Clopidogrel Axapharm Filmtabl 75 mg 84 pcs

Qu'est-ce que Clopidogrel Axapharm et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Le clopidogrel, principe actif des comprimés pelliculés Clopidogrel Axapharm, appartient à une classe de substances appelées antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sanguines (thrombocytes) sont de très petits éléments circulant dans le sang, de taille inférieure à celle des globules rouges et blancs, et qui s'agrègent lors de la formation d'un thrombus (caillot de sang). En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le risque d'une thrombose (formation de caillots de sang).

Ayant récemment subi une attaque cérébrale ou une crise cardiaque ou souffrant d'un rétrécissement du calibre des artères, vous avez un risque élevé de réapparition de ces événements.

Afin de réduire ce risque, votre médecin vous a prescrit Clopidogrel Axapharm.

Clopidogrel Axapharm a pu également vous être prescrit si

• vous souffrez d'artériopathie des membres inférieurs, ou
• vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom «d'angor instable» ou «infarctus du myocarde» (crise cardiaque). Dans ce cas, votre médecin peut également vous prescrire de l'acide acétylsalicylique (une substance présente dans de nombreux médicaments, utilisée pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre) ou
• vous souffrez d'une fréquence cardiaque irrégulière, maladie nommée fibrillation auriculaire et vous ne pouvez pas être traité par les médicaments appelés «anticoagulants oraux». Dans ce cas, votre médecin vous prescrit également de l'acide acétylsalicylique.

Clopidogrel Axapharm est également utilisé pour la prévention des thromboses après la pose d'endoprothèse vasculaire (stent), en association avec l'acide acétylsalicylique.

Clopidogrel Axapharm ne doit être pris que sur prescription du médecin et ne doit pas être donné à une autre personne.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Les maladies artérielles ayant pour origine certains facteurs tels que l'hypertension artérielle, un taux élevé de cholestérol, le tabagisme, le diabète; il est important pour vous d'adapter votre mode de vie, afin de diminuer ces facteurs de risque.

Demandez conseil à votre médecin.

Quand Clopidogrel Axapharm ne doit-il pas être pris?

Clopidogrel Axapharm ne doit pas être utilisé si vous:

• présentez une hypersensibilité (allergie) à l'encontre de ce médicament ou des antécédents d'hypersensibilité à la ticlopidine ou au prasugrel;
• avez des troubles de la coagulation du sang favorisant les hémorragies internes (par ex. saignements au sein d'un tissu, d'un organe ou d'une articulation);
• souffrez d'une maladie qui vous prédispose à un risque élevé d'hémorragies internes (par ex. un ulcère de l'estomac ou de l'intestin);
• présentez une tendance aux saignements;
• souffrez d'une insuffisance hépatique sévère.

L'emploi sûr et l'efficacité de Clopidogrel Axapharm n'ont pas été démontrés chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Si vous pensez être concerné/ée par l'une de ces maladies ou en cas de doute, veuillez consulter votre médecin avant de prendre les comprimés pelliculés Clopidogrel Axapharm.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Clopidogrel Axapharm?

Avant de prendre Clopidogrel Axapharm, veuillez informer votre médecin si vous:

• avez eu récemment une blessure grave;
• avez récemment subi une intervention chirurgicale (y compris dentaire);
• présentez des troubles de la coagulation favorisant les hémorragies internes (saignement au sein d'un tissu, d'un organe ou d'une articulation);
• êtes atteints d'une maladie qui peut provoquer un saignement (telle qu'un ulcère gastrique);
• allez subir une intervention chirurgicale (y compris dentaire) dans les 15 jours à venir;
• souffrez de troubles des reins ou du foie;
• avez subi récemment un accident vasculaire cérébral;
• avez subi récemment un infarctus du myocarde (Clopidogrel Axapharm ne doit pas être utilisé après traitement avec la streptokinase);
• avez de l'hypertension mal contrôlée ou non traitée;
• souffrez d'hémophilie acquise (troubles de la coagulation sanguine);
• avez des antécédents d'allergie ou de réactions allergiques à tout médicament utilisé pour traiter votre maladie.

Clopidogrel Axapharm influence le pouvoir de coagulation du sang. Si vous vous coupez ou vous blessez, l'arrêt du saignement pourrait demander un peu plus de temps que d'habitude.

Des coupures ou blessures mineures (par ex. au cours du rasage), sont généralement sans importance. Toutefois, en cas de doute ou de saignement anormal, veuillez immédiatement informer votre médecin.

Après la pose d'endoprothèse vasculaire (stent) ou chez les malades qui ont eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), Clopidogrel Axapharm peut être prescrit en association avec de l'acide acétylsalicylique (75-325 mg par jour), une substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre. Dans ces cas, une dose journalière fixe de 100 mg d'acide acétylsalicylique est habituellement recommandée pour une association à long terme avec Clopidogrel Axapharm. Dans d'autres circonstances, l'utilisation de l'acide acétylsalicylique sur des périodes prolongées nécessite d'être discutée avec votre médecin. Une utilisation occasionnelle d'acide acétylsalicylique (pas plus de 1000 mg sur une période de 24 heures) ne doit pas poser de problème.

Certains médicaments, qu'ils aient été prescrits par votre médecin ou qu'il s'agisse de produits en vente libre, peuvent modifier l'efficacité de ce médicament et provoquer des effets indésirables. C'est pourquoi, pendant le traitement par Clopidogrel Axapharm, demandez l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien avant de prendre tout autre médicament.

