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Noxafil Inf Konz 300 mg / 16.7ml Durchstf
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Ingredients:

Dinatrium edetat, Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether, Posaconazol 300 mg .

QR Noxafil Inf Konz 300 mg / 16.7ml Durchstf

Description

Zusammensetzung Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoff: Posaconazol.

Hilfsstoffe: Sulfobutylether-beta-cyclodextrin sodium, dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.

Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Posaconazol (18 mg Posaconazol pro ml).

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 18 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoetischer Stammzelltransplantate).

Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:

  • Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
  • Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
  • Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.

Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen bzw. supportiven Behandlungsmassnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

Tag 1: zweimal täglich 300 mg

Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg

Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) wird die Prophylaxe mit Noxafil einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl auf über 500 Zellen pro mm3 fortgeführt.

Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie

Tag 1: zweimal täglich 300 mg

Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg

Die Therapiedauer richtet sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Noxafil darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

Noxafil sollte über einen zentralvenösen Zugang (zentralvenöser Katheter oder peripher eingeführter zentralvenöser Katheter [PICC]) verabreicht werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens 90 Minuten betragen.

Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann einmalig eine Infusion über einen peripheren Venenkatheter durchgeführt werden. In diesem Fall sollte die Infusionsdauer ca. 30 Minuten betragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500 ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250 ng/ml empfohlen.

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine erste Bestimmung der Posaconazol-Konzentration nach etwa 1 Woche empfehlenswert. Weitere Kontrollen sollten in etwa 14tägigen Abständen erfolgen, ggf. (z.B. bei entsprechenden Komedikationen, schwerer Niereninsuffizienz oder Diarrhoe) auch häufiger.

Bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500 ng/ml wird eine Dosiserhöhung um 100 mg/Tag empfohlen. Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200 mg/Tag reduziert werden.

Noxafil steht auch als magensaftresistente Tablette sowie als Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Die verschiedenen Darreichungsformen sind jedoch nicht austauschbar, da Dosierung bzw. Art der Anwendung sich unterscheiden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös appliziertem Posaconazol wurden ausschliesslich bei Patienten ab 18 Jahren untersucht. Daher wird Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50 ml/min), die Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil magensaftresistente Tabletten (oder Suspension zum Einnehmen) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.

Bei leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Noxafil Infusionslösung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschiger Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.

Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Noxafil Infusionslösung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Elektrolytstörungen: Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokaliämie) berichtet wurde. Dies gilt in verstärktem Masse bei Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.

QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Noxafil beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.

Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie

  • angeborener oder erworbener QTc-Verlängerung
  • Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
  • Sinusbradykardie
  • bestehenden symptomatischen Arrhythmien
  • Hypokaliämie.

Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Hepatotoxizität: Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen auch ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.

Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.

Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertszeit zu einer erhöhten Exposition führen.

Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Reaktion (GvHD) erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.

Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu eventuellen Kreuzallergien von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).

CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.

Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000 ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.

Sofern nicht anders angegeben, wurden die nachfolgend beschriebenen Daten mit der Suspension zum Einnehmen oder einer frühen Tablettenformulierung gewonnen. Alle Arzneimittelinteraktionen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen werden auch als relevant für die Posaconazol Infusionslösung erachtet, sofern sie nicht die Absorption von Posaconazol (via Magen-pH und -motilität) betreffen.

Aufgrund der höheren Posaconazol-Konzentrationen nach Applikation der intravenösen Lösung besteht unter dieser Darreichungsform ein erhöhtes Risiko für Interaktionen, bzw. die Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Interaktionspartner können stärker ausfallen, als dies unter der Suspension zum Einnehmen beobachtet wurde.

Nach intravenöser Verabreichung von Posaconazol können auch Interaktionen durch die Verdrängung von Posaconazol oder anderen hoch an Plasmaproteine gebundene Substanzen aus der Bindung nicht ausgeschlossen werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol:

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase‑2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder anderen Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.

Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder anderen Enzyminduktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen (1× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentrationen empfohlen.

Die Posaconazol Plasmakonzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert.

Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:

Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Noxafil zeitgleich mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.

Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:

Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid und Terfenadin: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu einer Erhöhung von deren Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer QTc-Verlängerung sowie in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid oder Terfenadin ist daher kontraindiziert.

Ergotalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert.

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG‑CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.

Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:

Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.

Rifabutin: Nach oraler Gabe erhöhte Posaconazol Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds sowie unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Rifabutin zu rechnen.

Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden sollten und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:

Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.

Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.

Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel während der gleichzeitigen Anwendung sowie beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.

Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung, bei einem Wechsel der Darreichungsform sowie beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.

Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.

Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung antiretroviraler Arzneimittel mit Posaconazol empfohlen

Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol wird für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), eine Dosisanpassung empfohlen.

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung des Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser Medikamente erhöht.

pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinkonzentrationen assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen. Die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung, bei einem Wechsel der Darreichungsform oder beim Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen sind bei allen pGp-Substraten mit engem therapeutischem Index zu beachten.

Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen geordnet nach Organklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oral oder intravenös verabreichtem Posaconazol beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt.

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.

Unbekannt: Pseudoaldosteronismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).

Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypoglykämie, Überwässerung.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: abnorme Träume.

Selten: Depression, Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Schwindel, Parästhesien.

Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlafstörungen, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.

Selten: Enzephalopathie, Synkope.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe.

Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Häufig: abnormes EKG, QTc/QT-Verlängerung.

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen.

Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutdruckanstieg.

Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, Vaskulitis.

Selten: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus, Tachypnoe.

Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, anorektale Beschwerden, Mundulzera, Enteritis, Pankreatitis, Mundödem.

Selten: gastrointestinale Blutungen, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).

Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.

Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.

Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.

Gelegentlich: Dermatitis, Alopezie, Erythem, Petechien, Hautläsionen.

Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, muskulo-skelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte.

Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Selten: Schmerzen in den Brüsten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.

Gelegentlich: Mucositis, Thoraxbeschwerden, Ödeme, Schmerzen an der Infusionsstelle, Thrombose an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Schwellung an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Schwächegefühl, Schmerzen.

Die Sicherheit von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierung wurde an insgesamt 268 Patienten mit AML, MDS oder Zustand nach HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) bzw. mit einem Risiko für GvHD untersucht. Die mediane Therapiedauer mit intravenösem Posaconazol lag bei 9 Tagen, wobei ggf. anschliessend eine Umstellung auf orales Posaconazol erfolgte. Da unter der Infusionslösung höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden als unter oraler Gabe von Posaconazol, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen unter der Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit höherer Inzidenz auftreten können.

Die unter der intravenösen Therapie am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (32%), Hypokaliämie (22%), Pyrexie (21%) und Übelkeit (19%).

In den ersten Studien an Probanden wurde die einmalige Verabreichung von Posaconazol als Infusion während 30 Minuten über einen peripheren Venenkatheter gut vertragen. Mehrfachdosen von Posaconazol verabreicht über einen peripheren Venenkatheter waren jedoch mit Thrombophlebitis assoziiert (Inzidenz von 60%).

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die orales Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg Posaconazol einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beschrieben.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

ATC-Code: J02AC04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α‑Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.

Mikrobiologie:

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen MHK-Werten und klinischer Wirksamkeit ist für Posaconazol bisher nicht belegt. Entsprechend liegen derzeit auch keine etablierten Breakpoints nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode vor.

Die nachfolgenden Daten zur in vitro-Aktivität von Posaconazol basieren auf einer publizierten Studie, in welcher insgesamt 3557 weltweit in den Jahren 2014 und 2015 gewonnene Isolate von Hefen und Schimmelpilzen analysiert wurden.

Tabelle 1: In-vitro-Aktivität von Posaconazol gegenüber Pilz-Species

Organismen

Anzahl der getesteten Isolate

MHK50 mg/l

MHK90 mg/l

Hefen

Candida albicans

1310

0,03

0,06

Candida glabrata

514

0,5

1

Candida parapsilosis

417

0,06

0,12

Candida tropicalis

264

0,03

0,12

Candida krusei

93

0,25

0,5

Candida dubliniensis

58

0,03

0,06

Candida lusitaniae

39

0,06

0,12

Candida orthopsilosis

34

0,12

0,12

Candida kefyr

22

0,06

0,25

Candida guilliermondii

14

0,5

>8

Cryptococcus neoformans var grubii

78

0,12

0,25

Saccharomyces cerevisiae

19

0,25

1

Schimmelpilze

Aspergillus fumigatus

391

0,25

0,5

Aspergillus niger

15

0,25

0,5

Aspergillus terreus

12

0,25

0,5

Aspergillus nidulans

8

0,25

Fusarium solani SC

15

>8

>8

Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.

Resistenzen:

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

PK/PD-Relation:

Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.

Kombinationen mit anderen Antimykotika:

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder jene der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.

Klinische Wirksamkeit

Die pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen wurden mit der Suspension zum Einnehmen durchgeführt. Die Befunde dieser Studien sind nachfolgend beschrieben. Im Anschluss finden sich Angaben zu den Daten, welche mit Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewonnen wurden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.

In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.

In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413).

In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren [Posaconazol 49/304 (16%) vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 (22%); p=0,048]. Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung ausschliesslich der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle (p=0,0209) als auch unter Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354).

Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0,0038).

Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).

In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).

Invasive Pilzinfektionen

Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt 51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.

Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die entweder eine Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).

Mit der Infusionslösung gewonnene Daten:

Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD; ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der Suspension zum Einnehmen. Die Behandlung erfolgte mit 200 mg oder 300 mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil Suspension zum Einnehmen) möglich.

Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 51 Jahren (Bereich 18-82 Jahre), 55% der Patienten waren Männer.

Unter der Dosierung von 300 mg/Tag erreichten 94% der Patienten im Steady-State eine Cavg zwischen 500 und 2500 ng/ml [Cavg=durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche Cavg im Steady State lag bei 1500 ng/ml, 92% der Patienten erreichten eine Cavg ≥700 ng/ml und 71% eine Cavg ≥1250 ng/ml. Nach intravenöser Gabe können Cmax Werte >10'000 ng/ml erreicht werden.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

Für Kinder und Jugendliche stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung. Erfahrungen in der pädiatrischen Population liegen dabei ausschliesslich mit der Suspension zum Einnehmen vor. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.

Darüber hinaus erhielten in den o.g. Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren Posaconazol 600 mg/Tag. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar.

Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280 ng/ml (CV (Variationskoeffizient)=74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300 mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.

Steady State Plasmakonzentrationen wurden mit dem zugelassenen Dosierungsschema (d.h. 300 mg einmal täglich mit zweimal täglicher Anfangsdosis an Tag 1) am Tag 6 erreicht.

Distribution

Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.

Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat Posaconazol ein Verteilungsvolumen von 261 Litern, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.

Metabolismus

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die meisten zirkulierenden Metaboliten sind Glukuronidkonjugate von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.

