Gleevec GIST Filmtabl 100 mg of 60 pcs

Qu’est-ce que Glivec GIST et quand doit-il être utilisé?

Glivec GIST contient la substance active imatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase. L'imatinib inhibe une enzyme (la tyrosine kinase de KIT), impliquée dans certaines tumeurs gastro-intestinales appelées tumeurs malignes du stroma gastro-intestinal (GIST). L'imatinib empêche la prolifération de ces cellules tumorales gastro-intestinales. C'est pourquoi Glivec GIST est utilisé, chez l'adulte, pour le traitement des tumeurs malignes du stroma gastro-intestinal (GIST) non opérables et/ou qui ont provoqué des métastases.

Glivec GIST doit être utilisé uniquement selon prescription du médecin.

Quand Glivec GIST ne doit-il pas être pris?

Vous ne devriez pas prendre Glivec GIST si vous présentez des réactions inhabituelles ou des réactions allergiques à l'imatinib ou à l'un des composants du médicament.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Glivec GIST?

Au cours d'un traitement par Glivec GIST, on peut parfois constater l'apparition d'une importante accumulation d'eau dans le corps (par ex. au niveau de la plèvre, dans les poumons, dans la cavité abdominale). Par conséquent, si vous constatez que vous prenez rapidement du poids, signalez-le à votre médecin dans les plus brefs délais.

Une diminution du débit cardiaque et une insuffisance cardiaque peuvent survenir au cours du traitement par Glivec GIST. Si vous souffrez d'une maladie du cœur, si vous avez un risque élevé de présenter une maladie du cœur ou si vous êtes âgé, votre médecin vous surveillera tout particulièrement ou contrôlera étroitement votre fonction cardiaque.

Lors de la prise de Glivec GIST, la prudence est de mise lorsque:

• vous souffrez d'une hypertension intraoculaire (glaucome),
• vous souffrez ou vous avez souffert d'une maladie du foie,
• vous souffrez ou vous avez souffert d'une insuffisance rénale,
• vous souffrez d'une maladie de la glande thyroïde ou vous avez subi une ablation de la glande thyroïde,
• vous avez eu ou vous pourriez avoir une infection par l'hépatite B. Pendant le traitement avec Glivec GIST, une réactivation du virus de l'hépatite B, qui conduit dans certains cas au décès, pourrait survenir. Les patients seront examinés soigneusement par leur médecin quant aux signes de cette infection, avant de commencer le traitement,
• vous avez de la fièvre, une éruption cutanée, des douleurs et inflammations articulaires, et vous souffrez de fatigue, perte d'appétit, nausées, ictère (jaunisse) et douleurs dans la partie supérieure droite de l'abdomen, vous avez des selles claires et des urines foncées (ce sont les signes possibles d'une réactivation de l'hépatite B),
• vous remarquez des bleus, des hémorragies, de la fièvre, une fatigue et une confusion mentale pendant la prise de Glivec, veuillez en informer votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des vaisseaux sanguins appelée microangiopathie thrombotique (MAT),
• vous prenez certains autres médicaments comme par ex. un médicament contre les mycoses ou certains antibiotiques, certains médicaments contre l'épilepsie, contre le cholestérol trop élevé, des médicaments empêchant la coagulation du sang, la ciclosporine, le paracétamol contre la fièvre et les douleurs, ou des préparations à base d'extrait de millepertuis,
• vous êtes enceinte ou vous pensez l'être (voir plus loin),
• vous allaitez votre enfant (voir plus loin).

Informez votre médecin ou votre pharmacien si l'une des situations décrites ci-dessus s'applique à vous-même. Votre médecin procédera à des contrôles réguliers de votre état de santé, pour s'assurer que Glivec GIST produit bien les effets désirés. Tout au long de ce traitement, votre poids, votre sang, le fonctionnement de votre cœur et de votre foie, ainsi que le fonctionnement de vos reins seront également contrôlés à intervalles réguliers.

L'utilisation et la sécurité de Glivec GIST chez les enfants et adolescents souffrant de tumeurs du stroma gastro-intestinal (GIST) n'ont pas été examinées jusqu'ici. Certains enfants et adolescents peuvent présenter un ralentissement de la croissance lorsqu'ils prennent de l'imatinib. Le médecin surveillera donc aussi la croissance chez ces patients lors des visites régulières.

Comme Glivec GIST peut provoquer des effets secondaires, tels que nausées, vomissements, vertiges, vision trouble, fatigue et sensations de faiblesse, ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).

Glivec GIST peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse: Glivec GIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le traitement soit formellement justifié. Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, faites-le savoir sans tarder à votre médecin. Il discutera avec vous des risques associés à la prise de Glivec GIST pendant une grossesse. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Glivec GIST doivent utiliser une méthode contraceptive efficace tout au long de leur traitement et pendant les 15 jours qui suivent l'arrêt du traitement.

Des fausses-couches et des malformations/anomalies congénitales ont été signalées chez des enfants dont les mères prenaient Glivec GIST.

Allaitement: Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Glivec GIST ainsi que pendant les 15 jours qui suivent la dernière dose, des effets secondaires graves pouvant survenir chez l'enfant allaité.

Il est recommandé aux hommes qui se soucient de leur fertilité pendant le traitement par Glivec GIST d'en discuter avec leur médecin.

Comment utiliser Glivec GIST?

Veuillez soigneusement respecter la prescription de votre médecin. Il vous informera sur le nombre de comprimés pelliculés à 100 mg et/ou à 400 mg de Glivec GIST que vous devez prendre.

Chez les adultes atteints de GIST, la dose journalière habituelle est de 400 mg. Votre médecin décidera par la suite s'il faut éventuellement procéder à une augmentation de la dose (jusqu'à 800 mg par jour au maximum).

En cas d'apparition d'effets secondaires (tels qu'une importante accumulation d'eau dans le corps, une diminution de la fonction du foie, une anomalie de l'hémogramme) pendant le traitement par Glivec GIST, votre médecin décidera si le traitement doit être interrompu pendant un certain temps ou si la dose de Glivec GIST doit être diminuée.

Les adultes prennent leurs comprimés pelliculés généralement en une prise unique de 600 mg par jour. Les doses journalières de 800 mg sont réparties en deux prises (matin et soir). Pour améliorer la tolérance gastrique du médicament, il est recommandé de prendre le nombre prescrit de comprimés pelliculés pendant le repas avec un grand verre d'eau. Les comprimés pelliculés peuvent être partagés. Pour les patients et les patientes, qui ne peuvent pas avaler les comprimés pelliculés, il est possible de les dissoudre dans de l'eau non gazeuse ou du jus de pommes: un comprimé pelliculé à 100 mg dans env. 50 ml (= ½ décilitre), un comprimé pelliculé à 400 mg dans env. 200 ml (= 2 décilitres). Après avoir remué à l'aide d'une cuillère et dès que la désagrégation est complète, la suspension doit être avalée immédiatement et entièrement.

Votre médecin décidera du moment et de la durée de votre traitement. Prenez Glivec GIST pendant toute la période pour laquelle il a été prescrit.

Si vous avez pris, par mégarde, plus de comprimés pelliculés de Glivec GIST que la dose prescrite, veuillez en aviser immédiatement votre médecin. Il se peut en effet que vous ayez besoin, dans ce cas, d'une surveillance médicale. Ne changez en aucun cas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Glivec GIST peut-il provoquer?

La prise de Glivec GIST peut provoquer les effets secondaires médicamenteux suivants:

Certains effets secondaires peuvent être sévères:

Les effets secondaires suivants sont fréquents ou très fréquents (ils peuvent survenir chez 1 à plus de 10 patients sur 100):

• prise de poids rapide, gonflement des membres (mollets, chevilles), gonflement général, p.ex. du visage,
• sensation de faiblesse, hémorragies ou hématomes spontanés (p.ex. dans le système gastro-intestinal ou dans le crâne (hématome sous-dural)), infections fréquentes avec des signes tels que fièvre, frissons, inflammation de la gorge ou ulcérations de la bouche (signes d'une diminution du nombre de cellules sanguines, dépression de la moelle osseuse).

Les effets secondaires suivants sont très rares ou rares (ils peuvent survenir chez moins de 1 à 100 patients sur 10  000):

• pâleur, fatigue, essoufflement, coloration foncée des urines (signes d'une diminution du nombre de globules rouges dans le sang),
• trouble de la vue soudain, vue floue, saignement visible dans la partie blanche des yeux,
• fortes douleurs dans la poitrine, battements cardiaques irréguliers, anomalies du rythme cardiaque,
• inflammation de l'intestin (avec nausées, diarrhée, vomissements, douleurs dans le bas ventre, fièvre),
• maladies de la peau (avec éruption cutanée, rougeur de la peau, formation de cloques sur les lèvres, les yeux, la peau ou la bouche, peau qui pèle, fièvre, taches proéminentes rouges ou violettes sur la peau, démangeaisons, sensation de brûlure, éruption pustuleuse, inflammation aiguë de la peau due à une infection),
• douleurs des hanches ou difficultés à marcher,
• maux de tête violents, faiblesse ou paralysie des membres ou du visage, difficultés à parler, perte de connaissance brutale ou convulsions (signes d'une maladie du système nerveux),
• troubles auditifs,
• obnubilation, vertiges, évanouissement,
• syndrome de Raynaud (avec orteils ou doigts engourdis ou froids),
• fortes douleurs dans le bas-ventre, vomissements de sang, présence de sang dans les selles ou l'urine, selles noires,
• maladie du foie (avec nausées, perte de l'appétit, coloration foncée de l'urine ou coloration jaune de la peau ou des yeux),
• insuffisance rénale aiguë (forte diminution de la quantité d'urine éliminée, soif),
• gonflement et douleurs d'une partie du corps,
• toux, difficultés respiratoires, douleurs lors de la respiration,
• douleurs d'estomac, nausées,
• maladie musculaire (avec crampes musculaires, fièvre, coloration brun-rouge de l'urine, douleurs ou faiblesse musculaire),
• maladie gynécologique (avec douleurs dans le bas-ventre et parfois nausées et vomissements, menstruation irrégulière),
• en raison d'une rapide destruction des cellules tumorales (syndrome de lyse tumorale): nausées, difficulté à respirer, battements cardiaques irréguliers, urines troubles, fatigue et/ou douleurs articulaires associées à des valeurs de laboratoire anormales (p.ex. taux sanguins élevés de potassium, d'acide urique et de phosphate et taux sanguin abaissé de calcium),
• des cas isolés de blessures cutanées douloureuses et/ou bulleuses (lésions de la peau sensibles à la lumière) ont été rapportés.

Fréquences inconnues:

Des cas isolés du syndrome DRESS ont été rapportés, dans lequel s'associent une éruption cutanée sévère très étendue avec nausée, forte fièvre, peau ou yeux qui sont jaunes (signes de la jaunisse), dyspnée, douleurs/plaintes au niveau de la poitrine, réduction importante de la quantité d'urine et soif.

Des cas isolés de réactivation d'une infection par l'hépatite B antérieure (une infection du foie) ont été rapportés.

De cas isolés d'insuffisance rénale chronique ont été rapportés.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez les effets secondaires susmentionnés.

Autres effets secondaires très fréquents:

Ceux-ci peuvent toucher plus de 10 personnes sur 100:

• maux de tête,
• nausées, vomissements, diarrhée, troubles digestifs, douleurs abdominales,
• éruption cutanée avec démangeaisons, rougeur et sensation de brûlure,
• crampes musculaires, douleurs dans les muscles et les os, gonflements des articulations, douleurs dans les articulations,
• gonflement des paupières ou du pourtour des yeux,
• fatigue,
• prise de poids,
• douleurs dans les muscles et les os après l'arrêt du traitement par Glivec GIST (y compris douleurs dans les muscles, douleurs dans les membres, douleurs dans les articulations, douleurs dans les os et maux de dos).

Informez votre médecin si l'un de ces effets vous affecte sévèrement.

Autres effets secondaires fréquents:

Ceux-ci peuvent toucher entre 1 et 10 patients sur 100:

• insomnie,
• vertiges,
• fourmillements, douleurs ou engourdissement dans les mains, les pieds, les jambes ou autour des hanches,
• troubles du goût,
• diminution de la sensibilité de la peau,
• yeux qui coulent avec démangeaisons, rougeur et gonflement (conjonctivite), larmoiement accru, yeux secs,
• bouffées de chaleur,
• saignements de nez,
• sécheresse de la bouche,
• gonflement du bas-ventre, ballonnements, constipation, brûlures d'estomac, nausées et douleurs de l'estomac (signes d'une inflammation de l'estomac),
• sécheresse de la peau,
• démangeaisons,
• perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux, sueurs nocturnes, augmentation de la sensibilité de la peau au soleil (signes d'une photosensibilité),
• gonflement des articulations,
• frissons,
• perte de poids,
• perte de l'appétit.

