Peyona Lös 20 mg / 1ml 10 Amp 1 ml

Zusammensetzung

Wirkstoff

Coffeincitrat.

Hilfsstoffe

Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat, Wasser für Injektionszwecke. Sodium total: 1.34 mg.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung. Lösung zum Einnehmen. Klare, farblose, wässrige Lösung mit pH = 4,7.

Jede 1 ml-Ampulle enthält: 20 mg Coffein-Citronensäure-Gemisch (1:1) (Coffeincitrat), entsprechend 10 mg Coffein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat muss unter der Aufsicht eines in der intensivmedizinischen Versorgung Neugeborener erfahrenen Arztes erfolgen. Die Behandlung darf nur auf einer neonatologischen Intensivstation durchgeführt werden, auf der die für die Patientenüberwachung benötigten angemessenen Einrichtungen zur Verfügung stehen.

Dosierung

Das empfohlene Dosierregime für bis dahin unbehandelte Kinder sieht eine Initialdosis von 20 mg Coffeincitrat pro kg Körpergewicht vor, angewendet als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder einer sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung. Nach einem Intervall von 24 Stunden können dann Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten alle 24 Stunden gegeben werden. Alternativ können Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht oral gegeben werden, zum Beispiel über eine nasogastrale Sonde alle 24 Stunden.

Die empfohlenen Initial- und Erhaltungsdosen für Coffeincitrat sind der folgenden Tabelle zu entnehmen, aus der auch klar hervorgeht, in welchem Verhältnis Injektionsvolumina und angewendete Coffeincitratdosen zueinander stehen.

Die Dosis für die Coffeinbase entspricht der Hälfte der Dosis für Coffeincitrat (20 mg Coffeincitrat entsprechen 10 mg Coffeinbase).

* Beginnend 24 Stunden nach der Initialdosis

Bei Frühgeborenen, die nicht ausreichend auf die empfohlene Initialdosis ansprechen, kann nach 24 Stunden eine zweite Initialdosis von maximal 10-20 mg/kg gegeben werden.

Höhere Erhaltungsdosen von 10 mg/kg Körpergewicht könnten für den Fall eines unzureichenden Ansprechens in Betracht gezogen werden, wobei an das Potential für eine Coffein-Akkumulation aufgrund der langen Halbwertszeit bei Frühgeborenen und die im Verhältnis zum postmenstruellen Alter fortschreitend zunehmende Fähigkeit zur Metabolisierung von Coffein zu denken ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Sofern dies klinisch angezeigt ist, sollten die Coffeinspiegel im Plasma kontrolliert werden. Die Diagnose einer Frühgeborenenapnoe muss möglicherweise überdacht werden, wenn die Patienten nicht hinreichend auf eine zweite Initialdosis oder Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag ansprechen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen und Überwachung

Für den Fall eines unzureichenden klinischen Ansprechens oder bei Anzeichen für eine Toxizität kann es erforderlich sein, die Plasmakonzentrationen von Coffein während der Dauer der Behandlung regelmässig zu kontrollieren.

Zudem kann es notwendig sein, bei Vorliegen folgender Risikosituationen nach routinemässiger Kontrolle der Plasmakonzentrationen Dosisanpassungen nach ärztlichem Ermessen vorzunehmen:

• Sehr unreife Frühgeborene (<28 Schwangerschaftswochen und/oder Körpergewicht <1000 g), insbesondere wenn diese parenteral ernährt werden
• Kinder mit Leber- und Nierenfunktionseinschränkung (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• Kinder mit Krampfanfällen
• Kinder mit einer bekannten und klinisch relevanten kardialen Erkrankung
• Kinder, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntermassen in den Coffein-Stoffwechsel eingreifen (siehe Abschnitt «Interaktionen»)
• Kinder, deren Mütter während der Stillzeit Coffein zu sich nehmen.

Die Bestimmung der Basis-Coffeinspiegel (Ausgangswerte) ist ratsam bei:

• Kindern, deren Mütter vor der Entbindung grosse Mengen Coffein zu sich genommen haben (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Kindern, die zuvor mit Theophyllin behandelt worden sind, da dieses zu Coffein metabolisiert wird.

Coffein hat eine verlängerte Halbwertszeit bei Frühgeborenen und kann potentiell akkumulieren, so dass bei Kindern, die über längere Zeit behandelt werden, eine Überwachung erforderlich werden kann (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Die Abnahme von Blutproben für Kontrollen sollten im Falle eines therapeutischen Versagens unmittelbar vor der nächsten Dosis und bei Verdacht auf eine Toxizität 2 bis 4 Stunden nach der vorherigen Dosis erfolgen.

Auch wenn sich in der Literatur keine definitiven Angaben zur therapeutischen Breite der Coffeinplasmakonzentration finden, lagen die Coffeinspiegel in mit einem klinischen Nutzen assoziierten Studien im Bereich von 8 bis 30 mg/l, und für Plasmaspiegel unter 50 mg/l bestanden gewöhnlich keinerlei Sicherheitsbedenken.

Dauer der Behandlung

Die optimale Behandlungsdauer steht bislang nicht fest. In einer neueren gross angelegten Multizenterstudie bei Frühgeborenen wurde eine mediane Behandlungsdauer von 37 Tagen berichtet.

In der klinischen Praxis wird die Behandlung gewöhnlich so lange fortgesetzt bis das Kind ein post-menstruelles Alter von 37 Wochen erreicht hat. Bis zu dieser Zeit verschwindet die Frühgeborenenapnoe gewöhnlich spontan. Diese Grenze kann jedoch je nach klinischer Beurteilung im Einzelfall in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Behandlung, dem anhaltenden Auftreten von Apnoe-Episoden trotz Behandlung und von sonstigen klinischen Erwägungen anders gesetzt werden. Es wird empfohlen, die Gabe von Coffeincitrat einzustellen wenn beim Patienten 5-7 Tage kein relevanter Apnoe-Anfall aufgetreten ist.

Bei rezidivierender Apnoe kann die Gabe von Coffeincitrat entweder mit der Erhaltungsdosis oder einer halben Initialdosis wieder aufgenommen werden, je nachdem wie lang das Zeitintervall zwischen Einstellung der Behandlung mit Coffeincitrat und erneuten Auftreten der Apnoe war.

Aufgrund der langsamen Elimination von Coffein in dieser Patientengruppe ist ein langsames Ausschleichen der Dosen bei Beendigung der Behandlung nicht erforderlich.

Da nach Beendigung der Behandlung mit Coffeincitrat ein Rückfallrisiko besteht, sollte die Überwachung des Patienten über etwa eine Woche fortgesetzt werden.

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Es liegen begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung vor. In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung besteht ein erhöhtes Potential für eine Akkumulation. Dies erfordert eine Reduktion der täglichen Erhaltungs-dosis von Coffeincitrat und die Dosierung sollte an den Coffeinkonzentrationen im Plasma ausgerichtet werden.

Bei sehr unreifen Frühgeborenen hängt die Clearance von Coffein nicht von der Leberfunktion ab. Die Coffeinverstoffwechselung in der Leber entwickelt sich progressiv in den Wochen nach der Geburt. Bei älteren Kindern kann eine Lebererkrankung die Überwachung der Coffeinplasmaspiegel und Dosisanpassungen erforderlich machen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Coffeincitrat kann als intravenöse Infusion und als Lösung zum Einnehmen angewendet werden. Das Arzneimittel darf nicht als intramuskuläre, subkutane, intrathekale oder intraperitoneale Injektion angewendet werden.

Bei intravenöser Anwendung sollte Coffeincitrat über eine kontrollierte intravenöse Infusion gegeben werden, die nur unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung vorgenommen werden sollte. Coffeincitrat kann entweder unverdünnt angewendet werden oder in sterilen Infusionslösungen wie Glucose 50 mg/ml (5%), Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder Calciumgluconat 100 mg/ml (10%) unmittelbar nach Entnahme aus der Ampulle verdünnt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Apnoe

Die Frühgeborenenapnoe ist eine Ausschlussdiagnose. Sonstige Ursachen einer Apnoe (z.B. Erkrankungen des zentralen Nervensystems, eine primäre Lungenerkrankung, Anämie, Sepsis, metabolische Störungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen oder eine obstruktive Apnoe) sollten ausgeschlossen oder entsprechend behandelt werden bevor eine Behandlung mit Coffeincitrat eingeleitet wird. Ein Nichtansprechen auf die Coffeinbehandlung (erforderlichenfalls abgesichert durch eine Bestimmung der Plasmaspiegel) könnte darauf hindeuten, dass hinter der Apnoe eine andere Ursache steckt.

Coffeingenuss

Bei Neugeborenen, deren Mütter vor der Entbindung grosse Mengen Coffein zu sich genommen haben, sollten die Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat bestimmt werden, da Coffein problemlos die Plazenta passiert und in den fetalen Blutkreislauf gelangt (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen Lebensmittel und Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»), da Coffein in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Theophyllin

Bei zuvor mit Theophyllin behandelten Neugeborenen sollten die Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit Coffeincitrat eingeleitet wird, da Frühgeborene Theophyllin zu Coffein verstoffwechseln.

Krampfanfälle

Coffein ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems und in Fällen von Coffeinüberdosierung wurden Krampfanfälle berichtet. Bei Neugeborenen mit Krampfleiden ist Coffeincitrat mit extremer Vorsicht anzuwenden.

Kardiovaskuläre Reaktionen

In veröffentlichten Studien konnte gezeigt werden, dass Coffein die Herzfrequenz, den linksventrikulären Auswurf und das Schlagvolumen erhöht. Daher sollte Coffeincitrat bei Neugeborenen mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt Hinweise darauf, dass Coffein bei anfälligen Personen Tachyarrhythmien hervorruft. Bei Neugeborenen ist dies gewöhnlich eine einfache Sinustachykardie. Wenn in der Kardiotokographie-Ableitung vor der Geburt irgendwelche ungewöhnlichen Rhythmusstörungen (CTG) aufgefallen sind, ist bei der Anwendung von Coffeincitrat Vorsicht geboten.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Coffeincitrat darf bei Frühgeborenen mit einer Nieren- oder Leberfunktions-störung nur mit Vorsicht angewendet werden. In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung. (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Um eine Toxizität in dieser Patientengruppe zu vermeiden, sollten Dosisanpassungen je nach Coffeinplasmakonzentrationen vorgenommen werden.

Nekrotisierende Enterokolitis

Nekrotisierende Enterokolitis ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen. Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vor. Jedoch konnte kein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Coffein oder einem sonstigen Methylxanthin und einer nekrotisierenden Enterokolitis festgestellt werden. Wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Coffeincitrat ist mit Vorsicht bei Kindern anzuwenden, die an einem gastroösophagealen Reflux leiden, da die Behandlung diese Erkrankung verschlimmern kann.