Elimination

Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.

Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wurde Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 27 Stunden und einer mittleren Clearance von 7,3 l/h langsam eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik von intravenös appliziertem Posaconazol wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa jenen von 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml). Für Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. In den Prophylaxe-Studien war die durchschnittliche Posaconazol-Konzentration (Cavg) im Steady-State bei zehn Jugendlichen (13-17 Jahre) jener bei Erwachsenen vergleichbar.

Ältere Patienten:

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden (≥65 Jahre) die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patientengruppen mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion:

In einer Studie mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei n=12 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gewicht:

Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120 kg eine niedrigere Posaconazol Exposition aufweisen können.

Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60 kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Geschlecht:

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit:

Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Dieses Ergebnis wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die 11,2- bzw. 6,3-fach höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte.

In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen mit i.v. Gabe von 300 mg um das 8,9-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine kardiale Dekompensation festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache bzw. 8,9-Fache überschritt, ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt.

In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur embryo-fetalen als auch peri- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die 2,9-fach höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp werden diese Wirkungen auf die Hemmung der Steroidhormonsynthese zurückgeführt. Die Fertilität in Ratten wurde durch Posaconazol Gabe nicht beeinflusst. Untersuchungen in der Ratte weisen darauf hin, dass Posaconazol mit der Milch ausgeschieden wird.

In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Inkompatibilitäten

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:

  • Ringer-Laktatlösung
  • Glucose 5% Infusionslösung mit Ringer-Laktatlösung
  • Natriumhydrogencarbonat 4,2%-Infusionslösung

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine nicht-konservierte sterile Lösung zur Gabe als Einzeldosis. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Präparat daher nach Zubereitung sofort zu verabreichen. Falls es nicht sofort gebraucht wird, ist eine Aufbewahrung der Lösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C möglich. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die Einmalanwendung bestimmt und jegliche ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Instruktionen zur Verabreichung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:

  • Die gekühlte Durchstechflasche auf Raumtemperatur bringen.
  • Unter aseptischen Bedingungen 16,7 ml des Konzentrats in einen Infusionsbeutel (oder ‑flasche) transferieren, der je nach gewünschter Endkonzentration (nicht weniger als 1 mg/ml und nicht mehr als 2 mg/ml) 150 ml bis 283 ml einer kompatiblen Verdünnungslösung (Liste der möglichen Verdünnungslösungen siehe unten) enthält.
  • Die Infusionslösung sollte vor der Verwendung visuell auf Partikel inspiziert werden. Die Farbe der Lösung variiert von farblos bis hellgelb. Farbvariationen innerhalb dieses Bereichs haben keinen Einfluss auf die Qualität des Präparates.
  • Als langsame intravenöse Infusion während ca. 90 Minuten über einen zentralvenösen Zugang, einschliesslich eines zentralvenösen Katheters oder eines peripher eingeführten zentralvenösen Katheters (PICC), verabreichen. Nicht geeignet für intravenöse Bolusinjektion.
  • Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann einmalig eine Infusion über einen peripheren Venenkatheter erfolgen. Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter sollte die Infusion während ca. 30 Minuten erfolgen.

Hinweis: In klinischen Studien wurden mehrmalige periphere Infusionen über dieselbe Vene nicht gut vertragen.

Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur verdünnt werden mit:

Glucose 5% Infusionslösung (in Wasser)

Natriumchlorid 0,9% Infusionslösung

Natriumchlorid 0,45% Infusionslösung

Glucose 5% und Natriumchlorid 0,45% Infusionslösung

Glucose 5% und Natriumchlorid 0,9% Infusionslösung

Glucose 5% Infusionslösung und 20 mEq KCl

Folgende Präparate (Nennung in alphabetischer Reihenfolge) können gleichzeitig mit Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) infundiert werden:

Amikacinsulfat, Caspofungin, Ciprofloxacin, Daptomycin, Dobutaminhydrochlorid, Famotidin, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Hydromorphonhydrochlorid, Kaliumchlorid, Levofloxacin, Lorazepam, Meropenem, Micafungin, Morphinsulfat, Norepinephrinbitartrat, Vancomycinhydrochlorid

Jegliche in der Tabelle nicht aufgeführten Präparate sollten nicht zusammen mit Noxafil durch denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) gegeben werden.

65172 (Swissmedic).

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Januar 2020.

S-CCDS-MK5592-IV-032019/MK5592-CHE-2020-021710

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principio attivo: Posaconazolo.

Sostanze ausiliarie: Sulfobutylether-beta-cyclodextrin sodium, dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.

Ogni flaconcino contiene 300 mg di posaconazolo (18 mg di posaconazolo per ml).

Profilassi di infezioni micotiche invasive (come infezioni da lieviti e da muffe) in pazienti di età pari o superiore a 18 anni ad alto rischio di insorgenza di questo tipo di infezioni (ad es. pazienti con neutropenia prolungata o riceventi di trapianti di cellule staminali ematopoietiche).

Trattamento delle seguenti infezioni micotiche negli adulti:

  • fusariosi in caso di resistenza alla terapia o intolleranza all'amfotericina B;
  • cromoblastomicosi e micetoma in caso di resistenza alla terapia o intolleranza all'itraconazolo;
  • coccidioidomicosi in caso di resistenza alla terapia o intolleranza ad amfotericina B, fluconazolo o itraconazolo.

La resistenza alla terapia è definita come progressione dell'infezione o assenza di miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antimicotica efficace con posologia terapeutica.

Il trattamento deve essere somministrato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni micotiche o nelle misure terapeutiche di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.

Profilassi di infezioni micotiche invasive

Giorno 1: 300 mg due volte al giorno

Dal giorno 2: 300 mg una volta al giorno

La durata della terapia dipende dalla remissione della neutropenia o dell'immunosoppressione. In pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) o sindromi mielodisplastiche (SMD), la profilassi con Noxafil viene iniziata alcuni giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e viene proseguita per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è aumentata a oltre 500 cellule per mm3.

Trattamento di infezioni micotiche invasive in caso di resistenza alla terapia o intolleranza alla terapia standard

Giorno 1: 300 mg due volte al giorno

Dal giorno 2: 300 mg una volta al giorno

La durata della terapia dipende dalla gravità della malattia di base, dalla remissione dell'immunosoppressione e dalla risposta clinica.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Noxafil non va somministrato come iniezione in bolo.

Noxafil deve essere somministrato attraverso un accesso venoso centrale (catetere venoso centrale o catetere venoso centrale inserito per via periferica [PICC]). La durata dell'infusione deve essere di almeno 90 minuti.

Se non è disponibile un catetere venoso centrale, è possibile effettuare un'infusione una sola volta attraverso un catetere venoso periferico. In questo caso, la durata dell'infusione deve essere di circa 30 minuti (vedere «Effetti indesiderati»).

Per garantire concentrazioni di posaconazolo il più possibile ottimali, con una terapia profilattica di durata superiore a 7 giorni nonché nel trattamento di infezioni micotiche invasive si raccomanda un monitoraggio terapeutico del medicamento (Therapeutic Drug Monitoring, TDM). In linea di massima, la concentrazione di posaconazolo allo stato stazionario dovrebbe essere pari ad almeno 500 ng/ml (vedere anche «Proprietà/effetti»). Per ulteriori indicazioni sulle concentrazioni target da raggiungere, in particolare anche in funzione dell'indicazione, si raccomanda di tenere presente la letteratura corrente e le direttive terapeutiche delle rispettive società mediche specialistiche. Per la terapia di infezioni micotiche invasive manifeste si raccomandano, in taluni casi, concentrazioni di posaconazolo di almeno 1250 ng/ml.

Per via delle proprietà farmacocinetiche, è consigliabile effettuare una prima determinazione della concentrazione di posaconazolo dopo circa 1 settimana. Ulteriori controlli dovrebbero essere previsti a intervalli di circa 14 giorni, eventualmente anche con maggiore frequenza (ad es. in caso di terapie concomitanti, insufficienza renale grave o diarrea).

Se la concentrazione di posaconazolo scende al di sotto di 500 ng/ml, si raccomanda di aumentare la dose di 100 mg/giorno. Nel caso di un netto aumento dei livelli di posaconazolo o di effetti indesiderati intollerabili, la dose dovrebbe essere ridotta a 200 mg/giorno.

Noxafil è disponibile anche come compressa gastroresistente e come sospensione orale. Tuttavia, le diverse forme farmaceutiche non sono intercambiabili, perché il dosaggio e il modo di somministrazione differiscono.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia di posaconazolo somministrato per via endovenosa sono state esaminate esclusivamente in pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Pertanto, posaconazolo concentrato per soluzione per infusione non viene raccomandato per l'uso in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età (vedere «Farmacocinetica»).

Compromissione renale: Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (ClCr <50 ml/min) che ricevono Noxafil concentrato per soluzione per infusione, si prevede un accumulo dell'eccipiente per la solubilità endovenosa sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica (SBECD) (vedere «Farmacocinetica»). Questi pazienti dovrebbero essere trattati preferibilmente con posaconazolo per via orale (Noxafil compresse), a meno che la valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio non giustifichi la somministrazione endovenosa. I livelli sierici di creatinina in questi pazienti dovrebbero essere monitorati strettamente e, in caso di peggioramento, si dovrebbe prendere in considerazione il passaggio a Noxafil compresse gastroresistenti (o sospensione orale). A causa dell'elevata variabilità dell'esposizione, i pazienti con insufficienza renale grave dovrebbero essere monitorati strettamente per le infezioni micotiche intercorrenti.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale lieve.

Compromissione epatica: sono solo disponibili dati limitati sulla farmacocinetica in relazione a pazienti con disturbi della funzionalità epatica; pertanto non è possibile formulare alcuna raccomandazione su eventuali aggiustamenti della dose. Nel basso numero di soggetti con disturbi della funzionalità epatica partecipanti agli studi, il ridursi della funzionalità epatica ha determinato una maggiore esposizione e un prolungamento dell'emivita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Pertanto, l'uso di Noxafil soluzione per infusione in pazienti con insufficienza epatica grave dovrebbe avvenire solo sotto stretto controllo delle concentrazioni di posaconazolo.

Peso corporeo

In pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, i livelli plasmatici di posaconazolo possono essere più elevati, il che potrebbe essere associato a una maggiore tossicità. In questi pazienti, l'uso di Noxafil soluzione per infusione dovrebbe pertanto avvenire con particolare cautela.

In pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg, l'esposizione a posaconazolo può essere ridotta. Pertanto, tali pazienti dovrebbero essere monitorati con particolare attenzione.

Uso concomitante di substrati del CYP3A4 che hanno il potenziale di prolungare il QTc (con il rischio di torsioni di punta), come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Uso concomitante di alcaloidi della segale cornuta (vedere «Interazioni»).