Informez votre médecin si l'un de ces effets vous affecte sévèrement.

Autres effets secondaires occasionnels:

Ceux-ci peuvent toucher plus de 1 patient sur 100:

• rougeur et/ou gonflement des paumes des mains ou des plantes des pieds, qui peuvent être accompagnés d'une sensation de picotements et d'une douleur ressemblant à celle d'une brûlure,
• ralentissement de la croissance chez les enfants et les adolescents,
• caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).

Si vous remarquez les effets secondaires ci-dessus ou d'autres effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.

Le médicament doit être conservé dans l'emballage d'origine et ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Glivec GIST?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé de Glivec GIST 100 mg contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate d'imatinib).

1 comprimé pelliculé de Glivec GIST 400 mg contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate d'imatinib).

Excipients

Noyau des comprimés: cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Enrobage des comprimés: hypromellose, macrogol 4000, talc, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172).

Numéro d’autorisation

65814 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Glivec GIST? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Comprimés pelliculés à 100 mg (sécables): 60.

Comprimés pelliculés à 400 mg (sécables): 30.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Glivec GIST e quando si usa?

Glivec GIST contiene il principio attivo imatinib, un cosiddetto inibitore della tirosinchinasi. Imatinib inibisce un enzima (tirosinchinasi di KIT) che è importante in presenza di determinati tumori gastrointestinali, i cosiddetti tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni. Imatinib inibisce la moltiplicazione di tali cellule tumorali. Per questa ragione, Glivec GIST è utilizzato anche per il trattamento dei pazienti adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni non operabili e/o metastatici.

Glivec GIST deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Glivec GIST?

Non assuma Glivec GIST se manifesta delle reazioni insolite o di tipo allergico a imatinib oppure a uno degli altri componenti del medicamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Glivec GIST?

Durante il trattamento con Glivec GIST il suo corpo potrebbe trattenere un'importante quantità di liquidi (ad es. nella pleura, nei polmoni, nell'addome). Quindi, se nota un rapido aumento di peso, ne parli subito con il suo medico.

Durante il trattamento con Glivec GIST possono verificarsi una riduzione del rendimento cardiaco e un'insufficienza cardiaca. Se lei soffre/ha un rischio elevato di un'affezione cardiaca o ha già una certa età, il suo medico la sottoporrà a rigorosa sorveglianza e controllerà accuratamente la funzionalità cardiaca.

Particolare prudenza nell'assunzione di Glivec GIST è necessaria se lei:

• soffre di pressione dell'occhio elevata (glaucoma),
• soffre o ha sofferto in passato di un'affezione epatica,
• soffre o ha sofferto in passato di un disturbo della funzionalità renale,
• soffre di una malattia della tiroide o ha subito l'asportazione della tiroide,
• se ha già avuto o potrebbe avere attualmente un'infezione da virus dell'epatite B. Durante il trattamento con Glivec GIST potrebbe manifestarsi una riattivazione del virus dell'epatite B, che in alcuni casi può avere un decorso letale. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti vengono visitati attentamente dal medico per individuare gli eventuali segni di quest'infezione,
• se soffre di febbre, eruzione cutanea, dolore e infiammazioni articolari, come pure stanchezza, mancanza di appetito, nausea, ittero (colorazione giallastra di pelle e mucose) e dolore all'addome superiore destro, feci chiare e urine scure (questi sono possibili segni di riattivazione dell'epatite B),
• durante l'assunzione di Glivec, nota contusioni, emorragie, febbre, affaticamento e confusione, consulti il medico. Questi possono essere un segno di danno ai vasi sanguigni chiamato microangiopatia trombotica (MT).
• prende determinati medicamenti come p.es. antimicotici o antibiotici, antiepilettici, medicamenti contro l'accumulo di grassi nel sangue, anticoagulanti, ciclosporina, antipiretici (medicamenti contro la febbre) e antidolorifici come il paracetamolo o preparati a base di estratti di erba di San Giovanni,
• è incinta o crede di esserlo (vedi di seguito),
• allatta (vedi di seguito).

Informi il suo medico o il farmacista se è presente una delle situazioni citate. Il suo medico controllerà regolarmente il suo stato di salute per accertarsi che Glivec GIST produca l'effetto auspicato. Durante il trattamento, lei sarà sottoposto a controlli periodici del peso, dei parametri ematici e delle funzionalità cardiaca, epatica e renale.

L'uso e la sicurezza di Glivec GIST nei bambini e negli adolescenti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni finora non sono stati esaminati.

Alcuni bambini e adolescenti che assumono imatinib possono presentare un rallentamento della crescita. Pertanto, in occasione dei controlli periodici, il medico controllerà in questi pazienti anche la crescita.

Dato che Glivec GIST può provocare degli effetti indesiderati quali nausea, vomito, vertigini, vista annebbiata, stanchezza e senso di debolezza, questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre allergie o,
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.nto con Glivec GIST di rivolgersi al proprio medico.

Si può assumere Glivec GIST durante la gravidanza o l’allattamento?

Gravidanza: Glivec GIST non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario. Informi il suo medico se è incinta o se crede di esserlo. Egli discuterà con lei i rischi associati all'assunzione di Glivec GIST in gravidanza.

Le donne in età fertile che assumono Glivec GIST devono fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 15 giorni dopo la sua conclusione.

Sono stati documentati casi di aborto spontaneo e di malformazioni/anomalie congenite nei bambini le cui madri avevano assunto Glivec GIST.

Allattamento: non deve allattare per tutta la durata del trattamento con Glivec GIST e per 15 giorni dopo l'ultima somministrazione, perché ciò può causare effetti collaterali gravi nel neonato.

Si consiglia ai pazienti di sesso maschile che si preoccupano per la loro fertilità durante il trattame

Come usare Glivec GIST?

Segua con attenzione le indicazioni del suo medico. È lui a decidere e a comunicarle quante compresse rivestite con film da 100 mg e/o 400 mg di Glivec GIST deve assumere.

Negli adulti con GIST la dose usuale è di 400 mg al giorno. Sarà il suo medico a decidere di aumentare eventualmente la dose giornaliera (fino a un massimo di 800 mg al giorno).

Se durante il trattamento con Glivec GIST si manifestano effetti indesiderati (quali, ad esempio, grave accumulo di liquido nel corpo, compromissione della funzionalità epatica, alterazione dei valori ematici), sarà il suo medico a decidere se interrompere il trattamento per un determinato lasso di tempo o ridurre la dose di Glivec GIST.

In generale, gli adulti assumono le compresse rivestite con film fino a una dose giornaliera di 600 mg in un'unica somministrazione al giorno; la dose giornaliera di 800 mg viene suddivisa in due somministrazioni (mattino e sera). Per migliorare la tolleranza gastrica, prenda le compresse rivestite con film durante un pasto con un abbondante bicchiere d'acqua. Le compresse rivestite con film sono divisibili. Per i pazienti che non riescono a inghiottire le compresse rivestite con film, queste possono essere disciolte in acqua non gassata o succo di mela: una compressa rivestita con film da 100 mg in circa 50 ml (= ½ decilitro), una compressa rivestita con film da 400 mg in circa 200 ml (= 2 decilitri). Dopo aver mescolato con un cucchiaino e aver disciolto completamente la compressa rivestita con film, la sospensione deve essere bevuta subito e in modo completo.

Il suo medico deciderà quando e per quanto tempo deve assumere Glivec GIST. Prenda Glivec GIST per tutto il periodo prescritto.

Informi immediatamente il suo medico se ha assunto inavvertitamente più compresse rivestite con film di Glivec GIST di quante le sono state prescritte. In questo caso potrebbe essere necessaria una sorveglianza medica. Non modifichi in nessun caso di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Glivec GIST?

Con l'assunzione di Glivec GIST possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi

I seguenti effetti collaterali sono comuni o molto comuni (possono riguardare da 1 a più di 10 utilizzatori su 100):

• rapido aumento di peso, gonfiore degli arti (polpacci, caviglie), gonfiore generalizzato, per es. al volto,
• senso di debolezza, sanguinamenti o ematomi spontanei (per esempio nel tratto gastrointestinale o nel cranio (ematoma subdurale), frequenti infezioni con segni come febbre, brividi, infiammazione della gola o ulcere del cavo orale (segni di un numero ridotto di cellule del sangue, depressione del midollo osseo).

I seguenti effetti indesiderati sono molto rari o rari (possono riguardare da meno di 1 a 100 utilizzatori su 10 000):

• cute pallida, stanchezza, mancanza di respiro, urine di colore scuro (segni di un numero ridotto di globuli rossi),
• improvvisi disturbi visivi, vista annebbiata, sanguinamento visibile nella parte bianca dell'occhio,
• forti dolori toracici, battito cardiaco irregolare, ritmo cardiaco anormale,
• infiammazione intestinale (con nausea, diarrea, vomito, dolori al basso ventre, febbre),
• malattie cutanee (con eruzione cutanea, arrossamento cutaneo, formazione di vescicole sulle labbra, intorno agli occhi, sulla pelle o nella bocca, desquamazione cutanea, febbre, aumento della presenza di macchie cutanee rosse o violacee, prurito, bruciore, eruzione di vescicole purulente, infiammazione cutanea acuta conseguente a un'infezione),
• dolore all'anca o difficoltà a camminare,
• forti mal di testa, debolezza o paralisi degli arti o del volto, difficoltà nel parlare, improvvisa perdita di coscienza o crisi epilettiche (segni di una malattia del sistema nervoso),
• disturbi dell'udito,
• stordimento, vertigini, svenimento,
• sindrome di Raynaud (dita delle mani o dei piedi insensibili o fredde),
• forti dolori al basso ventre, vomito con sangue, sangue nelle feci o nelle urine, feci nere,
• malattia del fegato (con nausea, perdita dell'appetito, urine di colore scuro o colorazione gialla della pelle o degli occhi),
• insufficienza renale acuta (diuresi molto ridotta, sete),
• gonfiore e dolore in una parte del corpo,
• tosse, disturbi del respiro, dolore durante la respirazione,
• dolore di stomaco, nausea,
• sofferenza muscolare (con crampi muscolari, febbre, urine di colore rosso-brunastro, dolore o debolezza muscolare),
• disturbi ginecologici (con dolori al bacino, talora con nausea e vomito, mestruazioni irregolari),
• come conseguenza di una necrosi rapida di cellule tumorali (sindrome da lisi tumorale): nausea, affanno, battito cardiaco irregolare, urine torbide, stanchezza e/o disturbi articolari, oltre a valori di laboratorio anomali (come ad es. livelli elevati di potassio, acido urico e fosforo e livelli bassi di calcio nel sangue),
• In singoli casi sono state riferite lesioni cutanee dolorose e/o con formazione di vesciche (lesioni cutanee fotosensibili).

Frequenza non nota

In singoli casi è stata riferita una cosiddetta sindrome DRESS, in cui si manifesta una combinazione di eritema cutaneo esteso e grave associato a nausea, febbre alta, colorazione gialla della cute o degli occhi (segni di ittero), mancanza di respiro, dolore/malessere al torace, forte riduzione dell'escrezione di urina e sete.

In singoli casi è stata riportata la riattivazione di una precedente infezione da epatite B (un'infezione del fegato).

In singoli casi è stata riferita un'insufficienza renale cronica.

Consulti immediatamente il suo medico se dovesse notare uno degli effetti indesiderati menzionati sopra.

Altri effetti indesiderati molto comuni (possono riguardare più di 10 utilizzatori su 100):

• mal di testa,
• nausea, vomito, diarrea, disturbi digestivi, dolori addominali,
• eruzione cutanea pruriginosa, arrossata, accompagnata da bruciore,
• crampi muscolari, dolori muscolari e ossei, gonfiori articolari, dolori articolari,
• gonfiore delle palpebre o intorno all'occhio,
• affaticamento,
• aumento di peso.
• dolori muscolari e ossei dopo l'interruzione del trattamento con Glivec GIST (inclusi dolore muscolare, dolore agli arti, dolore alle articolazioni, dolore osseo e mal di schiena).

Informi il suo medico se questi effetti indesiderati sono seri.

