Jardiance Met Filmtabl 5 / 500mg 60 pcs

Qu’est-ce que Jardiance Met et quand doit-il être utilisé?

Ce médicament contient les deux principes actifs empagliflozine et metformine.

• L'empagliflozine bloque, dans les reins, une protéine appelée cotransporteur sodium glucose de type 2 (SGLT2). Ainsi, l'empagliflozine assure l'élimination par l'urine du sucre dont la concentration est trop élevée dans votre sang du fait de votre diabète de type 2 et donc la baisse de votre glycémie.
• La metformine agit essentiellement en inhibant la formation de sucres dans le foie.
• Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour abaisser votre glycémie.
• Jardiance Met est utilisé pour le traitement du diabète de type 2 dont le taux de glycémie ne peut pas être diminué suffisamment par un régime et de l'activité physique et par d'autres médicaments hypoglycémiants.
• Si vous prenez déjà de l'empagliflozine et de la metformine sous forme de comprimés séparés.

Chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant une pathologie cardiovasculaire telle qu'infarctus du myocarde, coronaropathie, syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral, trouble de l'irrigation artérielle des extrémités, Jardiance Met peut également être prescrit et pris pour la prévention des événements cardio-vasculaires.

Jardiance Met doit être utilisé uniquement sur prescription médicale.

Quand Jardiance Met ne doit-il pas être pris/utilisé?

Jardiance Met ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique à l'empagliflozine, à la metformine ou à l'un des autres composants de ce médicament,
• si vous avez une acidose métabolique (p.ex. une acidose lactique ou une acidocétose diabétique) (une complication du diabète avec un taux élevé de sucre dans le sang, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements),
• si vous avez des antécédents de précoma ou de coma diabétique,
• si vous souffrez d'un trouble sévère de la fonction rénale,
• si vous avez une infection sévère,
• si vous souffrez de déshydratation importante. Ce peut être le cas, par exemple, suite à des diarrhées persistantes ou importantes ou à des vomissements répétés au cours d'une période brève,
• si vous avez récemment eu un infarctus du myocarde ou si vous avez des problèmes circulatoires ou respiratoires sévères ou souffrez d'affections cardiaques également sévères,
• si vous souffrez d'une affection hépatique,
• si vous buvez des quantités excessives d'alcool (quotidiennement ou seulement à l'occasion).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l’utilisation de Jardiance Met?

Veuillez informer votre médecin avant de prendre Jardiance Met

• si vous avez un «diabète de type 1».
• Dans de rares cas, un dérèglement métabolique grave appelé acidose lactique (suracidification) peut survenir au cours du traitement. L'acidose lactique peut entraîner la mort si elle n'est pas traitée immédiatement. Lors de l'apparition de symptômes tels que vomissements, diarrhée, fièvre, douleurs abdominales avec crampes musculaires, malaise général avec état de faiblesse marqué ou forte accélération de la respiration, vous devez consulter immédiatement votre médecin ou interrompre la prise du médicament jusqu'à la visite médicale.
  Dans la plupart des cas dans lesquels une acidose lactique est survenue, les patients ont présenté une défaillance rénale sévère ou une détérioration rapide de la fonction rénale. Le risque correspondant augmente p.ex. avec l'âge ou la prise de certains médicaments administrés contre l'hypertension (antihypertenseurs), pour favoriser l'élimination de l'eau (diurétiques) ou contre les douleurs et les rhumatismes (appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens). Autres facteurs de risque susceptibles de favoriser la survenue d'une acidose lactique: diabète compliqué ou mal maîtrisé, jeûne prolongé, diarrhée sévère ou vomissements répétés, alcoolisme, insuffisance hépatique, troubles de la circulation sanguine, infarctus du myocarde ou autres maladies cardio-vasculaires.
• Dans de très rares cas, une acidocétose peut survenir (acidose due aux corps cétoniques), dérèglement métabolique grave qui peut entraîner la mort. Lors de l'apparition de symptômes tels que nausée, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, épuisement inhabituel ou fatigue, consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche et interrompez le traitement jusqu'à la visite médicale
• étant donné que l'élimination d'un principe actif de Jardiance Met s'effectue pour une très large part par les reins, votre médecin contrôlera votre fonction rénale, pendant le traitement par Jardiance Met, au moins une fois par an ou – si vous êtes âgé(e) et/ou votre fonction rénale se détériore – même plus souvent.
• si vous avez plus de 75 ans.
• si vous souffrez de vomissements, de diarrhée ou de fièvre ou ne pouvez pas absorber de nourriture ou de liquide. Ces troubles peuvent entraîner une déshydratation. Informez-en immédiatement votre médecin.
• si vous souffrez d'une infection rénale ou des voies urinaires accompagnée de fièvre. Informez-en immédiatement votre médecin.
• si vous présentez un risque élevé d'événements cérébrovasculaires (p.ex. accident vasculaire cérébral).

Si des symptômes tels que douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau, des tuméfactions dans la région génitale ou périnéale (la zone entre les organes génitaux et l'anus), de la fièvre ou un malaise surviennent durant la prise de Jardiance Met, arrêtez le traitement par Jardiance Met et consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche.

Ces symptômes peuvent être les signes d'une infection bactérienne rare mais menaçant le pronostic vital (également appelée fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier) qui détruit le tissu sous-cutané et qui doit être traitée immédiatement.

Au cours du traitement par Jardiance Met, demandez impérativement conseil à votre médecin

• s'il est prévu de vous faire un examen radiologique au cours duquel un produit de contraste vous est injecté,
• s'il est prévu de vous opérer sous anesthésie,
• si vous prenez un médicament qui draine l'eau de l'organisme (diurétique).

Aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La prise de ce médicament avec certains autres antidiabétiques peut entraîner une trop forte baisse du taux de glycémie (hypoglycémie) qui peut se traduire par des troubles comme tremblements, transpiration et troubles visuels, sensation de picotement dans les lèvres, pâleur, changement d'humeur, anxiété ou état confusionnel et entraver votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous ressentez une sensation de vertige après avoir pris Jardiance Met, vous ne devez pas conduire ni utiliser des outils ou machines.

Jardiance Met n'est pas recommandé pour l'utilisation chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Jardiance Met peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Jardiance Met ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Pendant la grossesse, l'insuline est en général prescrite pour traiter le diabète. Consultez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez pouvoir être éventuellement enceinte ou si vous souhaitez être enceinte; il vous conseillera sur la poursuite du traitement de votre diabète. Pendant la grossesse, vous ne devez prendre Jardiance Met que sur autorisation explicite de votre médecin.

La metformine passant dans le lait maternel, vous ne devez pas prendre Jardiance Met si vous souhaitez allaiter votre enfant. Consultez votre médecin, il vous conseillera sur la poursuite du traitement de votre diabète.

Comment utiliser Jardiance Met?

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien/pharmacienne.

Posologie (dose)

• La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour.
• Prenez les comprimés sans les croquer avec de l'eau.
• Prenez les comprimés avec un repas. Vous réduisez ainsi la probabilité de troubles gastriques.

Il est possible que votre médecin vous prescrive Jardiance Met avec un autre antidiabétique pour faire baisser la glycémie. Veuillez penser à respecter les instructions de votre médecin lors de la prise de tous les médicaments afin d'obtenir le meilleur résultat de traitement. Votre médecin pourra décider d'augmenter votre dose pour faire baisser suffisamment votre glycémie.

La nutrition et l'exercice physique peuvent aider votre organisme à faire un meilleur usage de la glycémie. Il est donc important que vous respectiez le programme de nutrition et d'exercice physique recommandé par votre médecin pendant la prise de Jardiance Met.

Il peut parfois être nécessaire d'interrompre brièvement la prise du médicament. Demandez conseil à votre médecin

• si vous souffrez d'une maladie/trouble susceptible d'entraîner une déshydratation, par exemple des nausées accompagnées de vomissements importants, de diarrhée et de fièvre. Informez également votre médecin si vous absorbez nettement moins de liquide que d'habitude.
• s'il est prévu de vous opérer,
• s'il est prévu de vous injecter un colorant ou produit de contraste en rapport avec un examen radiologique.

Si vous avez pris plus de Jardiance Met que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de Jardiance Met que vous n'auriez dû, vous pouvez subir une acidose lactique. Les troubles possibles accompagnant une acidose lactique sont des nausées importantes, vomissements, douleurs abdominales, crampes musculaires, fatigue importante ou troubles respiratoires. Si vous subissez une acidose lactique, vous pouvez avoir besoin d'un traitement immédiat à l'hôpital, étant donné que l'acidose lactique peut entraîner une perte de conscience (coma). Interrompez immédiatement le traitement et consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche (voir «Quels effets secondaires Jardiance Met peut-il provoquer?»). Emmenez cette notice d'emballage.

Si vous avez oublié de prendre Jardiance Met

Si vous omis une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous vous en souvenez alors qu'il est presque l'heure de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée et poursuivez votre schéma de prise normal. Ne prenez pas le double de la dose de ce médicament.

Si vous arrêtez de prendre Jardiance Met

N'arrêtez jamais de prendre Jardiance Met sans avoir préalablement consulté votre médecin. Si vous arrêtez de prendre Jardiance Met, vos valeurs de glycémie peuvent remonter.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, le médecin adaptera la dose. En cas d'insuffisance rénale modérée, la dose journalière maximale de metformine est de 1000 mg.

Pour les patients âgés, la dose de Jardiance Met doit être déterminée prudemment sur la base de la fonction rénale.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Jardiance Met peut-il provoquer?

Consultez votre médecin le plus rapidement possible si vous remarquez l'un des effets secondaires sévères suivants:

• Acidose lactique:

La metformine, l'un des principes actifs de ce médicament, peut entraîner un effet secondaire très rare (chez jusqu'à 1 patient sur 10 000) mais sévère appelé «acidose lactique». Il s'agit d'un enrichissement du sang en acide lactique qui peut entraîner la mort. Une acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital. Elle concerne principalement les patients dont les reins ne fonctionnent plus parfaitement bien.

Les symptômes d'une acidose lactique sont:

• nausées importantes
• vomissements, douleurs abdominales
• crampes musculaires
• fatigue importante
• problèmes respiratoires.

Si vous subissez une acidose lactique, vous pouvez avoir besoin d'un traitement immédiat à l'hôpital, étant donné que l'acidose lactique peut entraîner une perte de conscience (coma). Interrompez immédiatement le traitement et consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche. Emmenez l'emballage du médicament.

• Acidocétose

Lors de l'apparition de symptômes tels que nausée, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, épuisement inhabituel ou fatigue, consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche et interrompez le traitement jusqu'à la visite médicale.

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (également appelée gangrène de Fournier) ont été rapportés. Les signes éventuels comprennent des douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau, des tuméfactions dans la région génitale ou périnéale (la zone entre les organes génitaux et l'anus), de la fièvre ou un malaise. Lors de la survenue de ces symptômes, arrêtez la prise de Jardiance Met et consultez sans délai un médecin ou l'hôpital le plus proche (voir également «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Jardiance Met?»).

Consultez un médecin le plus rapidement possible si vous constatez les effets secondaires suivants:

• Taux de glycémie faible (hypoglycémie), très fréquent (chez plus d'1 patient sur 10)

Si vous utilisez Jardiance Met avec un autre antidiabétique susceptible de provoquer un taux de glycémie faible, comme p.ex. une sulfonylurée ou de l'insuline, le risque d'hypoglycémie augmente. Signes possibles d'hypoglycémie:

• Tremblement, transpiration, anxiété ou confusion importante, rythme cardiaque accéléré
• Grand appétit, céphalées.

Votre médecin vous dira quoi faire en cas de valeurs de glycémie faibles et comment vous comporter si l'un des signes nommés apparaît chez vous. En cas de signes d'hypoglycémie, prenez des comprimés de glucose, un en-cas à teneur en sucres élevée ou un jus de fruits. Mesurez si possible votre glycémie et reposez-vous.

• Infection des voies urinaires, fréquente (chez jusqu'à 1 patient sur 10)

Signes d'une infection des voies urinaires:

• sensation de brûlure en urinant
• urine trouble
• douleurs dans le bassin ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés)

Besoin d'uriner ou miction fréquente peuvent également être provoqués par le mécanisme d'action de Jardiance Met, mais également être des indices d'une infection des voies urinaires. Si vous remarquez que ces symptômes s'aggravent, vous devez également consulter un médecin.

• Déshydratation, occasionnelle (chez jusqu'à 1 patient sur 100)

Il n'y a pas de signes spécifiques de déshydratation, cependant, les symptômes suivants peuvent, p. ex., survenir:

•  Forte soif
• Etourdissements ou vertiges au lever
• Accès de faiblesse ou perte de connaissance.

Autres effets secondaires pendant la prise de Jardiance Met:

Très fréquent

• Troubles gastro-intestinaux comme p.ex. nausées, vomissements, diarrhées ou douleurs abdominales, manque d'appétit.

Fréquent

• Infection à levures (candidose) dans la région génitale
• Miction plus importante (augmentation de la quantité d'urine) ou plus fréquente
• Altération du goût.
• Soif
• Réactions allergiques (p.ex. rougeur cutanée (érythème), éruption cutanée ou éruption cutanée prurigineuse (urticaire)),
• Modifications du taux de graisse sanguin (notamment cholestérol)
• Augmentation de la proportion de globules rouges dans le sang (hématocrite)

Occasionnel

• Démangeaisons
• Effort ou douleurs à la miction
• Diminution du débit de filtration des reins
• Des examens peuvent mettre en évidence les modifications concernant la fonction rénale (hausse de la créatinine)

Très rare

• Baisse du taux de vitamine B₁₂ dans l'organisme
• Modifications de la fonction hépatique, inflammation du foie (hépatite)

Cas isolés

• Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge susceptible d'entraîner des difficultés respiratoires ou de déglutition (angioœdème)

Consultez votre médecin le plus rapidement possible si vous remarquez l'un des effets secondaires sévères ci-dessus.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires qui ne sont pas décrits ici, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants. Entreposer à température ambiante (15-25 °C).

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Jardiance Met?

Principes actifs

Les principes actifs sont l'empagliflozine et l'hydrochlorure de metformine

1 comprimé pelliculé de 5/500 mg contient 5 mg d'empagliflozine et 500 mg d'hydrochlorure de metformine.

1 comprimé pelliculé de 5/850 mg contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg d'hydrochlorure de metformine.

1 comprimé pelliculé de 5/1000 mg contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg d'hydrochlorure de metformine.

1 comprimé pelliculé de 12,5/500 mg contient 12,5 mg d'empagliflozine et 500 mg d'hydrochlorure de metformine.

1 comprimé pelliculé de 12,5/850 mg contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg d'hydrochlorure de metformine.

1 comprimé pelliculé de 12,5/1000 mg contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg d'hydrochlorure de metformine.

Excipients

Jardiance Met 5 mg/500 mg, Jardiance Met 5 mg/850 mg, Jardiance Met 5 mg/1000 mg:

• Noyau du comprimé: amidon de maïs, copovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
• Pelliculage: hypromellose 2910, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune (E172)

Jardiance Met 12,5 mg/500 mg, Jardiance Met 12,5 mg/850 mg, Jardiance Met 12,5 mg/1000 mg:

• Noyau du comprimé: amidon de maïs, copovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
• Pelliculage: hypromellose 2910, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172)

Numéro d’autorisation

65570 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Jardiance Met? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Jardiance Met 5/500 mg: emballages à 60 et 180 [2x 90] comprimés pelliculés

Jardiance Met 5/850 mg: emballages à 60 et 180 [2x 90] comprimés pelliculés

Jardiance Met 5/1000 mg: emballages à 60 et 180 [2x 90] comprimés pelliculés

Jardiance Met 12.5/500 mg: emballages à 60 et 180 [2x 90] comprimés pelliculés

Jardiance Met 12.5/850 mg: emballages à 60 et 180 [2x 90] comprimés pelliculés

Jardiance Met 12.5/1000 mg: emballages à 60 et 180 [2x 90] comprimés pelliculés

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Jardiance Met e quando si usa?

Questo medicamento contiene i due principi attivi empagliflozin e metformina.

• L'empagliflozin blocca a livello renale una proteina denominata cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2). In base a questo principio di azione, l'empagliflozin fa sì che, in caso di concentrazione di zucchero nel sangue troppo elevata a causa del diabete di tipo 2, lo zucchero venga espulso tramite l'urina, riducendo in tal modo la glicemia.
• La metformina agisce in linea di principio inibendo la formazione di zucchero nel fegato.
• Il suo medico le ha prescritto questo medicamento per ridurre il suo livello glicemico.
• Jardiance Met si usa per il trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti il cui livello glicemico non viene ridotto in misura sufficiente tramite l'alimentazione e l'attività fisica e altri medicamenti ipoglicemizzanti.
• Se assume già empagliflozin e metformina sotto forma di compresse separate.

Jardiance Met può essere prescritto e assunto anche come prevenzione di eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2, che presentano una malattia cardiocircolatoria in atto, quale infarto, coronaropatia, sindrome coronarica acuta, ictus, disturbo della vascolarizzazione arteriosa delle estremità.

Jardiance Met si usa solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare Jardiance Met?

Jardiance Met non deve essere assunto,

• se è allergico a empagliflozin, metformina o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute in questo medicamento.
• se soffre di acidosi metabolica (ad es. acidosi lattica o chetoacidosi diabetica) (una complicanza del diabete con livelli glicemici elevati, rapido calo di peso, nausea o vomito.
• se ha avuto un precoma o coma diabetico.
• se ha un grave disturbo della funzione renale.
• se ha una grave infezione.
• se ha perso molti liquidi corporei (disidratazione). Ciò può accadere, ad esempio, dopo prolungati episodi di diarrea intensa o persistente oppure di vomito ripetuto a brevi intervalli.
• se ha avuto un recente infarto del miocardio oppure se ha gravi malattie cardiache, problemi circolatori o respiratori.
• se soffre di una malattia epatica.
• se fa uso eccessivo di alcol (ogni giorno oppure solo occasionalmente).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Jardiance Met?

Parli con il suo medico prima di assumere Jardiance Met,

• se soffre di «diabete di tipo 1».
• In casi rari, durante il trattamento può verificarsi una cosiddetta acidosi lattica (iperacidificazione), una grave alterazione del metabolismo che può avere esito mortale se non trattata immediatamente. Se manifesta sintomi quali vomito, diarrea, febbre, dolori addominali con crampi muscolari, malessere generale con marcato stato di debolezza o intensa accelerazione della respirazione, contatti immediatamente il suo medico e interrompa l'assunzione del medicamento fino alla visita medica.
  Nella maggior parte dei casi di acidosi lattica, i pazienti hanno manifestato una grave insufficienza renale oppure un rapido peggioramento della funzione renale. Tale rischio aumenta, ad esempio, all'aumentare dell'età oppure con l'assunzione di determinati medicamenti per abbassare la pressione arteriosa elevata (antipertensivi), favorire l'eliminazione dei liquidi (diuretici) o contrastare il dolore e i reumatismi (cosiddetti antinfiammatori non steroidei). Altri fattori di rischio per la comparsa di un'acidosi lattica sono: diabete complicato o malcontrollato, digiuno prolungato, grave diarrea o vomito persistente, alcolismo, compromissione della funzione epatica, disturbi della circolazione sanguigna, infarto del miocardio o altre malattie cardiocircolatorie.
• In casi molto rari può verificarsi una chetoacidosi (iperacidificazione del sangue dovuta a corpi chetonici), una grave alterazione del metabolismo che può avere anche esito mortale. Se manifesta sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratoria, confusione, spossatezza o stanchezza insolita, contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino e interrompa l'assunzione di Jardiance Met.
• L'eliminazione del principio attivo di Jardiance Met avviene in gran parte tramite i reni, pertanto, durante il trattamento con Jardiance Met il suo medico provvederà a controllare la sua funzionalità renale almeno una volta all'anno o anche più spesso nel caso in cui lei sia molto anziano e/o la sua funzionalità dovesse peggiorare.
• se ha raggiunto o superato l'età di 75 anni.
• se soffre di vomito, diarrea o febbre oppure non riesce a consumare alimenti o liquidi. Questi disturbi possono causare una disidratazione. In questi casi informi immediatamente il suo medico.
• se ha una grave infezione renale o delle vie urinarie associata a febbre. In questi casi informi immediatamente il suo medico.
• se è ad elevato rischio di eventi cerebrovascolari (ad es. ictus).
• se durante l'assunzione di Jardiance Met manifesta sintomi quali dolore o dolorabilità alla pressione, arrossamento cutaneo, gonfiore nell'area dei genitali e del perineo (l'area tra i genitali e l'ano), febbre o malessere, interrompa l'assunzione di Jardiance Met e contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino.

Questi sintomi possono essere il segnale di un'infezione batterica rara, ma potenzialmente letale, che distrugge il tessuto sotto la cute (denominata fascite necrotizzante del perineo o gangrena di Fournier) e deve essere trattata immediatamente. Durante l'assunzione di Jardiance Met chieda assolutamente consiglio al suo medico,

• se deve sottoporsi ad un esame radiografico che prevede l'uso di un mezzo di contrasto.
• se le è stato programmato un intervento chirurgico in anestesia.
• se assume un medicamento per favorire l'eliminazione dei liquidi dal corpo (cosiddetto diuretico).