Uso concomitante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Disturbi elettrolitici: prima di iniziare la terapia con posaconazolo, si dovrebbero determinare gli elettroliti – soprattutto potassio, magnesio e calcio – e, se necessario, correggere eventuali disturbi. Durante il trattamento con posaconazolo, le concentrazioni di elettroliti dovrebbero essere monitorate, in quanto sono state segnalate alterazioni elettrolitiche clinicamente rilevanti (come l'ipopotassiemia in particolare) quando si usa il posaconazolo. Ciò vale particolarmente per pazienti che vengono trattati in concomitanza con diuretici dell'ansa.

Prolungamento del QTc: non sono stati effettuati studi approfonditi sul QT (thorough QT study) con posaconazolo. Tuttavia, è noto che con l'uso di antimicotici azolici (come posaconazolo) può verificarsi un prolungamento dell'intervallo QTc. Anche durante il trattamento con Noxafil sono stati osservati casi di torsioni di punta (vedere «Effetti indesiderati»). Pertanto, durante l'uso di Noxafil si raccomanda un monitoraggio ECG continuo.

Un rischio di prolungamento del QTc sussiste in particolare in compresenza di altri fattori di rischio come:

  • prolungamento congenito o acquisito del QTc;
  • cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca;
  • bradicardia sinusale;
  • aritmie sintomatiche preesistenti;
  • ipokaliemia.

Inoltre, il rischio è aumentato anche in caso di uso concomitante di altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. Ciò vale in particolare per i substrati del CYP3A4, che hanno il potenziale di prolungare il QT (vedere «Interazioni»). L'uso concomitante di tali medicamenti è dunque controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Epatotossicità: durante la terapia con posaconazolo sono state descritte reazioni epatiche (ad esempio, un aumento da lieve a moderato dei valori di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica). L'aumento dei valori epatici è stato generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia e in alcuni casi si è normalizzato anche senza sospendere la terapia. Raramente sono state riportate reazioni epatiche gravi con esito letale.

Monitoraggio della funzionalità epatica: i pazienti che nel corso della terapia con Noxafil mostrano un aumento dei valori epatici devono essere monitorati mediante controlli regolari degli enzimi epatici e della bilirubina, per escludere l'insorgenza di eventuali danni epatici più gravi. Se la sintomatologia clinica suggerisce lo sviluppo di una malattia epatica, occorre prendere in considerazione un'interruzione della somministrazione di Noxafil.

È richiesta cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica. In questi pazienti, la maggiore emivita di eliminazione può determinare una maggiore esposizione.

Inoltre, soprattutto in pazienti che avevano ricevuto in concomitanza ciclosporina o tacrolimus per il trattamento di un rigetto di trapianto o di una reazione del trapianto contro l'ospite (GvHD), sono stati riferiti rari casi di sindrome emolitico-uremica e di porpora trombotica trombocitopenica.

Ipersensibilità: non sono disponibili informazioni circa eventuali allergie crociate tra posaconazolo e altri antimicotici di tipo azolico. Deve essere usata cautela nel prescrivere Noxafil a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici.

Induttori enzimatici: in caso di uso concomitante con induttori del CYP3A4 (come carbamazepina, efavirenz, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina), la concentrazione di posaconazolo può essere significativamente ridotta, pertanto occorre evitare l'uso concomitante con posaconazolo, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere «Interazioni»).

Sirolimus: non si raccomanda l'uso concomitante con posaconazolo. Qualora un uso concomitante sia inevitabile, occorre monitorare regolarmente i livelli di sirolimus, in particolare all'inizio e all'interruzione della terapia di Noxafil, in quanto le concentrazioni possono aumentare fino a livelli tossici (vedere «Interazioni»).

Substrati del CYP3A4: posaconazolo è un inibitore del CYP3A4. Per l'uso concomitante di medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 valgono quindi limitazioni corrispondenti (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»). Ciò vale in particolare per i medicamenti con stretta finestra terapeutica come, ad es., i substrati del CYP3A4 che possono prolungare il QT (vedere paragrafo «Prolungamento del QTc» sopra) nonché per gli alcaloidi della vinca.

Occorre tenere presente che con Noxafil soluzione endovenosa vengono raggiunte concentrazioni di posaconazolo nettamente superiori a quelle ottenute con la somministrazione di Noxafil sospensione orale. In singoli casi possono essere raggiunte concentrazioni molto elevate. Per concentrazioni di posaconazolo >4000 ng/ml sono disponibili finora solo esperienze insufficienti, pertanto non è possibile escludere una potenziale tossicità.

Salvo diversamente indicato, i dati descritti di seguito sono stati ottenuti con la sospensione orale o con una iniziale formulazione in compresse. Tutte le interazioni farmacologiche con posaconazolo in sospensione orale sono considerate rilevanti anche per la soluzione per infusione di posaconazolo, a meno che non interessino l'assorbimento di posaconazolo (attraverso il pH gastrico e la motilità gastrica).

Per via delle maggiori concentrazioni di posaconazolo dopo somministrazione della soluzione endovenosa sussiste, con questa forma farmaceutica, un più alto rischio di interazioni e le alterazioni delle concentrazioni plasmatiche delle sostanze interagenti possono essere più marcate rispetto a quanto osservato con la sospensione orale.

Dopo somministrazione endovenosa di posaconazolo neppure interazioni dovute allo spiazzamento dal sito di legame di posaconazolo o di altre sostanze con alto legame alle proteine plasmatiche possono essere escluse.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di posaconazolo:

Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell'UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad es. verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina ecc.) o induttori (ad es. rifampicina, rifabutina, determinati antiepilettici, ecc.) di queste vie di eliminazione possono aumentare o ridurre, rispettivamente, la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo rispettivamente del 57% e del 51%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina o altri induttori enzimatici (ad es. rifampicina) va evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Per l'effetto di posaconazolo sul livello plasmatico della rifabutina vedere oltre.

Efavirenz: efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz dovrebbe essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo e fenitoina o altri induttori enzimatici (ad es. carbamazepina, fenobarbital, primidone) va evitato, a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.

Fosamprenavir: la somministrazione ripetuta di fosamprenavir (700 mg 2 volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l'AUC di posaconazolo dopo somministrazione della sospensione orale (200 mg 1 volta al giorno il 1° giorno, 200 mg 2 volte al giorno il 2° giorno e, successivamente, 400 mg 2 volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Qualora sia necessaria una somministrazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni di posaconazolo.

Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo non vengono probabilmente alterate da inibitori degli enzimi del CYP450.

Effetti di posaconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti:

Posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. Pertanto è richiesta cautela nell'uso concomitante con substrati del CYP3A4. Quando Noxafil viene utilizzato contemporaneamente a substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica stretta, occorre monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche del substrato del CYP3A4 e/o i suoi effetti indesiderati e aggiustare la dose se necessario.

Medicamenti controindicati in concomitanza con posaconazolo:

Astemizolo, chinidina, cisapride, alofantrina, pimozide e terfenadina: un uso concomitante di questi medicamenti può determinare un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche con conseguente possibile prolungamento del QTc e, in rari casi, comparsa di torsioni di punta. Pertanto, l'uso concomitante di posaconazolo e astemizolo, chinidina, cisapride, alofantrina, pimozide e terfenadina è controindicato.

Alcaloidi della segale cornuta: posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina), il che può causare ergotismo. Un uso concomitante di posaconazolo e alcaloidi della segale cornuta è controindicato.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4 (ad es. simvastatina, lovastatina e atorvastatina): posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori della HMG‑CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4. A causa del rischio di rabdomiolisi, l'uso concomitante è controindicato.

Medicamenti per i quali l'uso concomitante con posaconazolo dovrebbe essere evitato:

Alcaloidi della vinca: la maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. Pertanto, con l'uso concomitante di antimicotici di tipo azolico (come posaconazolo) può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche, il che può aumentare l'insorgenza di effetti indesiderati. Durante una terapia concomitante di questo tipo sono stati riferiti effetti indesiderati gravi come neurotossicità (in particolare crisi convulsive e neuropatia periferica), secrezione inadeguata di ADH e ileo paralitico. L'uso di antimicotici azolici come posaconazolo con alcaloidi della vinca deve quindi essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente superi il rischio.

Qualora durante l'uso concomitante venga osservato un aumento della tossicità, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose dell'alcaloide della vinca.

Rifabutina: posaconazolo somministrato per via orale ha aumentato la Cmax e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina va evitato, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente superi il rischio. Nel caso di un uso concomitante di questi medicamenti si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo nonché degli eventi indesiderati associati a un aumento dei livelli plasmatici di rifabutina (ad es. uveite). Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'aumentata esposizione, occorre prevedere un'alterazione più marcata della farmacocinetica della rifabutina.

Medicamenti che dovrebbero essere usati solo con particolare cautela assieme a posaconazolo e per i quali è eventualmente necessario un aggiustamento della dose:

Ciclosporina: in pazienti con trapianto di cuore trattati con ciclosporina a posologia costante, posaconazolo in sospensione orale 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessaria una riduzione della dose. In studi clinici di efficacia sono stati riportati casi di aumentate concentrazioni di ciclosporina con conseguenti eventi indesiderati gravi come nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia a decorso fatale. Quando si inizia una terapia con posaconazolo in pazienti che già ricevono ciclosporina, la dose di ciclosporina dovrebbe essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose attuale). In seguito, nel periodo di co-somministrazione e al termine della terapia con posaconazolo, si dovrebbero monitorare attentamente i livelli di ciclosporina aggiustando, se necessario, la dose di ciclosporina.

Tacrolimus: posaconazolo in sospensione orale ha aumentato la Cmax e l'AUC del tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in singola dose) rispettivamente del 121% e del 358%. In studi clinici per la valutazione dell'efficacia, sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti che hanno portato a un'ospedalizzazione e/o all'interruzione della somministrazione di posaconazolo. Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere un'alterazione ancora più marcata della farmacocinetica del tacrolimus.

Se viene iniziata una terapia con posaconazolo quando è già in corso una terapia con tacrolimus, la dose di tacrolimus dovrebbe essere ridotta (ad es. a circa un terzo della dose attuale). In seguito, durante l'uso concomitante e all'interruzione della somministrazione di posaconazolo, si dovrebbe monitorare attentamente il livello di tacrolimus e, se del caso, si dovrebbe aggiustarne adeguatamente la dose.

Sirolimus: la somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) a volontari sani ha aumentato rispettivamente la Cmax e l'AUC di sirolimus (singola dose da 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte. Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere un'alterazione ancora più marcata della farmacocinetica del sirolimus.

