Ameluz Gel 78 mg / g Tb 2 g

Zusammensetzung

Wirkstoffe

5-Aminolävulinsäure (als 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid).

Hilfsstoffe

10 mg/g Propylenglycol (E 1520), 2.36 mg/g Natriumbenzoat (E 211), Xanthangummi, hydriertes Sojalecithin, Polysorbat 80, mittelkettige Triglyceride, 2-Propanol, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, gereinigtes Wasser.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 g Gel enthält 78 mg 5-Aminolävulinsäure (als 100 mg/g 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Behandlung aktinischer Keratosen leichter bis mittelschwerer Intensität im Gesicht und auf der Kopfhaut (Grad 1 bis 2 nach Olsen; siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Wirkungsmechanismus) und von Feldkanzerisierungen bei Erwachsenen.
• Behandlung des superfiziellen und/oder nodulären Basalzellkarzinoms bei Erwachsenen, das sich wegen möglicher krankheitsbedingter Morbidität und/oder schlechter kosmetischer Ergebnisse nicht für eine chirurgische Behandlung eignet.

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel sollte nur unter Betreuung eines Arztes oder einer Pflegekraft mit Erfahrung in der photodynamischen Therapie (PDT) angewendet werden.

Übliche Dosierung

Behandlung von aktinischer Keratose (AK)

Für die Behandlung aktinischer Keratose (AK) bei Erwachsenen soll eine Sitzung der PDT (mit Tageslicht oder Rotlichtlampe) für einzelne oder mehrere Läsionen oder ganze kanzerisierte Felder (Hautareale, bei denen mehrere AK-Läsionen von einem eng begrenzten Areal mit aktinischen und sonneninduzierten Schäden umgeben sind) angewendet werden.

Aktinische Keratoseläsionen oder (kanzerisierte) Felder sollen drei Monate nach der Behandlung nachuntersucht werden. Behandelte Läsionen oder kanzerisierte Felder, die nach 3 Monaten nicht vollständig abgeheilt sind, sollen erneut behandelt werden.

Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC)

Für die Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC) bei Erwachsenen sollen zwei Sitzungen der PDT mit Rotlichtlampe für einzelne oder mehrere Läsionen mit einem Intervall von etwa einer Woche zwischen den Sitzungen angewendet werden. Basalzellkarzinomläsionen sollen drei Monate nach der Behandlung nachuntersucht werden. Behandelte Läsionen, die nach drei Monaten nicht vollständig abgeheilt sind, sollen erneut behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ameluz bei Kindern und Jugendlichen.

Es liegen keine Studien vor, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von Ameluz bei der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren belegen.

Art der Anwendung

Ameluz ist zur Anwendung auf der Haut bestimmt.

Behandlung von AK, Feldkanzerisierungen und BCC mit einer Rotlichtlampe

Vorbereitung der Läsionen

Vor der Anwendung von Ameluz sollten alle Läsionen sorgfältig mit einem mit Ethanol oder Isopropanol angefeuchteten Wattepad abgewischt werden, um die Haut zu entfetten. Schuppen und Krusten sollten sorgfältig abgetragen und die Oberflächen aller Läsionen vorsichtig aufgeraut werden. Dabei ist sorgfältig darauf zu achten, dass keine Blutung verursacht wird.

Läsionen eines nodulären BCC sind oft mit einer intakten epidermalen Keratinschicht bedeckt, die abgetragen werden sollte. Exponiertes Tumormaterial sollte vorsichtig entfernt werden, ohne dabei über die Tumorränder hinauszugehen.

Applikation des Gels

Ameluz sollte mit behandschuhten Fingerspitzen oder mit einem Spatel auf die Fläche der Läsion oder ganze kanzerisierte Felder von bis zu 20 cm² aufgetragen werden.

Das Gel sollte die Läsionen oder ganze Felder und ca. 5 mm des umgebenden Areals mit einem Film von etwa 1 mm Dicke bedecken.

Das Gel sollte etwa 10 Minuten trocknen, bevor ein lichtundurchlässiger Verband auf die Behandlungsstelle aufgebracht wird. Nach 3-stündiger Inkubation sollte der Verband entfernt und das verbliebene Gel abgewischt werden.

Das Gel kann auf die gesunde Haut um die Läsionen herum aufgetragen werden, während Applikationen an Augen, Nasenlöchern, Mund, Ohren oder Schleimhäuten vermieden werden sollten (einen Abstand von 1 cm einhalten). Direkter Kontakt von Ameluz mit den Augen oder den Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt wird Spülen mit Wasser empfohlen.

Beleuchtung

Unmittelbar nach der Reinigung der Läsionen wird die gesamte Behandlungsfläche mit einer Rotlichtquelle beleuchtet, entweder mit einem schmalen Spektrum von etwa 630 nm und einer Lichtdosis von etwa 37 J/cm² oder mit einem breiteren und kontinuierlichen Spektrum im Bereich zwischen 570 und 670 nm und einer Lichtdosis von 75 bis 200 J/cm². Es ist wichtig sicherzustellen, dass die richtige Lichtdosis angewendet wird. Die Lichtdosis wird durch Faktoren wie die Grösse des Lichtfeldes, dem Abstand zwischen Lampe und Hautoberfläche sowie der Beleuchtungsdauer bestimmt. Diese Faktoren variieren je nach Lampentyp. Die applizierte Lichtdosis sollte überwacht werden, falls ein geeigneter Detektor zur Verfügung steht. Während der Beleuchtung sollte die Lampe in der Entfernung von der Hautoberfläche fixiert werden, die in der Gebrauchsanweisung angegeben ist. Um höhere Heilungsraten zu erzielen, wird der Gebrauch einer Lampe mit schmalem Spektrum empfohlen. Bei Nebenwirkungen an der Applikationsstelle kann eine symptomatische Behandlung in Betracht gezogen werden. Ein breiteres und kontinuierliches Lichtspektrum kann verwendet werden, falls Lichtquellen mit schmalem Spektrum nicht vertragen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen», Wirkungsmechanismus).

Behandlung von AK und Feldkanzerisierungen mit Tageslicht

Überlegungen vor der Behandlung

Die Tageslichtbehandlung sollte nur dann angewendet werden, wenn ein angenehmer Aufenthalt im Freien von zwei Stunden Dauer möglich ist (Temperaturen >10 °C). Bei Regen oder hoher Regenwahrscheinlichkeit, sollte die Tageslichtbehandlung nicht durchgeführt werden.

Vorbereitung der Läsionen

Zum Schutz sonnenexponierter Haut sollte 15 Minuten vor der Vorbehandlung der Läsionen ein Sonnenschutzmittel aufgetragen werden. Es dürfen nur Sonnenschutzmittel mit chemischen Filtern und einem Lichtschutzfaktor von mindestens 30 verwendet werden. Sonnenschutzmittel mit physikalischen Filtern wie Titandioxid, Zinkoxid usw. dürfen nicht verwendet werden, da diese die Lichtabsorption hemmen und dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigen können.

Vor der Anwendung von Ameluz sollten alle Läsionen sorgfältig mit einem mit Ethanol oder Isopropanol angefeuchteten Wattepad abgewischt werden, um die Haut zu entfetten. Schuppen und Krusten sollten sorgfältig abgetragen und die Oberflächen aller Läsionen vorsichtig aufgeraut werden. Dabei ist sorgfältig darauf zu achten, dass keine Blutung verursacht wird.

Applikation des Gels

Eine dünne Schicht Ameluz sollte mit behandschuhten Fingerspitzen oder mit einem Spatel auf die Fläche der Läsion oder ganze kanzerisierte Felder aufgetragen werden. Das Gel sollte die Läsionen oder Felder und ca. 5 mm des umgebenden Areals bedecken. Ein Verband ist nicht erforderlich. Das Gel kann auf die gesunde Haut um die Läsionen herum aufgetragen werden, während die Applikation an Augen, Nasenlöchern, Mund, Ohren oder Schleimhäuten vermieden werden sollte (einen Abstand von 1 cm einhalten). Direkter Kontakt von Ameluz mit den Augen oder den Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt wird Ausspülen mit Wasser empfohlen. Das Gel sollte über die gesamte Dauer der photodynamischen Tageslichttherapie nicht abgewischt werden.

Tageslichtbeleuchtung zur Behandlung von AK

Bei geeigneten Bedingungen (siehe obigen Abschnitt „Überlegungen vor der Behandlung“) sollen sich die Patienten innerhalb von 30 Minuten nach Anwendung des Gels ins Freie begeben und sich zwei zusammenhängende Stunden in vollem Tageslicht aufhalten. Das Aufsuchen von Schatten bei heißem Wetter ist zulässig. Eine Unterbrechung des Aufenthalts im Freien sollte durch eine längere Beleuchtungsdauer ausgeglichen werden. Nach dem Ende der Lichtexposition wird verbleibendes Gel entfernt.

Nach drei Monaten sollen die Läsionen nachuntersucht und etwaige verbleibende Läsionen oder Felder erneut behandelt werden.

Es wird empfohlen, die Reaktion von BCC-Läsionen durch histologische Untersuchung des Biopsiematerials zu bestätigen, falls dies für notwendig erachtet wird. Danach wird eine engmaschige langfristige klinische Überwachung des BCC empfohlen, falls nötig mittels histologischer Untersuchung.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Porphyrine, Soja oder Erdnüsse oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• Porphyrie.
• Bekannten Photodermatosen unterschiedlicher Pathologie und Häufigkeit, z.B. Stoffwechselstörungen wie Aminoazidurie, idiopathische oder immunologische Störungen wie polymorphe Lichtreaktion, genetische Störungen wie Xeroderma pigmentosum sowie Erkrankungen, die durch Exposition gegenüber Sonnenlicht ausgelöst oder verschlimmert werden, wie Lupus erythematodes oder Pemphigus erythematosus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko einer transienten globalen Amnesie (TGA)

Eine PDT kann in sehr seltenen Fällen ein auslösender Faktor für eine transiente globale Amnesie sein. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, können Stress und Schmerzen, die mit einer PDT verbunden sind, das Risiko der Entwicklung einer transienten Amnesie erhöhen. Falls eine Amnesie beobachtet wird, muss die PDT unverzüglich beendet werden (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Anwendung von Immunsuppressiva

Da eine entzündliche Reaktion für die Wirkung der PDT entscheidend ist, waren in den Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ameluz Patienten ausgeschlossen, die sich derzeit einer Immunsuppressionstherapie unterziehen. Aus diesem Grund liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung bei Patienten unter Immunsuppressiva vor und folglich wird die Anwendung von Immunsuppressiva während der Behandlung mit Ameluz nicht empfohlen.

Anwendung auf blutenden Läsionen

Ameluz darf nicht auf blutenden Läsionen angewendet werden. Blutungen müssen vor der Applikation des Gels gestoppt werden.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ameluz bei Patienten mit erblichen oder erworbenen Gerinnungsstörungen vor. Bei diesen Patienten ist bei der Vorbereitung von Läsionen besonders darauf zu achten, dass eine Blutung vermieden wird (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Risiko für Reizungen der Schleimhäute und der Augen

Ameluz kann Reizungen der Schleimhäute und der Augen verursachen. Das Konservierungsmittel Natriumbenzoat kann leicht reizend auf der Haut, den Augen oder der Schleimhaut sein. Propylenglycol kann Reizungen verursachen.

Bei der Applikation ist besonders darauf zu achten, dass Ameluz nicht in die Augen oder auf die Schleimhäute gelangt. Bei versehentlichem Kontakt muss die betroffene Stelle mit Wasser gespült werden.

Anwendung auf von anderen Krankheiten betroffenen Hautbereichen oder Tätowierungen

Der Erfolg und die Beurteilung der Behandlung können beeinträchtigt sein, wenn das behandelte Areal von Hautkrankheiten (Hautentzündung, Lokalinfektion, Psoriasis, Ekzeme und maligne Hauttumore) betroffen oder tätowiert ist. Es liegen keine Erfahrungen mit diesen Situationen vor.

Risiko für phototoxische Reaktionen

Ameluz verstärkt vorübergehend die Phototoxizität. Eine etwaige UV-Therapie sollte vor der Behandlung abgesetzt werden. Als allgemeine Vorsichtsmassnahme sollte eine Sonnenexposition der behandelten Läsionen und der umgebenden Haut für etwa 48 Stunden nach der Behandlung vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem phototoxischem oder photoallergischem Potenzial wie z.B. Johanniskraut, Griseofulvin, Thiaziddiuretika, Sulfonylharnstoffe, Phenothiazine, Sulfonamide, Chinolone und Tetrazykline kann die phototoxische Reaktion auf die PDT verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen topischen Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Risiko für allergische Reaktionen

Ameluz enthält Phosphatidylcholin aus Soja und sollte bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegen Erdnüsse oder Soja nicht angewendet werden (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen»).

