Dotagraf Inj Lös 16.76 g / 60 ml 60 ml Amp

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Acidum gadotericum (Gd-DOTA).

Hilfsstoffe

Megluminum, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.

Dotagraf enthält: Gadotersäure (Gd-DOTA) 279,3 mg corresp. Gd 0,5 mmol/ml, Megluminum 97,6 mg, Aqua ad solutionem q.s.p. 1 ml, Kontrastmittelkonzentration: 0,5 mmol Gd/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Kontrastverstärkung bei der kranialen, spinalen und Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT) bei Kindern und Erwachsenen. Zur Gefässdarstellung mit Hilfe der Kontrastmittel verstärkten MR-Angiographie.

Dotagraf sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierung

Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für diagnostische Zwecke ausreichende Kontrastverstärkung erzielt wird.

Im Allgemeinen ist sowohl beim Erwachsenen als auch beim Kind die Gabe von 0,2 ml pro kg Körpergewicht (= 0,1 mmol Gd/kg KG) zur Beantwortung der klinischen Fragestellung ausreichend. Das unverdünnte Kontrastmittel sollte strikt intravenös, bei Raumtemperatur und unter ärztlicher Aufsicht verabreicht werden.

Nachdosis

Bei der ZNS-Diagnostik können auch Dosen bis zu 0,3 mmol Gd/kg Körpergewicht resp. 0,6 ml pro kg Körpergewicht angezeigt sein.

Durch das Nachspritzen von 0,2 mmol/Gd/kg Körpergewicht, d.h. der doppelten initialen Dosis innerhalb von maximal 30 Minuten, kann in bestimmten Fällen die Aussagekraft der Untersuchung erhöht werden, z.B. bei kontrastarmen Läsionen oder Gehirntumoren. Dieses Nachdosieren darf nur erfolgen, wenn das zu erwartende Untersuchungsergebnis für die Therapieplanung relevant ist.

Die höhere Dosierung darf nicht bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m²) angewendet werden (siehe «Eingeschränkte Nierenfunktion»).

Für die Anwendung dieses Nachdosierschemas bei Kindern liegen sowohl bezüglich Aussagekraft wie Verträglichkeit keine Untersuchungen und Angaben vor.

Gefässdarstellungen

Im Allgemeinen ist beim Erwachsenen die Gabe von 10 bis 20 ml Dotagraf für die MR-angiographische Darstellung eines in einem Bildfenster liegenden Gefässstromgebiets genügend (= 0,1–0,2 ml/kg KG = 0,05–0,1 mmol Gd/kg KG).

Manchmal kann zur Darstellung mehrerer Bildfenster (weitere Gefässübersicht) oder zur Verbesserung der Bildqualität die mehrmalige sequentielle i.v. Applikation von 0,1–0,2 ml/kg Körpergewicht (= 0,05–0,1 mmol Gd/kg KG) notwendig sein.

Mit Vorteil wird der Gadoliniumpeak mit Hilfe einer 0,9% Kochsalzlösung (30–60 ml), die unmittelbar nachgespritzt wird, noch gestreckt und möglichst in den zentralen K-Raum gelegt.

Die Verwendung eines Injektomaten erleichtert die normierte Verabreichung der Kontrastmittel- und Hilfsstofflösungen sowie das Anpassen an die schnelle Bildgebung. Kurze T1-gewichtete Gradientenechosequenzen empfehlen sich in der MR-Angiographie.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Dotagraf sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR <30 ml/min/1,73 m²) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur, wenn die diagnostische Information mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann. Falls die Anwendung von Dotagraf notwendig ist, sollte die Dosis 0,1 mmol/kg Körpergewicht nicht übersteigen und nicht vor 7 Tagen wiederholt werden.

Grundsätzlich gilt es bei der Anwendung von Kontrastmitteln die allgemeinen Hygienevorschriften für sterile Lösungen zu beachten (siehe «Sonstige Hinweise»).

Säuglinge, Pädiatrie

Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Neugeborenen bis zum Alter von 4 Wochen und bei Säuglingen bis zum Alter von 1 Jahr sollte Dotagraf nur nach sorgfältiger Abwägung in einer Dosis von höchstens 0,1 mmol/kg Körpergewicht angewendet werden. Während eines Scans sollte nicht mehr als eine Dosis angewendet werden und sollte nicht vor 7 Tagen wiederholt werden.

Dotagraf wird bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund ungenügender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit nicht für die Angiographie empfohlen.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Eine Dosisanpassung wird nicht als notwendig erachtet. Bei älteren Patienten ist generell Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Gd-DOTA oder anderen unspezifischen, wasserlöslichen Gadoliniumkomplexen.

Die für die Magnetresonanztomographie-Untersuchungen üblichen Sicherheitsmassnahmen sind zu beachten.

Nicht subarachnoidal (oder epidural) injizieren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität

Hypersensitivitäts- respektive anaphylaktoide Reaktionen mit unter Umständen lebensbedrohlichen kardiovaskulären Schockreaktionen, respiratorischen Larynxödemen oder Bronchospasmen, Abdominalsymptomen, Urtikaria, Angioödemen oder neurologischen Komplikationen können unabhängig von der verabreichten Dosis auch mit gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln auftreten.

Bei jeder Untersuchung müssen deshalb neben den personellen Voraussetzungen für die Notfalltherapie das notwendige Reanimationsmaterial (Sauerstoff, Adrenalin oder andere Medikamente je nach Komedikation, Infusionsmaterial, Intubations- und Beatmungsmöglichkeit) verwendungsbereit sein.

Es ist unerlässlich, mit der Anwendung der Notfallmassnahmen vertraut zu sein. Ein bestehender iv-Zugang muss aufrechterhalten werden. Insbesondere gilt es, den besonderen Umständen in einer MRT-Anlage (schlechte Zugänglichkeit des Patienten, Gefahr hoher Magnetfelder) gerecht zu werden.

Nach Kontrastmittelgabe soll der Patient noch mindestens 30 bis 60 Minuten unter Aufsicht bleiben, da erfahrungsgemäss die Mehrzahl aller schweren Zwischenfälle innerhalb der ersten Stunde nach Applikation auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Jedoch kann wie auch bei anderen Kontrastmitteln das Auftreten von Spätreaktionen nicht ausgeschlossen werden (bis zu 7 Tage später).

Patienten mit allergischer Veranlagung, Asthma oder einer anamnestisch bekannten Kontrastmittelreaktion haben ein erhöhtes Risiko für eine schwerwiegende Reaktion. Vor der Injektion eines Kontrastmittels sollte der Patient deshalb über bestehende Allergien (z.B. Heuschnupfen, Kontrastmittelunverträglichkeit, Urtikaria), Asthma oder andere Risiken befragt werden. Die Symptome eines bestehenden Asthmas können sich infolge der Kontrastmittelinjektion verschlimmern. Bei solchen Patienten sollte die Entscheidung zur Anwendung von Dotagraf nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.

Von der Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel her ist bekannt, dass Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die Betablocker erhalten, in verstärkter Form auftreten können, insbesondere wenn Bronchialasthma vorliegt. Diese Patienten sprechen möglicherweise auf eine Behandlung gegen Überempfindlichkeitsreaktionen mit Betarezeptor-Agonisten nicht an.

