Actilyse Cathflo Trockensub 2 mg Durchstf 5 pcs

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alteplasum ADNr.

Hilfsstoffe:

• In der Durchstechflasche mit Lyophilisat: Polysorbatum 80, Argininum, Acidum phosphoricum.
• Spurenrückstände: Gentamicin aus dem Herstellungsprozess.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Instillationslösung.

Durchstechflasche zu 2 mg (1.16 Million IE) Alteplasum ADNr.

Die rekonstituierte Lösung enthält 1 mg Alteplasum pro ml. Jede rekonstituierte Durchstechflasche wird 2 mg Alteplasum abgeben. Hinweise zum Lösungsmittel und zur Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Rekanalisation (zur Aspiration von Blut und Infusion von Lösungen) thrombotisch verschlossener zentraler Venenzugänge, einschliesslich der Hämodialysekatheter.

Bei dieser Indikation wird als einzige Darreichungsform die Durchstechflasche mit 2 mg Alteplasum ADNr empfohlen.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Actilyse Cathflo 2 mg sollte schnellstmöglich nach einem Verschluss erfolgen.

Pro Verstopfungs-Ereignis kann bis zu zweimal eine Einzel-Dosis von maximal 2 mg Alteplasum ADNr angewendet werden, um Anschlüsse, ein- oder mehrlumige Katheter einschliesslich von Hämodialyse-Kathetern, die durch einen Thrombus verlegt sind, wieder durchgängig zu machen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder darüber sollte eine Dosis von insgesamt 2 mg Alteplasum ADNr in 2 ml rekonstituierter Lösung in den verschlossenen zentralen Venenzugang instilliert werden.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg sollte das Volumen der rekonstituierten Lösung, die in den verschlossenen zentralen Venenzugang instilliert werden soll, 110% des Volumens des Lumeninneren des Zugangs entsprechen. Die Gesamtdosis an Alteplasum ADNr sollte 2 mg nicht übersteigen bei einem Körpergewicht unterhalb 30 kg.

Wenn der zentrale Venenzugang 120 Minuten nach der ersten Dosis noch nicht wieder durchgängig geworden ist, kann eine zweite Dosis in gleicher Höhe instilliert werden.

Die Wirksamkeit bei Verschlüssen, die älter als 1 Woche sind, nimmt im Vergleich zu frischen Verschlüssen ab.

Hinweise für die Verabreichung:

1. Den Inhalt einer Durchstechflasche so rekonstituieren, dass die Endkonzentration 1 mg Alteplasum ADNr pro ml beträgt. Für Katheter, deren Lumen ein Volumen von mehr als 2 ml fasst, kann die rekonstituierte Lösung mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) für Injektionszwecke weiter auf das gewünschte Volumen verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
2. Die geeignete Alteplasum ADNr-Dosis in den verschlossenen zentralen Venenzugang instillieren.
3. Nach 30 Minuten Verweildauer zur Prüfung der Katheterfunktion versuchen, Blut zu aspirieren. Wenn der Katheter wieder durchgängig ist, mit Schritt 6 fortfahren. Wenn der Katheter weiterhin verstopft ist, mit Schritt 4 fortfahren.
4. Nach 120 Minuten Verweildauer zur Prüfung der Katheterfunktion versuchen, Blut und Katheterinhalt zu aspirieren. Wenn der Katheter wieder durchgängig ist, mit Schritt 6 fortfahren. Wenn der Katheter weiterhin verstopft ist, mit Schritt 5 fortfahren.
5. Wenn die erste Dosis nicht ausreicht, um die Katheterfunktion wiederherzustellen, kann eine zweite Dosis gleicher Höhe instilliert werden. Den gesamten Vorgang ab Schritt 1 wiederholen. Wenn der Zugang auch nach der zweiten Alteplasum ADNr-Dosis noch verstopft ist, ist zu erwägen, einen neuen Zugang zu legen.
6. Wenn der Katheter wieder durchgängig geworden ist, 4–5 ml Blut (bei Patienten mit einem Körpergewicht ab 10 kg) bzw. 3 ml (bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg) aspirieren, um Actilyse Cathflo 2 mg und Gerinnselreste zu entfernen. Den Katheter anschliessend vorsichtig mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) für Injektionszwecke spülen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Alteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht thrombolische Ursachen des Katheter-Verschlusses sollten vor der Anwendung von Actilyse Cathflo 2 mg ausgeschlossen werden, u.a.:

• Malposition
• Katheterkompression
• Präzipitate

Die geeignete Darreichungsform von Alteplasum ADNr ist dem Anwendungszweck entsprechend sorgfältig auszuwählen. Die 2-mg-Durchstechflasche ist nicht geeignet zur Anwendung bei den Indikationen akuter Herzinfarkt, akute Lungenembolie oder akuter ischämischer Hirnschlag (aufgrund des Risikos einer erheblichen Unterdosierung). Für die Anwendung bei diesen Indikationen sind nur die Durchstechflaschen mit 10 mg, 20 mg und 50 mg Alteplasum ADNr angezeigt.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Behandlung verschlossenen zentraler Venenzugänge:

Allgemein:

Es ist nicht nachgewiesen, dass die Verabreichung von Heparin zusätzlich zu Actilyse Cathflo 2 mg die Rate einer erfolgreichen Wiederherstellung der Katheterfunktion erhöht; sie wird daher nicht empfohlen. Wenn Heparin für notwendig gehalten wird, um ein erneutes Verstopfen zu verhindern, sollte es getrennt verabreicht werden, nachdem die Katheterfunktion wiederhergestellt ist.

Neben einer Thrombenbildung gibt es verschiedene andere Gründe, aus denen ein Katheter funktionsuntüchtig werden kann, z.B. schlechte Lage des Katheters, mechanisches Versagen, Einklemmen durch eine Naht oder Fettablagerungen bzw. Ablagerungen ausgefällter Arzneimittelreste im Katheterlumen. Da das Risiko besteht, dass es zu einer Schädigung der Gefässwand oder zum Kollabieren von Kathetern mit weichen Wänden kommt, sollte bei der Prüfung der Durchgängigkeit des Katheters auf kräftiges Ansaugen verzichtet werden. Bei der Instillation von Actilyse Cathflo 2 mg in den Katheter sollte kein übermässiger Druck ausgeübt werden, da dies zu einer Katheterruptur oder zum Austreiben des Gerinnsels in die Blutbahn führen kann.

Blutungen:

Die häufigste unerwünschte Wirkung, die mit allen Thrombolytika assoziiert ist, ist bei allen zugelassenen Indikationen Blutungen. Actilyse Cathflo 2 mg wurde nicht an Patienten mit verschlossenen Kathetern untersucht, die als Risikopatienten für Blutungsereignisse, wie sie bei der Anwendung von Thrombolytika auftreten können, bekannt sind. Bei Patienten mit aktiven inneren Blutungen und bei solchen, bei denen eines der folgenden Ereignisse weniger als 48 Stunden zurückliegt, ist Vorsicht geboten: Operation, Entbindung, perkutane Biopsie eines inneren Organs oder eines tief liegenden Gewebes oder Punktion eines nicht komprimierbaren Gefässes. Darüber hinaus ist auch bei Patienten mit Thrombopenie, sonstigen Störungen der Hämostase (einschliesslich von Störungen im Zusammenhang mit schweren Leber- oder Nierenerkrankungen) oder Erkrankungen, bei denen eine Blutung eine erhebliche Gefährdung darstellen oder wegen ihrer Lokalisation ungewöhnlich schwierig zu behandeln sein würde, Vorsicht geboten sowie bei Patienten mit hohem Risiko für embolische Komplikationen (z.B. Venenthrombosen im Bereich des Katheters). Es wurde auch über Todesfälle und Fälle von bleibender Invalidität bei Patienten berichtet, die unter pharmakologisch wirksamen Dosen eines Thrombolytikum einen Schlaganfall oder eine andere schwerwiegende Blutungsepisode erlitten. Im Falle einer schwerwiegenden Blutung mit kritischer Lokalisation (z.B. intrakranial, gastrointestinal, retroperitoneal, perikardial) muss die Behandlung mit Actilyse Cathflo 2 mg abgebrochen und die instillierte Lösung aus dem Katheter abgezogen werden.

Infektionen:

Die Anwendung von Actilyse Cathflo 2 mg kann bei Patienten, bei denen die Verstopfung durch infizierte Thromben verursacht wurde, zur Freisetzung von Mikroorganismen in den systemischen Blutkreislauf und in der Folge zur Sepsis führen. Wie bei allen Katheterisierungs-Eingriffen muss auf Einhaltung aseptischer Kautelen und, falls erforderlich, ausreichende antibiotische Behandlung geachtet werden.

Wiederholte Verabreichung:

Pro Verstopfungs-Ereignis können bis zu zweimal maximal 2 mg Alteplasum ADNr verabreicht werden (insgesamt 4 mg). Bei einem Körpergewicht unterhalb 30 kg darf die Gesamtdosis an Alteplasum ADNr 2 mg nicht überschreiten. Im Falle einer weiter andauernden Katheterdysfunktion sollte nach anderen Ursachen gesucht werden. Spätere erneute Verschlüsse können auf die gleiche Weise behandelt werden. Dabei ist zu beachten, dass das häufige Auftreten derartiger Dysfunktionen darauf hinweisen kann, dass ein neuer Katheter gelegt werden muss.