Es liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung der Bowen-Krankheit vor, weshalb diese Erkrankung nicht mit Ameluz behandelt werden sollte.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung von schweren aktinischen Keratosen, pigmentierten oder stark infiltrierenden Läsionen vor.

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Propylenglycol in 1 g Gel. Propylenglycol (E 1520) kann Hautreizungen hervorrufen.

Das Arzneimittel enthält als Konservierungsmittel 2.36 mg Natriumbenzoat (E 211) in 1 g Gel. Natriumbenzoat kann lokale Reizungen hervorrufen.

Interaktionen

Ameluz erhöht nach topischer Applikation nicht die Plasmaspiegel von 5-Aminolävulinsäure oder Protoporphyrin IX. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von 5-Aminolävulinsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme wird die Anwendung von Ameluz während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob 5-Aminolävulinsäure in die Muttermilch oder beim Tier in die Milch übergeht. Als Vorsichtsmassnahme soll das Stillen nach Applikation von Ameluz für 12 Stunden unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ameluz hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Gewisse unerwünschte Wirkungen wie Kopfschmerzen und ein beeinträchtigtes Sehvermögen können zu einer Einschränkung der Fahrtüchtigkeit führen. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit Ameluz wurden bei den meisten der Patienten, die wegen aktinischer Keratose oder eines Basalzellkarzinoms behandelt wurden, lokale Hautreaktionen an der Applikationsstelle beobachtet. Dies ist zu erwarten, da das Prinzip der photodynamischen Therapie auf den phototoxischen Wirkungen von Protoporphyrin IX basiert, das aus dem Wirkstoff 5-Aminolävulinsäure synthetisiert wird.

Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Brennen, Erythem, Schmerzen und Ödem an der Applikationsstelle. Die Intensität dieser Wirkungen hängt von der Art der für die photodynamische Therapie verwendeten Beleuchtung ab. Die verstärkten Effekte bei Lampen mit schmalem Spektrum korrelieren mit der höheren Heilungsrate bei Verwendung dieser Lampen (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Pharmakodynamik). Die meisten unerwünschten Wirkungen treten während der Beleuchtung oder kurz danach auf. Die Symptome sind gewöhnlich von leichter bis mittelschwerer Intensität (Beurteilung durch den Prüfarzt auf einer 4-Punkte-Skala) und halten in den meisten Fällen 1 bis 4 Tage an. In einigen Fällen können sie jedoch 1 bis 2 Wochen oder noch länger persistieren. In seltenen Fällen erforderten die unerwünschten Wirkungen eine Unterbrechung oder das Absetzen der Beleuchtung.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen bei 574 Patienten, die in klinischen Pivotalstudien eine PDT mit Ameluz erhalten haben, sowie die Inzidenz von Nebenwirkungen, die nach Marktzulassung gemeldet wurden, sind im Folgenden aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10000), sehr selten (<1/10000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich:

An der Applikationsstelle: Pusteln.

Nicht an der Applikationsstelle: Pustulöser Hautausschlag.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Dysästhesie.

Einzelfälle¹: Transiente globale Amnesie (einschl. Verwirrtheit und Desorientierung).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Lidödem, verschwommenes Sehen, beeinträchtigtes Sehvermögen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: an der Applikationsstelle: Hautstraffung.

Gelegentlich: an der Applikationsstelle: Bläschenbildung, trockene Haut, Petechien, Hyperkeratose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rückenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

An der Applikationsstelle: Erythem (84%), Schmerzen (einschl. brennender Schmerzen) (78%), Brennen (51%), Pruritus (34%), Ödem (27%), Schorfbildung (18%), Exfoliation (16%), Induration (13%), Parästhesie (12%).

Häufig:

An der Applikationsstelle: Vesikel, Absonderung, Erosion, Reaktionen, Missempfindung, Hyperalgesie, Hämorrhagie, Wärmeempfinden.

Gelegentlich:

An der Applikationsstelle: Verfärbung, Ulkus, Schwellung, Entzündung.

Nicht an der Applikationsstelle: Schüttelfrost, Hitzegefühl, Pyrexie, Schmerzen, Müdigkeit, Ulkus.

Untersuchungen

Einzelfälle²: Erhöhter Blutdruck (direkt nach PDT).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Wundsekretion.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallung.

¹ Daten aus der Anwendungsbeobachtung. Fünf Fallberichte (drei Fälle aus der wissenschaftlichen Literatur und zwei Spontanberichte) betreffen die Ereignisse dieser Abschnitte. Verwirrtheit und Desorientierung wurden als zusätzliche Ereignisse gemeldet.

² Daten aus der Anwendungsbeobachtung. Drei Fallberichte (zwei Fälle aus der wissenschaftlichen Literatur und ein Spontanbericht) betreffen die Ereignisse dieser Abschnitte.

In einer Studie zur Beurteilung des Sensibilisierungspotentials von ALA mit 216 gesunden Probanden entwickelte sich nach kontinuierlicher Exposition über 21 Tage unter ALA-Dosen, die höher waren als die üblicherweise für die Behandlung von AK verwendeten Dosen, bei 13 Probanden (6%) eine allergische Kontaktdermatitis. Unter normalen Behandlungsbedingungen wurde keine allergische Kontaktdermatitis beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung nach topischer Anwendung von Ameluz ist unwahrscheinlich und wurde in klinischen Studien nicht beobachtet. Wenn Ameluz versehentlich eingenommen wird, ist eine systemische Toxizität unwahrscheinlich. Dennoch werden ein Schutz vor Sonnenlichtexposition für 48 Stunden und eine Beobachtung empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XD04

Wirkungsmechanismus

Nach topischer Applikation von 5-Aminolävulinsäure wird der Wirkstoff zu Protoporphyrin IX metabolisiert, einer photoaktiven Verbindung, die in den behandelten aktinischen Keratoseläsionen und Basalzellkarzinomläsionen intrazellulär kumuliert. Protoporphyrin IX wird durch Beleuchtung mit Rotlicht einer geeigneten Wellenlänge und Energie aktiviert. In Gegenwart von Sauerstoff entstehen reaktive Sauerstoffspezies. Sie schädigen Zellbestandteile und zerstören schliesslich die Zielzellen.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung von aktinischen Keratosen (AK) und Feldkanzerisierung

Wirksamkeit und Sicherheit von Ameluz bei der Behandlung von aktinischer Keratose wurden in klinischen Studien an 696 Patienten untersucht. In der klinischen Phase III wurden insgesamt 436 Patienten mit Ameluz behandelt. Alle Patienten litten an mindestens vier leichten bis mittelschweren aktinischen Keratoseläsionen im Gesicht und/oder auf der Kopfhaut. Die Vorbereitung der Applikationsstelle und die Inkubationsdauer folgten der Beschreibung in «Dosierung/Anwendung». Läsionen oder kanzerisierte Felder, die 12 Wochen nach der Erstbehandlung nicht vollständig geheilt waren, wurden ein zweites Mal auf die gleiche Weise behandelt.

Der Schweregrad der aktinischen Keratoseläsionen wurde nach der von Olsen beschriebenen Skala eingestuft:

In einer randomisierten, beobachter-verblindeten klinischen Studie mit 571 AK Patienten und einer Nachbeobachtungsdauer von 6 und 12 Monaten wurde die PDT mit Ameluz auf Nichtunterlegenheit gegenüber einer zugelassenen Creme, die 16% Methylaminolävulinsäure (MAL, Methyl-[5-Amino-4-oxopentanoat]) enthält, und auf Überlegenheit gegenüber einem Placebo getestet. Die Rotlichtquelle war entweder eine Lampe mit schmalem Spektrum (Aktilite CL 128 oder Omnilux PDT) oder eine Lampe mit einem breiteren und kontinuierlichen Lichtspektrum (Waldmann PDT 1200 L oder Hydrosun Photodyn 505 oder 750). Der primäre Endpunkt war die vollständige Heilung aller Läsionen des Patienten 12 Wochen nach der letzten PDT. Ameluz (78,2%) war signifikant wirksamer als MAL (64,2%, [97,5%-Konfidenzintervall: 5,9; ∞]) und Placebo (17,1%, [95%-Konfidenzintervall: 51,2; 71,0]). Die totalen Läsionsabheilungsraten waren für Ameluz (90,4%) höher als für MAL (83,2%) und Placebo (37,1%). Die Heilungsraten und die Verträglichkeit waren von der Beleuchtungsquelle abhängig. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen «vorübergehende Schmerzen» und «Erythem» an der Applikationsstelle bei PDT mit verschiedenen Lichtquellen zur Behandlung von AK:

Die klinische Wirksamkeit wurde bei Nachuntersuchungen 6 und 12 Monate nach der letzten PDT erneut beurteilt. Die Rezidivraten nach 12 Monaten waren für Ameluz (41,6%, [95%-Konfidenzintervall: 34,4; 49,1]) etwas besser als für MAL (44,8%, [95%-Konfidenzintervall: 36,8; 53,0]) und von dem für die Beleuchtung verwendeten Lichtspektrum abhängig, wobei die Ergebnisse zugunsten der Lampen mit schmalem Spektrum ausfielen. Vor der Entscheidung, eine photodynamische Therapie durchzuführen, sollte berücksichtigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit, dass 12 Monate nach der letzten Behandlung alle Läsionen eines Patienten geheilt waren, 53,1% oder 47,2% für die Behandlung mit Ameluz und 40,8% oder 36,3% für die MAL-Behandlung mit Schmalspektrumlampen bzw. allen Lampentypen betrug. Die Wahrscheinlichkeit, nur eine Behandlung zu benötigen und 12 Monate nach der PDT völlig frei von Läsionen zu sein, betrug für die Patienten in der Ameluz-Gruppe durchschnittlich 32,3% mit allen Lampen, verglichen mit 22,4% bei den Patienten in der MAL-Gruppe.

Das kosmetische Ergebnis wurde 12 Wochen nach der letzten PDT (unter Ausschluss der Baseline-Gesamtscores von 0) bei 43,1% der Patienten in der Ameluz-Gruppe, 45,2% in der MAL-Gruppe und 36,4% in der Placebogruppe als sehr gut oder gut und bei 7,9%, 8,1% bzw. 18,2% der Patienten als unbefriedigend oder beeinträchtigt beurteilt.

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie mit 122 AK Patienten wurde Ameluz ausserdem mit einer Placebobehandlung verglichen. Die Rotlichtquelle lieferte entweder ein schmales Spektrum von etwa 630 nm mit einer Lichtdosis von 37 J/cm² (Aktilite CL 128) oder ein breiteres und kontinuierliches Spektrum im Bereich zwischen 570 und 670 nm mit einer Lichtdosis von 170 J/cm² (Photodyn 750). Der primäre Endpunkt war die vollständige Heilung aller Läsionen des Patienten 12 Wochen nach der letzten photodynamischen Therapie. Die PDT mit Ameluz (66,3%) war signifikant wirksamer als mit Placebo (12,5%, p<0,0001). Die Rate der geheilten Läsionen war für Ameluz (81,1%) höher als für Placebo (20,9%). Die Heilungsraten und die Verträglichkeit waren von der Beleuchtungsquelle abhängig und fielen zugunsten der Lichtquelle mit schmalem Spektrum aus. Die klinische Wirksamkeit hielt während der Nachbeobachtungsdauer von 6 und 12 Monaten nach der letzten PDT an. Vor der Entscheidung, eine PDT durchzuführen, sollte berücksichtigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit, dass 12 Monate nach der letzten Behandlung alle Läsionen eines Patienten geheilt waren, 67,5% oder 46,8% für die Behandlung mit Ameluz mit Lampen mit schmalem Spektrum bzw. allen Lampentypen betrug. Die Wahrscheinlichkeit, nur eine Behandlung mit Ameluz zu benötigen und bis 12 Monate später völlig frei von Läsionen zu bleiben, betrug durchschnittlich 34,5% mit allen Lampen.