Altri effetti indesiderati comuni (possono riguardare da 1 a 10 utilizzatori su 100):

• insonnia,
• vertigini,
• formicolio, dolori o insensibilità delle mani, dei piedi, degli arti inferiori o intorno all'anca,
• alterazioni del gusto,
• ridotta sensibilità della pelle,
• secrezione dagli occhi con prurito, arrossamento e gonfiore (congiuntivite), aumento della lacrimazione, occhi secchi,
• vampate di calore,
• sangue dal naso,
• secchezza della bocca,
• gonfiore nella parte bassa dell'addome, flatulenza, stitichezza, bruciore di stomaco, nausea e mal di stomaco (segni di un'infiammazione dello stomaco),
• pelle secca,
• prurito,
• anomala caduta o diradamento dei capelli, sudorazione notturna, aumento della sensibilità della pelle alla luce solare (segni di fotosensibilità),
• gonfiore delle articolazioni,
• brividi,
• perdita di peso,
• perdita dell'appetito.

Informi il suo medico se questi effetti indesiderati sono seri.

Altri effetti indesiderati non comuni (possono riguardare più di 1 utilizzatore su 100):

• arrossamento e/o tumefazione dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, che possono essere accompagnati da una sensazione di formicolio o da un dolore accompagnato a sensazione di bruciore,
• rallentamento della crescita nei bambini e negli adolescenti,
• coaguli di sangue nei piccoli vasi sanguigni (microangiopatia trombotica).

Se osserva gli effetti indesiderati sopra indicati o altri qui non descritti informi il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il medicamento nella confezione originale e a temperature non superiori a 30 °C.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Glivec GIST?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film di Glivec GIST 100 mg contiene 100 mg di imatinib (in forma di imatinib mesilato).

1 compressa rivestita con film di Glivec GIST 400 mg contiene 400 mg di imatinib (in forma di imatinib mesilato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa rivestita con film: cellulosa microcristallina, crospovidone, ipromellosa, magnesio stearato; biossido di silicio altamente disperso.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 4000, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)

Numero dell’omologazione

65814 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Glivec GIST? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Compresse rivestite con film da 100 mg (divisibili): 60.

Compresse rivestite con film da 400 mg (divisibili): 30.

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Imatinibum ut Imatinibi mesilas.

Hilfsstoffe

Filmtablettenkern: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hypromellosum, Magnesii stearas; Silica collodialis anhydrica.

Tablettenüberzug: Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, E 172 (rubrum), E 172 (flavum).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (teilbar) zu 100 mg Imatinib.

Filmtabletten (teilbar) zu 400 mg Imatinib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
• Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion KIT-(CD117)-positiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.

Dosierung/Anwendung

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen vorgenommen werden.

Die verschriebene Dosis soll mit einer Mahlzeit und einem grossen Glas Wasser eingenommen werden.

Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg sollen von Erwachsenen im Allgemeinen als tägliche Einmaldosis und Tagesdosen von 800 mg aufgeteilt auf 2 Dosen zu 400 mg (morgens und abends) eingenommen werden.

Die empfohlene Dosierung von Glivec GIST bei erwachsenen Patienten mit unresezierbaren und/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/d.

Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder 800 mg/d kann bei Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 400 mg/d Glivec GIST gezeigt haben.

Die Behandlung mit Glivec GIST sollte bis zur Progression der Erkrankung weitergeführt werden.

Die empfohlene Dosierung von Glivec GIST für die adjuvante Therapie bei erwachsenen Patienten nach Resektion von GIST beträgt 400 mg/d. Die empfohlene Mindestdauer der Behandlung liegt bei 36 Monaten. Bisher liegen Erfahrungen über 3 Jahre Behandlung vor.

Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Wenn sich mit Glivec GIST schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Glivec GIST so lange unterbrochen werden, bis die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Reaktion wieder aufgenommen werden.

Dosisanpassung bei schwerer Lebertoxizität

Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3x des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5x des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Glivec GIST unterbrochen werden, bis die Werte für Bilirubin auf <1.5x oder für Transaminasen auf <2.5x des oberen Normalwertes abgesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Glivec GIST mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden.

Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m² auf 260 mg/m² reduziert werden.

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie

Die Behandlung mit Glivec GIST bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×10⁹/l und/oder Thrombozyten <50×10⁹/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×10⁹/l und der Thrombozyten ≥75×10⁹/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.

Patienten mit Schluckstörungen

Für Patienten, die nicht in der Lage sind die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst die minimale empfohlene Dosis von 400 mg/d erhalten. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3x des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst die minimale empfohlene Dosis von 400 mg/d verabreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit GIST. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit GIST in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m²). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m² (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.

Die Behandlung kann als einmal tägliche Dosis verabreicht werden; alternativ kann die tägliche Dosis in zwei Gaben aufgeteilt werden – eine am Morgen und eine am Abend.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Herzerkrankungen oder eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für ein Herzversagen oder einer Vorgeschichte mit eingeschränkter Nierenfunktion, sollten gründlich überwacht werden. Jeder Patient mit Anzeichen einer Herz- oder Nierenerkrankungen, sollte vorsichtig beurteilt und behandelt werden.

Über Einzelfälle von signifikanter Reduktion der LVEF und Auftreten einer kongestiven Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Imatinib wurde berichtet. In tierexperimentellen Studien führte die Hemmung der c-Abl-Kinase zu einer Stressresponse der Myokardzellen und in der Kanzerogenitätsstudie wurde bei Ratten das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet. Daher sollten Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung sorgfältig überwacht werden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen sollte vor Beginn der Behandlung mit Glivec GIST die LVEF bestimmt werden. Patienten mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz unter der Therapie sollten gründlich abgeklärt und gemäss klinischer Symptomatik behandelt werden.

Eine Langzeitbehandlung mit Glivec kann mit einer klinisch signifikanten Abnahme der Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Behandlung mit Glivec untersucht und während der Behandlung genau überwacht werden, diese Überwachung muss bei Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufweisen, besonders sorgfältig erfolgen. Wird eine Nierenfunktionsstörung festgestellt, muss eine entsprechende Behandlung gemäß den üblichen Behandlungsrichtlinien eingeleitet werden.

Hepatotoxizität

Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer Funktionseinschränkung der Leber führen können.

Bei Kombination von Imatinib mit Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) wurde reversible und irreversible Hepatotoxizität (Grad 3/4) beobachtet, zum Teil mit tödlichem Ausgang.

Flüssigkeitsretention

Bei etwa 2.5% der Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) wurde nach Einnahme von Imatinib über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Oedem, Lungenoedem, Aszites, oberflächliches Oedem) berichtet. Es wird daher das regelmässige Wiegen der Patienten empfohlen. Eine Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht und, soweit erforderlich, sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Insbesondere bei pädiatrischen Patienten kann eine Flüssigkeitsretention ohne erkennbare Oedeme erfolgen.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Gastrointestinale Hämorrhagie

In klinischen Phase III-Studien zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST wurde bei 211 Patienten über Grad 3/4 Hämorrhagien an nicht näher bestimmten Stellen berichtet. In der Phase II-Studie zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST (Studie B2222) wurde bei 8 Patienten (5.4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2.7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Glivec GIST auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Glivec GIST erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypothyreose

Bei Patienten mit Thyreoidektomie und Substitution mit Levothyroxin wurde unter der Therapie mit Imatinib über klinische Fälle von Hypothyreose berichtet. Bei diesen Patienten sollten die Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH)-Werte engmaschig überwacht werden.

Labortests

Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Glivec GIST im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom

Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Glivec GIST-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»)

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Imatinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Imatinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Imatinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.

Thrombotische Mikroangiopathie

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Glivec (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei einem Patienten, der Glivec einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Glivec nicht wieder aufgenommen werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Glivec GIST hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).

Kinder und Jugendliche

Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können

Inhibitoren von CYP3A4

Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren C_max und AUC von Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.

Induktoren von CYP3A4

Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und C_max, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Glivec GIST verändert werden können

Imatinib erhöht die mittlere C_max und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Glivec GIST mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

In-vitro

Imatinib inhibiert die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen.

Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der Behandlung mit Glivec GIST und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen. In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Glivec GIST ist Vorsicht geboten.

In-vivo

Imatinib-Dosen von 2xtäglich 400 mg hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, die Glivec GIST erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen) während der Behandlung geraten werden und diese Kontrazeption sollte während 15 Tagen, nachdem Glivec GIST abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Glivec GIST bei schwangeren Frauen.

Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien.

Glivec GIST darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Glivec GIST während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.

Stillzeit

Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, wird das Stillen während der Behandlung und während mindestens 15 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Glivec nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen über einen möglichen Einfluss von Imatinib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen vor.

Da unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Glivec GIST auftreten können, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zum allgemeinen Sicherheitsprofil von Imatinib in der klinischen Anwendung liegen mehr als zwölfjährige Erfahrungen vor. Die am häufigsten berichteten UAW (>10%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Dyspepsie, Ödeme, Gewichtszunahme, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Muskel- und Knochenschmerzen, Durchfall, Ausschlag, Erschöpfung und Bauchschmerzen. Die Ereignisse waren leichten bis mässigen Schweregrades. Bei GIST-Patienten fand sich eine höhere Inzidenz und ein höherer Schweregrad von Magen-Darm- bzw. intratumoralen Blutungen im Vergleich zu Patienten, welche Imatinib zur Behandlung anderer Erkrankungen einnahmen. Gastrointestinale Probleme wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration, Hepatotoxizität, akutes Nierenversagen, Hypophosphatämie, schwere respiratorische Nebenwirkungen und Tumorlysesyndrom sind seltene indikationsspezifische Ereignisse.

In Abhängigkeit vom Schweregrad der Ereignisse kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet.

Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Tumorlysesyndrom.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei GIST), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.

Selten: Pilzinfektionen.

Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).

Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutropenie.

Gelegentlich: Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Thrombozythämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.

Selten: Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (14%).

Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Dehydratation, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie.

Selten: Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Depression, Beklemmung, verminderte Libido.

Selten: Konfusion.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (insbesondere bei GIST, 11%).

Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie.

Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, Ischiasbeschwerden, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche, Restless Leg Syndrom, Tremor, zerebrales Oedem.

Selten: Erhöhter intrakranialer Druck, Konvulsionen, optische Neuritis.

Augenerkrankungen

Häufig: Augenlidoedem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerz, orbitales Oedem, Sklerablutung, Retinablutung, Blepharitis, Makulaoedem.

Selten: Papillenoedem, Glaukom, Katarakt, Glaskörperblutung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenoedem, Tachykardie.

Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade.

Gefässerkrankungen

Häufig: Erröten, Blutung.

Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss.

Gelegentlich: Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.

Selten: Pleuraschmerz, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (insbesondere bei GIST, 14%).

Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundtrockenheit, Gastritis, Blutungen im Gastrointestinaltrakt.

Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).

Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzyme.

Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.

Selten: Leberversagen und Lebernekrose (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Periorbitale Oedeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).

Häufig: Gesichtsoedem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen, Lichtempfindlichkeit.

Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Lichen ruber planus, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, Lichen planus.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie.

Unbekannt: Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems während und nach Absetzen der Imatinib-Therapie inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%).

Häufig: Anschwellen der Gelenke, Knochenschmerz.

Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit.

Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Avaskuläre Nekrose/Hüftnekrose, Rhabdomyolyse/Myopathie.

Unbekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.

Unbekannt: chronisches Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Brustvergrösserung, Skrotumoedem, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.

Sehr selten: Hämorrhagische Corpus Luteum Zyste/hämorrhagische Follikelzyste (Ovar).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Oedeme (56%), Ermüdung (15%).

Häufig: Fieberzustand, Schwäche, generalisierte Oedeme des Unterhautgewebes, Schüttelfrost, Rigor.

Gelegentlich: Brustschmerz, Unpässlichkeit.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut.

Selten: Erhöhte Werte der Blut-Amylase.

Hepatitis B Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrung mit höheren als therapeutischen Dosen ist limitiert. Einzelfälle von Imatinib-Überdosierung wurden spontan und in der Literatur berichtet. In der Regel war in diesen Fällen der berichtete Ausgang eine Verbesserung oder Erholung. Bei Überdosierung sollte der Patient beobachtet und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Über folgende Ereignisse mit verschiedenen Dosisbereichen wurde berichtet:

Adulte Überdosis

1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Ausschlag, Erythema, Oedeme, Schwellungen, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. 1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich über 6 Tage hinweg): Schwäche, Myalgie, erhöhte CPK, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): Die Literatur berichtet über einen Einzelfall mit Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Pyrexie, Gesichtsschwellung, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasen.