Die Untersuchung sollte unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden. Damit bei Nebenwirkungen eine spezifische Therapie rasch eingeleitet werden kann, sollte ein venöser Zugang während der ganzen Untersuchung sichergestellt werden.

Niereninsuffizienz

Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Dotagraf bei allen Patienten das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung abzuklären.

Im Zusammenhang mit der Anwendung einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel wurde bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m²) über eine Nephrogene Systemische Fibrose (NSF) berichtet.

Ein besonderes Risiko besteht weiterhin bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, da die Inzidenz eines akuten Nierenversagens in dieser Gruppe hoch ist. Da die Möglichkeit besteht, dass mit Dotagraf eine NSF auftritt, sollte es daher bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Nierenerkrankungen in der Anamnese beachte man die spezifischen Dosisanweisungen.

Eine Hämodialyse kurz nach der Anwendung von Dotagraf kann nützlich sein, um es aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keine Hinweise dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder Behandlung einer NSF bei nicht bereits dialysierten Patienten geeignet ist.

Ältere Patienten

Da die renale Elimination der Gadotersäure im Alter abnehmen kann, ist eine sorgfältige Abklärung eines renalen Funktionsverlusts bei Patienten im Alter von über 65 Jahren besonders wichtig.

Säuglinge, Neugeborene

Auf Grund einer möglichen unvollständigen Ausreifung der Nierenfunktion (bis zum Alter von 12 Monaten) sollte die Gadotersäure nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoevaluation verabreicht werden.

Zentrales Nervensystem

Wie bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist bei Patienten mit erniedrigter Anfallsschwelle besondere Vorsicht geboten. Vorsichtsmassnahmen wie eine enge Überwachung sollten getroffen werden. Alle Massnahmen zur Behandlung eines allfälligen Krampfanfalles sollten verwendungsbereit sein.

Extravasation

Es ist auf die strikt intravenöse Injektion zu achten. Im Falle einer Extravasation können lokale Unverträglichkeitsreaktionen auftreten, die einer örtlichen Behandlung bedürfen.

Interaktionen

Bis anhin wurde keine Studie über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

In Anbetracht der Möglichkeit allergischer oder allergoider Unverträglichkeitsreaktionen muss die Einnahme von Präparaten, die sich auf die Notfallbehandlung und kardiovaskuläre Kompensation auswirken können, berücksichtigt werden: z.B. Betarezeptorenblocker, vasoaktive Substanzen, ACE-Hemmer, AT2-Blocker.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Gadotersäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Dotagraf darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dass eine Anwendung von Gadotersäure aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Tierversuche ergaben eine geringfügige Sekretion in die Muttermilch (<1%). Gadoliniumhaltige Kontrastmittel werden in Tierversuchen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Deswegen und wegen der schwachen Resorption aus dem Darmtrakt sind keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Ob das Stillen fortgesetzt oder nach der Verabreichung von Dotagraf für 24 Stunden unterbrochen wird, sollten der Arzt und die stillende Mutter entscheiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften der Gadotersäure ist mit keinem Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, zu rechnen.

Den Einfluss der Grundkrankheit sowie der Untersuchung selber auf den Allgemeinzustand des Patienten gilt es zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Dotagraf auftreten, sind in der Regel leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Am häufigsten wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, Übelkeit und Kopfschmerzen beobachtet.

In klinischen Studien wurden Übelkeit, Kopfschmerz, Schmerzen an der Injektionsstelle, Kältegefühl an der Injektionsstelle, Kältegefühl, Hypotonie, Somnolenz, Schwindelgefühl, Wärmegefühl, Brennen, Ausschlag, Asthenie, Geschmacksstörung und Hypertonie gelegentlich (≥1/1000, <1/100) beobachtet.

Nach der Markteinführung waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Erbrechen, Juckreiz und Überempfindlichkeitsreaktionen. Unter den Hypersensitivitätsreaktionen waren Hautreaktionen am häufigsten. Diese können lokal oder generalisiert, meist unmittelbar während der Injektion, kurz danach oder gelegentlich auch verzögert (eine Stunde bis mehrere Tage nach der Injektion) auftreten.

Sofortreaktionen können ein oder mehrere Symptom(e) betreffen, die gleichzeitig oder nacheinander auftreten und meist Haut-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Gelenk- und/oder Herz-Kreislauf-Reaktionen umfassen. Jedes Symptom kann ein Warnsignal eines beginnenden Schocks sein und sehr selten zum Tod führen.

Es wurde über Einzelfälle einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) in Verbindung mit Gadotersäure berichtet, die meist bei Patienten auftraten, die gleichzeitig andere Gadolinium-haltige Kontrastmittel erhielten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Daten stammen aus Anwenderbeobachtungsstudien (insgesamt 185'500 Patienten) sowie aus Spontanmeldungen (insgesamt 2'822 Patienten) nach Markteinführung:

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Angst.

Sehr selten: Agitiertheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerz, Geschmacksstörung, Schwindelgefühl, Somnolenz, Parästhesie (einschliesslich Brennen).

Selten: Präsynkope.

Sehr selten: Koma, Krampfanfall, Synkope, Tremor, Parosmie.

Augenerkrankungen

Selten: Augenlidödem.

Sehr selten: Konjunktivitis, okuläre Hyperämie, Sehen verschwommen, Tränensekretion verstärkt.

Herzerkrankungen

Selten: Palpitationen.

Sehr selten: Tachykardie, Herzstillstand, Arrhythmie, Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie.

Sehr selten: Hitzegefühl, Blässe, Vasodilatation, Hitzewallung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Niesen, Engegefühl des Halses.

Sehr selten: Husten, Dyspnoe, Nasenverstopfung, Atemstillstand, Bronchospasmus, Rachenreizung, Laryngospasmus, Pharynxödem, Halstrockenheit, Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Abdominalschmerz.

Selten: Erbrechen, Diarrhö, Hypersalivation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Ausschlag.

Selten: Urtikaria, Pruritus, Hyperhidrosis.

Sehr selten: Erythem, Ekzem, Angioödem.

Einzelfälle: nephrogene systemische Fibrose (NSF).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen, Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Wärmegefühl, Kältegefühl, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle (Extravasation, Schmerzen, Beschwerden, Ödem, Entzündung, Kälte).

Selten: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost.

Sehr selten: Unwohlsein, Brustkorbbeschwerden, Fieber, Gesichtsödem, Injektionsstelle nekrotisch (im Falle einer Extravasation), Phlebitis oberflächlich.

Untersuchungen

Sehr selten: Sauerstoffsättigung erniedrigt.

Unerwünschte Wirkungen in der Pädiatrie

Unerwünschte Wirkungen treten bei pädiatrischen Patienten nur selten auf. Qualitativ ist bei Kindern mit den gleichen unerwünschten Reaktionen wie bei Erwachsenen zu rechnen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In besonderen Fällen, beispielsweise bei einer versehentlichen Überdosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann das Kontrastmittel mittels Hämodialyse eliminiert werden. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

Gadotersäure: V08CA02

Wirkungsmechanismus

Dotagraf zeichnet sich durch eine besondere hohe in-vitro und in-vivo Komplexstabilität aus.