In beiden AK Studien waren die Heilungsraten nach Beleuchtung mit Lichtquellen mit schmalem Spektrum höher, aber die Inzidenz und Intensität von Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B. vorübergehende Schmerzen, Erythem) stieg bei den Patienten an, die mit diesen Geräten bestrahlt wurden (siehe obige Tabellen und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Das kosmetische Ergebnis wurde bei 47,6% der Patienten in der Ameluz-Gruppe als sehr gut bis gut beurteilt, verglichen mit 25,0% der Patienten in der Placebogruppe. Als unbefriedigend oder beeinträchtigt wurde das kosmetische Ergebnis bei 3,8% der Patienten in der Ameluz-Gruppe und bei 22,5% der Patienten in der Placebogruppe beurteilt.

In einer dritten, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie mit 87 Patienten erfolgte ein Vergleich zwischen Ameluz (n=55) und Placebo (n=32) bei Anwendung auf ganzen Behandlungsfeldern (Feldkanzerisierung) mit 4 bis 8 AK-Läsionen in einem Areal von maximal 20 cm². Die Rotlichtquelle lieferte ein schmales Spektrum von 635 nm bei einer Lichtdosis von 37 J/cm² (BF-RhodoLED). Ameluz hat sich gegenüber Placebo als überlegen erwiesen, und zwar sowohl hinsichtlich der Rate der vollständigen Heilung aller Läsionen eines Patienten (90,9% vs. 21,9% für Ameluz bzw. Placebo, p<0,0001) als auch hinsichtlich der totalen Läsionenabheilungsrate (94,3% vs. 32,9%; p<0,0001) 12 Wochen nach der letzten PDT.

Bei 96,9% der Patienten mit AK im Bereich von Gesicht und Stirn wurde eine Heilung aller Läsionen erreicht. Gleiches gilt für 81,8% der Patienten mit AK der Kopfhaut. Läsionen von leichtem Schweregrad wurden zu 99,1% (Ameluz) bzw. 49,2% (Placebo) geheilt, Läsionen von mittelschwerem Schweregrad zu 91,7% (Ameluz) bzw. 24,1% (Placebo). Nach nur einer PDT belief sich die Rate der vollständigen Heilung aller Läsionen eines Patienten auf 61,8% bzw. 9,4% und die totale Läsionsabheilungsrate auf 84,2% bzw. 22,0% unter Ameluz bzw. Placebo.

Die klinische Wirksamkeit blieb über die Nachbeobachtungszeiträume von 6 und 12 Monaten nach der letzten PDT erhalten. Nach der Ameluz-Behandlung sind 6,2% der Läsionen nach 6 Monaten wiederaufgetreten, weitere 2,9% nach 12 Monaten (Placebo: 1,9% nach 6 und weitere 0% nach 12 Monaten). Die patientenbezogenen Rezidivraten betrugen 24,5% bzw. 14,3% nach 6 Monaten und zusätzlich 12,2% bzw. 0% nach 12 Monaten, jeweils unter Ameluz bzw. Placebo.

Die Wirksamkeit von Ameluz in Kombination mit einer photodynamischen Tageslichttherapie wurde in einer randomisierten, beobachter-verblindeten, intraindividuellen klinischen Studie der Phase III an 52 Patienten mit jeweils 3-9 AK auf beiden Seiten des Gesichts und/oder der Kopfhaut untersucht. Es wurde die Nichtunterlegenheit von Ameluz gegenüber einer Creme, die 16% Methyl-Aminolävulinat (MAL, Methyl-[5-amino-4-oxopentanoat]) enthält und für die photodynamische Tageslichttherapie zugelassen ist, getestet. Die beiden Gesichtshälften/Kopfhautseiten wurden mit jeweils einem der beiden Arzneimittel behandelt. Die photodynamische Tageslichttherapie wurde im Freien über 2 zusammenhängende Stunden in vollem Tageslicht durchgeführt. An sonnigen Tagen konnte Schatten aufgesucht werden, wenn sich der Patient in direktem Sonnenlicht nicht wohlfühlte. Regen oder ein erforderlicher Aufenthalt in einem Gebäude führte zu einem entsprechend verlängerten Aufenthalt im Freien. In Wintermonaten kann das Tageslicht in manchen europäischen Gegenden für eine Tageslichtbehandlung mit Ameluz nicht ausreichend sein. Die photodynamische Tageslichttherapie mit Ameluz ist in Südeuropa das ganze Jahr über, in Mitteleuropa von Februar bis Oktober und in Nordeuropa von März bis Oktober möglich.

Die Gesamtabheilungsrate der Läsionen betrug für Ameluz in Kombination mit einer einzelnen photodynamischen Tageslichttherapie 79,8% im Vergleich zu 76,5% für das Vergleichspräparat MAL. In der Studie konnte die Nichtunterlegenheit von Ameluz gegenüber MAL-Creme belegt werden (untere Grenze des 97,5%-Konfidenzintervalls 0,0). Unerwünschte Ereignisse und Verträglichkeit fielen unter beiden Behandlungen vergleichbar aus.

Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ameluz zur Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC) mit einer Dicke von <2 mm wurden an 281 Patienten in einer klinischen Phase-III-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden insgesamt 138 Patienten mit Ameluz behandelt. Alle Patienten hatten eine bis drei BCC-Läsionen im Bereich von Gesicht/Stirn, unbehaarten Arealen der Kopfhaut, Extremitäten und/oder Nacken/Rumpf. In dieser Studie wurde die photodynamische Therapie (PDT) mit Ameluz auf Nichtunterlegenheit gegenüber einer Creme, die 16% Methyl-Aminolävulinat (MAL, Methyl-[5-amino-4-oxopentanoat]) enthält, getestet. Die Rotlichtquelle erzeugte ein schmales Spektrum von etwa 635 nm bei einer Lichtdosis von 37 J/cm² (BF-RhodoLED). Der primäre Endpunkt bestand in der Komplettheilungsrate der Patienten 12 Wochen nach der letzten PDT.

Die totale Abheilungsrate der Patienten betrug 93,4% für Ameluz im Vergleich zu 91,8% für MAL. In der Studie konnte die Nichtunterlegenheit von Ameluz gegenüber der MAL-Creme belegt werden [97,5%-Konfidenzintervall -6,5]. Von den BCC-Läsionen waren 94,6% unter Ameluz abgeheilt, verglichen mit 92,9% unter MAL. Im Fall des nodulären BCC waren 89,3% der Läsionen unter Ameluz abgeheilt, gegenüber 78,6% unter MAL.

Die klinische Wirksamkeit wurde im Rahmen von Nachbeobachtungsterminen in den Monaten 6 und 12 nach der letzten PDT erneut beurteilt.

Die läsionsbezogenen Rezidivraten nach 6 und 12 Monaten betrugen 2,9% bzw. 6,7% für Ameluz und 4,3% bzw. 8,2% für MAL.

Pharmakokinetik

Absorption

Die dermale in-vitro-Resorption in die menschliche Haut wurde mit Ameluz untersucht, das radioaktiv markierte 5-Aminolävulinsäure enthielt. Nach 24 Stunden betrug die mittlere kumulative Resorption (einschliesslich der Kumulation in der Dermis) durch menschliche Haut 0,2% der applizierten Dosis.

Entsprechende Studien an menschlicher Haut mit aktinischen Keratoseläsionen und/oder aufgerauter Oberfläche wurden nicht durchgeführt.

Distribution

In einer klinischen Phase-II-Studie wurden die 5-Aminolävulinsäure- und Protoporphyrin-IX-Serumspiegel und die 5-Aminolävulinsäure-Urinspiegel vor sowie 3 und 24 Stunden nach Applikation von Ameluz zur photodynamischen Behandlung gemessen. Keine der nach der Applikation gemessenen Konzentrationen waren erhöht im Vergleich zu den natürlich vorkommenden Konzentrationen, die vor den Applikationen gemessen wurden. Dies zeigt, dass keine relevante systemische Resorption nach der topischen Applikation erfolgt.

Es wurde eine pharmakokinetische «Maximal-use»-Studie mit 12 Patienten durchgeführt, die mindestens 10 leichte bis mittelschwere AK im Bereich von Gesicht oder Stirn aufwiesen. Dabei wurde eine gesamte Tube Placebo und Ameluz, gefolgt von einer PDT, nach einem Design mit fixer Sequenz und einer Auswaschphase von 7 Tagen aufgetragen, um die initialen und die Ameluz-abhängigen Plasmakonzentrationen von ALA und PpIX zu beurteilen.

Bei den meisten Patienten zeigte sich während der ersten 3 Stunden nach Applikation von ALA ein bis zu 2,5-facher Anstieg der basalen ALA-Plasmakonzentrationen, was jedoch noch immer innerhalb des Normbereichs zuvor berichteter und veröffentlichter endogener ALA-Konzentrationen liegt. Die Plasmakonzentrationen der Metaboliten PpIX waren bei allen Patienten generell niedrig und bei keinem der Patienten war nach der Applikation von Ameluz ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentration von PpIX zu beobachten.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Keine Angaben.

Präklinische Daten

Basierend auf den dermalen Toxizitätsstudien oder den in der Literatur berichteten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ameluz durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Anbruch der Tube ist Ameluz 12 Wochen haltbar. Nicht verwendeter Inhalt ist danach zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Die Tube nach Anbruch fest verschlossen halten.

Hinweise für die Handhabung

Jede Lampe ist entsprechend der Gebrauchsanweisung zu verwenden. Nur CE-gekennzeichnete Lampen, die mit den erforderlichen Filtern und/oder Reflektorspiegeln ausgestattet sind, sollten verwendet werden, um die Exposition gegenüber Wärme, Blaulicht- und ultravioletter (UV) Strahlung zu minimieren. Bevor eine bestimmte Lichtquelle verwendet wird, müssen die technischen Spezifikationen des Gerätes überprüft und die Anforderungen an das vorgesehene Lichtspektrum erfüllt werden. Sowohl der Patient/die Patientin als auch das medizinische Personal, das die PDT durchführt, sollten die Sicherheitshinweise für die verwendete Lichtquelle beachten und während der Beleuchtung eine geeignete Schutzbrille tragen. Es ist nicht notwendig, die unbehandelte gesunde Haut in der Umgebung der behandelten aktinischen Keratoseläsionen bzw. der behandelten Basalzellkarzinome zu schützen.

Zulassungsnummer

65693 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Louis Widmer AG, 8952 Schlieren.

Herstellerin

Glaropharm AG, 8756 Mitlödi.

Stand der Information

Juni 2020

Composizione

Principi attivi

Acido 5-aminolevulinico (come acido 5-aminolevulinico cloridrato).

Sostanze ausiliarie

10 mg/g di propilene glicole (E 1520), 2,36 mg/g di benzoato di sodio (E 211), gomma di xantano, lecitina di soia idrogenata, polisorbato 80, trigliceridi a catena media, 2-propanolo, fosfato disodico diidrato, sodio diidrogeno fosfato diidrato, acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 g di gel contiene 78 mg di acido 5-aminolevulinico (come 100 mg/g di acido 5-aminolevulinico cloridrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• Trattamento delle cheratosi attiniche di intensità da lieve a moderata sul viso e sul cuoio capelluto (grado da 1 a 2 secondo Olsen; cfr. anche rubrica «Proprietà/effetti», Meccanismo d'azione) e dei campi di cancerizzazione negli adulti.
• Trattamento del carcinoma basocellulare superficiale e/o nodulare negli adulti, non idoneo al trattamento chirurgico a causa di una possibile morbilità correlata alla malattia e/o a risultati cosmetici scarsi.

Posologia/Impiego

Il medicamento deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di un medico o di un infermiere esperto nell'uso della terapia fotodinamica (PDT).

Posologia abituale

Trattamento della cheratosi attinica (AK)

Per il trattamento della cheratosi attinica (AK) negli adulti si deve effettuare una seduta di PDT (con luce solare o lampada a luce rossa) per lesioni singole o multiple o per interi campi di cancerizzazione (aree cutanee dove lesioni AK multiple sono circondate da un'area strettamente delimitata che presenta danni attinici e indotti dal sole).

Le lesioni causate da cheratosi attinica o i campi (di cancerizzazione) devono essere ri-esaminati tre mesi dopo il trattamento. Le lesioni o i campi di cancerizzazione sottoposti a trattamento, non completamente guariti dopo 3 mesi, devono essere nuovamente trattati.

Trattamento del carcinoma basocellulare (BCC)

Per il trattamento del carcinoma basocellulare (BCC) negli adulti si devono effettuare due sedute di PDT con lampada a luce rossa per lesioni singole o multiple a un intervallo di circa una settimana l'una dall'altra. Le lesioni da carcinoma basocellulare devono essere ri-esaminate 3 mesi dopo il trattamento. Le lesione sottoposte a trattamento, non completamente guarite dopo tre mesi, devono essere nuovamente trattate.

