Epirubicin Sandoz 200 mg / 100ml 100 ml Durchstf

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Epirubicini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Injektion/Instillation 2 mg/ml

Durchstechflasche mit 10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 100 mg/50 ml, 200 mg/100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms.
• Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms.
• Behandlung bei malignem Lymphom, Weichteilsarkom, Magenkarzinom, Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom.
• Intravesikale Instillation zur Behandlung sowie zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichen papillomatösen Harnblasenkarzinomen nach transurethraler Resektion.

Dosierung/Anwendung

Das Präparat darf in jedem Fall nur unter der Leitung eines erfahrenen Spezialisten angewendet werden.

Art der Anwendung

Epirubicin Sandoz wird als intravenöse Injektion oder intravesikale Instillation verabreicht siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Für die intravenöse Verabreichung wird die Dosierung auf Basis der Körperoberfläche berechnet. Die gesamte Dosis pro Zyklus kann über 2 Tage verteilt werden.

Der Dosierungsplan sollte die Knochenmarktoxizität (Leukopenie) berücksichtigen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Blutwerte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 21 Tagen nach der Verabreichung. Normalisiert sich das Blutbild innerhalb dieser Periode nicht, muss gegebenenfalls die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden.

Kombinationstherapie

Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen mit überlappender Toxizität verabreicht wird, sollte die empfohlene Dosis pro Zyklus entsprechend reduziert werden. Eine niedrigere Dosis wird besonders bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie beeinträchtigt wurde, sowie bei älteren Patienten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Übliche Dosierung

Adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms mit Lymphknotenbefall

In Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika beträgt die Dosierung von Epirubicinhydrochlorid 100−120 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3−4 Wochen.

Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung von Epirubicinhydrochlorid für Erwachsene 75−120 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3 Wochen in Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika. Falls eine Kombinationstherapie nicht in Frage kommt, wird eine Monotherapie mit einer Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 135 mg/m² Körperoberfläche i.v. alle 3 Wochen empfohlen.

Sonstige Indikationsgebiete

Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung von Epirubicinhydrochlorid 75−90 mg/m² Körperoberfläche i.v.. Diese Dosis kann in 21-Tage-Intervallen wiederholt werden. Nähere Angaben siehe Dosierungsschemata der Kombinationstherapien.

Blaseninstillation beim papillomatösen Blasenkarzinom

Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion

Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zunächst 1× wöchentlich über 4 Wochen, dann 1× monatlich über 11 Monate.

Therapie bei oberflächlichem Blasenkarzinom

Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung 1× wöchentlich während 8 Wochen.

Bei lokaler Unverträglichkeit ist die Dosis auf 30 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zu reduzieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten, vorbehandelte Patienten, Knochenmarksbefall

Bei älteren Patienten sowie Patienten mit dosisintensivierter Vorbehandlung und bei Knochenmarksbefall wird üblicherweise eine Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 60−75 mg/m² (als hohe Dosis 100−120 mg/m²) i.v. empfohlen.

Pädiatrie

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Weil der Wirkstoff hauptsächlich hepatobiliär ausgeschieden wird, muss die i.v. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei folgenden Leberwerten ist eine Dosisreduktion empfohlen:

• Bilirubin 21−51 µmol/l oder AST 2−4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 50%.
• Bilirubin >51 µmol/l oder AST >4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 75%.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollen kein Epirubicinhydrochlorid erhalten (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Das Serumkreatinin sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininwert >5 mg/dl) sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Bei i.v. Applikation

• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Hämaturie.
• Ausgeprägte Knochenmarksdepression infolge einer vorangegangenen Chemotherapie oder Strahlentherapie.
• Aktuelle oder vorbestehende bekannte akute Herzerkrankung.
• Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen.
• Generalisierte Infektionen.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe.

Bei Blaseninstillation

Es gelten grundsätzlich die gleichen Kontraindikationen wie für die i.v. Applikation, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht (siehe «Pharmakokinetik»).

Weitere Kontraindikationen sind: Harnwegsinfektionen, Entzündungen der Harnblase und Katheterisierungsprobleme.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Epirubicin sollte in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik und nur unter der Aufsicht von entsprechend qualifizierten Ärzten erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Vor Beginn einer Behandlung mit Epirubicin sollten die Nebenwirkungen einer vorhergegangenen Behandlung wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen abgeklungen sein. Im Besonderen sollte bei Therapie mit hohen Dosen auf klinische Komplikationen infolge starker Myelosuppression geachtet werden.

Hämatologie

Nach der i.v. Applikation sollten hämatologische Kontrollen regelmässig durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Knochenmarksdepression abzuklären. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen der Epirubicin-Toxizität und der häufigste Grund für eine Dosisbegrenzung. Leukopenie und Neutropenie können insbesondere bei hohen Dosen schwerwiegend sein. Der Nadir wird in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach der Gabe erreicht. In den meisten Fällen erholen sich die Leukozytenwerte und die Neutrophilenzahlen bis zum 21. Tag nach Injektion. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie oder Tod.