Die hyperosmolare Lösung weist keine spezifische pharmakodynamische Aktivität auf und ist pharmakologisch gesehen von grosser Inertheit.

Bei Dotagraf handelt es sich um einen makrozyklischen Gadolinium-Chelatkomplex mit paramagnetischen Eigenschaften, der eine Kontrastverstärkung in der Magnetresonanztomographie ermöglicht.

Pharmakodynamik

Nicht relevant für Dotagraf als Magnetresonanzkontrastmittel.

Klinische Wirksamkeit

Nicht zutreffend.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass sich intravenös appliziertes Dotagraf hauptsächlich in den extrazellulären Kompartimenten des Organismus verteilt. Dabei bindet es sich nicht an Albumine, tritt nicht in die Muttermilch über und durchquert die Plazentaschranke nur langsam.

Metabolismus

Die Chelatstruktur (Gd-DOTA) ist chemisch gesehen äusserst stabil und untersteht keiner Metabolisierung. Die Gadotersäure verhält sich im Organismus ähnlich wie andere biologisch inerte, renal eliminierte, wasserlösliche Verbindungen (beispielsweise Mannitol und Inulin).

Elimination

Dotagraf wird beim Menschen rasch und in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Seine Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 90 Minuten. Ausgeschieden wird es praktisch vollständig innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren (93,3 ± 4,7% der verabreichten Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Das Verteilungsvolumen von Dotagraf wird beim Menschen nicht durch den Schweregrad der Niereninsuffizienz beeinflusst. Bekannt ist aus Tierversuchen, dass selbst bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion nur eine geringe biliäre Ausscheidung erfolgt. Hingegen verzögert sich beim Menschen in Abhängigkeit zur funktionellen Beeinträchtigung der Niere die Elimination von Dotagraf:

In besonderen Fällen kann Dotagraf durch extrakorporale Hämodialyse entfernt werden.

Man beachte insbesondere auch die unter den «Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen» erwähnten Hinweise zu «Besonderen Patientengruppen».

Präklinische Daten

Die akute Toxizität der i.v. verabreichten Gadotersäure wurde bei der Maus, der Ratte und dem Hund untersucht. Effekte (Konvulsionen, vorübergehende Atemfunktionsstörungen, Vakuolenbildung im Zytoplasma der Nierentubuluszellen) ergaben sich erst bei Dosen die weit über der klinischen Praxis liegen. Die wiederholte tägliche Gabe einer 15-fachen klinischen Dosis über 28 Tage löst, abgesehen von reversiblen Vakuolen in den proximalen Nierentubuluszellen, keine subakuten Effekte aus.

Sowohl bei der Ratte als auch beim Kaninchen konnte kein teratogener Effekt nachgewiesen werden. Präklinische Versuche mit säugenden Ziegen ergab eine geringfügige Sekretion in die Muttermilch (<0,02%).

Aufgrund der Ergebnisse der Testsysteme (Ames-Test, Mikrokern-Test bei der Maus, in-vitro- Genmutationstest bei chinesischen Hamster-Lungenzellen, in-vitro-Chromosomenaberrationstest bei chinesischen Hamster-Ovarzellen) wurde Dotagraf für nicht-mutagen befunden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.

Nach Anbruch sollte das Kontrastmittel als unkonservierte Injektionslösung unmittelbar aufgebraucht und allfällige Restmengen vernichtet werden.

Beim Anbruch der Vials mit einem Trokar, der einen Sterilfilter enthält, kann der Inhalt bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur gelagert respektiv klinisch eingesetzt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern.

Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Hygienehinweise

Grundsätzlich gilt es bei der Anwendung von Kontrastmitteln die allgemeinen Hygienevorschriften für sterile Lösungen zu beachten. Da die Lösungen nicht konserviert sind, sollten die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchten Restmengen verworfen werden.

In Verbindung mit Injektomaten oder Infusomaten sowie den 60 und 100 ml Vials sollten zusätzlich die folgenden Hygienemassnahmen befolgt werden: Die Entnahme des Kontrastmittels darf nur mittels einem geschlossenem System, welches zumindest über einen Trokar mit Schutzkappe, einen Luftfilter und einen Lueranschluss mit direktem Schlauchanschluss verfügt, erfolgen. Die Vials dürfen nur einmal angestochen werden. Die vom Hersteller der Entnahme- und Fillingsets sowie der Injektomaten verfügten Gebrauchshinweise sollten unbedingt berücksichtigt werden. Die zum Patienten führenden Schlauchverbindungen sollten über hygienegeprüfte Rückflussventile verfügen und jedes Mal ausgetauscht werden. Zumindest am Ende des Tagesprogramms müssen die Restmengen sowohl in den Flaschen wie auch in den Zuleitungsschläuchen verworfen werden.

Patientendokumentation

Das Abziehetikett, welches sich auf den Vials befindet, ist zwecks einer besseren Rückverfolgung auf die Patientenakte zu kleben. Die Dokumentation des verwendeten Gadolinium-haltigen Kontrastmittels und der verwendeten Dosis sind sicherzustellen.

Zulassungsnummer

65310 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Berlis AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

Dezember 2019.

Composizione

Principi attivi

Acidum gadotericum (Gd-DOTA).

Sostanze ausiliarie

Megluminum, aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per uso endovenoso.

Dotagraf contiene: acido gadoterico (Gd-DOTA) 279,3 mg corresp. Gd 0,5 mmol/ml, megluminum 97,6 mg, aqua ad solutionem q.s.p. 1 ml, concentrazione del mezzo di contrasto: 0,5 mmol Gd/ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per l'intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica (RM) cerebrale, spinale e total body nei bambini e negli adulti. Per la visualizzazione vascolare con angiografia a risonanza magnetica (angio-RM) potenziata da contrasto.

Dotagraf deve essere usato soltanto quando le informazioni diagnostiche siano necessarie e non possano essere ottenute con una risonanza magnetica (RM) senza intensificazione con contrasto.

Posologia/Impiego

Posologia generale

Si deve usare la dose più bassa possibile che consente di ottenere un'intensificazione del contrasto sufficiente a fini diagnostici.

Sia nell'adulto sia nel bambino, la somministrazione di 0,2 ml per kg di peso corporeo (= 0,1 mmol di Gd/kg PC) è sufficiente per rispondere al quesito clinico. Il mezzo di contrasto non diluito deve essere somministrato rigorosamente per via endovenosa, a temperatura ambiente e sotto supervisione medica.

Dose supplementare

Per la diagnostica del SNC possono essere indicate anche dosi fino a 0,3 mmol di Gd/kg di peso corporeo o 0,6 ml per kg di peso corporeo.

In determinati casi, ad es. in caso di lesioni scarsamente captanti il contrasto o tumori cerebrali, è possibile aumentare il valore probante dell'esame con la somministrazione supplementare di 0,2 mmol/Gd/kg di peso corporeo, ovvero il doppio della dose iniziale, nell'arco di massimo 30 minuti. Questa somministrazione supplementare deve essere effettuata soltanto se il risultato dell'esame atteso è rilevante ai fini della pianificazione della terapia.