8 bis 10 g (Einzeldosis): Es wurde über Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen berichtet.

Pädiatrische Überdosis

Ein 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 400 mg Erbrechen, Diarrhoe, und Anorexie. Ein weiterer 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 980 mg eine verminderte Zahl weisser Blutkörperchen und Diarrhoe.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XE01

Wirkungsmechanismus

Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) auf der zellulären Ebene in vitro und in vivo hemmt. Zusätzlich werden mehrere Rezeptor-TKs gehemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.

Pharmakodynamik

In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert Apoptose von GIST-Zellen, die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen.

In seltenen Fällen wurde in klinischen Studien eine Resistenzentwicklung beobachtet. Die Resistenz gegen Imatinib kann in Bezug auf die Zeit des Auftretens unterschieden werden in Primärresistenz (mit fehlender Wirksamkeit von Beginn der Behandlung an) und Sekundärresistenz mit Verlust der Wirksamkeit über die Dauer der Exposition mit Imatinib. Molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung sind Mutationen von Bcr-Abl, welche mit zunehmender Krankheitsprogression/-dauer zunehmen. Resistenzentwicklung zeigte sich auch bei Patienten, welche mit zu niedrigen Dosen behandelt wurden oder welche die Medikation nicht regelmässig einnahmen. Die Behandlung sollte daher möglichst rechtzeitig begonnen und die Dosis strikt eingehalten werden.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien bei unresezierbaren oder metastasierten GIST

Nach der Markteinführung von Imatinib wurden zwei offene, randomisierte Studien durch die EORTC und SWOG durchgeführt. Insgesamt wurden 1640 Patienten entweder mit 400 mg oder 800 mg Imatinib behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 Monate; bei 400 mg 18.9, bei 800 mg 23.2 Monate. Die Ansprechrate betrug 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).

Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Glivec GIST 1x/d oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 36 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen KIT -positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.

Es gab zwischen den beiden Dosisgruppen keinen Unterschied in der Ansprechrate. Die partielle Ansprechrate betrug 66.7% und die komplette Ansprechrate 0.7%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 13 Wochen (95% CI: 12-23). Die mediane Zeit bis zum Versagen der Behandlung bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, war 122 Wochen (95% CI: 106-147), während sie in der Gesamtstudie 84 Wochen (95% CI: 71-109) betrug. Die allgemeine mediane Überlebenszeit wurde nicht erreicht.

Klinische Studien bei unresezierbaren oder metastasierten GIST

Bei der adjuvanten Therapie nach Resektion des GIST wurde bei 713 Patienten 400 mg Glivec GIST/Tag oder passendes Plazebo für ein Jahr lang verabreicht.

Der primäre Endpunkt der Studie war rezidivfreies Überleben.

Glivec GIST verlängerte das rezidivfreie Überleben: hazard ratio (HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Nach einem Jahr war das gesamte rezidivfreie Überleben für Glivec GIST signifikant besser (97.7%) als für Plazebo (82.3%), (p<0.0001), was einer Risikoverminderung für Rezidive von ungefähr 89% im Vergleich zu Plazebo entspricht (HR = 0.113 [0.049-0.264]).

Eine zweite offene Phase-III-Studie (Studie SSG XVIII/AIO) verglich eine adjuvante Therapie mit Glivec GIST 400 mg pro Tag über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei erwachsenen Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach operativer Resektion eines KIT -positiven GIST und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser >5 cm und Mitoserate >5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser >10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumor jeglicher Größe mit Mitoserate >10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität.

Total wurden 397 Patienten randomisiert (199 im 12-Monatsarm und 198 im 36-Monatsarm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (22 bis 84 Jahre). Die mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate (Randomisierung bis zum Tag der letzten Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen Randomisierung des ersten Patienten und dem Tag der letzten Datenerhebung betrug 83 Monate. Primärer Endpunkt war das Rezidiv-freie Überleben (Intervall vom Randomisierung bis zum Tag des Auftretens des Rezidivs oder des Todes aufgrund jeglicher Ursache). Die Behandlung mit Glivec GIST über 36 Monaten verlängerte das Rezidiv-freie Überleben im Vergleich mit 12 Monaten Behandlung signifikant (Rezidiv-freies Überleben nach 5 Jahren: 65.6% vs 47.9%, Hazard Ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).

Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Behandlung mit Glivec GIST das Gesamtüberleben im Vergleich mit der 12-monatigen Behandlung signifikant (Gesamtüberleben nach 5 Jahren: 92.0% vs. 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).

Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.

Absorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Der Variationskoeffizient für die Plasma-AUC von Imatinib liegt nach oraler Gabe zwischen 40-60%. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Absorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der C_max und Verlängerung der t_max) mit einer geringen Reduktion der AUC (7.4%).

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4.9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.

Metabolismus

Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich. Die mittlere scheinbare Eliminationshalbwertszeit, die auf der Basis der Einzeldosis-PK-Studie geschätzt wurde, betrug 13,5 Stunden. Die Halbwertszeit aller ¹⁴C-markierten Komponenten im Plasma lag bei 41-72 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In populationskinetischen Untersuchungen fanden sich kein Geschlechtsunterschied und eine beim Erwachsenen zu vernachlässigende Gewichtsabhängigkeit.

Bei GIST-Patienten war die Exposition im steady state 1.5-fach höher als bei Ph+ CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance. Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Pädiatrie

Nota Bene: die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit GIST in klinischen Studien nicht untersucht.

Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m² zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m²/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Ältere Patienten

In klinischen Studien, in welchen über 20% der Patienten 65 Jahre oder älter waren, wurden keine signifikanten, altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

Niereninsuffizienz

Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion haben Patienten mit milder bis mittelschwerer Niereninsuffizienz eine höhere Plasmaexposition. Die Erhöhung beträgt in etwa das 1.5- bis 2-fache. Dies wird mit einer 1.5-fachen Erhöhung des sauren alpha-Glykoproteins erklärt.

Leberinsuffizienz

In einer Studie mit Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz erhöhte sich die durchschnittliche Exposition von Imatinib (Dosis-normalisierte AUC) verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion nicht. Die Leberfunktion wurde nicht nach Child Pugh, sondern wie folgt eingeteilt:

Mild: Totales Bilirubin >1-1.5 IULN; SGOT normal oder <3 IULN.

Mittelschwer: Totales Bilirubin >1.5-3.0 IULN; SGOT beliebig.

Schwer: Totales Bilirubin >3-10 IULN; SGOT beliebig.

Präklinische Daten

Unter chronischer Imatinib-Behandlung trat bei Ratten eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen auf, bei Affen zeigte sich eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität beobachtete nicht-neoplastische Läsionen betrafen kardiovaskuläres System, Niere, Pankreas, endokrine Organe und Zähne. Die wichtigsten Veränderungen beinhalteten chronisch progressive Nephropathie (in weiblichen Tieren), kardiale Hypertrophie und Dilatation, welche vereinzelt zu einer Herzinsuffizienz führten.

Mutagenität

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.

Reproduktionstoxizität

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.

Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (ab Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (≈20.08%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.

In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die Muttertiere und die F1-Generation.

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.

Bei Kaninchen wurden bei Dosen, die 1,5-mal höher waren als die maximale Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche, keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen, Anzahl lebender Feten, Geschlechterverhältnis oder fetales Gewicht beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine arzneimittelbedingten morphologischen Veränderungen.

Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m² entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m²). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m² entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.

Kanzerogenität

In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und, Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.

Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4- fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m²/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel in seiner Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

65814 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

September 2020

Composizione

Principi attivi

Imatinibum ut Imatinibi mesilas.

Sostanze ausiliarie

Nucleo delle compresse rivestite con film: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hypromellosum, Magnesii stearas; Silica collodialis anhydrica

Rivestimento della compressa: Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, E 172 (rubrum), E 172 (flavum).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film (divisibili) contenenti 100 mg di imatinib.

Compresse rivestite con film (divisibili) contenenti 400 mg di imatinib.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• Trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST) maligni non operabili e/o metastatici.
• Trattamento adiuvante di pazienti adulti con rischio significativo di recidiva dopo resezione di un GIST positivo al KIT (CD117): i pazienti con un basso rischio di recidiva non dovrebbero ricevere alcun trattamento adiuvante.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

La dose prescritta deve essere assunta durante un pasto con un abbondante bicchiere d'acqua.

In generale, gli adulti assumono dosi giornaliere di 400 mg o 600 mg in un'unica somministrazione giornaliera e dosi giornaliere da 800 mg suddivise in 2 dosi da 400 mg (mattina e sera).

La posologia consigliata di Glivec GIST nei pazienti adulti con GIST maligno non operabile e/o metastatico è di 400 mg/die.

In assenza di effetti indesiderati, è possibile considerare di aumentare la dose da 400 mg/die a 600 mg/die oppure a 800 mg/die, allorquando opportuni esami diagnostici abbiano dimostrato una risposta insufficiente alla terapia con 400 mg/die di Glivec GIST.

Il trattamento con Glivec GIST deve essere continuato fino alla progressione della malattia.

La dose consigliata di Glivec GIST per la terapia adiuvante nei pazienti adulti con GIST dopo la resezione è di 400 mg/die. La durata minima consigliata del trattamento è di 36 mesi. A oggi, si dispone di esperienze fino a 3 anni.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

Se durante il trattamento con Glivec GIST si verificano gravi reazioni di natura non ematologica (come grave ritenzione idrica), il trattamento con Glivec GIST deve essere sospeso fino alla risoluzione dell'evento. In seguito il trattamento può essere ripreso, a seconda della gravità iniziale della reazione.

Aggiustamento della dose a causa di grave epatotossicità

Se si verificano aumenti della bilirubina >3 volte il limite superiore della norma (ULN) o delle transaminasi >5 volte ULN, il trattamento con Glivec GIST deve essere sospeso finché i valori della bilirubina non scendono a <1.5 volte o quelli delle transaminasi a <2.5 volte ULN. In seguito, il trattamento con Glivec GIST può essere ripreso a una dose giornaliera ridotta.

Negli adulti la dose giornaliera deve essere ridotta da 400 mg a 300 mg, da 600 mg a 400 mg o da 800 mg a 600 mg; nei bambini e negli adolescenti da 340 mg/m² a 260 mg/m².

Aggiustamento della dose a causa di neutropenia o trombocitopenia

Se il livello dei granulociti neutrofili è <1.0 × 10⁹/l e/o quello dei trombociti è <50 × 10⁹/l, il trattamento con Glivec GIST deve essere sospeso fintanto che i valori dei granulociti siano aumentati a ≥1.5 × 10⁹/l e quelli dei trombociti a ≥75 × 10⁹/l. Il trattamento può quindi essere ripreso a una dose di 400 mg/die. Se i valori tornano su livelli critici, il trattamento deve essere sospeso e quindi ripreso alla dose ridotta di 300 mg/die.

Pazienti con difficoltà deglutitorie

Per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse rivestite con film, queste possono essere sciolte in acqua non gasata o succo di mela (una compressa rivestita con film da 100 mg in circa 50 ml, una compressa da 400 mg in circa 200 ml). La sospensione deve essere somministrata subito dopo la completa dissoluzione della/e compressa/e.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

I pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata devono assumere inizialmente la dose minima consigliata di 400 mg/die. Per i pazienti con disfunzione epatica grave (bilirubina >3 volte ULN) si consiglia una dose bassa di 100 mg/die, che può essere aumentata fino a 400 mg/die in assenza di effetti indesiderati.

Insufficienza renale

Poiché la clearance renale di imatinib è trascurabile, nei pazienti con insufficienza renale non si prevede alcuna diminuzione della clearance del principio attivo libero. Ai pazienti con funzione renale limitata o sottoposti a dialisi si può somministrare inizialmente la dose minima consigliata di 400 mg/die (v. «Farmacocinetica»). Tuttavia, si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta in caso di intollerabilità oppure aumentata per mancanza di efficacia (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Si dispone solo di esperienze limitate nel trattamento di bambini e adolescenti con GIST. La sicurezza e l'efficacia di imatinib nei bambini e negli adolescenti con GIST non sono state valutate nell'ambito di studi clinici. La posologia nei bambini è calcolata sulla base della superficie corporea (mg/m²). Si consiglia una dose giornaliera di 340 mg/m² (dose massima 600 mg). La dose calcolata deve essere arrotondata a seconda del caso per eccesso o per difetto ai 100 mg più vicini. Nei bambini (<12 anni) si deve utilizzare possibilmente la dose arrotondata a 50 mg.

