renale e la quantità di potassio nel sangue nei pazienti che necessitano di dosi elevate di Nopil, che soffrono di una patologia renale o di un disturbo del metabolismo del potassio oppure che assumono contemporaneamente medicamenti che aumentano i livelli di potassio nel sangue.

In caso di comparsa di diarrea grave, persistente e talvolta con muco e tracce di sangue durante o dopo il trattamento con Nopil, deve consultare immediatamente il suo medico. Questi possono essere segni di una grave infiammazione della parete intestinale con formazione di ulcere, da prendere sul serio e da curare immediatamente. Il trattamento con Nopil deve essere interrotto e il suo medico adotterà le misure necessarie. Inoltre non devono essere utilizzati medicamenti che inibiscono la motilità intestinale (peristalsi) (ad es. medicamenti con il principio attivo loperamide).

Assunzione di Nopil in concomitanza con altri medicamenti

Nopil può influire sull'effetto di altri medicamenti assunti contemporaneamente.

Dato che Nopil può diminuire l'efficacia dei contraccettivi orali («pillola»), durante la terapia con Nopil, le pazienti devono adottare misure contraccettive supplementari.

I pazienti che in concomitanza con Nopil assumono un medicamento per abbassare il livello di zuccheri nel sangue, devono controllare il livello glicemico, perché può esservi un impatto sulla dose necessaria dei medicamenti per abbassare il livello di zuccheri nel sangue.

Informi il suo medico se prende uno dei seguenti medicamenti:

• medicamenti che stimolano la minzione (diuretici)
• digossina (per il trattamento delle malattie cardiache)
• amiodarone (per il trattamento delle aritmie cardiache)
• medicamenti che inibiscono la coagulazione del sangue (anticoagulanti)
• fenitoina (per il trattamento dell'epilessia)
• clozapina (peril trattamento di patologie psichiche)
• metotressato (per il trattamento di tumori, psoriasi e artrite reumatoide)
• paclitaxel (per il trattamento di tumori)
• medicamenti ipoglicemizzanti orali (come glibenclamide, repaglinide, pioglitazone)
• pirimetamina (medicamento ad esempio contro la malaria e la toxoplasmosi)
• amantadina (un medicamento per trattare il morbo di Parkinson/medicamento contro i virus (influenza))
• memantina (per il trattamento in caso di demenza)
• dofetilide (un antiaritmico per il trattamento della fibrillazione atriale cronica)
• lamivudina (medicamento per il trattamento delle infezioni da HIV)
• analoghi nucleosidici (gruppo di medicamenti contro le malattie virali)
• ciclosporina, tracolimus o azatioprina (medicamenti per la soppressione della risposta immunitaria)
• mercaptopurina (per il trattamento della leucemia e in caso di infiammazione cronica dell'intestino)
• dapsone (per il trattamento di malattie infettive)
• determinati medicamenti contro l'ipertensione arteriosa (ACE-inibitori e bloccanti del recettore per l'angiotensina)
• prednisolone (contro le reazioni infiammatorie acute)

Nopil non ha effetti diretti sulla capacità di condurre veicoli o di azionare macchine. È comunque possibile che si manifestino effetti indesiderati (ad esempio convulsioni, vertigini, infiammazioni oculari) che possono compromettere queste attività a volte seriamente.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffra di altre malattie,
• soffra di allergie o
• assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può assumere Nopil durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o sta pianificando una gravidanza, il trattamento con Nopil è sconsigliato. Il suo medico valuterà attentamente i benefici e i rischi di un trattamento con Nopil, perché i principi attivi di Nopil attraversano la placenta, influenzano il metabolismo dell'acido folico nel feto e possono quindi rappresentare un potenziale rischio per il feto, e perché negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di aborti spontanei.

Se sta pianificando una gravidanza, prima di iniziare il trattamento con Nopil dovrebbe sottoporsi a un test di gravidanza per escludere una gravidanza.

Le pazienti negli ultimi 3 mesi di gravidanza non possono assumere Nopil.

Se è incinta, ha in programma una gravidanza oppure allatta, può assumere Nopil soltanto dopo avere informato il suo medico o il suo farmacista del suo stato.

Come usare Nopil?

Nopil deve essere assunto secondo le indicazioni mediche.

Il suo medico stabilisce la posologia e la durata della terapia. Si attenga scrupolosamente alle indicazioni. Durante il trattamento faccia in modo di bere abbondantemente.

Salvo diversa prescrizione medica, valgono le seguenti indicazioni posologiche:

Adulti e bambini di età superiore a 12 anni:

mattina e sera, dopo i pasti, 1 compressa di Nopil forte con abbondante quantità di liquidi.

Bambini da 6 a 12 anni:

mattina e sera 2 misurini di sciroppo per bambini, dopo i pasti.

Bambini da 6 mesi a 5 anni:

mattina e sera 1 misurino di sciroppo per bambini, dopo i pasti.

Bambini da 6 settimane a 5 mesi:

mattina e sear ½ misurino di sciroppo per bambini, dopo i pasti.

Agiti bene il flacone con lo sciroppo ogni volta prima dell'uso.

Nopil forte compresse non è adatto ai bambini di età inferiore ai 12 anni.

Il suo medico potrà prescriverle una posologia diversa da quella riportata in questo foglietto, a seconda della gravità dell'infezione o della particolare situazione e in caso di infezioni delle vie urinarie.

Quando si è iniziata una terapia con antibiotici bisogna continuarla per tutta la durata prescritta dal medico. Spesso i sintomi della malattia scompaiono prima che l'infezione sia completamente guarita. Un'interruzione prematura del trattamento può provocare una recrudescenza della malattia.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Nopil?

Con l'assunzione di Nopil possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto frequenti (possono interessare più di 1 persona su 10 in terapia):

• alti livelli di potassio nel sangue (con segni di debolezza muscolare, formicolio alle braccia e alle gambe, lingua patinata) (molto spesso nei pazienti con un'infiammazione polmonare, con disturbi del metabolismo del potassio o problemi renali e nei pazienti che assumono medicamenti che causano un livello elevato di potassio)
• livello di sodio ridotto nel sangue
• inappetenza*
• febbre* solitamente in associazione ad eruzioni cutanee

Frequenti (possono interessare fino a 1 persona su 10 in terapia):

• nausea*, vomito*
• reazioni di ipersensibilità di diversa gravità quali eruzione cutanea (ad es. con arrossamento, macchie, noduli oppure orticaria), eruzione cutanea con prurito*, desquamazione, naso che cola
• valori epatici aumentati* (eventualmente associati a stanchezza, inappetenza, restringimento delle vie biliari e di conseguenza colorazione giallastra della cute o degli occhi, feci chiare e urine scure)
• contenuto elevato di sostanze escrete per via urinaria (quali urea, acido urico, creatinina) nel sangue*

Occasionali (possono interessare fino a 1 persona su 100 in terapia):

• diarrea*. In caso di diarrea grave o persistente o con muco e tracce di sangue, deve consultare immediatamente il suo medico (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Nopil?»). In caso di comparsa di diarrea, non possono essere assunti medicamenti che inibiscono la motilità intestinale.
• infiammazione dell'intestino crasso
• infezioni micotiche (ad es. infezioni fungine delle mucose con arrossamento e patine biancastre delle mucose)
• convulsioni
• orticaria
• problemi renali (fino all'insufficienza renale)
• ittero, infiammazione epatica

Rari (possono interessare fino a 1 persona su 1000 in terapia):

• alterazioni dell'emocromo* (ridotto numero di globuli bianchi, anemia, ridotto numero di piastrine associato a ematomi, sanguinamento del naso o delle gengive e, a seconda dell'intensità, anche significativi sanguinamenti delle mucose), anemia, ipoglicemia* (soprattutto nei pazienti con problemi renali o epatici, malnutrizione o in caso di assunzione di dosi elevate)
• allucinazioni, delirio e psicosi (soprattutto nei pazienti anziani)
• patologie neurologiche non infiammatorie e percezioni alterate (come ad es. formicolio oppure intorpidimento a mani o gambe), infiammazione neurologica
• infiammazione della mucosa orale, infiammazione della superficie della lingua, colestasi
• escrezione di cristalli di urea*

Molto rari (possono interessare fino a 1 persona su 10'000 in terapia):

• reazioni cutanee gravi e potenzialmente letali (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica sindrome DRESS e pustolosi esantematica acuta generalizzata) che si manifestano inizialmente con macchie rossastre di forma circolare (spesso con una bolla al centro) sul tronco, accompagnate anche da lesioni aperte e doloranti in bocca, in gola, nel naso e nell'area dei genitali e occhi arrossati e gonfi (congiuntivite). Spesso compaiono contemporaneamente sintomi simil-influenzali, quali mal di testa, febbre e dolori articolari e muscolari (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Nopil?»)
• reazioni allergiche gravi che si manifestano improvvisamente quali febbre, gonfiore del volto, gonfiore della cute, delle mucose e della lingua, difficoltà respiratorie, abbassamento della pressione arteriosa fino allo shock anafilattico. In caso compaiano segni di una reazione allergica, occorre interrompere il trattamento e consultare immediatamente il medico.
• reazioni di ipersensibilità del polmone con accessi di tosse sempre più intensi/frequenti, difficoltà respiratorie e dispnea (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Nopil?»)
• grave infiammazione epatica*/necrosi epatica (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Nopil?»)
• disturbi della sequenza dei movimenti
• infiammazione della coroide
• vertigini, ronzio nelle orecchie
• emorragie cutanee puntiformi, infiammazione dei vasi sanguigni (ad es. infiammazione delle piccole arterie e vene sottocutanee)
• fotosensibilità* della cute
• rottura delle fibre muscolari striate (rabdomiolisi) che può essere accompagnata da dolori muscolari e debolezza muscolare, edema muscolare, sintomi generali di malessere
• meningite o sintomi simili a una meningite (accompagnati da rigidità della nuca, mal di testa, febbre, sensazione generale di malessere)
• infiammazione del miocardio (miocardite allergica) (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Nopil?»), disturbi del ritmo cardiaco
• alterazioni dell'emocromo (marcata riduzione dei globuli bianchi, che si manifesta con una grave sensazione di malessere, febbre) (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Nopil?»)
• minzione frequente, dolori ai fianchi (a causa di una patologia infiammatoria renale)
• tremore a riposo simile al Parkinson*, talvolta associato ad apatia, clono del piede (movimento ritmico compulsivo della muscolatura del polpaccio) e andatura ad arti divaricati
• gravi disturbi psichici*
• pancreatite*

Non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili):

• infiammazioni dei vasi sanguigni
• pancreatite acuta (che si manifesta con forti dolori addominali)
• dolori articolari e muscolari*
• infiammazione dei vasi sanguigni della retina
• espettorato emorragico possibile a causa di alterazioni infiammatorie dei vasi sanguigni polmonari
• aborto spontaneo

* effetti collaterali che possono comparire con maggiore frequenza o intensità in caso di dosaggio maggiore impiegato per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (in precedenza P. carinii). Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo aver terminato il trattamento, ciò che resta del medicamento deve essere riportato laddove è stato acquistato (medico o farmacista) per essere smaltito adeguatamente.