Hypersensitivität

Die Antikörperbildung nach einmaliger oder wiederholter Gabe von Alteplase zur Rekanalisation thrombotisch verschlossener zentraler Venenzugänge, wurde nicht untersucht. Die mit der Verabreichung von Actilyse Cathflo 2 mg verbundenen Überempfindlichkeitsreaktionen können durch den Wirkstoff Alteplase, Gentamycin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess), einen der sonstigen Bestandteile (siehe auch «Kontraindikationen») oder den Stopfen der Glasflasche, welche das Actilyse Cathflo 2 mg Lyophilisat enthält und der Naturkautschuk (ein Latex-Derivat) enthält, hervorgerufen werden.

Im Fall einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Instillation beendet und eine geeignete Behandlung sofort eingeleitet werden.

Es gibt nur wenig Daten bei Kinder unter 2 Jahren.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Actilyse Cathflo 2 mg durchgeführt.

Arzneimittel mit Auswirkungen auf die Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion

Arzneimittel, welche die Blutgerinnung oder die Plättchenfunktion beeinflussen, können das Blutungsrisiko vor, während oder nach der Therapie mit Actilyse Cathflo 2 mg erhöhen.

ACE-Hemmer

Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Erfahrungen mit der Anwendung von Alteplasum ADNr während Schwangerschaft und Stillzeit sind sehr begrenzt. Tierexperimentelle Untersuchungen haben embryotoxische Effekte gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Alteplasum ADNr in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen wird mit Hilfe der MedDRA-Häufigkeitskonvention* angegeben.

* MedDRA-Häufigkeitskonvention:

Sehr häufig: ≥1/10

Häufig: ≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100

Selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000

Sehr selten: <1/10'000 einschliesslich gemeldeter Einzelfälle

Grundsätzlich können alle unerwünschten Wirkungen, die bei der systemischen Anwendung von Alteplase vorkommen (siehe Arzneimittel-Fachinformation von Actilyse), auch bei der Behandlung von verschlossenen Kathetern auftreten, wenn Actilyse Cathflo 2 mg dabei in den systemischen Kreislauf gelangt (z.B. Blutungen, Embolie, Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Blutdrucksenkung, Übelkeit, Erbrechen, Erhöhung der Körpertemperatur), obwohl bei dieser Dosierung keine physiologisch relevanten Plasmakonzentrationen erreicht werden.. Jedoch weisen die pharmakokinetischen Daten darauf hin, dass bei korrekter Anwendung keine physiologisch relevanten Plasmakonzentrationen erreicht werden sollten. In klinischen Studien zur Behandlung verschlossener Katheter mit Actilyse Cathflo 2 mg wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Sepsis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Katheterbezogene Komplikationen.

Selten: Pyrexie.

Bei der systemischen Anwendung von Actilyse, d.h. bei hohen Dosen bei thromboembolischer Indikation, wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

Störungen des Immunsystems

Anaphylaktoide Reaktionen, welche normalerweise mild verlaufen, können in einigen Fällen lebensbedrohlich sein. Folgende Symptome können auftreten: Rash, Urtikaria, Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Schock und andere Symptome, welche mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in Verbindung gebracht werden können.

Die erwähnten Störungen des Immunsystems gelten als dosisunabhängig und wurden bisher in klinischen Studien mit Actilyse Cathflo 2 mg nicht beobachtet.

Überdosierung

Symptome

Trotz der relativen Fibrinspezifität kann es bei Überdosierung zu einer klinisch relevanten Verminderung von Fibrinogen und anderen Blutgerinnungskomponenten kommen.

Behandlung

In der Regel kann in solch einem Falle die physiologische Neusynthese dieser Faktoren nach Absetzen der Alteplasum ADNr-Therapie abgewartet werden. Tritt jedoch in diesem Zusammenhang eine schwere Blutung auf, wird die Gabe von frisch gefrorenem Plasma oder Frischblut empfohlen und sofern notwendig, können synthetische Antifibrinolytika verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AD02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Alteplasum ADNr ist ein gentechnologisch hergestelltes humanes Glykoprotein, das Plasminogen direkt zu Plasmin aktiviert. Bei intravenöser Verabreichung bleibt Alteplasum ADNr im Kreislauf relativ inaktiv, bis es an Fibrin bindet. Durch die Bindung an Fibrin wird Alteplasum ADNr aktiviert, induziert die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin und führt damit zur Auflösung des Fibringerinnsels.