Capacità di guidare e usare macchinari

L'assunzione di questo medicamento con altri specifici antidiabetici può causare un'eccessiva riduzione del livello glicemico (ipoglicemia). Tale condizione può manifestarsi con disturbi quali tremori, sudorazione e disturbi della vista, formicolio alle labbra, pallore, alterazione dell'umore, sensazione di ansia o di confusione, e compromettere la sua capacità di guidare e usare macchinari. Se, dopo aver assunto Jardiance Met, ha le vertigini, non si metta alla guida di veicoli e non usi macchinari o utensili.

Jardiance Met non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffre

• di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare Jardiance Met durante la gravidanza o l’allattamento?

Jardiance Met non dovrebbe essere usato in gravidanza. Durante la gravidanza viene prescritta normalmente l'insulina per il trattamento del diabete. rivolga al suo medico se è incinta, se ritiene di essere incinta o ha in programma una gravidanza. Il suo medico potrà consigliarla su come continuare il trattamento del diabete. Durante la gravidanza può assumere Jardiance Met solo su espressa autorizzazione del suo medico.

La metformina, uno dei principi attivi contenuti in Jardiance Met, passa nel latte materno, pertanto non dovrebbe assumere Jardiance Met se ha intenzione di allattare al seno il suo bambino. Si rivolga al suo medico, il quale potrà consigliarla su come continuare il trattamento del diabete

Come usare Jardiance Met?

Assuma Jardiance Met sempre esattamente secondo le istruzioni del medico. In caso di dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quantità da assumere (dose)

• La dose raccomandata è una compressa due volte al giorno.
• Assuma le compresse con acqua senza masticarle.
• Assuma le compresse ad uno dei pasti. Ciò ridurrà la probabilità di disturbi gastrici.

Il suo medico potrebbe prescriverle Jardiance Met unitamente ad un altro medicamento per ridurre la glicemia. Ricordi di assumere tutti i medicamenti secondo le istruzioni del suo medico per trarre il massimo beneficio dal trattamento. Il suo medico potrebbe dover aumentare la sua dose per ottenere un'efficace riduzione della glicemia.

L'alimentazione e l'attività fisica possono aiutare il suo corpo ad utilizzare meglio lo zucchero presente nel sangue. È importante, quindi, che segua il programma di alimentazione e attività fisica consigliato dal suo medico durante l'assunzione di Jardiance Met.

Talvolta può essere necessario interrompere l'assunzione del medicamento per un breve periodo. Chieda consiglio al suo medico,

• se soffre di una malattia/un disturbo che potrebbe causare una disidratazione (consistente perdita di liquidi corporei), ad esempio nausea con forte vomito, diarrea e febbre. Informi il suo medico anche nel caso in cui le capiti di assumere una quantità di liquidi molto inferiore rispetto al normale.
• se le è stato programmato un intervento chirurgico.
• se deve sottoporsi ad un esame radiografico che prevede l'iniezione di un colorante o di un mezzo di contrasto.

Se prende più Jardiance Met di quanto deve

Se prende più compresse di Jardiance Met di quante avrebbe dovuto, potrebbe essere soggetto ad un'acidosi lattica. Possibili disturbi associati ad un'acidosi lattica sono nausea intensa, vomito, mal di stomaco, crampi muscolari, stanchezza intensa o problemi respiratori. Qualora sviluppasse un'acidosi lattica, potrebbe avere bisogno di un immediato trattamento in ospedale, perché l'acidosi lattica può causare una perdita di coscienza (coma). Interrompa immediatamente l'assunzione di questo medicamento e contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino (vedere «Quali effetti collaterali può avere Jardiance Met?»). Porti con lei il presente foglietto illustrativo.

Se ha dimenticato di prendere Jardiance Met

Se ha dimenticato di prendere una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Tuttavia, se e ne ricorda quando è già il momento della dose successiva, salti la dose dimenticata e continui il suo normale schema di assunzione. Non assuma una dose doppia di questo medicamento.

Se sospende l'assunzione di Jardiance Met

Non interrompa l'assunzione di Jardiance Met senza aver prima consultato il suo medico. Interrompendo l'assunzione di Jardiance Met, potrebbe essere soggetto ad un aumento dei livelli glicemici.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa il medico adatterà la dose. Nei casi di compromissione renale moderata, la dose giornaliera massima di metformina è di 1000 mg.

Nei pazienti anziani occorre stabilire la dose di Jardiance Met con cautela tenendo conto della funzione renale.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Jardiance Met?

Si rivolga tempestivamente al suo medico se osserva uno dei seguenti effetti collaterali gravi:

• Acidosi lattica:

La metformina, uno dei principi attivi contenuti in questo medicamento, può causare un effetto collaterale molto raro (fino a 1 paziente su 10.000), ma grave, denominato «acidosi lattica». Si tratta di un aumento dei livelli di acido lattico nel sangue che può portare alla morte. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Colpisce prevalentemente pazienti con funzione renale compromessa.

I segni di un'acidosi lattica sono:

• nausea intensa
• vomito, mal di stomaco
• crampi muscolari
• stanchezza intensa
• problemi respiratori.

Qualora sviluppasse un'acidosi lattica, potrebbe avere bisogno di un immediato trattamento in ospedale, perché l'acidosi lattica può causare una perdita di coscienza (coma). Interrompa immediatamente l'assunzione di questo medicamento e contatti subito un medico o l'ospedale più vicino. Porti con sé la confezione del medicamento.

• Chetoacidosi

Se manifesta sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratoria, confusione, spossatezza o stanchezza insolita, contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino e interrompa l'assunzione di Jardiance Met.

Sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier). I possibili segnali di questa malattia sono dolore o dolorabilità alla pressione, arrossamento cutaneo, gonfiore nell'area dei genitali e del perineo (l'area tra i genitali e l'ano), febbre o malessere. Se manifesta questi sintomi, interrompa l'assunzione di Jardiance Met e contatti immediatamente un medico o l'ospedale più vicino (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Jardiance Met?»).

Se possibile, contatti immediatamente il suo medico se nota uno dei seguenti effetti collaterali:

• Basso livello glicemico (ipoglicemia), molto frequente (in più di 1 paziente su 10)

Se assume Jardiance Met in associazione ad un altro medicamento che può ridurre il livello glicemico, ad es. sulfonilurea o insulina, è esposto ad aumentato rischio di ipoglicemia. Possibili segni di ipoglicemia:

• Tremori, sudorazione, grande stato d'ansia o confusione, battito cardiaco accelerato
• Fame intensa, mal di testa.

Il suo medico le consiglierà cosa fare in caso di bassi livelli glicemici e come deve comportarsi se manifesta uno dei segni summenzionati. In presenza di segni di ipoglicemia dovrebbe assumere compresse di glucosio, fare spuntini fra i pasti principali ad alto contenuto di zuccheri oppure bere succo di frutta. Se possibile, esegua l'automisurazione della glicemia e si riposi.

• Infezione delle vie urinarie, frequente (fino a 1 paziente su 10)

Segni di un'infezione delle vie urinarie:

• Sensazione di bruciore durante la minzione
• Urina torbida
• Dolore al bacino o alla parte centrale della schiena (se i reni sono infetti).

Lo stimolo ad urinare o la frequente minzione possono essere causati dal meccanismo di azione di Jardiance Met, ma possono anche essere indicativi di un'infezione delle vie urinarie. Se osserva un peggioramento di questi sintomi, consulti un medico.

• Eccessiva perdita di liquidi corporei (disidratazione), occasionale (fino a 1 paziente su 100)

La disidratazione non è indicata da segni specifici, tuttavia può dare luogo ai seguenti sintomi:

• Sensazione di sete intensa
• Intorpidimento o vertigini passando alla posizione eretta
• Mancamento o perdita di coscienza.

Altri effetti collaterali durante l'assunzione di Jardiance Met:

Molto frequenti

• Disturbi gastrointestinali, ad es. nausea, vomito, diarrea o mal di stomaco, inappetenza.

Frequenti

• Infezione da funghi (candidosi) nell'area dei genitali
• Minzione ripetuta (aumento della quantità di urina) o più frequente
• Alterazione della sensazione del gusto.
• Sete
• Reazioni allergiche (ad es. arrossamento cutaneo (eritema), eruzione cutanea o eruzione cutanea pruriginosa (orticaria))
• Alterazioni dei livelli di lipidi nel sangue (ad es. colesterolo)
• Aumento della quantità dei globuli rossi nel sangue (ematocrito)

Occasionali

• Prurito
• Sforzo o dolore durante la minzione
• Ridotta capacità di filtrazione dei reni
• Potenziali alterazioni della funzione renale evidenziate dalle analisi del sangue (aumento della creatinina)

Molto rari

• Ridotti livelli di vitamina B₁₂ nel corpo
• Alterazioni della funzione epatica, infiammazione del fegato (epatite)

In casi isolati

• Gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e della gola, che può causare difficoltà a respirare o a deglutire (angioedema)

Si rivolga tempestivamente al suo medico se osserva uno degli effetti collaterali summenzionati.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni

Cosa contiene Jardiance Met?

Principi attivi

I principi attivi sono empagliflozin e metformina cloridrato.

1 compressa rivestita con film di Jardiance Met da 5 mg/500 mg contiene 5 mg di empagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato

1 compressa rivestita con film di Jardiance Met da 5 mg/850 mg contiene 5 mg di empagliflozin e 850 g di metformina cloridrato

1 compressa rivestita con film di Jardiance Met da 5 mg/1000 mg contiene 5 mg di empagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato

1 compressa rivestita con film di Jardiance Met da 12,5 mg/500 mg contiene 12,5 mg di empagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato

1 compressa rivestita con film di Jardiance Met da 12,5 mg/850 mg contiene 12,5 mg di empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato

1 compressa rivestita con film di Jardiance Met da 12,5 mg/1000 mg contiene 12,5 mg di empagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato

Sostanze ausiliarie

Jardiance Met 5 mg/500 mg, Jardiance Met 5 mg/850 mg, Jardiance Met 5 mg/1000 mg:

• Nucleo della compressa: amido di mais, copovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro giallo (E172)

Jardiance Met 12,5 mg/500 mg, Jardiance Met 12,5 mg/850 mg, Jardiance Met 12,5 mg/1000 mg:

• Nucleo della compressa: amido di mais, copovidone, silice anidra colloidale, magnesio stearato
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172)

Numero dell’omologazione

65570 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Jardiance Met? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Jardiance Met 5/500 mg: Confezioni da 60 e 180 [2x90] compresse rivestite con film

Jardiance Met 5/850 mg: Confezioni da 60 e 180 [2x90] compresse rivestite con film

Jardiance Met 5/1000 mg: Confezioni da 60 e 180 [2x90] compresse rivestite con film

Jardiance Met 12.5/500 mg: Confezioni da 60 e 180 [2x90] compresse rivestite con film

Jardiance Met 12.5/850 mg: Confezioni da 60 e 180 [2x90] compresse rivestite con film

Jardiance Met 12.5/1000 mg: Confezioni da 60 e 180 [2x90] compresse rivestite con film

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Empagliflozin, Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Jardiance Met 5 mg/500 mg, Jardiance Met 5 mg/850 mg, Jardiance Met 5 mg/1000 mg:

• Tablettenkern: Maisstärke, Copovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Talkum, Eisenoxid gelb (E172).

Jardiance Met 12,5 mg/500 mg, Jardiance Met 12,5 mg/850 mg, Jardiance Met 12,5 mg/1000 mg:

• Tablettenkern: Maisstärke, Copovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Talkum, Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu

5 mg Empagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder

5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder

5 mg Empagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

12,5 mg Empagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder

12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder

12,5 mg Empagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Jardiance Met ist indiziert zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ‑2-Diabetes mellitus zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn diese Patienten:

• mit der maximal tolerierten Dosis Metformin keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• mit der maximal tolerierten Dosis Metformin zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff und/oder einem Insulin behandelt werden und dabei keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• bereits mit Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»)

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis ist basierend auf der derzeitigen Therapie, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten individuell festzulegen. Die empfohlenen Tageshöchstdosen von 25 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin dürfen jedoch nicht überschritten werden.

• Die Behandlung mit Empagliflozin zusätzlich zur bisherigen Therapie soll mit Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg) begonnen werden. Die Metformin-Dosis soll in etwa der Dosis unter der vorherigen Therapie entsprechen. Wird mit der Dosis Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich keine zufriedenstellende glykämische Kontrolle erzielt, kann die Dosis bei Patienten, die eine höhere Dosis Empagliflozin gut vertragen, auf Jardiance Met 12.5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 25 mg) erhöht werden.
• Bei Patienten, die von separaten Empagliflozin und Metformin Tabletten auf Jardiance Met umgestellt werden, sollte die Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin der bisherigen Dosis oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt, entsprechen.

Für die verschiedenen Metformin-Dosen ist Jardiance Met in Stärken von 5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid oder 12,5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.

Jardiance Met sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Metformin zu reduzieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z.B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), überprüft werden.

Tabelle 1: Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

* Falls keine angemessene Stärke von Jardiance Met erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten im Alter von ≥85 Jahren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 

Kinder und Jugendliche

Jardiance Met wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin

Wenn Jardiance Met in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wird, könnte es erforderlich sein, die Sulfonylharnstoff- und/oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Allerdings sollte keine doppelte Dosis zur selben Zeit eingenommen werden. In einem solchen Fall ist die versäumte Dosis auszulassen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Empagliflozin und/oder Metformin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose)
• Diabetisches Koma und Präkoma
• Schwere Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m² oder Kreatinin-Clearance <30 ml/min)
• Akute Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie), intravaskuläre Applikation jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• Leberinsuffizienz
• akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jardiance Met sollte nicht bei Patienten mit Typ‑1-Diabetes eingesetzt werden.

Diabetische Ketoazidose

Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.

Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Jardiance Met abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden.

Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance Met könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance unterbrochen wurde.

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene aber schwerwiegende metabolische Komplikation. Risikofaktoren sind unter anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, schwere Infektionen, Sepsis, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischen Erkrankungen oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der Kombination von Jardiance Met mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Jardiance Met muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwerer Durchfall, Fieber oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika einschliesslich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer Bei Verdacht auf eine Laktatazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.

Der Arzt muss den Patienten und/oder ihren Betreuern über das Risiko und die Symptome einer Laktatazidose informieren. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, Jardiance Met sofort bei diesen Verdachtssymptomen abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hilfe zu suchen. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Behandlung mit Jardiance Met unterbrochen. Bevor eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Jardiance Met in Betracht gezogen wird, sollten das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sowie die renale Funktion abgeklärt werden.

Diagnose

Folgende unspezifische Symptome können ein Zeichen einer Laktatazidose sein: Muskelkrämpfe, gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie.

Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (<7.35), erhöhte Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Bei weiblichen und männlichen Patienten mit Diabetes mellitus, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden nach Markteinführung Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Krankenhausaufenthalte, mehrfache Operationen und Tod.

Patienten, die mit Jardiance Met behandelt werden und sich mit Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythemen, Schwellungen im Genital- oder Perinealbereich, Fieber oder Unwohlsein  melden, sind auf nekrotisierende Fasziitis hin zu untersuchen. Wenn Verdacht auf nekrotisierende Fasziitis besteht, ist Jardiance Met abzusetzen und umgehend eine Behandlung (u.a. mit Breitspektrumantibiotika und ggf. chirurgischer Wundausschneidung) einzuleiten.

Nierenfunktion

Aufgrund des Wirkmechanismus ist die Wirksamkeit von Empagliflozin von der renalen Funktion abhängig.

Die eGFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen ermittelt werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Jardiance Met wird bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² nicht empfohlen und ist bei Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m² kontraindiziert. Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.

Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen und danach in regelmässigen Abständen. Gegebenenfalls ist ein vorübergehendes Absetzen von Jardiance Met zu erwägen.

Kardiale Funktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Jardiance Met erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen.

Bei Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Jardiance Met kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥75 Jahre) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance Met in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Therapieerfahrungen bei Patienten ab 85 Jahren sind begrenzt. Der Beginn einer Behandlung wird in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Volumenmangel

Empagliflozin führt auf Grund der osmotischen Diurese zu einer leichten Absenkung des Blutdrucks (systolisch mehr als diastolisch) und kann eine orthostatische Hypotonie auslösen, was zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Synkopen oder Stürzen führen kann. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter orthostatischer Hypotonie, Patienten unter antihypertensiver Therapie, älteren Patienten sowie Patienten mit bekannter kardiovaskulärer und/oder cerebrovaskulärer Erkrankung.

Erfahrungsgemäss kommt es zu einem Anstieg des Hämatokrits von rund 2%.

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird bei Patienten, welche Empagliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Jardiance Met sollte erwogen werden, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.

Harnwegsinfekte

Die Behandlung mit Empagliflozin erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Betroffen sind häufig Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfekten und weiblichen Patienten. Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis berichtet. Der behandelnde Arzt sollte auf mögliche Anzeichen einer Harnwegsinfektion achten und sofort eine Behandlung einleiten. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.

Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts

Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (4,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (3,9%) auf als unter Placebo plus Metformin (1,3%); Patientinnen unter Empagliflozin plus Metformin waren im Vergleich zur Placebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter und mittelschwerer Intensität, schwerwiegende Infektionen kamen nicht vor.

Amputationen der unteren Gliedmassen

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmassen (in erster Linie von Zehen) sind in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmässigen präventiven Fusspflege zu beraten.

Anwendung von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu Nierenversagen führen. Dies kann zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Jardiance Met muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt einer solchen Untersuchung unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Chirurgische Eingriffe

Da Jardiance Met Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortführung der Behandlung darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff oder bei Wiederaufnahme der oralen Ernährung erfolgen sofern die Nierenfunktion als ausreichend eingestuft wurde (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²).

Zerebrovaskuläre Ereignisse

In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95%‑KI 0,89; 1,56) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein kausaler Zusammenhang zwischen Empagliflozin und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.

Interaktionen

Allgemein

Die gleichzeitige Mehrfachgabe von Empagliflozin (50 mg einmal täglich) und Metforminhydrochlorid (1000 mg zweimal täglich) hatte bei gesunden Probanden keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Metformin.

Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Jardiance Met liegen nicht vor; jedoch wurden Studien mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen (Empagliflozin und Metformin) durchgeführt.

Empagliflozin

Pharmakodynamische Interaktionen

Diuretika

Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für Dehydratation und Blutdruckabfall erhöhen.

Insulin und lnsulin-Sekretagoga

Insulin und lnsulin-Sekretagoga, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder lnsulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin

In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymen und OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Empagliflozin um 26% und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 54%.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung einer Induktion von UGT auf Empagliflozin

wurde nicht untersucht. Eine Begleitmedikation mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte vermieden werden, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht.

Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-lnhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die C_max von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15% und die AUC um 59% erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der C_max von Empagliflozin um 75% und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35%.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem P-gp-lnhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Empagliflozin hat.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid (Einzeldosis), Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.

Wirkungen von Empagliflozin auf andere Arzneimittel

Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1 wird durch Empagliflozin nicht gehemmt.

Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen. Das Potenzial von Empagliflozin, UGT2B7 zu hemmen, wurde nicht untersucht.

ln therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6% und zu einer Erhöhung der C_max um 15%. Patienten unter Digoxin sollten entsprechend beobachtet werden.

Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Torasemid und oralen Kontrazeptiva hat.

Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine Daten zur Verfügung.

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β₂-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9-20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β₁-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H₂-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen. Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Eine gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:

• Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit von Metformin reduzieren.
• Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die Wirksamkeit von Metformin erhöhen.
• Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir, Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können.

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Die Einnahme von Alkohol und Alkohol enthaltenden Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Interferenz mit 1,5-Anhydroglucitol(1,5-AG)-Assay

Die Überwachung der Glykämie mittels 1,5-AG-Assay ist nicht empfohlen, da bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, 1,5-AG-Messungen zur Bewertung der glykämischen Kontrolle unzuverlässig sind. Alternative Methoden zur Überwachung der Glykämie sollen benutzt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Ungenügend kontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Jardiance Met oder seinen einzelnen Bestandteilen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Empagliflozin allein ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität.

Tierexperimentelle Studien mit der Kombination Empagliflozin plus Metformin oder mit Metformin allein haben nur bei höher dosiertem Metformin teratogene Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Jardiance Met sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist klar notwendig.

Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Fehlbildungen und weiteren Komplikationen für das Kind zu reduzieren.

Stillzeit

Metformin wird in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die Metformin-haltige Kombination Jardiance Met ist in der Stillzeit kontraindiziert oder das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance Met unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance Met als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 12245 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt, wobei 8199 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4‑Inhibitoren oder Insulin erhielten.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Empagliflozin plus Metformin bei Patienten, die an der EMPA-REG-OUTCOME^®-Studie teilnahmen, war den zuvor bekannten Sicherheitsprofilen der beiden Einzelsubstanzen vergleichbar.

An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18‑ bis 24‑wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3456 Patienten teil, von denen 1271 Empagliflozin 10 mg plus Metformin und 1259 Empagliflozin 25 mg plus Metformin erhielten.

Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, abhängig von der angewendeten Basistherapie in den jeweiligen Studien (siehe «Beschreibung spezieller Nebenwirkungen»).

In klinische Studien mit Empagliflozin plus Metformin wurden im Vergleich zu den einzelnen Bestandteilen keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten, die in placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin plus Metformin behandelt wurden, berichtet (klassifiziert nach Systemorganklassen und bevorzugten Begriffen gemäss MedDRA)

Infektionen und Infestationen

Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts^1,2, Harnwegsinfekte^1,2 (einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis)⁷.

Häufigkeit nicht bekannt: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)¹.

Sehr selten: Laktatazidose³, Vitamin-B12-Mangel^3,4.

Nervensystem

Häufig: Geschmacksstörungen (Metallgeschmack)³.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Volumenmangel^1,2.

Gastrointestinale Störungen⁵

Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit³, Erbrechen³, Diarrhöe³, Bauchschmerzen³, Appetitverlust³.

Leber und Galle

Einzelfälle: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen³ oder Hepatitis³ (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Haut

Häufig: allergische Hautreaktionen (z.B. Erythem³, Hautausschlag⁷, Urtikaria^3,7, Pruritus^3,2).

In Einzelfällen: Angioödem^2,7

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Vermehrtes Wasserlassen^1,2.

Gelegentlich: Dysurie².

Allgemeine Störungen

Häufig: Durst.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhte Serumlipide⁶, Erhöhter Hämatokrit⁶.

Gelegentlich: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate¹, erhöhter Kreatininspiegel im Blut¹.

¹ Weitere Informationen siehe «Beschreibung spezieller Nebenwirkungen».

² Unerwünschte Wirkungen, die unter Empagliflozin als Monotherapie aufgetreten sind

³ Identifizierte unerwünschte Wirkungen auf Grundlage der EU-Fachinformation für Metformin

⁴ Bei Langzeitbehandlung mit Metformin kam es zu einer Abnahme der Vitamin B12-Resorption, welche zu einem klinisch relevanten Vitamin B12-Mangel (z.B. megaloblastische Anämie) führen kann

⁵ Gastrointestinale Symptome wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten am häufigsten zu Behandlungsbeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab.

⁶ nähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»

⁷ aus den Erfahrungen seit der Marktzulassung

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Die nachstehend angegebenen Häufigkeiten für unerwünschte Wirkungen werden ungeachtet des Kausalzusammenhangs angegeben.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit der Hypoglykämie war von der Basistherapie in der jeweiligen Studie abhängig.

Leichte Hypoglykämie

Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Pioglitazon war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 16.1%, Empagliflozin plus Metformin 25 mg: 11.5%, Placebo plus Metformin: 8.4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 31.3%, Empagliflozin plus Metformin 25 mg: 36.2%, Placebo plus Metformin: 34.7%) fand sich kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo. Als Zusatztherapie zu Insulin plus einen Sulphonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 16.2% (Empagliflozin plus Metformin 10 mg), 32.8% (Empagliflozin plus Metformin 25 mg) und 13.2% (Placebo plus Metformin) berichtet.

Schwere Hypoglykämie (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)

Die Anzahl von Patienten mit schweren hypoglykämischen Ereignissen in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin war gering (<1%) und vergleichbar.

Vermehrtes Wasserlassen

Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen [PT]: Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (3,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (2,9%) als unter Placebo plus Metformin (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Empagliflozin (beide mit Metformin als Basistherapie) vergleichbar (<1%).

Volumenmangel

Insgesamt war die Häufigkeit eines Volumenmangels (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe [ambulant gemessene] Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) gering und mit Placebo vergleichbar (Empagliflozin 10 mg plus Metformin (0,6%), Empagliflozin 25 mg plus Metformin (0,3%) und Placebo plus Metformin (0,1%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte.

Erhöhter Blutkreatininspiegel und verringerte glomeruläre Filtrationsrate

Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Placebo als Zusatztherapie zu Metformin vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,5%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,4%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,2%).

In diesen placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,02 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m², Empagliflozin 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m²) beobachtet. Diese Veränderungen waren in den Langzeitstudien im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 32-Fachen der höchsten empfohlenen Tagesdosis) verabreicht.

Hypoglykämie wurde unter Metforminhydrochlorid in Dosierungen von bis zu 85 g nicht beobachtet; jedoch trat unter diesen Umständen Laktatazidose auf. Hohe Überdosierung von Metforminhydrochlorid oder Begleitrisiken können zur Laktatazidose führen. Die Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.

Behandlung

Bei einer Überdosierung sind geeignete unterstützende Massnahmen entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten einzuleiten. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metforminhydrochlorid ist die Hämodialyse. Zur Entfernung von Empagliflozin durch Hämodialyse liegen keine Daten vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD20

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Kombinationen mit oralen Antidiabetika

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2‑Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000‑fach höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC₅₀: 6278 nM).

Weiter konnte keine hemmende Wirkung auf Glukosetransporter GLUTs gezeigt werden, welche für die Glukoseversorgung in verschiedenen Geweben verantwortlich sind.

SGLT-2 wird vorwiegend in der Niere exprimiert. Es ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich.

Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glucose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glucose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.

Die erhöhte renale Glucoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50µmol/L). Durch die renale Glucoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.

Die renale Glucose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal). Nach 25 mg Empagliflozin beträgt die renale Glucose-Ausscheidung ca. 78 g pro Tag (entspricht rund 312 kcal).

Bei T2DM-Patienten steigt die renale Ausscheidung von Zucker im Urin nach der ersten Dosis Empagliflozin an und bleibt über das gesamte 24‑stündige Dosierungsintervall auf dem gleichen Niveau.

Die erhöhte Ausscheidung von Zucker im Urin führte bei T2DM-Patienten zu einer Reduktion der Plasmaglukosespiegel.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin ist unabhängig von der Betazellfunktion und dem Insulinweg.

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Metformin kann über drei Mechanismen wirken:

(1) Reduktion der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse

(2) moderate Erhöhung der Insulinsensitivität in der Muskulatur mit daraus folgender Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung

(3) Verzögerung der intestinalen Glukoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metformin steigert die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen Glukosetransporter (GLUTs). In klinischen Studien war Metformin mit einem Stabilen Körpergewicht und einer leichten Gewichtsabnahme verbunden.

Beim Menschen wirkt sich Metformin unabhängig von seinem antiglykämischen Effekt, günstig auf den Fettstoffwechsel aus. Dies wurde bei therapeutischen Dosen in kontrollierten klinischen Studien mit mittlerer und langer Dauer gezeigt: Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel.

Klinische Wirksamkeit

Insgesamt 10224 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden mindestens 24 Wochen lang in 9 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 2947 Empagliflozin 10 mg und 3703 Empagliflozin 25 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 2978 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 988 Empagliflozin 10 mg und 990 Empagliflozin 25 mg als Zusatztherapie.

Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin mit oder ohne eine weitere Basistherapie (Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin) bewirkte eine klinisch relevante Verbesserung der HbA1c- und Nüchternplasmaglukosewerte (NPG), des Körpergewichts sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

Bei Patienten ab 75 Jahren wurden unter Empagliflozin numerisch geringere Reduktionen des HbA1c-Werts beobachtet. Höhere HbA1c-Werte zu Baseline waren mit einer stärkeren Reduktion des HbA1c assoziiert.

Kombinationstherapie

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff

Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 2). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

In der doppelblinden. Placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 52 bestehen.

Tabelle 2: Ergebnisse einer 24‑wöchigen (LOCF) Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

² aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt

* p<0,0001

Add-on-Therapie zu Insulin

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert <110 mg/dl zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 3).

Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.

Tabelle 3: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p <0,0001

** p <0,01

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 4).

Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme der NPG und des Körpergewichts.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer Placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

² Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen

* p-Wert <0,0001

** p-Wert = 0,0003

*** p-Wert = 0,0005

# p-Wert = 0,0040

Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich als Zusatz zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg und 25 mg) als Zusatzbehandlung bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 16‑wöchigen Studie beurteilt. Alle Behandlungen mit Empagliflozin bewirkten eine signifikante Reduktion des HbA1c ab Baseline (Gesamtmittelwert 7,8%) nach 16 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo. Bei zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin wurden vergleichbaren Reduktionen des HbA1c wie bei Therapieregimes mit einmal täglicher Gabe erreicht, der Behandlungsunterschied bezüglich der HbA1c-Reduktion zwischen Baseline und Woche 16 betrug -0,02% (95% KI ‑0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich und -0,11% (95% KI -0,26; 0,03) für Empagliflozin 12,5 mg zweimal täglich versus 25 mg einmal täglich.

Kardiovaskuläre Ergebnisse in Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung

Die EMPA-REG Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Placebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Plazebo (n=2.333) behandelt.

Die Population war zu 72,4% kaukasisch, zu 21,6% asiatisch und zu 5,1% schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3% der Patienten ≥75 Jahre), 71,5% der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81% der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65% Betablocker, 43% Diuretika, 89% Antikoagulantien und 81% eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74% der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48% wendeten Insulin an und 43% erhielten einen Sulfonylharnstoff. In den ersten 12 Wochen erfolgte die Behandlung grundsätzlich ohne weitere Anpassungen. Ab diesem Zeitpunkt konnte die Behandlung (inklusive Hypertonie und Dyslipidämie) gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden.

Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen MI und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]). Alle kardiovaskulären Todesfälle wurden durch ein verblindetes Expertengremium (CEC) als tödlicher MI, tödlicher Schlaganfall, Tod aufgrund von Herzinsuffizienz (durch Progression oder kardiogenen Schock), plötzlicher Tod oder andere tödliche kardiovaskuläre Ereignisse kategorisiert.

Subgruppen-Analysen für 3P-MACE und kardiovaskulärer Tod nach Antidiabetika zu Studienbeginn (einschliesslich Metformin und Insulin) zeigten Behandlungseffekte, welche mit jenen der Gesamtpopulation in Einklang standen, bei einer Punktschätzung für die Hazard Ratio der Gesamtpopulation innerhalb der Konfidenzintervalle der Subgruppen für jeden Endpunkt.

Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Todesfälle und Gesamtmortalität

Empagliflozin war Plazebo hinsichtlich des primären End­punkts überlegen (d.h. bewirkte eine Senkung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse). Dieser Effekt konnte nicht allein durch den Unterschied zwischen den Behandlungs­gruppen in der glykämischen Kontrolle erklärt werden und beruhte weitgehend auf der ausgeprägten Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle (Tabelle 5 und Abbildung 1). Ein präventiver Effekt wurde für alle Kategorien kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet und war am deutlichsten für Tod aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz. Gleichzeitig wurde das Risiko nicht-tödlicher Myokardinfarkte nicht statistisch signifikant gesenkt. Empagliflozin hatte auch keinen präventiven Effekt für Schlaganfälle und bewirkte sogar einen numerischen Anstieg des Risikos (HR [95% Konfidenz­intervall] für tödliche/nicht-tödliche Ereignisse: 1,18 [0,89, 1,56]). Ausserdem gab es keine Reduktion des primären Endpunkts in Patienten, welche ausschliesslich aufgrund einer zerebrovaskulären Vorgeschichte in die Studie eingeschlossen wurden. Die grösste Senkung der kardiovaskulären Mortalität wurde in Patienten mit 2 oder 3 Risikofaktoren beobachtet.

Resultierend hauptsächlich aus der Reduktion kardio­vaskulärer Todesfälle (Empagliflozin bewirkte keine statistisch signifikante Reduktion der nicht-kardio­vaskulären Mortalität) verbesserte sich unter Empagliflozin-Behandlung auch die Gesamtmortalität

Tabelle 5: Behandlungseffekt in Bezug auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalität (Behandelte Population*)

* d.h. Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten

** Da Daten der Studie in einer Interim-Analyse berücksichtigt wurden, gilt ein zweiseitiges 95,02-%-Konfidenzintervall, das einem p-Wert von kleiner 0,0498 für Signifikanz entspricht.

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod/nicht-tödlicher MI/nicht-tödlicher Schlaganfall)

In einer randomisierten, plazebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.

Postprandialer Glukosewert (2‑Stunden‑Wert)

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: ‑46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Placebo ‑2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: ‑35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].

Patienten mit HbA1c-Ausgangswert ≥9%

In einer präspezifizierten Analyse von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0%, führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg als Zusatz zu Metformin zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c in Woche 24 (korrigierte mittlere Veränderung gegenüber Baseline von -1,40% für Empagliflozin 10 mg und -0,44% für Placebo).

Körpergewicht

In einer präspezifizierten, gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin (68% aller Patienten erhielten Metformin als Basistherapie) nach 24 Woche zu einer Abnahme des Körpergewichts (‑2,04 kg für Empagliflozin 10 mg und ‑0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52 bestehen blieb (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und ‑0,16 kg für Placebo).

Blutdruck

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 6). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)

¹ für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p <0,0001

** p <0,001

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier Placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.

Laborparameter

Erhöhter Hämatokrit

In einer gepoolten Sicherheitsanalyse aller Studien mit Metformin als Basistherapie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,6% für Empagliflozin 10 mg und 4,0% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu 0% für Plazebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.

Erhöhte Serumlipide

In einer gepoolten Sicherheitsanalyse aller Studien mit Metformin als Basistherapie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Plazebo bei Gesamtcholesterin 5,0% bzw. 5,2% versus 3,7%; bei HDL-Cholesterin 4,6% bzw. 2,7% versus ‑0,5%; bei LDL-Cholesterin 9,1% bzw. 8,7% versus 7,8%; bei Triglyzeriden 5,4% bzw. 10,8% versus 12,1%.

Pharmakokinetik

Jardiance Met

In Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden erwiesen sich die Jardiance Met (Empagliflozin/Metforminhydrochlorid) 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg Kombinationstabletten als bioäquivalent zur Komedikation von Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten in den entsprechenden Stärken.

Folgende Daten stammen aus Studien, die entweder mit Empagliflozin oder mit Metformin durchgeführt wurden.

Empagliflozin

Absorption

Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane t_max) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1870 nmol.h/l und die C_max 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ‑2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.

Die Pharmakokinetik von 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 10 mg Empagliflozin einmal täglich wurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Gesamt-Exposition (AUCss) von Empagliflozin über 24 Stunden bei zweimal täglicher Gabe von 5 mg und einmal täglicher Gabe von 10 mg war vergleichbar. Wie erwartet, führte die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin 5 mg im Vergleich zur einmal täglichen Gabe von 10 mg Empagliflozin zu einer niedrigeren C_max und höheren Talkonzentrationen (C_min) von Empagliflozin im Plasma.

Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; Die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die C_max um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State wurde auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer [¹⁴C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden betrug die Erythrozytenpartitionierung etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung 86,2%.

Metabolismus

In einer Studie mit [¹⁴C]-markiertem Empagliflozin konnte der grösste Anteil der totalen Radioaktivität im Plasma unverändertem Empagliflozin zugeordnet werden.

Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronidkonjugate (2‑O‑, 3‑O‑ und 6‑O‑Glucuronid). Die systemische Exposition jedes Metaboliten betrug weniger als 10% der gesamten Radioaktivität im Plasma. In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Empagliflozin beim Menschen primär über Glucuronidierung durch die Uridin-5'-diphosphat-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 metabolisiert wird.

Elimination

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma‑AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [¹⁴C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen wirkstoffbezogenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung gemäss Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 23%, 47% bzw. 75% und die C_max um etwa 4%, 23% bzw. 48% zu. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60-<90 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR: 30-<60 ml/min/1,73 m²) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase‑I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Body Mass Index (BMI)

Eine Dosisanpassung auf Grundlage des BMI ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Geschlecht

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Ethnische Zugehörigkeit

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m².

Ältere Patienten

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Metformin

Absorption

Nach oraler Anwendung von Metformin wird die T_max nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg- oder 850 mg-Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50‑60%. Nach Einnahme einer oralen Dosis betrug die nichtresorbierte Fraktion, die in den Fäzes wiedergefunden wurde, 20‑30%.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der C_max beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass C_max, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 μg/ml nicht übersteigt.

Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere C_max, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min. verlängerte T_max beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 l - 276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt.

Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.

Elimination

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.

Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance oder GFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Empagliflozin und Metformin

In einer 13‑wöchigen Kombinationsstudie mit Empagliflozin und Metformin an Ratten zur allgemeinen Toxizität wurde der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei 50/100 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin auf Basis der Hypochlorämie beobachtet, d.h., nach Expositionen, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition für Empagliflozin und dem 2.1-Fachen der klinischen Exposition für Metformin auf Basis der AUC bei einer täglichen Dosis von 25 mg Empagliflozin bzw. 2000 mg Metformin entsprachen.

Reproduktionstoxizität

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten [Wistar bzw. Crl:WI (Han)] wurden bei Expositionen, die etwa dem 14-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg Empagliflozin und dem 4‑Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entsprachen, keine teratogenen Wirkungen beobachtet, die auf die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und Metformin zurückgeführt wurden. In einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin in Kombination oder von 600 mg/kg/Tag Metformin allein, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entspricht, zeigte Metformin teratogene Wirkung.

Folgende Daten stammen aus Studien, die entweder mit Empagliflozin oder mit Metformin durchgeführt wurden.

Empagliflozin

In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 10-Fachen der klinischen Dosis von 25 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).

Karzinogenität

Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 42-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.

Empagliflozin führte bei weiblichen Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 62‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) erhielten, traten vermehrt Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.

Genotoxizität

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

Reproduktionstoxizität

Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten [Wistar bzw. Crl:WI (Han)] und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 48-Fachen bzw. dem 128-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 155-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 139-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.

In prä‑ und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.

Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 11fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität (AmesTest, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) und Karzinogenität (bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus)), lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für die Anwendung am Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität.

Allerdings war Metformin entweder in Kombination mit Empagliflozin bei einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin oder allein ab einer Dosierung von 500 mg/kg/Tag bei Ratten [(Wistar bzw. Crl:WI (Han)] teratogen (siehe oben «Empagliflozin und Metformin»)

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

65570 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

April 2020.

Composizione

Principi attivi

Empagliflozin, metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Jardiance Met 5 mg/500 mg, Jardiance Met 5 mg/850 mg, Jardiance Met 5 mg/1000 mg:

• Nucleo della compressa: amido di mais, copovidone, silice anidra colloidale, magnesio stearato.
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro giallo (E172).

Jardiance Met 12.5 mg/500 mg, Jardiance Met 12.5 mg/850 mg, Jardiance Met 12.5 mg/1000 mg:

• Nucleo della compressa: amido di mais, copovidone, silice anidra colloidale, magnesio stearato.
• Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da

5 mg di empagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato o

5 mg di empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato o

5 mg di empagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato.

12,5 mg di empagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato o

12,5 mg di empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato o

12,5 mg di empagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Jardiance Met è indicato per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2, in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, quando questi pazienti:

• non raggiungono un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata di metformina;
• sono trattati con la dose massima tollerata di metformina, in aggiunta ad una sulfanilurea e/o a insulina, e non raggiungono un adeguato controllo glicemico;
• sono già trattati con empagliflozin e metformina in compresse separate.

Prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare già manifesta (vedere paragrafo «Efficacia clinica»)

Posologia/Impiego

Il dosaggio deve essere personalizzato in base all'attuale regime terapeutico del paziente, all'efficacia e alla tollerabilità senza, tuttavia, superare le dosi massime giornaliere raccomandate di 25 mg di empagliflozin e 2000 mg di metformina.

• Il trattamento con empagliflozin in aggiunta alla dose che si sta già assumendo deve essere iniziato con Jardiance Met da 5 mg di empagliflozin due volte al giorno (dose giornaliera 10 mg). La dose di metformina deve essere simile alla dose che si sta già assumendo. Se con la dose di Jardiance Met 5 mg di empagliflozin due volte al giorno il controllo glicemico raggiunto non è soddisfacente, la dose può essere aumentata a Jardiance Met da 12,5 mg di empagliflozin due volte al giorno (dose giornaliera di 25 mg) nei pazienti che tollerano bene una dose maggiore di empagliflozin.
• I pazienti che passano dalle compresse di empagliflozin e metformina assunte separatamente a Jardiance Met, devono ricevere la stessa dose giornaliera di empagliflozin e metformina che stanno assumendo o la dose di metformina più vicina alla dose terapeuticamente appropriata.

Per le diverse dosi di metformina, Jardiance Met è disponibile in dosaggi da 5 mg di empagliflozin e 500 mg, 850 mg o 1000 mg di metformina cloridrato o dosaggi da 12,5 mg di empagliflozin e 500 mg, 850 mg o 1000 mg di metformina cloridrato.

Jardiance Met deve essere assunto ad uno dei pasti per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali relativi alla metformina.

Indicazioni speciali per la posologia

Pazienti con compromissione epatica

L'esperienza con la somministrazione di empagliflozin nei pazienti con compromissione epatica severa o con un netto aumento (più che triplicato) delle transaminasi è molto limitata. L'utilizzo di empagliflozin in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con compromissione renale

Non è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve. L'eGFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicamenti contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta l'anno. Nei pazienti con un aumento del rischio di una ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzionalità renale deve essere controllata con maggiore frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi.