La posologia più elevata non deve essere utilizzata in caso di significativa compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Compromissione della funzionalità renale»).

Per l'utilizzo di questo schema di somministrazione supplementare nei bambini non sono disponibili né studi né dati rispetto al valore probante e alla tollerabilità.

Visualizzazioni vascolari

Nell'adulto la somministrazione di 10-20 ml di Dotagraf (= 0,1-0,2 ml/kg PC = 0,05-0,1 mmol di Gd/kg PC) è generalmente sufficiente per visualizzare alla angio-RM una zona vascolare compresa in una finestra di scansione.

Per la visualizzazione di diverse finestre di scansione (panoramica più ampia delle zone vascolari) o per migliorare la qualità delle immagini può talvolta essere necessaria la somministrazione e.v. sequenziale ripetuta di 0,1-0,2 ml/kg di peso corporeo (= 0,05-0,1 mmol di Gd/kg PC).

Il picco di gadolinio può essere ulteriormente esteso in maniera vantaggiosa e spostato il più possibile nello spazio K centrale con la somministrazione immediatamente successiva di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (30-60 ml).

L'uso di un iniettore automatico facilita la somministrazione standardizzata delle soluzioni con contrasto e delle soluzioni con sostanze ausiliarie e l'adattamento all'imaging rapido. Nella angio-RM sono raccomandate brevi sequenze gradient-echo pesate in T1.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

Dotagraf deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR <30 ml/min/1,73 m²) solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e solo nel caso in cui non sia possibile ottenere le informazioni diagnostiche con una RM senza intensificazione con contrasto. Qualora l'utilizzo di Dotagraf sia necessario, la dose non deve superare 0,1 mmol/kg di peso corporeo e non deve essere ripetuta prima di 7 giorni.

In linea di massima, quando si usano mezzi di contrasto si devono osservare le prescrizioni igieniche generali valide per le soluzioni sterili (cfr. «Altre indicazioni»).

Lattanti, pediatria

Data l'immaturità della funzionalità renale nei neonati fino a 4 settimane di età e nei lattanti fino ad 1 anno di età, Dotagraf deve essere utilizzato solo dopo attenta valutazione e a una dose non superiore a 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Durante una scansione non deve essere utilizzata più di una dose e questa non deve essere ripetuta prima di 7 giorni.

Dotagraf non è raccomandato per l'angiografia nei bambini di età inferiore a 18 anni poiché i dati sull'efficacia e sulla sicurezza sono insufficienti.

Pazienti anziani (di età pari e superiore a 65 anni)

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. In linea generale, si impone cautela nei pazienti anziani.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota a Gd-DOTA o ad altri complessi di gadolinio idrosolubili, aspecifici.

Osservare le abituali misure di sicurezza per l'esame della risonanza magnetica.

Non usare per via subaracnoidea (o epidurale).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi con reazioni di shock cardiovascolare in alcuni casi potenzialmente fatali, edemi respiratori della laringe o broncospasmi, sintomi addominali, orticaria, angioedemi o complicanze neurologiche possono manifestarsi anche con mezzi di contrasto contenenti gadolinio indipendentemente dalla dose somministrata.

Per questo motivo, oltre a garantire la presenza di personale esperto in terapia d'emergenza, deve essere assicurato e pronto per l'uso il materiale necessario per la rianimazione (ossigeno, adrenalina o altri medicamenti a seconda della terapia concomitante, materiale per l'infusione, possibilità di intubazione e ventilazione).

La conoscenza delle misure d'emergenza è imprescindibile. Deve essere mantenuto un accesso endovenoso continuo. Occorre soprattutto considerare le condizioni particolari di un'apparecchiatura per RM (difficoltà di accesso al paziente, pericolo di campi magnetici elevati).

Dopo somministrazione del mezzo di contrasto, il paziente deve rimanere sotto osservazione ancora per almeno 30-60 minuti, poiché l'esperienza mostra che la maggior parte di tutti gli eventi gravi si manifesta entro la prima ora dopo la somministrazione (cfr. «Effetti indesiderati»). Tuttavia, come anche per altri mezzi di contrasto, non è possibile escludere l'insorgenza di reazioni ritardate (fino a 7 giorni dopo).

I pazienti con predisposizione allergica, asma o anamnesi nota di reazione a mezzi di contrasto presentano un rischio più elevato di sviluppare una reazione grave. Pertanto, prima di iniettare un mezzo di contrasto si deve verificare con il paziente se soffre di allergie in atto (ad es. raffreddore da fieno, intolleranza a mezzi di contrasto, orticaria), di asma o se presenta altri rischi. I sintomi di un'asma in atto possono peggiorare in seguito all'iniezione del mezzo di contrasto. Pertanto, in questi pazienti, la decisione di utilizzare Dotagraf deve essere presa dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Sulla base dell'utilizzo di mezzi di contrasto iodati è noto che nei pazienti che ricevono beta-bloccanti le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi in forma più pronunciata, soprattutto se è presente asma bronchiale. Questi pazienti potrebbero non rispondere a un trattamento delle reazioni di ipersensibilità a base di beta-agonisti.

L'esame deve essere effettuato sotto supervisione medica. Per poter instaurare rapidamente una terapia specifica qualora si manifestassero effetti collaterali, per l'intera durata dell'esame deve essere garantito un accesso venoso.

Insufficienza renale

Prima di utilizzare Dotagraf in qualunque paziente, si raccomanda di verificare la presenza di disturbi della funzionalità renale.

Casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) associati all'utilizzo di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono stati segnalati in pazienti con grave insufficienza renale acuta o cronica (GFR <30 ml/min/1,73 m²).

I pazienti che si sottopongono a trapianto di fegato restano esposti a un rischio particolare poiché l'incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo gruppo. Poiché con Dotagraf sussiste la possibilità di NSF, nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e nei pazienti nel perioperatorio di un trapianto di fegato, Dotagraf deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e solo se le informazioni diagnostiche sono necessarie e non è possibile ottenerle con una RM senza intensificazione con contrasto

Se all'anamnesi sono presenti compromissione della funzionalità renale o malattie renali si devono osservare le istruzioni posologiche specifiche.

Un'emodialisi subito dopo la somministrazione di Dotagraf può essere utile per eliminarlo dall'organismo. Non vi sono evidenze che l'emodialisi sia adatta per la prevenzione o il trattamento della NSF nei pazienti che non sono già in dialisi.

Pazienti anziani

Poiché l'eliminazione renale dell'acido gadoterico può diminuire con l'avanzare dell'età, è particolarmente importante valutare attentamente un'eventuale perdita di funzionalità renale nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Lattanti, neonati

Poiché la maturazione della funzionalità renale potrebbe essere incompleta (fino all'età di 12 mesi), l'acido gadoterico deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Sistema nervoso centrale

Come con altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, è richiesta particolare cautela nei pazienti con una bassa soglia convulsiva. Devono essere intraprese misure precauzionali quali uno stretto monitoraggio. Si deve essere pronti a usare tutte le misure necessarie per trattare un'eventuale crisi convulsiva.