Il trattamento può essere somministrato come dose giornaliera singola; in alternativa la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni (mattino e sera).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti con patologie cardiache o disturbi della funzione renale

I pazienti con patologie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o pregresse disfunzioni renali devono essere monitorati attentamente. Ogni paziente con segni di patologia cardiaca o renale deve essere valutato e trattato con cautela.

Sono stati riferiti singoli casi di riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e insorgenza di un'insufficienza cardiaca congestizia in corso di terapia con imatinib. Negli studi sugli animali, l'inibizione dell'attività della chinasi c‑ABL ha provocato una reazione da stress nei cardiomiociti e in uno studio sulla cancerogenicità condotto sui ratti è stata osservata la comparsa di cardiomiopatia. Di conseguenza, i pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o manifesta patologia cardiaca devono essere sottoposti ad attenta sorveglianza. Nei pazienti anziani o in quelli affetti da patologie cardiache, prima di iniziare il trattamento con Glivec GIST si deve determinare la LVEF. I pazienti con segni di insufficienza cardiaca durante la terapia devono essere monitorati scrupolosamente e trattati secondo la sintomatica clinica.

Il trattamento a lungo termine con Glivec può essere associato a una riduzione clinicamente significativa della funzione renale. Pertanto la funzione renale deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con Glivec e monitorata rigorosamente nel corso del trattamento, con particolare attenzione per i pazienti che presentano fattori di rischio per disfunzione renale. Se si rileva un disturbo della funzione renale, si deve avviare un trattamento appropriato in conformità con le linee guida terapeutiche standard.

Epatotossicità

La funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata prima dell'inizio del trattamento e in seguito ogni mese oppure in funzione del quadro clinico. In caso di necessità la dose deve essere aggiustata. Nei pazienti con disfunzione renale (lieve, moderata o grave) devono essere monitorati attentamente l'emocromo e gli enzimi epatici (v. «Posologia/impiego»).

Si deve tenere presente che i pazienti con GIST possono sviluppare metastasi epatiche che possono causare una compromissione della funzione epatica.

Quando imatinib è stato associato a chemioterapia nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ (Ph+ ALL), è stata osservata epatotossicità reversibile e irreversibile (grado 3/4), talvolta con esito fatale.

Ritenzione idrica

Casi di grave ritenzione idrica (versamento pleurico, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) sono stati segnalati in circa il 2.5% dei pazienti con leucemia mieloide cronica Ph+ di nuova diagnosi (Ph+ CML) trattati con imatinib. Si consiglia quindi di pesare regolarmente i pazienti. Un aumento di peso deve essere valutato attentamente e, se necessario, deve essere avviato un trattamento di supporto adeguato. In particolare nei pazienti pediatrici, la ritenzione idrica può manifestarsi senza edemi riconoscibili.

Si raccomanda cautela anche con pazienti con glaucoma (v. «Effetti indesiderati»).

Emorragia gastrointestinale

Negli studi clinici di fase III sui GIST nei pazienti affetti da GIST maligno non operabile o metastatico, 211 pazienti hanno riportato emorragie di grado 3/4 in sedi non meglio definite. Nello studio clinico di fase II sui GIST nei pazienti affetti da GIST maligno non operabile o metastatico (Studio B2222), 8 pazienti (5.4%) hanno riportato emorragie gastrointestinali e 4 pazienti (2.7%) emorragie intratumorali in sede addominale o epatica a seconda della localizzazione del tumore. È possibile che anche la localizzazione del tumore sia stata un fattore predisponente alle emorragie gastrointestinali in questi pazienti. Nell'esperienza post-commercializzazione, l'ectasia vascolare dell'antro gastrico (sindrome GAVE), un caso raro di emorragia gastrointestinale, è stata osservata nei pazienti con CML, ALL e altre patologie. Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati all'inizio e durante il trattamento con Glivec GIST per eventuali sintomi gastrointestinali. Se necessario, considerare l'interruzione del trattamento con Glivec GIST (v. «Effetti indesiderati»).

Ipotiroidismo

Casi clinici di ipotiroidismo sono stati riportati in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib. In questi pazienti devono essere monitorati attentamente i livelli dell'ormone tireostimolante (TSH).

Esami di laboratorio

Durante la terapia con Glivec GIST un emocromo completo deve essere eseguito nel primo mese ogni settimana, nel secondo mese ogni 14 giorni e successivamente seconda necessità (ad es. ogni 2–3 mesi). In caso di insorgenza di neutropenie o trombocitopenie gravi, il trattamento deve essere rivisto (v. «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati osservati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS). Di conseguenza, prima dell'inizio del trattamento con Glivec GIST, si raccomanda di correggere disidratazione clinicamente significativa e iperuremia (v. «Effetti indesiderati»).

Riattivazione del virus dell'epatite B

Nei pazienti portatori cronici del virus dell'epatite B (HBV) si è verificata una riattivazione del virus dopo che avevano assunto inibitori della tirosin‑chinasi (TKI) BCR‑ABL. In alcuni casi, ciò ha portato a insufficienza epatica acuta o a epatite fulminante che hanno reso necessario un trapianto di fegato o hanno causato il decesso (v. «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare un trattamento con imatinib, i pazienti devono essere sottoposti a test per verificare la presenza di infezione da HBV. I pazienti attualmente in trattamento con imatinib devono essere sottoposti a un test di riferimento per la ricerca dell'HBV al fine di identificare i portatori cronici del virus. Gli specialisti nelle patologie epatiche e nel trattamento dell'epatite B devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Questo vale anche per i pazienti risultati positivi al test per l'HBV durante il trattamento. I portatori dell'HBV che necessitano di un trattamento con imatinib vanno monitorati attentamente per segni e sintomi di un'infezione attiva da epatite B durante la terapia e per molti mesi dopo la sua conclusione.

Microangiopatia trombotica

Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) BCR‑ABL sono stati associati a microangiopatia trombotica (TMA), anche in singoli casi con Glivec (v. «Effetti indesiderati»). Se si riscontrano risultati di laboratorio o clinici associati alla TMA in un paziente che assume Glivec, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguita un'indagine approfondita per la TMA, compresa la determinazione dell'attività di ADAMTS13 e degli anticorpi anti‑ADAMTS13. Se gli anticorpi anti‑ADAMTS13 sono elevati, in combinazione con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Glivec non deve essere ripreso.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità e spermatogenesi su esseri umani trattati con imatinib. Sull'uomo non sono stati condotti studi in pazienti di sesso maschile trattati con Glivec allo scopo di valutarne l'effetto sulla fertilità e sulla spermatogenesi. I pazienti di sesso maschile che durante il trattamento con Glivec GIST si preoccupano per la loro fertilità devono consultare il proprio medico (v. «Dati preclinici»).

Bambini e adolescenti

Casi di ritardo nella crescita sono stati riportati in bambini e preadolescenti trattati con imatinib. Non sono noti gli effetti a lungo termine sulla crescita nei bambini trattati a lungo con imatinib. Pertanto, si consiglia di monitorare attentamente la crescita nei bambini trattati con imatinib (v. «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Medicamenti che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di imatinib

Inibitori del CYP3A4

Nei probandi, la somministrazione concomitante con ketoconazolo ha mostrato un aumento significativo della concentrazione di imatinib (aumento della C_max media e dell'AUC di imatinib del 26% e 40%, rispettivamente). Non si dispone di esperienze con altri inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, eritromicina, claritromicina).

Induttori del CYP3A4

Nei probandi trattati con rifampicina, la clearance di imatinib è aumentata di 3.8 volte (intervallo di confidenza 90% = 3.5–4.3 volte) mentre C_max, AUC_(0-24) e AUC_(0-∞) sono diminuite del 54%, 68% e 74%, rispettivamente. Negli studi clinici è stato rilevato che la somministrazione concomitante di carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbital o primidone ha ridotto la concentrazione di imatinib. Ciò è risultato in assenza di risposta alla terapia. In due studi pubblicati, la somministrazione concomitante di imatinib e di un preparato a base di erba di San Giovanni ha indotto una diminuzione dell'AUC di imatinib del 30–32%. Problemi simili si prevedono con altri induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone). Di conseguenza, si consiglia di evitare la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 e imatinib.

Medicamenti le cui concentrazioni plasmatiche possono venire alterate da Glivec GIST

Imatinib aumenta i valori medi di C_max e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) di 2 e 3.5 volte, rispettivamente. Si deve quindi tenere conto di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. benzodiazepine, calcio‑antagonisti diidropiridinici, altri inibitori della HMG‑CoA reduttasi, ecc.) causato da imatinib. Di conseguenza, l'uso di Glivec GIST con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad es. ciclosporina, pimozide) deve avvenire con cautela.

In vitro

Imatinib inibisce l'attività del CYP2D6 alle stesse concentrazioni che influenzano anche l'attività del CYP3A4. Allo stesso modo, imatinib inibisce in vitro l'attività del CYP2C9 e del CYP2C19. In caso di trattamento concomitante con warfarin è stato rilevato un prolungamento del PT. Il trattamento con derivati cumarinici deve quindi avvenire con il controllo a breve termine del PT all'inizio e alla fine del trattamento con Glivec GIST nonché in caso di variazioni della posologia. In vitro, imatinib inibisce la O‑glucuronidazione del paracetamolo. In uno studio clinico su 12 pazienti trattati con 400 mg di imatinib al giorno e con una dose singola da 1 g di paracetamolo, non è stata rilevata alcuna variazione significativa della glucuronidazione del paracetamolo. Non sono disponibili dati sulla somministrazione ripetuta di paracetamolo. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante cronica di paracetamolo e Glivec GIST.

In vivo

La somministrazione di imatinib 400 mg due volte al giorno non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sul metabolismo del metoprololo mediato dal CYP2D6.

Gravidanza/Allattamento

Le donne in età fertile che assumono Glivec GIST devono impiegare un metodo contraccettivo efficace (meno dell'1% di gravidanze) per tutta la durata del trattamento e per 15 giorni dopo la sua conclusione.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione, compresa teratogenicità, nel ratto (v. «Dati preclinici/Tossicità per la riproduzione»). Non sono disponibili studi clinici sull'utilizzo di Glivec GIST in gravidanza.

Vi sono state segnalazioni post-marketing di malformazioni letali, aborti spontanei e anomalie congenite.

Glivec GIST non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se si decide di somministrare Glivec GIST in gravidanza, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Allattamento

Sia imatinib che il suo metabolita attivo possono essere escreti nel latte materno umano. Il rapporto latte/plasma individuato è risultato di 0.5 per imatinib e di 0.9 per il suo metabolita, a suggerire una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Se si considera la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita, come pure l'assunzione giornaliera massima di latte dei neonati, l'esposizione complessiva dovrebbe essere modesta (circa il 10% di una dose terapeutica). Poiché nel lattante possono manifestarsi effetti indesiderati gravi, si consiglia di non allattare durante il trattamento con Glivec e per almeno 15 giorni dopo la sua conclusione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono disponibili studi specifici su un possibile effetto di imatinib sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Poiché durante il trattamento con Glivec GIST possono manifestarsi effetti indesiderati quali stanchezza, debolezza, nausea, vomito, vertigine o visione annebbiata, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Sul profilo di sicurezza generale di imatinib nella pratica clinica sono disponibili i dati di oltre dodici anni di esperienza. Gli effetti indesiderati (EI) da medicamento più comuni (>10%) sono stati neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefalea, dispepsia, edema, guadagno ponderale, nausea, vomito, crampi muscolari, dolore muscolare e osseo, diarrea, eruzione cutanea, spossatezza e mal di pancia. Gli eventi sono stati di grado da lieve a moderato. Nei pazienti con GIST le emorragie gastrointestinali e intratumorali hanno evidenziato un'incidenza e un grado di gravità più elevati rispetto ai pazienti che hanno assunto imatinib per il trattamento di altre patologie. Problemi gastrointestinali come ostruzione, perforazione e ulcerazione, epatotossicità, insufficienza renale acuta, ipofosfatemia, effetti indesiderati gravi a livello respiratorio e sindrome da lisi tumorale sono eventi rari specifici per l'indicazione.

A seconda del grado di gravità degli eventi può rendersi necessario un aggiustamento della dose.

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.

Frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), compresi casi singoli.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Raro: sindrome da lisi tumorale.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: shock anafilattico.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: sepsi, infezione polmonare (in particolare in caso di GIST), herpes simplex, herpes zoster, nasofaringite, sinusite, cellulite, infezioni delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione delle vie urinarie, gastroenterite.