Prima di iniziare un trattamento con metformina in pazienti con una eGFR <60 ml/min/1,73 m², devono essere verificati i fattori che possono aumentare il rischio di un'acidosi lattica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Posologia nei pazienti con compromissione renale

* Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Jardiance Met, le singole sostanze devono essere utilizzate al posto dell'associazione a dose fissa.

Anziani

Poiché la funzionalità renale negli anziani può essere limitata, la dose di metformina deve essere aggiustata con cautela tenendo conto dei paramenti della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere controllata con regolarità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni l'utilizzo di empagliflozin non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Per la mancanza di dati su sicurezza ed efficacia, l'utilizzo di Jardiance Met nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non è raccomandato.

Terapia di associazione con sulfanilurea e/o insulina

Quando Jardiance Met viene utilizzato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, può essere considerata una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»)

Dose dimenticata

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve, tuttavia, assumere una dose doppia alla stessa ora. In tal caso, la dose dimenticata va saltata.

Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi empagliflozin e/o metformina o a una delle sostanze ausiliarie come da composizione.
• Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad es. acidosi lattica o chetoacidosi diabetica)
• Coma diabetico o precoma
• Insufficienza renale severa (eGFR <30 ml/min/1,73 m² o clearance della creatinina <30 ml/min)
• Malattie acute che possono compromettere la funzionalità renale, come disidratazione (diarrea, episodi ripetuti di vomito), infezioni severe, ad es. delle vie urinarie, febbre alta, ipossia severa (shock, setticemia), applicazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»)
• Malattie (in particolare patologie acute o l'esacerbazione di una patologia cronica) che possono causare ipossia tissutale, come ad es. insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, sepsi o shock. In queste situazioni il rischio di sviluppare un'acidosi lattica è maggiore.
• Insufficienza epatica
• Intossicazione acuta da alcol, alcolismo

Avvertenze e misure precauzionali

Jardiance Met non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete di tipo 1.

Chetoacidosi diabetica

Sono stati segnalati casi di chetoacidosi diabetica (DKA, diabetic ketoacidosis), una complicanza metabolica grave potenzialmente letale che richiede immediata ospedalizzazione, inclusi anche casi fatali, in pazienti trattati con empagliflozin. In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia è stata atipica, associata solo ad un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/l (250 mg/dl).

In pazienti affetti da diabete, trattati con empagliflozin, il rischio di una chetoacidosi diabetica (DKA) deve essere considerato in presenza di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, stato confusionale, stanchezza o sonnolenza insolite.

Se questi sintomi si manifestano, i pazienti devono essere valutati immediatamente per determinare l'eventuale presenza di corpi chetonici, a prescindere dal livello di glicemia. Nei casi in cui si sospetta chetoacidosi, è necessario sospendere Jardiance Met, valutare le condizioni del paziente ed iniziare un trattamento immediato.

I pazienti che possono essere esposti a un rischio più elevato di DKA durante l'assunzione di Jardiance Met comprendono pazienti con condizioni che comportano una dieta con una ridotta assunzione di carboidrati (poiché questa associazione potrebbe aumentare ulteriormente la produzione di corpi chetonici), pazienti con una patologia acuta, in caso di patologie pancreatiche, che riflettono una carenza di insulina (ad es. diabete di tipo 1, pancreatite o intervento chirurgico al pancreas nell'anamnesi), pazienti per i quali le dosi di insulina sono state ridotte (incluso il guasto della pompa dell'insulina), che fanno abuso di sostanze alcoliche, in condizioni di severa disidratazione e pazienti con precedente storia di chetoacidosi. In questi pazienti Jardiance Met deve essere usato con cautela. Deve essere prestata cautela nel ridurre la dose di insulina [vedere «Posologia/impiego»]. In condizioni cliniche che, come è noto, possono predisporre il paziente a chetoacidosi (ad es. digiuno prolungato per una patologia acuta o un intervento chirurgico) è opportuno monitorare la presenza di una chetoacidosi e prendere in considerazione un'interruzione temporanea del trattamento. In queste situazioni, pur avendo interrotto il trattamento con Jardiance, è necessario prendere in considerazione anche un monitoraggio della concentrazione dei corpi chetonici.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara ma grave. I fattori di rischio comprendono diabete con controllo glicemico inadeguato, chetosi, digiuno prolungato, eccessivo consumo di sostanze alcoliche, infezioni gravi, sepsi, insufficienza epatica e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, ad es. in caso di insufficienza cardiaca congestizia, patologie cardiorespiratorie e infarto acuto del miocardio. Deve essere prestata cautela anche in caso di associazione di Jardiance Met con medicamenti che possono causare acidosi lattica, come ad es. gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. In caso di trattamento con Jardiance Met la funzionalità renale deve essere controllata con regolarità. È richiesto un controllo accurato soprattutto in caso di pazienti anziani.

Un'acidosi lattica può manifestarsi come conseguenza di un accumulo di metformina. Nella maggior parte dei casi finora noti di acidosi lattica da metformina, i pazienti colpiti presentavano insufficienza renale acuta o un peggioramento acuto della funzionalità renale. Deve quindi essere prestata particolare cautela nelle situazioni in cui la funzionalità renale può peggiorare in modo acuto, come ad es. in caso di disidratazione (diarrea grave, febbre, episodi ripetuti di vomito), inizio di un trattamento con ACE-inibitori e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, diuretici, in particolare diuretici dell'ansa o antireumatici non-steroidei inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 (COX-2). Qualora si sospetti un'acidosi lattica, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale. L'emodialisi è il metodo più efficace per eliminare il lattato ed anche la metformina (cfr. Posologia eccessiva). I pazienti devono essere informati della necessità di evitare un consumo eccessivo di sostanze alcoliche, acuto o cronico, poiché l'alcool potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato.

Il medico deve informare il paziente e/o le persone che lo assistono sul rischio e i sintomi di un'acidosi lattica. I pazienti devono essere informati anche della necessità di sospendere immediatamente Jardiance Met in presenza di sintomi sospetti e richiedere immediatamente assistenza medica. Nell'attesa di chiarire la situazione il trattamento con Jardiance Met deve essere interrotto. La ripresa del trattamento con Jardiance Met può essere valutata, solo dopo aver chiarito il rapporto beneficio/rischio individuale e la funzionalità renale.

Diagnosi

I sintomi aspecifici indicati di seguito possono essere segni di un'acidosi lattica: crampi muscolari, disturbi gastrointestinali come dolori addominali e astenia grave.

L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, ipotermia seguiti da coma. La sintomatologia è riconoscibile sulla base dei seguenti risultati di laboratorio: riduzione del pH ematico (<7,35), livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l e aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Successivamente all'immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come «gangrena di Fournier») in pazienti di sesso femminile e maschile affetti da diabete mellito trattati con inibitori del SGLT2, tra cui anche l'empagliflozin. Si tratta di un'infezione necrotizzante rara ma grave e potenzialmente letale, con conseguenze gravi che prevedono ricoveri ospedalieri, interventi chirurgici e decesso.

I pazienti trattati con Jardiance Met e che manifestano dolori o dolorabilità alla pressione, eritema, tumefazione nella zona genitale o perineale, febbre o malessere, devono essere esaminati per accertare l'eventuale presenza di fascite necrotizzante. Qualora si sospetti una fascite necrotizzante, è opportuno sospendere Jardiance Met e avviare immediatamente un trattamento (anche con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente rimozione chirurgica del tessuto).

Funzionalità renale

A causa del meccanismo d'azione, l'efficacia di empagliflozin dipende dalla funzionalità renale.

L'eGFR deve essere determinata prima dell'inizio della terapia e ad intervalli regolari durante il trattamento (vedere «Indicazioni speciali per la posologia»). Nei pazienti con una eGFR <45 ml/min/1,73 m² Jardiance Met non è raccomandato e nei pazienti con una eGFR <30 ml/min/1,73 m² è controindicato. Ogni situazione clinica, che implica un rapido peggioramento della funzionalità renale, richiede controlli intensivi.

Particolare cautela è indicata nei casi in cui la funzionalità renale potrebbe peggiorare per fattori predisponenti sottostanti o l'eventuale uso di terapie concomitanti (ad es. in caso di pazienti anziani, disidratazione, all'inizio di una terapia con diuretici, antipertensivi o antireumatici non steroidei). In questi casi si raccomanda altresì di verificare la funzionalità renale prima dell'inizio della terapia e ad intervalli regolari durante il trattamento. Se opportuno, deve essere presa in considerazione un'interruzione temporanea del trattamento con Jardiance Met.

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca sono esposti a un maggiore rischio di ipossia e insufficienza renale. Jardiance Met può essere usato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile insieme a un monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale.

Il trattamento con Jardiance Met è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e congestizia (vedere Controindicazioni).

Anziani

I pazienti di età pari o superiore a 75 anni possono presentare un rischio aumentato di deplezione volemica. Pertanto, il trattamento con Jardiance Met deve essere prescritto con cautela in questo gruppo di pazienti (vedere «Effetti indesiderati»). L'esperienza terapeutica nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni è limitata. L'inizio della terapia in questa popolazione non è raccomandato (vedere «Posologia/impiego»).

Deplezione volemica

A causa della diuresi osmotica, empagliflozin favorisce una modesta riduzione della pressione arteriosa (sistolica più che diastolica) e può provocare ipotensione ortostatica con conseguenti effetti indesiderati quali capogiri, sincope o cadute. Deve essere prestata particolare attenzione nei pazienti con ipotensione ortostatica nota, pazienti in terapia anti-ipertensiva, pazienti anziani ed anche pazienti con patologia cardiovascolare e/o cerebrovascolare nota.

È stato osservato un aumento dell'ematocrito del 2% circa.

In caso di malattie che possono causare perdita di liquidi (ad es. patologie gastrointestinali) si raccomanda l'attento monitoraggio dello stato volemico e degli elettroliti nei pazienti che ricevono empagliflozin. Un'interruzione temporanea del trattamento con empagliflozin deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi.

Infezioni delle vie urinarie

Il trattamento con empagliflozin aumenta il rischio di infezioni delle vie urinarie. Queste infezioni hanno colpito più frequentemente pazienti di sesso femminile con una storia di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti. Per i pazienti trattati con empagliflozin sono stati segnalati casi post-marketing di infezioni complicate delle vie urinarie, comprese pielonefrite e urosepsi. Il medico curante deve prestare attenzione ai possibili segni di un'infezione delle vie urinarie e iniziare subito un trattamento. Nei pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie (ad es. pielonefrite o urosepsi) è necessario prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento.

Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali

La moniliasi vaginale, la vulvovaginite, la balanite ed altre infezioni genitali sono state segnalate più frequentemente nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e metformina (4,0%) e con empagliflozin 25 mg e metformina (3,9%) rispetto ai pazienti ai quali è stato somministrato placebo e metformina (1,3%). Tali infezioni sono state segnalate più frequentemente nelle donne trattate con empagliflozin rispetto alle donne alle quali è stato somministrato placebo; la differenza nella frequenza è risultata meno evidente negli uomini. Le infezioni del tratto genitale sono state di intensità lieve o moderata; non sono state segnalate infezioni di intensità severa.

Amputazioni a carico degli arti inferiori

È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine condotti con un altro inibitore del SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante consigliare i pazienti di eseguire regolarmente la cura preventiva del piede.

Impiego di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati per indagini di imaging può causare insufficienza renale. Ciò può favorire accumulo di metformina e acidosi lattica. Il trattamento con Jardiance Met deve essere interrotto prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine e non deve essere ripreso finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

Interventi chirurgici

Poiché Jardiance Met contiene metformina, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento pianificato in anestesia generale, spinale o peridurale. Il trattamento può essere ripreso non prima che siano trascorse 48 ore dall'intervento o al riavvio dell'alimentazione orale sempre che la funzionalità renale sia stata valutata sufficiente (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²).

Eventi cerebrovascolari

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin (gruppi di trattamento combinati con Empagliflozin 10 mg e 25 mg) è stato associato ad una tendenza non significativa di un più alto rischio di ictus fatale/non fatale rispetto al gruppo placebo: HR 1,18 (IC 95%‑ 0,89; 1,56) (vedere «Efficacia clinica»). Non è stata determinata una relazione causa-effetto tra empagliflozin e l'ictus; tuttavia, deve essere prestata cautela nei pazienti con un alto rischio di eventi cerebrovascolari.

Interazioni

In generale:

La co-somministrazione di dosi multiple di empagliflozin (50 mg una volta al giorno) e metformina cloridrato (1000 mg due volte al giorno) non altera in modo significativo la farmacocinetica di empagliflozin o di metformina in soggetti sani.

Non sono stati effettuati studi d'interazione farmacocinetica con Jardiance Met; tuttavia, sono stati condotti studi sui singoli principi attivi (empagliflozin e metformina).

Empagliflozin

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

Empagliflozin può potenziare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa e quindi può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione.

Insulina e secretagoghi dell'insulina

L'insulina e i secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con empagliflozin.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti su empagliflozin

I dati in vitro suggeriscono che la via primaria del metabolismo di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfo glucuroniltransferasi UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori di captazione umani OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non di OAT1 e OCT2. Empagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

La somministrazione concomitante di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 54%.

Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'effetto dell'induzione di UGT su empagliflozin non è stato studiato. Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT deve essere evitato per il rischio potenziale di riduzione dell'efficacia.

Uno studio di interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la C_max di empagliflozin aumentava del 15% e l'AUC aumentava del 59% in seguito alla somministrazione concomitante. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha causato un aumento della C_max di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%.

Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.

L'esposizione ad empagliflozin è risultata simile con o senza somministrazione concomitante di verapamil, un inibitore della P-gp, evidenziando che l'inibizione della P-gp non ha effetti clinicamente rilevanti su empagliflozin.

Studi di interazione condotti su soggetti sani suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione concomitante con metformina, glimepiride (dose singola), verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.

Effetti di empagliflozin su altri medicamenti

Sulla base di studi in vitro, empagliflozin non inibisce, inattiva o induce gli isoenzimi del CYP450. Empagliflozin non inibisce UGT1A1.

Pertanto, interazioni tra medicamenti che coinvolgano i principali isoenzimi di CYP450 e UGT e medicamenti substrati di tali enzimi, somministrati contemporaneamente con empagliflozin, sono considerate improbabili. Non è stato studiato il potenziale di empagliflozin di inibire UGT2B7.

Empagliflozin non inibisce la P-gp a dosi terapeutiche. Sulla base di studi in vitro, si considera improbabile che empagliflozin causi interazioni con altri medicamenti substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di digossina, un substrato della P-gp, ha determinato un aumento della AUC della digossina pari al 6% e un aumento della C_max pari al 15%. I pazienti in trattamento con digossina devono essere tenuti sotto osservazione in modo adeguato.

Empagliflozin non inibisce i trasportatori di captazione umani come OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, pertanto sono considerate poco probabili eventuali interazioni con i substrati di tali trasportatori di captazione.

Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, simvastatina, warfarin, ramipril, idroclorotiazide, torasemide e contraccettivi orali.

Non sono disponibili dati su acenocoumarolo e fenprocoumone.

Metformina

In caso di somministrazione concomitante dei medicamenti indicati di seguito con metformina, come pure in caso di interruzione di questi medicamenti durante una terapia con metformina, il livello glicemico deve essere tenuto sotto stretto controllo. I pazienti devono essere opportunamente informati. Se necessario, la posologia del trattamento antidiabetico deve essere aggiustata nel corso del trattamento concomitante.

Interazioni che influenzano l'effetto della metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante

Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), β₂-simpaticomimetici, diuretici, fenotiazina (ad es. clorpromazina), ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, preparati per la terapia ormonale sostitutiva, fenitoina, acido nicotinico, calcioantagonisti, isoniazide e tetracosactide possiedono attività iperglicemizzante.

Aumento dell'effetto ipoglicemizzante

La furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (C_max del 22%, AUC del 15%) senza modificare in modo significativo la clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (C_max del 20%, AUC del 9-20%) aumentandone l'assorbimento.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e la AUC del 40%. L'emivita di eliminazione della metformina non viene influenzata. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinino, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina), eliminati tramite secrezione tubulare renale attiva, possono potenzialmente interagire con la metformina. Pertanto, durante il trattamento con metformina, i pazienti che assumono tali medicamenti devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia.

La glicemia può essere ridotta anche dai betabloccanti, anche se le interazioni dei betabloccanti cardioselettivi (β₁-selettivi) sono di entità molto più ridotta di quella dei non-cardioselettivi.

La somministrazione concomitante di MAO-inibitori e di antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e incrementare l'effetto ipoglicemico.

In caso di somministrazione concomitante con alcool, l'effetto ipoglicemizzante della metformina può essere potenziato fino ad indurre coma ipoglicemico.

Aumento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

H₂-antagonisti, clonidina e reserpina possono aumentare o ridurre l'effetto della metformina. Sono stati osservati disturbi del controllo glicemico (incluse iperglicemia o ipoglicemia) in seguito a somministrazione concomitante di chinoloni e metfornina.

Interazioni che aumentano gli effetti collaterali della metformina

Diuretici: una compromissione renale da diuretici (in particolare diuretici dell'ansa) può portare ad acidosi lattica. I diuretici possono anche indurre un effetto iperglicemizzante.

Mezzi di contrasto iodati: per le interazioni con mezzi di contrasto iodati e il pericolo di un'acidosi lattica indotta da tali mezzi, cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Una somministrazione concomitante di metformina con:

• Substrati/inibitori della OCT1 come ad es. il verapamil possono ridurre l'efficacia della metformina.
• Induttori della OCT1 come ad es. la rifampicina possono aumentare l'assorbimento gastrointestinale ed anche l'efficacia della metformina.
• Substrati/Inibitori della OCT2 come cimetidina, dolutegravir, crizotinib, olaparib, daclatasvir, vandetanib possono ridurre l'eliminazione renale e quindi determinare un aumento della concentrazione plasmatica.

Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di questi medicamenti con metformina è consigliata cautela, in particolare nei pazienti con compromissione renale, poiché la concentrazione plasmatica della metformina può aumentare. Un aggiustamento della dose di metformina deve essere eventualmente preso in considerazione, poiché gli inibitori/induttori della OCT possono modificare l'efficacia della metformina.

Alcool: nei pazienti trattati con metformina l'intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. L'assunzione di alcool e di medicamenti a base di alcool deve essere evitata.

Interazioni che influenzano l'effetto di altre sostanze

La metformina abbassa la concentrazione plasmatica della furosemide (C_max del 33%, AUC del 12%) mentre il tempo di emivita terminale diminuisce del 32% senza alterare la clearance renale della furosemide.

L'effetto del fenprocoumone può essere ridotto poiché la metformina ne accelera l'escrezione.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propranololo non hanno evidenziato effetti di rilevanza clinica sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

Sotto l'effetto di sostanze ad azione simpaticolitica (ad es. betabloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina) la percezione dei segnali di avvertimento di una ipoglicemia può essere compromessa.

Interferenza con il test 1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)

Si sconsiglia di effettuare il monitoraggio della glicemia con il test 1,5-AG, poiché le misurazioni di 1,5-AG per valutare il controllo glicemico non sono affidabili nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si raccomanda di utilizzare metodi alternativi per monitorare la glicemia.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Un diabete mal controllato durante la gravidanza (gestazionale o preesistente) è associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale.

L'esperienza con l'impiego di Jardiance Met o di suoi componenti singoli nelle donne in gravidanza è limitata.

Da studi sperimentali su animali con empagliflozin in monoterapia non sono emerse indicazioni di tossicità riproduttiva.

Gli studi sperimentali condotti sugli animali con empagliflozin associato a metformina o con metformina in monoterapia hanno evidenziato effetti teratogeni solo a dosi elevate di metformina (vedere «Dati preclinici»).

Durante la gravidanza Jardiance Met non deve essere utilizzato, a meno che non sia manifestamente necessario.

Si raccomanda di utilizzare l'insulina per mantenere i livelli di glucosio nel sangue più vicini possibile alla norma, per ridurre il rischio di malformazioni ed altre complicazioni per il bambino.

Allattamento

La metformina è escreta in piccole quantità nel latte materno umano. L'uso durante l'allattamento è controindicato.

Non sono disponibili dati sull'escrezione di empagliflozin nel latte materno umano. I dati a disposizione da studi sperimentali su animali hanno mostrato l'escrezione di empagliflozin nel latte. Gli studi su animali hanno mostrato effetti indesiderati sullo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»).

Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Jardiance Met, nell'associazione contenente metformina, è controindicato durante l'allattamento oppure si raccomanda di interrompere l'allattamento durante il trattamento con Jardiance Met.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati del rischio di una ipoglicemia, quando Jardiance Met è usato in associazione con una sulfanilurea e/o con insulina. Inoltre, devono essere avvertiti di un aumento del rischio di effetti indesiderati correlati a una riduzione del volume intravascolare, come ad es. capogiri (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

La sicurezza di empagliflozin aggiunto a metformina è stata valutata in studi clinici su un totale di 12.245 pazienti con diabete di tipo 2, dei quali 8199 sono stati trattati con empagliflozin e metformina in monoterapia o in associazione con una sulfanilurea, pioglitazone, inibitori della DPP4‑o con insulina.