Sekundärleukämie

Über das Auftreten einer sekundären akuten myeloischen Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde vereinzelt berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin oder Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Dieses Risiko mag möglicherweise ansteigen, wenn gleichzeitig auch hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt werden oder wenn eine Kombination mit Radiotherapie erfolgt. Diese Fälle können eine kurze Latenzperiode haben (1–3 Jahre).

Tumorlyse-Syndrom/Hyperurikämie

Epirubicin kann gelegentlich eine Hyperurikämie als Folge des Purinabbaus induzieren, ausgelöst durch den raschen Zerfall der neoplastischen Zellen. Daher sollten die Harnsäurespiegel unter Epirubicin überwacht und bei Erhöhung eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

Herzfunktion

Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Epirubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.

Soforttyp:

Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24−48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Epirubicinbehandlung.

Spättyp:

Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2−3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus.

Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Überwachung der Herzfunktion:

Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.

Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden, besonders bei kumulativen Dosen von >600 mg/m².

Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.

Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.

Kumulative Gesamtdosis:

Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Epirubicin. Eine kumulative Dosis Epirubicin von 900 mg/m² sollte nur mit äusserster Vorsicht überschritten werden. Bei der Epirubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten berücksichtigt werden. Besonders Patienten, die bereits kumulative Dosen von 500 mg/m² Doxorubicin oder Daunorubicin erhalten haben, sind gefährdet, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.

Risikofaktoren:

Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).

Anthrazykline, einschliesslich Epirubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.

Durch die Glucuronidierung von Epirubicin und Epirubicinol ist die Kardiotoxizität begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Glucuronidierungsstörungen sollte daher die Herzfunktion besonders kontrolliert werden.

Leber- und Nierenfunktion

Vor Behandlungsbeginn und wenn möglich während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden (AST, ALT, alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin). Das Serumkreatinin ist vor und während der Therapie zu messen.

Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation

Epirubicin Sandoz darf nur intravasal appliziert werden. Paravenöse Fehlinjektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeläsionen (Vesikation, schwere Cellulitis), lokaler Nekrose und Thrombophlebitis führen. Wird das Präparat vorschriftsgemäss appliziert, ist das Risiko einer Thrombophlebitis an der Einstichstelle minimal.

Immunsupprimierender Effekt

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Epirubicin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Epirubicin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Sonstiges

Epirubicin kann Amenorrhoe oder eine vorzeitige Menopause bei prämenopausalen Frauen hervorrufen.

Intravesikale Verabreichung

Bei Blaseninstillationen gelten grundsätzlich die gleichen Vorsichtsmassnahmen, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht.

Epirubicin Sandoz sollte nicht zur Behandlung bei invasiven Tumoren, die die Blasenwand durchbrochen haben, verwendet werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Interaktionen

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Die Toxizität kann additiv sein, besonders in Bezug auf Knochenmark/Hämatologie und gastrointestinale Effekte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Gabe von Epirubicin und anderen kardiotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z.B. 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid) wie auch die gleichzeitige Gabe von herzaktiven Präparaten (z.B. Kalziumantagonisten) erfordern besondere Aufmerksamkeit gegenüber der Herzaktion während der gesamten Behandlung.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Epirubicin

Cimetidin erhöht die AUC von Epirubicin um 50% und sollte während einer Epirubicin-Therapie nicht verabreicht werden.

Enzyminhibitoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Epirubicin mit Inhibitoren der Glucuronidierung sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Foetus gezeigt, bzw. es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Arzneimittel ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Behandlung eine sichere Kontrazeption betreiben.

Wegen der genotoxischen, mutagenen Aktivität von Epirubicin, welche Chromosomenschäden bei Spermatozoen verursachen kann, muss auch während einer Behandlung beim Mann eine sichere Kontrazeption betrieben werden.

Stillzeit

Das Arzneimittel ist kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine gezielten Untersuchungen über einen Einfluss von Epirubicin auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Nach parenteraler Gabe

Knochenmarksdepression und Kardiomyopathien sind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.

Das Profil der Nebenwirkungen bei hohen Dosen (>90 mg/m² alle 3−4 Wochen) von Epirubicin entspricht demjenigen bei tieferen Dosen (<90 mg/m² alle 3−4 Wochen), jedoch nimmt die Häufigkeit einer schweren Neutropenie und Stomatitis/Mukositis mit Erhöhung der Dosis zu.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen* (26,1%), Konjunktivitis (14,8%).

Gelegentlich: Pneumonie*, Sepsis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (99,3%), Leukopenie (97,2%), Thrombozytopenie (97,2%), Neutropenie (95,8%).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion*.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit.

Gelegentlich: Dehydratation*, Hyperurikämie*.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Keratitis (14,8%).