Coffeincitrat bewirkt eine allgemeine Stoffwechselsteigerung, die zu einem höheren Energie- und Ernährungsbedarf während der Therapie führen kann.

Die durch Coffeincitrat induzierte Diurese und Elektrolytverluste können eine Korrektur im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt erforderlich machen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Bei Frühgeborenen tritt eine Interkonversion zwischen Coffein und Theophyllin auf. Diese Wirksubstanzen sollten daher nicht gleichzeitig angewendet werden.

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) ist das am Coffeinmetabolismus beim Menschen beteiligte Hauptenzym. Daher hat Coffein das Potential, mit Wirkstoffen zu interagieren, die Substrate für CYP1A2 sind, CYP1A2 hemmen oder CYP1A2 induzieren. Jedoch ist bei Frühgeborenen der Coffeinmetabolismus aufgrund der Unreife der Leberenzymsysteme beschränkt.

Obgleich nur wenige Daten zu Wechselwirkungen von Coffein mit anderen Wirkstoffen bei Frühgeborenen vorliegen, kann es sein, dass nach der gleichzeitigen Anwendung von Wirkstoffen, die bekanntermassen die Coffeinelimination bei Erwachsenen herabsetzen (z.B. Cimetidin und Ketoconazol), eine Dosisreduktion für Coffeincitrat erforderlich ist. Umgekehrt kann eine Erhöhung der Coffeincitratdosen nach der begleitenden Gabe von Wirksubstanzen erforderlich sein, die die Coffeinelimination bekanntermassen erhöhen (z.B. Phenobarbital und Phenytoin). Wo Zweifel über mögliche Wechselwirkungen vorliegen, sollte eine Bestimmung der Coffeinplasma-konzentrationen erfolgen.

Da eine bakterielle Überwucherung im Darm mit der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis assoziiert ist, kann die gleichzeitige Gabe von Coffeincitrat mit Arzneimitteln, die die Magensäuresekretion unterdrücken (Antihistamin H2-Rezeptorenblocker oder Protonenpumpenhemmer) theoretisch das Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis erhöhen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die gleichzeitige Gabe von Coffein und Doxapram könnte eine Potenzierung ihrer stimulatorischen Wirkungen auf das kardiorespiratorische System und das zentrale Nervensystem bewirken. Wenn eine gleichzeitige Anwendung indiziert ist, müssen Herzrhythmus und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass Coffein in hohen Dosen embryotoxisch und teratogen ist. Diese Wirkungen sind nicht relevant im Hinblick auf die kurzfristige Gabe in der Patientengruppe der Frühgeborenen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Coffein geht in die Muttermilch über und gelangt so in den fetalen Kreislauf (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen Nahrungsmittel, Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bekannten pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften von Coffein und sonstigen Methylxanthinen sind prädiktiv für die wahrscheinlichen Nebenwirkungen von Coffeincitrat. Die beschriebenen Wirkungen beinhalten eine Stimulation des zentralen Nervensystems (ZNS) wie Krämpfe, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Nervosität, kardiale Wirkungen wie Tachykardie, Arrhythmie, Hypertonie und erhöhtes Schlagvolumen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen wie Hyperglykämie. Diese Wirkungen sind dosisbezogen und können eine Bestimmung der Plasmaspiegel sowie Dosisreduktion erforderlich machen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nekrotisierende Enterokolitis ist eine häufige Ursache von Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen. Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vor. Jedoch konnte ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Coffein oder einem sonstigen Methylxanthin und einer nekrotisierenden Enterokolitis nicht gesichert werden.

In einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie zu Coffeincitrat bei 85 Frühgeborenen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») wurde eine nekrotisierende Enterokolitis in der verblindeten Phase der Studie bei zwei mit Verum behandelten Kindern und bei einem mit Plazebo behandelten Kind festgestellt, und in der offenen Phase der Studie bei drei mit Coffein behandelten Kindern. Drei der Kinder, die während der Studie eine nekrotisierende Enterokolitis entwickelten, starben. Eine gross angelegte Multizenterstudie (n=2006), die die langfristige Entwicklung von mit Coffeincitrat behandelten Frühgeborenen untersuchte (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), zeigte keine erhöhte Häufigkeit für das Auftreten einer nekrotisierenden Enterokolitis in der Coffein-Gruppe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe. Wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten Kinder sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hirnschädigung, Krämpfe und Taubheit wurden berichtet, waren aber in der Plazebo-Gruppe häufiger.

Coffein kann die Erythropoietinsynthese unterdrücken und daher bei längerer Behandlung die Hämoglobinkonzentration reduzieren.

Bei Kindern wurde zu Beginn der Therapie ein vorübergehender Abfall von Thyroxin (T4) festgestellt, aber dieser ist unter der Erhaltungstherapie nicht nachhaltig.

Die verfügbaren Hinweise deuten nicht auf unerwünschte Langzeitreaktionen der neonatalen Coffeintherapie im Hinblick auf die Ausreifung des Nervensystems, Gedeihstörungen oder auf das kardiovaskuläre, gastrointestinale oder endokrine System hin. Coffein scheint eine zerebrale Hypoxie nicht zu verstärken oder irgendeinen daraus resultierenden Schaden zu verschlimmern, obwohl die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann.

Andere besondere Patientengruppen

In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung mit 506 Frühgeborenen, die mit Peyona behandelt wurden, sind Sicherheitsdaten von 31 sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung erhoben worden. Die Nebenwirkungen schienen in dieser Untergruppe mit Organfunktionsstörung häufiger zu sein als bei anderen beobachteten Neugeborenen ohne Organfunktionsstörung. Am häufigsten wurden Herzerkrankungen (Tachykardie, ein einziger Fall von Arrhythmie) gemeldet.

Liste der Nebenwirkungen

Die in der veröffentlichten Literatur zu Kurz- und Langzeitanwendungen beschriebenen Nebenwirkungen und in einer Sicherheitsstudie nach Zulassung beobachteten Nebenwirkungen, die mit Coffeincitrat in Verbindung gebracht werden können, sind unten nach Systemorganklasse und bevorzugter Benennung (MedDRA) aufgeführt.

Die Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten (≥1/10'000, <1/1'000): Überempfindlichkeitsreaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hyperglykämie.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Hypoglykämie, Gedeihstörung, Ernährungsunverträglichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100): Krämpfe.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Reizbarkeit, Überspanntheit, Ruhelosigkeit, Hirnschädigung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Taubheit.

Herzerkrankungen

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Tachykardie.

Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100): Arrhythmie.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Erhöhter linksventrikulärer Auswurf und erhöhtes Schlagvolumen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Regurgitation, vermehrte Aspiration von Mageninhalt, nekrotisierende Enterokolitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig (≥1/100, <1/10): Phlebitis an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle.

Untersuchungen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Vermehrte Urinausscheidung, Natrium und Calcium im Urin erhöht, Hämoglobin vermindert, Thyroxin vermindert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In Veröffentlichungen wurden Coffeinplasmaspiegel in Folge einer Überdosierung im Bereich von etwa 50 mg/l bis 350 mg/l berichtet.

Symptome

Die in der Literatur für eine Coffeinüberdosierung bei Frühgeborenen berichteten Zeichen und Symptome sind Hyperglykämie, Hypokaliämie, feiner Tremor der Extremitäten, Ruhelosigkeit, Hypertonie, Opisthotonus, tonisch-klonische Bewegungen, Krampfanfälle, Tachypnoe, Tachykardie, Erbrechen, gastrale Reizung, gastrointestinale Blutung, Pyrexie, Überspanntheit, erhöhter Blutharnstoff und vermehrte Zahl weisser Blutzellen sowie unmotivierte Kiefer- und Lippenbewegungen. Es wurde ein Fall einer Coffeinüberdosierung berichtet, der durch die Entwicklung einer intraventrikulären Blutung und langfristige neurologische Folgeerscheinungen erschwert wurde. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer Coffeinüberdosierung bei Frühgeborenen berichtet.

Behandlung

Die Behandlung einer Coffeinüberdosierung erfolgt primär symptomatisch und supportiv. Die Kalium- und Glucosespiegel im Plasma sollten überwacht und eine Hypokaliämie und Hyperglykämie korrigiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Coffeinkonzentrationen im Plasma nach einer Austauschtransfusion abfallen. Krämpfe können mit einer intravenösen Gabe von Antikonvulsiva (Diazepam oder ein Barbiturat wie Pentobarbital-Natrium oder Phenobarbital) behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06BC01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Xanthin-Derivate

Wirkmechanismus

Pharmakodynamik

Coffein ist von seiner Struktur her mit den Methylxanthinen Theophyllin und Theobromin verwandt.

Ein Grossteil seiner Wirkungen ist der Antagonisierung der Adenosinrezeptorwirkung über die Rezeptorsubtypen A1 als auch A2A, zuzuschreiben, die in Rezeptorbindungstests nachgewiesen und in Konzentrationen beobachtet wurden, die im Bereich derer lagen, die in der therapeutischen Anwendung für diese Indikation erreicht wurden.

Coffein wirkt hauptsächlich als ZNS-Stimulans. Darauf beruht auch die Wirkung von Coffein bei der Frühgeborenenapnoe, für die verschiedene der Wirkung zugrundeliegende Mechanismen vorgeschlagen wurden: (1) Stimulation des Atemzentrums, (2) Erhöhung der Minutenventilation, (3) Absenkung der Hyperkapnieschwelle, (4) gesteigerte Hyperkapnieantwort, (5) Erhöhung des Skelettmuskeltonus, (6) Verminderung der Zwerchfellerschöpfung, (7) Erhöhung der Stoffwechselrate und (8) Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Coffeincitrat wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie bewertet, in der Coffeincitrat mit Plazebo bei 85 Frühgeborenen (Gestationsalter 28 bis <33 Wochen) mit Frühgeborenenapnoe verglichen wurde. Die Kinder erhielten als Initialdosis 20 mg/kg Coffeincitrat intravenös. Daran anschliessend wurde eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Coffeincitrat entweder intravenös oder oral (über eine Ernährungssonde) über bis zu 10-12 Tagen gegeben. Das Prüfprotokoll erlaubte es, Kinder mit einer offenen Coffeincitratbehandlung zu «retten» wenn deren Apnoe unbeherrschbar blieb. In diesem Fall erhielten die Kinder eine zweite Initialdosis von 20 mg/kg Coffeincitrat nach der Behandlung an Tag 1 und vor der Behandlung an Tag 8.

Unter der Coffeincitratbehandlung gab es mehr Tage ohne jede Apnoe (3,0 Tage versus 1,2 Tage für Plazebo; p=0,005); auch gab es einen höheren Prozentsatz von Patienten ohne Apnoeanfälle für >8 Tage (Coffein 22% versus Plazebo 0%).