Indicazione di stoccaggio

Conservare il sciroppo all'asciutto, nella confezione originale e a temperatura ambiente (15-25°C). Nella confezione originale, all'asciutto conservare le compresse, e non superiore ai 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Dopo aver aperto lo sciroppo, consumarlo entro 4 settimane.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Avvertenza per i diabetici

5 ml di sciroppo contengono 1,26 g di carboidrati assimilabili (= 0,126 equivalenti pane).

Cosa contiene Nopil?

Principi attivi

Nopil forte compresse

1 compressa di Nopil forte contiene 160 mg di trimetoprim, 800 mg di sulfametossazolo ed eccipienti.

Nopil sciroppo per bambini

1 misurino di sciroppo (5 ml) contiene 40 mg di trimetoprim e 200 mg di sulfametossazolo.

Sostanze ausiliarie

Nopil forte compresse contiene: sostanze ausiliarie.

Nopil sciroppo per bambini contiene: edulcoranti: sorbitolo 2,1 g, sodio ciclamato, saccarina sodica, aromatizzanti: etilvanillina, vanillina e altri, colorante: E 150, conservanti: E 216, E 218, E 200 e altre eccipienti.

Numero dell’omologazione

40204 (compresse), 41013 (sciroppo) (Swissmedic).

Dove è ottenibile Nopil? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Nopil forte compresse:

confezioni da 10 e 50 compresse.

Nopil per bambini sciroppo

Confezioni da 1 flacone da 100 ml di sciroppo.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 10.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ).

Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.

Hilfsstoffe

Nopil forte Tabletten

Excipiens pro compresso.

Nopil für Kinder Sirup

Sorbitolum 2.1 g, Natrii cyclamas, Saccharinum natricum, Arom.: Ethylvanillinum, Vanillinum et alia, Color.: E 150, Conserv.: E 216, E 218; E 200, Excipiens ad suspensionem pro 5 ml.

In 5 ml Sirup sind 1,26 g verwertbare Kohlenhydrate enthalten.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Nopil forte Tabletten

Tabletten mit Bruchrille, 160 mg TM und 800 mg SMZ.

Nopil Sirup für Kinder

Suspension zum Einnehmen, 40 mg TM und 200 mg SMZ/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aufgrund der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen von Nopil und der aufkommenden Resistenzen, sollte vor der Anwendung von Nopil immer eine Nutzen-Risiko-Abwägung gemacht werden, im Vergleich mit anderen Wirkstoffen, die auch für diese Indikationen in Frage kommen.

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:

Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres: akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis-jirovecii (ehem. carinii) -Pneumonie), Sinusitis, Otitis media.

Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.

Infektionen des Magen-Darm-Traktes: Reisediarrhoe, Typhus-Dauerausscheider, Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).

Bei folgenden Infektionen ist Cotrimoxazol nur dann anzuwenden, wenn andere aktuell empfohlene Antibiotika nicht gegeben werden können:

Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei abwehrgeschwächten Patienten.

Hinweis:

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritis Salmonellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht mit Cotrimoxazol behandelt werden, weil der Krankheitsverlauf nicht beeinflusst und die Dauer der Ausscheidung sogar verlängert wird (Ausnahme s.o.).

Andere Infektionen, sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, Nokardiosen, Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose (Paracoccidioides brasiliensis).

Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin), bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Nopil sollte nur angewendet werden zur Behandlung oder Prophylaxe von Infektionen, bei denen erwiesen ist oder ein starker Verdacht besteht, dass sie durch empfindliche Bakterien oder andere empfindliche Mikroorganismen verursacht sind. Wenn entsprechende Daten nicht verfügbar sind, können lokale Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der geeigneten Antibiotikatherapie beitragen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Nopil wird in Intervallen von 12 Stunden verabreicht. Erwachsene und Kinder über 12 Jahre erhalten in der Regel Forte-Tabletten, Kinder unter 12 Jahre Sirup für Kinder.

Übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Tabelle 1

Übliche Dosierung für Kinder bis zu 12 Jahren

Tabelle 2

Die in Tabelle 2 angegebene Dosierung für Kinder entspricht etwa einer Tagesdosis von 6 mg TM und 30 mg SMZ pro kg Körpergewicht. Bei schweren Infektionen darf die Dosierung für Kinder um die Hälfte erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Akute unkomplizierte Harnwegsinfekte

Zur Behandlung akuter unkomplizierter Harnwegsinfekte bei Frauen empfiehlt sich die einmalige Gabe von 2-3 Nopil forte Tabletten. Diese werden am besten abends nach dem Essen oder vor dem Schlafengehen eingenommen.

Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Die empfohlene Dosierung beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg oral pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen. Die folgende Tabelle 3 gibt eine allgemeine Richtlinie für die obere Limite der Dosierung bezogen auf das Körpergewicht für Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie:

Tabelle 3

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie Prophylaxe

Die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie für Jugendliche und Erwachsene beträgt 1 Nopil forte Tablette 3 mal/Woche.

Für Kinder beträgt die empfohlene Dosierung zur Prophylaxe einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie 150 mg/m²/Tag TM und 750 mg/m²/Tag SMZ oral, verteilt auf gleiche Dosen 2 mal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche. Die maximale Tagesdosis sollte 320 mg TM und 1600 mg SMZ nicht überschreiten.

Die folgende Tabelle ist eine allgemeine Richtlinie für das Erreichen der empfohlenen Dosierung bezogen auf die Körperoberfläche zur Prophylaxe von Pneumocystis-ijirovecii-Pneumonie bei Kindern.

Tabelle 4

Die optimale Dosierung für die Prophylaxe wurde nicht bestimmt.

Patienten mit Nokardiosen

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 3-4 Nopil forte Tabletten täglich für mindestens 3 Monate. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Tabelle 5

Dialysepatienten

Patienten unter Hämodialyse sollten zuerst eine Standard-Anfangsdosis von TM-SMZ erhalten, gefolgt von einer zusätzlichen halben Dosis nach jeder Hämodialysesitzung.

Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.

Die Patienten unter Hämodialyse sollten auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität sorgfältig überwacht werden.

Peritonealdialyse bewirkt nur eine minimale Clearance von verabreichtem TM und SMZ. Die Anwendung von TM-SMZ bei Patienten, die eine Peritonealdialyse erhalten, wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Nopil wird am besten nach dem Essen mit reichlich Flüssigkeit eingenommen. Bei akuten Infektionen sollte die Behandlung mit der oralen Form mindestens 5 Tage dauern.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (auch in der Anamnese)
• Angeborener Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich
• Akute Porphyrie
• Neugeborene mit Hyperbilirubinämie oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten
• Ausgeprägte Leberparenchymschäden (z.B. akute Hepatitis)
• Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min)
• Pathologische Blutbildveränderungen wie megaloblastische Anämie aufgrund eines Folsäuremangels, Thrombozytopenie, Granulozytopenie
• Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann.
• Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• Kombination mit Dofetilid (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen (wie zum Beispiel hämatologische Nebenwirkungen) auftreten.

Grippeartige Symptome, Halsentzündungen oder Fieber können Symptome einer Blutbildveränderung sein. Bei Auftreten dieser Symptome müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Nopil mit Vorsicht verabreicht werden.

Pulmonale Infiltrate, die im Zusammenhang mit eosinophiler oder allergischer Alveolitis gemeldet wurden, können sich durch Symptome wie Husten oder Kurzatmigkeit äussern. Wenn solche Symptome auftreten oder sich unerwarteter Weise verschlimmern, sollte der Patient neu beurteilt und der Abbruch der Nopil-Therapie in Betracht gezogen werden.

Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien (Aplasie, Agranulozytose, Thrombopenie), schweren unerwünschten Hautreaktionen (SCARs, zum Beispiel schweres Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)) und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS, TEN oder DRESS ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder DRESS auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Cotrimoxazol beendet werden.

Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS, einer TEN oder eines DRESS in Zusammenhang mit der Anwendung von Cotrimoxazol darf der Patient nie wieder mit Cotrimoxazol behandelt werden.

Hämatologische Ereignisse sind häufiger bei:

• älteren Menschen,
• Menschen mit bestehendem Folsäuremangel (höheres Alter, Schwangerschaft (siehe «Kontraindikationen»), Alkoholismus, chronische Leberinsuffizienz, Mangelernährung, chronische Malabsorption). Diese hämatologischen Veränderungen sind nach einer Behandlung mit Folsäure reversibel.

Bei diesen Patienten wird empfohlen, eine Behandlungsdauer von zehn Tagen mit der Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol nicht zu überschreiten.

Eine periodische hämatologische Kontrolle ist in folgenden Fällen notwendig:

• längere oder wiederholte Behandlungen,
• Personen über 65 Jahre,
• Personen mit Folsäuremangel.

Die Anwendung der Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol bei makrozytärer Anämie wird nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten, denen Nopil über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm muss Nopil abgesetzt werden.

Nopil ist während der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen, ausser der Nutzen für die Patientin überwiegt deutlich das Risiko, da TM und SMZ die Plazentaschranke überwinden, den fetalen Folsäuremetabolismus beeinflussen und somit ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen können, und in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von Spontanaborten festgestellt wurde.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen, sollte vor Beginn einer Behandlung mit Nopil ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Renale Effekte

Sulfonamide, einschliesslich Nopil, können eine verstärkte Diurese bewirken, insbesondere bei Patienten mit kardial bedingten Ödemen.

Eine engmaschige Überwachung von Serumkalium und Nierenfunktion ist geboten bei Patienten, die hohe Dosen von Nopil erhalten, wie sie bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet werden, oder bei Patienten, die Standarddosen von Nopil erhalten und an zugrundeliegenden Störungen des Kaliumstoffwechsels oder an Niereninsuffizienz leiden oder Arzneimittel erhalten, die eine Hyperkaliämie verursachen (siehe «Interaktionen»). Während der Therapie mit Cotrimoxazol soll der Patient auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten zur Verhinderung einer Kristallurie.

Spezielle Patientengruppen

Bei älteren Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenwirkungen.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen. Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d.h. mit Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min), die TM-SMZ erhalten, sollten engmaschig auf Toxizitätssymptome und -zeichen wie Übelkeit, Erbrechen und Hyperkaliämie überwacht werden.

Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Nopil zu behandeln. Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.

Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse induziert werden (siehe «Kontraindikationen»).

Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Nopil, besonders bei älteren Patienten, möglichst kurz dauern.

Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Nopil abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4x 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Bei längerer Verabreichung sollten Urin und Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.

Da Nopil, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Nopil zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Bei einer länger dauernden Therapie mit Nopil kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.

Die gleichzeitige Verabreichung von Nopil und Phenytoin ist nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Nopil und Methotrexat wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen») (siehe «Interaktionen»).

Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Trimethoprim ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) und ein schwacher Inhibitor von CYP2C8. Sulfamethoxazol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9.

Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazol auftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.

In den üblichen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39%, während es die Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Die gleichzeitige Verabreichung von Nopil und Phenytoin ist nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unbedingt erforderlich ist, sollten Patienten, die Phenytoin erhalten, auf Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität beobachtet werden, und die Serumkonzentration von Phenytoin sollte überwacht werden.

Patienten, die Sulfonylharnstoffderivate (beispielsweise Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid) oder Repaglinid, Rosiglitazon oder Pioglitazon erhalten, sollten regelmässig auf Hypoglykämie kontrolliert werden.

Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung sowie seine hämatologischen Nebenwirkungen verstärkt werden kann. Die gleichzeitige Gabe von Nopil und Methotrexat wird nicht empfohlen.

Co-trimoxazol kann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.

Nopil kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Nopil zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Beobachtete Interaktionen

Bei älteren Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden. Bei Anwendung von Diuretika sollte daher eine regelmässige Kontrolle der Thrombozyten erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C9 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Coumarinen (Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon), Phenytoin und Sulfonylharnstoffderivaten (Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid).

Bei Patienten, die mit Coumarinen behandelt werden, sollte die Gerinnung überwacht werden.

Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren.

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken, insbesondere bei Vorhandensein von Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve und bei Patienten, die hochdosiertes Methotrexat erhalten. Risikopatienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen von Methotrexat auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).

Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophylaxe pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln können.

Aufgrund der kaliumsparenden Wirkung von Co-trimoxazol ist bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Substanzen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z.B. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensinrezeptorblockern, kaliumsparende Diuretika und Prednisolon, Vorsicht geboten.

Es wird zu häufigen Kontrollen des Serumkaliums geraten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Kaliumstörungen, Niereninsuffizienz oder solchen, die Co-trimoxazol hoch dosiert erhalten.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die vom OCT2 transportiert werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Dofetilid, Amantadin, Memantin und Lamivudin.

Co-trimoxazol darf nicht in Kombination mit Dofetilid angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Es bestehen Hinweise darauf, dass TM die Ausscheidung von Dofetilid über die Niere hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 µg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (C_max) um 93%. Dofetilid kann eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen.

Bei Patienten unter Behandlung mit Amantadin oder Memantin kann das Risiko für neurologische unerwünschte Ereignisse wie Delirium oder Myoklonus erhöht sein. Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Co-trimoxazol und Amantadin wurde berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C8 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Paclitaxel, Amiodaron, Dapson, Repaglinid, Rosiglitazon und Pioglitazon.

Paclitaxel und Amiodaron haben eine geringe therapeutische Breite, deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung mit TM-SMZ nicht empfohlen.

Sowohl Dapson als auch Co-trimoxazol können Methämoglobinurie hervorrufen. Patienten, die Dapson in Kombination mit Co-trimoxazol erhalten, sollten auf Methämoglobinurie überwacht werden. Wenn möglich sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen.

Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit nicht definiertem Mechanismus

Inzidenzrate und Schweregrad von myelotoxischen und nephrotoxischen unerwünschten Reaktionen können erhöht sein, wenn TM-SMZ gleichzeitig mit anderen bekanntermassen myelosuppressiven oder mit Nierenschädigungen in Zusammenhang stehenden Arzneimitteln wie Nukleosidanaloga, Tacrolimus, Azathioprin oder Mercaptopurin verabreicht werden. Patienten, die TM-SMZ zusammen mit solchen Arzneimitteln erhalten, sollten ihn Bezug auf hämatologische und/oder renale Toxizität überwacht werden. Bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin erhalten, sollten Alternativen zu Co-trimoxazol in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, einem Wirkstoff mit erheblichem Potenzial zur Induktion einer Agranulozytose, sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Nopil ist während der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen, ausser der Nutzen für die Patientin überwiegt deutlich das Risiko, da TM und SMZ die Plazentaschranke überwinden, den fetalen Folsäuremetabolismus beeinflussen und somit ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen können, und in klinischen Studien ein erhöhtes Risiko von Spontanaborten festgestellt wurde.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft planen, sollte vor Beginn einer Behandlung mit Nopil ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Zwei grosse Beobachtungsstudien ergaben, dass bei Frauen, die im ersten Trimester mit TM allein und in Kombination mit SMZ behandelt wurden, im Vergleich zu keiner Exposition gegenüber Antibiotika oder zur Exposition gegenüber Penicillinen ein 2- bis 3,5-fach erhöhtes Risiko eines Spontanaborts besteht.

Das Risiko für angeborene Missbildungen bei einer Co-trimoxazol-Therapie bei Frauen während der Frühschwangerschaft konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden. Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass sehr hohe Dosen von Co-trimoxazol fetale Missbildungen verursachen, wie sie für Folsäure Antagonismus typisch sind (siehe «Präklinische Daten»). Zwei Studien weisen jedoch darauf hin, dass bei Verabreichung von Folsäure-Antagonisten einschliesslich TM-SMZ an eine Frau in den drei Monaten nach ihrer letzten Regelblutung die Möglichkeit spezifischer Schädigungen des Neuralrohres und des Herzens besteht. Ursächlich wird eine Interferenz mit Folaten vermutet. Diese Ergebnisse müssen noch bestätigt werden und reichen allein nicht aus, um zu einem Schwangerschaftsabbruch zu raten. Wenn die Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol zu Beginn der Schwangerschaft dennoch verwendet wird, kann eine Nahrungsergänzung mit Folsäure während der Dauer der Behandlung vorgeschlagen werden, allerdings ist die Wirksamkeit in der Prävention dieser Anomalien bisher nicht belegt.

Es wird empfohlen, schwangeren Frauen oder Frauen, die planen schwanger zu werden und bei denen keine alternative Therapie als Co-trimoxazol gegeben werden kann, während einer notwendigen Behandlung mit Nopil zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon ist Nopil kontraindiziert, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik, Distribution»).

Bei einem angeborenen G6PD-Mangel ist das Auftreten einer neonatalen Hämolyse möglich.

Stillzeit

TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik, Distribution»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nopil hat keine direkten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») möglich, die diese Fähigkeiten, teilweise schwer, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, sowie leichte Magen-Darm-Verstimmungen, die in zirka 5% der Behandlungsperioden auftraten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemäss MedDRA-Systemorganklassen):

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen wie Candidose.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie (megaloblastische, immunhämolytische, aplastische Anämie).

Sehr selten: Agranulozytose, Methämoglobinämie, Panzytopenie. Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Kongenitale Erkrankungen und Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Unbekannt: Spontanabort.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen wie Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten, welche im Allgemeinen in den ersten Tagen der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Halluzinationen, Delirium und Psychose, insbesondere bei älteren Patienten.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Krämpfe.

Selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie).

Sehr selten: Aseptische Meningitis oder meningitisähnliche Symptome, Ataxie.

Unbekannt: Zerebrale Vaskulitis.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Uveitis.

Unbekannt: Retinale Vaskulitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Schwindel, Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr selten: allergische Myokarditis, QT-Zeit-Verlängerung, Torsade de pointes.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Purpura, Henoch-Schönlein-Purpura.

Unbekannt: Vaskulitis, nekrotisierende Vaskulitis, Granulomatose mit Polyangiitis, Polyarteritis nodosa.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Bei AIDS-Patienten treten diese Reaktionen häufiger auf. Pulmonale Infiltrate, die im Zusammenhang mit eosinophiler oder allergischer Alveolitis gemeldet wurden, können sich durch Symptome wie Husten oder Kurzatmigkeit äussern.

Unbekannt: Pulmonale Vaskulitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Diarrhoe, pseudomembranöse Enterokolitis.

Selten: Stomatitis, Glossitis.

Unbekannt: akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Transaminasewerte.

Gelegentlich: erhöhtes Bilirubin, Hepatitis.

Selten: Cholestase.

Sehr selten: Lebernekrose.

Unbekannt: Vanishing Bile Duct Syndrom.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: fixes Arzneimittelexanthem, exfoliative Dermatitis, makulopapulöser Hautausschlag, morbilliformer Hautausschlag, Erythem, Pruritus, Hautausschläge.

Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel.

Gelegentlich: Urticaria.

Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Lichtempfindlichkeit, akute generalisierte exanthematische Pustulose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Rhabdomyolyse.

Unbekannt: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte.

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen (bis zum Nierenversagen).

Selten: Kristallurie.

Sehr selten: interstitielle Nephritis, verstärkte Diurese, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.

Untersuchungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken.

Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierten Patienten

HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten üblicherweise eine länger dauernde Prophylaxe oder Therapie der Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie mit höheren Dosen von Nopil. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum – mit Ausnahme weniger zusätzlicher Nebenwirkungen - in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65%) und sind oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mit Nopil in 20–25% der Patienten unterbrochen oder abgesetzt werden muss.

Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: akute Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie, Fussklonus und gespreiztem Gang.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: erhöhte Transaminasen, cholestatischer Ikterus.

Sehr selten: manchmal schwere Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: makulopapulöser Ausschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel ist, üblicherweise mit Pruritus.

Selten: Lichtempfindlichkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Azotämie, Kristallurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie.

Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken.

Gelegentlich: Hyponatriämie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.

Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.

Behandlung

Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Vermeidung einer weiteren Absorption, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigt die SMZ Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5-7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01EE01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die beiden Wirkstoffe von Nopil entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikroorganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.

Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazol erstreckt sich in vitro auf grampositive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:

In der Regel empfindliche Keime (MHK<80 mg/l)*

Kokken: Branhamella catarrhalis.

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime (MHK= 80-160 mg/l)*

Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-lactamase-positiv, β-lactamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri, übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia), Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp.

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Resistente Keime (MHK >160 mg/l)*

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, andere strikt anaerobe Keime.

*SMZ Äquivalente

Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazol in Zusammenhang mit der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung von Nopil auf empirischer Basis bekannt sein. Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstests zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.

Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazol kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom EUCAST die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

Tabelle 6

^a Disk: 1,25 µg TM und 23,75 µg SMZ.

^b TM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19.