Stravaso

Occorre prestare attenzione a effettuate l'iniezione rigorosamente per via endovenosa. In caso di stravaso possono manifestarsi reazioni locali di intolleranza, che richiedono un trattamento locale.

Interazioni

A oggi non sono stati effettuati studi d'interazione con altri medicamenti.

Tenendo conto della possibilità di reazioni di intolleranza di tipo allergico o allergoide, occorre considerare l'assunzione di preparati che possono avere effetti sul trattamento d'emergenza e sulla compensazione cardiovascolare, quali ad es. beta-bloccanti, sostanze vasoattive, ACE-inibitori, AT2-bloccanti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono disponibili esperienze con l'utilizzo di acido gadoterico in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi per la salute, diretti o indiretti, in relazione a una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Dotagraf non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano l'uso di acido gadoterico.

Allattamento

Le sperimentazioni animali hanno mostrato un'escrezione trascurabile nel latte materno (<1%). Nelle sperimentazioni animali, i mezzi di contrasto contenenti gadolinio vengono escreti nel latte materno in quantità molto ridotte (cfr. «Dati preclinici»). Alla luce di ciò e sulla base dello scarso assorbimento dal tratto intestinale, non si prevedono conseguenze sul lattante. La decisione di proseguire o interrompere l'allattamento per un periodo di 24 ore dopo la somministrazione di Dotagraf spetta al medico e alla madre che allatta.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Sulla base delle proprietà farmacologiche dell'acido gadoterico, non si prevedono effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Occorre tenere presente l'effetto della malattia di base e dell'esame stesso sulle condizioni generali del paziente.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali associati all'utilizzo di Dotagraf sono in genere da lievi a moderati e di natura transitoria. Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente sono stati reazioni in sede di iniezione, nausea e cefalea.

Negli studi clinici sono stati osservati non comunemente (≥1/1000, <1/100) nausea, cefalea, dolore in sede di iniezione, sensazione di freddo in sede di iniezione, sensazione di freddo, ipotensione, sonnolenza, capogiro, sensazione di calore, bruciore, eruzione cutanea, astenia, alterazione del gusto e ipertensione.

Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente dopo l'introduzione sul mercato sono stati nausea, vomito, prurito e reazioni di ipersensibilità. Le reazioni cutanee sono risultate le più comuni tra le reazioni di ipersensibilità. Possono essere localizzate o generalizzate, in genere possono manifestarsi nel corso dell'iniezione o subito dopo o talvolta anche più tardivamente (da un'ora a diversi giorni dopo l'iniezione).

Le reazioni immediate possono includere uno o più sintomi che si manifestano contemporaneamente o in sequenza e generalmente comprendono reazioni di natura cutanea, respiratoria, gastrointestinale, articolare e/o cardiovascolare. Ciascun sintomo può essere un segnale premonitore di uno shock in fase iniziale e, in casi molto rari, può risultare fatale.

Sono stati segnalati singoli casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) associati all'acido gadoterico, per la maggior parte in pazienti che avevano ricevuto in concomitanza altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati vengono elencati secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); singoli casi (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). I dati provengono da studi osservazionali (su un totale di 185'500 pazienti) e da segnalazioni spontanee (di un totale di 2822 pazienti) dopo l'introduzione sul mercato:

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Molto raro: reazione anafilattica, reazione anafilattoide.

Disturbi psichiatrici

Raro: ansia.

Molto raro: agitazione.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, disturbo del gusto, capogiro, sonnolenza, parestesia (incl. bruciore).

Raro: presincope

Molto raro: coma, crisi convulsiva, sincope, tremore, parosmia.

Patologie dell'occhio

Raro: edema palpebrale.

Molto raro: congiuntivite, iperemia oculare, visione offuscata, lacrimazione aumentata.

Patologie cardiache

Raro: palpitazioni.

Molto raro: tachicardia, arresto cardiaco, aritmia, bradicardia.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione, ipertensione.

Molto raro: sensazione di calore, pallore, vasodilatazione, vampata di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: starnuti, costrizione alla gola.

Molto raro: tosse, dispnea, congestione nasale, arresto respiratorio, broncospasmo, irritazione della gola, laringospasmo, edema della faringe, gola secca, edema polmonare.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea, dolore addominale.

Raro: vomito, diarrea, ipersalivazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea.

Raro: orticaria, prurito, iperidrosi.

Molto raro: eritema, eczema, angioedema.

Singoli casi: fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: crampi muscolari, debolezza muscolare, dolore dorsale, artralgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: sensazione di calore, sensazione di freddo, astenia, reazioni in sede di iniezione (stravaso, dolore, fastidio, edema, infiammazione, freddo).

Raro: dolore toracico, brividi.

Molto raro: malessere, fastidio al torace, febbre, edema del volto, sede di iniezione necrotica (in caso di stravaso), flebite superficiale.

Esami diagnostici

Molto raro: saturazione di ossigeno diminuita.

Effetti indesiderati in pediatria

Nei pazienti pediatrici gli effetti indesiderati si manifestano raramente. A livello qualitativo si prevedono nei bambini le stesse reazioni indesiderate osservate negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In casi particolari, ad es. sovradosaggio involontario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il mezzo di contrasto può essere eliminato mediante emodialisi. Tuttavia, non vi sono evidenze che l'emodialisi sia adatta per la prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

Acido gadoterico: V08CA02

Meccanismo d'azione

Dotagraf si caratterizza per la particolare stabilità del complesso in vitro e in vivo.

La soluzione iperosmolare non presenta attività farmacodinamica specifica e da un punto di vista farmacologico è altamente inerte.

Dotagraf è un complesso chelato macrociclico di gadolinio con proprietà paramagnetiche, che consente un'intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica.

Farmacodinamica

Non rilevante per Dotagraf come mezzo di contrasto per la risonanza magnetica.

Efficacia clinica

Non applicabile.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Gli studi sugli animali hanno mostrato che Dotagraf somministrato per via endovenosa si distribuisce prevalentemente nei compartimenti extracellulari dell'organismo. Non si lega alle albumine, non passa nel latte materno e attraversa solo lentamente la barriera placentare.

Metabolismo

Dal punto di vista chimico, la struttura chelata (Gd-DOTA) è estremamente stabile e non soggetta a metabolizzazione. Nell'organismo l'acido gadoterico si comporta in maniera analoga ad altri composti idrosolubili biologicamente inerti che vengono eliminati per via renale (ad es. mannitolo e inulina).

Eliminazione

Nell'essere umano Dotagraf viene eliminato rapidamente e in forma immodificata per via urinaria. La sua emivita di eliminazione è di circa 90 minuti. Viene escreto pressoché completamente per via renale entro le prime 24 ore (93,3 ± 4,7% della dose somministrata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Il volume di distribuzione di Dotagraf nell'essere umano non è influenzato dalla gravità dell'insufficienza renale. Dagli studi sugli animali è noto che anche in presenza di grave compromissione della funzionalità renale l'escrezione biliare è limitata. Per contro, l'eliminazione di Dotagraf nell'uomo rallenta in funzione della compromissione della funzionalità renale:

In casi particolari Dotagraf può essere eliminato mediante emodialisi extracorporea.