Raro: infezioni fungine.

Frequenza non nota: riattivazione dell'epatite B.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (14%), trombocitopenia (14%), anemia(11%).

Comune: pancitopenia, neutropenia febbrile.

Non comune: linfopenia, depressione midollare, trombocitemia, eosinofilia, linfoadenopatia.

Raro: anemia emolitica, microangiopatia trombotica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: guadagno ponderale (14%).

Comune: anoressia, perdita di peso.

Non comune: ipokaliemia, ipofosfatemia, iponatriemia, appetito aumentato, appetito ridotto, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia.

Raro: ipomagnesiemia, iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Non comune: depressione, angoscia, libido diminuita.

Raro: stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (in particolare in caso di GIST, 11%).

Comune: stordimento, parestesia, disgeusia, ipoestesia.

Non comune: emorragie cerebrali, sincope, ischialgia, neuropatia periferica, sonnolenza, emicrania, compromissione della memoria, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, edema cerebrale.

Raro: aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica

Patologie dell'occhio

Comune: edema palpebrale, aumento del flusso lacrimale, emorragia congiuntivale, congiuntivite, occhi secchi, visione annebbiata.

Non comune: irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia sclerale, emorragia retinica, blefarite, edema maculare.

Raro: edema papillare, glaucoma, cataratta, emorragia del corpo vitreo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine, tinnito, perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, tachicardia.

Raro: aritmie, fibrillazioni atriali, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica, pericardite, tamponamento cardiaco.

Patologie vascolari

Comune: arrossamenti, emorragia.

Non comune: ipertensione, ematoma, ematomi subdurali, sensazione di freddo periferico, ipotensione, sindrome di Raynaud, trombosi/embolia.

Molto raro: shock anafilattico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, dispnea, tosse, versamento pleurico.

Non comune: dolore a livello della gola e della faringe, faringite, insufficienza respiratoria acuta (inclusi casi letali in pazienti con patologia avanzata, infezioni gravi, neutropenia grave e altri stati clinici gravi concomitanti), malattia polmonare interstiziale.

Raro: dolore pleurico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (51%), vomito (25%), diarrea (25%), dispepsia (13%), dolore addominale (in particolare in caso di GIST, 14%).

Comune: gonfiore addominale, flatulenza, stitichezza, reflusso gastroesofageo, bocca secca, gastrite, emorragie gastrointestinali.

Non comune: stomatite, ulcerazione della bocca, ileo/ostruzione intestinale, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite, eruttazione, sanguinamento del tumore, perforazione gastrointestinale (inclusi casi con esito fatale).

Raro: colite, ileo, sindrome dell'intestino irritabile, diverticolite, ectasia vascolare dell'antro gastrico (sindrome GAVE).

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici aumentati.

Non comune: itterizia, epatite, iperbilirubinemia.

Raro: insufficienza epatica e necrosi epatica (inclusi casi con esito fatale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: edema periorbitale (32%), dermatite/eczema/esantema della cute (26%).

Comune: edema alla faccia, prurito, eritema, cute secca, alopecia, sudorazione notturna, fotosensibilità.

Non comune: esantema pustoloso, petecchie, contusione, sudorazione aumentata, orticaria, ecchimosi, tendenza agli ematomi aumentata, fragilità delle unghie, follicolite, porpora, ipotricosi, iper- e ipopigmentazione della cute, psoriasi, dermatite esfoliativa, formazione di vescicole bollose, eritrodisestesia palmo-plantare.

Raro: esantema bolloso, sindrome di Stevens‑Johnson, dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), scolorimento delle unghie, edema angioneurotico, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, lichen ruber planus, esantema pustoloso generalizzato acuto, cheratosi lichenoide, lichen planus.

Molto raro: necrolisi tossica epidermica, pseudoporfiria.

Frequenza non nota: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome di DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: spasmi e crampi muscolari (36%), dolore muscoloscheletrico durante e dopo la terapia con imatinib incluse mialgia (14%) e artralgia (14%).

Comune: gonfiore articolare, dolore osseo.

Non comune: rigidità articolare e muscolare.

Raro: debolezza muscolare, artrite, necrosi avascolare/ dell'anca, rabdomiolisi/miopatia.

Frequenza non nota: ritardo della crescita nei bambini.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale acuta, dolori renali, frequenza di minzione aumentata, ematuria.

Frequenza non nota: insufficienza renale cronica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia, disfunzione erettile, ingrossamento del seno, edema scrotale, menorragia, mestruazioni irregolari, dolore ai capezzoli, disturbi della funzione sessuale.

Molto raro: cisti emorragica del corpo luteo/cisti follicolare emorragica (ovaio).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: ritenzione idrica ed edema periferico (56%), stanchezza (15%).

Comune: stato febbrile, debolezza, edema generalizzato del tessuto sottocutaneo, brividi, rigor.

Non comune: dolore toracico, malessere.

Esami diagnostici

Non comune: livelli ematici di creatinina, creatinfosfochinasi, lattato deidrogenasi e fosfatasi alcalina aumentati.

Raro: livelli ematici di amilasi aumentati.

Riattivazione dell'epatite B

In correlazione agli inibitori della tirosinchinasi BCR‑ABL sono state osservate riattivazioni dell'epatite B. In alcuni casi, queste hanno indotto insufficienza epatica acuta o epatite fulminante che hanno reso necessario un trapianto di fegato o hanno causato il decesso (v. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'esperienza con dosi superiori a quelle terapeutiche è limitata. Casi isolati di sovradosaggio di imatinib sono stati riportati a seguito di segnalazione spontanea e in letteratura. In genere, l'esito riportato in questi casi è stato un miglioramento o una risoluzione. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione e trattato in modo adeguato a seconda dei sintomi.

Con diversi intervalli di dose sono stati riportati i seguenti eventi:

Sovradosaggio nella popolazione adulta

Da 1200 a 1600 mg (durata variabile tra 1 e 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edemi, gonfiori, stanchezza, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore al basso ventre, cefalea, appetito ridotto. Da 1800 a 3200 mg (fino a 3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, CPK aumentata, bilirubina aumentata, dolore gastrointestinale. 6400 mg (dose singola): la letteratura riporta un singolo caso con nausea, vomito, dolore al basso ventre, piressia, edema della faccia, numero dei neutrofili ridotto, transaminasi aumentate.

Da 8 a 10 g (dose singola): sono stati riportati vomito e dolore gastrointestinale.

Sovradosaggio nella popolazione pediatrica

Un bambino di 3 anni che ha assunto una dose singola di 400 mg ha presentato vomito, diarrea e anoressia. Un altro bambino di 3 anni dopo somministrazione di una dose singola di 980 mg ha presentato riduzione della conta dei leucociti e diarrea.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XE01

Meccanismo d'azione

Imatinib è un inibitore della proteina tirosinchinasi a basso peso molecolare che inibisce l'attività della tirosinchinasi (TK) BCR‑ABL a livello cellulare in vitro e in vivo. Inoltre, inibisce diversi recettori delle TK: KIT, il recettore per il fattore della cellula staminale (SCF) codificato attraverso il proto‑oncogeno c‑KIT, i recettori per il dominio discoidina (DDR1 e DDR2), il recettore per il fattore stimolante le colonie (CSF‑1R) e i recettori alfa e beta per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR‑alfa e PDGFR‑beta). Imatinib può anche inibire processi cellulari veicolati dall'attivazione di questi recettori tirosinchinasici.

Farmacodinamica

In vitro imatinib inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule dei tumori stromali del tratto gastrointestinale (GIST), che esprimono una mutazione attivante di KIT.

In casi rari, negli studi clinici è stato osservato lo sviluppo di una resistenza. A seconda del momento in cui insorge, la resistenza a imatinib si può distinguere in primaria (con mancata efficacia dall'inizio del trattamento) e secondaria (con perdita di efficacia nel corso dell'esposizione a imatinib). I meccanismi molecolari dello sviluppo della resistenza sono mutazioni del BCR‑ABL, che aumentano di pari passo con la crescente progressione/durata della malattia. Una resistenza si è sviluppata anche in pazienti trattati con dosi basse o che non assumevano regolarmente il medicamento. È quindi importante iniziare quanto prima il trattamento e rispettare rigorosamente la posologia.

Efficacia clinica

Studi clinici con GIST non operabile o metastatico

Dopo l'immissione in commercio di imatinib due studi randomizzati in aperto sono stati condotti da EORTC e SWOG. Complessivamente, sono stati trattati con imatinib 1640 pazienti con dose di 400 mg o 800 mg. La sopravvivenza globale mediana è stata di 21 mesi; con 400 mg di 18.9 mesi, con 800 mg di 23.2 mesi. Il tasso di risposta è stato del 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).

Uno studio di fase II, multinazionale, randomizzato, in aperto è stato condotto con pazienti con GIST maligni non operabili o metastatici. In questo studio sono stati arruolati 147 pazienti, che sono stati randomizzati in 2 gruppi trattati con 400 mg o 600 mg di Glivec GIST/die una volta al giorno per via orale (in media 6–12 mesi, max 36 mesi). L'età di questi pazienti era compresa tra 18 e 83 anni e la diagnosi patologica era di GIST KIT‑positivo, maligno, non operabile e/o metastatico.

I due gruppi di trattamento non hanno evidenziato differenze nel tasso di risposta. Il tasso di risposta parziale è stato del 66.7% e quello di risposta completo dello 0.7%. L'intervallo mediano fino alla risposta è stato di 13 settimane (IC 95%: 12–23). L'intervallo mediano fino al fallimento del trattamento in pazienti che avevano risposto al trattamento è stato di 122 settimane (IC 95%: 106–147), mentre quello dell'intero studio è stato di 84 settimane (IC 95%: 71–109). La sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta.

Studi clinici con GIST non operabile o metastatico

La terapia adiuvante dopo resezione del GIST è stata valutata su 713 pazienti trattati con 400 mg Glivec GIST/die o placebo per un un anno.

L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da recidiva.

Glivec GIST ha prolungato la sopravvivenza libera da recidiva: hazard ratio (HR) = 0.398 [0.259–0.610], p <0.0001. Dopo un anno, la sopravvivenza libera da recidiva è significativamente migliorata per Glivec GIST (97.7%) rispetto al placebo (82.3%), (p <0.0001), il che corrisponde a una riduzione del rischio di recidiva di circa l'89% rispetto al placebo (HR = 0.113 [0.049–0.264]).

Un secondo studio di fase III in aperto (studio SSG XVIII/AIO) ha confrontato una terapia adiuvante con Glivec GIST 400 mg/die per 12 mesi con un trattamento di 36 mesi negli adulti con elevato rischio di recidiva dopo resezione chirurgica di un GIST KIT‑positivo e una delle seguenti caratteristiche: diametro del tumore >5 cm e conta mitotica >5/50 High Power Fields (HPF); oppure diametro del tumore >10 cm con conta mitotica qualsiasi o tumore di qualsiasi diametro con conta mitotica >10/50 HPF oppure rottura del tumore nella cavità peritoneale.

In totale sono stati randomizzati 397 pazienti (199 nel braccio di 12 mesi e 198 nel braccio di 36 mesi), l'età mediana era 61 anni (da 22 a 84 anni). Il tempo mediano di follow‑up è stato 54 mesi (dalla randomizzazione fino all'ultimo giorno di rilevazione dei dati). L'intervallo tra la randomizzazione del primo paziente e il giorno dell'ultima rilevazione dei dati è stato 83 mesi. L'endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da recidiva (intervallo dalla randomizzazione al giorno della comparsa della recidiva o del decesso per qualsiasi causa). Il trattamento con Glivec GIST per 36 mesi ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da recidiva rispetto al trattamento per 12 mesi (sopravvivenza libera da recidiva dopo 5 anni: 65.6% vs. 47.9%, Hazard Ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p <0.0001).

Inoltre, il trattamento per 36 mesi con Glivec GIST ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza globale rispetto a quello per 12 mesi (sopravvivenza globale dopo 5 anni: 92.0% vs. 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).