^c Breakpoints basieren auf hochdosierte Therapie, ≥240 mg Trimethoprim und 1,2 g Sulfamethoxazol, verabreicht zusammen zweimal täglich

^d Aktivität von TM und TM-SMZ gegen Enterococci ist unklar; deshalb ist die Wild-Typ-Population als intermediär eingestuft.

Es sind keine EUCAST Breakpoints verfügbar für die folgenden Species mit CLSI Breakpoints (Disk [mm]; und Verdünnung [µg/mL]) in Klammern angegeben:

• Burkholderia cepacia (S, ≥16; I, 11-15; R, ≤10; und S, ≤2/≤38; I, nicht verfügbar; R, ≥4/≥76)
• 'Andere non-Enterobacteriaceae', d.h. Pseudomonas spp. und andere anspruchslose, Glucose-nicht-fermentierende, gram-negative Bacilli, aber ohne P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, und S. maltophilia (Disk, nicht verfügbar; und S, ≤2/≤38; I, nicht verfügbar; R, ≥4/≥76)
• Neisseria meningitidis (S, ≥30; I, 26-29; R, ≤25; und S, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)

Resistenzbildung/Kreuzresistenz

Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus

Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Co-trimoxazol in den häufigsten zugelassenen Indikationen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.

Dies gilt insbesondere für die Prophylaxe einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (frühere Bezeichnung: Pneumocystis-carinii-Pneumonie, PCP) bei HIV-infizierten Patienten:

Im Rahmen einer randomisierten Studie aus den Niederlanden mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von einem Jahr wurden bei 260 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/µl lag und die zuvor nicht an PCP erkrankt waren, Co-trimoxazol Tabletten (80/400 mg) mit Co-trimoxazol Forte Tabletten (160/800 mg) verglichen. Keiner der Patienten aus den zwei Gruppen erkrankte an PCP. In der mit Co-trimoxazol Forte behandelten Gruppe traten mehr unerwünschte Wirkungen auf, die das Absetzen von TM-SMZ erforderten (Hazard-Ratio 1,4; 95% CI 0,95–2,02).

In einer randomisierten Multizenterstudie mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von annähernd zwei Jahren wurde bei 2625 HIV-infizierten Patienten, deren CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/µl lag und die zum Teil zuvor an PCP erkrankt waren, die tägliche mit der dreimal wöchentlichen Verabreichung von Co-trimoxazol Forte Tabletten verglichen. In einer Intent-to-treat-Analyse wurde in beiden Gruppen eine ähnliche jährliche PCP-Erkrankungsrate beobachtet: 3,5 bzw. 4,1 (relatives Risiko 0,82; 95% CI 0,69–1,09). In einer On-Treatment-Analyse wurde bei der täglichen Verabreichung ein geringeres PCP-Risiko festgestellt (relatives Risiko 0,59; 95% CI 0,37–0,95). Ein Abbruch der Behandlung mit TM-SMZ infolge unerwünschter Wirkungen war bei täglicher Verabreichung häufiger (relatives Risiko 2,14; 95% CI 1,73–2,66).

Pharmakokinetik

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption

TM und SMZ werden nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig (Bioverfügbarkeit 80-100%) im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TM + 800 mg SMZ werden in 1 bis 4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 1,5-3 mg/l für TM und von 40-80 mg/l für SMZ erreicht. Bei wiederholter Applikation, alle zwölf Stunden, sind die maximalen Plasmakonzentrationen von SMZ und TM im Fliessgleichgewicht in der Regel 50-100% höher als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung. Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten von Nopil wurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einer Trimethoprim-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen; die Absorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch die Standardmahlzeit nicht verändert.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,6 l/kg und von SMZ ca. 0,2 l/kg.

TM ist zu 37% und SMZ zu 62% an Plasmaproteine gebunden.

Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-trimoxazol günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.

TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Metabolismus

TM wird zu ca. 30% im Stoffwechsel umgesetzt. Basierend auf Resultaten einer In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen kann die Beteiligung von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9 am oxidativen Metabolismus von TM nicht ausgeschlossen werden.

Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv.

SMZ wird zu 80% in der Leber verstoffwechselt, überwiegend zu seinem N₄ Acetyl-Derivat (≈ 40% der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass durch Glukuronidierung. Auch SMZ wird oxidativ abgebaut. Der erste Schritt der Oxidation, der zur Bildung des Hydroxylaminderivats führt, wird von CYP2C9 katalysiert; die Metaboliten sind unwirksam.

Elimination

Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertszeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).

Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.

Die Eliminationshalbwertszeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.

Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.

Etwa zwei Drittel des verabreichten TM werden im Urin unverändert ausgeschieden. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer SMZ-Dosis liegt, je nach dem pH-Wert des Urins, im Bereich von 10 bis 30%.

Die Gesamtplasmaclearance von TM entspricht 1,9 ml/min/kg, die von SMZ entspricht 0,32 ml/min/kg.

Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20-80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1-5 ml/min.

Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Die Resultate von verschiedenen klinischen pharmakokinetischen Studien in der pädiatrischen Patientengruppe mit normaler Nierenfunktion haben bestätigt, dass die Pharmakokinetik beider Nopil-Komponenten, TM und SMZ, in dieser Patientengruppe altersabhängig sind. Während die Elimination von TM-SMZ bei Neugeborenen in den ersten zwei Lebensmonaten reduziert ist, zeigen TM und SMZ danach eine höhere Elimination mit höherer Gesamtkörper-Clearance und kürzerer Eliminations-Halbwertszeit. Die Unterschiede sind am deutlichsten bei Säuglingen (>1,7 Monate bis 24 Monate) und vermindern sich mit zunehmendem Alter, im Vergleich zu Kleinkindern (1 Jahr bis zu 3,6 Jahre), Kindern (7,5 Jahre bis <10 Jahre) und Erwachsenen (siehe «Dosierung/Anwendung, Übliche Dosierung für Kinder bis zu 12 Jahren; Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten

Aufgrund der Wichtigkeit der renalen Clearance im Eliminationsprozess von TM und aufgrund der Tatsache, dass die Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter physiologisch abnimmt, kann im Alter eine Abnahme der renalen Clearance und der Gesamtkörper-Clearance von TM erwartet werden. Die Pharmakokinetik von SMZ sollte durch das zunehmende Alter weniger beeinflusst werden, da die renale Clearance von SMZ nur 20% der gesamten SMZ-Clearance ausmacht. Die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von TM-SMZ wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 4) oder schwerer (n = 7) Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit derjenigen bei gesunden Probanden (n = 13) verglichen. Dabei wurden, abgesehen von einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von TM um maximal den doppelten Normwert bei zwei Patienten mit schwerer Leberschädigung, zwischen Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden Probanden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von TM oder SMZ festgestellt.

Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Nopil Vorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen notwendig.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Eine intermittierende oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Eliminierung von Co-trimoxazol. Bei der Hämodialyse und Hämofiltration werden nicht unerhebliche Mengen von TM und SMZ entfernt. Daher wird vorgeschlagen, die Co-trimoxazol-Dosis nach jeder Hämodialysesitzung um 50% zu erhöhen. Bei Kindern mit Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) ist die Clearance von TM reduziert und seine Eliminationshalbwertszeit verlängert. Die TM-SMZ-Dosis bei pädiatrischen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollte auf die Nierenfunktion abgestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Patienten mit Mukoviszidose

Bei Mukoviszidosepatienten sind die renale Clearance von TM und die metabolische Clearance von SMZ erhöht. Daher ist bei beiden Wirkstoffen die Gesamtplasmaclearance erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verringert.

Präklinische Daten

TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es - wie mehrere Studien zeigten - bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.

SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolatreduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.

TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Der Sirup ist nach dem Öffnen innert 4 Wochen aufzubrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

Der Sirup ist trocken in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) zu lagern. Die Tabletten in der Originalverpackung, trocken und nicht über 30°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Sirup

Der Sirup muss vor jedem Gebrauch gut geschüttelt werden.

Zulassungsnummer

40204 (Tabletten), 41013 (Sirup) (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

September 2019.

Interne Versionsnummer: 10.1

Composition

Principes actifs

Triméthoprime (TM) et sulfaméthoxazole (SMZ).

L'association des deux principes actifs TM et SMZ est désormais couramment appelée co-trimoxazole.

Excipients

Nopil forte comprimés

Excipiens pro compresso.

Nopil pour enfants sirop

Sorbitolum 2.1 g, Natrii cyclamas, Saccharinum natricum, Arom.: Ethylvanillinum, Vanillinum et alia, Color.: E 150, Conserv.: E 216, E 218; E 200, Excipiens ad suspensionem pro 5 ml.

5 ml de sirop contiennent 1.26 g d'hydrates de carbone assimilables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Nopil forte comprimés

Comprimés sécables, 160 mg de TM et 800 mg de SMZ.

Nopil pour enfants sirop

Suspension orale, 40 mg de TM et 200 mg de SMZ/5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Etant donné les effets indésirables en partie sévères de Nopil et l'émergence de résistances, une évaluation du rapport bénéfice/risque doit toujours être faite avant l'utilisation de Nopil, par comparaison avec d'autres principes actifs également envisageables dans ces indications.

Infections dues à des germes sensibles au co-trimoxazole, notamment: Infections de l'appareil respiratoire inférieur et supérieur ainsi que des oreilles: exacerbations de bronchite chronique, bronchectasies, pneumonie (y compris pneumonie à Pneumocystis jirovecii anciennement appelée pneumonie à Pneumocystis carinii), sinusite, otite moyenne.

Infections de l'appareil génito-urinaire: cystite aiguë ou chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite.

Infections de l'appareil digestif: diarrhée du voyageur, porteurs permanents de salmonelles typhiques, choléra (à titre complémentaire du traitement hydro-électrolytique substitutif).

Lors des infections suivantes, le co-trimoxazole ne doit être utilisé que si les autres antibiotiques actuellement recommandés ne peuvent pas être administrés:

fièvre typhoïde, fièvre paratyphoïde A et B, entérite à salmonelles évoluant vers un sepsis chez les patients immunodéprimés.

Remarque:

En règle générale, les gastro-entérites à Salmonella enterica ne doivent pas être traitées par le co-trimoxazole, car celui-ci ne modifie pas l'évolution de la maladie et allonge même la durée d'excrétion (exception voir ci-dessus).

Autres infections, dans la mesure où elles sont dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, nocardioses, mycétome (sauf mycétome fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis).

Ostéomyélite: en tant que médicament de dernière intention (lors de contre-indication à la vancomycine, par exemple) en présence de germes multirésistants et de sensibilité avérée au co-trimoxazole.