Aufgrund seiner relativen Fibrinspezifität bewirkt Alteplasum ADNr bei Verabreichung einer Gesamtdosis von 100 mg eine mässige Senkung der zirkulierenden Fibrinogen-Werte auf ca. 60% nach 4 Stunden, wobei diese nach 24 Stunden wieder auf 80% ansteigen. Plasminogen und Alpha-2-Antiplasmin fallen nach 4 Stunden auf 20% bzw. 35% ab, und steigen nach 24 Stunden wieder auf über 80% an. Eine ausgeprägte und langdauernde Senkung des Fibrinogenspiegels im Blut ist nur bei wenigen Patienten zu beobachten.

Klinische Wirksamkeit

Verschlossene zentrale Venenzugänge einschliesslich von zur Hämodialyse verwendeten Zugängen:

In zwei klinischen Studien wurden mehr als 1'100 überwiegend erwachsene Patienten mit schlecht funktionierendem zentralen Venenzugang mit Alteplasum ADNr behandelt. Die Katheterfunktion konnte bei 74% bzw. 77% durch eine Dosis und bei 87% bzw. 90% durch zwei Dosen Alteplasum ADNr wiederhergestellt werden. Die Wiederverschlussrate betrug 26%.

In Studien mit Hämodialysekathetern, die zum Teil ≥2 Stunden, zum Teil aber auch bis zur nächsten Dialysebehandlung liegen blieben, wurden vergleichbare Raten erzielt.

Pädiatrische Population

In einer Studie mit 310 Kindern war die Gesamtrate der Katheter, deren Durchgängigkeit erfolgreich wiederhergestellt werden konnte, mit 83% nach maximal zwei Dosen Alteplasum ADNr der bei Erwachsenen erzielten Rate vergleichbar. In den pivotalen Studien zur Wiederherstellung der Katheter-Durchgängigkeit erhielten insgesamt 432 Patienten unter 17 Jahren bis zu zweimal eine Dosis von maximal 2 mg Alteplasum ADNr. Die Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit waren bei den pädiatrischen und den erwachsenen Patienten insgesamt ähnlich.

Pharmakokinetik

Alteplasum ADNr wird rasch aus dem Blutkreislauf ausgeschieden und hauptsächlich über die Leber metabolisiert (Plasma-Clearance 550-680 ml/Min.). Die relevante Halbwertszeit T_½alpha beträgt 3,5-5 Minuten. Das bedeutet, dass nach 20 Minuten weniger als 10% des Ausgangswertes im Plasma vorhanden ist. Für die in einem tiefen Kompartiment verbleibende Restmenge wurde eine beta-Halbwertszeit von rund 40 Minuten gemessen.

Das Distributionsvolumen beträgt 2,8-4,4 Liter (V₁) bzw. 8-9 Liter (V_ss).

Bei vorschriftsmässiger Anwendung von Actilyse Cathflo 2 mg zur Wiederherstellung der Funktion eines verschlossenen zentralen Venenzugangs ist nicht zu erwarten, dass die zirkulierenden Alteplasum ADNr-Plasmaspiegel pharmakologisch wirksame Konzentrationen erreichen. Wenn eine Dosis von 2 mg Alteplasum ADNr mittels Bolusinjektion direkt in den systemischen Kreislauf injiziert (statt in den Katheter instilliert) würde, wäre damit zu rechnen, dass die zirkulierende Alteplasum ADNr–Konzentration innerhalb von 30-60 Minuten unter die Nachweisgrenze zurückkehrt.

Präklinische Daten

In Mutagenitäts-Tests zeigten sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Bei trächtigen Tieren wurden nach intravenöser Infusion bzw. pharmakologisch wirksamen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Kaninchen führten Tagesdosen über 3 mg/kg/Tag zu Embryotoxizität (Embryoletalität, Wachstumsverzögerung). Bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag kein Einfluss auf die peri- und postnatale Entwicklung oder auf die Fruchtbarkeitsparameter beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die rekonstituierte Lösung darf nicht weiter mit Wasser für Injektionszwecke oder kohlenhydrathaltigen Infusionslösungen (z.B. Dextrose) verdünnt werden. Sie kann jedoch mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) weiter bis auf maximal 1:5 verdünnt werden.

Actilyse Cathflo 2 mg darf weder mit anderen Arzneimitteln gemischt, noch über denselben Venenzugang (auch nicht mit Heparin) verabreicht werden.

Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Actilyse Cathflo 2 mg muss im Kühlschrank (2‑8 °C) aufbewahrt werden.

Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung von 24 Stunden bei 2‑8 °C und von 8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach ihrer Herstellung verwendet werden. Falls aseptisch hergestellt sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2‑8 °C nicht überschritten werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Der Inhalt einer Durchstechflasche Actilyse Cathflo 2 mg Trockensubstanz wird unter aseptischen Bedingungen mit 2,2 ml Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 1 mg Alteplasum ADNr pro ml gelöst. Jede Durchstechflasche enthält einen Überschuss, um sicherzustellen, dass 2 mg Alteplase in 2 ml entnommen werden können.