La prise des médicaments suivants n'est pas recommandée lors du traitement avec Clopidogrel Axapharm:

• Inhibiteur de la pompe à protons (par ex. oméprazole) pour le traitement des maux d'estomac.
• Médicaments pouvant augmenter votre risque de saignement;
  • Produits qui inhibent la coagulation du sang comme la phenprocoumone (Marcoumar), l'acénocoumarol (Sintrom), l'héparine ou la warfarine.
  • Produits anti-inflammatoires non stéroïdiens type aspirine/acide acétylsalicylique (médicaments pour le traitement des états douloureux et/ou inflammatoires des muscles et des articulations) qui ne doivent être administrés que sur autorisation et contrôle de votre médecin si vous prenez Clopidogrel Axapharm.
• Antidépresseurs (fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, ISRS).
• Antimycosiques (voriconazole, fluconazole).
• Antibiotiques (ciprofloxacine).
• Antiépileptiques (carbamazépine).
• Antidiabétiques (répaglinide).
• Anticancéreux (paclitaxel).
• Traitements contre l'hépatite C (dasabuvir).
• Des opioïdes: si vous êtes traité(e) par du clopidogrel, informez votre médecin avant qu'un opioïde ne vous soit prescrit (utilisé pour traiter la douleur intense).

Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Clopidogrel Axapharm peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte ou allaitez, il est nécessaire d'en informer votre médecin car c'est lui qui décidera si vous devez prendre Clopidogrel Axapharm pendant la grossesse ou l'allaitement.

Dans le cas d'une grossesse survenant pendant le traitement avec Clopidogrel Axapharm, il vous faudrait consulter immédiatement votre médecin.

Pendant le traitement avec Clopidogrel Axapharm, il ne faut pas allaiter.

Comment utiliser Clopidogrel Axapharm?

Avalez le comprimé pelliculé, sans le sucer ou le croquer, avec un peu d'eau. Le comprimé peut être pris lors ou indépendamment du repas, mais on recommande de le prendre toujours à la même heure.

Adultes

Prévention des accidents vasculaires ischémiques (attaque cérébrale, crise cardiaque)

Sauf prescription contraire du médecin, prenez 1 comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg par jour. Douleurs thoraciques graves (angor instable ou crise cardiaque): votre médecin peut vous prescrire une dose de charge de 300 mg de clopidogrel en début de traitement suivi au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg (en association avec l'acide acétylsalicylique à la dose quotidienne de 75-325 mg).

Prévention des thromboses après la pose d'endoprothèse vasculaire (stent)

1 comprimé pelliculé à 75 mg de Clopidogrel Axapharm 1 fois par jour en association avec de l'acide acétylsalicylique (325 mg par jour ont été utilisés lors des essais cliniques). En cas de pose d'un tuteur (stent), on peut éventuellement commencer le traitement en prescrivant une dose de charge le premier jour de 300 mg de clopidogrel.

Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire: 1 comprimé pelliculé à 75 mg de Clopidogrel Axapharm, 1 fois par jour en association à l'acide acétylsalicylique à la dose quotidienne de 100 mg.

Enfants et adolescents

L'emploi sûr et l'efficacité de Clopidogrel Axapharm n'ont pas été démontrés chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Clopidogrel Axapharm sera utilisé avec prudence dans ce type d'affections.

Personnes âgées

Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez le sujet âgé.

Durée du traitement

Clopidogrel Axapharm constitue un traitement à long terme. Donc, il vous faut prendre Clopidogrel Axapharm aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

En cas de surdosage de Clopidogrel Axapharm (dosage excessif du médicament), veuillez immédiatement consulter votre médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche. La prise d'un nombre excessif de comprimés pelliculés pourrait provoquer une hémorragie sévère nécessitant un traitement urgent.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm et si vous vous en apercevez dans les 12 heures suivant l'horaire prévu de la prise, prenez ce comprimé pelliculé immédiatement puis le comprimé pelliculé suivant à l'heure habituelle.

Si vous vous apercevez du comprimé pelliculé oublié plus de 12 heures après l'horaire prévu de la prise, prenez simplement le comprimé pelliculé suivant à l'heure habituelle. Ne prenez pas 2 comprimés pelliculés afin de compenser la dose oubliée.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Clopidogrel Axapharm peut-il provoquer?

La prise de Clopidogrel Axapharm peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Saignements, dyspepsies, douleurs abdominales, diarrhées, hématomes cutanés peu étendus.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Ulcères et saignements de l'estomac ou de l'intestin, saignements du nez, bleus (ecchymoses), sang dans les urines, saignements oculaires, pulmonaires, musculaires, articulaires et cérébraux. Etourdissements, picotements des mains et des pieds, céphalées. Nausées, gastrites, flatulences, constipation, vomissements. Troubles hépatiques et biliaires. Démangeaisons.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Vertiges, augmentation du volume des seins chez l'homme.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Réactions allergiques généralisées (œdème du visage, des lèvres et/ou de la langue). Des événements hématologiques sévères (neutropénie: diminution du nombre d'une fraction des globules blancs) peuvent survenir et être responsables d'infections graves, hémophilie acquise (troubles de la coagulation sanguine). Troubles ou perte du goût. Confusion, hallucinations. Inflammation des vaisseaux, hypotension. Difficultés respiratoires. Colites, inflammation du pancréas, stomatites. Hépatite. Eruptions cutanées, eczéma, exfoliation cutanée. Douleurs articulaires, douleurs musculaires. Atteinte rénale. Fièvre.

Fréquence inconnue

• Certaines personnes peuvent présenter une hypersensibilité au clopidogrel, qui peut se manifester par le syndrome de Kounis (troubles cardiaques).
• Symptômes persistants d'hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang).