Perciò, non si raccomanda la combinazione con posaconazolo. Quando però il beneficio per il paziente supera il rischio, all'inizio di una terapia con posaconazolo in pazienti che già assumono sirolimus si dovrebbe ridurre la dose di sirolimus (ad es. a 1/10 della dose corrente) e controllare frequentemente la concentrazione minima di sirolimus. Anche durante l'uso concomitante, in caso di passaggio a un'altra forma farmaceutica e all'interruzione della somministrazione di posaconazolo si dovrebbero controllare le concentrazioni di sirolimus, aggiustando di conseguenza la dose di sirolimus.

Medicamenti antiretrovirali: poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) sono substrati del CYP3A4, è probabile che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi medicamenti antiretrovirali. La somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale ha aumentato la Cmax e l'AUC dell'atazanavir (mediamente di 2,6 e 3,7 volte, rispettivamente). L'aumento della Cmax e dell'AUC è risultato meno marcato (rispettivamente di 1,5 e 2,5 volte) quando l'atazanavir è stato somministrato assieme al ritonavir usato come potenziatore. Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere alterazioni più marcate della farmacocinetica dei medicamenti antiretrovirali.

Durante l'uso concomitante di medicamenti antiretrovirali con posaconazolo si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare eventuali eventi indesiderati ed effetti tossici di questi medicamenti.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4: la somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale alla dose di 200 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato rispettivamente la Cmax e l'AUC del midazolam e.v. mediamente di 1,3 e 4,6 volte. Posaconazolo in sospensione orale alla dose di 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam e.v. rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte. Entrambe le posologie di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l'AUC del midazolam p.o. rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, la somministrazione concomitante di posaconazolo ha aumentato l'emivita terminale media del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore. Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere alterazioni più marcate della farmacocinetica.

In caso di uso concomitante con posaconazolo, per le benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) si raccomanda un aggiustamento della dose.

Calcio-antagonisti metabolizzati tramite il CYP3A4 (ad es. diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina): durante l'uso concomitante di posaconazolo, si raccomanda uno stretto monitoraggio per rilevare eventuali eventi indesiderati e tossicità associata ai calcio-antagonisti. Può essere necessario un aggiustamento della dose del calcio-antagonista.

Antibiotici macrolidi: poiché l'eritromicina e la claritromicina sono substrati del CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi medicamenti.

Substrati della P-gp: alcuni antimicotici azolici possono inibire l'escrezione di altri medicamenti mediata dalla P-gp. L'uso di altri azolici è stato associato, ad es., a un aumento delle concentrazioni di digossina. Probabilmente, anche posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di substrati della P-gp come la digossina o il dabigatran. I livelli di digossina devono essere monitorati all'inizio della terapia, in caso di passaggio a un'altra forma farmaceutica o all'interruzione della terapia con posaconazolo. Le opportune precauzioni devono essere seguiti per tutti i substrati della P-gp con stretto indice terapeutico.

Paracetamolo ed altri substrati della UGT1A1: in vitro posaconazolo inibisce la UGT1A1. Non sono disponibili corrispondenti dati in vivo. Per via dell'epatotossicità del paracetamolo, in caso di somministrazione concomitante si dovrebbe tenere in considerazione questa potenziale interazione attuando con particolare cautela un'eventuale terapia concomitante (eventualmente riducendo la dose di paracetamolo).

Sulfaniluree: con l'uso concomitante di glipizide e posaconazolo, i livelli di glucosio nel sangue di alcuni volontari sani sono diminuiti. Nei diabetici si raccomanda un monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di posaconazolo in gravidanza. Negli studi sugli animali condotti in ratti e conigli è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

È vietato somministrare Noxafil durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento.

Nei ratti, posaconazolo viene escreto nel latte (vedere «Dati preclinici»). Nell'essere umano, il passaggio di posaconazolo nel latte materno non è stato esaminato. Prima di iniziare la terapia con posaconazolo si deve interrompere l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di posaconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, durante l'uso di posaconazolo sono stati riferiti effetti indesiderati come stordimento e capogiro (vedere «Effetti indesiderati»), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Di seguito sono classificati, per sistemi e organi e per frequenza, gli effetti indesiderati di posaconazolo somministrato per via orale o endovenosa osservati nell'ambito di studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (prevalentemente sulla base di segnalazioni spontanee nella sorveglianza del mercato, la frequenza esatta non può essere stimata).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia

Non comune: anemia, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, linfoadenopatia, infarto splenico

Raro: sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, disordini della coagulazione, emorragie (non specificate)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità

Patologie endocrine

Raro: insufficienza corticosurrenalica, calo della gonadotropina

Non nota: pseudoaldosteronismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, ipokaliemia, altre alterazioni elettrolitiche (ad es. ipofosfatemia e ipomagnesiemia)

Non comune: iperglicemia, ipoglicemia, sovraccarico di liquidi

Disturbi psichiatrici

Non comune: sogni anomali

Raro: depressione, psicosi

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, cefalea, disgeusia, capogiro, parestesie

Non comune: tremore, convulsioni, ipoestesia, disturbi del sonno, afasia, neuropatia, sonnolenza

Raro: encefalopatia, sincope

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, acuità visiva ridotta

Raro: diplopia, difetto del campo visivo

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: udito ridotto

Patologie cardiache

Comune: ECG anormale, prolungamento del QTc/QT

Non comune: tachicardia, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, aritmie, palpitazioni

Raro: infarto miocardico, insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare, torsioni di punta, arresto cardiaco e respiratorio, morte cardiaca improvvisa

Patologie vascolari

Comune: aumento della pressione sanguigna

Non comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, tromboflebite, trombosi venosa profonda, vasculite

Raro: embolia polmonare, accidente cerebrovascolare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, epistassi, dolore pleurico, singulto, tachipnea

Raro: polmonite, polmonite interstiziale, ipertensione polmonare

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, dispepsia, stipsi, flatulenza, bocca secca

Non comune: reflusso gastroesofageo, disturbi anorettali, ulcera della bocca, enterite, pancreatite, edema della bocca

Raro: sanguinamenti gastrointestinali, ileo

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (quali ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT)

Non comune: ittero, danno epatocellulare, epatomegalia, epatite

Raro: colestasi, insufficienza epatica, epatosplenomegalia, dolorabilità del fegato, epatite colestatica

Non nota: gravi disturbi della funzionalità epatica con esito letale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (incluso esantema maculare e maculopapulare), prurito

Non comune: dermatite, alopecia, eritema, petecchie, lesioni cutanee

Raro: esantema vescicolare, sindrome di Stevens-Johnson

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolori alle estremità, dolori muscoloscheletrici, dolore dorsale, dolore al collo, tono muscolare aumentato

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale acuta, insufficienza renale

Non comune: aumentati valori della creatinina sierica

Raro: acidosi renale tubulare, nefrite interstiziale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi mestruali

Raro: dolore mammario

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, astenia, febbre

Non comune: mucosite, disturbi toracici, edemi, dolore in sede di infusione, trombosi in sede di infusione, brividi, gonfiore in sede di infusione, flebite in sede di infusione, debolezza, dolori

La sicurezza di Noxafil concentrato per soluzione per infusione al dosaggio descritto in «Posologia/impiego» è stata esaminata in un totale di 268 pazienti con LMA, SMD o in pazienti sottoposto a HSCT con reazione del trapianto contro l'ospite (GvHD) o con un rischio di GvHD. La durata mediana della terapia con posaconazolo per via endovenosa è stata di 9 giorni, seguita eventualmente da un passaggio a posaconazolo per via orale. Poiché con la soluzione per infusione si ottengono concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto alla somministrazione orale di posaconazolo, non si può escludere che gli effetti indesiderati sopra descritti possano manifestarsi con maggiore incidenza con l'uso di Noxafil concentrato per soluzione per infusione.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con la terapia endovenosa sono stati diarrea (32%), ipopotassiemia (22%), piressia (21%) e nausea (19%).

Nei primi studi su volontari sani, la somministrazione unica di posaconazolo come infusione di 30 minuti attraverso un catetere venoso periferico è stata ben tollerata. Tuttavia, dosi multiple di posaconazolo somministrate attraverso un catetere venoso periferico sono state associate a tromboflebite (incidenza 60%).

Nell'ambito di studi clinici, in pazienti che hanno ricevuto posaconazolo per via orale a posologie fino a 1600 mg/giorno, non sono stati osservati altri effetti indesiderati rispetto ai pazienti che hanno ricevuto dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato descritto in un paziente che ha assunto 1200 mg di posaconazolo due volte al giorno per 3 giorni. Il medico sperimentatore non ha osservato effetti indesiderati.

Posaconazolo non è dializzabile.

Codice ATC: J02AC04

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico – derivati del triazolo

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Posaconazolo inibisce l'enzima lanosterolo 14α‑demetilasi (CYP51), che agisce da catalizzatore di un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo.

Microbiologia:

Per posaconazolo non è stata finora dimostrata una correlazione inequivocabile tra valori MIC ed efficacia clinica. Parimenti, non sono attualmente disponibili neppure breakpoint stabiliti secondo il metodo EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing).

I dati seguenti sull'attività in vitro del posaconazolo si basano su uno studio pubblicato, nell'ambito del quale sono stati analizzati in totale 3557 isolati di lieviti e muffe raccolti nel mondo negli anni 2014 e 2015.

Tabella 1: attività in vitro di posaconazolo verso specie micotiche

Organismi

Numero degli isolati testati

MIC50 mg/l

MIC90 mg/l

Lieviti

Candida albicans

1310

0,03

0,06

Candida glabrata

514

0,5

1

Candida parapsilosis

417

0,06

0,12

Candida tropicalis

264

0,03

0,12

Candida krusei

93

0,25

0,5

Candida dubliniensis

58

0,03

0,06

Candida lusitaniae

39

0,06

0,12

Candida orthopsilosis

34

0,12

0,12

Candida kefyr

22

0,06

0,25

Candida guilliermondii

14

0,5

>8

Cryptococcus neoformans var grubii

78

0,12

0,25

Saccharomyces cerevisiae

19

0,25

1

Muffe

Aspergillus fumigatus

391

0,25

0,5

Aspergillus niger

15

0,25

0,5

Aspergillus terreus

12

0,25

0,5

Aspergillus nidulans

8

0,25

Fusarium solani SC

15

>8

>8

I dati microbiologici indicano che posaconazolo è efficace anche nei confronti di Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia i dati clinici sono attualmente troppo limitati per poter valutare in maniera conclusiva l'efficacia di posaconazolo nei confronti di questi patogeni.

Resistenze:

Sono noti isolati clinici con ridotta sensibilità a posaconazolo. Il meccanismo di base della resistenza consiste nell'acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio CYP51.