Herzerkrankungen

Häufig: Verkleinerte Auswurffraktion, ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block, Linksschenkelblock, Bradykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: Kardiomyopathie, EKG-Veränderungen, Sinustachykardie, Tachyarrhythmie, Galopprhythmus.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallung (38,9%), Phlebitis* (10,7%).

Häufig: Hämorrhagie, Hitzegefühl*.

Gelegentlich: Arterielle Embolie* (einschliesslich Lungenembolie*), Thrombophlebitis*, Schock*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (92,4%), Erbrechen (92,4%), Stomatitis (58,6%), Mukositis (45%), Diarrhoe (24,8%).

Häufig: gastrointestinale Schmerzen*, gastrointestinale Erosion*, Gastrointestinalulkus*.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung, Hyperpigmentierung der oralen Schleimhaut*.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: anomale Transaminasen (95,6%).

Häufig: Bilirubinerhöhung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (95,5%), Hauttoxizität (19,5%).

Häufig: Rash/Pruritus, Hautüberpigmentation (Nagelbett, entlang der zur Infusion benutzten Vene oder generalisiert)*, Hautveränderungen (4,7%), Fotosensibilität*, Überempfindlichkeit des Bestrahlungsfeldes («radiation recall reaction»).

Gelegentlich: Urtikaria*, Erythem*.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1–2 Behandlungstagen*.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Amenorrhoe (71,8%; bei prämenopausalen Frauen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Unwohlsein (40,1%), Fieber* (26,1%).

Häufig: Schüttelfrost*.

Gelegentlich: Asthenie.

Einzelfälle von Extravasation mit Vesikation, schwerer Cellulitis und Nekrose.

Nach Blaseninstillation

Da in der Regel eine sehr geringe Menge der aktiven Substanz (Epirubicin) nach einer Blaseninstillation resorbiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kommt es kaum zu schweren systemisch bedingten unerwünschten Wirkungen.

Sehr häufig: chemische Zystitis* (32%).

Häufig: lokale Reaktionen wie Brennen und Pollakisurie.

Gelegentlich: bakterielle Zystitis.

Selten: allergische Erscheinungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können innert 24 Stunden zu Degenerationen des Myokards führen und innert 10 bis 14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression.

Behandlung

Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen wie Blut-Transfusionen und keimfreie Räume. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach der Überdosierung mit Anthrazyklinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden. Überdosierung führt zu toxischen gastrointestinalen Effekten (hauptsächlich Mukositis).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DB03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Epirubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirksamkeit.

Es dringt rasch in die Zelle ein, bindet sich an die DNS und hemmt die Nukleinsäuresynthese und Zellteilung über Hemmung der DNS-Topoisomerase II und der DNS-Helicase.

Pharmakokinetik

Absorption

Die systemische Resorption nach intravesikaler Gabe ist gering. Nach intravesikaler Verabreichung von 30 mg oder 50 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung lagen die Epirubicin-Plasmakonzentrationen pro ml im Nanogrammbereich, nahe der Nachweisgrenze.

Distribution

Epirubicin wird umfassend in die Gewebe verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt 32–46 l/kg. Es wird in die Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 77%.

Metabolismus

Epirubicin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Als Hauptmetaboliten wurden das aktive (10-mal geringer als die Muttersubstanz) Epirubicinol (13-OH-Epirubicin), Aglycone und Glucuronide von Epirubicin und Epirubicinol identifiziert. Die Plasmaspiegel des 13-OH-Derivates liegen tiefer als jene von Epirubicin, der Kurvenverlauf ist jedoch analog.

Die 4'-O-Glucuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und kann die schnellere Elimination von Epirubicin und seine reduzierte Toxizität erklären.

Elimination

Epirubicin wird hauptsächlich in Form von Metaboliten über das biliäre System eliminiert. Ca. 40% der applizierten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen, etwa 9−10% werden im Verlauf von 48 Stunden renal ausgeschieden. Die Plasmaspiegel von Epirubicin zeigen einen triphasischen Verlauf. Die Plasma-Clearance beträgt 0,9 l/Min, die terminale Halbwertszeit etwa 40 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Lebermetastasen wurden erhöhte Plasmaspiegel von Epirubicin beobachtet. Bei Patienten mit Grad 2-Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins ist die mediane Plasmaclearance von Epirubicin um ca. 50% erniedrigt. Patienten mit Leberfunktionsstörungen nach Child Pugh wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Serumkreatinin <5 mg/dl wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Epirubicin oder des Hauptmetaboliten Epirubicinol beobachtet. Bei 4 Patienten mit einem Serumkreatinin ≥5 mg/dl wurde eine 50%-ige Reduktion der Plasmaclearance beobachtet. Für Patienten unter Dialyse gibt es keine Daten.

Ältere und pädiatrische Patienten

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren und pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Die LD₅₀ für Epirubicin bei Mäusen und Ratten betrug 29,3 und 14,2 mg/kg und ungefähr 2,0 mg/kg für Hunde. Studien zur Kardiotoxizität (Ratten und Hunde) zeigten bei Epirubicin eine geringere kardiale Toxizität als bei Doxorubicin.