Vous devez arrêter le traitement par Clopidogrel Axapharm et consulter immédiatement votre médecin en cas d'apparition des symptômes suivants: fièvre, inflammation de la gorge, ulcérations dans la bouche ou le pharynx, saignements importants ou prolongés, hématomes, purpura, selles noires.

Si vous prenez du clopidogrel avec de l'acide acétylsalicylique (aspirine) (acide acétylsalicylique: substance présente dans de nombreux médicaments, utilisée pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre), des anti-inflammatoires non stéroïdiens, de l'héparine ou tout autre médicament qui pourrait entraîner ou prolonger un saignement suite à un traumatisme, une intervention chirurgicale ou pour toute autre cause, vous devez prévenir votre médecin ou votre pharmacien de toute survenue de saignement.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient. Si vous avez en votre possession des comprimés pelliculés dont la date de péremption est échue, veuillez les rapporter à votre pharmacien.

Remarques concernant le stockage

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C à l'abri de l'humidité dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Clopidogrel Axapharm?

1 comprimé pelliculé contient:

Principes actifs

Clopidogrel 75 mg (sous forme de bésilate de clopidogrel).

Excipients

Macrogol 6000, cellulose microcristalline, crospovidone, huile de ricin hydrogénée, dioxyde de titane, éthylcellulose.

Numéro d'autorisation

65957 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Clopidogrel Axapharm? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 28 et 84 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Axapharm SA, 6340 Baar.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

30670p-09

Che cos'è Clopidogrel Axapharm e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Il clopidogrel, principio attivo di Clopidogrel Axapharm compresse pellicolate, appartiene a un gruppo di medicamenti chiamati inibitori dell'aggregazione dei trombociti. Le piastrine (trombociti) sono cellule molto piccole del sangue (più piccole dei globuli rossi e bianchi) che si raggrumano durante la formazione di un coagulo (trombo). Gli inibitori dell'aggregazione dei trombociti impediscono questo raggrumarsi e diminuiscono in tal modo il rischio che si formino dei coaguli di sangue (cosiddetta trombosi).

Dato che recentemente ha avuto un infarto o un colpo apoplettico, oppure soffre di un restringimento delle arterie periferiche, corre un rischio più elevato che ciò possa ripetersi.

Per ridurre questo rischio il suo medico le ha prescritto Clopidogrel Axapharm.

Clopidogrel Axapharm le è stato prescritto, tra l'altro, se

• soffre di malattia occlusiva delle arterie periferiche, o
• ha avuto un grave dolore al torace conosciuto come «angina instabile» o «infarto del miocardio» (attacco di cuore). In questo caso il suo medico le può prescrivere anche dell'acido acetilsalicilico (una sostanza presente in numerosi medicamenti utilizzati per alleviare il dolore e per abbassare la febbre) o
• soffre di frequenza cardiaca irregolare, una patologia altrimenti nota come fibrillazione atriale e non può essere curato con i medicamenti chiamati «anticoagulanti orali». In tal caso il suo medico le prescriverà anche dell'acido acetilsalicilico.

Clopidogrel Axapharm è utilizzato anche per la prevenzione delle trombosi dopo l'impianto di endoprotesi vascolari (stent), in combinazione con l'acido acetilsalicilico.

Clopidogrel Axapharm si può prendere solamente su prescrizione medica e non deve essere consegnato ad un'altra persona.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Le malattie delle arterie originano da fattori quali l'ipertensione arteriosa, un tasso aumentato del colesterolo, il fumo e il diabete; è perciò importante modificare il proprio modo di vivere per ridurre questi fattori di rischio.

Chieda consiglio al suo medico.

Quando non si può assumere Clopidogrel Axapharm?

Non si può usare Clopidogrel Axapharm se:

• ha un'ipersensibilità (allergia) a questo medicamento o ha avuto reazioni allergiche alla ticlopidina o al prasugrel;
• soffre di un disturbo della coagulazione del sangue che aumenta il rischio di emorragie interne (per es. sanguinamenti all'interno dei tessuti, di un organo o di un articolazione );
• soffre di una malattia con un alto rischio di emorragie interne (per es. un'ulcera allo stomaco o all'intestino);
• ha tendenza a sanguinare facilmente;
• soffre di un'insufficienza epatica grave.

L'efficacia e la sicurezza di Clopidogrel Axapharm non sono state valutate nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Se crede di soffrire di una di queste malattie o se ha delle incertezze a tal riguardo, consulti il suo medico prima di cominciare ad assumere le compresse pellicolate di Clopidogrel Axapharm.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Clopidogrel Axapharm?

Prima di prendere Clopidogrel Axapharm deve informare il suo medico se:

• ha avuto recentemente una ferita grave;
• si è sottoposto recentemente ad un'operazione (compresi gli interventi dal dentista);
• presenta disturbi della coagulazione che favoriscono le emorragie interne (sanguinamenti all'interno dei tessuti di un organo o di un'articolazione);
• è colpito da una malattia che può provocare un'emorragia (quale un'ulcera gastrica);
• nelle prossime due settimane si sottoporrà ad un'operazione (compresi gli interventi dal dentista);
• soffre di disturbi dei reni o del fegato;
• ha avuto recentemente un ictus;
• ha avuto recentemente un infarto del miocardio (Clopidogrel Axapharm non deve essere utilizzato dopo il trattamento a base di streptochinasi);
• ha problemi d'ipertensione mal controllata o non trattata;
• soffre di emofilia acquisita (disturbi della coagulazione del sangue);
• ha precedenti di allergia o di reazioni allergiche a qualsiasi medicamento usato per trattare la sua malattia.

Clopidogrel Axapharm modifica la capacità di coagulazione del sangue. Se si taglia o si ferisce, l'emorragia potrebbe durare un po' più del solito.