Das Lösungsmittel muss mit einer Spritze mit geeigneter Messgenauigkeit (z.B. mit einer Graduierung in 0,1-ml-Schritt) in die Wirkstoff enthaltende Flasche überführt werden. Bei der Rekonstitution des Produkts aus der entsprechenden Menge Trockensubstanz und Lösungsmittel sollte die Mischung bis zur vollständigen Auflösung nur vorsichtig geschwenkt werden. Nicht stark schütteln, um Schaumbildung zu vermeiden.

Die rekonstituierte Lösung muss klar und farblos bis schwach gelblich sein. Die Lösung sollte vor Anwendung auf Farbe und Vorhandensein von Partikeln visuell geprüft werden.

Die rekonstituierte Lösung kann mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (NaCl 0,9%) bis zu einer Mindestkonzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden.

Allfällig verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.

Zulassungsnummer

58665 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Dezember 2018.

OEMéd

Composition

Principe actif: Alteplasum ADNr.

Excipients:

• Dans le flacon de lyophilisat: Polysorbatum 80, Argininum, Acidum phosphoricum.
• Traces résiduelles: Gentamicine issue du procédé de fabrication.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d'une solution à instiller.

Flacon de lyophilisat à 2 mg (1.16 millions d'UI) Alteplasum ADNr.

La solution reconstituée contient 1 mg d'altéplase par ml. Chaque flacon délivre 2 mg d'altéplase. Remarques concernant le solvant et la manipulation voir sous « Remarques particulières ».

Indications/Possibilités d’emploi

Pour la recanalisation (pour l'aspiration de sang et la perfusion de solutions) de cathéters veineux centraux occlus par un thrombus, y compris ceux utilisés dans l'hémodialyse.

Le flacon de 2 mg d'altéplase ADNr est la seule présentation recommandée pour cette indication.

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation d'Actilyse Cathflo 2 mg doit intervenir aussi rapidement que possible après une occlusion.

Une dose unitaire d'altéplase ADNr de maximum 2 mg peut être utilisée jusqu'à deux fois par événement occlusif afin de restaurer la perméabilité des cathéters à lumière unique ou multiple, y compris ceux utilisés dans l'hémodialyse, devenus dysfonctionnels en raison d'une occlusion d'origine thrombotique.

Chez les patients pesant 30 kg ou plus, une dose totale de 2 mg d'altéplase ADNr dans 2 ml de solution reconstituée doit être instillée dans le cathéter veineux central obstrué.

Chez les patients de poids corporel inférieur à 30 kg, le volume de la solution reconstituée devant être instillé dans le cathéter veineux central obstrué doit correspondre à 110% du volume de la lumière interne du cathéter. La dose totale d'altéplase ADNr ne doit pas dépasser 2 mg dans le cas d'un poids corporel inférieur à 30 kg.

Si la perméabilité du cathéter veineux central n'est pas restaurée au bout de 120 minutes après la première dose, une seconde dose équivalente peut être instillée.

L'efficacité pour les occlusions datant de plus d'une semaine diminue par rapport à celle observée pour les occlusions récentes.

Instructions pour l'administration:

1. Reconstituer le contenu d'un flacon de lyophilisat afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg d'altéplase ADNr par ml. Pour les cathéters dont la lumière est d'un volume supérieur à 2 ml, la solution reconstituée peut être diluée davantage avec une solution stérile de chlorure de sodium (0,9%) afin d'obtenir le volume désiré (voir «Remarques concernant la manipulation»).
2. Instiller la dose appropriée d'altéplase ADNr dans le cathéter veineux central obstrué.
3. Après 30 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter en essayant d'aspirer du sang. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à l'étape 6. Si le cathéter est toujours obstrué, poursuivre à l'étape 4.
4. Après 120 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter en essayant d'aspirer du sang et le contenu du cathéter. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à l'étape 6. Si le cathéter est toujours obstrué, poursuivre à l'étape 5.
5. Si la perméabilité du cathéter n'est pas rétablie après la première dose, une seconde dose équivalente peut être instillée. Répéter l'ensemble de la procédure depuis l'étape 1. Si après la seconde dose d'altéplase ADNr la perméabilité n'est toujours pas rétablie, envisager le remplacement du cathéter.
6. Si la perméabilité du cathéter a été restaurée, aspirer 4-5 ml de sang (chez les patients pesant au moins 10 kg) ou 3 ml (chez les patients pesant moins de 10 kg) afin de retirer Actilyse Cathflo 2 mg et le caillot résiduel. Irriguer ensuite lentement le cathéter avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium (0,9%).