Eine neuere, gross angelegte Plazebo-kontrollierte Multizenterstudie (n=2006) untersuchte die kurz- und langfristigen (18-21 Monate) Behandlungsergebnisse von mit Coffeincitrat behandelten Frühgeborenen. Die in die Behandlung mit Coffeincitrat randomisierten Frühgeborenen erhielten eine intravenöse Initialdosis von 20 mg/kg und im Anschluss daran eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg/kg. Bei persistierender Apnoe konnte die tägliche Erhaltungsdosis auf maximal 10 mg/kg Coffeincitrat erhöht werden. Die Erhaltungsdosen wurden wöchentlich auf Veränderungen im Körpergewicht angepasst und konnten in Form einer Lösung zum Einnehmen gegeben werden, sobald für das Kind eine komplett enterale Ernährung verträglich war. Die Coffeintherapie reduzierte die Rate der bronchopulmonalen Dysplasie [Odds Ratio (95% KI) 0,63 (0,52 bis 0-76)] und verbesserte die Überlebensrate ohne bleibende neurologische Behinderung [Odds Ratio (95% KI) 0,77 (0,64 bis 0,93)].

Die Grössenordnung und Ausrichtung der Coffeinwirkung auf Tod und Behinderung war je nach Grad der Atemunterstützung, die die Kinder bei der Randomisierung benötigten, unterschiedlich und deutete auf einen grösseren Nutzen für die atemunterstützten Kinder hin [Odds Ratio (95% KI) für Tod und Behinderung, siehe Tabelle unten].

Tod oder Behinderung nach Untergruppe der Atemunterstützung bei Eintritt in die Studie

Pharmakokinetik

Coffeincitrat ist leicht wasserlöslich. Der Citratanteil wird nach der Infusion oder Aufnahme rasch verstoffwechselt.

Resorption

Der Wirkungseintritt von Coffein aus Coffeincitrat erfolgt innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn. Nach oraler Gabe von 10 mg Coffeinbase/kg Körpergewicht bei Frühgeborenen liegt die maximale Plasmakonzentration (C_max) von Coffein im Bereich von 6 bis 10 mg/l und die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (t_max) im Bereich von 30 min bis 2 h. Der Resorptionsgrad wird durch Muttermilchersatz nicht beeinflusst, aber die t_max kann verlängert sein.

Verteilung

Coffein gelangt nach der Gabe von Coffeincitrat rasch ins Gehirn. Coffeinkonzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Frühgeborenen entsprechen in etwa den Plasmaspiegeln von Coffein. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) von Coffein bei Kindern (0,8-0,9 l/kg) ist geringfügig höher als das bei Erwachsenen (0,6 l/kg). Für Neugeborene oder Kleinkinder sind keine Daten zur Plasmaproteinbindung verfügbar. Bei Erwachsenen wird die mittlere Plasmaproteinbindung in vitro mit etwa 36% berichtet.

Coffein passiert problemlos die Plazenta und gelangt so in den fetalen Kreislauf. Ausserdem geht Coffein in die Muttermilch über.

Metabolismus

Der Coffeinmetabolismus bei Frühgeborenen ist aufgrund der Unreife der Leberenzymsysteme sehr beschränkt und ein Grossteil der Wirksubstanz wird über den Urin eliminiert. Bei älteren Patienten ist das Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) in der Leber an der Biotransformation von Coffein beteiligt.

Bei Frühgeborenen wurde über eine Interkonversion zwischen Coffein und Theophyllin berichtet, d.h. nach der Gabe von Theophyllin werden etwa 25% des Theophyllins zu Coffein umgewandelt, und es ist davon auszugehen, dass etwa 3-8% des verabreichten Coffeins in Theophyllin umgewandelt werden.

Elimination

Bei Säuglingen erfolgt die Elimination von Coffein aufgrund der unreifen Leber- und/oder Nierenfunktion wesentlich langsamer als bei Erwachsenen. Bei Neugeborenen erfolgt die Coffein-Clearance fast vollständig über die renale Exkretion. Die mittlere Halbwertszeit (t_½) und die unverändert über den Urin ausgeschiedene Fraktion (A_e) von Coffein bei Kindern stehen in umgekehrtem Verhältnis zum Gestationsalter/postmenstruellen Alter. Bei Neugeborenen beträgt die t_½ etwa 3-4 Tage und die A_e etwa 86% (innerhalb von 6 Tagen). Im Alter von 9 Monaten entspricht der Coffeinmetabolismus in etwa dem von Erwachsenen (t_½= 5 Stunden und A_e = 1%).

Es wurden bislang keine Studien zur Pharmakokinetik von Coffein bei Neugeborenen mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Bei Vorliegen einer signifikanten Nierenfunktionseinschränkung ist in Anbetracht des erhöhten Potentials für eine Akkumulation eine Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Coffein erforderlich und die Dosierung sollte sich nach den im Blut gemessenen Coffeinkonzentrationen richten. Bei Frühgeborenen mit cholestatischer Hepatitis wurde eine verlängerte Coffeineliminationshalbwertzeit mit einem Anstieg der Plasmaspiegel über den normalen Varianzbereich hinaus gefunden, was ein besonders vorsichtiges Vorgehen im Hinblick auf die Dosierung bei diesen Patienten nahelegt (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Basierend auf Studien zur Toxizität von Coffein bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Jedoch wurden bei Nagetieren durch die Gabe hoher Dosen Krämpfe induziert. Bei therapeutischen Dosen wurden bestimmte Verhaltensänderungen bei neugeborenen Ratten hervorgerufen, wahrscheinlich infolge einer erhöhten Adenosinrezeptorexpression, die bis in das Erwachsenenalter hinein anhielt. Es konnte gezeigt werden, dass von Coffein kein mutagenes oder onkogenes Risiko ausgeht. Das bei Tieren beobachtete teratogene Potential und Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung sind nicht relevant für die angezeigte Anwendung in der Patientengruppe der Frühgeborenen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig über dieselbe intravenöse Infusionsleitung angewendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden. Nach Anbruch der Ampulle ist das Arzneimittel unverzüglich zu verwenden.

Die chemisch-physikalische Kompatibilität der verdünnten Lösung konnte über 24 Stunden bei 25 °C sowie bei 2-8 °C gezeigt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel, wenn es mit Infusionslösungen angewendet wird, unmittelbar nach der Verdünnung in aseptischer Arbeitsweise verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nicht über 30 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Bei der Handhabung des Arzneimittels ist durchgängig auf eine streng aseptische Arbeitsweise zu achten, da kein Konservierungsmittel enthalten ist.

Peyona sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen inspiziert werden. Ampullen, die Verfärbungen der Lösung zeigen oder sichtbare feste Bestandteile enthalten, sind zu verwerfen.

Peyona kann entweder unverdünnt verwendet werden oder unmittelbar nach Entnahme aus der Ampulle in sterilen Infusionslösungen wie Glucose 50 mg/ml (5%), Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder Calciumgluconat 100 mg/ml (10%) verdünnt werden.

Die verdünnte Lösung muss klar und farblos sein. Unverdünnte und verdünnte parenterale Lösungen müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen hin inspiziert werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen oder Fremdkörper zu erkennen sind.

Nur zur Einmalanwendung. Nicht verbrauchte Restmengen in der Ampulle sind zu verwerfen. Diese dürfen nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Zulassungsnummer

65490 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

Juni 2020.

Composizione

Principio attivo

Caffeina citrato.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, sodio citrato, acqua per preparazioni iniettabili. Sodio totale: 1.34 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione. Soluzione orale. Soluzione acquosa, trasparente ed incolore con pH = 4,7.

Ogni fiala da 1 ml contiene: 20 mg di miscela caffeina-acido citrico (1:1) (caffeina citrato), pari a 10 mg di caffeina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'apnea primaria nei neonati prematuri.

Posologia/Impiego

Il trattamento con caffeina citrato deve essere iniziato sotto il controllo da parte di un medico esperto in cure intensive neonatali. Il trattamento deve essere somministrato soltanto presso un'unità di cure intensive neonatali dotata di attrezzature idonee per la sorveglianza ed il monitoraggio dei pazienti.

Posologia

Il regime di dosaggio raccomandato per i neonati non trattati precedentemente è una dose di attacco di 20 mg di caffeina citrato per kg di peso corporeo da somministrare lentamente attraverso un'infusione endovenosa in un arco di 30 minuti, utilizzando una pompa per infusione a siringa o un altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. Dopo un intervallo di 24 ore, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo ogni 24 ore mediante una lenta infusione endovenosa della durata di 10 minuti. In alternativa, si possono somministrare dosi di mantenimento di 5 mg per kg di peso corporeo per via orale ogni 24 ore, attraverso un sondino nasogastrico.

La dose di attacco e le dosi di mantenimento raccomandate per la caffeina citrato sono riportate nella tabella seguente che precisa anche il rapporto tra il volume di prodotto da somministrare e le dosi somministrate espresse in quantità di caffeina citrato.

La dose espressa come caffeina base è pari alla metà di una dose espressa come caffeina citrato (20 mg di caffeina citrato corrispondono a 10 mg di caffeina base).

* Con inizio 24 ore dopo la dose di attacco

In neonati prematuri che hanno riportato una risposta clinica insufficiente alla dose d'attacco raccomandata può essere somministrata dopo 24 ore una seconda dose di attacco di 10-20 mg/kg al massimo.

In caso di risposta insufficiente, si possono considerare dosi di mantenimento più elevate, pari a 10 mg/kg di peso corporeo, tenendo presente la possibilità di accumulo della caffeina a causa della sua lunga emivita nei neonati pretermine, e la capacità progressivamente crescente di metabolizzare la caffeina in relazione all'età post-mestruale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»). Laddove clinicamente indicato, è necessario monitorare i livelli plasmatici della caffeina. La diagnosi di apnea della prematurità può richiedere una rivalutazione qualora i pazienti non rispondano adeguatamente ad una seconda dose d'attacco o ad una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg/die (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamenti della dose e monitoraggio

Può essere necessario controllare periodicamente le concentrazioni plasmatiche della caffeina durante il trattamento nei casi di una risposta clinica incompleta o di segni di tossicità.

Inoltre può essere necessario regolare il dosaggio secondo il parere del medico dopo un controllo di routine delle concentrazioni plasmatiche in situazioni di rischio quali casi di:

• neonati molto prematuri (<28 settimane di gestazione e/o peso corporeo <1000 g) specialmente quando sono nutriti per via parenterale
• neonati con insufficienza epatica e renale (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»)
• neonati con disturbi convulsivi
• neonati con malattie cardiache note e clinicamente importanti
• neonati trattati contemporaneamente con medicamenti di cui sia nota l'interferenza con il metabolismo della caffeina (vedere la rubrica «Interazioni»)
• neonati le cui madri assumono caffeina durante l'allattamento al seno.