Generalmente, piccoli tagli e ferite che possono verificarsi per esempio facendosi la barba non hanno importanza. Tuttavia, in caso di dubbio o di un'emorragia anormale prenda subito contatto col suo medico.

Dopo l'impianto di endoprotesi vascolari (stent) o nei malati che hanno avuto un grave dolore al torace (angina instabile o infarto miocardico), Clopidogrel Axapharm può essere prescritto in combinazione con l'acido acetilsalicilico (75-325 mg al giorno), una sostanza presente in numerosi medicamenti utilizzati per alleviare il dolore e abbassare la febbre. In questi casi viene raccomandata abitualmente una dose giornaliera fissa di 100 mg di acido acetilsalicilico per una terapia combinata a lungo termine con Clopidogrel Axapharm. In altri casi, l'uso dell'acido acetilsalicilico per un periodo prolungato dev'essere discusso con il proprio medico. L'uso occasionale d'acido acetilsalicilico (non più di 1000 mg nell'arco di 24 ore) non dovrebbe porre alcun problema.

Certi medicamenti, prescritti dal suo medico o in vendita libera, possono modificare l'efficacia di questo medicamento e provocare effetti collaterali. Perciò, durante la terapia con Clopidogrel Axapharm, prima di prendere qualsiasi altro medicamento consulti il suo medico o il suo farmacista.

L'assunzione dei seguenti medicamenti in concomitanza con Clopidogrel Axapharm non è consigliabile:

• Inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) per il trattamento di dolori gastrici.
• Medicamenti che possono aumentare il rischio di sanguinamento;
  • Prodotti che inibiscono la coagulazione del sangue, come il fenprocumone (Marcoumar), l'acenocumarolo (Sintrom), l'eparina o la warfarina.
  • Prodotti antireumatici non steroidei come l'aspirina/acido acetilsalicilico (medicamenti per la terapia di stati dolorosi e/o infiammatori dei muscoli e delle articolazioni) che possono essere presi in concomitanza con Clopidogrel Axapharm solo su prescrizione e sotto controllo medico.
• Antidepressivi (fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, ISRS).
• Antimicotici (voriconazolo, fluconazolo).
• Antibiotici (ciprofloxacina).
• Antiepilettici (carbamazepina).
• Antidiabetici (repaglinide).
• Antitumorali (paclitaxel).
• Trattamenti contro l'epatite C (dasabuvir).
• Oppioidi: se assume clopidogrel, informi il suo medico prima che le venga prescritto un oppioide (usato per trattare il dolore intenso).

Questo medicamento contiene anche olio di ricino idrogenato, che può causare problemi gastrici o diarrea.

Informi il suo medico o il suo farmacista se

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!) o li applica esternamente.

Si può assumere Clopidogrel Axapharm durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è incinta oppure allatta deve comunicarlo al suo medico. Spetta a lui decidere se può assumere Clopidogrel Axapharm durante la gravidanza o l'allattamento.

Se durante la terapia con Clopidogrel Axapharm resta incinta, lo comunichi subito al suo medico.

Non allattare durante la terapia con Clopidogrel Axapharm.

Come usare Clopidogrel Axapharm?

Le compresse pellicolate di Clopidogrel Axapharm vanno prese con un po' d'acqua durante o fuori i pasti, senza masticarle né succhiarle. Si consiglia di prendere Clopidogrel Axapharm sempre alla stessa ora del giorno.

Adulti

Prevenzione degli eventi vascolari ischemici (colpo apoplettico, infarto)

Salvo diversa prescrizione del medico, assuma 1 compressa pellicolata di Clopidogrel Axapharm da 75 mg al giorno. Gravi dolori al torace (angina instabile o infarto miocardico): il suo medico le può prescrivere un dosaggio di carico di 300 mg di clopidogrel all'inizio del trattamento, seguiti a lunga scadenza dall'assunzione quotidiana di 1 compressa pellicolata di Clopidogrel Axapharm da 75 mg (in combinazione con l'acido acetilsalicilico a una dose di 75-325 mg al giorno).

Prevenzione delle trombosi dopo l'impianto di endoprotesi vascolari (stent)

1 volta al giorno 1 compressa pellicolata da 75 mg di Clopidogrel Axapharm in combinazione con l'acido acetilsalicilico (negli studi clinici sono stati usati 325 mg al giorno). Nel caso d'impianto di stent si può eventualmente iniziare il trattamento con un dosaggio di carico di 300 mg di clopidogrel.

Nei pazienti affetti da fibrillazione auricolare: 1 compressa pellicolata da 75 mg di Clopidogrel Axapharm, 1 volta al giorno in combinazione con l'acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg.

Bambini ed adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Clopidogrel Axapharm non sono state valutate nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Insufficienza renale ed epatica

Somministrare Clopidogrel Axapharm con prudenza per queste malattie.

Persone anziane

Non occorre adeguare la dose nei soggetti anziani.

Durata della terapia

La terapia con Clopidogrel Axapharm è un trattamento a lunga scadenza. Perciò deve prendere Clopidogrel Axapharm per tutta la durata prescritta dal medico.

In caso di sovradosaggio (dose eccessiva) di Clopidogrel Axapharm, dose eccessiva di Clopidogrel Axapharm, ne informi immediatamente il suo medico o si rechi al pronto soccorso dell'ospedale più vicino. L'assunzione di un numero eccessivo di compresse pellicolate potrebbe causare gravi emorragie che richiedono una terapia d'urgenza.

Se ha dimenticato una volta di assumere Clopidogrel Axapharm e se ne accorge entro 12 ore dall'ora di assunzione prevista, assuma subito la dose tralasciata e assuma poi la successiva compressa pellicolata alla solita ora.