Il profilo di sicurezza generale di empagliflozin e metformina in pazienti che hanno preso parte allo studio EMPA-REG-OUTCOME^® è risultato comparabile ai profili di sicurezza già noti delle due sostanze singole.

Studi in doppio cieco, controllati con placebo di una durata compresa tra 18 e 24 settimane hanno incluso 3456 pazienti, dei quali 1271 trattati con empagliflozin 10 mg e metformina e 1259 con empagliflozin 25 mg e metformina.

L'effetto indesiderato segnalato più frequentemente nei singoli studi è stata l'ipoglicemia secondo la terapia di base usata (vedere «Descrizione di specifici effetti collaterali»).

Non sono stati identificati effetti indesiderati aggiuntivi negli studi clinici con empagliflozin in aggiunta a metformina rispetto agli effetti indesiderati dei singoli componenti.

Per valutare l'incidenza degli effetti collaterali sono state adottate le seguenti categorie di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati segnalati in pazienti trattati con empagliflozin e metformina in studi in doppio cieco controllati con placebo, per un durata massima di 24 settimane (classificati secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la terminologia preferita MedDRA)

Infezioni ed infestazioni

Comune: Moniliasi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali^1,2, infezioni delle vie urinarie^1,2 (comprese pielonefrite e urosepsi)⁷

Frequenza non nota: Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Ipoglicemia (quando utilizzato con sulfanilurea o insulina¹

Molto raro: Acidosi lattica³, Carenza di Vitamina B12^3,4.

Sistema nervoso

Comune: Disgeusia (sapore metallico)³.

Patologie vascolari

Non comune: Deplezione volemica^1,2

Disturbi gastrointestinali⁵

Molto comune: Disturbi gastrointestinali (5-15%) come nausea³, vomito³, diarrea³, dolori addominali³, inappetenza³.

Fegato e cistifellea

Casi isolati: Valori alterati nei test sulla funzionalità renale, ad es. transaminasi alte³ o epatite³ (reversibili dopo l'interruzione di metformina).

Cute

Comune: Reazioni allergiche della cute (ad es. eritema³, eruzione cutanea⁷, orticaria^3,7, prurito^3,2)

In casi isolati: Angioedema^2,7

Patologie renali e urinarie

Comune: Minzione aumentata^1,2

Non comune: Disuria²

Disturbi generali

Comune: Sete

Esami

Comune: Lipidi sierici aumentati⁶, ematocrito aumentato⁶

Non comune Velocità di filtrazione glomerulare diminuita¹, Creatininemia aumentata¹

¹ Per ulteriori informazioni «Descrizione di specifici effetti collaterali».

² Effetti indesiderati che si sono manifestati con l'uso di empagliflozin in monoterapia

³ Effetti indesiderati identificati sulla base dell'Informazione professionale CE per la metformina

⁴ Nel trattamento a lungo termine con metformina si è verificata una diminuzione dell'assorbimento di vitamina B12 che può portare a una carenza di vitamina B12 clinicamente rilevante (ad es. anemia megaloblastica)

⁵ Sintomi gastrointestinali come ad es. nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e inappetenza si manifestano più di frequente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.

⁶ Per informazioni più dettagliate vedere «Efficacia clinica»

⁷ Per esperienze acquisite dopo l'omologazione

Nel contesto della sorveglianza dopo l'immissione sul mercato sono stati segnalati casi di chetoacidosi diabetica in pazienti sottoposti a trattamento con inibitori della SGLT-2 come empagliflozin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Descrizione di specifici effetti collaterali

L'incidenza di effetti indesiderati riportata di seguito è indicata a prescindere dal nesso di causalità.

Ipoglicemia

La frequenza dell'ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base concomitante nei rispettivi studi.

Ipoglicemia lieve

Il numero di pazienti con glicemia lieve nei gruppi trattati con empagliflozin e metformina o con placebo e metformina in monoterapia o terapia in aggiunta a pioglitazone era comparabile. Una frequenza maggiore è stata rilevata con la somministrazione in aggiunta a una sulfanilurea (empagliflozin e metformina 10 mg: 16,1%, empagliflozin e metformina 25 mg: 11,5%, placebo e metformina: 8,4%). La somministrazione in aggiunta a insulina (empagliflozin e metformina 10 mg: 31,3%, empagliflozin e metformina 25 mg: 36,2%, placebo e metformina: 34.7%) non ha evidenziato un aumento del rischio ipoglicemico rispetto al placebo. La somministrazione in aggiunta a insuline e a una sulfanilurea ha evidenziato ipoglicemie con una frequenza del 16,2% (empagliflozin e metformina 10 mg), 32,8% (empagliflozin e metformina 25 mg) e 13,2% (placebo e metformina).

Ipoglicemia grave (eventi che necessitano di assistenza)

Il numero di pazienti con eventi ipoglicemici gravi nei gruppi trattati con empagliflozin e metformina o placebo e metformina è risultato inferiore (<1%) e comparabile.

Minzione aumentata

Come prevedibile a causa del meccanismo d'azione, la minzione aumentata (compresi i termini preferiti [PT]: pollachiuria, poliuria e nicturia) è stata segnalata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e metformina (3,0%) ed empagliflozin 25 mg e metformina (2,9%) rispetto ai pazienti trattati con placebo e metformina (1,4%). Questo effetto collaterale è risultato per lo più di intensità da lieve a moderata. La frequenza segnalata della nicturia è stata simile (<1%) per placebo ed empagliflozin (entrambi con metformina come terapia di base).

Deplezione volemica

La frequenza complessiva della deplezione volemica (compresi i termini predefiniti di diminuzione della pressione arteriosa [ambulatoriale], diminuzione della pressione sistolica, disidratazione, ipotensione, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) è risultata bassa e simile nei pazienti trattati con placebo (empagliflozin 10 mg e metformina (0,6%), empagliflozin 25 mg e metformina (0,3%) e con placebo e metformina (0,1%). L'effetto di empagliflozin sull'eliminazione di zucchero nelle urine è associato a diuresi osmotica e potrebbe compromettere lo stato di idratazione di pazienti di età superiore ai 75 anni.

Creatininemia aumentata e velocità di filtrazione glomerulare diminuita

La frequenza complessiva di pazienti che hanno presentato un aumento della creatininemia e una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare risulta simile per empagliflozin e placebo come terapia in aggiunta a metformina (creatininemia aumentata: empagliflozin 10 mg 0,5%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; velocità di filtrazione glomerulare diminuita: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,2%).

In questi studi in doppio cieco controllati con placebo condotti per un periodo massimo di 24 settimane, gli aumenti iniziali della creatinina (variazione media rispetto al basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozin 25 mg 0,02 mg/dl) e le diminuzioni iniziali delle velocità della filtrazione glomerulare stimata (variazione media rispetto al basale fino alla settimana 12: empagliflozin 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m², empagliflozin 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m²) sono risultati generalmente di natura transitoria. Negli studi a lungo termine, queste variazioni con somministrazione continua o dopo l'interruzione del trattamento sono risultate in genere reversibili.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In studi clinici controllati, dosi singole fino a 800 mg di empagliflozin (equivalenti a 32 volte la dose massima giornaliera raccomandata) sono state somministrate a volontari sani.

Non è stata riscontrata ipoglicemia con metformina cloridrato in dosi fino a 85 g; sebbene in tali circostanze si sia manifestata acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina cloridrato o i rischi concomitanti possono portare ad acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio è necessario avviare un trattamento adeguato allo stato clinico del paziente. Il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina cloridrato è l'emodialisi. Non sono disponibili dati sulla rimozione di empagliflozin con l'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD20

Categoria farmacoterapeutica:

Associazioni con antidiabetici orali

Meccanismo d'azione

Empagliflozin è un inibitore reversibile, molto potente, competitivo e selettivo del SGLT2‑con un IC50 di 1,3 nmol. È 5.000 volte più selettivo per SGLT2 che per SGLT1, il trasportatore principale responsabile dell'assorbimento di glucosio nell'intestino (IC₅₀: 6278 nmol).

Inoltre, Empagliflozin non esercita alcuna azione inibente sui trasportatori del glucosio GLUT, responsabili dell'apporto di glucosio in diversi tessuti.

SGLT2 è abbondantemente espresso a livello renale. È responsabile, quale trasportatore principale, del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione.

Empagliflozin riduce il riassorbimento renale di glucosio indipendentemente dall'insulina. La quantità di glucosio rimossa con le urine tramite questo meccanismo è dipendente dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dalla velocità di filtrazione glomerulare.

L'aumento dell'escrezione renale di glucosio porta a diuresi osmotica e per effetto diuretico a riduzione della pressione arteriosa (in media all'incirca 4-5 mmHg sistolica e 1-2 mmHg diastolica) e aumento dell'ematocrito (all'incirca del 2-3%). Empagliflozin ha anche un effetto uricosurico e di conseguenza riduce i livelli plasmatici di acido urico (all'incirca 50µmol/L). L'escrezione renale di glucosio determina un aumento del rischio di infezioni urogenitali soprattutto nelle donne e negli anziani.

L'escrezione renale di glucosio dopo 10 mg di empagliflozin è di circa 64 g al giorno (corrispondenti all'incirca a 256 kcal). Dopo la somministrazione di 25 mg di empagliflozin l'escrezione renale di glucosio è di circa 78 g al giorno (corrispondenti a circa 312 kcal).

Nei pazienti T2DM l'escrezione renale di glucosio nelle urine dopo la prima dose di empagliflozin aumenta e rimane costante per l'intero intervallo di dosaggio di 24 ore.

L'aumento dell'escrezione di glucosio nelle urine ha portato a una riduzione dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti T2DM.

L'azione ipoglicemizzante di empagliflozin è indipendente dalla funzione delle cellule beta e dall'azione dell'insulina.

La metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemici che riduce il livello glicemico non solo basale ma anche post-prandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.

La metformina può agire tramite tre meccanismi:

(1) riduzione della produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi

(2) aumento moderato della sensibilità insulinica nella muscolatura con conseguente miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzazione del glucosio

(3) ritardo del riassorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintasi.

La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) finora noti. In tutti gli studi la metformina era associata ad un peso corporeo stabile e ad un leggero calo di peso.

Nell'uomo la metformina agisce in modo positivo sul metabolismo dei grassi a prescindere dal suo effetto antiglicemico. Ciò è stato evidenziato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati di durata media e lunga: la metformina abbassa i livelli del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dei trigliceridi.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

In totale sono stato trattati 10224 pazienti con diabete di tipo 2 in 9 studi clinici in doppio cieco controllati con placebo o principio attivo della durata di almeno 24 settimane; di questi pazienti 2947 hanno ricevuto empagliflozin 10 mg e 3703 empagliflozin 25 mg in aggiunta alla terapia con metformina. In totale 2978 di questi pazienti sono stati trattati con metformina e insulina, di questi 988 hanno ricevuto empagliflozin 10 mg e 990 empagliflozin 25 mg come terapia aggiuntiva.

Il trattamento con empagliflozin in associazione a metformina con o senza un'altra terapia di base (sulfanilurea, inibitori della DPP-4 e insulina) ha determinato miglioramenti clinicamente rilevanti dei valori dell'HbA1c e del glucosio plasmatico a digiuno, del peso corporeo come pure della pressione arteriosa sistolica e diastolica.

In pazienti di età pari o superiore ai 75 anni in terapia con empagliflozin sono state riscontrate riduzioni numericamente inferiori del valore dell'HbA1c. Valori più alti dell'HbA1c al basale sono risultati associati a una maggiore riduzione dell'HbA1c.

Terapia d'associazione

Empagliflozin in aggiunta a metformina e sulfanilurea

Empagliflozin in aggiunta a metformina o metformina e una sulfanilurea ha determinato riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) dell'HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 2). Inoltre, ha determinato una riduzione clinicamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno e della pressione sistolica e diastolica rispetto al placebo.

Nell'estensione di questi studi, condotti in doppio cieco e controllati con placebo, le riduzioni dell'HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa si sono mantenute fino alla settimana 52.

Tabella 2: Risultati di efficacia di uno studio di 24 settimane (LOCF) controllato con placebo con empagliflozin in aggiunta a metformina o a metformina e una sulfanilurea (Full Analysis Set)

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale

* valore di p <0,0001

Aggiunta all'insulina

Empagliflozin in aggiunta all'insulina basale

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin come terapia aggiuntiva all'insulina basale con o senza metformina e/o una sulfanilurea sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 78 settimane. Nelle prime 18 settimane la dose di insulina è stata mantenuta stabile, nelle 60 settimane successive la dose è stata regolata per raggiungere un valore di glucosio a digiuno <110 mg/dl.

Alla settimana 18, empagliflozin ha indotto miglioramenti statisticamente significativi nell'HbA1c (Tabella 3).

Alla settimana 78 il trattamento con empagliflozin ha determinato una diminuzione statisticamente significativa dell'HbA1c e un risparmio di insulina rispetto al placebo. Empagliflozin ha determinato anche una riduzione del glucosio plasmatico a digiuno, del peso corporeo e della pressione arteriosa.

Tabella 3: Risultati di efficacia di uno studio controllato con placebo con empagliflozin in aggiunta all'insulina basale con o senza metformina o una sulfanilurea (Full Analysis Set – Completer) dopo 18 e 78 settimane (LOCF)

¹ Media aggiustata per il valore basale

* p <0,0001

** p <0,01

Empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza terapia concomitante con metformina, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 52 settimane. Durante le 18 settimane iniziali e le 12 settimane finali, la dose di insulina è stata mantenuta stabile, mentre tra le settimane 19 e 40 il dosaggio è stato regolato per raggiungere un livello di glucosio pre-prandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l) e un livello di glucosio post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l).

Alla settimana 18, empagliflozin ha indotto miglioramenti statisticamente significativi nell'HbA1c rispetto al placebo (Tabella 4).

Alla settimana 52, il trattamento con empagliflozin ha determinato una diminuzione dell'HbA1c e un risparmio di insulina rispetto al placebo. Empagliflozin ha determinato anche una riduzione del glucosio plasmatico a digiuno e del peso corporeo.

Tabella 4: Risultati di efficacia a 18 settimane e a 52 settimane di uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza metformina

¹ Media aggiustata per il valore basale

² Settimane 19-40: regime treat-to-target per l'aggiustamento della dose di insulina per raggiungere i livelli target di glucosio predefiniti (pre-prandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* valore di p<0,0001

* valore di p = 0,0003

*** valore di p = 0,0005

# valore di p = 0,0040

Empagliflozin due volte al giorno rispetto a una volta al giorno in aggiunta a metformina

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin due volte al giorno rispetto a una volta al giorno (dose giornaliera di 10 mg e 25 mg) come terapia aggiuntiva, in pazienti con controllo glicemico insufficiente con metformina in monoterapia, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 16 settimane. Dopo 16 settimane di trattamento, tutti i trattamenti con empagliflozin hanno determinato una riduzione significativa dell'HbA1c dal valore basale (media totale 7,8%) rispetto al placebo. Empagliflozin due volte al giorno ha determinato riduzioni paragonabili di HbA1c, rispetto ai regimi di dosaggio una volta al giorno, con una differenza tra i trattamenti nelle riduzioni dell'HbA1c dal valore basale a 16 settimane di -0,02% (IC 95% ‑0,16; 0,13) per empagliflozin 5 mg due volte al giorno rispetto a 10 mg una volta al giorno e di -0,11% (IC 95% -0,26; 0,03) per empagliflozin 12,5 mg due volte al giorno rispetto a 25 mg una volta al giorno.

Esiti cardiovascolari in pazienti con malattia cardiovascolare accertata

Lo studio EMPA-REG ha confrontato il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare pregressa in trattamento con empagliflozin rispetto al placebo. In questo studio sono stati inclusi 7020 pazienti in totale con cardiopatia coronarica (con interessamento di uno o più vasi), infarto miocardico pregresso (IM), ictus pregresso e/o arteriopatia obliterante periferica pregressa. Sono stati trattati per un massimo di 4,5 anni (durata mediana del trattamento 3,1 anni) in aggiunta alla terapia preesistente con empagliflozin 10 mg (n = 2.345), empagliflozin 25 mg (n = 2.342) o placebo (n = 2.333).

La popolazione era per il 72,4% caucasica, per il 21,6% asiatica e per il 5,1% nera. L'età media era 63 anni (9,3% dei pazienti ≥75 anni) e il 71,5% dei pazienti era di sesso maschile. All'inizio dello studio l'81% circa dei pazienti era in terapia con un inibitore del sistema renina-angiotensina, il 65% con betabloccanti, il 43% con diuretici, l'89% con anticoagulanti e l'81% con un medicamento ipolipidemizzante. Il 74% circa dei pazienti assumeva metformina all'inizio dello studio, il 48% utilizzava insulina e il 43% riceveva una sulfanilurea. Nelle prime 12 settimane il trattamento non ha sostanzialmente subito ulteriori aggiustamenti. Dopo le prime 12 settimane, il trattamento (ipertensione e dislipidemia incluse) è stato aggiustato secondo le attuali linee guida terapeutiche.

L'endpoint primario (definito per entrambi i bracci empagliflozin insieme) era rappresentato dal tempo decorso fino al primo evento dell'endpoint combinato per morte cardiovascolare, IM non fatale e ictus non fatale (scala MACE a 3 punti [Major Adverse Cardiovascular Events]). Tutti i casi di morte cardiovascolare sono stati classificati in cieco da una commissione di esperti (CEC) come IM fatale, ictus fatale, morte per insufficienza cardiaca (per progressione o shock cardiogeno), morte improvvisa o altri eventi cardiovascolari fatali.

Le analisi dei sottogruppi per 3P-MACE e la morte cardiovascolare dopo antidiabetici all'inizio dello studio (compresa metformina e insulina) hanno evidenziato effetti del trattamento che erano in linea con quelli dell'intera popolazione, con una stima puntuale per l'hazard ratio dell'intera popolazione all'interno degli intervalli di confidenza dei sottogruppi per ogni endpoint.

Riduzione del rischio di morti cardiovascolari e mortalità per tutte le cause

Empagliflozin si è dimostrato superiore nel prevenire l'endpoint primario rispetto al placebo (cioè ha determinato una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari). L'effetto del trattamento, che non è risultato spiegabile solamente con la differenza tra i gruppi di trattamento nel controllo glicemico, è stato dimostrato principalmente da una significativa riduzione dell'incidenza dei casi di morte cardiovascolare (Tabella 5 e figura 1). L'effetto preventivo è stato riscontrato su tutte le categorie di morte cardiovascolare, ma è risultato più evidente per morte da insufficienza cardiaca congestizia. Al contempo, però, il rischio di infarto miocardico non fatale non è stato abbassato in misura statisticamente significativa. Empagliflozin non ha avuto un effetto preventivo neppure sull'ictus e ha addirittura determinato un aumento numerico del rischio (HR [intervallo di confidenza 95%] per eventi fatali/non fatali: 1,18 [0,89, 1,56]). Inoltre, non è stata riscontrata alcuna riduzione dell'endpoint primario in pazienti inclusi nello studio esclusivamente per precedenti cardiovascolari. La massima riduzione della mortalità cardiovascolare è stata osservata in pazienti con 2 o 3 fattori di rischio.

Tuttavia, è soprattutto a seguito della riduzione della morte cardiovascolare (empagliflozin non ha determinato una riduzione statisticamente significativa della mortalità non cardiovascolare) che il trattamento con empagliflozin ha confermato anche un miglioramento della sopravvivenza totale.

Tabella 5: Effetto del trattamento per l'endpoint primario composito, le sue componenti e la mortalità (Popolazione trattata*)

* ossia i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio

** Poiché i dati dello studio sono stati inclusi in un'analisi preliminare, è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 95,02%, che corrisponde a un valore di p inferiore allo 0,0498 per significatività.

Figura 1: Tempo alla prima comparsa di un evento dell'endpoint primario composito (morte cardiovascolare/IM non fatale/ictus non fatale)

In uno studio incrociato randomizzato, controllato con principio attivo, controllato con placebo, condotto su 30 volontari sani in trattamento con 25 mg e/o 200 mg di empagliflozin non è stato riscontrato nessun aumento del QTc.

Glicemia postprandiale (valore a 2 ore)

Il trattamento con empagliflozin in aggiunta a metformina o a metformina e sulfanilurea ha determinato una riduzione clinicamente significativa della glicemia post-prandiale a 2 ore (test di tolleranza al pasto) a 24 settimane (in aggiunta a metformina: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozin 10 mg: ‑46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]; in aggiunta a metformina e una sulfanilurea: placebo ‑2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozin 10 mg: ‑35,7 mg/dl [1,98 mmol/l]).

Pazienti con livello basale di HbA1c ≥9%

In un'analisi pre-specificata condotta su pazienti con un livello basale di HbA1c ≥9,0%, il trattamento con empagliflozin 10 mg in aggiunta a metformina ha determinato una riduzione clinicamente significativa dell'HbA1c a 24 settimane (variazione della media corretta rispetto al basale di -1,40% con empagliflozin 10 mg e di -0,44% con il placebo).

Peso corporeo

In un'analisi pre-specificata dei dati aggregati di 4 studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin (il 68% di tutti i pazienti assumeva metformina come terapia di base) ha determinato una riduzione del peso corporeo alla settimana 24 (‑2,04 kg con empagliflozin 10 mg e ‑0,24 kg con il placebo), che è stato mantenuto fino alla settimana 52 (-1,96 kg con empagliflozin 10 mg und ‑0,16 kg con il placebo).