È consigliabile determinare i livelli basali della caffeina in:

• neonati le cui madri hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)
• neonati trattati precedentemente con teofillina, che per metabolismo si trasforma in caffeina.

La caffeina presenta un'emivita prolungata nei neonati prematuri ed esiste la possibilità di un accumulo della sostanza, che può rendere necessario il controllo dei neonati trattati per periodi lunghi (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

I campioni di sangue per i controlli devono essere prelevati immediatamente prima della somministrazione successiva in caso di fallimento della terapia, e da 2 a 4 ore dopo la somministrazione precedente nei casi in cui vi sia sospetto di tossicità.

Sebbene non sia stato determinato in letteratura un range di concentrazioni plasmatiche terapeutiche, i livelli di caffeina che sono stati associati ad un beneficio clinico secondo alcuni studi oscillavano tra 8 e 30 mg/l e normalmente non sono state sollevate osservazioni circa la sicurezza con livelli plasmatici inferiori a 50 mg/l.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è stata ancora stabilita. In un recente ampio studio multicentrico su neonati pretermine è stato indicato un periodo mediano di trattamento di 37 giorni.

Nella pratica clinica, il trattamento prosegue solitamente fino ad un'età post-mestruale del neonato di 37 settimane, epoca in cui di solito l'apnea di prematurità si risolve spontaneamente. Tuttavia, tale limite può essere rivisto nei singoli casi a giudizio del medico, a seconda della risposta al trattamento o della permanenza di episodi di apnea nonostante il trattamento, oppure per altre valutazioni cliniche. Si raccomanda di interrompere la somministrazione della caffeina citrato quando il paziente non ha presentato per 5-7 giorni un attacco di apnea importante.

In caso di apnea ricorrente, la somministrazione della caffeina citrato può essere ripresa con un dosaggio di mantenimento oppure con un dosaggio pari alla metà della dose di attacco, a seconda del tempo trascorso tra la sospensione della caffeina citrato e la ricorrenza dell'apnea.

A causa della lenta eliminazione della caffeina in questa popolazione di pazienti, non c'è alcuna necessità di ridurre gradualmente la dose al momento della cessazione del trattamento.

Poiché esiste la possibilità di ricorrenza delle apnee dopo la cessazione del trattamento con caffeina citrato, il controllo del paziente deve proseguire per circa una settimana.

Disturbi della funzionalità epatica o renale

L'esperienza nei pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica è limitata. In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l'autorizzazione, la frequenza degli effetti collaterali in un piccolo numero di neonati molto prematuri affetti da disturbi della funzionalità renale/epatica sembrava essere superiore rispetto ai neonati prematuri senza insufficienza d'organo (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). In presenza di disturbi della funzionalità renale, vi è una maggiore possibilità di accumulo della sostanza. In tale caso è necessaria una dose quotidiana di mantenimento ridotta della caffeina citrato e tale dosaggio deve essere stabilito in base ai livelli plasmatici della caffeina.

In neonati molto prematuri, la clearance della caffeina non dipende dalla funzione epatica. Il metabolismo epatico della caffeina si sviluppa progressivamente, nel corso delle settimane successive alla nascita, e per i bambini di età maggiore una disfunzione epatica può indicare la necessità di controllare i livelli plasmatici della caffeina e può richiedere qualche aggiustamento del dosaggio (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

La caffeina citrato può essere somministrata sia mediante infusione endovenosa, sia come soluzione orale. Il medicamento non deve essere somministrato per iniezione intramuscolare, sottocutanea, intratecale o intraperitoneale.

Quando somministrata per via endovenosa, la caffeina citrato deve essere somministrata mediante un'infusione endovenosa controllata, soltanto attraverso una pompa per infusione a siringa o altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. La caffeina citrato può essere usata sia non diluita, sia diluita in soluzioni sterili per infusione quali glucosio 50 mg/ml (5%), cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o calcio gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo dalla fiala (vedere la rubrica «Altre indicazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Apnea

L'apnea della prematurità è una diagnosi che si fa per esclusione. Si deve escludere o trattare opportunamente ogni altra possibile causa di apnea (quali disturbi del sistema nervoso centrale, una malattia polmonare primaria, anemia, sepsi, disturbi del metabolismo, malformazioni cardiovascolari o apnea ostruttiva) prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato. La mancata risposta terapeutica alla caffeina (da confermare, se necessario, con la misurazione dei livelli plasmatici) potrebbe stare ad indicare un'altra causa dell'apnea.

Consumo di caffeina

Per i neonati da madri che hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato, poiché la caffeina attraversa facilmente la barriera della placenta e passa nella circolazione fetale (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»)

Le madri che allattano neonati trattati con caffeina citrato non devono assumere alimenti e bevande o medicamenti contenenti caffeina (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»), in quanto la caffeina passa nel latte materno (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Teofillina

Nei neonati trattati precedentemente con teofillina si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato in quanto i neonati prematuri metabolizzano la teofillina a caffeina.

Convulsioni

La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale e sono stati segnalati episodi di convulsioni in caso di sovradosaggio. È necessario prestare estrema cautela quando si usa la caffeina citrato in neonati con disturbi convulsivi.

Reazioni cardiovascolari

Da studi pubblicati risulta che la caffeina aumenta la frequenza cardiaca, l'output del ventricolo sinistro e lo stroke volume. Pertanto, la caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei neonati con disturbi cardiovascolari diagnosticati. Esistono prove che la caffeina provoca tachiaritmie in soggetti suscettibili. Nei neonati, di solito si tratta di una semplice tachicardia sinusale. Qualora siano risultate irregolarità del ritmo cardiaco in un tracciato cardiotocografico (CTG) prima della nascita, la caffeina citrato deve essere somministrata con cautela.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

La caffeina citrato deve essere somministrata con cautela nei neonati prematuri con disturbi della funzionalità renale o epatica. In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l'autorizzazione, la frequenza degli effetti collaterali in un piccolo numero di neonati molto prematuri affetti da disturbi della funzionalità renale/epatica sembrava essere superiore rispetto ai neonati prematuri senza insufficienza d'organo (vedere le rubriche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»). Le dosi devono essere regolate monitorando le concentrazioni plasmatiche della caffeina per evitare effetti tossici in questa popolazione di pazienti.

Enterocolite necrotizzante

L'enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbilità e di mortalità nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l'uso delle metilxantine e lo sviluppo dell'enterocolite necrotizzante. Tuttavia non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di caffeina o di altre metilxantine e l'enterocolite necrotizzante. Come per tutti i neonati prematuri, anche quelli trattati con caffeina citrato devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

La caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei bambini affetti da reflusso gastro-esofageo, in quanto il trattamento con tale sostanza può aggravare questa condizione.

La caffeina citrato determina un aumento generale del metabolismo che può tradursi in un maggior fabbisogno energetico e nutritivo durante il trattamento.

La diuresi e la perdita di elettroliti causate dalla caffeina citrato possono rendere necessario correggere eventuali disturbi a carico dei liquidi e degli elettroliti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Nei neonati prematuri ha luogo un'interconversione tra caffeina e teofillina. Tali principi attivi non devono pertanto essere utilizzati contemporaneamente.

Il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) è l'enzima principale implicato nel metabolismo della caffeina nella specie umana. Pertanto, la caffeina ha la potenzialità di interagire con principi attivi che rappresentano substrati per il CYP1A2, lo inibiscono o lo inducono. Tuttavia, il metabolismo della caffeina in neonati prematuri è limitato a causa dell'immaturità dei loro sistemi enzimatici epatici.

Sebbene esistano scarsi dati circa le interazioni tra caffeina e altri principi attivi nei neonati prematuri, possono essere necessarie dosi minori di caffeina citrato dopo la somministrazione concomitante di principi attivi di cui sia stata segnalata la capacità di ridurre l'eliminazione della caffeina negli adulti (quali la cimetidina ed il ketoconazolo), mentre potrebbero essere necessarie dosi maggiori di caffeina citrato dopo una somministrazione concomitante di principi attivi che notoriamente favoriscono l'eliminazione della caffeina (quali il fenobarbital e la fenitoina). In caso di dubbi sulle possibili interazioni, si devono misurare le concentrazioni plasmatiche della caffeina.

Poiché un'ipercrescita batterica nell'intestino è associata allo sviluppo di enterocolite necrotizzante, la somministrazione concomitante di caffeina citrato e medicamenti che sopprimono la secrezione acida gastrica (antistaminici bloccanti del recettore H2 o inibitori della pompa protonica) può, in teoria, fare aumentare il rischio di enterocolite necrotizzante (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

L'uso concomitante di caffeina e doxapram potrebbe potenziare i loro effetti stimolanti sui sistemi cardio-respiratorio e nervoso centrale. Qualora sia necessario l'uso concomitante di tali agenti, il ritmo cardiaco e la pressione arteriosa vanno controllati attentamente.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

In studi con dosi elevate effettuati sugli animali, la caffeina ha mostrato proprietà embriotossiche e teratogene. Tali effetti non sono rilevanti in caso di somministrazione a neonati prematuri per periodi brevi (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

La caffeina è escreta nel latte materno ed entra nella circolazione del feto (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Le madri che allattano neonati trattati con caffeina citrato non devono assumere alimenti, bevande o medicamenti contenenti caffeina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non applicabile.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le nozioni farmacologiche e tossicologiche sulla caffeina e su altre metilxantine consentono di prevedere i probabili effetti collaterali della caffeina citrato. Gli effetti descritti consistono in una stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC) che causa convulsioni, irritabilità, agitazione e nervosismo, effetti cardiaci quali tachicardia, aritmia, ipertensione ed un aumentato stroke volume, disturbi del metabolismo e della nutrizione quali iperglicemia. Tali effetti sono dose-correlati e possono richiedere la misurazione dei livelli plasmatici della sostanza ed una riduzione del suo dosaggio.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

L'enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbilità e di mortalità nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l'uso delle metilxantine e lo sviluppo dell'enterocolite necrotizzante. Tuttavia, un nesso di causa tra l'uso di caffeina o di altre metilxantine e l'enterocolite necrotizzante non è stato stabilito.

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, con somministrazione di caffeina citrato a 85 neonati prematuri (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»), l'enterocolite necrotizzante è stata diagnosticata nella fase in cieco dello studio in due neonati in terapia attiva con verum ed in un neonato trattato con placebo, ed in tre neonati trattati con caffeina durante la fase open-label dello studio. Tre dei neonati che hanno sviluppato enterocolite necrotizzante durante lo studio sono deceduti. Un ampio studio multicentrico (n=2006), volto ad osservare l'esito a lungo termine di neonati prematuri trattati con caffeina citrato (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»), non ha evidenziato un aumento della frequenza dell'enterocolite necrotizzante nel gruppo trattato con caffeina rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con placebo. Come tutti i neonati prematuri, anche quelli trattati con caffeina citrato devono essere seguiti attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono state osservate lesioni cerebrali, convulsioni e sordità, ma queste erano più frequenti nel gruppo trattato con placebo.