Se sono trascorse più di 12 ore dall'ora di assunzione prevista, assuma semplicemente la compressa pellicolata successiva al momento previsto per la prossima somministrazione. Non assuma due compresse pellicolate per recuperare la dose dimenticata.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Clopidogrel Axapharm?

Con l'assunzione di Clopidogrel Axapharm possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Sanguinamento, dispepsia, dolori addominali, diarrea, ematomi cutanei poco estesi.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Ulcere e sanguinamenti dello stomaco o dell'intestino, sanguinamenti dal naso, lividi (ecchimosi), sangue nelle urine, sanguinamenti oculari, polmonari, muscolari, articolari e cerebrali. Stordimenti, formicolio alle mani e ai piedi, cefalee. Nausee, gastrite, flatulenza, stipsi, vomito. Disturbi del fegato e delle vie biliari. Prurito.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Vertigini, aumento del volume dei seni negli uomini.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Reazioni allergiche generalizzate (edema del viso, delle labbra e/o della lingua). Possono verificarsi gravi eventi ematologici (neutropenia: diminuzione del numero di un tipo di globuli bianchi), che possono condurre a gravi infezioni, emofilia acquisita (disturbi della coagulazione del sangue). Disturbi o perdita del gusto. Confusione, allucinazioni. Infiammazione dei vasi sanguigni, ipotensione. Difficoltà respiratorie. Colite, pancreatite, stomatite. Epatite. Eruzioni cutanee, eczemi, esfoliazione cutanea. Dolori articolari, dolori muscolari. Malattie renali. Febbre.

Frequenza non nota

• Alcune persone possono presentare un'ipersensibilità al clopidogrel che può manifestarsi con la sindrome di Kounis (disturbi cardiaci).
• Sintomi persistenti di ipoglicemia (basso tasso di zucchero nel sangue).

Se si presentano i seguenti sintomi, deve interrompere la terapia con Clopidogrel Axapharm e consultare subito il suo medico: febbre, infiammazioni della gola, ulcere in bocca o in gola, emorragie prolungate o forti, ematomi, emorragie cutanee puntiformi (porpora), feci nere.

Se assume il clopidogrel insieme all'acido acetilsalicilico (Aspirina) (acido acetilsalicilico: sostanza presente in numerosi farmaci), analgesici ed antipiretici, a medicamenti antinfiammatori non steroidei, all'eparina o ad altri farmaci che possono provocare o prolungare un sanguinamento a seguito di un trauma, di un intervento chirurgico o di altre cause, informi il suo medico o il suo farmacista su tutti gli episodi di sanguinamento.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sul contenitore. Riporti in farmacia le compresse pellicolate scadute eventualmente in suo possesso.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a una temperatura inferiore ai 25°C al riparo dall'umidità nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Clopidogrel Axapharm?

1 compressa pellicolata contiene:

Principi attivi

75 mg di clopidogrel (come clopidogrel besilato).

Sostanze ausiliarie

Macrogol 6000, cellulosa microcristallina, crospovidone, olio di ricino idrogenato, titanio diossido, etilcellulosa.

Numero dell'omologazione

65957 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Clopidogrel Axapharm? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 28 e 84 compresse pellicolate.

Titolare dell'omologazione

Axapharm SA, 6340 Baar.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

30670p-09

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Clopidogrel als Clopidogrelbesilat.

Hilfsstoffe

Macrogol 6000, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, hydriertes Rizinusöl, Titandioxid (E171), Ethylcellulose.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel in Form von 111.85 mg Clopidogrelbesilat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Clopidogrel ist in den folgenden Fällen zur sekundären Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen indiziert:

• Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall, vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Herzinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit.
• In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt).
• In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach Koronarstentimplantation verwendet.

Clopidogrel ist zudem indiziert in Kombination mit ASS bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen ein Schlaganfall-Risikofaktor mit einem CHAD₂DS₂-VASc Score ≥1 vorliegt und die eine orale Antikoagulation ablehnen oder Antikoagulanzien aus einem anderen Grund als Blutungen nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Clopidogrel Axapharm wird 1× täglich, während den Mahlzeiten oder zwischen den Mahlzeiten, eingenommen.

Prävention atherothrombotischer Ereignisse

1× täglich 1 Filmtablette (entsprechend 75 mg Clopidogrel).

Akutes Koronarsyndrom und Stent

Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung

Die Behandlung mit Clopidogrel Axapharm mit einer Initialdosis von 300 mg beginnen (4 Filmtabletten zu 75 mg) und dann langfristig mit 1 Filmtablette zu 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75-325 mg ASS).

Bei Herzinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse

1 Filmtablette Clopidogrel Axapharm 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Vorhofflimmern

1 Filmtablette Clopidogrel Axapharm 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn eine Dosis vergessen wurde

• innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
• nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und die Dosis nicht verdoppeln.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Es liegen bisher zudem nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht belegt.

Genotyp/genetische Polymorphismen

Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 ist mit einer verminderten thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Eine höhere Dosierung (Initialdosis 600 mg, anschliessend 150 mg/Tag) bei Langsam-Metabolisierern erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht auf Basis der Ergebnisse aus klinischen Studien ermittelt.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Thienopyridine.
• Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
• Schwere Leberinsuffizienz.
• Hämorrhagische Diathesen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Clopidogrel nur mit Vorsicht erfolgen.

Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Operationen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID), wie auch Acetylsalicylsäure, oder einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) behandelt werden.

Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschliesslich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation.

Wenn bei einem Patienten ein chirurgischer Eingriff vorgesehen ist und keine Thrombozytenaggregationshemmung gewünscht wird, ist Clopidogrel 7 Tage vor dem Operationstermin abzusetzen.