Si vedano in particolare anche le indicazioni relative a «Gruppi di pazienti particolari» riportate in «Avvertenze e misure precauzionali».

Dati preclinici

La tossicità acuta dell'acido gadoterico somministrato per via e.v. è stata esaminata nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti (convulsioni, disturbi temporanei della funzione respiratoria, formazione di vacuoli nel citoplasma delle cellule tubulari renali) sono comparsi solo a dosi molto più elevate di quelle impiegate nella pratica clinica. La somministrazione giornaliera ripetuta di una dose 15 volte superiore a quella clinica per 28 giorni non ha provocato effetti subacuti, ad eccezione della comparsa di vacuoli reversibili nelle cellule tubulari renali prossimali.

Non è stato dimostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Sperimentazioni precliniche su capre lattanti hanno mostrato un'escrezione trascurabile nel latte materno (<0,02%).

Sulla base dei risultati dei sistemi di test (test di Ames, test del micronucleo nel topo, test di mutagenesi in vitro in cellule polmonari di criceto cinese, test di aberrazione cromosomica in vitro in cellule ovariche di criceto cinese), Dotagraf è risultato non-mutageno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Gettare via la soluzione residua non utilizzata.

Dopo l'apertura, la soluzione iniettabile priva di conservanti del mezzo di contrasto deve essere utilizzata immediatamente ed eventuali quantità residue devono essere eliminate.

Se i flaconcini vengono aperti con un trocar contenente un filtro sterile, il contenuto può essere conservato a temperatura ambiente e impiegato nella clinica per un periodo fino a 24 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non conservare in frigorifero.

Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni igieniche

In linea di massima, quando si usano mezzi di contrasto si devono osservare le prescrizioni igieniche generali valide per le soluzioni sterili. Poiché le soluzioni non contengono conservanti, le quantità residue non utilizzate nel corso di un esame devono essere gettate via.

Se si utilizzano iniettori automatici o pompe infusionali e flaconcini da 60 e 100 ml si devono osservare anche le misure igieniche seguenti. Il mezzo di contrasto può essere prelevato solo mediante un sistema chiuso che presenti quantomeno un trocar con cappuccio di protezione, un filtro per l'aria e un attacco luer con linea diretta di collegamento. I flaconcini possono essere perforati solo una volta. Si devono osservare tassativamente le istruzioni per l'uso degli iniettori automatici e dei set per il prelievo e il riempimento fornite dal produttore. Le linee di collegamento al paziente devono essere dotate di valvola di ritorno sicura dal punto di vista igienico e sostituite dopo ogni utilizzo. Quantomeno al termine del programma giornaliero le quantità residue presenti nei flaconi e nelle linee di ingresso devono essere gettate.

Documentazione del paziente

L'etichetta adesiva removibile posta sul flaconcino deve essere applicata nella cartella clinica del paziente per garantire una migliore tracciabilità. La documentazione del mezzo di contrasto contenente gadolinio utilizzato e della dose utilizzata deve essere conservata.

Numero dell'omologazione

65310 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Berlis AG, 8045 Zürich.

Stato dell'informazione

Dicembre 2019.

Composition

Principes actifs

Acidum gadotericum (Gd-DOTA).

Excipients

Megluminum, Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable pour l'administration intraveineuse.

Dotagraf contient: acide gadotérique (Gd-DOTA) 279,3 mg corresp. Gd 0,5 mmol/ml, méglumine 97,6 mg, Aqua ad solutionem q.s.p. 1 ml, Concentration en produit de contraste: 0,5 mmol Gd/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour rehausser le contraste de structures de localisation crânienne, spinale et du corps entier chez l'adulte et l'enfant en imagerie par résonance magnétique (IRM). Pour l'examen vasculaire avec l'angiographie par résonance magnétique avec injection de produit de contraste.

Dotagraf ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée.

La dose de 0,2 ml par kg de poids corporel (= 0,1 mmol Gd/kg PC) est généralement suffisante aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant pour répondre au diagnostic. Le produit de contraste non dilué doit être administré en injection intraveineuse stricte, à température ambiante et sous contrôle médical.

Redosage

Dans le diagnostic du système nerveux central, des dosages plus élevés jusqu'à 0,3 mmol Gd/kg de poids corporel soit 0,6 ml/kg de poids corporel peuvent s'avérer nécessaires.

Dans certains cas, par exemple pour des lésions peu contrastées ou dans le cas de tumeurs cérébrales, une deuxième injection de 0,2 mmol Gd/kg de poids corporel, soit le double de la dose initiale, appliquée dans un délai maximal de 30 minutes après la posologie normale, peut apporter une valeur diagnostique supplémentaire. Ce redosage est limité à des cas où le diagnostic attendu peut être décisif pour la thérapie.

La posologie plus élevée ne doit pas être appliquée lors d'une insuffisance rénale importante (clairance de créatinine <30 ml/min/1,73 m²)(voir «Insuffisance rénale»).

Aucune étude ni aucune donnée ne sont disponibles sur l'efficacité ni sur la tolérance lors de l'utilisation du redosage chez l'enfant.

Imagerie vasculaire

La dose de 10 à 20 ml de Dotagraf (= 0,1-0,2 ml/kg PC = 0,05-0,1 mmol Gd/kg PC) est généralement suffisante chez l'adulte pour l'exploration d'une zone vasculaire placée dans un champ de vue avec l'apport de l'angiographie par résonance magnétique.

Pour la représentation de plusieurs champs de vue (élargissement de la zone vasculaire explorable) ou pour l'amélioration de la qualité de l'image, il est parfois nécessaire de pratiquer une administration i.v. séquentielle répétée de 0,1-0,2 ml/kg PC (= 0,05-0,1 mmol Gd/kg PC).

Le pic de gadolinium peut être avantageusement allongé et placé si possible dans l'espace K central au moyen d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (30-60 ml) injectée immédiatement après.

L'utilisation d'un injecteur automatique facilite une administration standardisée du produit de contraste et des solutions auxiliaires, ainsi qu'une adaptation à l'imagerie rapide. Des séquences d'écho de gradient rapides pondérées en T1 sont recommandées pour la réussite de l'angiographie par IRM.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dotagraf ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min/1,73 m²) qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement de contraste. S'il est nécessaire d'administrer Dotagraf, la dose ne doit pas excéder 0,1 mmol/kg de poids corporel et ne doit pas être répétée pendant une durée de 7 jours.

En principe, les directives générales d'hygiène s'appliquant aux solutions stériles doivent être respectées lors de l'administration de produits de contraste (voir «Remarques particulières»).

Nourrissons, enfants

En raison de l'immaturité de la fonction rénale chez le nouveau-né jusqu'à l'âge de 4 semaines et chez le nourrisson jusqu'à l'âge d'un an, Dotagraf ne doit être administré à ces patients qu'après un examen approfondi de la situation et à une dose n'excédant pas 0,1 mmol/kg de poids corporel. Au cours de l'examen, il ne faut pas administrer plus d'une dose et ne pas la répéter pendant au moins 7 jours.

Dotagraf n'est pas recommandé pour l'angiographie chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur l'efficacité et la sécurité dans cette indication.