Bambini e adolescenti

L'uso di Ameluz nei bambini e negli adolescenti non apporta alcun beneficio rilevante.

Non sono disponibili studi che dimostrino la sicurezza e l'efficacia di Ameluz nel trattamento di pazienti di età inferiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Ameluz è per uso cutaneo.

Trattamento di AK, campi di cancerizzazione e BCC con una lampada a luce rossa

Preparazione delle lesioni

Prima di usare Ameluz, tutte le lesioni devono essere deterse accuratamente con un tampone di cotone imbevuto di etanolo o isopropanolo per sgrassare la pelle. È necessario rimuovere accuratamente desquamazioni e croste e irruvidire con cautela le superfici di tutte le lesioni, prestando attenzione a non causare sanguinamenti.

Le lesioni di un BCC nodulare sono spesso coperte da uno strato intatto di cheratina epidermica che deve essere rimosso. Il materiale tumorale esposto deve essere rimosso con cautela, senza oltrepassare i margini del tumore.

Applicazione del gel

Ameluz deve essere applicato sulla superficie della lesione o su interi campi di cancerizzazione con area fino a 20 cm² con la punta delle dita, indossando dei guanti, o utilizzando una spatola.

Il gel deve ricoprire le lesioni o interi campi e circa 5 mm dell'area circostante con un film di circa 1 mm di spessore.

Il gel va lasciato asciugare per circa 10 minuti prima di applicare sull'area da trattare un bendaggio che impedisca il passaggio della luce. Dopo 3 ore di incubazione si deve rimuovere il bendaggio ed eliminare il gel rimanente.

È possibile applicare il gel sulla cute sana attorno alle lesioni, mentre si deve evitare l'applicazione su occhi, narici, bocca, orecchie o mucose (mantenere una distanza di 1 cm). Si deve evitare il contatto diretto di Ameluz con gli occhi e le mucose. In caso di contatto accidentale, si raccomanda di sciacquare con acqua.

Irradiazione luminosa

Subito dopo la pulizia delle lesioni, l'intera superficie da trattare va irradiata con una sorgente di luce rossa, con spettro ristretto di circa 630 nm e una dose di luce pari a circa 37 J/cm² oppure con uno spettro più ampio e continuo nell'intervallo compreso tra 570 e 670 nm e una dose di luce compresa tra 75 e 200 J/cm². È importante assicurare l'uso della dose corretta di luce. La dose di luce viene determinata da fattori quali la dimensione del campo luminoso, la distanza tra la lampada e la superficie cutanea e il tempo di irradiazione. Questi fattori variano a seconda del tipo di lampada. La dose di luce applicata deve essere controllata, qualora sia disponibile un rilevatore adeguato. Durante l'irradiazione, la lampada deve essere posizionata alla distanza dalla superficie cutanea che è indicata nelle istruzioni per l'uso. Al fine di ottenere tassi di guarigione più elevati, si raccomanda l'uso di una lampada con spettro ristretto. Se nella sede di applicazione si manifestano effetti collaterali, è possibile prendere in considerazione un trattamento sintomatico. Qualora le sorgenti di luce con spettro ristretto non siano tollerate, è possibile utilizzare uno spettro più ampio e continuo (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti», Meccanismo d'azione).

Trattamento di AK e campi di cancerizzazione con luce diurna

Considerazioni preliminari al trattamento

Il trattamento con luce diurna deve essere effettuato solo se è possibile trattenersi piacevolmente all'aperto per due ore (temperature >10 °C). Il trattamento con luce solare non deve essere effettuato in caso di pioggia o in caso di forte probabilità di pioggia.

Preparazione delle lesioni

A protezione della cute esposta al sole, 15 minuti prima del pretrattamento delle lesioni occorre applicare una crema solare protettiva. Possono essere usate soltanto protezioni solari con filtro chimico e fattore di protezione pari o superiore a 30. Non si devono usare protezioni solari con filtri fisici come biossido di titanio, ossido di zinco ecc., poiché inibiscono l'assorbimento della luce e possono pertanto compromettere l'efficacia.

Prima di usare Ameluz, tutte le lesioni devono essere deterse accuratamente con un tampone di cotone imbevuto di etanolo o isopropanolo per sgrassare la pelle. È necessario rimuovere accuratamente desquamazioni e croste e irruvidire con cautela le superfici di tutte le lesioni, prestando attenzione a non causare sanguinamenti.

Applicazione del gel

Si deve applicare uno strato sottile di Ameluz sull'area della lesione o su interi campi di cancerizzazione con la punta delle dita, indossando dei guanti, o con una spatola. Il gel deve coprire le lesioni o i campi e un'area circostante di circa 5 mm. Non è necessario un bendaggio. È possibile applicare il gel sulla cute sana attorno alle lesioni, mentre si deve evitare l'applicazione su occhi, narici, bocca, orecchie o mucose (mantenere una distanza di 1 cm). Si deve evitare il contatto diretto di Ameluz con gli occhi e le mucose. In caso di contatto accidentale, si raccomanda di risciacquare con acqua. Il gel non deve essere rimosso per l'intera durata della terapia fotodinamica con luce solare.

Irradiazione con luce diurna per il trattamento della AK

Se le condizioni lo consentono (cfr. il paragrafo sopra «Considerazioni preliminari al trattamento»), i pazienti devono uscire all'aperto entro 30 minuti dall'applicazione del gel e trattenersi in piena luce solare per 2 ore consecutive. È accettabile ripararsi all'ombra se le temperature sono molto elevate. In caso di interruzione del tempo trascorso all'aperto, la durata dell'irradiazione deve essere maggiore. Al termine dell'esposizione alla luce, il gel rimanente va rimosso.

Dopo tre mesi le lesioni devono essere nuovamente esaminate e si devono ri-trattare eventuali lesioni o campi rimanenti.

Si raccomanda di confermare la risposta delle lesioni BCC mediante esame istologico del materiale bioptico, se ritenuto necessario. Successivamente si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico a lungo termine del BCC, se necessario mediante esame istologico.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, alle porfirine, alla soia o alle arachidi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
• Porfiria.
• Fotodermatosi note di differente patologia e frequenza, ad es. disturbi del metabolismo quali aminoaciduria, patologie idiopatiche o immunologiche come la reazione polimorfa alla luce, malattie genetiche come xeroderma pigmentoso, e malattie scatenate o aggravate dall'esposizione alla luce solare quali lupus eritematoso o pemfigo eritematoso.

Avvertenze e misure precauzionali

Rischio di amnesia totale transitoria (TGA)

In casi molto rari, la PDT può essere un fattore scatenante di amnesia totale transitoria. Sebbene l'esatto meccanismo non sia noto, lo stress e il dolore associati alla PDT possono aumentare il rischio di sviluppare un'amnesia transitoria. Qualora si osservi amnesia, la PDT deve essere interrotta immediatamente (cfr. anche rubrica «Effetti indesiderati»).

Uso di immunosoppressori

Poiché una risposta infiammatoria è decisiva per l'effetto della PDT, negli studi che hanno esaminato l'efficacia e la sicurezza di Ameluz sono stati esclusi i pazienti che erano in terapia immunosoppressiva. Per questo motivo non sono disponibili esperienze con l'uso di Ameluz in pazienti in terapia immunosoppressiva e pertanto l'uso di immunosoppressori durante il trattamento con Ameluz non è raccomandato.

Uso su lesioni sanguinanti

Ameluz non deve essere usato su lesioni sanguinanti. Eventuali sanguinamenti devono essere arrestati prima dell'applicazione del gel.

Non sono disponibili esperienze con l'uso di Ameluz in pazienti che presentano difetti della coagulazione acquisiti o ereditari. In questi pazienti, durante la preparazione delle lesioni occorre prestare particolare attenzione a evitare un sanguinamento (cfr. anche rubrica «Posologia/impiego»).

Rischio di irritazioni a carico delle mucose e degli occhi

Ameluz può causare irritazioni delle lesioni e degli occhi. Il conservante benzoato di sodio può essere lievemente irritante per la pelle, gli occhi o la mucosa. Il propilene glicole può causare irritazioni.

Durante l'applicazione occorre prestare particolare attenzione a evitare che Ameluz entri a contatto con gli occhi o le mucose. In caso di contatto accidentale, sciacquare la parte interessata con acqua.

Uso su aree cutanee interessate da altre malattie o tatuaggi

Il successo e la valutazione del trattamento possono essere compromessi se l'area trattata è interessata da malattie cutanee (infiammazione cutanea, infezione locale, psoriasi, eczemi e tumori cutanei maligni) o è tatuata. Non sono disponibili esperienze con queste situazioni.

Rischio di reazioni fototossiche

Ameluz potenzia in via transitoria la fototossicità. Prima del trattamento va interrotta un'eventuale terapia UV. Come misura precauzionale generale si deve evitare di esporre alla luce solare le lesioni trattate e la cute circostante per circa 48 ore dopo il trattamento. L'uso concomitante di medicamenti con noto potenziale fototossico o fotoallergico come ad es. erba di San Giovanni, griseofulvina, diuretici tiazidici, sulfoniluree, fenotiazine, sulfonammidi, chinoloni e tetracicline può potenziare la reazione fototossica alla PDT. L'uso concomitante con altri medicamenti topici deve essere evitato.

Rischio di reazioni allergiche

Ameluz contiene fosfatidilcolina di soia e non deve essere usato in pazienti con allergia nota alle arachidi o alla soia (cfr. anche rubrica «Controindicazioni»).

Non sono disponibili esperienze con il trattamento della malattia di Bowen, per cui questa malattia non deve essere trattata con Ameluz.

Non sono disponibili esperienze con il trattamento di gravi cheratosi attiniche, lesioni pigmentate o fortemente infiltranti.

Questo medicamento contiene 10 mg di propilene glicole in 1 g di gel. Il propilene glicole (E 1520) può causare irritazioni della pelle.

Il medicamento contiene come conservante 2.36 mg di sodio benzoato (E 211) in 1 g di gel. Il sodio benzoato può causare irritazione locale.

Interazioni

Dopo applicazione topica, Ameluz non aumenta i livelli plasmatici di acido 5-aminolevulinico o protoporfirina IX. Non sono stati effettuati studi per la rilevazione di interazioni.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze con l'utilizzo di acido 5-aminolevulinico in gravidanza. Negli studi sugli animali non sono state riscontrate evidenze di una tossicità per la riproduzione (vedere anche rubrica «Dati preclinici»). Come misura precauzionale, l'utilizzo di Ameluz durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi non è raccomandato.

Allattamento

Non è noto se l'acido 5-aminolevulinico venga escreto nel latte materno o nel latte degli animali. Come misura precauzionale, l'allattamento al seno deve essere sospeso per 12 ore dopo l'applicazione di Ameluz.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Ameluz ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Determinati effetti indesiderati come cefalea e una compromissione della visione possono portare a una compromissione della capacità di guidare veicoli. Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

In studi clinici con Ameluz, nella maggior parte dei pazienti trattati a causa di cheratosi attinica e o di un carcinoma basocellulare sono state osservate reazioni cutanee locali nella sede di applicazione. Ciò va previsto poiché il principio della PDT si basa sugli effetti fototossici della protoporfirina IX, che viene sintetizzata dal principio attivo acido 5-aminolevulinico.

I sintomi e i segni più frequenti sono bruciore, eritema, dolore ed edema in sede di applicazione. L'intensità di questi effetti dipende dal tipo di irradiazione usata per la terapia fotodinamica. Gli effetti più forti con lampade con spettro ristretto si correlano con il più alto tasso di guarigione riscontrato con l'uso di queste lampade (cfr. «Proprietà/effetti», Meccanismo d'azione). La maggior parte degli effetti indesiderati si manifesta durante l'irradiazione o subito dopo. I sintomi sono generalmente di intensità da lieve a moderata (valutazione dello sperimentatore su una scala a 4 punti) e nella maggior parte dei casi persistono per 1-4 giorni. In alcuni casi, tuttavia, possono persistere per 1-2 settimane o ancora più a lungo. In casi rari, gli effetti indesiderati hanno richiesto una sospensione o l'interruzione dell'irradiazione.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Di seguito sono elencate l'incidenza degli effetti collaterali osservati in 574 pazienti che nell'ambito di studi clinici pivotal hanno ricevuto una PDT con Ameluz nonché l'incidenza degli effetti collaterali segnalati dopo l'omologazione sul mercato. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10000), molto raro (<1/10000) e singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati per ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Non comune:

In sede di applicazione: pustole.