Epirubicin erwies sich bei Ratten als karzinogen. Die Substanz zeigte in den meisten in vitro und in vivo Prüfungen mutagene und genotoxische Eigenschaften.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten ergaben sich toxische Effekte auf die Reproduktionsorgane und Embryotoxizität; obschon keine foetalen Missbildungen beobachtet wurden, muss Epirubicin (wie andere Anthracycline) als potentiell teratogen angesehen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Epirubicin Sandoz darf nicht mit Heparin gemischt werden, da dieses mit Epirubicin chemisch inkompatibel ist und die Gefahr einer Ausfällung besteht.

Epirubicin Sandoz darf mit keinen anderen Lösungen gemischt werden, da bei längerem Kontakt mit Lösungen mit einem alkalischen pH der Wirkstoff hydrolysieren kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2−8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Das Präparat darf nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (15−25 °C) und unter Lichtschutz aufbewahrt werden.

Die Lagerung von Epirubicin Sandoz im Kühlschrank kann zur Ausbildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15–25 °C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.

Epirubicin enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der (Onko Safe^®) Durchstechflasche ist das Konzentrat sofort zu verwenden. Falls erforderlich, kann die angebrochene Durchstechflasche maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2−8 °C) aufbewahrt werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung für die Blaseninstillation (Konzentration 1 mg/ml) wurde für 24 Std. im Kühlschrank (2−8 °C) und bei Raumtemperatur (15−25 °C) unter Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die Lösung jedoch sofort zu verwenden. Falls erforderlich, kann die Lösung maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2−8 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Vor Anwendung muss Epirubicin Sandoz auf Raumtemperatur gebracht werden.

Intravenöse Injektion

Die gebrauchsfertige Injektionslösung wird in den Schlauch einer frei fliessenden intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung während 3−20 Min. abhängig von der Dosis und dem Volumen der Infusionslösung injiziert. Im Anschluss daran wird die physiologische Kochsalzlösung bzw. die 5%ige Glucoselösung für 10−15 Min. intravenös infundiert.

Diese Technik minimalisiert das Risiko einer Thrombose oder perivenösen Extravasation, die zu schwerster Cellulitis und Nekrose führen kann. Das Präparat soll deshalb nicht in kleine Venen infundiert werden. Venensklerose kann entstehen, wenn wiederholte Injektionen in dieselbe Vene gemacht werden.

Blaseninstillation

Zur intravesikalen Instillation wird 50 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Zu Epirubicin Sandoz 50 mg müssen somit noch 25 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Die instillierte Lösung muss während mindestens 1 Stunde in der Blase bleiben. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Die Blase muss am Ende der Instillation geleert werden. Der Patient soll in den 12 Stunden vor der Behandlung keine Flüssigkeit mehr zu sich nehmen.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung, Zubereitung von Epirubicin Sandoz und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

56243 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Mai 2019

Composition

Principes actifs

Epirubicini hydrochloridum.

Excipients

Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour injection/instillation de 2 mg/ml

Flacon perforable de 10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 100 mg/50 ml, 200 mg/100 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

• Traitement adjuvant du carcinome mammaire au stade précoce.
• Traitement du carcinome mammaire au stade avancé.
• Traitement du/des lymphomes malins, sarcome des parties molles, carcinome de l'estomac, carcinome bronchique, carcinome de l'ovaire.
• Instillation intravésicale pour traiter et prévenir les récidives de papillomatoses carcinomateuses vésicales superficielles après résection transurétrale.

Posologie/Mode d’emploi

Dans tous les cas, la préparation doit être administrée uniquement sous la direction d'un spécialiste expérimenté.

Mode d'administration

Epirubicine Sandoz est administré en injection intraveineuse ou en instillation intravésicale voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Pour l'administration intraveineuse, la posologie sera calculée en fonction de la surface corporelle. La dose totale par cycle peut être répartie sur 2 jours consécutifs.

Le schéma posologique doit tenir compte de la toxicité médullaire (leucopénie). En particulier, la thérapie à dose élevée requiert une surveillance étroite des patients en raison des complications cliniques possibles liées à la forte dépression médullaire. La formule sanguine se normalise habituellement en l'espace de 21 jours après le traitement. Si la formule sanguine ne revient pas à la normale dans ce laps de temps, une réduction de la dose ou un allongement de l'intervalle entre les doses s'imposent.

Traitement associé

Si le chlorhydrate d'épirubicine est administré en association avec d'autres cytostatiques de toxicité similaire, la dose recommandée par cycle doit être réduite. Une dose plus faible est particulièrement recommandée chez les patients dont la fonction médullaire a été perturbée par une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure, ainsi que chez les patients âgés (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).