Pressione arteriosa

L'efficacia e la sicurezza di empagliflozin è stata valutata in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 12 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione in trattamento con diversi tipi di antidiabetici e fino a 2 terapie antipertensive. Il trattamento con empagliflozin una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell'HbA1c e della pressione sistolica e diastolica media determinata da monitoraggio nelle 24 ore (Tabella 6). Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (PAS) e della pressione arteriosa diastolica (PAD) da seduto.

Tabella 6: Risultati di efficacia a 12 settimane (LOCF) in uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2 e pressione arteriosa non controllata (Full Analysis Set)

¹ media aggiustata per il valore basale

* valore di p <0,0001

** valore di p <0,001

In un'analisi pre-specificata di dati aggregati di 4 studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg) e della pressione arteriosa diastolica (empagliflozin 10mg: -1,8 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg); tali riduzioni sono perdurate fino alla settimana 52.

Parametri di laboratorio

Ematocrito elevato

In un'analisi di sicurezza di dati aggregati di tutti gli studi con metformina come terapia di base, le variazioni medie dell'ematocrito rispetto ai valori basali sono risultate essere del 3,6% per empagliflozin 10 mg e del 4,0% per empagliflozin 25 mg rispetto allo 0% per il placebo. Nello studio EMPA-REG OUTCOME, i valori dell'ematocrito sono tornati verso i valori basali dopo un periodo di follow-up di 30 giorni successivo alla sospensione del trattamento.

Lipidi sierici aumentati

In un'analisi di sicurezza di dati aggregati di tutti gli studi con metformina come terapia di base, gli aumenti percentuali medi rispetto a valori basali per empagliflozin 10 mg e 25 mg rispetto al placebo sono risultati essere per il colesterolo totale del 5,0% e del 5,2% rispetto al 3,7%; per il colesterolo HDL del 4,6% e del 2,7% rispetto allo ‑0,5%; per il colesterolo LDL del 9,1% e dell'8,7% rispetto al 7,8%; per i trigliceridi del 5,4% e del 10,8% rispetto al 12,1%.

Farmacocinetica

Jardiance Met

I risultati di uno studio di bioequivalenza su soggetti sani hanno dimostrato che le compresse di Jardiance Met (associazione empagliflozin/metformina cloridrato) 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg sono bioequivalenti alla co-somministrazione delle corrispondenti dosi di empagliflozin e metformina come compresse distinte.

I seguenti dati derivano da studi condotti o con empagliflozin o con metformina.

Empagliflozin

Assorbimento

La farmacocinetica di empagliflozin è stata ampiamente caratterizzata in volontari sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale, empagliflozin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte1,5 ore (tmax mediano) dopo l'assunzione della dose. In seguito, le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte in maniera bifasica con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. L'AUC plasmatica media allo stato stazionario e la C_max erano di 1.870 nmol.h/l e 259 nmol/l con empagliflozin 10 mg una volta al giorno (qd). L'esposizione sistemica a empagliflozin è aumentata nel range di 10 mg-100 mg in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di empagliflozin è lineare in funzione del tempo. Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di empagliflozin tra volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2.

La farmacocinetica di 5 mg di empagliflozin due volte al giorno e di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno è stata confrontata su volontari sani. L'esposizione complessiva (AUCss) a empagliflozin nelle 24 ore con due somministrazioni giornaliere da 5 mg e una somministrazione giornaliera da 10 mg è risultata simile. Come previsto, empagliflozin 5 mg somministrato due volte al giorno rispetto a empagliflozin 10 mg una volta al giorno ha determinato una C_max inferiore e concentrazioni plasmatiche minime (C_min) più elevate.

La somministrazione di empagliflozin 25 mg dopo l'assunzione di un pasto ad elevato contenuto di calorie e di grassi ha determinato una lieve riduzione della biodisponibilità; l'AUC è diminuita di circa il 16% e la C_max è diminuita di circa il 37% rispetto alla condizione di digiuno. L'effetto del cibo osservato sulla farmacocinetica di empagliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto empagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è stato stimato essere circa 73,8 l in base all'analisi di farmacocinetica sulla popolazione. In seguito a somministrazione di una soluzione orale di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, la diffusione nei globuli rossi era di circa il 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche era dell'86,2%.

Metabolismo

In uno studio con empagliflozin marcato [¹⁴C] la maggior parte della radioattività totale rilevata nel plasma è risultata rappresentata da empagliflozin non modificato.

I metaboliti più abbondanti sono tre coniugati glucuronidici (2‑O‑, 3‑O‑ e 6‑O‑glucuronide). L'esposizione sistemica di ogni metabolita è risultata inferiore al 10% di tutta la radioattività rilevata nel plasma. Gli studi in vitro mostrano che la via metabolica primaria di empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5′-difosfoglucuroniltransferasi UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7.

Eliminazione

In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita di eliminazione terminale apparente di empagliflozin è stimata a 12,4 ore, mentre la clearance orale apparente è di 10,6 l/ora. La variabilità tra i soggetti per la clearance orale di empagliflozin è risultata del 39,1%. Con la monosomministrazione giornaliera, le concentrazioni plasmatiche di empagliflozin allo stato stazionario sono state raggiunte entro la quinta dose. Allo stato stazionario è stato osservato un accumulo fino al 22% relativamente all'AUC plasmatica, in modo coerente con l'emivita. In seguito a somministrazione di una soluzione orale di [¹⁴C]-empagliflozin a volontari sani, circa il 41,2% della radioattività è stata eliminata nelle feci e il 54,4% nelle urine. La maggior parte della radioattività (82,9%) correlata al medicamento rilevata nelle feci e il 43,5% della radioattività escreta nelle urine sono risultate quelle del medicamento non modificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e severa in base alla classificazione Child-Pugh, l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 23%, il 47% e il 75%, mentre la C_max è aumentata rispettivamente di circa il 4%, il 23% e il 48%, rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Sulla base dei dati farmacocinetici non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione lieve (eGFR: 60-<90 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR: 30-<60 ml/min/1,73 m²) e severa (eGFR: <30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale o con patologia renale terminale, l'AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 18%, 20%, 66% e 48% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono risultati simili nei soggetti con compromissione renale moderata e con insufficienza renale/malattia renale alla stadio terminale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono risultati più alti di circa il 20% nei soggetti con compromissione renale lieve e severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. In linea con lo studio di fase I, l'analisi farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance orale apparente di empagliflozin diminuiva con la diminuzione di eGFR, comportando un aumento dell'esposizione sistemica. Sulla base dei dati farmacocinetici non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.

Indice di massa corporea (BMI)

Sulla base del BMI non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, l'indice di massa corporea non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Sesso

Non è richiesto aggiustamento della dose in base al sesso. Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Etnia

Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, l'AUC stimata è risultata superiore del 13,5% nei pazienti asiatici con indice di massa corporea di 25kg/m² rispetto ai pazienti non asiatici con indice di massa corporea di 25kg/m².

Anziani

Nell'analisi farmacocinetica sulla popolazione, l'età non ha avuto alcuna influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di Empagliflozin nei bambini e negli adolescenti.

Metformina

Assorbimento

Dopo una dose orale di metformina, il T_max è raggiunto dopo 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg o da 850 mg di metformina cloridrato è di circa il 50‑60% in volontari sani. Dopo assunzione di una dose orale la frazione non riassorbita rilevata nelle feci era del 20‑30%.

Dopo assunzione orale di una singola dose da 500-2500 mg è stato osservato un aumento meno che proporzionale della C_max; si presume che si basi su un meccanismo saturabile. Ai dosaggi consueti di metformina, i livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 μg/ml. Negli studi clinici controllati è stato riscontrato che la C_max non ha superato i 4 μg/ml, anche alle dosi massime.

Il cibo riduce e ritarda l'assorbimento di metformina. In seguito a somministrazione di una dose di 850 mg con cibo, è stata osservata una C_max inferiore del 40%, una AUC ridotta del 25% e un T_max prolungato di 35 min. La rilevanza clinica di tali variazioni non è ancora nota.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche della metformina è trascurabile. La metformina si distribuisce in parte negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore rispetto al picco plasmatico ed è raggiunto quasi contemporaneamente. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione medio varia tra 63 l e 276 l.

Non è noto se la metformina attraversi la barriera placentare e se passi nel latte materno.

Nel ratto passa nel latte materno in piccole quantità.

Metabolismo

La metformina non viene metabolizzata nell'uomo.

Eliminazione

La metformina è eliminata non modificata nelle urine. La clearance renale è >400 ml/min e corrisponde quindi a 3,5 volte la clearance della creatinina. L'eliminazione avviene quindi principalmente attraverso secrezione tubulare attiva. L'emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione orale è di circa 6,5 ore. Se misurata nel sangue intero l'emivita è di circa 17,6 ore.

Nei pazienti con funzionalità renale normale, la metformina non si accumula nell'organismo alle dosi consuete (1500-2000 mg).

Cinetica di popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con funzionalità renale limitata, la clearance renale diminuisce in modo proporzionale alla clearance della creatinina o della GFR e l'emivita di eliminazione si prolunga, esponendo così i pazienti a un rischio di accumulo.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati farmacocinetici su bambini e adolescenti.

Dati preclinici

Empagliflozin e metformina

In uno studio con empagliflozin e metformina in associazione, condotto sui ratti per un periodo di 13 settimane al fine di valutare la tossicità generale, il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è stato osservato ad esposizioni di 50/100 mg/kg/giorno di empagliflozin/metformina sulla base della ipocloremia, ossia dopo esposizioni che corrispondono a circa 4 volte l'esposizione clinica a empagliflozin e a 2,1 volte l'esposizione clinica a metformina sulla base dell'AUC ad una dose giornaliera di 25 mg di empagliflozin e 2000 mg di metformina.

Tossicità riproduttiva

Uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti in gravidanza [Wistar e/o Crl:WI (Han)] non ha indicato un effetto teratogeno attribuito alla co-somministrazione di empagliflozin e metformina ad esposizioni che corrispondono a circa 14 volte l'esposizione AUC clinica a empagliflozin associato alla dose di 25 mg e a circa 4 volte l'esposizione AUC clinica a metformina associata alla dose di 2.000 mg. Ad un dosaggio di 300/600 mg/kg/giorno di empagliflozin/metformina assunti in associazione o di 600 mg/kg/giorno di metformina in monoterapia, corrispondenti a 8 volte l'esposizione AUC clinica a metformina ad una dose di 2000 mg, la metformina non è risultata teratogena.

I seguenti dati derivano da studi condotti o con empagliflozin o con metformina.

Empagliflozin

In studi di tossicità generale condotti su roditori e cani, segni di tossicità sono stati osservati ad esposizioni corrispondenti ad almeno 10 volte la dose clinica di 25 mg. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi di farmacologia secondaria relativi alla perdita di glucosio nelle urine, compresi la diminuzione del peso e del grasso corporeo, l'aumento dell'assunzione di cibo, la diarrea, la disidratazione, la diminuzione del glucosio sierico e l'aumento di altri parametri sierici che riflettono un aumento del metabolismo proteico, della gluconeogenesi e dello squilibrio elettrolitico, variazioni urinarie (ad es. poliuria e glicosuria) e variazioni microscopiche a livello dei reni (comprendenti dilatazione tubulare e mineralizzazione tubulare e pelvica).

Cancerogenità

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei ratti femmina fino alla dose giornaliera massima di 700mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 72 volte l'esposizione AUC clinica massima ad una dose di 25 mg. Nel ratto maschio sono state osservate lesioni proliferative vascolari benigne (emangiomi) del linfonodo mesenterico correlate al trattamento ad un dosaggio di 700 mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 42 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg. Questi tumori sono comuni nei ratti e la loro rilevanza per l'uomo è improbabile.

Empagliflozin non ha aumentato l'incidenza dei tumori nei topi femmina a dosi fino a 1.000 mg/kg/giorno, corrispondente a circa 62 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg. Empagliflozin ha indotto tumori renali nei topi maschi alla dose di 1000 mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 45 volte l'esposizione clinica ad una dose di 25 mg. Il meccanismo di azione che è alla base della comparsa di questi tumori dipende dalla predisposizione naturale del topo maschio CD-1 alle patologie renali e dal fatto che la via metabolica non riflette quella dell'uomo. Di conseguenza, i tumori renali osservati nel topo maschio CD-1 sono considerati probabilmente non rilevanti per l'uomo.

Genotossicità

Empagliflozin non è genotossico.

Tossicità riproduttiva

Empagliflozin somministrato durante il periodo di organogenesi non è risultato teratogeno nei ratti [Wistar o Crl:WI (Han)] e nei conigli a dosi fino a 300 mg/kg, corrispondenti a circa 48 volte e/o 128 l'esposizione AUC clinica a una dose di 25 mg. A dosi tossiche per la madre empagliflozin ha causato anche deformazioni delle ossa degli arti (incurvamento) nel ratto dopo esposizioni che corrispondevano a circa 155 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg. A dosi tossiche per la madre empagliflozin ha causato anche un aumento della mortalità embriofetale nel coniglio ad una dose che corrispondeva a circa 139 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg.

In studi di tossicità pre- e postnatale nel ratto è stata osservata una riduzione dell'aumento di peso nella prole ad esposizioni della madre pari a circa 4 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg.

In uno studio di tossicità su ratti in fase giovanile, quando empagliflozin è stato somministrato in ratti maschi e femmine a partire dal giorno 21 fino al giorno 90 post-natale, è stata osservata una mineralizzazione renale minima, non avversa, ma dose dipendente e non reversibile dei tubuli a partire da una dose di 10 mg/kg/giorno (equivalente a circa 0,6 volte l'esposizione clinica a una dose di 25 mg). Una dilatazione da minima a lieve dei tubuli e delle pelvi renali è stata osservata solo alla dose di 100 mg/kg/giorno (equivalente a circa 11 volte la dose clinica di 25 mg). Questi risultati erano assenti dopo un periodo di convalescenza senza farmaco della durata di 13 settimane.

Metformina

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità (test di Ames, test delle mutazioni genetiche, test delle aberrazioni cromosomiche, test dei micronuclei) e cancerogenità (nei roditori a dosi fino a 900 mg/kg/giorno (ratto) e/o 1.500 mg/kg/giorno (topo)), i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'utilizzo nell'uomo.

Tossicità riproduttiva

La metformina non influisce sulla fertilità.

Tuttavia, la metformina in associazione a empagliflozin a dosi di 300/600 mg/kg/giorno di empagliflozin/metformina o in monoterapia a partire da dosi di 500 mg/kg/giorno nei ratti [Wistar e/o Crl:WI (Han)] è risultata teratogena (vedere sopra «Empagliflozin e metformina»).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Numero dell'omologazione

65570 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

Composition

Principes actifs

Empagliflozine, chlorhydrate de metformine.

Excipients

Jardiance Met 5 mg/500 mg, Jardiance Met 5 mg/850 mg, Jardiance Met 5 mg/1000 mg:

• Noyau du comprimé: amidon de maïs, copovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• Pelliculage: hypromellose 2910, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune (E172).

Jardiance Met 12,5 mg/500 mg, Jardiance Met 12,5 mg/850 mg, Jardiance Met 12,5 mg/1000 mg:

• Noyau du comprimé: amidon de maïs, copovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
• Pelliculage: hypromellose 2910, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à

5 mg d'empagliflozine et 500 mg de chlorhydrate de metformine ou

5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine ou

5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

12,5 mg d'empagliflozine et 500 mg de chlorhydrate de metformine ou

12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine ou

12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Indications/Possibilités d’emploi

Jardiance Met est indiqué pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes présentant un diabète de type 2, en plus de mesures diététiques et de l'exercice physique, lorsque chez ces patients:

• à la dose maximale tolérée de metformine, ces mesures ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat;
• à la dose maximale tolérée de metformine, ces mesures en plus d'un traitement par une sulfonylurée et/ou une insuline ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat;
• un traitement par l'empagliflozine et la metformine administrées sous forme de comprimés distincts est déjà en cours

Prévention d'événements cardiovasculaires chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire déjà manifeste (voir section «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée doit être déterminée de manière individuelle en se basant sur le traitement actuel, sur l'efficacité et la tolérance chez le patient respectif. Les doses journalières maximales recommandées de 25 mg d'empagliflozine et de 2000 mg de metformine ne doivent pas être dépassées.

• Le traitement par empagliflozine en plus du traitement antérieur doit débuter par Jardiance Met 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour (dose journalière 10 mg). La dose de metformine doit correspondre environ à la dose prise dans le cadre du traitement antérieur. Si aucun contrôle satisfaisant de la glycémie n'est obtenu avec la dose de Jardiance Met 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour, la dose peut être augmentée à Jardiance Met 12.5 mg d'empagliflozine deux fois par jour (dose journalière 25 mg) chez les patients qui supportent bien une dose plus élevée d'empagliflozine.
• Chez les patients qui sont passés de l'administration de comprimés distincts d'empagliflozine et de metformine à Jardiance Met, la dose journalière d'empagliflozine et de metformine doit correspondre à la dose administrée jusqu'ici ou à la dose thérapeutique adéquate de metformine qui s'en rapproche le plus.

Pour les différentes doses de metformine, Jardiance Met existe aux dosages de 5 mg d'empagliflozine plus 500 mg, 850 mg ou 1000 mg de chlorhydrate de metformine ou 12,5 mg d'empagliflozine plus 500 mg, 850 mg ou 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Jardiance Met doit être pris pendant les repas afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux dus à la metformine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L’expérience concernant l’administration d’empagliflozine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une nette augmentation des transaminases (plus de trois fois supérieure) est fortement limitée. L’utilisation d’empagliflozine n’est pas recommandée chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.

Le DFGe doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

Avant toute initiation de traitement par la metformine chez des patients avec un DFGe <60 ml/min/1,73 m², les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir «Mises en garde et précautions») doivent être évalués.

Tableau 1: Posologie pour les patients insuffisants rénaux

* Si aucun dosage adéquat de Jardiance Met n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.

Patients âgés

Étant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine doit être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).

L’utilisation d’empagliflozine n’est pas recommandée chez les patients âgés de 85 ans ou plus (voir «Mises en garde et précautions»). 

Enfants et adolescents

En l’absence de données sur la sécurité et l’efficacité dans ce groupe de patients, Jardiance Met n’est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants de moins de 18 ans.

Traitement combiné avec une sulfonylurée et/ou de l'insuline

Lorsque Jardiance Met est associée à une sulfonylurée et/ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline pourrait être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir «Interactions» et «Effets indésirables»)

Oubli d'une dose

Lorsqu'une dose a été oubliée, le patient devrait la prendre dès qu'il s'en souvient. Néanmoins, il ne faut pas prendre deux doses au même moment; dans ce cas, il convient de ne pas prendre la dose oubliée.

Contre-indications

• Hypersensibilité à l'empagliflozine et/ou la metformine ou à l'un des excipients selon la composition
• Toute forme d'acidose métabolique aiguë (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique)
• Coma et précoma diabétique
• Insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m² ou clairance de la créatinine <30 ml/min)
• États critiques qui peuvent altérer la fonction rénale, tels que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infection sévère p.ex. des voies urinaires, forte fièvre, état hypoxique sévère (choc, septicémie), administration intravasculaire de produit de contraste contenant de l'iode (voir section «Mises en garde et précautions»)
• Maladies (en particulier les pathologies aiguës ou l'aggravation d'une pathologie chronique) susceptibles de causer une hypoxie tissulaire, telles que, p.ex., insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie ou choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru.
• Insuffisance hépatique
• Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme

Mises en garde et précautions

Jardiance Met ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de diabète de type 1.

Acidocétose diabétique

Des cas d'acidocétose diabétique (ACD), trouble grave du métabolisme mettant le pronostic vital en jeu et exigeant une hospitalisation immédiate, ont été rapportés pour des patients traités par empagliflozine, dont des cas à issue fatale. Dans quelques-uns des cas rapportés, la maladie s'est manifestée de manière atypique avec des taux de glycémies modérés inférieurs à 14 mmol/l (250 mg/dl).

Le risque d'acidocétose diabétique (ACD) doit être pris en compte en cas d'apparition de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, épuisement inexpliqué ou fatigue chez les patients diabétiques traités par l'empagliflozine.

Si ces symptômes apparaissent, un test permettant de déceler la présence éventuelle de corps cétoniques doit être immédiatement effectué chez ces patients indépendamment du taux de glycémie. En cas de suspicion d'acidocétose, le traitement par Jardiance Met doit être arrêté, l'état du patient doit être examiné et un traitement immédiat doit être démarré.