Arzneimittel, die gastrointestinale Läsionen hervorrufen können (beispielsweise nichtsteroidale Entzündungshemmer), sind bei Clopidogrel-behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Die Patienten sollten informiert werden, dass es bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel verordnet wird.

Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach einem akuten ischämischen Schlaganfall, der weniger als 7 Tage zurückliegt, kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen. Bei Patienten mit frischer TIA (transiente ischämische Attacke) oder zerebrovaskulärem Insult mit Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse ist für die Kombination von ASS mit Clopidogrel eine Zunahme grösserer Blutungen nachgewiesen. Deshalb ist eine derartige Kombination ausserhalb klinischer Situationen mit nachgewiesenem Nutzen mit Vorsicht anzuwenden.

Vor kurzem aufgetretener Myokardinfarkt

Bei frischem Myokardinfarkt darf Clopidogrel nach fibrinolytischer Behandlung mit Streptokinase nicht verwendet werden, weil in diesem Zusammenhang Blutungen häufiger waren als nach anderen thrombolytischen Behandlungen.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch eine Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschliesslich Plasmapherese (Plasmaaustausch).

Erworbene Hämophilie

Nach der Anwendung von Clopidogrel wurden Fälle von erworbener Hämophilie berichtet. In bestätigten Fällen mit verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne Blutungen muss ggf. von einer erworbenen Hämophilie ausgegangen werden. Wenn bei einem Patienten unter Clopidogrel Blutungen auftreten, muss die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) systematisch ermittelt werden. Patienten, bei denen sich der Verdacht auf eine erworbene Hämophilie bestätigt hat, müssen von einem Facharzt weiterbetreut und behandelt werden; Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Cytochrom P2C8

Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Inhibition der Plättchenaggregation verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen.

Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren. Diese Untersuchungen können zur Festlegung der Behandlungsstrategie beitragen. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung: Pharmakogenetik»).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen wie Thrombozytopenie oder Neutropenie verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen ein Thienopyridin auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Sonstige

Bei ungenügend kontrolliertem oder unbehandeltem Bluthochdruck ist Vorsicht geboten.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung oder Durchfall hervorrufen kann.

Interaktionen

Zusätzlich zu den unten beschriebenen Interaktionen erhielten die in die klinischen Studien mit Clopidogrel eingeschlossenen Patienten zahlreiche weitere Arzneimittel (Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumantagonisten, Cholesterinsenker, Koronar-Dilatatoren, Antidiabetika (inkl. Insulin), Antiepileptika, Hormonersatztherapeutika und GPIIb/IIIa-Antagonisten) ohne Hinweis auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen.

Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen

Die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden durch den Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel nicht gehemmt. Clopidogrel ist ein schwacher Hemmer von CYP2B6.

In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der C_max und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1.15- bzw. 1.5-Fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Enzymatische Inhibitoren

CYP2C19-Inhibitoren

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte vom Gebrauch starker oder mässig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CYP2C19 hemmen, werden zitiert: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbamazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blocker (ausser Cimetidin, einem CYP2C19-Inhibitor) oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibitoren besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Opioidagonisten die Möglichkeit einer verzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption, vermutlich aufgrund einer verlangsamten Magenentleerung. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Ziehen Sie die Anwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmers bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in Betracht, bei denen die gleichzeitige Anwendung von Morphin oder anderen Opioidagonisten erforderlich ist.

Auswirkungen von Clopidogrel Axapharm auf andere Arzneimittel

Orale Antikoagulantien

Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Plazebo-kontrollierten klinischen Studie weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Substrate des Cytochroms CYP2C8

Es wurde aufgezeigt, dass Clopidogrel bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Repaglinid erhöht. In-vitro-Studien haben aufgezeigt, dass eine Erhöhung der Exposition gegenüber Repaglinid auf die Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel zurückzuführen war. Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clopidogrel Axapharm

Arzneimittel, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind

Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Acetylsalicylsäure (ASS)

ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75 bis 325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.

Injizierbare Antikoagulantien

In einer klinischen Studie mit Probanden war es unter Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel und Heparin wurde jedoch bislang nicht adäquat belegt, so dass diese Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden sollte.

Fibrinolytika

Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs)

In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Da SSRI die Thrombozyten-Aktivierung beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bislang existieren keine entsprechenden kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da die Ergebnisse von Reproduktionsstudien mit Tieren nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, sollte eine Anwendung von Clopidogrel in der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation erfolgen.

Stillzeit

Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Clopidogrel und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Entsprechende Erfahrungen über die Ausscheidung des Medikamentes in die Muttermilch bei Frauen liegen nicht vor. Während der Behandlung mit Clopidogrel sollte nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Clopidogrel wurden keinerlei Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen sowie auf die psychometrischen Leistungen beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht. Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel gegenüber ASS allein in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75-325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen. Bei Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen 9.3%. Die Häufigkeit schwerer Blutungen betrug 1.4%, die Häufigkeit gastrointestinaler Blutungen 2.0%, wobei in 0.7% der Fälle eine Spitaleinweisung notwendig war. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0.4%.

CURE: Die kombinierte Gabe von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Gabe von Plazebo + ASS war mit einer signifikanten Zunahme schwerer Blutungen verbunden (3.7% vs. 2.7%, CI 95% 1.13-1.67), jedoch nicht mit einer statistisch signifikanten Zunahme lebensbedrohlicher oder tödlicher Blutungen (Ereignisraten 2.2% vs. 1.8% bzw. 0.2% vs. 0.2%). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0.1% vs. 0.1%, die Inzidenz schwerer, nicht lebensbedrohlicher Blutungen 1.6% vs. 1.0%, gastrointestinaler Blutungen 1.3% vs. 0.7% oder Blutungen im Bereich der arteriellen Punktionsstellen 0.6% vs. 0.3% sowie leichter Blutungen 5.1% vs. 2.4%.