Traçabilité

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'encontre du principe actif altéplase, à la gentamicine (traces issues du procédé de fabrication) ou à l'un des autres constituants.

Mises en garde et précautions

Les causes non thrombotiques de l'occlusion du cathéter doivent être exclues avant l'utilisation d'Actilyse Cathflo 2 mg, entre autres:

• mauvais positionnement
• compression du cathéter
• précipités

La présentation d'altéplase ADNr appropriée doit être choisie avec soin en fonction de l'usage. Le flacon de lyophilisat à 2 mg n'est pas approprié à l'utilisation dans les indications infarctus du myocarde aigu, embolie pulmonaire aiguë ou accident vasculaire cérébral ischémique aigu (du fait d'un risque de sous-dosage considérable). Pour ces indications, seuls les flacons de 10 mg, 20 mg et 50 mg d'altéplase ADNr sont indiqués.

Mises en garde et précautions particulières pour le traitement des cathéters veineux centraux occlus:

Général:

L'administration concomitante d'héparine avec Actilyse Cathflo 2 mg n'a pas mis en évidence une amélioration du taux de restauration de la fonction du cathéter et est, par conséquent, déconseillée. Si l'héparine est considérée nécessaire pour empêcher une nouvelle occlusion, celle-ci doit être administrée séparément après la restauration de la fonction du cathéter.

Outre la formation d'un thrombus, différentes autres causes peuvent être à l'origine d'un dysfonctionnement du cathéter, telles qu'un mauvais positionnement du cathéter, une défaillance mécanique, une constriction due à une suture ou des dépôts lipidiques resp. des précipités de restes de médicaments à l'intérieur de la lumière du cathéter. En raison du risque de lésions de la paroi vasculaire ou d'affaissement de la paroi des cathéters souples, il faut éviter de procéder à des aspirations vigoureuses lors de l'évaluation de la perméabilité du cathéter. Toute pression excessive doit être évitée lors de l'instillation d'Actilyse Cathflo 2 mg dans le cathéter. Une trop forte pression pourrait provoquer la rupture du cathéter ou l'expulsion du caillot dans la circulation.

Saignements:

L'effet indésirable le plus fréquent, associé à tous les thrombolytiques, dans l'ensemble des indications autorisées est le saignement. Actilyse Cathflo 2 mg n'a pas été étudié chez les patients avec un cathéter occlus, connus pour présenter des risques d'événements hémorragiques susceptibles d'être associés à l'utilisation de thrombolytiques. La prudence est de rigueur avec les patients présentant des saignements internes actifs ou ayant subi l'une des interventions suivantes dans les dernières 48 heures: chirurgie, accouchement, biopsie percutanée de viscères ou de tissus profonds, ou ponction de vaisseaux non compressibles. La prudence est également de rigueur chez les patients présentant une thrombocytopénie, d'autres anomalies hémostatiques (notamment les anomalies secondaires à une affection hépatique ou rénale sévère), ou tout autre état pour lequel les saignements constituent un risque significatif ou sont susceptibles d'être particulièrement difficiles à prendre en charge en raison de sa localisation, ou présentant un risque élevé de complications emboliques (par ex. thrombose veineuse localisée près du cathéter). Des cas de décès et d'invalidité permanente ont été signalés chez des patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral ou d'autres événements hémorragiques graves lors d'une administration de doses pharmacologiques d'un thrombolytique. En cas de survenue d'un saignement grave localisé à un emplacement critique (par ex. intracrânien, gastro-intestinal, rétropéritonéal, péricardique), le traitement par Actilyse Cathflo 2 mg doit être arrêté et la solution instillée retirée du cathéter.

Infections:

L'utilisation d'Actilyse Cathflo 2 mg chez les patients dont les cathéters sont obstrués par des thrombi infectés est susceptible de libérer des micro-organismes dans la circulation générale, conduisant à une septicémie.

Comme pour toutes les opérations de cathétérisme, une technique d'asepsie doit être soigneusement maintenue et un traitement antibiotique adapté doit être utilisé si nécessaire.

Réadministration:

Par événement occlusif, une dose unitaire d'altéplase ADNr de maximum 2 mg peut être utilisée jusqu'à deux fois (4 mg au total). La dose totale d'altéplase ADNr ne doit pas dépasser 2 mg dans le cas d'un poids corporel inférieur à 30 kg. En cas de persistance d'un mauvais fonctionnement du cathéter, d'autres causes expliquant ce dysfonctionnement doivent être recherchées. Les occlusions ultérieures pourront être traitées de façon similaire; il convient cependant de noter que la survenue fréquente de nouvelles occlusions peut indiquer la nécessité d'un remplacement du cathéter.

Hypersensibilité

La formation d'anticorps chez les patients qui ont reçu une ou plusieurs doses d'altéplase dans la restauration des cathéters veineux centraux dysfonctionnels n'a pas été étudiée.