Un risque accru d'acidocétose peut exister lors de la prise de Jardiance Met chez les patients qui ont une nourriture très pauvre en hydrates de carbones (car l'association pourrait augmenter la production de corps cétoniques), chez les patients souffrant d'une pathologie aiguë, en cas de maladies du pancréas indiquant un manque d'insuline (p.ex. diabète de type 1, pancréatite ou opération du pancréas dans l'anamnèse), en cas de réduction de la dose d'insuline (y compris défaillance de la pompe d'insuline), en cas d'abus d'alcool et de forte déshydratation ainsi que chez les patients qui ont déjà eu par le passé une acidocétose. Jardiance Met doit être utilisé avec prudence chez ces patients. La prudence est de rigueur en cas de réduction de la dose d'insuline [voir «Posologie/Mode d'emploi»]. Dans les situations cliniques dont on sait qu'elles prédisposent à une acidocétose (p.ex. jeûne prolongé en raison d'une affection aiguë ou d'une opération), une surveillance de l'acidocétose est indiquée et un arrêt provisoire du traitement doit être envisagé. Dans ces situations, une surveillance des corps cétoniques doit également être envisagée, même si le traitement par Jardiance est interrompu.

Acidose lactique

L’acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Les facteurs de risque comprennent le diabète mal contrôlé, la cétose, le jeûne prolongé, la consommation excessive d’alcool, les infections graves, la septicémie, l’insuffisance hépatique et toutes les situations associées à une hypoxie, par exemple l’insuffisance cardiaque décompensée, les affections cardiorespiratoires ou les infarctus aigus du myocarde. Il faut également être prudent lorsque l’on combine Jardiance Met avec des médicaments qui peuvent causer une acidose lactique, comme les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Le risque d’une acidose lactique augmente avec le degré du dysfonctionnement rénal et l’âge du patient. En cas de traitement par Jardiance Met, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, en particulier, chez les patients âgés. Une acidose lactique peut survenir en raison de l’accumulation de metformine. Dans la plupart des cas d’acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients souffraient d’insuffisance rénale aiguë ou d’une dégradation aiguë de la fonction rénale. Il faut donc faire preuve d’une prudence particulière dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de façon aiguë, p. ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère, fièvre ou vomissements répétés), début d’un traitement avec des inhibiteurs de l’ECA et des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, des diurétiques, en particulier des diurétiques de l’anse ou des antirhumatismaux non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). En cas de suspicion d’acidose lactique, le patient doit être hospitalisé immédiatement. Le lactate et la metformine sont éliminés le plus efficacement par hémodialyse (voir «Surdosage»). Il faut mettre les patients en garde contre une consommation excessive d’alcool, aiguë ou chronique, car l’alcool potentialise l’effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.

Le médecin doit informer les patients et/ou leurs soignants du risque et des symptômes de l’acidose lactique. Il faut également demander aux patients de suspendre immédiatement la prise de Jardiance Met si ces symptômes évocateurs se manifestent et de consulter très rapidement un médecin. Le traitement par Jardiance Met ne doit pas être repris tant que la situation n’est pas clarifiée. Avant d’envisager la reprise du traitement par Jardiance Met, il convient d’évaluer le rapport bénéfice-risque individuel et d’examiner la fonction rénale.

Diagnostic

Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d’acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que des douleurs abdominales, et une asthénie sévère. L’acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivies d’un coma. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: diminution du pH sanguin (<7,35), concentration accrue de lactate plasmatique >5 mmol/l et augmentation du déficit anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin traités par des inhibiteurs du SGLT2, dont l'empagliflozine également. Il s'agit d'une infection nécrosante rare, mais grave et menaçant le pronostic vital. Parmi les conséquences graves comptaient hospitalisations, multiples opérations et décès.

Les patients traités par Jardiance Met et rapportant des douleurs ou une sensibilité à la pression, des érythèmes ou une tuméfaction dans la région génitale ou périnéale, de la fièvre ou un malaise doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de fasciite nécrosante, le traitement par Jardiance Met doit être arrêté et un traitement (entre autres par des antibiotiques à large spectre et, le cas échéant, par un débridement chirurgical) doit être instauré immédiatement.

Fonction rénale

En raison de son mécanisme d'action, une diminution de la fonction rénale entraîne une baisse d'efficacité de l'empagliflozine. Le DFGe doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Jardiance Met n'est pas recommandé chez les patients avec un DFGe <45 ml/min/1,73 m² et est contre-indiqué chez les patients avec un DFGe <30 ml/min/1,73 m².

Des contrôles intensifs sont indiqués dans toutes les situations cliniques dans lesquelles une détérioration rapide de la fonction rénale est prévisible.

Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait se détériorer en raison de facteurs de prédisposition sous-jacents ou d'une éventuelle médication associée (p.ex. chez les patients âgés, en cas de déshydratation, au début d'un traitement par diurétiques, antihypertenseurs ou antirhumatismaux non stéroïdiens). Dans ces cas, il est également recommandé d'examiner la fonction rénale avant le début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Dans certains cas, l'interruption temporaire de Jardiance Met peut être envisagée.

Fonction cardiaque

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont un risque plus élevé d'hypoxie et d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable, il est possible d'appliquer un traitement avec Jardiance Met, la fonction cardiaque et la fonction rénale devant alors être contrôlées régulièrement.

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë et décompensée, Jardiance Met est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Un risque accru d'hypovolémie existe éventuellement chez les patients âgés (≥75 ans). C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de la prescription de Jardiance Met dans ce groupe de patients (voir «Effets indésirables»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 85 ans et plus. Il n'est pas recommandé d'initier un traitement par empagliflozine dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypovolémie

En raison de la diurèse osmotique, l'empagliflozine entraîne une légère baisse de la pression artérielle (la baisse systolique étant plus forte que la diastolique) et peut provoquer une hypotension orthostatique, ce qui peut entraîner des effets indésirables tels que vertiges, syncopes ou chutes. La prudence est donc de mise chez les patients avec hypotension orthostatique, les patients sous antihypertenseurs, les patients âgés ainsi que les patients avec affection cardiovasculaire et/ou cérébrovasculaire connue.

L'expérience montre que l'hématocrite augmente de 2% environ.

En cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (p.ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de l'état volémique et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant de l'empagliflozine. L'interruption temporaire du traitement par Jardiance Met doit être envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée.

Infections urinaires

Le traitement par empagliflozine accroît le risque d'infections urinaires. Elles concernent fréquemment les patients avec une anamnèse connue d'infections urinaires chroniques ou récidivantes et les femmes. Après la mise sur le marché, des cas d'infection des voies urinaires avec des complications incluant des pyélonéphrites et des urosepsis, ont été signalés chez les patients traités par l'empagliflozine. Le médecin traitant doit prêter attention aux signes possibles d'infection des voies urinaires et débuter un traitement immédiatement. Chez les patients présentant des infections urinaires avec complications (p.ex. pyélonéphrite ou urosepsis), une interruption temporaire du traitement doit être envisagée.

Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales

Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales étaient plus fréquentes dans le groupe sous empagliflozine 10 mg plus metformine (4,0%) et sous empagliflozine 25 mg plus metformine (3,9%) par rapport au placebo plus metformine (1,3%); comparé au groupe placebo, les femmes sous empagliflozine étaient plus souvent atteintes et la différence de fréquence était moins prononcée chez les hommes. Les infections de l'appareil génital étaient d'intensité légère ou modérée, des infections graves ne se sont pas produites.

Amputations des membres inférieurs

Une augmentation du nombre de cas d'amputation des membres inférieurs (principalement d'un orteil) a été observée au cours d'études cliniques à long terme menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ignore s'il s'agit d'un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l'importance des soins préventifs de routine pour les pieds.

Utilisation de produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés pour les examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Ceci peut provoquer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par Jardiance Met doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Interventions chirurgicales

Jardiance Met contenant de la metformine, le traitement doit être arrêté 48 heures avant une intervention sous anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne doit être repris que 48 heures au plus tôt après l'intervention ou en cas de reprise de l'alimentation orale si la fonction rénale a été considérée comme suffisante (DGFe ≥60 ml/min/1,73 m²).

Evénements cérébrovasculaires

Dans le cadre de l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine (groupes combinés traités par empagliflozine 10 mg et 25 mg) comparé au groupe placebo était associé à un risque supérieur d'AVC mortels/non mortels à une tendance non significative: HR 1,18 (IC à 95% 0,89; 1,56) (voir «Efficacité clinique»). Un lien causal entre l'empagliflozine et l'AVC n'est pas prouvé. Il est néanmoins recommandé de faire preuve de prudence avec les patients affichant un risque élevé de survenue d'événements cérébrovasculaires.

Interactions

Générales

Chez les sujets sains, l'administration simultanée et répétée d'empagliflozine (50 mg une fois par jour) et de metformine (1000 mg deux fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la metformine.

Il n'y a pas d'études pharmacocinétiques sur les interactions avec Jardiance Met, mais des études avec chaque principe actif seul (à savoir l'empagliflozine et la metformine) ont été réalisées.

Empagliflozine

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques

L'empagliflozine peut majorer l'effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension.

Insuline et sécrétagogues de l'insuline

L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'empagliflozine.

Interactions pharmacocinétiques

Effets des autres médicaments sur l'empagliflozine

Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. L'empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas d'OAT1 et OCT2. L'empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).

L'administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l'OAT3, a entraîné une augmentation de 26% du pic de concentration plasmatique d'empagliflozine (C_max) et une augmentation de 54% de l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC).

Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'effet de l'induction des UGT sur l'empagliflozine

n'a pas été étudié. Un traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT doit être évité en raison du risque potentiel d'une diminution de l'efficacité.

Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré une augmentation de 15% de la C_max de l'empagliflozine et de 59% de l'ASC en cas d'administration concomitante. Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l'utilisation concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation de 75% de la C_max de l'empagliflozine ainsi qu'une augmentation de 35% de l'ASC.

Ces variations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

L'exposition à l'empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp; ceci indique que l'inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'empagliflozine.

Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'est pas influencée par l'administration concomitante de metformine, de glimépiride (dose unique), de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d'hydrochlorothiazide.

Effets de l'empagliflozine sur les autres médicaments

D'après les études in vitro, l'empagliflozine n'inhibe pas, n'inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. L'UGT1A1 n'est pas inhibée par l'empagliflozine.

Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 ou l'UGT1A1, entre l'empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables. Le potentiel d'inhibition d'UGT2B7 de l'empagliflozine n'a pas été étudié.

À des doses thérapeutiques, l'empagliflozine n'inhibe pas la P-gp. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l'empagliflozine entraîne des interactions avec des médicaments substrats de la P-gp. L'administration concomitante d'empagliflozine et de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6% de l'ASC et une augmentation de 15% de la C_max de la digoxine. Il convient donc de surveiller les patients sous digoxine.

À des concentrations cliniquement significatives, l'empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. C'est pourquoi les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables.

Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l'empagliflozine n'a pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de l'hydrochlorothiazide, de la torasémide et des contraceptifs oraux.

Aucune donnée n'est disponible pour l'acénocoumarol et la phenprocoumone.

Metformine

Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de metformine, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par la metformine, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.

Interactions influençant l'effet de la metformine

Diminution de l'effet hypoglycémiant

Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β₂-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (par ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.

Renforcement de l'effet hypoglycémiant

Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.

La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (C_max de 20%, ASC de 9-20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.

La cimétidine augmente la C_max de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent aussi abaisser la glycémie.

La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants; les bêtabloquants cardio-sélectifs (β₁-sélectifs) ont nettement moins tendance à induire ces interactions que les non cardio-sélectifs.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.

La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.

Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine

Les antagonistes H₂, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine. Des troubles de la glycémie (y compris hyperglycémie ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.

Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine

Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.

Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

L'administration concomitante de metformine avec:

• des substrats/inhibiteurs des OCT1, comme le vérapamil, peut réduire l'efficacité de la metformine.
• des inducteurs des OCT1, comme la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.
• des substrats/inhibiteurs des OCT2, comme la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut diminuer l'élimination rénale et induire ainsi une augmentation de la concentration plasmatique.

La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients insuffisants rénaux, lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment à la metformine car la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Si nécessaire, et puisque les inhibiteurs/inducteurs des OCT peuvent entraîner une modification de l'efficacité de la metformine, un ajustement de la dose de metformine peut être envisagé.

Alcool: le risque d'acidose lactique sous metformine est majoré par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique. La consommation d'alcool ou de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.

Interactions influençant l'effet d'autres substances

La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (C_max de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.

L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.

Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions

Sous l'influence de substances à action sympatholytique (par ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.

Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Une surveillance de la glycémie au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une mesure fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller la glycémie.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Un diabète insuffisamment contrôlé pendant la grossesse (dû à la grossesse ou préexistant) est associé à une élévation du risque de malformations congénitales et de la mortalité périnatale.

Les données concernant l’utilisation de Jardiance Met ou de l’un de ses composants chez la femme enceinte sont limitées.

Les expérimentations animales réalisées avec l’empagliflozine n’ont pas révélé de toxicité de reproduction.

Les expérimentations animales réalisée avec l’association empagliflozine plus metformine ou avec la metformine en monothérapie n’ont mis en évidence un effet tératogène qu’à des doses élevées de metformine (voir «Données précliniques»).

Jardiance Met ne doit pas être administrée pendant la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité.

La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec l'insuline afin de réduire le risque de malformations et de complications supplémentaires pour l'enfant.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain en faible quantité. Elle est contre-indiquée pendant l’allaitement.

On ignore si l’empagliflozine passe dans le lait maternel. Les données disponibles provenant des expérimentations animales ont montré que l’empagliflozine passe dans le lait. Les expérimentations animales ont montré des effets indésirables sur le développement post-natal (voir «Données précliniques»).

Un risque pour le nouveau-né/le nourrisson ne peut être exclu. C’est pourquoi l’association Jardiance Met contenant de la metformine est contre-indiquée pendant l’allaitement ou l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec Jardiance Met.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients doivent toutefois être prévenus du risque d'hypoglycémie lorsque Jardiance Met est utilisé comme traitement d'appoint à l'insuline et/ou une sulfonylurée. Ils doivent aussi être prévenus du risque majoré d'effets indésirables liés à la réduction du volume intravasculaire, p.ex. des vertiges (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Dans des études de sécurité, un total de 12245 patients avec un diabète de type 2 ont été traités par empagliflozine, dont 8199 patients recevant de l'empagliflozine plus de la metformine seule ou associée à une sulfonylurée, à la pioglitazone, aux inhibiteurs du DPP4 ou à l'insuline.

Le profil général de sécurité de l'empagliflozine plus metformine chez les patients qui ont pris part à l'étude EMPA-REG-OUTCOME^® était comparable aux profils de sécurité précédemment connus des deux substances individuelles.

Plusieurs études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée de 18 à 24 semaines ont inclus 3456 patients, dont 1271 ont été traités par l'empagliflozine 10 mg plus metformine et 1259 par l'empagliflozine 25 mg plus metformine.

L'effet indésirable le plus fréquemment signalé dans le cadre des études cliniques était une hypoglycémie, en fonction du traitement de fond utilisé dans les différentes études (voir la description des effets indésirables spéciaux).

Dans le cadre des études cliniques réalisées avec l'empagliflozine plus metformine aucun autre effet indésirable n'a été observé en comparaison avec chaque composant administré seul.

Les fréquences des effets indésirables sont définies de la façon suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000) ou «très rare» (<1/10'000).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients traités par empagliflozine plus metformine dans des études en double aveugle contrôlées contre placebo d'une durée maximale de 24 semaines (présentés par classe d'organe et en utilisant les termes préférés selon la classification MedDRA)

Infections et infestations

Fréquent: Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections des voies génitales^1,2, Infections des voies urinaires^1,2 (incluant des pyélonéphrites et des urosepticémies)⁷.

Fréquence non connue: Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Hypoglycémie (lors de l'association à une sulfonylurée ou à l'insuline)¹.

Très rare: Acidose lactique³, carence en vitamine B12^3,4.

Troubles du système nerveux

Fréquent: Troubles du goût (goût métallique)³.

Troubles vasculaires

Occasionnel: Hypovolémie^1,2.

Troubles gastro-intestinaux⁵

Très fréquent: Troubles gastro-intestinaux (5 à 15%) tels que nausées³, vomissements³, diarrhées³, douleurs abdominales³, perte d'appétit³.

Troubles hépatobiliaires

Cas isolés: résultats pathologiques des paramètres hépatiques anomalies des tests hépatiques, p.ex. augmentation des transaminases³ ou hépatite³ (réversible à l'arrêt de la metformine).

Peau

Fréquents: Réactions cutanées allergiques (par ex. érythème³, éruption cutanée⁷, urticaire^3,7, prurit^3,2.

Cas isolés: Angioœdème^2,7.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: Augmentation des mictions^1,2.

Occasionnel: Dysurie².

Troubles généraux

Fréquent: Soif.

Investigations

Fréquent: Augmentation des lipides sériques⁶, Augmentation de l'hématocrite⁶.

Occasionnel: Baisse du débit de filtration glomérulaire¹, augmentation de la créatinine sanguine¹.

¹ Informations complémentaires voir «Descriptions des effets indésirables spéciaux».

² Effets indésirables qui sont survenus lors d'un traitement par l'empagliflozine en monothérapie

³ Effets indésirables identifiés sur la base du résumé des caractéristiques de produit de l'UE pour la metformine

⁴ Le traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut très rarement conduire à une carence cliniquement significative en vitamine B12 (par ex. anémie mégaloblastique)

⁵ Les symptômes gastro-intestinaux tels que la nausée, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales et la perte d'appétit surviennent généralement au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.

⁶ Voir «Efficacité clinique» pour plus d'informations

⁷ provenant de l'expérience acquise depuis la commercialisation

Dans le cadre de la surveillance après l'introduction sur le marché, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez des patients traités avec des inhibiteurs du SGLT2, tels que l'empagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»)

Descriptions des effets indésirables spéciaux

Les fréquences mentionnées des effets indésirables ci-dessous sont indiquées indépendamment d'une relation causale.

Hypoglycémie

La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond dans les différentes études.

Hypoglycémie mineure

La fréquence des patients avec une hypoglycémie mineure a été similaire dans les groupes empagliflozine plus metformine et placebo plus metformine en monothérapie ou comme traitement d'appoint de la pioglitazone. Une augmentation de la fréquence a été observée lorsque l'empagliflozine était associée à un traitement d'appoint par une sulfonylurée (empagliflozine plus metformine 10 mg: 16,1%, empagliflozine plus metformine 25 mg: 11,5%, placebo plus metformine: 8,4%). Comme traitement d'appoint à l'insuline (empagliflozine plus metformine 10 mg: 31,3%, empagliflozine plus metformine 25 mg: 36,2%, placebo plus metformine: 34,7%) l'empagliflozine n'a pas montré d'augmentation du risque d'hypoglycémie par rapport au placebo. Comme traitement d'appoint à l'insuline plus une sulfonylurée, des hypoglycémies ont été rapportées chez 16,2% des patients (empagliflozine plus metformine 10 mg), 32,8% des patients (empagliflozine plus metformine 25 mg) et chez 13,2% des patients (placebo plus metformine).

Hypoglycémie majeure (hypoglycémie exigeant un traitement)

Le nombre de patients présentant des événements hypoglycémiques majeures était faible (<1%) et similaire dans les groupes empagliflozine plus metformine et placebo plus metformine.

Augmentation des mictions

Ainsi qu'attendu au vu du mécanisme d'action, une augmentation des mictions (comprenant les termes génériques [PT]: pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par l'empagliflozine 10 mg plus metformine (3,0%) et l'empagliflozine 25 mg plus metformine (2,9%) que sous placebo plus metformine (1,4%). L'intensité de cet effet était principalement légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était similaire pour le placebo et l'empagliflozine (tous deux associés à la metformine comme traitement de fond) (<1%).

Hypovolémie

La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes génériques de diminution de la pression artérielle [mesure ambulatoire], diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été faible et similaire à celle sous placebo (empagliflozine 10 mg plus metformine (0,6%), empagliflozine 25 mg plus metformine (0,3%) et placebo plus metformine (0,1%). L'action de l'empagliflozine sur l'élimination du glucose avec l'urine est associée à une diurèse osmotique, ce qui pourrait influencer le statut d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus.

Augmentation de la créatinine sanguine et baisse du débit de filtration glomérulaire

La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine sanguine et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été comparable sous empagliflozine et placebo en thérapie adjuvante à la metformine (augmentation de la créatinine sanguine: empagliflozine 10 mg 0,5%, empagliflozine 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; baisse du débit de filtration glomérulaire: empagliflozine 10 mg 0,1%, empagliflozine 25 mg 0%, placebo 0,2%).

Dans ces études en double aveugle contrôlées par placebo menées sur une période allant jusqu'à 24 semaines, des augmentations initiales temporaires de la créatinine sanguine (variation moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 12: empagliflozine 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozine 25 mg 0,02 mg/dl) ainsi que des baisses initiales temporaires du débit de filtration glomérulaire estimé (variation moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 12: empagliflozine 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m², empagliflozine 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m²) ont été observées. Ces variations étaient généralement réversibles en cas de poursuite du traitement ou après arrêt de la médication.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Dans le cadre d'études cliniques contrôlées avec des volontaires sains, des doses uniques jusqu'à 800 mg d'empagliflozine ont été administrées (correspondant à 32 fois la dose journalière maximale recommandée).