Es gab keine zusätzlichen schweren Blutungen innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die eine antithrombotische Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten (4.4% vs. 5.3%). Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9.6% vs. 6.3%.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Plazebo plus ASS erhöht (17.4% vs. 12.9%). Die Inzidenz grösserer Blutungen war hingegen in den beiden Gruppen ähnlich (1.3% bzw. 1.1%). Die Inzidenz tödlicher Blutungen (0.8% bzw. 0.6%) und intrakranieller Blutungen (0.5% bzw. 0.7%) war gering und in beiden Gruppen ähnlich.

Die unerwünschten Wirkungen wurden unten nach Organklassen und der Häufigkeit geordnet. Die Inzidenz wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen mit einer sehr seltenen Inzidenz stammen aus der Erfahrung im Rahmen von Post-Marketing Studien, die unerwünschten Wirkungen mit einer höheren Inzidenz aus klinischen Studien.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Serumkrankheiten, Angioödem.

Unbekannte Häufigkeit: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Thienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Insulin-Autoimmun-Syndrom («insulin autoimmune syndrome», das, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4 Subtyp (am häufigsten in der japanischen Bevölkerung), zu schwerer Hypoglykämie führen kann.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Blutungen und schwerwiegende Fälle von gastrointestinalen Blutungen (gelegentliche Hospitalisierung notwendig), Purpura, Echymosen und Hämatome.

Gelegentlich: Leukopenie, Eosinophilie, verlängerte Blutungszeit und reduzierte Thrombozytenzahl.

Selten: schwere Neutropenie (<0.45×10⁹/l), Thrombozytopenie (<80×10⁹/l).

Sehr selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (<30×10⁹/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskulären Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthrose, Hämatome) Augenbluten (konjunktival, intraokulär, retinal), Nasenbluten, Blutungen im Bereich der Atemwege (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden wurden berichtet. Zudem wurden einige Fälle mit letalem Ausgang berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).

Häufigkeit unbekannt: erworbene Hämophilie A.

Herzerkrankungen

Einzelfälle: Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina/allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Benommenheit und Parästhesien.

Selten: Schwindel.

Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens, Ageusie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen.

Gefässerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, eosinophile Lungenerkrankung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen und Diarrhö.

Gelegentlich: Übelkeit, Gastritis, Blähungen, Obstipation, Erbrechen, Magen- oder Zwölffingerdarm-Geschwür.

Sehr selten: Kolitis, Pankreatitis, Stomatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr selten: Hepatitis, akutes Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge.

Gelegentlich: Pruritus.

Sehr selten: bullöse Hautausschläge (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], erythematöse Ausschläge, Hautabschälung, makulöse Ausschläge, Urtikaria, Arzneimittel-Hypersensibilitätssyndrom (DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), Ausschläge, Lichen ruber planus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Arthralgie, Arthritis, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Glomerulonephritis, erhöhter Kreatininspiegel.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Fieber.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosierung kann eine verlängerte Blutungszeit und folglich hämorrhagische Komplikationen verursachen.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Ist eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AC04

Wirkungsmechanismus

Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden, indem er selektiv und irreversibel die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird auch durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt.

Die Wirkung von Clopidogrel beruht auf der irreversiblen Veränderung des thrombozytären ADP-Rezeptors. Unter Clopidogrel bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer (ungefähr 7-10 Tage) verändert; die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung.

Pharmakodynamik

Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.

Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und durch die Einnahme von 75 mg täglich aufrechterhalten.

Die Thrombozytenfunktion und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe «Interaktionen»; «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik»).

Klinische Wirksamkeit

Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen: Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1-3 Jahre (Mittelwert 1.6 Jahre) beobachtet.

Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde anhand der Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS beurteilt. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8.7% [95% CI: 0.2 bis 16.4]; p = 0.045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5.8%) und ASS (6.0%).

In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Ereignis (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit [PAVK]) schien der Nutzen in der PAVK-Gruppe stärker (statistisch signifikant, p = 0.003) ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die auch einen Herzinfarkt erlitten hatten) (RRR = 23.7%; CI: 8.9 bis 36.2) und geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7.3%; CI: -5.7 bis 18.7). Bei Patienten, die ausschliesslich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmässig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = -4.0%; CI: -22.5 bis 11.7). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als der bei Patienten ≤75 Jahren. Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die statistische Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion über alle qualifizierenden Ereignisse tatsächlich oder zufallsbedingt sind.

Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Infarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Plazebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten in Kombination ASS (täglich 75-325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6.6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten.

Der erste primäre Endpunkt kombinierte den kardiovaskulären Tod sowie Herzinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9.3%) und in der Plazebo/ASS-Gruppe bei 719 (11.4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0.001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16.5%) und unter ASS allein 1'187 (18.8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0.001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.

Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p = 0.002).

Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4.6%] in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und 363 [5.8%] in der reinen ASS-Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina pectoris wurde keine Wirkung beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulärer Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.

Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0.62 (0.48, 0.81) bei den noch rauchenden Patienten, 0.76 (0.64, 0.90) bei den Ex-Rauchern und 0.94 (0.79, 1.11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.

Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75-325 mg täglich).

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel bei Patienten in der akuten Phase eines Myokardinfarkts mit ST-Hebung wurden in einer randomisierten, plazebo-kontrollierten, doppelblinden Studie beurteilt.