Relazione PK/PD:

L'efficacia antimicotica di posaconazolo è chiaramente dipendente dai livelli plasmatici raggiunti. Per raggiungere concentrazioni plasmatiche adeguate, si devono assolutamente rispettare gli schemi posologici raccomandati.

Combinazioni con altri antimicotici:

L'uso combinato di antimicotici non dovrebbe compromettere l'efficacia di posaconazolo o delle altre terapie; attualmente non sono tuttavia disponibili dati clinici che dimostrino un beneficio aggiuntivo della terapia combinata.

Efficacia clinica

Gli studi cardine per esaminare l'efficacia di posaconazolo per la profilassi e la terapia delle infezioni micotiche invasive sono stati effettuati con la sospensione orale. I risultati di questi studi sono descritti di seguito. Si riportano infine le informazioni sui dati ottenuti con Noxafil concentrato per soluzione per infusione.

Profilassi di infezioni micotiche invasive

Due ampi studi randomizzati con controllo attivo hanno esaminato l'efficacia e la sicurezza di posaconazolo per la profilassi di infezioni micotiche invasive in pazienti ad alto rischio.

In uno studio in doppio cieco su n=600 riceventi di HSCT allogenico con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), posaconazolo come sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno). Nel secondo studio, con valutatore in cieco, posaconazolo in sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno) o con itraconazolo (200 mg due volte al giorno) in n=602 pazienti neutropenici trattati con chemioterapia citotossica a causa di una leucemia mieloide acuta (LMA) o di una sindrome mielodisplastica (SMD).

Nello studio su riceventi di HSCT, la durata media del trattamento in entrambi i gruppi è stata di circa 80 giorni. La mortalità globale con posaconazolo (25%) e fluconazolo (28%) è risultata comparabile. Per contro, la percentuale di decessi dovuti a infezioni micotiche invasive nel gruppo trattato con posaconazolo (4/301) è risultata significativamente più bassa rispetto al gruppo trattato con fluconazolo (12/299; p=0,0413).

Nello studio su pazienti neutropenici con LMA o SMD, la durata media del trattamento è stata di 25-29 giorni. La mortalità globale con posaconazolo è risultata significativamente inferiore a quella con i comparatori (posaconazolo 49/304 [16%] vs. fluconazolo/itraconazolo 67/298 [22%]; p=0,048). Un vantaggio in termini di sopravvivenza è stato riscontrato sia quando nell'analisi si è tenuto conto di tutte le cause di morte (p=0,0354) sia quando sono stati inclusi solo i decessi dovuti a infezioni micotiche invasive (p=0,0209).

In entrambi gli studi, gli endpoint principali di efficacia erano l'incidenza di infezioni micotiche invasive accertate/probabili: da un lato durante la fase on-treatment (ovvero tra la randomizzazione o l'inizio della terapia e il giorno 7 dopo la somministrazione dell'ultima dose) e dall'altro a 16 settimane dalla randomizzazione. I risultati di entrambi gli studi sono stati coerenti. La percentuale di pazienti con infezione micotica invasiva accertata o probabile (indipendentemente dal patogeno) durante la fase on-treatment è stata del 2% con posaconazolo, ed è risultata più bassa in termini statisticamente significativi rispetto a quella dei comparatori, pari all'8% ciascuno (p ≤0,0038).

La percentuale di pazienti con infezione micotica invasiva accertata o probabile (indipendentemente dal patogeno) fino a 16 settimane dopo la randomizzazione è stata del 5% con posaconazolo e del 9-11% con i comparatori. In questo caso la differenza è risultata statisticamente significativa solo nello studio su pazienti con LMA o SMD (p=0,0031).

In entrambi gli studi di profilassi, l'infezione intercorrente più frequente è stata l'aspergillosi. Nei pazienti che avevano ricevuto la profilassi con posaconazolo, la percentuale di infezioni intercorrenti da Aspergillus (1%) è risultata significativamente inferiore a quella riscontrata con i comparatori (ca. 7%; p ≤0,0059).

Infezioni micotiche invasive

Nell'ambito di uno studio non controllato come terapia di salvataggio, posaconazolo a dosi separate da 800 mg/giorno è stato esaminato in un totale di 51 pazienti con infezioni micotiche invasive refrattarie alla terapia con amfotericina B (incluse le formulazioni liposomiali) o itraconazolo o che erano risultati intolleranti a questi medicamenti. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo esterno con valutazione retrospettiva dei referti medici. Il gruppo di controllo esterno era costituito da pazienti che per la maggior parte venivano trattati contemporaneamente e negli stessi centri dei pazienti del gruppo di trattamento con posaconazolo.

Fusariosi: 11 pazienti su 24 con fusariosi confermata o probabile sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Dei 18 pazienti intolleranti ad amfotericina B o itraconazolo o con infezione refrattaria alla terapia con amfotericina B o itraconazolo, 7 sono stati classificati come responder.

Cromoblastomicosi/micetoma: 9 pazienti su 11 sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti presentavano una cromoblastomicosi da Fonsecaea pedrosoi e 4 pazienti un micetoma, perlopiù da diverse specie di Madurella.

Coccidioidomicosi: 11 pazienti su 16 sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni (alla fine del trattamento, remissione completa o parziale dei sintomi o dei reperti clinici presenti all'inizio della terapia).

Dati ottenuti con la soluzione per infusione:

In totale 279 pazienti sono stati arruolati in uno studio multicentrico, non comparativo, in aperto che ha esaminato le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità della soluzione per infusione di posaconazolo. Sono stati inclusi 1) pazienti con LMA o sindrome mielodisplastica (SMD), che di recente avevano ricevuto una chemioterapia citotossica e avevano sviluppato o nei quali era attesa una neutropenia clinicamente rilevante (ca. 70% della popolazione di studio), oppure 2) pazienti post-HSCT in terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di una malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD; ca. 30% della popolazione di studio). La popolazione di studio corrispondeva quindi alla popolazione degli studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive condotti con la sospensione orale. Il trattamento è stato effettuato con 200 mg o 300 mg di posaconazolo due volte al giorno nel giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno. Se venivano soddisfatti determinati criteri per una risposta alla terapia, era possibile effettuare il passaggio al trattamento orale (Noxafil sospensione orale).

L'età media dei pazienti era di 51 anni (range 18-82 anni), il 55% dei pazienti era di sesso maschile.

Alla posologia di 300 mg/giorno, il 94% dei pazienti ha raggiunto allo stato stazionario una Cavg compresa tra 500 e 2500 ng/ml (Cavg = concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario calcolata come AUC/intervallo posologico [24 ore]). La Cavg media allo stato stazionario è risultata pari a 1500 ng/ml, il 92% dei pazienti ha raggiunto una Cavg ≥700 ng/ml e il 71% una Cavg ≥1250 ng/ml. Dopo somministrazione endovenosa è possibile raggiungere valori di Cmax >10'000 ng/ml.

Uso nei pazienti pediatrici

Per i bambini e gli adolescenti, i dati degli studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive sono limitati. Nella popolazione pediatrica sono disponibili esperienze esclusivamente con la sospensione orale. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state esaminate per posaconazolo concentrato per soluzione per infusione (vedere «Posologia/impiego»).

Nell'ambito di uno studio, 16 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni affetti da infezioni micotiche invasive sono stati trattati con posaconazolo alla dose di 800 mg/giorno. In questo studio non sono emersi risultati che fossero diversi dal profilo di sicurezza noto negli adulti.

Inoltre, nei suddetti studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive, dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto posaconazolo alla dose di 600 mg/giorno. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti appare comparabile con quello degli adulti.

Dopo somministrazione di 300 mg di concentrato di posaconazolo per soluzione per infusione nell'arco di 90 minuti, la concentrazione plasmatica massima media era di 3280 ng/ml (CV (coefficiente di variazione)=74%). Posaconazolo presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e multipla nell'intervallo di dosi terapeutiche (200-300 mg).

Le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario sono state raggiunte il giorno 6 con il regime di dosaggio approvato (cioè 300 mg una volta al giorno, con una dose iniziale di due volte al giorno al giorno 1).

Distribuzione

Posaconazolo è altamente legato alle proteine (>98%), prevalentemente all'albumina sierica.

Dopo somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, posaconazolo presenta un volume di distribuzione di 261 litri, il che indica una distribuzione extravascolare.

Metabolismo

Non esiste alcun metabolita principale circolante di posaconazolo. La maggioranza dei metaboliti circolanti consiste in coniugati glucuronidi di posaconazolo, e sono state osservate solo piccole quantità di metaboliti ossidativi (mediati dal CYP450).

Eliminazione

Dopo somministrazione di posaconazolo marcato con 14C, il 77% della dose radiomarcata è stato riscontrato nelle feci. Per la maggior parte era posaconazolo immodificato (66% della dose radiomarcata). Il 14% della dose radiomarcata è stato escreto nelle urine, con <0,2% della dose radiomarcata escreta nelle urine sotto forma di posaconazolo immodificato.

Dopo somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, posaconazolo è stato lentamente eliminato con un'emivita media (t½) di 27 ore e una clearance media di 7,3 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti:

La farmacocinetica di posaconazolo per via endovenosa non è stata esaminata nella popolazione pediatrica.

Dopo somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo in sospensione orale in dosi separate, i livelli plasmatici minimi medi (776 ng/ml) in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni sono risultati all'incirca comparabili a quelli osservati in 194 pazienti adulti (817 ng/ml). Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti di età inferiore a 8 anni. Negli studi di profilassi, la concentrazione media di posaconazolo (Cavg) allo stato stazionario in dieci adolescenti (13-17 anni) è risultata comparabile a quella degli adulti.

Pazienti anziani:

La farmacocinetica di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione nei pazienti giovani e anziani è comparabile. Con la sospensione orale, in 24 volontari anziani (≥65 anni) la Cmax e l'AUC sono risultate più alte, rispettivamente del 26% e del 29%, rispetto a quelle in 24 volontari sani di età compresa tra 18 e 45 anni. Negli studi clinici di efficacia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è risultato comparabile.

Compromissione renale:

Dopo somministrazione di una singola dose orale in pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2), non è stato riscontrato alcun effetto sui parametri farmacocinetici di posaconazolo. In pazienti con insufficienza renale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2), l'AUC di posaconazolo ha mostrato forti variazioni (>96% del CV [coefficiente di variazione]) rispetto al gruppo di pazienti con compromissione renale più lieve (<40% CV). A causa dell'elevata variabilità dell'esposizione, le concentrazioni di posaconazolo in pazienti con insufficienza renale grave dovrebbero essere controllate attentamente (vedere «Posologia/impiego»). Posaconazolo non è dializzabile.