La caffeina può sopprimere la sintesi di eritropoietina e quindi ridurre la concentrazione dell'emoglobina qualora utilizzata per un trattamento prolungato.

Nei bambini sono state osservate diminuzioni transitorie della tiroxina (T4) all'inizio della terapia, ma queste non si sono mantenute durante la terapia di mantenimento.

Le evidenze disponibili non indicano alcuna reazione avversa a lungo termine della terapia neonatale con caffeina per quanto riguarda l'esito dello sviluppo neurologico, la crescita o i sistemi cardiovascolare, gastrointestinale o endocrino. La caffeina non sembra aggravare l'ipossia cerebrale o acuire qualsiasi danno ad essa conseguente, sebbene tale possibilità non possa essere esclusa.

Altre popolazioni speciali

In uno studio sulla sicurezza condotto dopo l'autorizzazione su 506 neonati prematuri trattati con Peyona, sono stati ottenuti dati di sicurezza per 31 neonati molto prematuri con disturbi della funzionalità renale/epatica. Gli effetti collaterali sembravano essere più frequenti in questo sottogruppo con insufficienza d'organo, rispetto agli altri neonati in osservazione che non presentavano insufficienza d'organo. Le patologie cardiache (tachicardia, compreso un singolo caso di aritmia) erano i disturbi riportati con maggiore frequenza.

Elenco degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali descritti nella letteratura pubblicata, relativa ai dati a breve ed a lungo termine, nonché ottenuti da uno studio sulla sicurezza condotto dopo l'autorizzazione, ed associabili alla caffeina citrato, sono riportati di seguito secondo la Classificazione per sistemi e organi (MedDRA).

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): sepsi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro (≥1/10'000, <1/1'000): reazione di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune (≥1/100, <1/10): iperglicemia.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): ipoglicemia, crescita stentata, intolleranze alimentari.

Patologie del sistema nervoso

Non comune (≥1/1'000, <1/100): convulsioni.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): irritabilità, esaltazione, agitazione, lesioni cerebrali.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): sordità.

Patologie cardiache

Comune (≥1/100, <1/10): tachicardia.

Non comune (≥1/1'000, <1/100): aritmia.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): aumento dell'output del ventricolo sinistro e dello stroke volume.

Patologie gastrointestinali

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): rigurgito, aumentata aspirazione di materiale gastrico, enterocolite necrotizzante.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune (≥1/100, <1/10): flebite nella sede di somministrazione, infiammazione nella sede di somministrazione.

Esami diagnostici

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): aumento del flusso di urina, aumento del sodio e del calcio nelle urine, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della tiroxina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dalla letteratura risulta che in seguito a sovradosaggio i livelli plasmatici della caffeina erano compresi tra 50 mg/l e 350 mg/l circa.

Sintomi

I segni ed i sintomi riportati in letteratura, dopo un sovradosaggio di caffeina in neonati prematuri, consistono in iperglicemia, ipokaliemia, tremori fini alle estremità, agitazione, ipertensione, opistotono, movimenti tonico-clonici, convulsioni, tachipnea, tachicardia, vomito, irritazione gastrica, emorragia gastrointestinale, piressia, esaltazione, aumento dell'urea nel sangue, aumento dei globuli bianchi, movimenti immotivati della mascella e delle labbra. È stato segnalato un caso di sovradosaggio da caffeina, complicato dallo sviluppo di emorragia intraventricolare e con sequele neurologiche di lunga durata. Non è stato riportato alcun caso di decesso in neonati prematuri associabile ad un sovradosaggio di caffeina.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio da caffeina è principalmente sintomatico e di supporto. È necessario controllare le concentrazioni plasmatiche del potassio e del glucosio e correggere l'ipokaliemia e l'iperglicemia. È stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche della caffeina diminuiscono dopo una trasfusione sostitutiva. Le convulsioni si possono trattare con somministrazione endovenosa di agenti anticonvulsivi (diazepam o un barbiturico come il sodio pentobarbital o il fenobarbital).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06BC01

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, derivati della xantina

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La caffeina è strutturalmente legata alle metilxantine teofillina e teobromina.

La maggior parte dei suoi effetti è stata attribuita all'antagonismo dei recettori dell'adenosina, sia il sottotipo A1 sia il sottotipo A2A, dimostrato attraverso saggi sui legami dei recettori ed osservato a concentrazioni prossime a quelle terapeutiche per la presente indicazione.

L'azione principale della caffeina è la stimolazione del SNC. Questo è altresì il principio dell'effetto della caffeina nell'apnea della prematurità, per la quale azione sono stati proposti vari meccanismi, tra cui: (1) una stimolazione del centro della respirazione, (2) un aumento della ventilazione minuto, (3) una riduzione della soglia per l'ipercapnia, (4) un'aumentata risposta all'ipercapnia, (5) un aumentato tono muscolare, (6) una ridotta fatica diaframmatica, (7) un aumento della velocità del metabolismo, e (8) un aumentato consumo di ossigeno.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia clinica della caffeina citrato è stata valutata mediante uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco che comparava la caffeina citrato al placebo in 85 neonati prematuri (età gestazionale 28 - <33 settimane) affetti da apnea della prematurità. I neonati sono stati trattati con una dose endovenosa di attacco di 20 mg/kg di caffeina citrato. Successivamente è stata somministrata loro una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg/kg di caffeina citrato per via endovenosa o orale (attraverso un sondino) per un tempo fino a 10-12 giorni. Il protocollo consentiva di «salvare» i neonati con una terapia a base di caffeina citrato open-label qualora l'apnea fosse rimasta incontrollata. In tale caso, i neonati venivano trattati con una seconda dose di attacco pari a 20 mg/kg di caffeina citrato dopo il giorno 1 del trattamento e prima del giorno 8 del trattamento.

I giorni senza apnea, osservati con il trattamento a base di caffeina citrato, erano più numerosi (3,0 giorni contro 1,2 giorni per il placebo; p=0,005); inoltre, è stata osservata una percentuale maggiore di neonati senza apnea per >8 giorni (caffeina: 22% contro placebo: 0%).

Un recente ampio studio multicentrico controllato con placebo (n=2006) ha studiato gli esiti a breve ed a lungo termine (18-21 mesi) in neonati prematuri trattati con caffeina citrato. I bambini randomizzati al trattamento con caffeina citrato hanno ricevuto una dose d'attacco per via endovenosa pari a 20 mg/kg, seguita da una dose quotidiana di mantenimento di 5 mg/kg. In caso di persistenza dell'apnea, la dose quotidiana di mantenimento poteva essere aumentata fino ad un massimo di 10 mg/kg di caffeina citrato. Le dosi di mantenimento sono state aggiustate settimanalmente in base alle variazioni del peso corporeo e potevano essere somministrate come soluzione orale quando il neonato era in grado di tollerare un'alimentazione enterale completa. Il trattamento con caffeina ha fatto diminuire la percentuale di displasia broncopolmonare [odds ratio (95% IC) 0,63 (0,52 - 0,76)] ed ha migliorato la percentuale della sopravvivenza senza disabilità neurologica permanente [odds ratio (95% IC) 0,77 (0,64 - 0,93)].

L'entità e la direzione dell'effetto della caffeina sui decessi e la disabilità differivano a seconda del grado di supporto respiratorio di cui i neonati avevano bisogno al momento della randomizzazione, ad indicazione di un maggior beneficio conseguito da parte dei neonati che hanno avuto il supporto respiratorio [odds ratio (95% IC) per decessi e disabilità, vedere la tabella seguente].

Decessi o disabilità, a seconda del sottogruppo di supporto respiratorio all'ingresso nello studio

Farmacocinetica

La caffeina citrato si dissocia rapidamente in soluzione acquosa. La quota citrato viene metabolizzata rapidamente dopo infusione o ingestione.

Assorbimento

La comparsa d'azione della caffeina nella caffeina citrato avviene entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione. Dopo somministrazione orale di 10 mg di caffeina base/kg di peso corporeo a neonati prematuri, il picco della concentrazione plasmatica di caffeina (C_max) è compreso tra 6 e 10 mg/l ed il tempo medio al raggiungimento del picco della concentrazione (t_max) è compreso tra 30 min e 2 h. Il grado di assorbimento non è influenzato dall'allattamento artificiale, ma la t_max ne può risultare allungata.

Distribuzione

Dopo somministrazione di caffeina citrato, la caffeina si distribuisce rapidamente nel cervello. Le concentrazioni di caffeina nel liquido cerebrospinale dei neonati prematuri si avvicinano alle concentrazioni presenti nei loro livelli plasmatici. Il volume medio di distribuzione (V_d) della caffeina nei bambini (0,8-0,9 l/kg) è leggermente più elevato di quanto lo sia negli adulti (0,6 l/kg). I dati relativi ai legami con le proteine plasmatiche non sono disponibili per i neonati o per i lattanti. Negli adulti, il legame medio con le proteine plasmatiche in vitro è stato indicato in misura di circa il 36%.

La caffeina attraversa facilmente la placenta per entrare nella circolazione fetale ed è escreta nel latte materno.

Biotrasformazione

Il metabolismo della caffeina nei neonati prematuri è molto limitato a causa dell'immaturità dei loro sistemi enzimatici epatici e gran parte del principio attivo viene eliminato attraverso le urine. Il citocromo epatico P450 1A2 (CYP1A2) svolge un ruolo nella biotrasformazione della caffeina nei soggetti di età maggiore.

È stata segnalata interconversione tra caffeina e teofillina in neonati prematuri; dopo somministrazione di teofillina, la teofillina viene convertita per il 25% circa in caffeina, ed è prevedibile che circa il 3-8% della caffeina somministrata sia convertito in teofillina.

Eliminazione

Nei lattanti, l'eliminazione della caffeina è molto più lenta di quanto non lo sia negli adulti a causa dell'immaturità della loro funzione epatica e/o renale. Nei neonati, la clearance della caffeina avviene quasi interamente per escrezione renale. L'emivita media (t_½) e la frazione della caffeina eliminata immodificata attraverso le urine (A_e) nei bambini sono inversamente proporzionali alla loro età gestazionale/post-mestruale. Nei neonati, la t_½ è di circa 3-4 giorni mentre la A_e è pari a circa l'86% (entro 6 giorni). All'età di 9 mesi, il metabolismo della caffeina si avvicina a quello osservato negli adulti (t_½ = 5 ore e A_e = 1%).

Non sono stati effettuati studi volti ad esaminare la farmacocinetica della caffeina in neonati con insufficienza epatica o renale.