Les recommandations officielles concernant l'emploi approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Nopil doit être utilisé uniquement pour le traitement ou la prévention d'infections pour lesquelles il est démontré ou fortement présumé que des bactéries sensibles ou d'autres micro-organismes sensibles en sont la cause. En l'absence de données correspondantes, le profil épidémiologique local ou le profil de sensibilité peuvent aider au choix empirique de l'antibiothérapie appropriée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Nopil est administré à intervalles de 12 heures. Les adultes et les enfants de plus de 12 ans reçoivent en règle générale des comprimés «forte», les enfants de moins de 12 ans du sirop pour enfants.

Posologie usuelle pour adultes et enfants de plus de 12 ans

Tableau 1

Posologie usuelle pour enfants jusqu'à 12 ans

Tableau 2

La posologie pour enfants indiquée dans le tableau 2 correspond à peu près à une dose quotidienne de 6 mg de TM et 30 mg de SMZ par kg de poids corporel. En cas d'infection grave chez l'enfant, la posologie peut être augmentée de moitié.

Instructions spéciales pour la posologie

Infections urinaires aiguës sans complications

Pour traiter des infections urinaires aiguës sans complications chez la femme, il est recommandé de prescrire 2–3 comprimés de Nopil forte à prendre en une seule fois, de préférence le soir après le repas ou au coucher.

Patients souffrant d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii

La posologie recommandée pour administration orale peut atteindre 20 mg par kg de TM et 100 mg par kg de SMZ par 24 heures, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours. Le tableau 3 ci-après est donné à titre indicatif pour la limite supérieure de la posologie en fonction du poids corporel des patients atteints d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii:

Tableau 3

Prophylaxie d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii

La posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez l'adulte et l'adolescent est de 1 comprimé de Nopil forte trois fois par semaine.

Chez l'enfant, la posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii est de 150 mg/m²/jour de TM et de 750 mg/m²/jour de SMZ par voie orale, répartis en deux doses quotidiennes équivalentes pendant trois jours consécutifs par semaine. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 320 mg de TM et 1600 mg de SMZ.

Le tableau ci-dessous est donné à titre indicatif de la posologie recommandée en fonction de la surface corporelle pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les enfants.

Tableau 4

La dose optimale pour assurer la prophylaxie n'a pas été déterminée.

Patients souffrant de nocardiose

La posologie recommandée chez l'adulte souffrant de nocardiose est de 3–4 comprimés de Nopil forte par jour pendant au moins 3 mois. Cette recommandation posologique doit être adaptée à l'âge, au poids et à la fonction rénale du patient, ainsi qu'à la sévérité de la maladie. Il a été fait état d'une durée de traitement portant sur 18 mois.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Posologie recommandée pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale:

Tableau 5

Patients dialysés

Les patients hémodialysés doivent tout d'abord recevoir une dose initiale standard de TM-SMZ, puis une dose supplémentaire réduite de moitié après chaque séance de dialyse.

Les concentrations sériques du médicament doivent être surveillées pour que la posologie puisse être adaptée.

Les patients hémodialysés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes d'une toxicité.

La dialyse péritonéale n'induit qu'une clairance minimale du TM et du SMZ administrés. L'utilisation de TM-SZM n'est pas recommandée chez les patients traités par dialyse péritonéale.

Mode et durée d'administration

Nopil doit être pris de préférence après les repas, avec beaucoup de liquide.

En cas d'infection aiguë, le traitement par la forme orale doit durer au moins 5 jours.

Contre-indications

• Hypersensibilité par rapport aux principes actifs, aux sulfamides, au triméthoprime ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• Erythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (aussi dans l'anamnèse)
• Déficit érythrocytaire congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase, anomalies de l'hémoglobine telles que Hb Cologne et Hb Zurich
• Porphyrie aiguë
• Nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie ou un déficit érythrocytaire congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase
• Atteintes graves du parenchyme hépatique (par ex. hépatite aiguë)
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min).
• Modifications pathologiques de la formule sanguine telles qu'anémie mégaloblastique par carence en acide folique, thrombopénie, granulopénie.
• Administration aux prématurés et aux nouveau-nés durant les six premières semaines de la vie, car cela pourrait augmenter le risque d'ictère nucléaire chez de tels patients.
• Administration pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»)
• Administration concomitante avec le dofétilide (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Le traitement doit être arrêté immédiatement à l'apparition des premiers signes d'un exanthème ou d'autres effets indésirables graves, notamment hématologiques.

Des symptômes pseudo-grippaux, une pharyngite ou une fièvre peuvent être des symptômes d'une modification de la formule sanguine. L'apparition de ces symptômes impose des contrôles immédiats de la formule sanguine.

Nopil doit être administré avec prudence aux patients avec antécédents d'allergie et d'asthme bronchique.

Des infiltrats pulmonaires rapportés en lien avec une alvéolite éosinophilique ou allergique peuvent se manifester par des symptômes à type de toux ou d'essoufflement. En cas d'apparition ou d'aggravation inattendue de tels symptômes, le patient doit être réévalué et l'arrêt du traitement par Nopil doit être envisagé.

Bien que rares, certains cas de décès ont été rapportés en relation avec des effets indésirables tels que dyscrasie sanguine (aplasie, agranulocytose, thrombopénie), réactions cutanées indésirables graves (SCARs, comme par exemple érythème exsudatif multiforme grave (syndrome de Stevens-Johnson), érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)) ou hépatite fulminante.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces effets indésirables sévères et faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter la survenue de réactions cutanées.

Le risque de SJS, de NET ou de DRESS est maximal durant les premières semaines du traitement. L'apparition de signes ou de symptômes d'un SJS, d'une NET ou d'un DRESS (p.ex. une éruption cutanée progressive avec formation de vésicules ou lésions muqueuses associées) impose l'arrêt du traitement par le co-trimoxazole.

L'évolution d'un SJS, d'une NET et d'un DRESS dépend fortement de la précocité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspectés, c.-à-d. que leur arrêt précoce améliore le pronostic.

Le patient ne doit plus jamais être traité par le co-trimoxazole après la survenue d'un SJS, d'une NET ou d'un DRESS en rapport avec l'utilisation de co-trimoxazole.

La fréquence des événements hématologiques est plus élevée chez:

• les personnes âgées,
• les personnes présentant une carence en acide folique préexistante (âge avancé, grossesse (voir «Contre-indications»), alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, malabsorption chronique). Ces modifications hématologiques sont réversibles après un traitement par l'acide folique.

Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser une durée de traitement de dix jours par l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Un contrôle hématologique périodique est nécessaire dans les cas suivants:

• traitements prolongés ou répétés,
• personnes de plus de 65 ans,
• personnes présentant une carence en acide folique.

L'utilisation de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole n'est pas recommandée en cas d'anémie macrocytaire (voir «Contre-indications»).

Lorsque Nopil doit être administré pendant de longues périodes, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine. En cas de diminution significative d'un élément figuré du sang par rapport aux valeurs normales, il convient d'arrêter le traitement par Nopil.

Nopil n'est recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes qui planifient une grossesse que si le bénéfice pour la patiente est nettement supérieur au risque, parce que le TM et le SMZ franchissent la barrière placentaire, agissent sur le métabolisme de l'acide folique chez le fœtus et peuvent ainsi représenter un risque potentiel pour le fœtus, et qu'un risque accru d'avortement spontané a été constaté dans des études cliniques.

Avant d'instaurer un traitement par Nopil, il convient de réaliser un test de grossesse et d'exclure une grossesse chez les femmes en âge de procréer qui planifient une grossesse.

Effets rénaux

Les sulfamides, y compris Nopil, peuvent augmenter la diurèse, en particulier chez les patients présentant des œdèmes cardiaques.

Une surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale s'impose chez les patients recevant de fortes doses de Nopil, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, ou chez les patients recevant des doses standards de Nopil et souffrant de troubles sous-jacents du métabolisme potassique ou d'insuffisance rénale, ou traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie (voir «Interactions»). Les patients doivent veiller à avoir un apport liquidien suffisant au cours du traitement par le co-trimoxazole afin de prévenir une cristallurie.

Groupes de patients particuliers

Les personnes âgées, les patients présentant des complications supplémentaires telles qu'une insuffisance rénale et/ou hépatique et les patients traités simultanément par d'autres médicaments présentent un risque accru d'effets indésirables sévères – dépendant de la dose et de la durée du traitement.

En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée conformément aux instructions spéciales pour la posologie.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clairance de la créatinine 15-30 ml/min) et traités par TM-SMZ doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et les symptômes d'une toxicité tels que des nausées, des vomissements et une hyperkaliémie.

Les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave ne seront traités par Nopil qu'à titre exceptionnel.

Ce produit a été administré occasionnellement à des leucémiques sous cytostatiques; il n'a été enregistré d'effet nocif ni sur la moelle osseuse ni sur la formule sanguine.

Chez les patients souffrant de carence en G6PD ainsi que chez ceux présentant certaines hémoglobinoses (Hb Zurich, Hb Cologne), une cyanose due à une sulfhémoglobinémie ou à une methémoglobinémie peut survenir. En cas de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une hémolyse peut être induite chez les patients sensibles, quelle que soit la dose (voir «Contre-indications»).

Afin de réduire au minimum le risque d'effets indésirables, le traitement par Nopil doit être le plus court possible, surtout chez les sujets âgés.

Des diarrhées sévères et persistantes survenant pendant ou après le traitement peuvent être le symptôme d'une entérocolite pseudomembraneuse, qu'il est nécessaire de traiter immédiatement. Dans de tels cas, il convient de stopper la prise de Nopil, de confirmer le diagnostic et d'instaurer le traitement adéquat (par ex. vancomycine par voie orale, à raison de 250 mg 4 fois par jour). Les préparations inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiquées.

Lors d'administration prolongée, il convient d'effectuer des contrôles de l'urine et de la fonction rénale (surtout chez les patients présentant une atteinte rénale).

Tout comme divers antibiotiques, Nopil peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. C'est pourquoi il convient de conseiller aux patientes de prendre des mesures contraceptives supplémentaires pendant le traitement par Nopil.

Lors de traitement prolongé par Nopil, on peut assister à une invasion par des germes et des champignons résistants. En cas de surinfection, il convient d'instaurer immédiatement un traitement approprié.

La prudence est de rigueur chez les patients avec porphyrie ou dysfonctionnement thyroïdien.

Chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale, des altérations hématologiques indiquant une carence en acide folique peuvent survenir, elles disparaissent toutefois grâce à l'administration d'acide folinique.

La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent un risque accru de carence en acide folique, par exemple en raison d'un traitement par la phénytoïne et par d'autres antagonistes de l'acide folique, ou encore en raison de malnutrition.