Il numero totale di decessi è stato di 25 per il braccio di 12 mesi e di 12 per quello di 36 mesi.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di imatinib è stata valutata in un intervallo di dose da 25 a 1000 mg dopo dose singola e allo «steady state». L'aumento dell'AUC media è risultato dose-dipendente nell'intervallo 25–1000 mg. Dopo somministrazione ripetuta, l'accumulo allo stato di equilibrio («steady state») è stato pari a 1.5–2.5 volte.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta di imatinib è pari al 98%. Il coefficiente di variazione dell'AUC plasmatica di imatinib è del 40–60% dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione insieme a un pasto ricco di grassi, il tasso di assorbimento di imatinib si riduce in modo trascurabile (11% di diminuzione della C_max e prolungamento del t_max) con una modesta diminuzione dell'AUC (7,4%) rispetto alle condizioni di digiuno.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95%, principalmente all'albumina, minimamente alla glicoproteina alfa‑acida e solo con un minimo legame alla lipoproteina. La distribuzione nell'organismo è elevata, con un volume di distribuzione di 4.9 l/kg di peso corporeo. La percentuale negli eritrociti è bassa. La distribuzione nei tessuti è documentata solo a livello preclinico, dove si riscontrano un elevato assorbimento a livello surrenalico e genitale e solo un assorbimento minimo a livello del sistema nervoso centrale.

Metabolismo

Il principale metabolita circolante nell'uomo è il derivato N‑demetilato della piperazina che mostra in vitro un'efficacia simile al principio attivo immodificato. L'AUC plasmatica di questo metabolita è pari al 16% dell'AUC di imatinib e il suo legame plasmatico corrisponde a quello di imatinib. Imatinib è un substrato del CYP3A4 e un inibitore di CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19 e può quindi influenzare il metabolismo di medicamenti somministrati in concomitanza (v. «Interazioni»). Imatinib è un inibitore della glucuronidazione (v. «Interazioni»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di Imatinib è di 18 ore, quella del suo metabolita attivo di 40 ore. Circa l'81% della dose viene ritrovato nel giro di 7 giorni nelle feci (68% della dose) e nell'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose di imatinib resta immodificato (5% nell'urina, 20% nelle feci), il resto sono metaboliti. Le percentuali di metabolita attivo e della sostanza madre nelle feci e nell'urina sono identiche. L'emivita di eliminazione apparente media, stimata sulla base di studi di farmacocinetica con dose singola, è di 13.5 ore. L'emivita di tutti i componenti marcati con ¹⁴C nel plasma è stata di 41–72 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In analisi cinetiche di popolazione non sono state rilevate differenze tra i sessi ed è emersa una dipendenza dal peso corporeo trascurabile negli adulti.

A parità di dose (400 mg/die), l'esposizione allo «steady state» è stata 1.5 volte più alta nei pazienti con GIST rispetto ai pazienti con Ph+ CML. Sulla base di precedenti analisi farmacocinetiche di popolazione, nei pazienti con GIST si rilevano tre variabili (albumina, conta dei leucociti e bilirubina) che hanno un influsso statisticamente significativo sulla farmacocinetica di imatinib. Bassi livelli di albumina, come anche un'elevata conta dei leucociti, hanno ridotto la clearance. Questi effetti non sono tuttavia sufficientemente marcati da giustificare un aggiustamento della dose.

Pediatria

Nota bene: la sicurezza e l'efficacia di imatinib nei bambini e negli adolescenti con GIST non sono state valutate in ambito di studi clinici.

Nei bambini e adolescenti, posologie di 260 e 340 mg/m² hanno portato a un'esposizione pari a quella delle dosi da 400 mg e 600 mg negli adulti. Il confronto tra l'AUC_(0-24) il giorno 8 e il giorno 1 alla dose di 340 mg/m²/d ha rivelato un accumulo del medicamento di 1.7 volte rispetto a quello che si verifica dopo somministrazione ripetuta della dose unica giornaliera.

Pazienti anziani

Negli studi clinici comprendenti più del 20% dei pazienti di 65 o più anni, la farmacocinetica non ha evidenziato differenze significative correlate all'età.

Insufficienza renale

A confronto con i pazienti con funzione renale normale, i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata mostrano un'esposizione plasmatica maggiore di circa 1.5–2 volte. Questo si spiega con un aumento di 1.5 volte dei livelli di alfa glicoproteina acida.

Insufficienza epatica

In uno studio con pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave, l'esposizione media di imatinib (AUC normalizzata per la dose) non è aumentata rispetto a quella dei pazienti con funzione epatica normale. La funzione epatica non è stata valutata secondo la classificazione di Child Pugh, bensì nel modo seguente:

Lieve: bilirubina totale >1–1.5 IULN; SGOT normale o <3 ULN.

Moderata: bilirubina totale >1.5–3.0 IULN; SGOT qualsiasi.

Grave: bilirubina totale >3–10 IULN; SGOT qualsiasi.

Dati preclinici

Con il trattamento cronico con imatinib, nei ratti è stato osservato un aumento del tasso di infezioni opportunistiche, nelle scimmie un peggioramento delle infezioni malariche normalmente soppresse. Negli studi a lungo termine sulla cancerogenicità le lesioni non neoplastiche osservate hanno interessato il sistema cardiovascolare, i reni, il pancreas, il sistema endocrino e i denti. Le alterazioni più importanti sono state nefropatia cronica progressiva (negli animali femmine), ipertrofia e dilatazione cardiaca, che in singoli casi hanno portato a insufficienza cardiaca.

Mutagenicità

Imatinib non ha mostrato caratteristiche genotossiche quando testato con un'analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames), un'analisi delle cellule di mammifero in vitro (linfoma di topo) e un'analisi del micronucleo del topo in vivo. Si sono ottenuti effetti genotossici positivi per imatinib in un'analisi delle cellule di mammifero in vitro per la clastogenicità (aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di criceto cinese) in presenza di attivazione metabolica. Due composti intermedi del processo di produzione, presenti anche nel prodotto finale, si sono dimostrati positivi alla mutagenesi nel test di Ames. Uno di questi è risultato inoltre positivo all'analisi del linfoma di topo.

Tossicità per la riproduzione

I ratti maschi trattati nell'ambito di uno studio sulla fertilità per 70 giorni con 60 mg/kg, (corrispondenti circa alla dose clinica massima di 800 mg/die, calcolata in base alla superficie corporea), hanno evidenziato una riduzione del peso dei testicoli e dell'epididimo, come anche un calo della motilità degli spermatozoi.

Una riduzione da lieve a moderata della spermatogenesi è stata osservata anche nei cani a dosi orali di >30 mg/kg. In uno studio sulla fertilità su ratti femmine non è emerso alcun effetto sull'accoppiamento né sul numero di gravidanze. Una posologia di 60 mg/kg, ma non dosi di ≤20 mg/kg, ha determinato una perdita post-impianto significativamente elevata e un minor numero di feti vivi.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post‑natale nei ratti, le femmine sono state trattate durante la gestazione (dall'impianto) e la lattazione con dosi orali di imatinib mesilato fino a 45 mg/kg/die. In cinque animali (≈ 20.08%) del gruppo trattato con 45 mg/kg/die è stata osservata ai giorni 14 e 15 della gestazione una perdita vaginale di colore rosso, il cui significato non è noto, poiché tutte le femmine hanno partorito cuccioli vitali e nessuna femmina ha evidenziato un'aumentata perdita di feti successivamente all'impianto. Altri effetti sulla madre, osservati solo alla dose di 45 mg/kg/die (circa la metà della dose massima di 800 mg/die nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea), sono stati un aumento del numero di nati morti e un aumento del numero di cuccioli che morivano tra 0 e 4 giorni dopo il parto.

Nella generazione F1, nello stesso gruppo posologico, è stata rilevata una diminuzione del peso corporeo medio dalla nascita fino al sacrificio terminale e un numero leggermente inferiore di cuccioli che hanno raggiunto il momento del distacco del prepuzio. La fertilità della generazione F1 non è stata influenzata, mentre è stato osservato un aumento del numero dei riassorbimenti e una diminuzione del numero dei feti vitali. La dose senza effetto osservabile (NOAEL) è stata di 15 mg/kg/die (un quarto della dose massima di 800 mg nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea) per le madri e la generazione F1.

Imatinib si è rivelato teratogeno nei ratti quando somministrato durante l'organogenesi a dosi ≥100 mg/kg, che equivalgono circa a una volta e mezzo la dose clinica massima di 800 mg/die. Gli effetti teratogeni hanno incluso exencefalia o encefalocele, assenza/riduzione delle ossa frontali e/o assenza delle ossa parietali. Tali effetti non sono stati osservati a dosi ≤30 mg/kg.

Nei conigli, a dosi 1.5 volte superiori a quella massima nell'uomo di 800 mg/die, calcolata in base alla superficie corporea, non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità in relazione a siti di impianto, numero di feti vivi, rapporto tra i sessi o peso fetale. Le analisi condotte sui feti non hanno dimostrato alterazioni morfologiche farmaco-dipendenti.

Gli organi bersaglio identificati (sistema immunitario, tratto gastrointestinale, cuore, reni, organi riproduttivi) in uno studio di tossicità per lo sviluppo nei ratti giovani (dal giorno 10 al giorno 70 dopo il parto) sono risultati gli stessi identificati negli animali adulti. L'esposizione sistemica nelle femmine è stata solo di poco superiore a quella dei maschi, ma data la grande variabilità dei dati non è stato possibile stabilire differenze univoche tra i sessi. A un'esposizione equivalente a circa 0.3–2 volte l'esposizione pediatrica media alla dose massima consigliata di 340 mg/m², sono stati osservati effetti temporanei sulla crescita e di ritardo nell'apertura vaginale, come pure nella separazione del prepuzio. Il NOAEL è stato stabilito a 5 mg/kg/die (corrispondente a 0.06 volte l'esposizione umana, AUC, a 340 mg/m²). Decessi sono stati osservati a partire da un'esposizione (AUC) equivalente a circa 3 volte l'esposizione pediatrica media alla dose massima consigliata di 340 mg/m².

Cancerogenicità

In uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni nei ratti, imatinib ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della longevità delle femmine (≥30 mg/kg/die) e dei maschi (60 mg/kg/die). Gli esami istopatologici dei cadaveri hanno rivelato come cause principali di morte o come motivo del sacrificio la cardiomiopatia (entrambi i sessi), la nefropatia cronica progressiva (femmine) e il papilloma della ghiandola prepuziale. Gli organi con alterazioni neoplastiche sono risultati i reni (adenomi/carcinomi), la vescica e l'uretra (papillomi), la ghiandola prepuziale e clitoridea, l'intestino tenue (adenocarcinomi), le ghiandole paratiroidee (adenomi), le ghiandole surrenali (tumori midollari benigni e maligni) e la parte non ghiandolare del prestomaco (papillomi/carcinomi). Il livello senza effetto osservabile (NOEL) per i diversi organi bersaglio con lesioni neoplastiche è stato 30 mg/kg/die per i reni, la vescica, l'uretra, l'intestino tenue, le ghiandole paratiroidee, le ghiandole surrenali e la parte non ghiandolare del prestomaco, e 15 mg/kg/die per la ghiandole prepuziale e clitoridea.

I papillomi/carcinomi della ghiandola prepuziale e clitoridea sono stati rilevati a dosi ≥30 mg/kg/die, equivalente a circa 0.5 o 0.3 volte la dose giornaliera di 400 mg/die o 800 mg/die negli adulti e a circa 0.4 volte la dose giornaliera (calcolata in base all'AUC) a 340 mg/m²/die nei bambini e negli adolescenti. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota, per cui non si può escludere un rischio per l'uomo. Un'analisi dei dati sulla sicurezza provenienti da studi clinici e da segnalazioni spontanee di effetti indesiderati non ha dimostrato, alcuna evidenza di una maggiore frequenza di alterazioni maligne nei pazienti trattati con imatinib rispetto alla popolazione generale.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento nella confezione originale e a temperature non superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65 814 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Settembre 2020

Composition

Principes actifs

Imatinibum ut Imatinibi mesilas.

Excipients

Noyau des comprimés: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hypromellosum, Magnesii stearas; Silica collodialis anhydrica

Enrobage des comprimés: Hypromellosum, Macrogolum 4000, Talcum, E 172 (rubrum), E 172 (flavum)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 100 mg d'imatinib (sécables).

Comprimés pelliculés à 400 mg d'imatinib (sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

• Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l'adulte.
• Traitement adjuvant chez l'adulte présentant un risque significatif de récidive après résection de GIST KIT (CD117) positive: les patients présentant un faible risque de récidive ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.

La dose prescrite sera prise avec un grand verre d'eau au cours d'un repas.

Pour les adultes, les doses journalières de 400 mg ou de 600 mg seront administrées en prises uniques et les doses journalières de 800 mg réparties en 2 prises de 400 mg (matin et soir).