Non in sede di applicazione: eruzione cutanea pustolosa.

Disturbi psichiatrici

Non comune: nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: disestesia.

Singoli casi¹: amnesia totale transitoria (incl. confusione e disorientamento).

Patologie dell'occhio

Non comune: edema palpebrale, visione offuscata, visione compromessa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: in sede di applicazione: tensione cutanea.

Non comune: in sede di applicazione: formazione di vescicole, cute secca, petecchie, ipercheratosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore dorsale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

In sede di applicazione: eritema (84%), dolore (incl. dolore bruciante) (78%), bruciore (51%), prurito (34%), edema (27%), formazione di croste (18%), esfoliazione (16%), indurimento (13%), parestesia (12%).

Comune:

In sede di applicazione: vescicole, essudato, erosione, reazioni, sensazione anomala, iperalgesia, emorragia, sensazione di calore.

Non comune:

In sede di applicazione: alterazione di colore, ulcera, gonfiore, infiammazione.

Non in sede di applicazione: brividi, sensazione di calore, piressia, dolore, stanchezza, ulcera.

Esami diagnostici

Singoli casi²: pressione arteriosa aumentata (direttamente dopo PDT).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: secrezione di ferita.

Patologie vascolari

Non comune: vampata di calore.

¹ Dati dall'osservazione in corso di utilizzo. Cinque casi (tre dalla letteratura scientifica e due da segnalazioni spontanee) riguardano gli eventi di questi paragrafi. Confusione e disorientamento sono stati segnalati come eventi aggiuntivi.

² Dati dall'osservazione in corso di utilizzo. Tre casi (due dalla letteratura scientifica e uno da segnalazioni spontanee) riguardano gli eventi di questi paragrafi.

In uno studio per la valutazione del potenziale di sensibilizzazione di ALA con 216 soggetti sani, dopo esposizione continua per 21 giorni a dosi di ALA superiori a quelle normalmente impiegate per il trattamento della AK, 13 soggetti (6%) hanno sviluppato una dermatite da contatto allergica. In normali condizioni di trattamento non sono stati osservati casi di dermatite allergica da contatto.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio in seguito a utilizzo topico di Ameluz è improbabile e non è stato osservato nell'ambito di studi clinici. Se accidentalmente ingerito, è improbabile che Ameluz provochi tossicità sistemica. Tuttavia, si raccomanda una protezione dalla luce solare per 48 ore e l'osservazione del paziente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XD04

Meccanismo d'azione

Dopo applicazione topica di acido 5-aminolevulinico, il principio attivo viene metabolizzato in protoporfirina IX, un composto fotoattivo che si accumula a livello intracellulare nelle lesioni da cheratosi attinica e da carcinoma basocellulare trattate. La protoporfirina IX viene attivata da irradiazione con luce rossa a una lunghezza d'onda e con energia appropriate. In presenza di ossigeno si formano specie reattive dell'ossigeno, che danneggiano i componenti cellulari e distruggono infine le cellule bersaglio.

Farmacodinamica

Nessun dato.

Efficacia clinica

Trattamento della cheratosi attinica (AK) e di campi di cancerizzazione

L'efficacia e la sicurezza di Ameluz nel trattamento della cheratosi attinica sono state esaminate in studi clinici effettuati su 696 pazienti. Nella fase clinica III, 436 pazienti in totale sono stati trattati con Ameluz. Tutti i pazienti presentavano almeno quattro lesioni da cheratosi attinica, di intensità da lieve a moderata, sul viso e/o sul cuoio capelluto. La preparazione della sede di applicazione e la durata di incubazione è avvenuta come descritto in «Posologia/impiego». Le lesioni o i campi di cancerizzazione non completamente guariti dopo 12 settimane dal primo trattamento, sono stati trattati una seconda volta in modo identico.

La gravità delle lesioni da cheratosi attinica è stata classificata in base alla scala descritta da Olsen:

In uno studio clinico randomizzato con osservatore in cieco su 571 pazienti con AK, e con un periodo di follow-up di 6 e 12 mesi, sono state valutate la non-inferiorità della PDT con Ameluz rispetto a una crema omologata contenente il 16% di metilaminolevulinato (MAL, metil-[5-amino-4-ossopentanoato]) e la superiorità della PDT con Ameluz rispetto a placebo. La sorgente di luce rossa era una lampada a spettro ristretto (Aktilite CL 128 o Omnilux PDT) o una lampada con spettro più ampio e continuo (Waldmann PDT 1200 L o Hydrosun Photodyn 505 o 750). L'endpoint primario era la guarigione completa di tutte le lesioni del paziente a 12 settimane dall'ultima PDT. Ameluz (78,2%) è risultato più efficace di MAL (64,2%, [intervallo di confidenza al 97,5%: 5,9; ∞]) e del placebo (17,1%, [intervallo di confidenza al 95%: 51.2; 71.0]). I tassi totali di guarigione delle lesioni sono risultati superiori per Ameluz (90,4%) rispetto a MAL (83,2%) e placebo (37,1%). I tassi di guarigione e la tollerabilità dipendevano dalla sorgente di irradiazione. La seguente tabella mostra l'efficacia e gli effetti indesiderati «dolore transitorio» ed «eritema» osservati nella sede di applicazione con la PDT usando diverse sorgenti di luce, per il trattamento della AK:

L'efficacia clinica è stata nuovamente valutata alle visite di controllo a 6 e 12 mesi dall'ultima PDT. I tassi di recidiva dopo 12 mesi sono risultati leggermente migliori per Ameluz (41,6%, [intervallo di confidenza al 95%: 34,4; 49,1]) rispetto a MAL (44,8%, [intervallo di confidenza al 95%: 36,8; 53,0]) e dipendevano dallo spettro di luce utilizzato per l'irradiazione, con risultati a favore delle lampade con spettro ristretto. Prima di decidere di eseguire una terapia fotodinamica, si deve considerare che per un paziente la probabilità di guarigione di tutte le lesioni a 12 mesi dall'ultimo trattamento è stata del 53,1% o del 47,2% con Ameluz e del 40,8% o del 36,3% con MAL utilizzando rispettivamente lampade a spettro ristretto o tutti i tipi di lampade. La probabilità che un paziente necessitasse di un solo trattamento e che a 12 mesi dalla PDT fosse completamente libero da lesioni è stata mediamente del 32,3% per il gruppo Ameluz con tutte le lampade rispetto al 22,4% dei pazienti del gruppo MAL.

Il risultato cosmetico valutato a 12 settimane dall'ultima PDT (con esclusione del punteggio totale basale 0) è stato valutato come molto buono o buono dal 43,1% dei pazienti del gruppo Ameluz, dal 45,2% del gruppo MAL e dal 36,4% del gruppo placebo e insoddisfacente o ridotto rispettivamente dal 7,9%, dall'8,1% e dal 18,2% dei pazienti.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, con 122 pazienti con AK, Ameluz è stato anche confrontato con un trattamento placebo. La sorgente di luce rossa erogava uno spettro ristretto di circa 630 nm a una dose di luce pari a 37 J/cm² (Aktilite CL 128) o uno spettro più ampio e continuo nell'intervallo compreso tra 570 e 670 nm a una dose di luce di 170 J/cm² (Photodyn 750). L'endpoint primario era la guarigione completa di tutte le lesioni del paziente a 12 settimane dall'ultima terapia fotodinamica. La PDT con Ameluz (66,3%) è risultata significativamente più efficace che con placebo (12,5%, p<0,0001). Il tasso di guarigione delle lesioni è risultato superiore per Ameluz (81,1%) rispetto a placebo (20,9%). I tassi di guarigione e la tollerabilità dipendevano dalla sorgente di irradiazione e hanno deposto a favore della sorgente di luce con spettro ristretto. L'efficacia clinica è stata mantenuta durante i periodi di follow-up 6 e 12 mesi dopo l'ultima PDT. Prima di decidere di eseguire una PDT, si deve considerare che per un paziente la probabilità di guarigione di tutte le lesioni a 12 mesi dall'ultimo trattamento è stata del 67,5% e del 46,8% con Ameluz utilizzando rispettivamente lampade a spettro ristretto e tutti i tipi di lampade. La probabilità di necessitare di un solo trattamento con Ameluz e di risultare completamente liberi da lesioni a 12 mesi di distanza è stata mediamente del 34,5% con tutte le lampade.

In entrambi gli studi sulla AK, i tassi di guarigione dopo irradiazione con lampade a spettro di luce ridotto sono risultati superiori, ma l'incidenza e l'intensità delle reazioni in sede di applicazione (ad es. dolore transitorio, eritema) sono aumentate nei pazienti sottoposti a irradiazione con questi dispositivi (cfr. tabelle precedenti e rubrica «Effetti indesiderati»).

Il risultato cosmetico è stato valutato come molto buono o buono dal 47,6% dei pazienti del gruppo Ameluz rispetto al 25,0% dei pazienti del gruppo placebo. È stato invece valutato come insoddisfacente o ridotto dal 3,8% dei pazienti del gruppo Ameluz e dal 22,5% dei pazienti del gruppo placebo.

In un terzo studio clinico randomizzato, in doppio cieco con 87 pazienti, l'uso di Ameluz (n=55) è stato confrontato con placebo (n=32) su interi campi di trattamento (campi di cancerizzazione) comprendenti da 4 a 8 lesioni AK in un'area di massimo 20 cm². La sorgente di luce rossa erogava uno spettro ristretto di 635 nm a una dose di luce di 37 J/cm² (BF-RhodoLED). A 12 settimane dall'ultima PDT, Ameluz è risultato superiore a placebo, sia in termini di tasso di guarigione completa di tutte le lesioni di un paziente (90,9% vs 21,9% rispettivamente per Ameluz e placebo, p <0,0001) sia in termini di tasso di guarigione delle lesioni totali (rispettivamente 94,3% vs 32,9%; p <0,0001).

Il 96,9% dei pazienti con AK sul viso o sulla fronte ha raggiunto la guarigione di tutte le lesioni. Lo stesso risultato è stato conseguito dall'81,8% dei pazienti con AK del cuoio capelluto. Le lesioni di grado lieve sono guarite al 99,1% (Ameluz) e al 49,2% (placebo), quelle di grado moderato al 91,7% (Ameluz) e al 24,1% (placebo). Dopo solo una PDT il tasso di guarigione completa di tutte le lesioni di un paziente è stato del 61,8% vs 9,4% e il tasso di guarigione delle lesioni totali è stato dell'84,2% vs 22,0% rispettivamente con Ameluz vs placebo.

L'efficacia clinica è stata mantenuta durante i periodi di follow-up 6 e 12 mesi dopo l'ultima PDT. Dopo il trattamento con Ameluz, il 6,2% delle lesioni si è ripresentato dopo 6 mesi e un ulteriore 2,9% dopo 12 mesi (placebo: 1,9% dopo 6 mesi e un ulteriore 0% dopo 12 mesi). I tassi di recidiva relativi ai pazienti sono stati del 24,5% vs 14,3% dopo 6 mesi e del 12,2% vs 0% dopo 12 mesi rispettivamente con Ameluz vs placebo.

L'efficacia di Ameluz in combinazione con una terapia fotodinamica a luce solare è stata esaminata in uno studio clinico di fase III randomizzato, con osservatore cieco, intraindividuale con 52 pazienti, ciascuno con 3-9 lesioni AK su entrambi i lati del viso e/o del cuoio capelluto. La non-inferiorità di Ameluz è stata testata rispetto a una crema contenente il 16% di metil-aminolevulinato (MAL, metil-[5-amino-4-oxopentanoato]) omologata per l'uso commerciale nella terapia fotodinamica a luce solare. Entrambi i lati del viso/del cuoio capelluto sono stati trattati con uno dei due medicamenti. La fototerapia dinamica a luce solare è stata effettuata all'aperto con esposizione in piena luce solare per 2 ore consecutive. Nelle giornate di sole i pazienti potevano ripararsi all'ombra se non si sentivano a proprio agio sotto la luce solare diretta. In caso di pioggia o necessità di restare al chiuso, l'esposizione all'aperto veniva prolungata di conseguenza. Nei mesi invernali, in alcune regioni europee la luce solare può non essere sufficiente per un trattamento a luce solare con Ameluz. La terapia fotodinamica a luce solare con Ameluz è possibile tutto l'anno nell'Europa meridionale, da febbraio a ottobre nell'Europa centrale e da marzo a ottobre nell'Europa settentrionale.