L'administration concomitante de Nopil et de phénytoïne n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate. L'administration concomitante de Nopil et de méthotrexate n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Les sujets dits «acétyleurs lents» peuvent encourir un risque accru de réactions idiosyncrasiques aux sulfamides.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le triméthoprime est un inhibiteur du transporteur de cation organique 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) et un inhibiteur faible du CYP2C8. Le sulfaméthoxazole est un inhibiteur faible du CYP2C9.

Une augmentation des taux sanguins de digoxine peut survenir lors de traitement simultané par le co-trimoxazole, principalement chez les patients âgés.

Administré aux doses habituelles, le co-trimoxazole a allongé la demi-vie de la phénytoïne de 39%, tandis que la clairance de la phénytoïne diminuait de 27%.

L'administration concomitante de Nopil et de phénytoïne n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante est absolument nécessaire, il faut surveiller l'apparition de signes d'une toxicité à la phénytoïne chez les patients recevant de la phénytoïne et contrôler la concentration sérique de phénytoïne.

Il convient de contrôler régulièrement la présence d'hypoglycémie chez les patients recevant des dérivés de sulfonylurées (glibenclamide, gliclazide, glipizide, chlorpropamide et tolbutamide par exemple) ou du répaglinide, de la rosiglitazone ou de la pioglitazone.

Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent évincer le méthotrexate de ses sites de fixation sur les protéines plasmatiques et compromettre son transport rénal, ce qui peut entraîner un accroissement du taux de méthotrexate libre et un renforcement de son activité et de ses effets indésirables hématologiques.

L'administration concomitante de Nopil et de méthotrexate n'est pas recommandée.

Le co-trimoxazole peut, en outre, amener à modifier la dose nécessaire d'hypoglycémiants oraux.

Tout comme divers antibiotiques, Nopil peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. C'est pourquoi il convient de conseiller aux patientes de prendre des mesures contraceptives supplémentaires pendant le traitement par Nopil.

Interactions observées

Chez les patients âgés qui ont pris parallèlement certains diurétiques (surtout des thiazidiques), il a été observé une incidence accrue de thrombopénies avec purpura. Un contrôle régulier des thrombocytes est nécessaire lors de l'utilisation de diurétiques.

L'utilisation simultanée de co-trimoxazole et de principes actifs essentiellement métabolisés par le CYP2C9 peut entraîner une augmentation de leur exposition systémique, par exemple celle des dérivés coumariniques (warfarine, acénocoumarol, phenprocoumone), de la phénytoïne et des dérivés de sulfonylurées (glibenclamide, gliclazide, glipizide, chlorpropamide et tolbutamide).

Il convient de surveiller la coagulation chez les patients traités par des dérivés coumariniques.

Une atteinte réversible de la fonction rénale a été observée chez des patients traités par le co-trimoxazole et par la ciclosporine à la suite d'une transplantation rénale.

Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate (voir «Mises en garde et précautions»). Le triméthoprime possède une faible affinité à l'égard de la dihydrofolate réductase humaine, mais il peut renforcer les effets indésirables du méthotrexate, en particulier en présence de facteurs de risque tels qu'un âge avancé, une hypoalbuminémie, une insuffisance rénale et une insuffisance médullaire et chez les patients recevant du méthotrexate à des doses élevées. Les patients à risque doivent être traités par l'acide folique ou le folinate de calcium, en vue de faire échec aux effets du méthotrexate sur l'hématopoïèse («rescue»).

Des rapports isolés signalent que des patients recevant, parallèlement au co-trimoxazole, une dose hebdomadaire de pyriméthamine supérieure à 25 mg pour la prophylaxie du paludisme peuvent développer une anémie mégaloblastique.

En raison de l'effet d'épargne potassique du co-trimoxazole, la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée d'autres substances pouvant augmenter le taux sérique de potassium, par ex. les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, les diurétiques d'épargne potassique et la prednisolone.

Des contrôles fréquents du potassium sérique sont recommandés, notamment chez les patients présentant des troubles du potassium sous-jacents, une insuffisance rénale ou chez ceux recevant du co-trimoxazole à des doses élevées.

Lors de l'administration concomitante à du co-trimoxazole, il est possible que l'exposition systémique à des principes actifs transportés par l'OCT2 augmente, par exemple le dofétilide, l'amantadine, la mémantine et la lamivudine.

Le co-trimoxazole ne doit pas être utilisé en combinaison avec le dofétilide (voir «Contre-indications»). Des indices laissent supposer que le TM inhibe l'elimination rénale du dofétilide. L'administration concomitante – 2 fois par jour – de 160 mg de triméthoprime et de 800 mg de sulfaméthoxazole avec 500 µg de dofétilide pendant une durée de 4 jours a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du dofétilide de près de 103%, ainsi qu'une augmentation de la concentration plasmatique maximale (C_max) d'environ 93%. Le dofétilide peut provoquer un allongement de l'intervalle QT avec des arythmies ventriculaires sévères, y compris des torsades de pointe - directement proportionnelles à la concentration plasmatique du dofétilide.

Chez les patients traités par l'amantadine ou la mémantine, il est possible que le risque d'événements neurologiques indésirables tels que délire ou myoclonie augmente. Un délire toxique a été rapporté après l'administration simultanée de Nopil et d'amantadine.

Lors de l'administration concomitante de co-trimoxazole, il est possible que l'exposition systémique aux principes actifs principalement métabolisés par le CYP2C8 augmente, comme par exemple le paclitaxel, l'amiodarone, la dapsone, le répaglinide, la rosiglitazone et la pioglitazone.

La marge thérapeutique du paclitaxel et celle de l'amiodarone sont étroites, c'est pourquoi leur utilisation concomitante avec TM-SMZ n'est pas recommandée.

Autant la dapsone que le co-trimoxazole peuvent provoquer une méthémoglobinurie. Il convient de surveiller la méthémoglobinurie chez les patients recevant de la dapsone en association au co-trimoxazole. Dans la mesure du possible, des thérapies alternatives doivent être envisagées.

Interactions pharmacodynamiques et interactions sans mécanisme défini

L'incidence et la sévérité des effets indésirables myélotoxiques et néphrotoxiques peuvent augmenter lors de l'administration concomitante de TM-SMZ et d'autres médicaments connus pour leur effet myélosuppresseur ou néphrotoxique tels que les analogues nucléosidiques, le tacrolimus, l'azathioprine ou la mercaptopurine. Les patients recevant simultanément TM-SMZ et de tels médicaments doivent être surveillés afin de détecter une toxicité hématologique et/ou rénale. Chez les patients recevant de l'azathioprine ou de la mercaptopurine, il faut envisager des alternatives au co-trimoxazole.

Il convient d'éviter l'utilisation simultanée de clozapine, un principe actif ayant un fort potentiel d'induction d'agranulocytose.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Nopil n'est recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes qui planifient une grossesse que si le bénéfice pour la patiente est nettement supérieur au risque, parce que le TM et le SMZ franchissent la barrière placentaire, agissent sur le métabolisme de l'acide folique chez le fœtus et peuvent ainsi représenter un risque potentiel pour le fœtus, et qu'un risque accru d'avortement spontané a été constaté dans des études cliniques.

Avant d'instaurer un traitement par Nopil, il convient de réaliser un test de grossesse et d'exclure une grossesse chez les femmes en âge de procréer qui planifient une grossesse.

Les résultats de deux études observationnelles de grande envergure ont montré que les femmes ayant été traitées par le TM seul et en association avec le SMZ au cours du premier trimestre de la grossesse présentaient un risque d'avortement spontané 2 à 3,5 fois plus élevé par rapport à l'absence d'exposition à des antibiotiques ou à une exposition à des pénicillines.

Le risque de malformations congénitales lors d'un traitement par le co-trimoxazole en début de grossesse n'a pas pu être démontré de manière probante. Dans des études chez l'animal, de très fortes doses de co-trimoxazole ont provoqué des malformations fœtales typiques des antagonistes de l'acide folique.

Des études chez l'animal ont montré que de très fortes doses de co-trimoxazole provoquent des malformations fœtales typiques des antagonistes de l'acide folique (voir «Données précliniques»). Deux études évoquent cependant la possibilité de lésions spécifiques du tube neural et du cœur lors de l'administration d'antagonistes de l'acide folique, y compris de TM-SMZ, au cours des trois mois suivant les dernières règles. On présume qu'une interférence avec les folates en est la cause. Ces résultats doivent encore être confirmés et ne sont pas à eux seuls suffisants pour conseiller une interruption de grossesse. Si l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole est néanmoins utilisée en début de grossesse, une supplémentation alimentaire en acide folique peut être proposée pendant la durée du traitement; son efficacité pour prévenir ces anomalies n'est toutefois pas démontrée à ce jour.

Si le traitement par Nopil s'impose chez une femme enceinte ou planifiant une grossesse et pour laquelle il n'existe aucun traitement alternatif, il est recommandé de lui administrer 5 mg d'acide folique par jour à titre complémentaire. Nopil est contre-indiqué au cours dernier du troisième trimestre de la grossesse, car cela pourrait augmenter le risque d'ictère nucléaire pour le nouveau-né (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique, Distribution»).

Un déficit congénital en G6PD expose au risque d'hémolyse néonatale.

Allaitement

Le TM et le SMZ passent dans le lait maternel. Bien que les quantités absorbées par le nourrisson soient minimes, il convient de peser soigneusement le bénéfice attendu pour la mère face aux risques encourus par le nourrisson (ictère nucléaire, hypersensibilité) (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique, Distribution»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Nopil n'a pas d'influence directe sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Toutefois, il peut entraîner des effets indésirables (voir «Effets indésirables») susceptibles de compromettre, parfois gravement, cette aptitude.

Effets indésirables

Parmi les effets indésirables, on trouve principalement des réactions cutanées ainsi que de légers troubles gastro-intestinaux, qui sont apparus dans environ 5% des cas.

Les effets indésirables suivants ont été répertoriés (en fonction des classes d'organes selon le schéma MedDRA, et de la fréquence en %):

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Occasionnels: infections fongiques telles que candidose.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: leucopénie, granulopénie, thrombopénie, anémie (mégaloblastique, hémolytique immunologique ou aplasique).

Très rares: agranulocytose, méthémoglobinémie, pancytopénie.

La plupart des altérations hématologiques qui ont été observées consistaient en manifestations légères et asymptomatiques. Elles se sont avérées réversibles après l'arrêt du traitement.

Affections congénitales et affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence inconnue: avortement spontané.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions allergiques telles que fièvre, œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et maladie du sérum.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: hypoglycémie, survenant généralement chez des patients non diabétiques dans les premiers jours du traitement. Les patients avec troubles de la fonction rénale, affections hépatiques ou alimentation carentielle ainsi que les patients recevant des doses élevées de TM-SMZ sont particulièrement à risque.