La dose recommandée de Glivec GIST est de 400 mg/j chez les patients adultes souffrant de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques.

Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou à 800 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables, lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse insuffisante au traitement avec 400 mg/j de Glivec GIST.

Le traitement par Glivec GIST doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.

La posologie de Glivec GIST recommandée pour le traitement adjuvant chez les patients adultes après la résection d'une GIST est de 400 mg/j. La durée minimale recommandée du traitement est de 36 mois. L'expérience acquise jusqu'ici dépasse les 3 années de traitement.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

En cas de survenue d'événements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Glivec GIST doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.

Ajustement de la posologie en cas de toxicité hépatique grave

En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5× la norme supérieure, le traitement par Glivec GIST doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5× la norme supérieure, respectivement à <2.5× la norme supérieure pour les transaminases. Le traitement par Glivec GIST peut alors être repris à dose journalière réduite.

Chez l'adulte, la dose journalière sera diminuée de 400 mg à 300 mg, de 600 mg à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg et chez les enfants et les adolescents la dose journalière sera diminuée de 340 mg/m² à 260 mg/m².

Ajustement de la posologie en cas de neutropénie ou de thrombopénie

Le traitement par Glivec GIST doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0 × 10⁹/l et/ou celui des thrombocytes <50 × 10⁹/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5 × 10⁹/l et celui des thrombocytes ≥75 × 10⁹/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.

Patients présentant un trouble de la déglutition

Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés pelliculés, ceux-ci peuvent être désagrégés dans de l'eau non gazeuse ou dans du jus de pomme (un comprimé pelliculé de 100 mg dans env. 50 ml, un comprimé pelliculé de 400 mg dans env. 200 ml). La suspension doit être absorbée immédiatement après dissolution complète du/des comprimé/s (remuer!).

Groupes de patients particuliers

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.

Insuffisance rénale

Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

On ne dispose que d'expériences très limitées chez les enfants et adolescents souffrant de GIST. La sécurité et l'efficacité de l'imatinib n'ont pas été examinées dans des études cliniques pour les enfants et adolescents avec GIST. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m²). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m² (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.

Le traitement peut être administré en une dose quotidienne unique ou alors la dose quotidienne peut être divisée en deux prises - une le matin et une le soir.

Patients âgés

Aucune recommandation particulière n'est nécessaire concernant la posologie chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Patients atteints de maladie cardiaque ou d'insuffisance rénale

Les patients atteints de maladie cardiaque, ayant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale doivent être surveillés attentivement. Tout patient présentant des signes de maladie cardiaque ou rénale doit être soigneusement évalué et traité.

Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par l'imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase c‑Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Glivec GIST. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.

Un traitement à long terme par Glivec peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Glivec et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.

Hépatotoxicité

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.

Lors de l'association de l'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de leucémie lymphatique aiguë (LLA Ph+), une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.

Rétention liquidienne

Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par l'imatinib pour une leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans œdèmes apparents.

La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (voir «Effets indésirables»).

Hémorragie gastro-intestinale

Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3/4 dont la localisation n'a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l'étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Glivec GIST pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Glivec GIST doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).

Hypothyroïdie

Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.

Tests de laboratoire

Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Glivec GIST, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2–3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par Glivec GIST (voir «Effets indésirables»).

Réactivation du virus de l'hépatite B

Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également chez les patients qui ont pendant le traitement des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant Glivec (voir «Effets indésirables»). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Glivec, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS‑13 et le dosage des anticorps anti‑ADAMTS‑13. En cas d'un taux d'anticorps anti‑ADAMTS‑13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS‑13, le traitement par Glivec ne doit pas être repris.

Fertilité

Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Glivec GIST sur leur fertilité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).

Enfants et adolescents

Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Médicaments pouvant modifier les concentrations plasmatiques d'imatinib

Inhibiteurs du CYP3A4

Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la C_max moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).

Inducteurs du CYP3A4

Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la C_max, de l'AUC₍₀‑₂₄₎ ainsi que de l'AUC_(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30–32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.

Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Glivec GIST

L'imatinib provoque une élévation de la C_max moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, etc.). L'administration concomitante de Glivec GIST et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.

In vitro

L'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.

De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Glivec GIST ainsi que lors des adaptations posologiques. In vitro, l'imatinib inhibe l'O‑glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique de Glivec GIST et de paracétamol.

In vivo

Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.

Grossesse/Allaitement

Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Glivec GIST, une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l'arrêt de Glivec GIST.

Grossesse

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir «Données précliniques/toxicité sur la reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de Glivec GIST chez la femme enceinte.

Des cas de malformations létales, de fausses couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.

Glivec GIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Glivec GIST est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Des effets indésirables graves pouvant survenir chez l'enfant allaité, l'allaitement pendant le traitement et durant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Glivec n'est pas recommandé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Comme des effets indésirables, tels que fatigue, faiblesse, nausées, vomissements, vertiges ou vision trouble peuvent survenir au cours d'un traitement par Glivec GIST, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée. Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères par comparaison aux patients qui prenaient imatinib pour le traitement d'autres maladies. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro‑intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.

Un ajustement de la dose peut être nécessaire selon la gravité des événements.

Les effets indésirables suivants ont été observés.

Fréquences: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000), y compris les cas isolés.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rares: syndrome de lyse tumorale.

Affections du système immunitaire

Très rare: anaphylaxie.

Infections et infestations

Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans les GIST), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.

Rare: infections mycosiques.

Inconnu: réactivation de l'hépatite B.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).

Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile.

Occasionnels: lymphopénie, dépression médullaire, thrombocythémie, éosinophilie, lymphadénopathie.

Rares: anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: prise de poids (14%).

Fréquents: anorexie, perte de poids.

Occasionnels: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.

Rares: hypomagnésémie, hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Occasionnels: dépression, oppression, réduction de la libido.

Rares: confusion.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (notamment dans les GIST, 11%).

Fréquents: endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.

Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, envie de dormir, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.

Rares: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.

Affections oculaires

Fréquents: œdème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.

Occasionnels: irritation oculaire, douleurs oculaires, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.

Rares: œdème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges, acouphènes, perte auditive.

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, tachycardie.

Rares: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquents: bouffées vasomotrices, hémorragie.

Occasionnels: hypertension, hématome, hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.

Très rares: choc anaphylactique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: épistaxis, dyspnée, toux, épanchement pleural.

Occasionnels: douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), pneumopathie interstitielle diffuse.

Rares: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (notamment dans les GIST, 14%).

Fréquents: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite, hémorragies du tractus gastro-intestinal.

Occasionnels: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).

Rares: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.

Occasionnels: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.

Rares: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: œdèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).

Fréquents: œdème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.

Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, lichen ruber plan, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.

Très rares: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.

Inconnu: éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%).

Fréquents: tuméfaction des articulations, douleurs osseuses.

Occasionnels: raideur articulaire et musculaire.

Rares: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.

Inconnu: ralentissement de la croissance chez l'enfant.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.

Inconnu: insuffisance rénale chronique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: gynécomastie, dysérection, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.

Très rares: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: rétention liquidienne et œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).

Fréquents: état fébrile, faiblesse, œdèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.

Occasionnels: douleurs mammaires, indisposition.

Investigations

Occasionnels: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, du lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.

Rares: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.

Réactivation de l'hépatite B

Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR‑ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Des cas isolés de surdosage de l'imatinib ont été rapportés spontanément ou publiés dans la littérature. En règle générale, l'évolution rapportée dans ces cas était une amélioration ou un rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et traité symptomatiquement de façon appropriée.

Les événements suivants ont été rapportés pour différents degrés de surdosage:

Surdosage chez l'adulte

De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.

De 8 à 10 g (dose unique): des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.

Surdosage chez l'enfant

Un garçon âgé de 3 ans a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie après la prise d'une dose unique de 400 mg. Un autre garçon de 3 ans a présenté une diminution du compte leucocytaire et une diarrhée après la prise d'une dose unique de 980 mg.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE01

Mécanisme d'action

L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr‑Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c‑Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF‑1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR‑alpha et PDGFR‑beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.

Pharmacodynamique

In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (cellules GIST) qui expriment une mutation activatrice du KIT.

Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr‑Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.

Efficacité clinique

Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques

Après la commercialisation de l'imatinib, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l'EORTC et le SWOG. Au total, 1640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d'imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).

Une étude multinationale randomisée ouverte de phase II a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés en 2 groupes pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg de Glivec GIST 1×/j, par voie orale (pendant 6–12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT-positives, non résécables et/ou métastatiques.

Aucune différence du taux de réponse n'a été observée entre les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu'à l'apparition d'une réponse était de 13 semaines (IC à 95%: 12–23). Le temps médian écoulé jusqu'à la perte d'effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC à 95%: 106–147), tandis qu'il était de 84 semaines dans l'étude complète (IC à 95%: 71–109). La médiane de survie générale n'a pas pu être atteinte.

Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques

Dans le cadre d'un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg de Glivec GIST par jour ou un placebo approprié pendant un an.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans récidive.

La survie sans récidive a été prolongée par Glivec GIST: rapport de cotes (hazard ratio, HR) = 0.398 [0.259–0.610], p <0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous Glivec GIST (97.7%) par rapport au placebo (82.3%), (p <0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d'environ 89% par rapport au placebo (HR = 0.113 [0.049–0.264]).

Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO) a comparé un traitement adjuvant et 400 mg de Glivec GIST par jour pendant 12 mois avec un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d'une GIST KIT positive et l'une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur >5 cm et index mitotique >5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur >10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique >10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.

Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l'âge médian était de 61 ans (de 22 à 84 ans). La durée médiane de suivi a été de 54 mois (de la randomisation jusqu'au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu'en soit la cause). Le traitement par Glivec GIST pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p <0.0001).

De plus, le traitement par Glivec GIST pendant 36 mois a significativement prolongé la survie globale par rapport au traitement pendant 12 mois (survie globale après 5 ans: 92.0% vs 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).

Le nombre total de décès a été de 25 dans le bras traité pendant 12 mois et de 12 dans le bras traité pendant 36 mois.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40–60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la C_max et prolongation de la t_max), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.

Distribution

La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.

Métabolisme

Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (voir «Interactions»).

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au ¹⁴C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, aucune différence n'a été observée entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.

Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1.5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/j) chez des patients atteints de LMC Ph+. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de populations de patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de leucocytes et bilirubine) qui présentent une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib ont été identifiées. Une diminution de la clairance a été associée à des taux bas d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes. Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement posologique.

Patients pédiatriques

Nota bene: la sécurité et l'efficacité de l'imatinib n'ont pas été examinées dans les études cliniques pour les enfants et adolescents atteints de GIST.

Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC_(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.

Patients âgés

Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge n'ont pas été observées.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à moyennement sévère, l'exposition plasmatique à l'imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l'ordre d'un facteur 1.5 à 2 environ et s'explique par l'augmentation d'un facteur 1.5 de l'alpha‑glycoprotéine acide.

Insuffisance hépatique

Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) n'a pas augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:

Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1–1.5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.

Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5–3.0 IULN; SGOT quelconque.

Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3–10 IULN; SGOT quelconque.

Données précliniques

Sous traitement chronique par l'imatinib, une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée chez les rats et a conduit, chez les singes, à une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées. Dans les études de carcinogénicité à long terme, les lésions non néoplasiques observées ont touché le système cardiovasculaire, les reins, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les principales modifications ont comporté une néphropathie chronique progressive (chez les animaux femelles) ainsi qu'une hypertrophie et une dilatation cardiaques qui ont entraîné une insuffisance cardiaque dans des cas isolés.

Mutagénicité

L'imatinib n'a pas démontré de propriétés génotoxiques dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames), ni dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris), ni dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberrations chromosomiques) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'Ames. L'un de ces intermédiaires était aussi positif dans le test du lymphome de souris.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours à une dose de 60 mg/kg (correspondant approximativement à la dose clinique maximale de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle), le poids des testicules et de l'épididyme ainsi que la mobilité des spermatozoïdes ont diminué.

Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fœtale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de fœtus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.

Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (à partir de l'implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (≈ 20.08%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14^e–15^e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue du fœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivants la naissance.

Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche, et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.

L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.

Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fœtus vivants, de ratio des sexes ou de poids fœtal n'a été observé à des doses 1.5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/j sur la base de la surface corporelle. Les examens des fœtus n'ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.

Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0.3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.

Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m²/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le médicament dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver le médicament hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65 814 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Septembre 2020