Compromissione epatica:

In uno studio con posaconazolo in sospensione orale su n=12 pazienti con funzionalità epatica compromessa è stato osservato un aumento dell'esposizione associato a un prolungamento dell'emivita (26,6 ore, 35,3 ore e 46,1 ore in pazienti con disturbo della funzionalità epatica rispettivamente lieve, moderato e grave, rispetto a 22,1 ore in pazienti con funzionalità epatica normale). In pazienti con insufficienza epatica grave si prevede un aumento dell'AUC allo stato stazionario nell'ordine di 2 volte. Poiché i dati farmacocinetici in pazienti con funzionalità epatica compromessa sono limitati, è richiesta cautela nell'uso di posaconazolo in questi pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Peso:

Modelli farmacocinetici indicano che i pazienti con peso corporeo >120 kg possono presentare una più bassa esposizione a posaconazolo.

In pazienti con basso peso corporeo (<60 kg), in particolare in quelli post-HSCT, con l'uso di Noxafil sussiste il rischio di un aumento delle concentrazioni di posaconazolo (vedere «Posologia/impiego»).

Sesso:

La farmacocinetica di posaconazolo negli uomini e nelle donne è comparabile. Non sono necessari aggiustamenti della dose di Noxafil in funzione del sesso.

Appartenenza etnica:

Rispetto a pazienti di pelle bianca, l'AUC e la Cmax di posaconazolo in sospensione orale nei pazienti di pelle nera sono risultate leggermente più basse (16%). Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo in pazienti di pelle bianca e di pelle nera è risultato simile.

Come per altri antimicotici di tipo azolico, in studi di tossicità con somministrazione ripetuta di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all'inibizione della sintesi degli ormoni steroidei. In studi di tossicità su ratti e cani, a esposizioni corrispondenti o superiori a quelle ottenute nell'uomo dopo dosi terapeutiche sono stati osservati effetti di soppressione surrenalica.

In cani trattati per ≥3 mesi e con esposizione sistemica inferiore a quella osservata dopo somministrazione di dosi terapeutiche nell'uomo è stata osservata una fosfolipidosi neuronale. Questo risultato non è stato osservato nelle scimmie trattate per più di un anno. In studi di 12 mesi per la determinazione della neurotossicità in cani e scimmie, a un'esposizione sistemica superiore di 11,2 e 6,3 volte, rispettivamente, a quella ottenuta nell'uomo con dosi terapeutiche, non sono stati descritti effetti sulla funzione del sistema nervoso centrale o periferico.

Nello studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli.

In uno studio per la valutazione della sicurezza e del profilo farmacologico con somministrazione ripetuta in scimmie, a concentrazioni plasmatiche massime che erano 8,9 volte superiori alle concentrazioni ottenute con dosi terapeutiche nell'uomo con somministrazione e.v. di 300 mg, non sono state riscontrate alterazioni all'ECG come, ad esempio, alterazioni degli intervalli QT e QTc. In uno studio per la valutazione della sicurezza e del profilo farmacologico con somministrazione ripetuta nei ratti, a un'esposizione sistemica 2,2 volte superiore all'esposizione ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo, non sono emerse evidenze ecocardiografiche di un'insufficienza cardiaca scompensata. Nei ratti e nelle scimmie, a un'esposizione sistemica superiore di 2,2 e 8,9 volte, rispettivamente, all'esposizione ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo è stato riscontrato un aumento della pressione arteriosa e sistolica (fino a 29 mmHg).

In studi in vitro e in vivo, posaconazolo non ha dimostrato genotossicità. Studi di cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Nei ratti sono stati effettuati studi sulla riproduzione e sullo sviluppo embrio-fetale, perinatale e postnatale. A un'esposizione più bassa di quella ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo, il trattamento con posaconazolo ha provocato alterazioni dell'apparato scheletrico e malformazioni scheletriche, distocia, aumento del periodo di gestazione e riduzione delle dimensioni medie della progenie e della vitalità postnatale. Nei conigli, a un'esposizione superiore 2,9 volte a quella ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo, posaconazolo ha dimostrato un effetto embriotossico. Come per altri antimicotici di tipo azolico, questi effetti vengono attribuiti all'inibizione della sintesi degli ormoni steroidei. La fertilità nei ratti non è stata influenzata dalla somministrazione di posaconazolo. Studi sul ratto indicano che posaconazolo viene escreto con il latte materno.

In uno studio preclinico sulla somministrazione endovenosa di posaconazolo in cani molto giovani (somministrato a 2-8 settimane di vita), è stata riscontrata una maggiore incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati rispetto agli animali di controllo. Durante la successiva fase di 5 mesi senza trattamento non sono state osservate differenze per quanto riguarda l'ingrossamento dei ventricoli cerebrali tra gli animali di controllo e quelli trattati. Non si sono verificate anomalie neurologiche, comportamentali o dello sviluppo nei cani con tale riperto, e non sono stati osservati riperti cerebrali simili in cani giovani (da 4 giorni a 9 mesi di vita) con la somministrazione della sospensione di posaconazolo. La rilevanza clinica di questi rilievi non è chiara.

Incompatibilità

Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere diluito con le seguenti soluzioni per infusione:

  • soluzione Ringer lattato
  • soluzione per infusione di glucosio al 5% con soluzione Ringer lattato
  • soluzione per infusione di bicarbonato di sodio al 4,2%

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione è una soluzione sterile, senza conservanti, per somministrazione in singola dose. Dal punto di vista microbiologico, il preparato deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione può essere conservata in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 ore. Questo medicamento è esclusivamente monouso e l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la somministrazione di Noxafil concentrato per soluzione per infusione:

  • Portare a temperatura ambiente il flaconcino refrigerato.
  • In condizioni di asepsi, trasferire 16,7 ml del concentrato in una sacca (o flacone) per infusione contenente da 150 ml a 283 ml di una soluzione per diluizione compatibile (vedere di seguito l'elenco delle possibili soluzioni per diluizione), a seconda della concentrazione finale desiderata (non meno di 1 mg/ml e non più di 2 mg/ml).
  • Prima dell'uso, la soluzione per infusione dovrebbe essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle. Il colore della soluzione varia da incolore a giallo chiaro. Le variazioni cromatiche all'interno di questo intervallo non hanno alcun effetto sulla qualità del preparato.
  • Somministrare come infusione endovenosa lenta nell'arco di circa 90 minuti attraverso un accesso venoso centrale, compreso un catetere venoso centrale o un catetere venoso centrale a inserimento periferico (PICC). Non adatto per l'iniezione in bolo endovenosa.
  • Se non è disponibile un catetere venoso centrale, è possibile effettuare un'infusione una sola volta attraverso un catetere venoso periferico. Se somministrato attraverso un catetere venoso periferico, l'infusione dovrebbe essere effettuata nell'arco di circa 30 minuti.

Nota: Negli studi clinici, infusioni periferiche multiple nella stessa vena non sono state ben tollerate.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito solo con:

soluzione per infusione di glucosio al 5% (in acqua)

soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9%

soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,45%

soluzione per infusione di glucosio al 5% e di cloruro di sodio allo 0,45%

soluzione per infusione di glucosio al 5% e di cloruro di sodio allo 0,9%

soluzione per infusione di glucosio al 5% e 20 mEq di KCl

I seguenti preparati (elencati in ordine alfabetico) possono essere infusi contemporaneamente con Noxafil concentrato per soluzione per infusione attraverso lo stesso accesso endovenoso (o cannula):

amikacina solfato, caspofungin, ciprofloxacina, daptomicina, dobutamina cloridrato, famotidina, filgrastim, gentamicina solfato, idromorfone cloridrato, cloruro di potassio, levofloxacina, lorazepam, meropenem, micafungina, morfina solfato, norepinefrina bitartrato, vancomicina cloridrato

Qualunque altro preparato non elencato in tabella non dovrebbe essere somministrato insieme a Noxafil attraverso lo stesso accesso endovenoso (o cannula).

65172 (Swissmedic).

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Gennaio 2020.

S-CCDS-MK5592-IV-032019/MK5592-CHE-2020-021710

Composition Forme galénique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principe actif: Posaconazole.

Excipients: Sulfobutylether-beta-cyclodextrin sodium, dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.

Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole (18 mg de posaconazole par ml).

Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des levures et des moisissures) chez des patients dès l'âge de 18 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d'infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).

Traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:

  • Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l'amphotéricine B;
  • Chromoblastomycose et mycétome en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l'itraconazole;
  • Coccidioïdomycose en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l'amphotéricine B, au fluconazole ou à l'itraconazole.

La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'absence d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.

Le traitement doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement d'infections fongiques ou bien dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l'administration prophylactique de posaconazole est indiquée.

Prévention des infections fongiques invasives

1er jour: 300 mg deux fois par jour

A partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour

La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de l'immunosuppression. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Noxafil doit être mis en place quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l'augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm3.

Traitement des infections fongiques invasives en cas de résistance ou d'intolérance au traitement habituel.

1er jour: 300 mg deux fois par jour

À partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour

La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie sous-jacente, de la rémission de l'immunosuppression et de la réponse clinique.

Noxafil solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant d'être perfusé (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Noxafil ne doit pas être administré par injection en bolus.

Noxafil doit être administré via un accès veineux central (cathéter veineux central ou cathéter central à insertion périphérique [PICC]). La perfusion doit durer au moins 90 minutes.

En l'absence de cathéter veineux central, une perfusion peut être administrée une fois via un cathéter veineux périphérique. Dans ce cas, la perfusion doit durer env. 30 minutes (voir «Effets indésirables»).

Pour assurer dans la mesure du possible des concentrations optimales de posaconazole, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas de traitements prophylactiques durant plus de 7 jours et de traitements d'infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l'équilibre doit être au minimum de 500 ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l'indication, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés savantes spécialisées pertinentes. Pour le traitement d'infections manifestes fongiques invasives des concentrations minimales de posaconazole de 1250 ng/ml sont parfois recommandées.

Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d'une semaine environ. D'autres contrôles devraient être réalisés à intervalles de deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de traitement concomitant, d'insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).

Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100 mg/jour. En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.

Noxafil est également disponible en comprimé gastro-résistant ainsi qu'en suspension buvable. Toutefois, les différentes formes galéniques ne sont pas interchangeables car la posologie et le mode d'utilisation sont différents.

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité du posaconazole administré par voie intraveineuse n'ont été étudiées que chez les patients à partir de 18 ans. L'utilisation de posaconazole solution à diluer pour perfusion n'est donc pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans (voir «Propriétés/Effets»).