Posologie usuelle

Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce avec atteinte des ganglions lymphatiques:

En association avec d'autres cytostatiques, la dose de chlorhydrate d'épirubicine est de 100−120 mg/m² de surface corporelle par voie i.v. toutes les 3−4 semaines.

Traitement du cancer du sein au stade avancé

En général, la dose recommandée de chlorhydrate d'épirubicine chez l'adulte est de 75−120 mg/m² de surface corporelle par voie i.v. toutes les 3 semaines, en association avec d'autres cytostatiques. Si un traitement combiné ne peut être envisagé, une monothérapie avec une dose de chlorhydrate d'épirubicine de 135 mg/m² de surface corporelle par voie i.v. toutes les 3 semaines est recommandée.

Autres domaines d'indication

En général, la dose recommandée de chlorhydrate d'épirubicine est de 75−90 mg/m² de surface corporelle par voie i.v., pouvant être répétée à 21 jours d'intervalle. Pour des données plus précises, voir les schémas de dosage des traitements combinés.

Instillation intravésicale lors de papillomatose vésicale

Prévention des récidives après résection transurétrale

Instillation de 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, 1× par semaine pendant 4 semaines, puis 1× par mois pendant 11 mois.

Traitement du cancer vésical superficiel

Instillation de 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, 1× par semaine pendant 8 semaines.

En cas d'intolérance locale, la dose doit être réduite à 30 mg de chlorhydrate d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés, patients préalablement traités, atteinte de la moelle osseuse

Chez les patients âgés, les patients préalablement traités de manière intensive et ceux dont la moelle osseuse est atteinte, une dose de 60−75 mg/m² de chlorhydrate d'épirubicine (dose élevée: 100−120 mg/m²) i.v. est généralement recommandée.

Pédiatrie

On ne possède pas de données relatives à l'efficacité et à la sécurité chez les patients pédiatriques.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'élimination du principe actif étant essentiellement hépatobiliaire, la posologie doit être réduite chez les patients ayant une fonction hépatique réduite (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»). Une réduction de la posologie est recommandée pour les valeurs hépatiques suivantes:

• Bilirubine 21−51 µmol/l ou ASAT 2−4× plus élevée que la valeur normale supérieure: réduction posologique d'env. 50%.
• Bilirubine >51 µmol/l ou ASAT >4× plus élevée que la valeur normale supérieure: réduction posologique d'env. 75%.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir de chlorhydrate d'épirubicine (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La créatininémie doit être contrôlée avant et pendant le traitement. La dose doit être ajustée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (créatininémie >5 mg/dl) (voir «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»).

Contre-indications

En cas d'administration i.v.

• Grossesse et allaitement.
• Hématurie.
• Dépression médullaire prononcée consécutive à une chimiothérapie ou une radiothérapie préalable.
• Cardiopathie aiguë documentée actuelle ou antécédent de cardiopathie aiguë.
• Traitement par des doses cumulatives maximales d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines ou anthracènediones.
• Infections généralisées.
• Trouble sévère de la fonction hépatique.
• Hypersensibilité à l'épirubicine, à d'autres anthracyclines ou anthracènediones ou à l'un des excipients.

En cas d'instillation vésicale

Les mêmes contre-indications que pour l'administration i.v. sont en principe valables, bien que la quantité absorbée par voie systémique ne corresponde qu'à une fraction de la dose instillée (voir «Pharmacocinétique»).

Les autres contre-indications sont: infections des voies urinaires, cystites et problèmes de cathétérisme.

Mises en garde et précautions

Le traitement par l'épirubicine devrait être administré dans un hôpital ou en coopération avec un hôpital, et sous le contrôle de médecins dûment qualifiés. Respecter strictement les directives d'utilisation.

Avant le début d'un traitement par l'épirubicine, les effets indésirables d'un traitement précédent (p.ex. stomatite, neutropénie, thrombopénie et maladies infectieuses généralisées) doivent avoir préalablement disparu. Dans les traitements à hautes doses, une surveillance particulière est de rigueur en raison des risques de complications cliniques pouvant résulter d'une forte myélosuppression.

Hématologie

Après l'administration i.v., on procédera à des contrôles hématologiques réguliers afin de déceler à temps la survenue possible d'une dépression médullaire. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) dose-dépendantes et réversibles sont les manifestations dominantes de la toxicité de l'épirubicine et le motif le plus fréquent d'une limitation de la dose. La leucopénie et la neutropénie peuvent être sévères, surtout après des doses élevées. Le nadir est généralement atteint entre le 10^e et le 14^e jour de traitement. On observe la plupart du temps une remontée du nombre de leucocytes et de neutrophiles jusqu'au 21^e jour après l'injection. Une thrombopénie et une anémie sont d'autres manifestations possibles. Les conséquences cliniques d'une myélosuppression sévère sont: fièvre, infections, septicémie, choc septique, hémorragies, hypoxie tissulaire, mort.