Il tasso di guarigione completa delle lesioni per Ameluz in combinazione con una singola terapia fotodinamica a luce solare è stato del 79,8% vs il 76,5% per il preparato di confronto MAL. Lo studio ha dimostrato la non-inferiorità di Ameluz rispetto alla crema con MAL (limite inferiore di confidenza al 97,5%: 0,0). Gli eventi avversi e la tollerabilità dei due trattamenti sono risultati comparabili.

Trattamento del carcinoma basocellulare (BCC)

L'efficacia e la sicurezza di Ameluz per il trattamento del carcinoma basocellulare (BCC) con spessore <2 mm sono state valutate in 281 pazienti nell'ambito di uno studio clinico di fase III. In questo studio, 138 pazienti in totale sono stati trattati con Ameluz. Tutti i pazienti presentavano da 1 a 3 lesioni BCC sul viso/sulla fronte, su aree calve del cuoio capelluto, sulle estremità e/o sul collo/tronco. In questo studio è stata testata la non-inferiorità della terapia fotodinamica (PDT) con Ameluz la rispetto a una crema contenente il 16% di metil-aminolevulinato (MAL, metil-[5-amino-4-ossopentanoato]). La sorgente di luce rossa erogava uno spettro ristretto di circa 635 nm a una dose di luce di 37 J/cm² (BF-RhodoLED). L'endpoint primario era il tasso di guarigione completa dei pazienti a 12 settimane dall'ultima PDT.

Il tasso di guarigione totale dei pazienti è stato del 93,4% per Ameluz rispetto al 91,8% per MAL. Lo studio ha dimostrato la non-inferiorità di Ameluz rispetto alla crema con MAL (limite di confidenza al 97,5%: -6,5]. Delle lesioni BCC, il 94,6% è guarito con Ameluz rispetto al 92,9% con MAL. Per il BCC nodulare, l'89,3% delle lesioni è guarito con Ameluz rispetto al 78,6% con MAL.

L'efficacia clinica è stata rivalutata nel corso delle visite di follow-up a 6 e 12 mesi dall'ultima PDT.

I tassi di recidiva relativi lesioni dopo 6 e 12 mesi sono stati del 2,9% e 6,7% per Ameluz e del 4,3% e 8,2% per MAL.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento dermico in vitro nella cute umana è stato esaminato con Ameluz che contiene l'acido 5-aminolevulinico radiomarcato. Dopo 24 ore, l'assorbimento cumulativo medio (incluso l'accumulo a livello di derma) attraverso la cute umana è risultato pari allo 0,2% della dose applicata.

Non sono stati condotti studi corrispondenti su cute umana con lesioni da cheratosi attinica e/o superficie irruvidita.

Distribuzione

In uno studio clinico di fase II sono stati misurati i livelli sierici di acido 5-aminolevulinico e protoporfirina IX e i livelli di acido 5-aminolevulinico nelle urine prima dell'applicazione di Ameluz per il trattamento fotodinamico e a 3 e 24 ore dall'applicazione. Nessuna delle concentrazioni misurate dopo l'applicazione era aumentata rispetto alle concentrazioni naturali misurate prima dell'applicazione. Ciò evidenzia che dopo applicazione topica non ha luogo un assorbimento sistemico rilevante.

È stato condotto studio di farmacocinetica per l'uso massimo («maximal use») con 12 pazienti che presentavano almeno 10 lesioni AK da lievi a moderate sul viso o sulla fronte. Sono stati applicati un intero tubo di placebo e di Ameluz, seguiti da PDT, secondo un disegno a sequenza fissa e un «washout» di 7 giorni, per valutare le concentrazioni plasmatiche di ALA e PpIX iniziali e dipendenti da Ameluz.

Nella maggior parte dei pazienti, nelle prime 3 ore successive all'applicazione di Ameluz, è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche basali di ALA fino a 2,5 volte, che resta tuttavia entro l'intervallo della norma per le concentrazioni endogene di ALA riferite e pubblicate in precedenza. Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di PpIX erano generalmente basse in tutti i pazienti e in nessun paziente è stato osservato un netto aumento delle concentrazioni plasmatiche di PpIX dopo l'applicazione di Ameluz.

Metabolismo

Nessun dato.

Eliminazione

Nessun dato.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi di tossicità cutanea o degli studi riportati in letteratura su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con Ameluz.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo l'apertura del tubo, consumare Ameluz entro 12 settimane. Trascorso questo termine, gettare il contenuto.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Dopo l'apertura, tenere il tubo ben chiuso.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni lampada deve essere usata in base alle istruzioni per l'uso. Usare solo lampade con marchio CE, dotate dei filtri e/o degli specchi riflettenti necessari, per ridurre al minimo l'esposizione al calore e alla luce blu e ultravioletta (UV). Prima di usare una determinata sorgente di luce, verificare le specifiche tecniche del dispositivo e osservare i requisiti per lo spettro di luce previsto. Sia il paziente sia il personale medico che effettua la PDT devono osservare le precauzioni di sicurezza per la sorgente di luce usata e indossare occhiali protettivi adatti durante l'irradiazione. Non è necessario proteggere la cute sana non trattata attorno alle lesioni di cheratosi attinica trattate o ai carcinomi basocellulari trattati.

Numero dell'omologazione

65693 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Louis Widmer SA, 8952 Schlieren.

Fabbricante

Glaropharm SA, 8756 Mitlödi.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Acide 5-aminolévulinique (sous forme de chlorhydrate d'acide 5-aminolévulinique).

Excipients

10 mg/g de propylène glycol (E 1520), 2,36 mg/g de benzoate de sodium (E 211), gomme de xanthane, lécithine de soja hydrogénée, polysorbate 80, triglycérides à chaine moyenne, 2-propanol, phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, eau purifiée.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 g de gel contient 78 mg d'acide 5-aminolévulinique (sous forme de chlorhydrate d'acide 5-aminolévulinique à 100 mg/g)

Indications/Possibilités d’emploi

• Traitement de la kératose actinique d'intensité légère à modérée du visage et du cuir chevelu (grade Olsen 1 à 2; voir également «Propriétés/Effets», Mécanisme d'action) et de champs de cancérisation chez l'adulte.
• Traitement du carcinome basocellulaire superficiel et/ou nodulaire chez l'adulte, qui ne peut être traité par la chirurgie en raison d'une morbidité éventuelle due à la maladie et/ou d'un mauvais résultat esthétique.

Posologie/Mode d’emploi

Le médicament ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin ou d'un professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation de la thérapie photodynamique (TPD).

Posologie usuelle

Traitement de la kératose actinique (KA)

Pour le traitement de la kératose actinique (KA) chez l'adulte, une séance de TPD (avec lumière du jour ou lampe à lumière rouge) doit être pratiquée sur une ou plusieurs lésions ou sur des champs de cancérisation entiers (zones où plusieurs lésions de KA très localisées sont entourées de dommages actiniques provoqués par le soleil).

Les lésions de kératose actinique ou les champs (de cancérisation) doivent être réévalués trois mois après le traitement. Le traitement doit être renouvelé si les lésions traitées ou les champs de cancérisation ne sont pas totalement guéris après trois mois.

Traitement du carcinome basocellulaire (CBC)

Pour le traitement du carcinome basocellulaire (CBC) chez l'adulte, deux séances de TPD avec lampe à lumière rouge doivent être pratiquées sur une seule ou plusieurs lésions, en respectant un intervalle d'environ une semaine entre les séances. Les lésions du carcinome basocellulaire doivent être réévaluées trois mois après le traitement. Le traitement doit être renouvelé si les lésions traitées ne sont pas totalement guéries après trois mois.

Enfants et adolescents

L'usage d'Ameluz n'est pas pertinent chez l'enfant et l'adolescent

Il n'existe pas d'études attestant de la sécurité et de l'efficacité d'Ameluz dans le traitement des patients âgés de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Ameluz est destiné à une application sur la peau.

Traitement de la KA, des champs de cancérisation et du CBC avec une lampe à lumière rouge

Préparation des lésions

Avant l'application d'Ameluz, un tampon de coton imprégné d'éthanol ou d'isopropanol doit être passé minutieusement sur toutes les lésions pour dégraisser la peau. Les squames et les croûtes doivent être soigneusement éliminées et la surface de toutes les lésions doit être abrasée en douceur, en veillant à ne pas les faire saigner.

Les lésions d'un CBC nodulaire sont souvent recouvertes d'une couche de kératine épidermique intacte qui doit être éliminée. La matière tumorale exposée doit être soigneusement retirée sans aller au-delà des limites de la tumeur.

Application du gel

Appliquer Ameluz du bout des doigts, la main étant protégée par un gant, ou avec une spatule, en recouvrant la surface de la lésion ou l'ensemble du champ de cancérisation sur une surface jusqu'à 20 cm².

Le gel doit couvrir les lésions ou l'ensemble du champ et un pourtour d'env. 5 mm, en formant un film d'env. 1 mm d'épaisseur.

Laisser sécher le gel pendant 10 minutes environ, avant de poser un pansement opaque à la lumière sur la zone traitée. Après 3 heures d'incubation, enlever le pansement et essuyer le gel restant.

Le gel peut être appliqué sur la peau saine entourant les lésions, en évitant toutefois le contour des yeux, des narines, de la bouche, des oreilles et des muqueuses (respecter une distance de 1 cm). Éviter le contact direct d'Ameluz avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, il est recommandé de rincer à l'eau.

Illumination

Immédiatement après le nettoyage des lésions, la totalité de la zone à traiter est illuminée par une source de lumière rouge, soit à spectre étroit d'environ 630 nm, à une dose de lumière d'environ 37 J/cm², soit à spectre plus large et continu entre 570 et 670 nm, à une dose de lumière comprise entre 75 et 200 J/cm². Il est important de s'assurer que la bonne dose de lumière est administrée. La dose de lumière est déterminée par des facteurs tels que la taille du champ lumineux, la distance entre la lampe et la surface de la peau, ainsi que la durée d'illumination. Ces facteurs varient selon le type de lampe. La dose de lumière délivrée doit être surveillée, si un détecteur adapté est disponible. Durant l'illumination, la lampe doit être placée de telle sorte à respecter la distance par rapport à la surface de la peau qui est indiquée dans le mode d'emploi. Il est recommandé d'utiliser une lampe à spectre étroit pour obtenir de meilleurs taux de guérison. Un traitement symptomatique peut être envisagé en cas d'effets indésirables au niveau du site d'application. Un spectre plus large et continu peut être utilisé si les sources de lumière à spectre étroit ne sont pas tolérées (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets», Mécanisme d'action).

Traitement de la KA et des champs de cancérisation à la lumière du jour

Réflexions avant le traitement

Le traitement à la lumière du jour ne doit être administré que si une exposition est possible à l'extérieur dans des conditions agréables pendant 2 heures (températures >10°C). En cas de pluie ou de forte probabilité de pluie, le traitement à la lumière du jour ne doit pas être pratiqué.

Préparation des lésions

Une protection solaire doit être appliquée 15 minutes avant la préparation des lésions afin de protéger la peau exposée au soleil. Seules les protections solaires avec filtres chimiques et un indice de protection de 30 minimum peuvent être utilisées. Les protections solaires avec filtres physiques tels que le dioxyde de titane ou l'oxyde de zinc, etc. ne doivent pas être utilisées car ces filtres peuvent entraver l'absorption de la lumière et réduire ainsi l'efficacité du traitement.

Avant l'application d'Ameluz, un tampon de coton imprégné d'éthanol ou d'isopropanol doit être passé minutieusement sur toutes les lésions pour dégraisser la peau. Les squames et les croûtes doivent être soigneusement éliminées et la surface de toutes les lésions doit être abrasée en douceur, en veillant à ne pas les faire saigner.

Application du gel

Appliquer Ameluz en couche mince, du bout des doigts, la main étant protégée par un gant, ou avec une spatule, en recouvrant la surface de la lésion ou l'ensemble du champ de cancérisation. Le gel doit couvrir les lésions ou l'ensemble du champ et un pourtour d'env. 5 mm. Un pansement n'est pas nécessaire. Le gel peut être appliqué sur la peau saine entourant les lésions, en évitant toutefois le contour des yeux, des narines, de la bouche, des oreilles et des muqueuses (respecter une distance de 1 cm). Éviter le contact direct d'Ameluz avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, il est recommandé de rincer à l'eau. Le gel doit rester sur la peau pendant toute la durée du traitement photodynamique à la lumière du jour.