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au Gd-DOTA ou à d'autres complexes de gadolinium non spécifiques hydrosolubles.

Les précautions habituelles concernant tout examen IRM doivent être prises. Ne pas injecter par voie sous-arachnoïdienne (ou épidurale).

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ou anaphylactoïdes avec des réactions cardiovasculaires de choc mettant dans certaines circonstances le pronostic vital en danger, des oedèmes du larynx ou des bronchospasmes au niveau respiratoire, des symptômes abdomino-pelviens, des urticaires, des angioedèmes ou des troubles neurologiques peuvent survenir indépendamment de la dose administrée également avec des produits de contraste à base de gadolinium.

C'est pourquoi les conditions requises pour le traitement d'urgence en personnel soignant et en matériel (entre autres oxygène, adrénaline ou autres médicaments en fonction de la comédication, matériel de perfusion, possibilités d'intubation et de respiration artificielle) doivent être assurées avant chaque examen.

La connaissance de toutes les mesures d'urgence est une nécessité absolue. Un abord veineux doit donc être maintenu pendant la totalité de l'examen. Tenir compte notamment des conditions particulières dans un appareil d'IRM (accessibilité difficile au patient, danger de champs magnétiques très élevés).

Le patient devra être surveillé pendant au moins 30 à 60 minutes après l'administration du produit de contraste, car l'expérience a montré que la plupart de toutes les réactions graves surviennent pendant ce délai (voir «Effets indésirables»). Toutefois, comme avec d'autres produits de contraste, l'apparition de réactions tardives (jusqu'à 7 jours) ne peut être exclue.

Les patients avec une prédisposition allergique, de l'asthme ou des antécédents connus de réactions aux produits de contraste ont un risque plus élevé de développer une réaction sévère. Avant l'injection de tout produit de contraste, le patient doit être interrogé à la recherche d'antécédents d'allergie, (par ex. rhume des fois, sensibilité aux produits de contraste, urticaire), asthme ou sur d'autres facteurs de risque. L'injection de Dotagraf peut aggraver les symptômes d'un asthme existant. La décision d'administrer Dotagraf à ces patients aura lieu après une soigneuse évaluation du rapport bénéfice/risque.

L'utilisation de produits de contraste à base d'iode a mis en évidence une apparition plus prononcée de réactions d'hypersensibilité chez les patients prenant des bêta-bloquants, spécialement lorsqu'un asthme bronchique est présent. Ces patients ne répondent vraisemblablement pas à un traitement par agonistes bêta-adrénergiques administré contre les réactions d'hypersensibilité.

L'examen doit avoir lieu sous surveillance médicale. Afin qu'un traitement spécifique puisse être rapidement effectué en cas d'effets secondaires, un accès par voie veineuse devra être maintenu pendant tout l'examen.

Insuffisance rénale

Avant l'administration de Dotagraf, il est recommandé de vérifier la présence d'une insuffisance rénale chez tous les patients.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m²).

Les patients devant bénéficier d'une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe. Etant donné qu'il est possible que des cas de FNS surviennent avec Dotagraf, ce produit ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère ou durant la période pré ou post-opératoire d'une transplantation hépatique qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si le diagnostic ne peut être obtenu par d'autres moyens que l'IRM avec injection de gadolinium.

Il faut suivre les posologies spécifiques lors d'insuffisance rénale ou de maladie des reins évalués à partir de l'anamnèse.

La réalisation d'une hémodialyse peu de temps après l'administration de Dotagraf pourrait faciliter l'élimination de ce produit de l'organisme. Il n'est pas établi que l'instauration d'une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas hémodialysés.

Patients âgés

L'élimination rénale de l'acide gadotérique pouvant être altérée chez les patients âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Nourrissons, enfants

En raison de l'immaturité de la fonction rénale chez jusqu'à l'âge de 12 mois l'acide gadotérique ne doit être administré qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

Système nerveux central

Comme pour d'autres produits de contraste à base de gadolinium, une prudence particulière est recommandée chez les patients dont le seuil convulsif est bas. Des mesures de précaution comme une surveillance étroite doivent être prises. Toutes les mesures nécessaires au traitement d'une convulsion doivent être prêtes.

Extravasation

Veiller à une injection intraveineuse stricte. En cas d'extravasation, des réactions d'intolérance locale peuvent se manifester, nécessitant des soins locaux.

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été menée jusqu' à ce jour.

En raison de la possibilité de réactions allergiques ou allergoïdes il faut considérer la prise des médicaments tels que bêtabloquants, substances vasoactives, inhibiteurs de l'enzyme de conversion à l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine qui pourraient impacter la compensation cardiovasculaire ou le traitement d'urgence.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'acide gadotérique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Dotagraf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l'administration de l'acide gadotérique.

Allaitement

L'expérimentation animale a mis en évidence une faible sécrétion dans le lait maternel (<1%). Les études effectuées chez l'animal ont démontré une très faible excrétion des produits de contraste contenant du gadolinium dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Par conséquent, et en raison de la faible absorption dans le tractus intestinal, aucun effet n'est prévu chez le nourrisson. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivre l'allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration de Dotagraf.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des propriétés pharmacologiques de l'acide gadotérique, aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été constatée.

Prendre en compte l'influence de la maladie sous-jacente du patient ainsi que celle de l'examen en lui- même sur l'état général de santé.

Effets indésirables

Les effets indésirables liés à l'utilisation de Dotarem sont généralement d'une intensité légère à modérée et de nature transitoire. Réactions au point d'injection, nausées et céphalées sont les effets indésirables les plus fréquemment observés.

Dans le cadre des études cliniques, nausées, céphalées, douleurs au site d'injection, sensation de froid au site d'injection, sensation de froid, hypotonie, somnolence, vertiges, sensation de chaleur, sensation de brûlure, éruptions cutanées, asthénie, dysgueusie et hypertonie ont occasionnellement été observées (≥1/1000 à <1/100).

Depuis la commercialisation, les effets indésirables les plus souvent rapportés ont été des nausées, des vomissements, prurit et des réactions d'hypersensibilité.

Les réactions d'hypersensibilité les plus souvent observées ont été cutanées, localisées, étendues ou généralisées, le plus souvent immédiates pendant l'injection ou au cours de l'heure suivant le début de celle-ci, mais sont parfois retardées une heure à plusieurs jours après l'injection.

Les réactions immédiates regroupent un ou plusieurs effets, d'apparition concomitante ou successive incluant le plus souvent des manifestations cutanées, respiratoires, gastrointestinales, articulaires et/ou cardiovasculaires, qui peuvent chacun être annonciateurs d'un état de choc débutant et aller très rarement jusqu'au décès.

Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec l'acide gadotérique, le plus souvent chez des patients ayant également reçu d'autres produits de contraste contenant du gadolinium (voir «Mise en garde et précautions»).

Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organe et par fréquence selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), cas isolés (ne peuvent être estimés sur la base des données disponibles). Les données présentées proviennent des études observationnelles (au total 185'500 patients) ou des informations de surveillance spontanées (au total 2'822 patients) depuis la commercialisation:

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Très rares: réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde.

Affections psychiatriques

Rares: anxiété.

Très rares: agitation.