In presenza di un'insufficienza renale importante, in considerazione della maggiore possibilità di accumulo della sostanza, è necessario utilizzare una dose giornaliera di mantenimento ridotta di caffeina e la scelta di tale dose deve essere guidata da misurazioni della caffeina nel sangue. Nei neonati prematuri con epatite colestatica è stata osservata un'emivita di eliminazione della caffeina più lunga, con un aumento dei livelli plasmatici al di sopra dei limiti normali di variazione, a suggerimento della necessità di usare una particolare cautela nel dosaggio del medicamento in questi pazienti (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con caffeina. Tuttavia, con dosi elevate sono state indotte convulsioni nei roditori. Con i dosaggi terapeutici sono state indotte alcune alterazioni comportamentali in ratti neonati, probabilmente in conseguenza di un'aumentata espressione del recettore dell'adenosina che è persistita anche in età adulta. È stato dimostrato che la caffeina è priva di rischio mutageno ed oncogeno. Il potenziale teratogeno della caffeina ed i suoi effetti sulla funzione riproduttiva, osservati negli animali, non sono rilevanti ai fini dell'indicazione di questa sostanza per la popolazione di neonati prematuri.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato o somministrato nella medesima linea endovenosa con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. Il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura della fiala.

La compatibilità chimica e fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per 24 ore a 25°C ed a 2-8°C.

Da un punto di vista microbiologico, se somministrato mediante soluzioni per infusione, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la sua diluizione con tecnica asettica.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Questo medicamento non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere la rubrica «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

È necessario mantenere rigorosamente una tecnica asettica durante la manipolazione del medicamento poiché questo non contiene alcun conservante.

Prima della somministrazione, Peyona deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particelle e alterazione del colore. Le fiale contenenti soluzioni di colore alterato o particelle visibili devono essere eliminate.

Peyona può essere utilizzato senza diluizione oppure diluito in soluzioni sterili per infusione quali glucosio 50 mg/ml (5%), sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o calcio gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo dalla fiala.

La soluzione diluita deve risultare trasparente ed incolore. Le soluzioni per uso parenterale non diluite e diluite devono essere ispezionate visivamente prima dell'uso per la presenza di particelle e di alterazione del colore. La soluzione non deve essere utilizzata se ha un colore alterato o presenta particelle estranee.

Soltanto per uso singolo. Eventuali residui non utilizzati rimasti nella fiala devono essere eliminati. Il prodotto inutilizzato non deve essere conservato allo scopo di riutilizzarlo in seguito.

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Numero dell'omologazione

65490 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principe actif

Citrate de caféine.

Excipients

Acide citrique monohydraté, citrate de sodium, eau pour solutions injectables. Quantité totale de sodium: 1.34 mg.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion. Solution à avaler. Solution aqueuse limpide, incolore, avec un pH = 4,7.

Chaque ampoule de 1 ml contient: 20 mg de mélange de caféine et d'acide citrique (1:1) (citrate de caféine), correspondant à 10 mg de caféine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'apnée primaire chez le nouveau-né prématuré.

Posologie/Mode d’emploi

L'instauration du traitement avec le citrate de caféine doit se faire sous la supervision d'un médecin expérimenté dans les soins intensifs de néonatologie. Le traitement ne doit être appliqué que dans un service de soins intensifs de néonatologie qui dispose des équipements appropriés requis pour la surveillance des patients.

Posologie

Le régime posologique recommandé pour des enfants non traités jusque-là prévoit une dose initiale de 20 mg de citrate de caféine par kilo de poids corporel, administrés sous forme de perfusion intraveineuse lente sur 30 minutes au moyen d'une pompe à perfusion ou d'un autre dispositif gradué pour perfusion. Après un intervalle de 24 heures, des doses d'entretien de 5 mg par kilo de poids corporel peuvent alors être administrées toutes les 24 heures, sous forme de perfusion intraveineuse lente sur 10 minutes. Alternativement, des doses d'entretien de 5 mg par kilo de poids corporel peuvent être administrées par voie orale toutes les 24 heures, par exemple au moyen d'une sonde nasogastrique.

La dose initiale et la dose d'entretien recommandées de citrate de caféine sont indiquées dans le tableau ci-dessous, qui montre clairement quels sont les rapports entre les volumes à injecter et les doses utilisées de citrate de caféine.

La dose de caféine base correspond à la moitié de la dose de citrate de caféine (20 mg de citrate de caféine correspondent à 10 mg de caféine base).

* Début 24 heures après la dose initiale

Chez les prématurés qui ne répondent pas suffisamment à la dose initiale recommandée, il est possible d'administrer une seconde dose initiale de 10 à 20 mg/kg au maximum après 24 heures.

Des doses d'entretien plus élevées de 10 mg/kg de poids corporel pourraient être envisagées dans le cas d'une réponse insuffisante; il faut alors penser au potentiel d'accumulation de la caféine dû à sa longue demi-vie chez le prématuré et à la capacité de métaboliser la caféine qui augmente progressivement par rapport à l'âge postmenstruel (voir sous «Pharmacocinétique»). Pour autant que cela soit cliniquement indiqué, on contrôlera les taux plasmatiques de caféine. Le diagnostic d'apnée du prématuré doit éventuellement être reconsidéré si les patients ne répondent pas suffisamment à une seconde dose initiale ou à la dose d'entretien de 10 mg/kg/jour (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Ajustements de la dose et surveillance

En cas de réponse clinique insuffisante ou de signes de toxicité, il peut s'avérer nécessaire de contrôler régulièrement les concentrations plasmatiques de caféine pendant toute la durée du traitement.

Il peut en outre être nécessaire de procéder à des ajustements de la dose, selon l'appréciation du médecin, après un contrôle de routine, en présence des situations à risque suivantes:

• Prématurés très immatures (<28 semaines de grossesse et/ou poids corporel <1000 g), en particulier s'ils sont alimentés par voie parentérale
• Enfants atteints d'insuffisance hépatique et rénale (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
• Enfants souffrant de crises convulsives
• Enfants souffrant d'une affection cardiaque connue et cliniquement importante
• Enfants qui reçoivent en même temps des médicaments connus pour interférer avec le métabolisme de la caféine (voir sous «Interactions»)
• Enfants dont les mères prennent de la caféine pendant l'allaitement.

Il est indiqué de déterminer le taux de caféine base (valeurs initiales) dans les situations suivantes:

• Enfants dont les mères ont ingéré de grandes quantités de caféine avant l'accouchement (voir sous «Mises en garde et précautions»)
• Enfants qui ont été traités auparavant avec de la théophylline car celle-ci est métabolisée en caféine.

La demi-vie de la caféine est allongée chez le prématuré et il y a potentiellement une accumulation, de sorte qu'une surveillance peut s'avérer nécessaire chez les enfants traités sur une assez longue période (voir «Pharmacocinétique»).

Dans le cas d'un échec thérapeutique, le prélèvement d'échantillons de sang pour des contrôles se fera immédiatement avant la dose suivante et, en cas de suspicion de toxicité, 2 à 4 heures après la dose précédente.

Bien que l'on ne trouve pas dans la littérature des indications définitives sur la fenêtre thérapeutique de la concentration plasmatique de caféine, les taux de caféine mesurés dans des études associées à un bénéfice clinique se sont situés dans une fourchette de 8 à 30 mg/l et il n'y a absolument pas eu de préoccupations en termes de sécurité pour des taux plasmatiques inférieurs à 50 mg/l.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement n'est pas encore établie à ce jour. Dans une étude multicentrique récente de grande envergure menée chez des prématurés, une durée médiane de traitement de 37 jours a été rapportée.

Dans la pratique clinique, le traitement est habituellement poursuivi jusqu'à ce que l'enfant ait atteint un âge postmenstruel de 37 semaines. L'apnée du prématuré disparaît d'habitude spontanément à ce moment. Cette limite peut néanmoins être modifiée selon l'évaluation clinique individuelle, en fonction de la réponse au traitement, de la persistance de la survenue d'épisodes d'apnée en dépit du traitement et d'autres considérations cliniques. Il est recommandé d'arrêter l'administration de citrate de caféine lorsqu'aucune crise d'apnée significative n'est survenue chez le patient pendant 5 à 7 jours.

En cas de récidives d'apnée, l'administration de citrate de caféine peut être reprise soit avec la dose d'entretien soit avec la moitié de la dose initiale, selon l'intervalle de temps écoulé entre l'instauration du traitement de citrate de caféine et la réapparition de l'apnée.

En raison de la lenteur de l'élimination de la caféine dans ce groupe de patients, une lente diminution progressive de la dose n'est pas nécessaire lorsque l'on met un terme au traitement.

Comme, après la fin du traitement au citrate de caféine, il y a un risque de rechute, la surveillance du patient sera poursuivie sur une semaine environ.

Insuffisance hépatique ou rénale

Les expériences chez des patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique sont limitées. Dans une étude de sécurité menée après l'autorisation, la fréquence d'effets secondaires a semblé être plus élevée chez un petit nombre de prématurée immatures atteints d'insuffisance rénale/hépatique que chez des prématurés ne présentant pas de trouble organique (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En présence d'une insuffisance rénale, il y a un potentiel accru d'accumulation. Cela exige une réduction de la dose d'entretien journalière de citrate de caféine et la posologie se basera sur les concentrations plasmatiques de caféine.

Chez les prématurés très immatures, la clairance de la caféine ne dépend pas de la fonction hépatique. Le métabolisme hépatique de la caféine se développe progressivement dans les semaines qui suivent la naissance. Chez les enfants plus âgés, une maladie hépatique peut rendre nécessaire la surveillance des taux plasmatiques de caféine et nécessiter des ajustements de la dose (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Mode d'utilisation

Le citrate de caféine peut être utilisé sous forme de perfusion intraveineuse ou de solution à avaler. Le médicament ne doit pas être utilisé en injection intramusculaire, sous-cutanée, intrathécale ou intrapéritonéale.

Lors d'une utilisation intraveineuse, on administrera le citrate de caféine au moyen d'une perfusion intraveineuse contrôlée, en employant uniquement une pompe à perfusion ou un autre dispositif de perfusion gradué. Le citrate de caféine peut être utilisé soit non dilué soit dilué immédiatement après son prélèvement de l'ampoule dans des solutions stériles pour perfusion telles que du glucose à 50 mg/ml (5%), du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou du gluconate de calcium à 100 mg/ml (10%) (voir sous «Remarques particulières»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Apnée

L'apnée du prématuré est un diagnostic par exclusion. On exclura d'autres causes de l'apnée (par ex. des maladies du système nerveux central, une maladie pulmonaire primaire, une anémie, une septicémie, des troubles métaboliques, des malformations cardio-vasculaires ou une apnée obstructive) avant d'instaurer un traitement avec le citrate de caféine. Une absence de réponse au traitement par la caféine (confirmée au besoin par une mesure des taux plasmatiques) pourrait suggérer qu'une autre cause se cache sous l'apnée.