Illumination à la lumière du jour pour le traitement de la KA

Si les conditions sont adaptées (voir paragraphe ci-dessus «Réflexions avant le traitement»), les patients doivent aller à l'extérieur dans un délai de 30 minutes après l'application du gel et s'exposer à la lumière du jour complète pendant 2 heures consécutives. S'il fait chaud, il est permis de se mettre à l'ombre. Une interruption de l'exposition à l'extérieur devra être compensée par une durée d'illumination plus longue. Le gel restant est éliminé à la fin de l'exposition à la lumière.

Les lésions doivent être réévaluées après trois mois et le traitement doit être renouvelé sur les éventuelles lésions ou champs résiduels.

Il est recommandé de confirmer la réaction des lésions du CBC par un examen histologique du matériel de biopsie, si ceci est jugé nécessaire. Par la suite, il est conseillé de mettre en place une étroite surveillance clinique à long terme du CBC, si nécessaire en procédant à un examen histologique.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif, aux porphyrines, au soja, aux arachides ou à l'un des excipients selon la composition.
• Porphyrie.
• Photodermatoses connues de différentes pathologies et fréquences, p.ex. troubles métaboliques tels qu'aminoacidurie, troubles idiopathiques ou immunologiques tels que lucite polymorphe, troubles génétiques tels que xeroderma pigmentosum et maladies déclenchées ou aggravées par l'exposition à la lumière solaire tels que lupus érythémateux ou pemphigus érythémateux.

Mises en garde et précautions

Risque d'amnésie globale transitoire (AGT)

Dans de très rares cas, une TPD peut être un facteur déclenchant l'apparition d'une amnésie globale transitoire. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, le stress et les douleurs liés à une TPD peuvent accroître le risque d'apparition d'une amnésie transitoire. La TPD doit être immédiatement stoppée en cas d'observation d'une amnésie (voir également la rubrique «Effets indésirables»).

Utilisation d'immunosuppresseurs

Une réaction inflammatoire jouant un rôle déterminant sur les effets de la TPD, les patients suivant actuellement un traitement à base d'immunosuppresseurs ont été exclus des études portant sur l'efficacité et la sécurité d'Ameluz. Par conséquent, on ne dispose d'aucune expérience quant à l'utilisation d'Ameluz chez les patients sous immunosuppresseurs et il est donc déconseillé d'utiliser des immunosuppresseurs durant un traitement avec Ameluz.

Utilisation sur des lésions hémorragiques

Ameluz ne doit pas être utilisé sur des lésions hémorragiques. Les saignements doivent être stoppés avant toute application du gel.

On ne dispose d'aucune expérience quant à l'utilisation d'Ameluz chez les patients présentant des troubles de la coagulation héréditaires ou acquis. Chez ces patients, il faut particulièrement veiller à éviter un saignement lors de la préparation des lésions (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Risque d'irritation des muqueuses et des yeux

Ameluz peut provoquer des irritations des muqueuses et des yeux. Le conservateur benzoate de sodium peut être légèrement irritant pour la peau, les yeux ou les muqueuses. Le propylène glycol peut provoquer des irritations.

Lors de l'application, il faut particulièrement veiller à ce qu'Ameluz n'entre pas en contact avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, la zone concernée doit être rincée à l'eau.

Utilisation sur des zones cutanées affectées par d'autres maladies ou tatouées

La réussite et l'évaluation du traitement peuvent être compromises si la zone traitée est le siège de maladies de la peau (inflammation de la peau, infection localisée, psoriasis, eczéma et tumeurs malignes de la peau) ou porte des tatouages. On ne dispose d'aucune expérience dans ces situations.

Risque de réactions phototoxiques

Ameluz intensifie temporairement la phototoxicité. Toute thérapie aux UV doit être arrêtée avant le traitement. Par mesure de précaution, les lésions traitées et la zone cutanée environnante ne doivent pas être exposées au soleil dans les 48 heures environ après le traitement. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour avoir un potentiel phototoxique ou photoallergique comme le millepertuis, la griséofulvine, les diurétiques thiazidiques, les sulfonylurées, les phénothiazines, les sulfamides, les quinolones et les tétracyclines, peut potentialiser la réaction phototoxique à la TPD. L'utilisation concomitante d'autres médicaments topiques doit être évitée.

Risque de réactions allergiques

Ameluz contient de la phosphatidylcholine extraite du soja et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une allergie connue à l'arachide ou au soja (voir également la rubrique «Contre-indications»).

On ne dispose d'aucune expérience sur le traitement de la maladie de Bowen. Aussi, cette affection ne devrait pas être traitée avec Ameluz.

On ne dispose d'aucune expérience sur le traitement des kératoses actiniques sévères, des lésions pigmentées ou très infiltrées.

Ce médicament contient 10 mg de propylène glycol dans 1 g de gel. Le propylène glycol (E 1520) peut provoquer des irritations cutanées.

Le médicament contient 2.36 mg de benzoate de sodium (E 211), un conservateur, dans 1 g de gel. Le benzoate de sodium peut provoquer des irritations locales.

Interactions

Après une application topique, Ameluz n'augmente pas les taux plasmatiques d'acide 5-aminolévulinique ou de protoporphyrine IX. Aucune étude visant à recenser les interactions n'a été menée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur l'emploi de l'acide 5-aminolévulinique chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité sur la reproduction (voir également la rubrique «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation d'Ameluz est déconseillée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception.

Allaitement

On ignore si l'acide 5-aminolévulinique est excrété dans le lait maternel chez l'être humain ou chez l'animal. Par mesure de précaution, l'allaitement doit être interrompu pendant 12 heures après l'application d'Ameluz.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ameluz a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Certains effets indésirables comme des céphalées et une altération de la vue peuvent entraîner une diminution de l'aptitude à la conduite. Aucune étude n'a été menée à ce sujet.

Effets indésirables

Dans les études cliniques menées avec Ameluz, des réactions cutanées locales ont été observées au niveau du site d'application chez la plupart des patients traités pour une kératose actinique ou un carcinome basocellulaire. De telles réactions sont à attendre du fait que le principe de la TPD repose sur les effets phototoxiques de la protoporphyrine IX synthétisée à partir du principe actif acide 5-aminolévulinique.

Les signes et symptômes les plus fréquents sont des sensations de brûlure, un érythème, des douleurs et un œdème sur le site d'application. L'intensité de ces effets dépend du type d'illumination utilisé pour la thérapie photodynamique. Les effets renforcés des lampes à spectre étroit sont en corrélation avec les taux de guérison plus élevés lors de l'utilisation de ces lampes (voir «Propriétés/Effets», Mécanisme d'action). La plupart des effets indésirables apparaissent pendant l'illumination ou peu de temps après. Les symptômes sont en général d'intensité légère à modérée (évaluation par le médecin investigateur sur une échelle à 4 points) et durent entre 1 et 4 jours dans la majorité des cas. Dans certains cas, ils peuvent cependant persister durant 1 à 2 semaines ou plus longtemps. Dans de rares cas, les effets indésirables peuvent nécessiter l'interruption ou l'arrêt de l'illumination

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

L'incidence des effets indésirables chez 574 patients ayant été traités par TPD avec Ameluz dans le cadre d'études pivots, ainsi que l'incidence des effets secondaires signalés après l'autorisation de mise sur le marché sont présentées ci-après. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Occasionnels:

Au site d'application: pustules.

En dehors du site d'application: éruption pustuleuse.

Affections psychiatriques

Occasionnels: nervosité.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: dysesthésie.

Cas isolés¹: amnésie globale transitoire (avec confusion et désorientation).

Affections oculaires

Occasionnels: œdème palpébral, vision floue, altération de la vue.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: au site d'application: tension de la peau.

Occasionnels: au site d'application: formation de vésicules, peau sèche, pétéchies, hyperkératose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: mal de dos.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents:

Au site d'application: érythème (84%), douleurs (y compris sensations de brûlure) (78%), brûlures (51%), prurit (34%), œdème (27%), formation de croûte (18%), exfoliation (16%), induration (13%), paresthésie (12%).

Fréquents:

Au site d'application: vésicules, sécrétions, érosion, réactions, sensation désagréable, hyperalgésie, hémorragie, sensation de chaleur.

Occasionnels:

Au site d'application: changement de couleur, ulcère, gonflement, inflammation.

En dehors du site d'application: frissons, sensation de chaleur, pyrexie, douleurs, fatigue, ulcère.

Investigations

Cas isolés²: pression artérielle plus élevée (immédiatement après la TPD).

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Occasionnels: sécrétion des plaies.

Affections vasculaires

Occasionnels: bouffées de chaleur.

¹ Données issues des études observationnelles. Cinq comptes-rendus (trois cas tirés de la littérature scientifique et deux signalements spontanés) concernent les événements de ces passages. La confusion et la désorientation ont été signalées comme événements supplémentaires.

² Données issues des études observationnelles. Trois comptes-rendus (deux cas tirés de la littérature scientifique et un signalement spontané) concernent les événements de ces passages.

Dans une étude menée sur 216 sujets sains afin d'évaluer le potentiel de sensibilisation de l'ALA, 13 sujets (6%) ont développé une dermatite de contact allergique après avoir été exposés en continu durant 21 jours à des doses d'ALA supérieures à celles utilisées habituellement dans le traitement de la KA. Aucune dermatite de contact allergique n'a été observée dans des conditions normales de traitement.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage à la suite d'une application topique d'Ameluz est improbable et aucun cas n'a été observé dans les études cliniques. Une toxicité systémique est improbable en cas d'ingestion accidentelle d'Ameluz. Il convient néanmoins de recommander au patient de ne pas s'exposer au soleil pendant 48 heures et de le surveiller.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XD04

Mécanisme d'action

Après application topique d'acide 5-aminolévulinique, le principe actif est métabolisé en protoporphyrine IX, un composé photoactif qui s'accumule dans les espaces intracellulaires des lésions de kératose actinique et de carcinome basocellulaire traitées. La protoporphyrine IX est activée par illumination par la lumière rouge d'une longueur d'onde et d'une énergie adaptée. En présence d'oxygène, il se forme des espèces réactives de l'oxygène qui endommagent les composants cellulaires et finissent par détruire les cellules cibles.

Pharmacodynamique

Pas de données.

Efficacité clinique

Traitement de la kératose actinique (KA) et de champs de cancérisation

L'efficacité et la sécurité d'Ameluz dans le traitement de la kératose actinique ont été évaluées dans des études cliniques réalisées sur 696 patients. Durant la phase III, 436 patients ont été au total traités avec Ameluz. Tous les patients présentaient au moins 4 lésions de kératose actinique légères à modérées sur le visage et/ou le cuir chevelu. La préparation des sites d'application et la durée d'incubation étaient conformes à la description figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les lésions ou champs de cancérisation qui n'étaient pas totalement guéris 12 semaines après le traitement initial ont été traités une seconde fois de la même manière.

Le degré de sévérité des lésions de kératose actinique a été classé selon l'échelle décrite par Olsen:

Dans une étude clinique randomisée, avec observateur en aveugle, menée sur 571 patients avec KA, et avec une période de suivi de 6 à 12 mois, la TPD avec Ameluz a été testée pour démontrer sa non-infériorité par rapport à une crème autorisée contenant de l'aminolévulinate de méthyle à 16% (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]) et sa supériorité par rapport à un placebo. La source de lumière rouge était soit une lampe à spectre étroit (Aktilite CL 128 ou Omnilux PDT), soit une lampe à spectre lumineux plus large et continu (Waldmann PDT 1200 L ou Hydrosun Photodyn 505 ou 750). Le critère d'évaluation principal était la guérison complète de toutes les lésions du patient 12 semaines après la dernière TPD. Ameluz (78,2%) a été significativement plus efficace que le MAL (64,2%, [intervalle de confiance à 97,5%: 5,9; ∞]) et que le placebo (17,1%, [intervalle de confiance à 95%: 51,2; 71,0]). Les taux de guérison complète des lésions étaient plus élevés avec Ameluz (90,4%) qu'avec le MAL (83,2%) et le placebo (37,1%). Les taux de guérison et la tolérance dépendaient de la source de lumière utilisée. Le tableau ci-dessous présente l'efficacité et les effets indésirables «douleurs passagères» et «érythème» au site d'application pour le traitement de la KA par TPD avec différentes sources de lumière:

L'efficacité clinique a été réévaluée lors d'examens de suivi réalisés 6 et 12 mois après la dernière TPD. Les taux de récidive à 12 mois étaient légèrement meilleurs avec Ameluz (41,6%, [intervalle de confiance à 95%: 34,4; 49,1]) qu'avec le MAL (44,8%, [intervalle de confiance à 95%: 36,8; 53,0]) et dépendaient du spectre lumineux utilisé pour l'illumination, les résultats ayant été en faveur des lampes à spectre étroit. Avant de décider de réaliser une thérapie photodynamique, il faut tenir compte du fait que la probabilité de guérison de toutes les lésions d'un patient 12 mois après la dernière séance était, avec des lampes à spectre étroit ou avec tous types de lampes confondus, de 53,1% ou de 47,2% avec le traitement par Ameluz et de 40,8% ou de 36,3% avec le traitement par MAL. La probabilité de n'avoir besoin que d'une séance de traitement et de n'avoir plus aucune lésion 12 mois après la TPD était en moyenne, toutes lampes confondues, de 32,3% pour les patients du groupe Ameluz contre 22,4% pour les patients du groupe MAL.