Patients âgés: un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale: chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr <50 ml/min), qui reçoivent Noxafil solution à diluer pour perfusion, une accumulation du véhicule intraveineux, le sodium de bêta-cyclodextrine d'éther de sulfobutyl (SBECD), est escomptée (voir «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, la forme orale du posaconazole (Noxafil comprimés) doit être privilégiée, sauf si l'évaluation du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Les valeurs de la créatinine sérique doivent être étroitement surveillées chez ces patients et un passage à Nofaxil comprimés gastro-résistants (ou suspension buvable) doit être envisagé en cas de détérioration de ces valeurs. En raison de la forte variabilité de l'exposition, le développement d'infections mycosiques doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

L'insuffisance rénale légère ne nécessite pas d'adaptation posologique.

Insuffisance hépatique: les données pharmacocinétiques concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont disponibles qu'en nombre limité. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Noxafil solution pour perfusion chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.

Poids corporel

Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l'utilisation de Noxafil solution pour perfusion devra donc s'effectuer avec une grande prudence.

Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l'objet d'une surveillance minutieuse.

Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), à savoir la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir «Interactions»).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.

Allongement de l'intervalle QTc: une étude QT approfondie n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.

Il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc en particulier en présence d'autres facteurs de risques concomitants comme:

  • Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
  • Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
  • Bradycardie sinusale
  • Arythmies symptomatiques existantes
  • Hypokaliémie

Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas notamment pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.

Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une atteinte hépatique plus sévère. Leurs taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine devront être contrôlés régulièrement. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.

La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.

En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).

Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur d'éventuelles allergies croisées au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type -azole. Il convient d'être prudent lorsque Noxafil est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type -azole.

Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être considérablement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).

Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Noxafil car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).

Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.

Il est à noter qu'avec la solution intraveineuse Noxafil, les concentrations de posaconazole atteintes sont nettement supérieures à celles obtenues avec Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, elle permet d'obtenir de très hautes concentrations. Concernant les concentrations de posaconazole supérieure à 4000 ng/ml, on ne dispose pas encore de suffisamment d'expériences, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut pas être exclue.

Sauf indication contraire, les données décrites ci-après ont été obtenues avec la suspension buvable ou une formulation antérieure de comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le posaconazole en suspension buvable, sont considérées comme applicables également au posaconazole solution pour perfusion, sauf celles concernant l'absorption du posaconazole (via le pH et la motilité gastrique).

En raison des plus fortes concentrations de posaconazole après administration de la solution par voie intraveineuse, cette forme d'administration est associée à un risque accru d'interactions et les modifications des concentrations plasmatiques des substances entrant en interaction peuvent être plus prononcées que ce qui a été observé avec la suspension buvable.

Après administration par voie intraveineuse de posaconazole, on ne peut également exclure des interactions dues au déplacement dans la liaison du posaconazole ou d'autres substances fortement liées aux protéines plasmatiques.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole:

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de ces voies d'élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer la concentration plasmatique du posaconazole.

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax (concentration plasmatique maximale) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe concentration plasmatique temps) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'autres inducteurs enzymatiques (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.

Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'autres inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2× jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de posaconazole après l'administration de la suspension buvable (1× 200 mg le 1er jour, 2× 200 mg le 2e jour, puis 2× par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.

Les concentrations plasmatiques du posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450.

Influence du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:

Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il convient donc d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec des substrats du CYP3A4. Si Noxafil est administré en même temps que des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou ses effets indésirables, et d'ajuster si nécessaire la dose.

Médicaments contre-indiqués avec le posaconazole:

Astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide et terfénadine: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée du fait du risque de rhabdomyolyse.

Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:

Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d'utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.

Rifabutine: après administration orale le posaconazole a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante avec ce médicament, une surveillance stricte de l'hémogramme ainsi que des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification plus importante de la pharmacocinétique de la rifabutine du fait de l'exposition plus élevée.

Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:

Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole en suspension buvable 200 mg une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie ayant conduit au décès du patient. Au début d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.

Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité, ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.

En cas d'instauration d'un traitement par posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement de tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis une surveillance stricte du taux de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, ainsi que lors de l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.

Sirolimus: chez des volontaires sains, l'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour durant 16 jours) a entraîné une augmentation moyenne de 6,7 fois de la Cmax et de 8,9 fois de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du sirolimus du fait de l'exposition plus élevée.

L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Si toutefois les bénéfices pour le patient sont supérieurs aux risques, il conviendra en début de traitement par le posaconazole de patients prenant déjà du sirolimus, de réduire la dose de sirolimus en conséquence (par ex. à 1/10 de la dose précédente) et de contrôler fréquemment le taux minimal de sirolimus. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, en cas de changement de la forme d'administration, ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.

Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration répétée du posaconazole en suspension buvable a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir a été moins forte, respectivement de 1,5 fois et de 2,5 fois, lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à de plus fortes modifications de la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux du fait de l'exposition plus élevée.

Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus aux médicaments antirétroviraux en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse de respectivement 1,3 fois et de 4,6 fois. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie orale de respectivement de 2,2 fois et de 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.

En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).

Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques est recommandée en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose de l'antagoniste calcique peut être nécessaire.

Antibiotiques macrolides: étant donné que l'érythromycine et la clarithromycine sont des substrats du CYP3A4, il y a lieu d'escompter une élévation des taux plasmatiques de ces médicaments due au posaconazole.

Substrats de la Pgp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la Pgp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des concentrations de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la Pgp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance des taux de digoxine s'impose lors de l'instauration d'un traitement, d'un changement de la forme d'administration ou de l'arrêt d'un traitement au posaconazole. Les mesures de précaution adéquates doivent être prises en considération pour tous les substrats de la Pgp ayant un index thérapeutique étroit.

Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction de la dose de paracétamol).

Sulfonylurées: une baisse de la glycémie a été observée chez quelques volontaires sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance de la glycémie est de mise chez les sujets diabétiques.

Les données existantes sur l'emploi du posaconazole pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Noxafil ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.

Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.

Aucune étude sur l'effet du posaconazole concernant l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Des effets indésirables tels que la torpeur ou des vertiges (voir «Effets indésirables») ont été toutefois rapportés sous l'utilisation de posaconazole. Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Les effets indésirables observés sous administration orale ou intraveineuse de posaconazole dans le cadre d'études cliniques, ainsi qu'après l'introduction sur le marché, figurent ci-après, répertoriés par classes d'organes et selon leur fréquence d'apparition.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents Neutropénie.

Occasionnels Anémie, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, infarctus splénique.

Rares: Syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique thrombocytopénique, pancytopénie, troubles de la coagulation sanguine, hémorragies (non précisées).

Affections du système immunitaire

Fréquents: Réactions d'hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rares: Insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de gonadotrophines.

Fréquence inconnue: Pseudohyperaldostéronisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, d'autres troubles de l'équilibre électrolytique (p.ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).

Occasionnels: Hyperglycémie, hypoglycémie, surcharge liquidienne.

Affections psychiatriques

Occasionnels: Rêves anormaux.

Rares: Dépression, troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

Fréquents: Endormissement, céphalée, dysgueusie, vertiges, paresthésies.

Occasionnels: Tremblements, convulsions, hypoesthésie, troubles du sommeil, aphasie, neuropathie, somnolence.

Rares: Encéphalopathie, syncope.

Affections oculaires

Occasionnels: Vision floue, baisse de l'acuité visuelle.

Rares: Vision double, scotome.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: Baisse de l'audition.

Affections cardiaques

Fréquents: ECG anormal, allongement de l'intervalle QTc/QT.

Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations.

Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes, arrêt cardio-respiratoire, mort cardiaque subite.

Affections vasculaires

Fréquents: Augmentation de la pression artérielle.

Occasionnels: Hypotension, hypotension orthostatique, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, vasculite.

Rares: Embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet, tachypnée.

Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausée, diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulence, sécheresse buccale.

Occasionnels: Reflux gastro-œsophagien, inconfort anorectal, ulcère buccal, entérite, pancréatite, œdème buccal.

Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).

Occasionnels: Ictère, lésion hépato-cellulaire, hépatomégalie, hépatite.

Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation, hépatite cholestatique.

Fréquence inconnue: Troubles sévères de la fonction hépatique conduisant au décès du patient.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Rash (y compris exanthème maculeux et maculopapuleux), prurit.

Occasionnels: Dermatite, alopécie, érythème, pétéchies, lésions de la peau.

Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens Johnson.

Affections musculosquelettique et du tissu conjonctif

Occasionnels: Douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs dorsales, cervicalgie, tonus musculaire accru.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.

Occasionnels: Elévation du taux sérique de créatinine.

Rares: Acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Troubles menstruels.

Rares: Douleur mammaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre.

Occasionnels: Mucosite, gêne thoracique, œdèmes, douleur au point de perfusion, thrombose au site de perfusion, frissons, gonflement au point de perfusion, phlébite au niveau du site de perfusion, sensation de faiblesse, douleurs.

La sécurité de Noxafil solution à diluer pour perfusion dans la posologie décrite sous «Posologie/Mode d'emploi» a été étudiée chez 268 patients au total souffrant de LMA, SMD ou après GCSH avec réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) ou un risque de GvHD. La durée médiane du traitement par posaconazole administré par voie intraveineuse était de 9 jours, avec le cas échéant un passage au posaconazole oral par la suite. Les concentrations plasmatiques atteintes étant plus élevées sous perfusion que sous administration orale du posaconazole, il ne peut être exclu que les effets indésirables décrits plus haut sous Noxafil solution à diluer pour perfusion ne surviennent avec une incidence plus élevée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous traitement intraveineux étaient la diarrhée (32%), l'hypokaliémie (22%), la pyrexie (21%) et les nausées (19%).

Dans les premières études menées chez des volontaires, l'administration unique de posaconazole par perfusion sur 30 minutes via un cathéter veineux périphérique a été bien tolérée. Des doses multiples de posaconazole administrées via un cathéter veineux périphérique ont cependant été associées à des thrombophlébites (incidence de 60%).

Chez les patients sous posaconazole oral à des doses pouvant aller jusqu'à 1600 mg/jour les études cliniques n'ont mis en évidence aucun autre effet indésirable que ceux déjà observés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a pas rapporté d'effet indésirable.

Le posaconazole n'est pas dialysable.

Code ATC: J02AC04

Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivés du triazole

Mécanisme d'action/pharmacodynamie

Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol-14α-déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.

Microbiologie:

Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Les données suivantes sur l'activité in vitro de posaconazole sont basées sur une étude publiée dans laquelle un total de 3557 isolats de levures et moisissures obtenus dans le monde entier en 2014 et 2015 ont été analysés.