Affections psychiatriques

Rares: hallucinations, délire et psychose, plus particulièrement chez les patients âgés.

Affections du système nerveux

Occasionnels: convulsions.

Rares: neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies).

Très rares: méningite aseptique ou symptômes analogues à ceux de la méningite, ataxie.

Fréquence inconnue: vascularite cérébrale.

Affections oculaires

Très rares: uvéite.

Fréquence inconnue: vascularite rétinienne.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très rares: vertiges, acouphènes.

Affections cardiaques

Très rares: myocardite allergique, allongement de l'intervalle QT, Torsade de pointes.

Affections vasculaires

Très rares: purpura, purpura de Schönlein-Henoch.

Fréquence inconnue: vascularite, vascularite nécrosante, granulomatose avec polyangéite, polyartérite noueuse.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: réactions pulmonaires allergiques (infiltrats pulmonaires, pneumonie interstitielle et éosinophilique, insuffisance respiratoire). Ces réactions sont fréquentes chez les patients sidéens. Des infiltrats pulmonaires rapportés en lien avec une alvéolite éosinophilique ou allergique peuvent se manifester par des symptômes à type de toux ou d'essoufflement.

Fréquence inconnue: vascularite pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements.

Occasionnels: diarrhée, entérocolite pseudomembraneuse.

Rares: stomatite, glossite.

Fréquence inconnue: pancréatite aiguë.

Affections hépato-biliaires

Fréquents: élévation des transaminases.

Occasionnels: élévation de la bilirubine, hépatite.

Rares: cholestase.

Très rares: nécrose hépatique.

Fréquence inconnue: disparition progressive des canaux biliaires (vanishing bile duct syndrome).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème médicamenteux fixe, dermatite exfoliative, éruption maculopapuleuse, éruption morbilliforme, érythème, prurit, éruptions cutanées.

Ces effets indésirables sont le plus souvent légers et rapidement réversibles après l'arrêt du traitement.

Occasionnels: urticaire.

A l'instar de nombreux autres médicaments contenant des sulfamides:

Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), photosensibilité, pustulose exanthématique aiguë généralise.

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses

Très rares: rhabdomyolyse.

Fréquence inconnue: arthralgie, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: taux élevé d'azote uréique sanguin (BUN), taux sérique élevé de créatinine.

Occasionnels: altération de la fonction rénale (allant jusqu'à une défaillance rénale).

Rares: cristallurie.

Très rares: néphrite interstitielle, diurèse accrue, en particulier chez les patients avec œdème cardiaque.

Investigations

Très fréquents: hyperkaliémie, hyponatrémie.

Des doses élevées de TM, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, induisent une augmentation progressive mais réversible de la concentration sérique de potassium chez une proportion importante de patients. Chez les patients souffrant de troubles du métabolisme potassique ou d'insuffisance rénale ou chez les patients traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie, le TM peut très fréquemment (chez jusqu'à 60% des patients) provoquer une hyperkaliémie, même aux doses recommandées.

Effets indésirables chez les personnes VIH positives

Les patients VIH positifs, souffrant de maladies concomitantes fréquentes et médicamenteusement traitées, reçoivent généralement une prophylaxie voire une thérapie de longue durée de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii sous forme de doses élevées de Nopil. Chez de tels patients, le spectre des effets indésirables – à l'exception de quelques effets indésirables supplémentaires – est à peu près similaire à celui qui est observé chez les individus VIH négatifs. Cependant, certains de ces effets indésirables sont plus fréquents (environ 65%) et sont souvent plus prononcés, de telle sorte que le traitement par Nopil doit être interrompu ou stoppé dans 20 à 25% des cas.

Les effets indésirables suivants, plus particulièrement, ont été observés de manière accrue ou additionnelle:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie principalement, mais aussi anémie, leucopénie, granulopénie, et thrombopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Très rares: psychose aiguë.

Affections du système nerveux

Très rares: tremblement de repos comme pour la maladie de Parkinson – parfois en association avec de l'apathie, des spasmes cloniques du pied et une démarche avec jambes écartées.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: perte d'appétit, nausées, vomissements, diarrhée.

Très rares: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation des transaminases, ictère cholestatique.

Très rares: parfois hépatite grave.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption maculopapuleuse – pouvant engendrer des démangeaisons avec le temps et rapidement réversible après l'arrêt du traitement – habituellement accompagnée de prurit.

Rares: photosensibilité.

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses

Très rares: arthralgie, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: azotémie, cristallurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre, habituellement en rapport avec des éruptions cutanées.

Investigations

Très fréquents: hyperkaliémie.

De fortes doses de TM, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, induisent une augmentation progressive mais réversible de la concentration sérique de potassium chez une proportion importante de patients. Chez les patients souffrant de troubles du métabolisme potassique ou d'insuffisance rénale ou chez les patients traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie, le TM peut très fréquemment (chez jusqu'à 60% des patients) provoquer une hyperkaliémie, même aux doses recommandées.

Occasionnels: hyponatrémie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

En cas de surdosage aigu, les symptômes suivants peuvent survenir: nausées, vomissements, céphalées, vertiges, obnubilation, troubles psychiques et troubles de la vision; dans les cas graves: cristallurie, hématurie et anurie.

En cas de surdosage chronique: aplasie médullaire se traduisant par le tableau clinique d'une thrombopénie, leucopénie ou autres dyscrasies sanguines par carence en acide folique.

Traitement

Selon les symptômes apparus, il convient d'envisager les mesures suivantes: éviter toute absorption supplémentaire, accélération de l'élimination rénale par diurèse forcée (l'alcalinisation de l'urine accélère l'élimination du SMZ), hémodialyse (remarque: la dialyse péritonéale est inefficace), contrôle de la formule sanguine et des électrolytes. En cas de dyscrasie sanguine ou d'ictère avérés, ces complications doivent faire l'objet de traitements spécifiques. A titre d'antidote, pour contrecarrer l'effet du TM sur l'hématopoïèse, on peut administrer par voie i.m., pendant 5 à 7 jours, 3–6 mg de folinate de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01EE01

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Les deux principes actifs de Nopil exercent une activité synergique, qui repose sur le blocage de deux enzymes catalysant des réactions successives dans la biosynthèse de l'acide folinique chez le micro-organisme. En raison de ce mécanisme d'action, l'effet bactéricide du co-trimoxazole s'exerce, in vitro, à des concentrations qui ne sont, en général, que bactériostatiques pour chacun des principes actifs administrés séparément. De plus, le co-trimoxazole agit souvent de façon efficace sur des micro-organismes résistants à l'un ou l'autre des composants. Grâce à la dualité de l'action du co-trimoxazole, le risque de développement d'une résistance étendue à l'égard de ce produit est réduit au minimum.

In vitro, le spectre antibactérien du co-trimoxazole englobe de nombreux agents pathogènes Gram positifs et Gram négatifs, la sensibilité pouvant toutefois dépendre de la zone géographique concernée.

Germes généralement sensibles (CMI <80 mg/l)*

Coques: Branhamella catarrhalis.

Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia, Vibrio cholerae.

Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.

Germes partiellement sensibles (CMI [= 80-160 mg/l)*

Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méthicilline), Staphylococcus spp. (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).

Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de β-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia). Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter.

Autres bâtonnets Gram négatifs: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (surtout A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Germes résistants (CMI >160 mg/l)*

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, autres germes strictement anaérobies.

*Equivalents du SMZ

Lorsque Nopil est administré de manière empirique, il importe de connaître la prévalence locale de la résistance bactérienne au co-trimoxazole dans le cadre de l'infection à traiter.

Lors d'infections dues à des germes à sensibilité intermédiaire, il est recommandé de procéder à un test de sensibilité afin d'exclure une éventuelle résistance.

La sensibilité au co-trimoxazole peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) en utilisant des tests à disques ou des tests de dilution. Les paramètres recommandés par l'EUCAST comme critères de sensibilité sont les suivants:

Tableau 6

^a Disque: 1,25 µg de TM et 23,75 µg de SMZ.

^b TM et SMZ dans le rapport 1 + 19.

^c Les valeurs critiques reposent sur un traitement à fortes doses, ≥240 mg de triméthoprime et 1,2 g de sulfaméthoxazole, administrés simultanément deux fois par jour

^d L'activité du TM et du TM-SMZ vis-à-vis des entérocoques n'est pas connue; c'est pourquoi la population de type sauvage est considérée comme intermédiaire.

Aucune valeur critique EUCAST n'est disponible pour les espèces suivantes, les valeurs critiques CLSI (disque [mm]; et dilution [µg/ml]) sont indiquées entre parenthèses:

• Burkholderia cepacia (S, ≥16; I, 11-15; R, ≤10; et S, ≤2/≤38; I, non disponible; R, ≥4/≥76)
• «Autres non entérobactéries», c.-à-d. Pseudomonas spp. et autres bacilles à Gram négatif non exigeants, ne fermentant pas le glucose, mais sans P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, et S. maltophilia (disque, non disponible; et S, ≤2/≤38; I, non disponible; R, ≥4/≥76)
• Neisseria meningitidis (S, ≥30; I, 26-29; R, ≤25; et S, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)

Apparition d'une résistance/résistance croisée

Une résistance au co-trimoxazole ne survient que rarement en cours de traitement. Il existe une résistance croisée entre tous les sulfamides; l'acquisition d'une résistance au co-trimoxazole n'entraîne pas de résistance croisée à l'égard d'antibiotiques chimiquement non apparentés.

Synergie/Antagonisme

Il existe une synergie marquée entre le sulfaméthoxazole et le triméthoprime. Le plus souvent, cette synergie persiste en présence d'une résistance à l'un des deux principes actifs.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique du co-trimoxazole pour les indications autorisées les plus courantes (voir «Indications/Possibilités d'emploi») a été démontrée au moyen de nombreuses études cliniques.

Cela vaut en particulier pour la prophylaxie d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (ancienne désignation: pneumonie à Pneumocystis carinii, PCP) chez les patients atteints du sida:

On a comparé les comprimés de co-trimoxazole (80/400 mg) aux comprimés de co-trimoxazole forte (160/800 mg) chez 260 patients VIH positifs – qui n'avaient pas encore contracté de PCP et dont le nombre de CD4 était situé en dessous de 200 cellules/µl – dans le cadre d'une étude randomisée conduite aux Pays-Bas et comportant une période médiane de suivi d'une année . Aucun des patients des deux groupes de traitement n'a développé de PCP. Il a été signalé pour le groupe traité par les comprimés de co-trimoxazole forte plus d'effets indésirables, qui ont exigé l'arrêt de la médication par TM-SMZ (rapport des risques 1,4; IC 95% 0,95–2,02).