Des réactions d'hypersensibilité associées à l'administration d'Actilyse Cathflo 2 mg peuvent être induites par la substance active altéplase, la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à l'état de traces), l'un des excipients (voir «Contre-indications»), ou le bouchon du flacon de poudre d'Actilyse Cathflo 2 mg, qui contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex).

En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité sévère, l'instillation doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré immédiatement.

Il n'existe que peu de données chez les enfants de moins de 2 ans.

Interactions

Aucune étude d'interaction formelle n'a été menée avec Actilyse Cathflo 2 mg.

Médicaments agissant sur la coagulation/la fonction plaquettaire

Les médicaments qui influencent la coagulation ou la fonction plaquettaire peuvent accroître le risque d'hémorragie avant, pendant ou après le traitement par Actilyse Cathflo 2 mg.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

Le traitement concomitant par inhibiteurs de l'ECA peut augmenter le risque d'une réaction d'hypersensibilité.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose que d'une expérience très limitée concernant l'utilisation d'Actilyse durant la grossesse et l'allaitement. Les études expérimentales réalisées chez l'animal ont montré des effets embryotoxiques (voir «Données précliniques»).

On ignore si l'altéplase ADNr est excrété dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est déterminée en utilisant la convention MedDRA*.

* Convention MedDRA:

Très fréquent: ≥1/10

Fréquent: ≥1/100 - <1/10

Occasionnel: ≥1/1'000 - <1/100

Rare: ≥1/10'000 - <1/1'000

Très rare: <1/10'000 y compris les cas isolés.

En principe, tous les effets indésirables survenant en cas d'administration systémique d'altéplase (voir l'information professionnelle d'Actilyse) peuvent aussi survenir en cas de traitement de cathéters occlus lorsque Actilyse Cathflo 2 mg pénètre dans la circulation générale (par ex. hémorragies, embolies, réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactoïdes, diminution de la pression artérielle, nausées, vomissements, augmentation de la température corporelle), bien qu'à cette dose aucune concentration plasmatique physiologiquement importante ne soit atteinte. Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que, dans le cadre d'un usage correct, des concentrations plasmatiques notables sur le plan physiologique ne devraient pas être atteintes. Dans les essais cliniques menés dans le traitement des cathéters occlus avec Actilyse Cathflo 2 mg, les effets indésirables suivants ont été observés:

Infections et Infestations

Occasionnel: septicémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel: complications liées au cathéter.

Rare: pyrexie.

Lors de l'utilisation systémique d'Actilyse, c.-à-d. à des doses élevées en cas d'indication thromboembolique, les effets indésirables suivants ont été observés:

Troubles du système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes, qui sont généralement d'intensité légère mais qui peuvent dans certains cas menacer le pronostic vital. Les symptômes suivants peuvent survenir: éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, œdème de Quincke, hypotension, choc et tout autre symptôme associé à une réaction d'hypersensibilité.

Les troubles du système immunitaire qui ont été mentionnés sont considérés comme dose-dépendants et n'ont jusqu'à présent pas été observés dans les études cliniques portant sur Actilyse Cathflo 2 mg.

Surdosage

Symptômes

Bien que l'altéplase ADNr soit un agent relativement spécifique de la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution marquée du fibrinogène et d'autres facteurs de coagulation.

Traitement

En règle générale, on pourra attendre la reprise physiologique de la synthèse de ces facteurs, après l'arrêt du traitement par l'altéplase ADNr. Si une hémorragie massive venait à se manifester dans ce contexte, on aura recours à du plasma frais congelé ou à du sang frais, éventuellement aussi à des antifibrinolytiques de synthèse.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AD02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'altéplase ADNr est une glycoprotéine humaine recombinante, qui active directement la conversion du plasminogène en plasmine. Après administration i.v., l'altéplase ADNr reste pratiquement inactif dans la circulation, jusqu'à sa fixation sur la fibrine du thrombus. Activé par sa fixation à la fibrine, l'altéplase ADNr induit la conversion du plasminogène en plasmine, provoquant ainsi la lyse du caillot de fibrine.

En raison de la relative spécificité de l'altéplase ADNr pour la fibrine, l'administration d'une dose totale de 100 mg entraîne une diminution limitée des valeurs de fibrinogène circulant à environ 60% en 4 heures; mais avec un rétablissement à 80% au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d'alpha-2-antiplasmine chutent à 20%, respectivement 35% après 4 heures; elles remontent au bout de 24 heures jusqu'à plus de 80%. Une diminution marquée et prolongée des taux sanguins de fibrinogène ne s'observe que chez un petit nombre de patients

Efficacité clinique

Cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l'hémodialyse:

Lors de deux études cliniques, plus de 1100 patients, principalement adultes, présentant des problèmes de dispositifs d'accès veineux central ne fonctionnant pas correctement ont été traités par l'altéplase ADNr. Les taux de rétablissement de la fonction du cathéter ont été compris entre 74% et 77% après une dose et entre 87% et 90% après deux doses d'altéplase ADNr. Le taux de réocclusion était de 26%.