Affections du système nerveux

Occasionnels: céphalées, dysgueusie, vertiges, somnolence, paresthésie (y compris sensation de brûlure).

Rares: présyncope.

Très rares: coma, convulsions, syncope, parosmie.

Affections oculaires

Rares: oedème des paupières.

Très rares: conjonctivite, hyperhémie oculaire, vision trouble, larmoiement excessif.

Affections cardiaques

Rares: palpitations.

Très rares: tachycardie, arrêt cardiaque, arythmie, bradycardie.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypotonie, hypertonie.

Très rares: sensation de chaleur, pâleur, vasodilatation, bouffée de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: éternuements, constriction pharyngée.

Très rares: toux, dyspnée, congestion nasale, arrêt respiratoire, bronchospasme, irritation pharyngée, laryngospasme, oedème du pharyngé, gorge sèche, oedème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: nausées, douleurs abdominales.

Rares: vomissements, diarrhée, hypersalivation.

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruptions cutanées.

Rares: urticaire, prurit, hyperhidrose.

Très rares: érythèmes, eczéma, angioedème.

Cas isolés: fibrose systémique néphrogénique (FSN).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très rares: crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs dorsales, arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: sensation de chaleur, sensation de froid, asthénie, réactions au site d'injection (extravasation, douleurs, gêne, oedème, inflammation, sensation de froid).

Rares: douleurs thoraciques, frissons.

Très rares: malaise, gêne thoracique, fièvre, oedème facial, nécrose au site d'injection (en cas d'extravasation), phlébite superficielle.

Investigations

Très rares: baisse de la saturation en oxygène.

Effets indésirables en pédiatrie

Les effets indésirables sont peu fréquents chez l'enfant. La nature attendue des effets indésirables est identique à celle des effets rapportés chez l'adulte.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans des cas particuliers, par exemple lors d'un surdosage intraveineux accidentel chez des patients présentant une fonction rénale restreinte, le produit de contraste pourra être éliminé par hémodialyse. Toutefois, il n'est pas démontré que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS).

Propriétés/Effets

Code ATC

Acide gadotérique: V08CA02

Mécanisme d'action

Dotagraf se distingue par une stabilité de complexe in-vivo et in-vitro particulièrement élevée.

La solution hyperosmolaire ne possède aucune activité pharmacodynamique spécifique et se révèle d'une grande inertie pharmacologique.

Dotagraf est un complexe de gadolinium avec un chélate macrocyclique possédant des propriétés paramagnétiques qui permettent le rehaussement de contraste en imagerie par résonance magnétique.

Pharmacodynamique

Non pertinent pour Dotagraf comme agent de contraste par résonance magnétique.

Efficacité clinique

Non pertinent.

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Des études chez l'animal ont montré que le Dotagraf, injecté par voie intraveineuse, se répartit principalement dans l'ensemble des liquides extra-cellulaires de l'organisme, ne se lie pas à l'albumine, n'est pas excrété dans le lait maternel et passe lentement la barrière placentaire.

Métabolisme

La structure du chélate (Gd-DOTA) est extrêmement stable sur le plan chimique et n'est pas métabolisée. Le comportement de l'acide gadotérique dans l'organisme est semblable à celui d'autres composants biologiquement inertes, éliminés par voie rénale et hydrophiles (par ex. mannitol ou inuline).

Élimination

Chez l'homme, Dotagraf est éliminé rapidement dans l'urine sous forme inchangée et sa demi-vie est d'environ 90 minutes. Il est éliminé pratiquement en totalité par voie rénale dans les 24 heures après l'injection (93,3 ± 4,7% de la dose administrée).

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez l'homme, le degré de l'insuffisance rénale n'a aucune influence sur le volume de distribution de Dotagraf. Des études chez l'animal ont montré que même en cas de restriction importante de la fonction rénale, seule une faible excrétion biliaire est présente. Par contre, l'élimination de Dotagraf est ralentie en fonction de l'insuffisance rénale:

Dans des situations particulières, l'élimination de Dotagraf peut se faire par hémodialyse extracorporelle.

Il faut suivre les remarques mentionnées lors de section «Mise en garde et précautions» des populations particulières.

Données précliniques

La toxicité aiguë de l'acide gadotérique administré par voie intraveineuse a été étudiée chez la souris, le rat et le chien. Les résultats montrent que l'apparition d'effets (signes convulsifs, troubles respiratoires transitoires, vacuolisation cytoplasmique des cellules tubulaires du rein) survient à des doses bien supérieures à celles observées en clinique.

L'administration répétée pendant 28 jours d'une dose journalière 15 fois supérieure à la dose utilisée en clinique ne provoque pas d'effet notable en dehors d'une vacuolisation réversible des cellules tubulaires proximales du rein.

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence ni chez le rat et ni chez le lapin.

Les études chez des chèvres allaitantes ont montré une sécrétion négligeable d'acide gadotérique dans le lait maternel (<0,02%).

Sur la base des résultats obtenus avec les systèmes réactifs utilisés (test d'Ames, test du micronoyau chez la souris, test de mutation génique in-vitro dans les cellules pulmonaires de hamster chinois, test d'aberration chromosomique in-vitro dans les cellules ovariennes de hamster chinois). Dotagraf est considéré comme non génotoxique.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Toute solution restante doit être éliminée.

La solution injectable n'étant pas conservée, le produit de contraste doit être utilisé le plus rapidement possible après ouverture et d'éventuels restes de solution doivent être éliminés. En cas d'ouverture de flacons avec un trocart qui dispose d'un filtre stérilisant, le contenu des flacons peut être préservé à température ambiante ou utilisé en clinique jusqu'à 24 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Ne pas conserver au réfrigérateur.

Ne pas congeler.

Remarques concernant la manipulation

Remarques d'hygiène

En principe, les directives générales d'hygiène s'appliquant aux solutions stériles doivent être respectées lors de l'administration de produits de contraste. Etant donné que les solutions ne sont pas conservées, les quantités restantes non utilisées lors d'une séance d'examen doivent être éliminées.

Les mesures d'hygiène suivantes doivent également être observées lorsque des injecteurs automatiques, des infusomates ou des flacons de 60 ml et 100 ml sont utilisés ainsi le produit de contraste ne doit être transvasé qu'avec un système clos qui dispose au moins d'un trocart avec filtre à air, d'une capsule de protection et d'un luer-lock disposant d'un raccord direct pour les tubulures. Les flacons ne doivent pas être piqués plus qu'une fois. Toutes les instructions des fabricants pour les sets d'aspiration, de remplissage et de sets pour injecteurs automatiques doivent être strictement observées. Les raccords patients doivent disposer d'une valve anti-retour bien testée pour sa sécurité hygiénique et devront être changés chaque fois. A la fin du programme de la journée, tout produit de contraste restant dans les bouteilles ou dans les tubulures de remplissage doit être jeté.

Dossier du patient

L'étiquette détachable de traçabilité placée sur les flacons doit être collée dans le dossier du patient afin d'améliorer le suivi. Le produit de contraste à base de gadolinium utilisé ainsi que la dose administrée doivent être enregistrés.

Numéro d’autorisation

65310 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Berlis AG, 8045 Zürich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019.