Tableau 1: Activité in vitro de posaconazole face aux espèces fongiques

Organismes

Nombre d'isolats analysés

CMI50 mg/l

CMI90 mg/l

Levures

Candida albicans

1310

0,03

0,06

Candida glabrata

514

0,5

1

Candida parapsilosis

417

0,06

0,12

Candida tropicalis

264

0,03

0,12

Candida krusei

93

0,25

0,5

Candida dubliniensis

58

0,03

0,06

Candida lusitaniae

39

0,06

0,12

Candida orthopsilosis

34

0,12

0,12

Candida kefyr

22

0,06

0,25

Candida guilliermondii

14

0,5

>8

Cryptococcus neoformans var grubii

78

0,12

0,25

Saccharomyces cerevisiae

19

0,25

1

Moisissures

Aspergillus fumigatus

391

0,25

0,5

Aspergillus niger

15

0,25

0,5

Aspergillus terreus

12

0,25

0,5

Aspergillus nidulans

8

0,25

Fusarium solani SC

15

>8

>8

Les données microbiologiques indiquent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Résistances:

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique:

L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour obtenir les concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.

Associations avec d'autres antimycosiques:

L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements combinés présentent des bénéfices supplémentaires.

Efficacité clinique

Les études pivotales destinées à examiner l'efficacité du posaconazole à prévenir et traiter les infections fongiques invasives ont été réalisées avec la suspension buvable. Les résultats de ces études sont décrits ci-après. Des indications sur les données obtenues avec Noxafil solution à diluer pour perfusion sont disponibles ci-après.

Prévention d'infections fongiques invasives

Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité et la sécurité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.

Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).

Dans l'étude portant sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413).

Dans l'étude portant sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison [posaconazole 49/304 (16%) vs. fluconazole/itraconazole 67/298 (22%); p=0,048]. L'avantage de survie a pu être constaté aussi bien lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209) que lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354).

Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).

La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).

L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Les infections par Aspergillus étaient significativement moins nombreuses (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).

Infections fongiques invasives

Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses chez 51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.

Fusariose: 11 patients sur 24 présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 124 jours mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient soit une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, soit une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 ont été considérés comme répondant au traitement.

Chromoblastomycose/mycétome: 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 268 jours mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par des espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose: 11 patients sur 16 ont été traités avec succès par le posaconazole administré pendant une durée médiane de 296 jours mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des observations cliniques existantes en début du traitement).

Données obtenues avec la solution pour perfusion:

Au total, 279 patients ont été intégrés à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution pour perfusion. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 70% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD, environ 30% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 200 mg ou 300 mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300 mg une fois par jour. Un passage à une forme orale (Noxafil suspension buvable) pour la suite du traitement était possible lorsque certains critères étaient remplis pour une réponse au traitement.

L'âge moyen des patients était de 51 ans (18-82 ans); parmi les patients, 55% étaient des hommes.

Au dosage de 300 mg/jour, 94% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg=concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1500 ng/ml, 92% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml et 71% une Cavg ≥1250 ng/ml. Après administration intraveineuse les valeurs de Cmax peuvent atteindre >10'000 ng/ml.

Emploi chez les patients pédiatriques

Pour les enfants et les adolescents, des données d'études sur la prévention des infections fongiques invasives ne sont disponibles qu'en nombre limité. Les seules expériences disponibles existant sur les patients pédiatriques ont été faites uniquement avec la suspension buvable. La sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées pour posaconazole solution à diluer pour perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas mis en évidence de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.

En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.

Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne était de 3280 ng/ml (CV (coefficient de variation)=74%). Après une administration unique et répétée dans le champ de la dose thérapeutique (200-300 mg), le posaconazole a une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.

Des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes au jour 6 avec le schéma posologique autorisé (à savoir 300 mg une fois par jour avec une dose initiale deux fois par jour au jour 1).

Distribution

Le posaconazole se lie en grande partie aux protéines (>98%), principalement à l'albumine sérique.

Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion le posaconazole présente un volume de distribution de 261 litres, ce qui suggère une distribution extravasculaire.

Métabolisme

Le posaconazole n'a pas de métabolites principaux circulants. La plupart des métabolites circulants sont des glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (CYP450 mediés) ont été observées.

Elimination

Après utilisation de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la dose radiomarquée ont été retrouvés dans les selles. La majeure partie était constituée de posaconazole inchangé (66% de la dose radiomarquée). 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous forme de posaconazole inchangé.

Après l'administration du 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, le posaconazole a été éliminé lentement, avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de 7,3 l/h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents:

La pharmacocinétique du posaconazole administré par voie intraveineuse n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

Après utilisation de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable en plusieurs doses journalières, les taux plasmatiques minimaux moyens (776 ng/ml) relevés chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans étaient plus ou moins équivalents à ceux observés chez 194 patients adultes (817 ng/ml). Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique pour les patients de moins de 8 ans. Les concentrations moyennes (Cavg) de posaconazole à l'équilibre observées chez dix adolescents (13 à 17 ans) étaient comparables à celles mesurées chez des adultes dans le cadre des études sur le traitement préventif.

Sujets âgés:

La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les sujets jeunes et âgés. Sous suspension buvable, la Cmax était supérieure de 26% et l’ASC de 29% chez 24 sujets âgés (≥65 ans), par rapport à leurs valeurs respectives mesurées chez 24 sujets âgés 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé chez des patients jeunes dans le cadre d’études cliniques sur l’efficacité était comparable à celui de patients âgés.

Insuffisance rénale:

Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après une dose unique orale chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le posaconazole n'est pas dialysable.

Insuffisance hépatique:

Dans le cadre d'une étude réalisée sous posaconazole en suspension buvable auprès de patients (n=12) présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique étant limitées, la prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Poids:

Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120 kg.

Chez les patients de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Noxafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Sexe:

La pharmacocinétique de posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est inutile d'ajuster la dose de Noxafil en fonction du sexe.

Appartenance ethnique:

L'ASC et la Cmax du posaconazole en suspension buvable étaient légèrement plus faibles (16%) chez les sujets à peau noire que chez les sujets caucasiens. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les sujets à peau noire et caucasiens.

Comme pour les autres antimycosiques du type -azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.

Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus, chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Ce constat n'a pas été fait chez des singes traités pendant plus d'un an. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur la fonction du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit lors d'une exposition systémique 11,2 respectivement 6,3 fois supérieure à l'exposition atteinte avec des doses thérapeutiques chez l'être humain.

Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée.

Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée pour des concentrations plasmatiques maximales de 8,9 fois supérieures aux concentrations des doses thérapeutiques administrées par voie intraveineuse de 300 mg chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour de décompensation cardiaque en cas d'exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois, respectivement de 8,9 fois, à l'exposition de l'être humain à raison des doses thérapeutiques.

Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole. Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.

Des études sur la fonction de la reproduction et le développement embryo-fœtal ainsi que péri- et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale lors d'exposition inférieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition de 2,9 fois supérieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type -azole, ces effets sur la fonction de reproduction sont attribués à l'inhibition de la synthèse d'hormones stéroïdiennes. L'administration du posaconazole n'a pas eu de répercussions sur la fertilité chez le rat. Les analyses menées chez la rate indiquent que le posaconazole est excrété dans le lait.

Dans une étude préclinique sur l'administration intraveineuse du posaconazole chez de très jeunes chiens (administré à l'âge de 2 à 8 semaines), une incidence accrue de grossissement des ventricules cérébraux a été constatée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Dans la phase de 5 mois sans traitement qui a suivi, aucune différence en termes de grossissement des ventricules cérébraux n'a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été constatée chez les chiens présentant ce résultat et de tels résultats n'ont pas été observés au niveau du cerveau avec le posaconazole en suspension buvable administré à de jeunes chiens (âgé de 4 jours à 9 mois). La signification clinique de ces résultats est incertaine.

Incompatibilités

Noxafil solution à diluer pour perfusion ne doit pas être dilué avec les solutions pour perfusion suivantes:

  • Solution de lactate Ringer
  • Glucose 5%, solution pour perfusion, avec solution de lactate Ringer
  • Solution de bicarbonate de sodium à 4,2% pour perfusion

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention (EXP) sur l'emballage.

Noxafil solution à diluer pour perfusion est une solution stérile sans agents conservateurs pour une administration en dose individuelle. Du point de vue microbiologique, le médicament doit donc être utilisé immédiatement après préparation. S'il n'est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé jusqu'à 24 heures au réfrigérateur à 2-8 °C. Ce médicament est exclusivement destiné à une utilisation unique et toute solution non utilisée doit être jetée.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Instructions pour l'administration de Noxafil solution à diluer pour perfusion:

  • Amener le flacon réfrigéré à température ambiante.
  • Dans des conditions aseptiques, transférer 16,7 ml de la solution concentrée dans une poche pour perfusion (ou un flacon) qui contient, en fonction de la concentration finale souhaitée (non inférieure à 1 mg/ml et non supérieure à 2 mg/ml), de 150 ml à 283 ml d'une solution de dilution compatible (voir ci-dessous la liste des solutions de dilution possibles).
  • L'absence de particules dans la solution pour perfusion devrait être contrôlée visuellement avant l'utilisation. La couleur de la solution varie d'incolore à jaune clair. Les variations de couleur dans cette palette n'ont aucune influence sur la qualité du produit.
  • Administrer par perfusion intraveineuse lente pendant env. 90 minutes via un accès veineux central, y compris un cathéter veineux central ou un cathéter central à insertion périphérique [PICC]). Non adapté à une injection intraveineuse en bolus.
  • En l'absence de cathéter veineux central, une perfusion peut être administrée une seule fois via un cathéter veineux périphérique. En cas d'administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit durer env. 30 minutes.

Remarque: dans les études cliniques, les perfusions périphériques répétées par la même veine n'ont pas été bien tolérées.

Noxafil solution à diluer pour perfusion ne peut être dilué qu'avec:

Glucose 5% Solution pour perfusion (dans l'eau)

Chlorure de sodium 0,9% Solution pour perfusion

Chlorure de sodium 0,45% Solution pour perfusion

Glucose 5% et chlorure de sodium 0,45% Solution pour perfusion

Glucose 5% et chlorure de sodium 0,9% Solution pour perfusion

Glucose 5% Solution pour perfusion et 20 mEq KCl

Les préparations suivantes (indiquées par ordre alphabétique) peuvent être perfusées en même temps que Noxafil solution à diluer pour perfusion par le même accès intraveineux (ou par la même canule):

bitartrate de norépinéphrine, caspofungine, chlorhydrate de dobutamine, chlorhydrate d'hydromorphone, chlorhydrate de vancomycine, chlorure de potassium, ciprofloxacine, daptomycine, famotidine, filgrastim, lévofloxacine, lorazépam, méropénème, micafungine, sulfate d'amikacine, sulfate de gentamicine, sulfate de morphine.

Toute préparation non listée dans le tableau ne doit pas être administrée simultanément à Noxafil par le même accès intraveineux (ou la même canule).

65172 (Swissmedic).

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Janvier 2020.

S-CCDS-MK5592-IV-032019/MK5592-CHE-2020-021710

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