Dans les études portant sur les cathéters utilisés dans l'hémodialyse, faisant appel à des durées comprises entre plus de 2 heures et le temps écoulé jusqu'à la séance de dialyse suivante, des taux de rétablissement comparables ont été rapportés.

Population pédiatrique

Dans une étude portant sur 310 enfants, le taux global de rétablissement de la fonction du cathéter de 83% a été similaire au taux observé chez les adultes après deux doses maximum d'altéplase ADNr.

Dans les essais pivots évaluant le rétablissement de la perméabilité des cathéters, un total de 432 patients âgés de moins de 17 ans ont reçu une dose pouvant atteindre 2 mg d'altéplase ADNr administrée jusqu'à deux fois au maximum. Les résultats globaux de sécurité et d'efficacité ont été similaires chez les patients pédiatriques et adultes.

Pharmacocinétique

L'altéplase ADNr est rapidement éliminé de la circulation sanguine; il est principalement métabolisé par voie hépatique (clairance plasmatique de 550 à 680 ml/min). Le temps de demi-vie T_½ alpha est de 3,5 à 5 minutes, ce qui signifie qu'après 20 minutes, moins de 10% de la dose administrée se retrouvent dans le plasma. On a mesuré un temps de demi-vie bêta d'environ 40 minutes pour la fraction résiduelle du compartiment profond.

Le volume de distribution est de 2,8 à 4,4 litres (V₁), respectivement de 8 à 9 litres (V_ss).

En cas d'utilisation correcte d'Actilyse Cathflo 2 mg en vue du rétablissement de la fonction d'un cathéter veineux central occlus, il ne faut pas s'attendre à ce que les taux plasmatiques d'altéplase ADNr circulant atteignent des concentrations efficaces sur le plan pharmacologique. Si une dose de 2 mg d'altéplase ADNr devait être injectée directement dans la circulation systémique par une injection sous forme de bolus (au lieu d'être instillée dans le cathéter), il faudrait s'attendre à ce que la concentration en altéplase ADNr circulant revienne en dessous de la limite décelable dans les 30 à 60 minutes.

Données précliniques

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun effet tératogène n'a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez des animaux gravides. L'administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez les lapins. Chez les rats, aucun effet sur le développement péri- et postnatal ou sur les paramètres de fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution reconstituée ne doit pas être diluée davantage avec de l'eau pour préparation injectable ou des solutions perfusion contenant des hydrates de carbone (par ex. le dextrose). Elle peut toutefois être diluée davantage jusqu'à un rapport maximal de 1:5 avec une solution physiologique stérile de chlorure de sodium à 0,9%.

Actilyse Cathflo 2 mg ne doit ni être mélangé avec d'autres médicaments, ni être administré dans le même cathéter (également valable pour l'héparine).

Stabilité et remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Actilyse Cathflo 2 mg doit être conservé au réfrigérateur (2-8 °C).

Une stabilité chimique et physique de 24 heures à 2-8 °C et de 8 heures à 30 °C a été démontrée pour la solution reconstituée.

En raison des risques de contamination microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. Si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie, la conservation ne doit généralement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant la manipulation

Le contenu d'un flacon de lyophilisat d'Actilyse Cathflo 2 mg doit être dilué avec 2,2 ml d'eau pour préparations injectables dans des conditions aseptiques, de manière à obtenir une concentration de 1 mg d'altéplase ADNr par millilitre. Chaque flacon contient un excédent afin d'assurer le prélèvement de 2 mg d'altéplase dans 2 ml.

Le solvant doit être introduit avec une seringue avec une précision de mesure adaptée (par ex. graduée en 0,1 ml) dans le flacon contenant le principe actif.

Lors de la reconstitution du produit à l'aide de la quantité requise de lyophilisat et de solvant, le mélange doit être remué avec précaution jusqu'à dissolution complète. Ne pas secouer fortement afin d'éviter la formation de mousse.

La solution reconstituée doit être limpide, incolore à jaune pâle. La solution doit être examinée visuellement avant usage quant à sa couleur et à la présence de particules.

La solution reconstituée peut être diluée encore avec du sérum physiologique stérile (NaCl 0,9%) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml.

Toute solution inutilisée doit être jetée.

Numéro d’autorisation

58665 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

Mise à jour de l’information

Décembre 2018.