Leucémie secondaire

La survenue d'une leucémie myéloïde aiguë secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée dans des cas isolés chez les patients traités simultanément par la doxorubicine ou l'épirubicine en association avec des substances antinéoplasiques altérant l'ADN. Ce risque pourrait éventuellement augmenter en cas d'utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques ou d'association avec une radiothérapie. Ces cas peuvent présenter une courte période de latence (1–3 ans).

Syndrome de lyse tumorale/Hyperuricémie

L'épirubicine peut occasionnellement induire une hyperuricémie suite à la dégradation des purines déclenchée par la destruction rapide des cellules néoplasiques. Il faut donc surveiller l'uricémie pendant le traitement par l'épirubicine et instaurer un traitement approprié si l'uricémie s'accroît.

Fonction cardiaque

Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à l'épirubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.

Toxicité immédiate:

La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications nonspécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci ne sont que rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par l'épirubicine.

Toxicité tardive:

La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois voire même plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop.

Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.

Surveillance de la fonction cardiaque:

La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.

Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque, en particulier en cas de doses cumulées >600 mg/m².

Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).

Chez les enfants, la fonction cardiaque doit être surveillée à long terme et à intervalles réguliers.

Dose cumulée totale:

Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale d'épirubicine. Une dose cumulée d'épirubicine de 900 mg/m² ne devra donc être dépassée qu'avec une extrême prudence. En calculant la dose d'épirubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que la doxorubicine, l'idarubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Les patients ayant déjà reçu des doses cumulées de 500 mg/m² de doxorubicine ou de daunorubicine sont particulièrement exposés au développement d'une insuffisance cardiaque. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de l'épirubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.

Facteurs de risque:

Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènes-diones, ainsi que l'administration simultanée de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (p.ex. trastuzumab).

Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines peut aussi être accru même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant cette période, il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque.

L'épirubicine et l'épirubicinol subissant une glucuronoconjugaison, la cardiotoxicité est limitée (voir «Pharmacocinétique»). La fonction cardiaque devra donc être étroitement surveillée chez les patients présentant des troubles de la glucuronoconjugaison.

Fonctions hépatique et rénale

Avant le début du traitement et si possible pendant le traitement, il faut évaluer la fonction hépatique (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, γ-GT, bilirubine). La créatinine sérique doit être contrôlée avant et pendant le traitement.

Réactions au site d'injection, extravasation

L'administration d'Epirubicine Sandoz doit se faire par voie intraveineuse stricte. Une injection paraveineuse accidentelle peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère), une nécrose locale et une thrombophlébite. Si le médicament est administré conformément aux prescriptions d'emploi, le risque d'une thrombophlébite au site d'injection est minime.

Effet immunosuppresseur

L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (épirubicine y compris) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Une immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous épirubicine.

Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.

Autres

L'épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause précoce chez les femmes préménopausées.

Administration intravésicale

Les mêmes précautions sont en principe valables pour les instillations vésicales, bien que la quantité de substance absorbée par voie systémique ne corresponde qu'à une fraction de la dose instillée.

Epirubicine Sandoz ne devrait pas être utilisée pour traiter des tumeurs invasives qui ont traversé la paroi vésicale (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).

Interactions

L'épirubicine est utilisée principalement en association à d'autres cytostatiques. La toxicité peut être additive, en particulier au niveau de la moelle osseuse, de l'hématologie et des effets gastro-intestinaux (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas d'administration simultanée d'épirubicine et d'autres médicaments cardiotoxiques (p.ex. 5-fluorouracile et/ou cyclophosphamide) ainsi que lors de l'administration simultanée de médicaments agissant sur le cœur (p.ex. antagonistes du calcium), une surveillance particulière de la fonction cardiaque est nécessaire pendant tout le traitement.

Effet d'autres médicaments sur l'épirubicine

La cimétidine augmente l'AUC de l'épirubicine de 50% et ne doit pas être associée à un traitement par l'épirubicine.

Inhibiteurs enzymatiques

En cas d'administration simultanée d'épirubicine et d'inhibiteurs de la glucuronidation, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études chez l'animal ont montré des anomalies fœtales et les expérimentations animales ont révélé des risques fœtaux qui dépassent largement les bénéfices thérapeutiques possibles. Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception sûre pendant le traitement.

L'activité génotoxique et mutagène de l'épirubicine, qui peut causer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes, oblige aussi à recourir chez l'homme à une contraception sûre pendant le traitement.

Allaitement

Le médicament est contre-indiqué.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas d'études ciblées examinant l'effet de l'épirubicine sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Après administration parentérale

La dépression médullaire et les cardiomyopathies sont les effets indésirables les plus graves.