Aucune hypoglycémie n'a été observée avec des doses de chlorhydrate de metformine allant jusqu'à 85 g; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. En cas de surdosage important ou de risques associés, le chlorhydrate de metformine peut induire une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale qui requiert l'hospitalisation du patient.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement approprié doit être initié en fonction de l'état clinique du patient. L'hémodialyse est la méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et le chlorhydrate de metformine. L'élimination de l'empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD20

Classe pharmacothérapeutique:

Association avec des antidiabétiques oraux

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du cotransporteur du SGLT2. Il montre une sélectivité 5000 fois supérieure pour SGLT2 par rapport au SGLT1 humain responsable de l'absorption intestinale du glucose (CI50: 6278 nmol).

Un autre effet inhibiteur des transporteurs du glucose GLUT, qui sont responsables du transport du glucose dans les différents tissus, n'a pu être montré.

SGLT2 est principalement exprimé dans les reins. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale.

L'empagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose d'une manière indépendante de l'insuline. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du taux de filtration glomérulaire.

L'augmentation de l'excrétion rénale du glucose entraîne une diurèse osmotique et, par cet effet diurétique, une baisse de la pression artérielle (4-5 mmHg en moyenne pour la pression systolique et 1-2 mmHg pour la diastolique) ainsi qu'une augmentation de l'hématocrite (environ 2-3%). L'empagliflozine a également un effet uricosurique et réduit ainsi le taux plasmatique d'urée (environ 50 µmol/L). L'élimination rénale du glucose augmente le risque d'infections urogénitales, particulièrement chez les femmes et les personnes âgées.

L'élimination rénale du glucose après la prise de 10 mg d'empagliflozine est de 64 g par jour (correspondant à environ 256 kcal). Après la prise de 25 mg d'empagliflozine, l'élimination rénale du glucose est de 78 g par jour (correspondant à environ 312 kcal).

Chez les patients avec diabète de type 2, l'élimination rénale du glucose dans l'urine augmente après la première dose d'empagliflozine pour se maintenir au même niveau pendant tout l'intervalle de dosage de 24 heures.

L'augmentation de la glucosurie a mené à une réduction de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.

L'effet hypoglycémiant de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'activation de l'insuline.

La metformine est un biguanide aux effets antihyperglycémiants induisant une diminution de la glycémie basale et postprandiale. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir via trois mécanismes:

(1) diminution de la production de glucose dans le foie via l'inhibition de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse

(2) augmentation modérée de la sensibilité à l'insuline dans les muscles et en conséquence amélioration de l'absorption et de l'assimilation périphérique du glucose

(3) Retard de l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthétase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types connus jusqu'ici de protéines transmembranaires de transport du glucose (GLUTs). Dans le cadre des études cliniques la metformine était associée à un poids corporel stable ou à une légère perte de poids.

Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine exerce en outre des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Dans des études cliniques contrôlées, il a été démontré que la metformine à des doses thérapeutiques diminue le cholestérol total, le cholestérol LDL et les triglycérides.

Efficacité clinique

Au total, 10224 patients présentant un diabète de type 2 ont été traités pendant 24 semaines au moins dans le cadre de 9 études en double-aveugle contrôlées contre placebo ou contre comparateur actif; parmi ceux-ci 2947 patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg et 3703 de l'empagliflozine 25 mg en appoint du traitement par la metformine. Au total, 2978 de ces patients ont été traités par la metformine plus l'insuline, dont 988 avec l'empagliflozine 10 mg et 990 avec l'empagliflozine 25 mg comme traitement d'appoint.

Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine et avec ou sans traitement de fond (sulfonylurée, inhibiteurs de la DPP4 ou l'insuline), a entraîné des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (GAJ), du poids corporel ainsi que de la pression artérielle systolique et diastolique.

Chez les patients à partir de 75 ans de faibles réductions numériques de l'HbA1c ont été observées. Des valeurs d'HbA1c plus élevées par rapport aux valeurs initiales sont associées à une réduction plus importante de l'HbA1c.

Association thérapeutique

Empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée

Par rapport au placebo, l'empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine ou à la metformine avec une sulfonylurée a entraîné une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel (Tableau 2). De plus, elle a entraîné une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

Dans la période d'extension menée en double aveugle et avec contrôle placebo de ces études, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.

Tableau 2: Résultats d'une étude de 24 semaines (LOCF) contrôlée contre placebo avec l'empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée (Full Analysis Set)

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

² Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle

* p<0,0001

Traitement d'appoint à l'insuline

Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine et/ou une sulfonylurée ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue à dose constante, mais elle a été ajustée au cours des 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun <110 mg/dl.

Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 3).

Après la semaine 78, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l'empagliflozine a également entraîné une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.

Tableau 3: Résultats d'une étude avec contrôle placebo sur l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine ou une sulfonylurée (Full Analysis Set – Compléter) après 18 ou 78 semaines (LOCF)

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

* p <0,0001

** p <0,01

Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline injectée plusieurs fois par jour

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies préprandiales <100 mg/dl (5,5 mmol/l), et des glycémies postprandiales <140 mg/dl (7,8 mmol/l).

Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 4).

Après la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l'empagliflozine a également entraîné une réduction de la GAJ et du poids corporel.

Tableau 4: Résultats d'efficacité aux semaines 18 et 52 d'une étude sur l'empagliflozine avec contrôle placebo comme traitement d'appoint à plusieurs dose d'insuline par jour avec ou sans metformine

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

² semaine 19-40: régime Treat-to-Target pour l'ajustement de la dose d'insuline, pour l'atteinte des valeurs cibles prédéfinies de la glycémie (préprandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* valeur de p <0,0001

** valeur de p = 0,0003

*** valeur de p = 0,0005

# valeur de p = 0,0040

Empagliflozine deux fois par jour versus une fois par jour comme traitement d'appoint à la metformine

L'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine administrée deux fois par jour versus une fois par jour (dose journalière de 10 mg et 25 mg) comme traitement d'appoint chez les patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous monotraitement par la metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 16 semaines. Tous les traitements avec l'empagliflozine ont induit une réduction significative de l'HbA1c entre l'inclusion (valeur moyenne globale 7,8%) et après 16 semaines de traitement en comparaison avec le placebo. L'administration d'empagliflozine deux fois par jour a conduit à une réduction de l'HbA1c comparable à celle obtenue avec le schéma thérapeutique comportant une administration une fois par jour, la différence en termes de réduction de l'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 16 est de -0,02% (IC 95% ‑0,16; 0,13) pour l'empagliflozine 5 mg deux fois par jour versus 10 mg une fois par jour et -0,11% (IC 95% -026; 0,03) pour l'empagliflozine 12,5 mg deux fois par jour versus 25 mg une fois par jour.

Evénements cardiovasculaires chez des patients présentant une affection cardiovasculaire manifeste

L'étude EMPA-REG a comparé le risque d'événements cardiovasculaires chez des patients présentant un diabète de type 2 et un antécédent cardiovasculaire sous traitement par empagliflozine versus placebo. Un total de 7020 patients présentant une coronaropathie (pathologie concernant un ou plusieurs vaisseaux), après un infarctus du myocarde (IM), après un accident vasculaire cérébral et/ou une maladie artérielle occlusive périphérique a été inclus dans l'étude. Ils ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 4,5 ans (durée de traitement médiane 3,1 ans), en plus d'un traitement existant, soit par empagliflozine 10 mg (n=2.345), soit par empagliflozine 25 mg (n=2.342), soit par un placebo (n=2.333).

72,4% de la population était caucasienne, 21,6% asiatique et 5,1% noire. L'âge moyen était de 63 ans (9,3% des patients ≥75 ans), 71,5% des patients étaient de sexe masculin. Au début de l'étude, environ 81% des patients recevaient un inhibiteur du système rénine-angiotensine, 65% des bêtabloquants, 43% des diurétiques, 89% des anticoagulants et 81% une médication hypolipémiante. Au début de l'étude, environ 74% des patients prenaient de la metformine, 48% utilisaient de l'insuline et 43% recevaient une sulfonylurée. Au cours des 12 premières semaines, le traitement a été observé sans autres modifications. A partir de cette date, le traitement (y compris hypertension et dyslipidémie) pouvait être modifié selon les directives thérapeutiques actuelles.

Le critère d'évaluation primaire (défini pour les deux bras empagliflozine ensemble) était la durée jusqu'au premier événement du critère d'évaluation combiné composé des décès cardiovasculaires, des IM non fatals et des accidents vasculaires cérébraux non fatals (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]). Tous les décès cardiovasculaires ont été catégorisés par un comité d'experts en aveugle (CEC) comme IM fatal, accident vasculaire cérébral fatal, décès suite à une insuffisance cardiaque (par progression ou choc cardiogène), décès subit ou autres événements cardiovasculaires fatals.

Les analyses par sous-groupes pour 3P-MACE et décès cardiovasculaire après traitement antidiabétique au début de l'étude (dont metformine et insuline) affichaient des effets de traitement conformes à ceux de la population totale, dans le cadre d'une estimation des points pour le hazard ratio de la population totale s'inscrivant dans les intervalles de confiance des sous-groupes pour chaque critère d'évaluation.

Réduction du risque de décès cardiovasculaires et mortalité totale

L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire (c'est-à-dire qu'elle provoquait une diminution du risque d'événements cardiovasculaires). Cet effet n'a pas pu être expliqué uniquement par la différence entre les groupes de traitement dans le contrôle de la glycémie et reposait principalement sur la réduction marquée de l'incidence de décès cardiovasculaires (Tableau 5 et Figure 1). Un effet préventif a été observé pour toutes les catégories de décès cardiovasculaires et était le plus net pour le décès pour cause d'insuffisance cardiaque progressive. Parallèlement, le risque d'infarctus du myocarde non fatals n'a pas été réduit de façon statistiquement significative. L'empagliflozine n'a également eu aucun effet préventif pour les accidents vasculaires cérébraux et a provoqué une augmentation numérique du risque (HR [intervalle de confiance 95%] d'événements fatals/non fatals: 1,18 [0,89, 1,56]). En outre, il s'est produit une réduction du critère d'évaluation primaire chez les patients qui ont été inclus dans l'étude exclusivement en raison d'antécédents cérébrovasculaires. La plus forte diminution de la mortalité cardiovasculaire a été observée chez les patients présentant 2 ou 3 facteurs de risque.

En raison principalement de la réduction des décès cardiovasculaires (l'empagliflozine n'a pas provoqué de réduction statistiquement significative de la mortalité non cardiovasculaire), la mortalité totale s'est également améliorée dans le cadre du traitement par empagliflozine.

Tableau 5: Effet de traitement eu égard au critère d'évaluation primaire combiné, ses composants et la mortalité (population traitée*)

* c'est-à-dire patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude

** Puisque les données de l'étude ont été prises en compte dans une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral de 95,02% s'applique, conforme à une valeur p inférieure à 0,0498 pour le caractère significatif

Figure 1: Durée jusqu'à la première occurrence d'un événement du critère d'évaluation primaire (décès cardiovasculaire/IM non fatal/accident vasculaire cérébral non fatal)

Dans une étude croisée randomisée avec contrôle placebo et comparateur actif portant sur 30 volontaires sains, aucune augmentation de l'intervalle QTc n'a été observée sous 25 mg ou 200 mg d'empagliflozine.

Glycémie postprandiale (à 2 heures)

Le traitement par empagliflozine en appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée a entraîné une réduction cliniquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (traitement d'appoint à la metformine: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]). Traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée: placebo ‑2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozine 10 mg: ‑35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].

Patients présentant une valeur initiale d'HbA1c ≥9%

Dans une analyse prédéfinie de patients avec une valeur initiale d'HbA1c ≥9,0%, le traitement a entraîné à la semaine 24 une réduction de l'HbA1c statistiquement significative (variation moyenne corrigée par rapport à la valeur initiale de -1,40% pour l'empagliflozine 10 mg et de -0,44% pour le placebo).

Poids corporel

Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine (68% de l'ensemble des patients recevaient de la metformine comme traitement de fond) a entraîné une réduction du poids corporel (-2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -0,24 kg pour le placebo) à la semaine 24, qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (-1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -0,16 kg pour le placebo).

Pression artérielle

L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 12 semaines portant sur des patients avec diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 6). Le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.

Tableau 6: Résultats d'une étude avec contrôle placebo avec l'empagliflozine chez des patients avec diabète de type 2 et pression artérielle non contrôlée (Full Analysis Set) après 12 semaines (LOCF)

¹ Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale

* p <0,0001

** p <0,001

Dans une analyse poolée prédéfinie de quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg: -3,9 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg: -1,8 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24; ces améliorations étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.

Paramètres de laboratoire

Augmentation de l'hématocrite

Dans une analyse combinée de la sécurité de toutes les études avec de la metformine comme traitement de fond, les modifications moyennes de l'hématocrite par rapport aux valeurs initiales étaient de 3,6% pour l'empagliflozine 10 mg et de 4,0% pour l'empagliflozine 25 mg par rapport à 0% pour le placebo. Dans l'étude EMPA-REG Outcome, les valeurs d'hématocrite étaient redescendues jusqu'aux valeurs initiales à la fin de la phase de suivi de 30 jours après l'arrêt du médicament.

Augmentation des lipides sériques

Dans une analyse combinée de la sécurité de toutes les études avec de la metformine comme traitement de fond, le pourcentage d'augmentation moyen par rapport aux valeurs initiales pour l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg comparé au placebo était de 5,0% ou 5,2% versus 3,7% pour le cholestérol total; de 4,6% ou 2,7% versus -0,5% pour le cholestérol HDL; de 9,1% ou 8,7% versus 7,8% pour le cholestérol LDL; de 5,4% ou 10,8% versus 12,1% pour les triglycérides.

Pharmacocinétique

Jardiance Met

Les études de bioéquivalence menées auprès de sujets sains montrent que les comprimés de l'association Jardiance Met (empagliflozine/chlorhydrate de metformine) dosés à 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg et 5 mg/1000 mg sont bioéquivalents à l'administration concomitante d'empagliflozine et de metformine en comprimés distincts aux dosages correspondants.

Les données qui suivent proviennent d'études qui ont été réalisées soit avec l'empagliflozine soit avec la metformine.

Empagliflozine

Absorption

La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heures (t_max médian) après la prise de la dose. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. Pour une administration une fois par jour (qd) de 10 mg d'empagliflozine, l'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 1870 nmol.h/l et la C_max 259 nmol/l. L'exposition systémique à l'empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose (domaine de 10 mg-100 mg). La pharmacocinétique de l'empagliflozine est linéaire par rapport au temps. La pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients avec un diabète de type 2.

La pharmacocinétique d'une dose de 5 mg administrée deux fois par jour d'empagliflozine et d'une dose de 10 mg d'empagliflozine administrée une fois par jour a été comparé chez les sujets sains. L'exposition globale (ASC) à l'empagliflozine sur 24 heures pour une administration de 5 mg deux fois par jour et pour une administration de 10 mg une fois par jour était similaire. De manière prévisible, l'administration de 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour en comparaison avec l'administration de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour a entraîné une C_max plus faible et des concentrations plasmatiques minimales (C_min) d'empagliflozine plus élevées.

L'administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une faible baisse de la biodisponibilité; l'ASC a diminué d'environ 16% et la C_max d'environ 37% par rapport à une prise à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.

Distribution

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [¹⁴C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8% environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.

Métabolisme

Dans une étude avec de l'empagliflozine marqué au [¹⁴C], la plus grande partie de la radioactivité totale dans le plasma a pu être attribuée à l'empagliflozine inchangée.

Les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2‑O‑, 3‑O‑ et 6‑O‑glucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10% de la radioactivité totale dans le plasma. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7.

Élimination

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente à 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient de 39,1%. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [¹⁴C] à des volontaires sains, environ 41,2% de la radioactivité était éliminée dans les fèces et 54,4% dans l'urine. La substance mère sous forme inchangée formait la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (82,9%) et 43,5% de la radioactivité liée au principe actif excrétée dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 23%, 47% et 75% et la C_max d'environ 4%, 23% et 48% respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe: 60‑<90 ml/min/1,73 m²), moyenne (DFGe: 30‑<60 ml/min/1,73 m²) et sévère (DFGe: <30 ml/min/1,73 m²) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66% et 48% respectivement, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20% plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. En cohérence avec l'étude de phase I, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que la baisse du DFGe allait de pair avec une réduction apparente de la clairance orale de l'empagliflozine et entraînait ainsi une augmentation de l'exposition systémique. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Indice de masse corporelle (IMC)

Un ajustement de la dose sur la base de l'IMC n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'indice de masse corporelle n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.

Sexe

Un ajustement de la dose sur la base du sexe n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.

Origine ethnique

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'ASC était 13,5% plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m² que chez les sujets non asiatiques avec un IMC de 25 kg/m².

Patients âgés

Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.

Enfants et adolescents

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les enfants et adolescents.

Metformine

Absorption

Après administration orale de metformine, le T_max est atteint après 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine en comprimés est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration d'une dose orale, la fraction non résorbée qui a été retrouvée dans les fèces était de 20 à 30%.

Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la C_max en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales C_max observées n'ont pas excédé 4 μg/ml, même aux doses maximales.

La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la C_max de 40%, une diminution de 25% de l'ASC, un T_max prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen se situe à 63–276 l.

On ignore si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel.

Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.

Métabolisme

La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.

Élimination

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est >400 ml/min et donc environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6,5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17,6 heures.

En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la dose usuelle recommandée (1500-2000 mg).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la clairance de la créatinine ou au DFG, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.

Données précliniques

Empagliflozine et metformine

Dans le cadre d'une étude évaluant la toxicité globale pendant une durée de 13 semaines chez le rat comportant l'administration de l'empagliflozine associée à la metformine, le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) a été observé à des doses de 50/100 mg/kg/jour d'empagliflozine/de metformine sur la base de l'hypochlorémie, c'est-à-dire après une exposition qui correspondait environ à 4 l'exposition clinique pour l'empagliflozine et à 2,1 l'exposition clinique pour la metformine sur la base de l'ASC à une dose journalière de 25 mg d'empagliflozine et de 2000 mg de metformine.

Toxicité sur la reproduction

Dans le cadre d'une étude portant sur le développement embryonnaire et fœtal réalisée chez des rates gestantes [(Wistar resp. Crl:WI (Han)] comportant une administration correspondant à 14 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg d'empagliflozine et à 4 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 2000 mg de metformine, aucun effet tératogène qui serait dû à l'utilisation concomitante d'empagliflozine et de metformine n'a été mis en évidence. À des doses de 300/600 mg/kg/jour d'empagliflozine/metformine en association ou à une dose de 600 mg/kg/jour de metformine en monothérapie correspondant à 8 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC à une dose de 2000 mg de metformine, la metformine s'est avérée tératogène.

Les données qui suivent proviennent d'études qui ont été réalisées soit avec l'empagliflozine soit avec la metformine.

Empagliflozine

Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose de 25 mg. La toxicité était généralement cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l'excrétion urinaire de glucose, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l'augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme protéique, une gluconéogenèse et un déséquilibre électrolytique, des modifications urinaires (polyurie et glycosurie) et des modifications microscopiques des reins (dont une dilatation tubulaire et une minéralisation tubulaire et pelvienne).

Carcinogénicité

L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg). Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 42 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Ces tumeurs sont fréquentes chez le rat et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.

L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 62 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg). Chez des souris mâles, l'empagliflozine a induit une augmentation des tumeurs rénales à la dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 45 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Le mécanisme d'action entraînant l'apparition de ces tumeurs, est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris CD-1 mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l'homme. C'est pourquoi les tumeurs rénales des souris CD-1 mâles sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.

Génotoxicité

L'empagliflozine n'est pas génotoxique.

Toxicité sur la reproduction

L'empagliflozine administrée à des rates [(Wistar resp. Crl:WI (Han)] et des lapines pendant l'organogenèse à des doses jusqu'à 300 mg/kg (correspondant à environ 48 fois et 128 l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg) n'était pas tératogène. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 155 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg, a également causé une incurvation des os des membres chez le rat. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 139 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg, a également causé une augmentation des pertes embryo-fœtales chez le lapin.

Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 25 mg.

Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats, lors de l'administration d'empagliflozine du jour 21 au jour 90 chez les femelles et les mâles, une minéralisation rénale tubulaire minimale non toxique mais dose-dépendante et non réversible a été observée après la naissance à partir d'une dose de 10 mg/kg/jour (correspondant environ à 0,6 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Une dilatation tubulaire rénale et pelvienne minimale à légère a été observée uniquement à des doses de 100 mg/kg/jour (correspondant environ à 11 fois la dose clinique pour une dose 25 mg) qui n'était plus détectable après une phase de régénération de 13 semaines sans administration médicamenteuse.

Metformine

Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais conventionnels portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité (test de Ames, test de mutagénicité, test d'aberration chromosomique, test du micronoyau) et la carcinogénicité (chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) et 1500 mg/kg/jour (souris)) n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

La metformine n'a aucun effet sur la fertilité.

Toutefois, la metformine était tératogène chez les rats en association avec l'empagliflozine à une dose de 300/600 mg/kg/jour d'empagliflozine/metformine et en monothérapie à partir d'une dose de 500 mg/kg/jour [(Wistar resp. Crl:WI (Han)] (voir ci-dessus «Empagliflozine et metformine»)

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

65570 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.