Consommation de caféine

Chez les nouveau-nés dont la mère a consommé de grandes quantités de caféine avant l'accouchement, on déterminera les concentrations plasmatiques de caféine base (valeurs initiales) avant d'instaurer le traitement de citrate de caféine car la caféine passe sans problème à travers le placenta et parvient dans la circulation sanguine fœtale (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Les mères qui allaitent des nouveau-nés traités avec le citrate de caféine ne doivent pas prendre d'aliments et de boissons contenant de la caféine ni de médicaments à base de caféine (voir sous «Grossesse/Allaitement») car la caféine passe dans le lait maternel (voir sous «Pharmacocinétique»).

Théophylline

Chez les nouveau-nés précédemment traités avec la théophylline, on déterminera les concentrations plasmatiques de caféine base (valeurs initiales) avant d'instaurer un traitement avec le citrate de caféine car les prématurés métabolisent la théophylline en caféine.

Crises de convulsions

La caféine est un stimulant du système nerveux central et des cas de crises de convulsions ont été rapportés lors de surdosages. Chez les nouveau-nés souffrant de crises convulsives, on utilisera le citrate de caféine avec une extrême prudence.

Réactions cardio-vasculaires

Des études publiées ont pu montrer que la caféine augmente la fréquence cardiaque, l'éjection ventriculaire gauche et le volume systolique. On utilisera donc avec prudence le citrate de caféine chez des nouveau-nés souffrant d'une affection cardio-vasculaire connue. Il y a des indications suggérant que la caféine provoque des tachyarythmies chez des personnes prédisposées. Chez le nouveau-né, il s'agit habituellement d'une tachycardie sinusale. Si, dans l'enregistrement de cardiotocographie réalisé avant la naissance, des troubles inhabituels quelconques du rythme (CTG) sont apparus, la prudence sera de rigueur lors de l'utilisation du citrate de caféine.

Insuffisance rénale et hépatique

Le citrate de caféine ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les prématurés atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude de sécurité menée après l'autorisation, la fréquence d'effets secondaires a semblé être plus élevée chez un petit nombre de prématurés très immatures atteints d'insuffisance rénale/hépatique que chez des prématurés ne présentant pas de trouble organique. (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»). Afin d'éviter une toxicité dans ce groupe de patients, on procédera à des ajustements de la dose en fonction des concentrations plasmatiques de caféine.

Entérocolite nécrosante

L'entérocolite nécrosante est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les prématurés. Il existe des rapports indiquant un lien possible entre l'utilisation de méthylxanthines et le développement d'une entérocolite nécrosante. Il n'a toutefois pas été possible de constater un lien de causalité entre l'utilisation de caféine ou d'une autre méthylxanthine et une entérocolite nécrosante. Comme chez tous les prématurés, on surveillera aussi scrupuleusement chez les prématurés traités avec le citrate de caféine l'apparition éventuelle d'une entérocolite nécrosante (voir sous «Effets indésirables»).

Le citrate de caféine doit être utilisé avec prudence chez les enfants qui souffrent de reflux gastro-œsophagien car le traitement peut aggraver cette maladie.

Le citrate de caféine provoque une élévation générale du métabolisme qui peut entraîner des besoins énergétiques et nutritionnels accrus pendant le traitement.

La diurèse et les pertes d'électrolytes induites par le citrate de caféine peuvent nécessiter une correction du métabolisme liquidien et électrolytique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Chez le prématuré, il se produit une interconversion entre la caféine et la théophylline. Par conséquent, ces deux substances actives ne doivent pas être utilisées en même temps.

Le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de la caféine chez l'être humain. Aussi la caféine a le potentiel d'interagir avec des principes actifs qui sont des substrats du CYP1A2, inhibent le CYP1A2 ou induisent le CYP1A2. Le métabolisme de la caféine est cependant limité chez le prématuré en raison de l'immaturité du système enzymatique hépatique.

Bien que l'on ne dispose que de peu de données sur des interactions entre la caféine et d'autres substances, il se peut qu'une réduction de la dose de citrate de caféine s'avère nécessaire après l'utilisation concomitante de principes actifs connus pour diminuer l'élimination de la caféine chez l'adulte (par ex. cimétidine et kétoconazole). À l'inverse, une augmentation des doses de citrate de caféine peut être nécessaire après l'administration concomitante de substances actives connues pour accroître l'élimination de la caféine (par ex. barbital et phénytoïne). En cas de doutes sur d'éventuelles interactions, on effectuera un dosage des concentrations plasmatiques de caféine.

Une invasion bactérienne étant associée au développement d'une entérocolite nécrosante, l'administration concomitante de citrate de caféine et de médicaments qui inhibent la sécrétion d'acidité gastrique (bloqueurs antihistaminiques des récepteurs H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons) peut théoriquement augmenter le risque d'entérocolite nécrosante (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

L'administration concomitante de caféine et de doxapram pourrait induire une potentialisation de ses effets stimulateurs sur le système cardio-respiratoire et le système nerveux central. Si une utilisation concomitante est indiquée, le rythme cardiaque et la tension artérielle doivent être scrupuleusement surveillés.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études d'expériences chez l'animal ont permis de démontrer qu'à hautes doses, la caféine est embryotoxique et tératogène. Ces effets ne sont pas pertinents si l'on considère l'administration à court terme dans le groupe de patients des prématurés (voir sous «Données précliniques»).

Allaitement

La caféine passe dans le lait maternel et parvient ainsi dans la circulation fœtale (voir sous «Pharmacocinétique»).

Les mères allaitantes de nouveau-nés traités avec le citrate de caféine ne doivent pas absorber d'aliments, de boissons contenant de la caféine ni même prendre des médicaments contenant de la caféine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les propriétés pharmacologiques et toxicologiques connues de la caféine et d'autres méthylxanthines permettent de prédire les effets secondaires probables du citrate de caféine. Les effets décrits englobent une stimulation du système nerveux central (SNC) sous forme de convulsions, irritabilité, agitation et nervosité, des effets cardiaques tels que tachycardie, arythmie, hypertension et augmentation du volume systolique, des troubles métaboliques et nutritionnels tels qu'une hyperglycémie. Ces effets sont en rapport avec la dose et peuvent nécessiter une détermination des taux plasmatiques et une réduction de la dose.

Description d'une sélection d'effets secondaires

L'entérocolite nécrosante est une cause fréquente de morbidité et de mortalité chez les prématurés. Il existe des rapports indiquant un lien possible entre l'utilisation de méthylxanthines et le développement d'une entérocolite nécrosante. Il n'a toutefois pas été possible de vérifier avec certitude un lien de causalité entre la caféine ou une autre méthylxanthine et une entérocolite nécrosante.

Dans une étude en double insu contrôlée par placebo sur le citrate de caféine chez 85 prématurée (voir sous «Propriétés/Effets»), une entérocolite nécrosante a été constatée dans la phase en insu de l'étude chez deux enfants traités avec le verum et chez un enfant traité avec le placebo, ainsi que chez trois enfants traités avec la caféine dans la phase ouverte de l'étude. Trois des enfants qui ont développé une entérocolite nécrosante pendant l'étude sont décédés. Une étude multicentrique de grande envergure (n=2006), qui a examiné le développement à long terme de prématurés traités avec le citrate de caféine (voir sous «Propriétés / Effets»), n'a pas montré d'augmentation de la fréquence de la survenue d'une entérocolite nécrosante dans le groupe sous caféine par rapport au groupe sous placebo. Comme chez tous les prématurés, on surveillera aussi scrupuleusement chez les prématurés traités avec le citrate de caféine le développement éventuel d'une entérocolite nécrosante (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Une atteinte cérébrale, des convulsions et une surdité ont été décrites mais elles étaient plus fréquentes dans le groupe sous placebo.

La caféine peut inhiber la synthèse d'érythropoïétine et, de ce fait, réduire la concentration d'hémoglobine lors d'un traitement prolongé.

Chez l'enfant, une chute passagère de la thyroxine (T4) a été décrite au début du traitement mais cet effet ne se maintient pas sous traitement d'entretien.

Les indications disponibles ne suggèrent pas de réactions indésirables à long terme du traitement néonatal avec la caféine en termes de maturation du système nerveux, de troubles du développement ou de troubles des systèmes cardio-vasculaire, gastro-intestinal ou endocrinien. La caféine ne semble pas aggraver une hypoxie cérébrale ou une quelconque atteinte qui pourrait en résulter, bien que l'on ne puisse exclure cette possibilité.

Autres populations particulières

Dans une étude de sécurité menée après l'autorisation auprès de 506 prématurés traités avec Peyona, des données de sécurité de 31 prématurés très immatures atteints d'insuffisance rénale/hépatique ont été recueillies. Dans ce sous-groupe présentant des troubles de fonctions organiques, les effets secondaires ont semblé être plus fréquents que chez d'autres nouveau-nés sans troubles fonctionnels organiques. Les maladies cardiaques (tachycardie, un seul cas d'arythmie) ont été les affections le plus fréquemment signalées.

Liste des effets secondaires

Les effets secondaires, décrits dans la littérature publiée concernant l'administration à court et à long terme et observés dans une étude de sécurité menée après l'autorisation, qui peuvent être mis en rapport avec le citrate de caféine, sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et selon la terminologie prioritaire (MedDRA).

La fréquence des effets secondaires est définie comme suit : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Septicémie.

Affections du système immunitaire

Rares (≥1/10'000, <1/1000): Réaction d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents (≥1/100 à 1/10): Hyperglycémie.

Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Hypoglycémie, trouble du développement, intolérance alimentaire.

Affections du système nerveux

Fréquents (≥1/1000 à <1/100): Convulsions.

Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Irritabilité, tension excessive, agitation, atteinte cérébrale.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Surdité.

Affections cardiaques

Fréquents (≥1/100 à <1/10): Tachycardie.

Fréquents (≥1/1000 à <1/100): Arythmie.

Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Augmentation de l'éjection ventriculaire gauche et du volume systolique.

Affections gastro-intestinales

Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Régurgitation, augmentation de l'aspiration du contenu gastrique, entérocolite nécrosante.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents (≥1/100, <1/10): Phlébite au site de perfusion, inflammation au site de perfusion.

Investigations

Fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles): Augmentation de l'excrétion urinaire, sodium et calcium urinaires augmentés, baisse de l'hémoglobine, baisse de la thyroxine.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des publications, des taux plasmatiques de caféine dans une fourchette de 50 mg/l à 350 mg/l environ ont été rapportés à la suite d'un surdosage.