Le profil d'effets indésirables de l'épirubicine à haute dose (>90 mg/m² toutes les 3−4 semaines) correspond à celui de doses plus faibles (<90 mg/m² toutes les 3−4 semaines), mais la fréquence des neutropénies sévères et des stomatites/mucites augmente avec la dose administrée.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables après commercialisation

«Expérience post-marketing»: les données issues de l'expérience post-marketing décrivent les effets secondaires notifiés spontanément, décrits dans la littérature et notifiés par les autorités à travers le monde. Ils sont marqués d'un (*) dans la liste suivante:

Infections et infestations

Très fréquents: infections* (26,1%), conjonctivite (14,8%).

Occasionnels: pneumonie*, septicémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnels: leucémie myéloïde aiguë, leucémie lymphoblastique aiguë.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (99,3%), leucopénie (97,2%), thrombocytopénie (97,2%), neutropénie (95,8%).

Fréquents: neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réaction anaphylactique*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: appétit diminué.

Occasionnels: déshydratation*, hyperuricémie*.

Affections oculaires

Très fréquents: kératite (14,8%).

Affections cardiaques

Fréquents: fraction d'éjection diminuée, tachycardie ventriculaire, bloc auriculoventriculaire, bloc de branche gauche, bradycardie, insuffisance cardiaque décompensée.

Occasionnels: cardiomyopathie, modifications de l'ECG, tachycardie sinusale, tachyarythmie, rythme de galop.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffée de chaleur (38,9%), phlébite* (10,7%).

Fréquents: hémorragie, bouffée congestive*.

Occasionnels: embolie artérielle* (dont embolie pulmonaire*), thrombophlébite*, choc*.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (92,4%), vomissements (92,4%), stomatite (58,6%), mucite (45%), diarrhée (24,8%).

Fréquents: douleurs gastro-intestinales*, érosion gastro-intestinale*, ulcère gastro-intestinal*.

Occasionnels: saignement gastro-intestinal, hyperpigmentation de la muqueuse buccale*.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: transaminases anormales (95,6%).

Fréquents: élévation de la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie réversible (95,5%), toxicité cutanée (19,5%).

Fréquents: éruption cutanée/prurit, hyperpigmentation cutanée (lit unguéal, le long de la veine utilisée pour la perfusion ou hyperpigmentation généralisée)*, modifications cutanées (4,7%), photosensibilité*, hypersensibilité de la zone irradiée («radiation recall reaction»).

Occasionnels: urticaire*, érythème*.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement*.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: aménorrhée (71,8%; chez les femmes préménopausées, voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: malaise (40,1%), fièvre* (26,1%).

Fréquents: frissons*.

Occasionnels: asthénie.

Cas isolés d'extravasation avec vésication, cellulite sévère et nécrose.

Après instillation vésicale

Vu qu'en règle générale, seule une faible quantité de principe actif (épirubicine) est absorbée après instillation vésicale (voir «Pharmacocinétique»), on n'a guère à craindre d'effets indésirables systémiques graves.

Très fréquents: cystite chimique* (32%).

Fréquents: réactions locales telles que brûlures et pollakiurie.

Occasionnels: cystite bactérienne.

Rares: manifestations allergiques.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

De très fortes doses uniques d'épirubicine peuvent, en 24 heures, conduire à une dégénérescence myocardique, et en 10 à 14 jours, à une dépression médullaire sévère.

Traitement

Le traitement devrait comporter des mesures de soutien telles que transfusions sanguines et séjour dans des locaux stériles. On a constaté des insuffisances cardiaques jusqu'à 6 mois après le surdosage avec les dérivés des anthracyclines. Aussi faut-il surveiller de près ces patients. En cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque, celle-ci doit être traitée de manière conventionnelle.

Un surdosage provoque des effets gastro-intestinaux toxiques, principalement des mucites.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01DB03

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'épirubicine est un antibiotique de type anthracycline possédant une activité antinéoplasique.

Elle pénètre rapidement dans la cellule, se lie à l'ADN et bloque la synthèse des acides nucléiques et la division cellulaire en inhibant l'ADN topoisomérase II et l'ADN hélicase.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption systémique après administration intravésicale est minime. Après administration intravésicale de 30 mg ou 50 mg d'épirubicine dans 50 ml de solution saline physiologique, les concentrations plasmatiques d'épirubicine étaient de l'ordre du nanogramme par ml (proches du seuil de détection).

Distribution

L'épirubicine est entièrement distribuée dans les tissus et le volume de distribution est de 32–46 l/kg. Elle est absorbée par les érythrocytes et les leucocytes. Elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Elle se lie à env. 77% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L'épirubicine est métabolisée principalement par le foie. Les principaux métabolites identifiés sont l'épirubicinol (13-OH-épirubicine, qui est active, mais 10 fois moins que la substance mère), des aglycones et des glucuronides de l'épirubicine et de l'épirubicinol. Les concentrations plasmatiques du dérivé 13-OH sont inférieures à celles de l'épirubicine en dépit de courbes de métabolisation analogues.

La 4'-O-glucuronidation, qui distingue l'épirubicine de la doxorubicine, pourrait expliquer l'élimination plus rapide et la toxicité réduite de l'épirubicine.