L'administration journalière de comprimés de co-trimoxazole forte a été comparée à une triple administration hebdomadaire chez 2625 patients VIH positifs – qui avaient en partie préalablement contracté une PCP et dont le nombre de CD4 était situé en dessous de 200 cellules/µl – dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique comportant une période médiane de suivi proche de deux ans [. L'analyse en ITT (intent to treat) a montré que l'incidence annuelle de la PCP était comparable pour les deux groupes de traitement: 3,5 respectivement 4,1 (risque relatif 0,82; IC 95% 0,69–1,09). L'analyse en OT (on treatment) a mis en évidence un risque plus faible de développer une PCP lors d'administration journalière (risque relatif 0,59; IC 95% 0,37–0,95). L'interruption du traitement par TM-SMZ à la suite d'effets indésirables s'est avérée être plus fréquente lors d'administration journalière (risque relatif 2,14; IC 95% 1,73–2,66).

Pharmacocinétique

Le TM et le SMZ coïncident dans une large mesure en ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques cliniquement importantes.

Absorption

Après prise orale, le TM et le SMZ sont rapidement et presque entièrement absorbés (biodisponibilité: 80–100%) au niveau de la portion supérieure du tube digestif. Après administration d'une dose unique de 160 mg de TM + 800 mg de SMZ, les concentrations plasmatiques maximales, atteintes en 1 à 4 heures, sont de 1,5–3 mg/l pour le TM et de 40–80 mg/l pour le SMZ. Lors d'administration répétée à douze heures d'intervalle, les concentrations plasmatiques maximales de TM et de SMZ à l'état d'équilibre sont généralement de 50 à 100% plus élevées que celles enregistrées après la prise orale d'une dose unique. La concentration plasmatique évolue proportionnellement à la dose administrée. L'influence de l'alimentation sur la cinétique des principes actifs de Nopil n'a pas été étudiée. Après administration d'une suspension de triméthoprime à un sujet ayant ingéré de la nourriture, l'ampleur de l'absorption est moindre qu'après administration à un sujet à jeun; la vitesse de l'absorption n'a toutefois pas été modifiée par un repas standard.

Distribution

Le volume de distribution du TM est d'env. 1,6 l/kg et celui du SMZ d'env. 0,2 l/kg. Le TM se lie à raison de 37% aux protéines plasmatiques et le SMZ à raison de 62%.

Ainsi que l'ont montré des essais chez l'animal et des déterminations effectuées chez l'homme, la diffusion tissulaire du co-trimoxazole est bonne. Le TM passe en grandes quantités – le SMZ à un degré moindre – du sang dans le liquide interstitiel et d'autres humeurs extravasculaires. Les concentrations de TM et de SMZ peuvent être accrues dans le tissu inflammatoire.

Le TM et le SMZ ont été mis en évidence dans la partie fœtale du placenta, le sang du cordon, le liquide amniotique et certains tissus fœtaux (foie, poumon), ce qui prouve que les deux substances passent la barrière placentaire. D'une manière générale, les concentrations fœtales de TM sont semblables à celles relevées dans le sang maternel, tandis que celles du SMZ sont plus faibles (voir «Grossesse/Allaitement»).

Ces substances sont toutes deux excrétées dans le lait maternel. Dans ce dernier, les concentrations de TM sont identiques à celles mesurées dans le plasma maternel, alors que celles de SMZ sont plus faibles (voir «Grossesse/Allaitement»).

Métabolisme

Le TM est métabolisé à raison d'env. 30%. Les résultats d'une étude in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne permettent pas d'exclure la participation du CYP3A4, du CYP1A2 et du CYP2C9 au métabolisme oxydatif du TM.

Les métabolites du TM sont essentiellement le 1-oxyde et le 3-oxyde ainsi que les dérivés 3'-hydroxy et 4'-hydroxy; quelques métabolites sont actifs.

Le SMZ est métabolisé à raison de 80% dans le foie, principalement en son dérivé N₄ acétyl (≈40% de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, par glucuronisation. Le SMZ est également dégradé par la voie oxydative. La première étape de l'oxydation, qui conduit à la formation du dérivé hydroxylamine, est catalysée par le CYP2C9; les métabolites sont inactifs.

Élimination

En présence d'une fonction rénale normale, les demi-vies des deux principes actifs sont très semblables (dix heures en moyenne pour le TM et onze heures pour le SMZ).

La clairance totale est de 100 ml/min environ pour le TM et de 20 ml/min environ pour le SMZ.

Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination du TM est inférieure de moitié environ à celle enregistrée chez l'adulte, tandis que celle du SMZ n'est pas significativement modifiée.

Les deux substances et leurs métabolites sont éliminés principalement par les reins, tant par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire. La concentration de TM dans l'urine est environ 100 fois plus élevée que dans le plasma, celle de SMZ environ cinq fois.

Environ deux tiers du TM administré sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. En fonction du pH de l'urine, la part d'une dose de SMZ éliminée dans l'urine sous forme inchangée se situe entre 10 et 30%.

La clairance plasmatique totale du TM est de 1,9 ml/min/kg, celle du SMZ de 0,32 ml/min/kg.

La clairance rénale est de 20–80 ml/min pour le triméthoprime et de 1–5 ml/min pour le sulfaméthoxazole.

Les deux substances sont retrouvées pour une faible part dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants

Les résultats des différentes études pharmacocinétiques cliniques menées dans le groupe de patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale ont confirmé que la pharmacocinétique des deux composants de Nopil, le TM et le SMZ, dépend de l'âge dans ce groupe de patients. Tandis que l'élimination de TM-SMZ est réduite chez les nouveau-nés durant les deux premiers mois de la vie, le TM et le SMZ présentent ensuite une élimination plus importante avec une clairance corporelle totale plus élevée et une demi-vie d'élimination plus courte. Les différences sont les plus marquées chez les nourrissons (de plus de 1,7 mois à 24 mois) et diminuent avec l'âge, par comparaison avec les jeunes enfants (de 1 an à 3,6 ans), les enfants (de 7,5 ans à moins de 10 ans) et les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi, Posologie usuelle pour les enfants jusqu'à 12 ans; Instructions spéciales pour la posologie»).

Patients âgés

Etant donné l'importance de la clairance rénale dans l'élimination du TM et compte tenu de la baisse physiologique de la clairance de la créatinine avec l'âge, on peut s'attendre à une diminution de la clairance rénale et de la clairance corporelle du TM chez la personne âgée. La pharmacocinétique du SMZ devrait moins dépendre de l'avancée en âge puisque la clairance rénale du SMZ ne représente que 20% de sa clairance totale.

La posologie doit être adaptée en conséquence.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique d'une dose orale unitaire de TM-SMZ a été examinée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 4) ou sévère (n = 7) et comparée à celle de sujets en bonne santé (n = 13). A l'exception d'une multiplication par deux au maximum de la valeur normale de la demi-vie d'élimination du TM chez deux patients avec insuffisance hépatique sévère, aucune différence significative n'a été constatée entre les patients avec insuffisance hépatique et ceux en bonne santé s'agissant de la pharmacocinétique du TM ou du SMZ.

En cas d'insuffisance hépatique, la cinétique – notamment celle du TM – n'est pas nettement modifiée. Toutefois, la prudence est de rigueur lorsque Nopil est administré à des doses élevées à des patients présentant une grave insuffisance hépatique. En cas d'hémodialyse, il est nécessaire de déterminer les concentrations sanguines et d'adapter la dose.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients avec insuffisance rénale, les demi-vies d'élimination des deux composants sont prolongées; la posologie doit être adaptée en conséquence.

Une dialyse péritonéale intermittente ou continue ambulatoire n'a pas d'influence notable sur l'élimination du co-trimoxazole. En cas d'hémodialyse et d'hémofiltration, les quantités éliminées de TM et de SMZ ne sont pas négligeables. C'est pourquoi on propose d'augmenter la dose de co-trimoxazole de 50% après chaque séance d'hémodialyse. Chez les enfants avec insuffisance rénale (Clcr <30 ml/min), la clairance du TM est réduite et sa demi-vie d'élimination prolongée. C'est pourquoi la dose de co-trimoxazole doit être réduite proportionnellement à la baisse du TFG dans ce groupe de patients. La dose de TM-SMZ chez les patients pédiatriques souffrant d'insuffisance rénale doit être adaptée à la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi, Patients souffrant d'une insuffisance rénale»).

Patients avec fibrose kystique (mucoviscidose)

La clairance rénale du TM et la clairance métabolique du SMZ sont accrues chez les patients atteints de fibrose kystique. Pour les deux principes actifs, la clairance plasmatique totale est donc augmentée et la demi-vie d'élimination réduite.

Données précliniques

Le TM inhibe l'acide folique réductase, et ce même dans les cellules de mammifères – toutefois, à des concentrations plusieurs fois supérieures à celles nécessaires pour obtenir le même résultat au niveau de la bactérie. Chez le rat, plusieurs études ont montré qu'une association de TM et de sulfamides à des doses élevées entraîne des dysplasies et une embryolétalité. Dans ces conditions expérimentales, il existe manifestement un effet antagoniste du co-trimoxazole sur l'acide folique. Les doses utilisées étaient cependant 10 à 100 fois supérieures aux doses thérapeutiques administrées chez l'homme. In vitro, le TM a un effet mutagène.

Chez le rat, le SMZ provoque le cancer de la thyroïde. Ce résultat semble être spécifique de l'espèce et n'a probablement aucune importance clinique chez l'homme.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le co-trimoxazole, en particulier le TM qui est l'un de ses composants, peut fausser les résultats des tests de détermination du méthotrexate sérique par la méthode compétitive de liaison aux protéines, si ces tests utilisent comme protéine de liaison une dihydrofolate réductase bactérienne. En revanche, Nopil n'entraîne pas d'interaction avec les méthodes de détermination du méthotrexate par radio-immunologie.

Le TM et le SMZ peuvent également fausser les résultats de la réaction de Jaffé (mise en évidence de la créatinine alcalinisée à l'aide de l'acide picrique): ces substances entraînent une estimation trop élevée d'environ 10% des valeurs normales.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Le sirop doit être utilisé dans les 4 semaines suivant l'ouverture du flacon.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le sirop au sec, dans l'emballage original et à température ambiante (15-25 °C). Conserver les comprimés dans l'emballage original, au sec et ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Sirop

Le sirop doit être bien agité avant chaque administration.

Numéro d’autorisation

40204 (comprimés), 41013 (sirop) (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2019.

Numéro de version interne: 10.1