Symptômes

Les signes et symptômes d'un surdosage de caféine chez le prématuré rapportés dans la littérature sont une hyperglycémie, une hypokaliémie, un léger tremblement des extrémités, une agitation, une hypertension, une opisthotonos, des mouvements toniques-cloniques, des crises de convulsions, une tachypnée, une tachycardie, des vomissements, une irritation gastrique, une hémorragie intestinale, une pyrexie, une exaltation, une élévation de l'urée sanguine et un nombre augmenté de globules blancs, ainsi que des mouvements non motivés des mâchoires et des lèvres. Un cas de surdosage de caféine a été décrit qui a été aggravé par le développement d'une hémorragie intraventriculaire et des séquelles neurologiques à long terme. Aucun cas de décès en lien avec un surdosage de caféine n'a été rapporté chez des prématurés.

Traitement

Le traitement d'un surdosage à la caféine consiste principalement en un soulagement des symptômes et en des mesures de soutien. Les taux plasmatiques de potassium et de glucose doivent être surveillés; une hypokaliémie et une hyperglycémie seront corrigées. On a pu montrer que les concentrations plasmatiques de caféine chutent après une exsanguino-transfusion. Des crises de convulsions peuvent être traitées par l'administration intraveineuse d'anticonvulsivants (diazépam ou un barbiturique tel que le pentobarbital sodique ou le phénobarbital).

Propriétés/Effets

Code ATC: N06BC01

Classe pharmacothérapeutique: Psychoanaleptiques, dérivés de xanthine

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

Par sa structure, la caféine est apparentée aux méthylxanthines, la théophylline et la théobromine.

Une grande partie de ses effets est imputable à l'antagonisme de l'action de l'adénosine sur ses récepteurs au travers des sous-types de récepteurs A1 et A2A, qui ont été mis en évidence dans des tests de liaison de récepteurs, à des concentrations observées se situant dans la fourchette de celles qui ont été obtenues lors de l'utilisation thérapeutique pour cette indication.

La caféine agit principalement comme un stimulateur du SNC. C'est sur cet effet que repose aussi l'action de la caféine dans l'apnée du prématuré, pour laquelle divers mécanismes d'action ont été proposés: (1) stimulation du centre respiratoire, (2) élévation de la ventilation-minute, (3) baisse du seuil d'hypercapnie, (4) élévation de la réponse hypercapnique, (5) élévation du tonus de la musculature squelettique, (6) diminution de l'épuisement phrénique, (7) élévation du taux métabolique et (8) élévation de la consommation d'oxygène.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique du citrate de caféine a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double insu, dans laquelle le citrate de caféine a été comparé à un placebo chez 85 prématurés (âge gestationnel de 28 à <33 semaines) souffrant d'apnée du prématuré. Les enfants ont reçu une dose initiale de 20 mg/kg de citrate de caféine par voie intraveineuse, après quoi une dose d'entretien de 5 mg/kg de citrate de caféine a été administrée soit par voie intraveineuse soit par voie orale (à l'aide d'une sonde d'alimentation) pendant une période allant jusqu'à 10 à 12 jours. Le protocole de l'étude permettait de «sauver» les enfants par un traitement ouvert de citrate de caféine si leur apnée n'était pas contrôlable. Dans ce cas, les enfants recevaient une seconde dose initiale de 20 mg/kg de citrate de caféine après le traitement du jour 1 et avant le traitement du jour 8.

Sous le traitement de citrate de caféine, il y a eu davantage de jours sans aucune apnée (3,0 jours par rapport à 1,2 jour pour le placebo; p=0,005); il y a aussi eu un pourcentage plus élevé de patients sans crises d'apnée pendant >8 jours (22% pour la caféine par rapport à 0% pour le placebo).

Une récente étude multicentrique de grande envergure, contrôlée par placebo (n=2006) a examiné les résultats à court et à long terme (18 à 21 mois) du traitement chez des prématurés traités avec le citrate de caféine. Les prématurés randomisés pour être inclus dans le groupe traité avec le citrate de caféine ont reçu une dose initiale intraveineuse de 20 mg/kg suivie d'une dose journalière d'entretien de 5 mg/kg. En cas de persistance de l'apnée, la dose journalière d'entretien pouvait être augmentée jusqu'à un maximum de 10 mg / kg de citrate de caféine. Les doses d'entretien ont été ajustées chaque semaine en fonction des variations du poids corporel et elles ont pu être administrées sous la forme d'une solution à ingérer dès qu'une alimentation complètement entérale a été tolérée par l'enfant. Le traitement pas la caféine a réduit le taux de dysplasie bronchopulmonaire [Odds Ratio (IC à 95%) 0,63 (0,52 à 0,76)] et a amélioré le taux de survie sans handicap neurologique résiduel [Odds Ratio (IC à 95%) 0,77 (0,64 à 0,93)].

L'ordre de grandeur et l'orientation de l'effet de la caféine sur le décès et le handicap ont varié en fonction du degré d'assistance respiratoire requis par les enfants au moment de la randomisation et ont suggéré un bénéfice supérieur pour les enfants sous assistance respiratoire [Odds Ratio (IC à 95 %) pour le décès et le handicap, voir le tableau ci-dessous].

Décès ou handicap en fonction du sous-groupe d'assistance respiratoire lors de l'inclusion dans l'étude

Pharmacocinétique

Le citrate de caféine est légèrement hydrosoluble. La composante citrate est rapidement métabolisée après la perfusion ou l'ingestion.

Absorption

L'effet de la caféine provenant du citrate de caféine survient dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Après administration orale de 10 mg de caféine base/kg de poids corporel à des prématurés, la concentration plasmatique maximale (C_max) est de 6 à 10 mg/l et le temps moyen requis pour l'obtention de la concentration maximale (t_max) se situe entre 30 min et 2 h. Le degré d'absorption n'est pas influencé par le substitut de lait maternel mais le tmax peut être allongé.

Distribution

Après administration, la caféine parvient rapidement au cerveau. Les concentrations de caféine dans le liquide céphalorachidien de prématurés correspondent à peu près aux taux plasmatiques de caféine. Le volume de distribution moyen (V_d) de la caféine chez l'enfant (0,8 à 0,9 l/kg) est légèrement plus élevé que celui des adultes (0,6 l/kg). On ne dispose pas de données sur la liaison aux protéines chez le nouveau-né ou le petit enfant. Chez l'adulte, on a rapporté que la liaison moyenne aux protéines in vitro est d'environ 36%.

La caféine passe sans problème à travers le placenta et parvient ainsi dans la circulation fœtale. En outre, la caféine passe dans le lait maternel.

Métabolisme

Le métabolisme de la caféine chez le prématuré est très limité en raison de l'immaturité des systèmes enzymatiques hépatiques et une grande partie de la substance active est éliminée dans l'urine. Chez les patients plus âgés, le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) hépatique est impliqué dans la biotransformation de la caféine.

Chez des prématurés, une interconversion entre la caféine et la théophylline a été rapportée: après l'administration de théophylline, près de 25% de la théophylline sont transformés et caféine et l'on peut admettre qu'environ 3 à 8% de la caféine administrée sont transformés en théophylline.

Élimination

En raison de l'immaturité de la fonction hépatique et rénale, l'élimination de la caféine chez les nourrissons est nettement plus lente que chez les adultes. Chez les nouveau-nés, la clairance de la caféine se fait presque entièrement par l'excrétion rénale. La demi-vie moyenne (t_½) et la fraction de caféine éliminée sans modification par l'urine (Ae) sont inversement proportionnelles à l'âge gestationnel/l'âge post-menstruel. Chez le nouveau-né, la t_½ est d'environ 3 à 4 jours et l'Ae d'environ 86% (en l'espace de 6 jours). À l'âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine correspond à peu près à celui de l'adulte (t_½ = 5 heures et Ae = 1%).

À ce jour, aucune étude n'a été menée sur la pharmacocinétique de la caféine chez le nouveau-né atteint d'insuffisance hépatique ou rénale.

En présence d'une insuffisance rénale significative, une réduction de la dose d'entretien journalière est nécessaire, compte tenu du potentiel accru d'accumulation, et la posologie doit se baser sur les concentrations de caféine mesurées dans le sang. Chez le prématuré atteint d'hépatite cholestatique, un allongement de la demi-vie d'élimination de la caféine, avec élévation des taux plasmatiques au-dessus du domaine normal de variance, a été observé, ce qui implique une approche posologique particulièrement prudente chez ces patients (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Sur la base des études sur la toxicité de la caféine lors d'une administration répétée, les données précliniques ne permettent pas d'identifier des risques particuliers pour l'être humain. Toutefois, des convulsions ont été induites chez des rongeurs lors de l'administration de hautes doses. Aux doses thérapeutiques, certaines modifications du comportement ont été provoquées chez des rats nouveau-nés, probablement des suites d'une augmentation de l'expression des récepteurs de l'adénosine qui s'est maintenue jusqu'à l'âge adulte. On a pu montrer que la caféine n'entraîne aucun risque mutagène ou oncogène. Le potentiel tératogène et les effets sur la performance de reproduction observés chez des animaux ne sont pas significatifs pour l'utilisation indiquée dans le groupe de patients des prématurés.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques pour la manipulation», ni être administré au travers de la même ligne de perfusion.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Après l'ouverture de l'ampoule, le médicament doit être utilisé immédiatement.

La compatibilité physicochimique de la solution diluée a pu être démontrée pendant 24 heures à 25 °C ainsi qu'entre 2 et 8 °C.

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après la dilution, dans des conditions d'asepsie, lorsqu'il est appliqué avec des solutions pour perfusion.

Remarques particulières concernant le stockage

Aucune condition particulière de stockage n'est requise pour ce médicament si ce n'est de ne pas le conserver à une température supérieure à 30 °C.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir sous «Conservation».

Remarques concernant la manipulation

Lors de la manipulation du médicament, il faut travailler en permanence dans des conditions strictes d'asepsie car le médicament ne renferme aucun agent de conservation.

On inspectera visuellement Peyona avant l'utilisation, en recherchant la présence éventuelle de particules ou une coloration. Les ampoules qui présentent des colorations de la solution ou contiennent des particules solides doivent être jetées.

Peyona peut être utilisé soit non dilué soit dilué immédiatement après son prélèvement de l'ampoule dans des solutions stériles pour perfusion telles que du glucose à 50 mg/ml (5%), du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou du gluconate de calcium à 100 mg/ml (10%).

La solution diluée doit être limpide et incolore. Les solutions parentérales non diluées et diluées doivent être examinées visuellement avant l'emploi, à la recherche d'éventuelles particules ou colorations. La solution ne doit pas être utilisée si des particules ou des corps étrangers sont visibles.

Destiné exclusivement à un usage unique. La solution résiduelle non utilisée qui se trouve dans l'ampoule doit être jetée. Elle ne doit pas être conservée pour un usage ultérieur.

Aucune consigne particulière pour l'élimination.

Numéro d’autorisation

65490 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.