Élimination

L'épirubicine est éliminée principalement sous forme de métabolites par le système biliaire. Près de 40% de la dose administrée est retrouvée dans la bile après 72 heures, tandis qu'env. 9−10% de la dose est éliminée par les reins dans les 48 heures. Les taux plasmatiques d'épirubicine présentent une courbe triphasique. La clairance plasmatique est de 0,9 l/min et la demi-vie terminale est d'environ 40 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Des taux plasmatiques accrus d'épirubicine ont été observés chez des patients porteurs de métastases hépatiques. Chez les patients présentant une élévation des transaminases et de la bilirubine de degré 2, la clairance plasmatique médiane de l'épirubicine est diminuée d'environ 50%. Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique selon Child Pugh n'ont pas été étudiés.

Troubles de la fonction rénale

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'épirubicine et de son métabolite principal épirubicinol n'a été observée chez les patients présentant une créatininémie <5 mg/dl. Chez 4 patients présentant une créatininémie ≥5 mg/dl, une réduction de 50% de la clairance plasmatique a été observée. Il n'existe pas de données concernant les patients sous dialyse.

Patients âgés et pédiatriques

Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients âgés et pédiatriques.

Données précliniques

La DL₅₀ de l'épirubicine a été respectivement de 29,3 et 14,2 mg/kg chez la souris et le rat et d'environ 2,0 mg/kg chez le chien. Des études de cardiotoxicité (chez le rat et le chien) ont montré pour l'épirubicine une toxicité cardiaque inférieure à celle de la doxorubicine.

L'épirubicine s'est révélée carcinogène chez le rat. La substance a montré des propriétés mutagènes et génotoxiques dans la plupart des tests in vitro et in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Des effets toxiques sur les organes de reproduction et une embryotoxicité sont apparus chez le rat; bien que l'on n'ait pas observé de malformations fœtales, l'épirubicine (à l'instar d'autres anthracyclines) doit être considérée comme un tératogène potentiel.

Remarques particulières

Incompatibilités

Epirubicine Sandoz ne doit pas être mélangé à de l'héparine, en raison de l'incompatibilité chimique de cette substance avec l'épirubicine et du risque de précipitation.

Epirubicine Sandoz ne doit pas être mélangé à d'autres solutions car en cas de contact prolongé avec des solutions à pH alcalin, il peut se produire une hydrolyse du principe actif.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, au réfrigérateur (2−8 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Le médicament ne peut être gardée plus de 24 heures à température ambiante (15−25 °C) et à l'abri de la lumière.

Le stockage d'Epirubicine Sandoz au réfrigérateur peut entraîner la formation d'un produit de consistance gélatineuse. Toutefois, à température ambiante (15–25 °C), le produit se transforme à nouveau en une solution légèrement visqueuse voire complètement fluide après deux à quatre heures au maximum.

Epirubicine ne contient pas d'agents conservateurs. Après ouverture du flacon perforable (Onko Safe^®), le concentré doit être utilisé immédiatement. Si nécessaire le flacon perforable entamé peut être conservé pendant max. 24 h au réfrigérateur (2−8 °C).

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée pour l'instillation vésicale (concentration 1 mg/ml) a été démontrée pour 24 h. au réfrigérateur (2−8 °C) et à température ambiante (15−25 °C) à l'abri de la lumière. Du point de vue microbiologique, la solution doit cependant être utilisée immédiatement. Si nécessaire la solution peut être gardée jusqu'à 24 h au réfrigérateur (2−8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Avant l'administration il faut amener Epirubicine Sandoz à température ambiante.

Injection intraveineuse

La solution injectable reconstituée sera injectée dans la tubulure d'une perfusion de solution saline physiologique ou de solution de glucose à 5% déjà en cours pendant 3 à 20 minutes, selon la dose administrée et le volume de solution de perfusion. Cette administration sera suivie d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de solution de glucose à 5% pendant 10−15 min.

Cette technique minimise les risques de thrombose ou d'extravasation paraveineuse qui pourrait provoquer une cellulite et une nécrose grave. C'est la raison pour laquelle la préparation ne doit pas être perfusée dans des veines de petit calibre. Une sclérose veineuse peut survenir en cas d'injections répétées dans une même veine.

Instillation vésicale

Pour l'instillation vésicale, on dissout 50 mg d'épirubicine dans 50 ml de solution physiologique de NaCl. En ce qui concerne Epirubicine Sandoz 50 mg, il convient d'ajouter encore 25 ml de solution saline physiologique. La solution instillée doit rester dans la vessie durant une heure au moins. Durant l'instillation, il faut tourner de temps en temps le patient. La vessie doit être vidée à la fin de l'instillation. Le patient ne doit plus boire de liquide pendant les 12 heures qui précèdent le traitement.

Manipulation de cytostatiques

Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation, de la préparation et de l'élimination de solution d'Epirubicine Sandoz.

Numéro d’autorisation

56243 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mai 2019