Le résultat esthétique évalué 12 semaines après la dernière séance de TPD (en excluant les scores totaux de 0 à l'inclusion) a été jugé très bon ou bon pour 43,1% des patients du groupe Ameluz, 45,2% de ceux du groupe MAL et 36,4% de ceux du groupe placebo et peu satisfaisant ou insuffisant pour respectivement 7,9%, 8,1% et 18,2% des patients.

Ameluz a également été comparé à un traitement placebo dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, incluant 122 patients avec KA. La source de lumière rouge délivrait soit un spectre étroit autour de 630 nm à une dose de lumière de 37 J/cm² (Aktilite CL 128), soit un spectre plus large et continu entre 570 et 670 nm à une dose de lumière de 170 J/cm² (Photodyn 750). Le critère d'évaluation principal était la guérison complète de toutes les lésions du patient 12 semaines après la dernière séance de thérapie photodynamique. La TPD avec Ameluz (66,3%) était significativement plus efficace qu'avec le placebo (12,5%, p<0,0001). Le taux de guérison des lésions était plus élevé avec Ameluz (81,1%) qu'avec le placebo (20,9%). Les taux de guérison et la tolérance dépendaient de la source d'illumination et étaient en faveur de la source de lumière à spectre étroit. L'efficacité clinique s'est maintenue pendant les périodes de suivi de 6 et 12 mois après la dernière séance de TPD. Avant de décider de réaliser une TPD, il faut tenir compte du fait que la probabilité de guérison de toutes les lésions d'un patient 12 mois après la dernière séance était, avec des lampes à spectre étroit ou avec tous types de lampes confondus, de 67,5% ou de 46,8% avec le traitement par Ameluz. La probabilité de n'avoir besoin que d'une séance de traitement par Ameluz et de rester sans aucune lésion 12 mois plus tard était en moyenne, toutes lampes confondues, de 34,5%.

Dans les deux études sur la KA, les taux de guérison étaient plus élevés après une illumination par des sources de lumière à spectre étroit, mais l'incidence et l'intensité des réactions au site d'application (p.ex. douleurs passagères, érythème) étaient plus importantes chez les patients soumis à une illumination avec ces dispositifs (voir tableaux ci-dessus et rubrique «Effets indésirables»).

Le résultat esthétique a été évalué comme étant très bon à bon chez 47,6% des patients du groupe Ameluz, contre 25,0% des patients du groupe placebo. Le résultat esthétique a été jugé peu satisfaisant ou insuffisant chez 3,8% des patients du groupe Ameluz et chez 22,5% des patients du groupe placebo.

Dans une troisième étude clinique randomisée, menée en double aveugle sur 87 patients, Ameluz (n=55) a été comparé à un placebo (n=32) lors d'une utilisation sur l'ensemble des champs de traitement (champs de cancérisation) comportant 4 à 8 lésions de KA sur une étendue maximale de 20 cm². La source de lumière rouge délivrait un spectre étroit de 635 nm à une dose de lumière de 37 J/cm² (BF-RhodoLED). Ameluz s'est révélé supérieur au placebo, tant par le taux de guérison complète de toutes les lésions d'un patient (90,9% pour Ameluz vs 21,9% pour le placebo, p<0,0001) que par le taux total de guérison des lésions (94,3% vs 32,9%; p<0,0001) 12 semaines après la dernière séance de TPD.

Une guérison de toutes les lésions a été observée chez 96,9% des patients présentant une KA au niveau du visage et du front, et chez 81,8% des patients avec une KA au niveau du cuir chevelu. Le taux de guérison des lésions légères était de 99,1% (Ameluz) contre 49,2% (placebo), celui des lésions modérées de 91,7% (Ameluz) contre 24,1% (placebo). Après une seule séance de TPD, le taux de guérison complète de toutes les lésions du patient s'élevait à 61,8% sous Ameluz contre 9,4% sous placebo, tandis que le taux total de guérison des lésions atteignait 84,2% contre 22,0% respectivement.

L'efficacité clinique s'est maintenue au-delà des périodes de suivi de 6 et 12 mois après la dernière séance de TPD. Consécutivement au traitement par Ameluz, 6,2% des lésions sont réapparues après 6 mois, puis 2,9% supplémentaires après 12 mois (placebo: 1,9% après 6 mois, puis 0% supplémentaire après 12 mois). Les taux de récidive rapportés aux patients étaient de 24,5% sous Ameluz contre 14,3% sous placebo après 6 mois, puis 12,2% supplémentaires contre 0% supplémentaire respectivement après 12 mois.

L'efficacité d'Ameluz, associé à une thérapie photodynamique à la lumière du jour, a été examinée dans une étude clinique de phase III intra-individuelle, randomisée, avec observateur en aveugle, menée sur 52 patients présentant chacun 3 à 9 KA sur les deux côtés du visage et/ou du cuir chevelu. La non-infériorité d'Ameluz par rapport à une crème contenant 16% d'aminolévulinate de méthyle (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]) et autorisée pour la thérapie photodynamique à la lumière du jour, a été testée. Les deux côtés du visage/du cuir chevelu ont été traités chacun avec l'un des deux médicaments. La thérapie photodynamique à la lumière du jour a été pratiquée en extérieur pendant 2 heures consécutives d'exposition à la lumière du jour complète. Pendant les journées ensoleillées, les patients qui ne se sentaient pas bien à la lumière directe du soleil ont pu se mettre à l'ombre. En cas de pluie ou si le patient devait se retirer un moment dans un bâtiment, la durée de l'exposition en extérieur était prolongée d'autant. Pendant les mois d'hiver, la lumière du jour dans certaines régions d'Europe n'est pas suffisante pour permettre un traitement à la lumière du jour avec Ameluz. La thérapie photodynamique à la lumière du jour avec Ameluz est possible toute l'année dans le sud de l'Europe, de février à octobre en Europe centrale et de mars à octobre au nord de l'Europe.

Le taux de guérison complète des lésions obtenu avec Ameluz, utilisé en parallèle à une thérapie photodynamique à la lumière du jour unique, était de 79,8%, contre 76,5% pour la préparation de référence à base de MAL. L'étude a démontré la non-infériorité d'Ameluz par rapport à la crème à base de MAL (borne inférieure de l'intervalle de confiance à 97,5% 0,0). Les effets indésirables et la tolérance étaient comparables pour les deux traitements.

Traitement du carcinome basocellulaire (CBC)

L'efficacité et la sécurité d'Ameluz dans le traitement du carcinome basocellulaire (CBC) d'une épaisseur <2 mm ont été évaluées sur 281 patients lors d'une étude clinique de phase III. 138 patients en tout ont été traités avec Ameluz au cours de cette étude. Tous les patients présentaient 1 à 3 lésions résultant d'un CBC sur le visage/front, sur des zones glabres du cuir chevelu, aux extrémités et/ou sur la nuque/le tronc. Lors de cette étude, la thérapie photodynamique (TPD) avec Ameluz a été testée pour démontrer sa non-infériorité par rapport à une crème contenant de l'aminolévulinate de méthyle à 16% (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]). La source de lumière rouge délivrait un spectre étroit d'environ 635 nm à une dose de lumière de 37 J/cm² (BF-RhodoLED). Le critère d'évaluation principal était le taux de guérison complète des patients 12 semaines après la dernière séance de TPD.

Le taux total de guérison des patients s'élevait à 93,4% avec Ameluz contre 91,8% avec le MAL. L'étude a démontré la non-infériorité d'Ameluz par rapport à la crème à base de MAL (intervalle de confiance à 97,5% -6,5). Le taux de guérison des lésions du CBC était de 94,6% avec Ameluz contre 92,9% avec le MAL. Le taux de guérison des lésions dans le cas d'un CBC nodulaire était de 89,3% avec Ameluz contre 78,6% avec le MAL.

L'efficacité clinique a été réévaluée lors des visites de suivi réalisées 6 et 12 mois après la dernière séance de TPD.

Les taux de récidive liés aux lésions à 6 et 12 mois étaient respectivement de 2,9% et de 6,7% avec Ameluz et de 4,3% et de 8,2% avec le MAL.

Pharmacocinétique

Absorption

La résorption dermique in vitro dans la peau humaine a été étudiée avec de l'Ameluz qui contenait de l'acide 5-aminolévulinique radiomarqué. Après 24 heures, la résorption cumulée moyenne (y compris l'accumulation dans le derme) à travers la peau humaine était de 0,2% de la dose appliquée.

Aucune étude correspondante sur la peau humaine présentant des lésions de kératose actinique et/ou une surface abrasée n'a été menée.

Distribution

Dans une étude clinique de phase II, les taux sériques d'acide 5-aminolévulinique et de protoporphyrine IX ainsi que les taux urinaires d'acide 5-aminolévulinique ont été mesurés avant, mais aussi 3 heures et 24 heures après l'application d'Ameluz pour une séance de traitement photodynamique. Aucune des concentrations mesurées après l'application n'avait augmenté par rapport aux concentrations naturelles mesurées avant les applications. Ceci indique qu'il n'existe pas de résorption systémique pertinente après l'administration topique.

Une étude pharmacocinétique sous conditions d'utilisation maximales a été menée sur 12 patients qui présentaient au moins 10 lésions de KA légères à modérées sur le visage ou sur le front. Dans ce cadre, on a appliqué un tube entier de placebo et d'Ameluz, suivi d'une séance de TPD, selon un plan avec séquence fixe et phase d'élimination de 7 jours, afin d'évaluer les concentrations plasmatiques d'ALA et de PpIX à l'inclusion et sous traitement par Ameluz.

Chez la plupart des patients, une augmentation jusqu'à un facteur 2,5 des concentrations plasmatiques de base de l'ALA a été observée pendant les 3 premières heures après l'application d'Ameluz, ce qui reste dans les valeurs normales des concentrations d'ALA endogène jusqu'à présent rapportées et publiées. Les concentrations plasmatiques du métabolite PpIX ont été en général faibles chez tous les patients, et aucune augmentation significative de la concentration plasmatique de PpIX n'a été observée chez les sujets après l'application d'Ameluz.

Métabolisme

Pas de données.

Élimination

Pas de données.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de toxicité dermique ou des études de toxicité en cas d'administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction rapportées dans la littérature ne révèlent pas de risque particulier pour l'être humain.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Ameluz.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Ameluz doit être utilisé dans les 12 semaines après ouverture du tube. Tout résidu de médicament doit être jeté au-delà.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Après ouverture, conserver le tube fermé.

Remarques concernant la manipulation

Chaque lampe doit être utilisée conformément au mode d'emploi. Il convient de n'utiliser que des lampes portant le marquage CE et équipées des filtres et/ou miroirs réfléchissants nécessaires afin de minimiser l'exposition à la chaleur, à la lumière bleue et au rayonnement ultraviolet (UV). Avant d'utiliser une source de lumière, les spécifications techniques du dispositif doivent être vérifiées et les exigences concernant le spectre lumineux prévu doivent être respectées. Le patient et le personnel médical qui pratique la TPD doivent respecter les consignes de sécurité relatives à la source de lumière utilisée et porter des lunettes de protection adaptées pendant l'illumination. Il n'est pas nécessaire de protéger la peau saine non traitée entourant les lésions de kératose actinique ou de carcinome basocellulaire traitées.

Numéro d’autorisation

65693 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Louis Widmer SA, 8952 Schlieren.

Fabricant

Glaropharm SA, 8756 Mitlödi.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.