In die CLARITY-Studie wurden 3'491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen. Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, N = 1'752) oder Placebo (N = 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75-162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21.7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6.7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0.24-0.47; p <0.001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29.2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19.7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (N = 1'020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2× täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Initialdosis) plus ASS bei 4.56% (N = 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9.12% (N = 31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0.005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.

Vorhofflimmern

In den Studien ACTIVE-W und ACTIVE-A, wobei es sich um separate Studien aus dem ACTIVE-Programm handelt, wurden Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) untersucht, bei denen mindestens ein Risikofaktor für einen Schlaganfall (CHADS₂ ≥1) vorlag. Gemäss den Einschlusskriterien nahmen an der ACTIVE-W-Studie nur diejenigen Patienten teil, bei denen eine Behandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA; z.B. Warfarin) möglich war. Patienten, die in die ACTIVE-A-Studie eingeschlossen wurden, konnten nicht mit VKA behandelt werden, entweder weil dies kontraindiziert war oder weil der Patient dies ablehnte.

Die ACTIVE-W-Studie hat ergeben, dass die Behandlung mit VKA wirksamer war als die mit Clopidogrel plus ASS.

In der ACTIVE-A-Studie (N = 7'554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3'772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3'782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75-100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.

Bei den Patienten, die im Rahmen des ACTIVE-Programms randomisiert wurden, lag dokumentiertes VHF und mindestens ein Schlaganfall-Risikofaktor vor. Der mittlere CHADS₂-Score lag bei 2.0 (Bereich: 0-6).

73% der Teilnehmer in der ACTIVE-A-Studie durften nach Einschätzung ihres Arztes keine VKA einnehmen (wegen Unvermögen, die Überwachung der INR [International Normalized Ratio] einzuhalten, oder erhöhtem Sturzrisiko oder Schädeltrauma oder einem spezifischen Blutungsrisiko), bei 26% der Patienten beruhte die ärztliche Entscheidung darauf, dass der Patient die Einnahme von VKA ablehnte.

Die Patientenpopulation bestand zu 41.8% aus Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre; 41.6% der Teilnehmer waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden 23.0% der Patienten mit Antiarrhythmika behandelt, 52.1% mit Betablockern, 54.6% mit ACE-Hemmern und 25.4% mit Statinen.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22.1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24.4%) (RRR = 11.1%; 95% CI: 2.4% bis 19.1%; p = 0.013).

Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7.8%] vs. 408 [10.8%]; RRR = 28.4%; 95% CI: 16.8% bis 38.3%; p = 0.00001).

Der Nutzen der Kombination aus Clopidogrel und ASS manifestierte sich rasch und bestand während der gesamten Studiendauer von bis zu 5 Jahren fort.

Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6.2% vs. 9.1%; RRR = 32.4%; 95% CI: 20.2% bis 42.7%).

In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Herzinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21.9%; 95% CI: -3% bis 40.7%; p = 0.08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.

In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe höher als in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt (6.7% vs. 4.3%). Die schweren Blutungen waren in beiden Gruppen mehrheitlich extrakraniellen Ursprungs (5.3% in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe; 3.5% in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt); meist waren es gastrointestinale Blutungen (3.5% vs. 1.8%). In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war im Vergleich zur Placebogruppe eine höhere Rate intrakranieller Blutungen zu verzeichnen (1.4% vs. 0.8%). Die Rate zum Tode führender Blutungen betrug 1.1% vs. 0.7% und die Rate der hämorrhagischen Schlaganfälle 0.8% unter Clopidogrel plus ASS vs. 0.6% unter Placebo plus ASS.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2'490 ± 7'630 pg/ml) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.

Distribution

Clopidogrel und der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit sind in vitro weitgehend reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden (jeweils zu 98% und 94%). In vitro bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt. Ein kleiner Anteil wird irreversibel gebunden.

Metabolismus

Clopidogrel ist ein Prodrug und wird in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydrolisiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85% der zirkulierenden Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Auf dem zweiten Weg wird Clopidogrel zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). Der aktive Metabolit wird hauptsächlich vom Cytochrom CYP2C19 gebildet, wobei mehrere andere Cytochrome, insbesondere CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4, dazu beitragen.

Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Plättchenrezeptoren und verhindert somit die Plättchenaggregation.

C_max des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der Clopidogrel 300-mg-Initialdosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. C_max wird etwa 30-60 Minuten nach Einnahme erreicht.

Elimination

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2 und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85%) und asiatischen (99%) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig und betreffen insbesondere CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8. Ein Patient mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2% für Kaukasier, 4% für Schwarze und 14% für Chinesen.

Es sind pharmakogenetische Untersuchungen verfügbar, mit denen der CYP2C19 Genotyp der Patienten bestimmt werden kann.

Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28% bei Intermediär-Metabolisierern und um 72% bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von 5.9% bzw. 21.4% im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (N = 2'721), CHARISMA (N = 2'428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1'477) und ACTIVE-A (N = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.

In TRITON-TIMI 38- und in 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.

In der CHARISMA- und in einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine höhere Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und in einer der Kohortenstudien (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in speziellen Populationen nicht bekannt.

Leberfunktionsstörungen

Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der C_max-Wert bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.

Nierenfunktionsstörungen

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5-15 ml/min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentrationen des zirkulierenden Hauptmetaboliten von Clopidogrel lagen deutlich höher. Diese höheren Plasmaspiegel hatten jedoch keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit. Keine Anpassung der Dosierung ist für die älteren Patienten notwendig.

Genetische Polymorphismen

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

Präklinische Daten

Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen bestanden die am meisten beobachteten unerwünschten Wirkungen aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.

Bei sehr hohen Dosen von Clopidogrel wurde bei Ratten und Pavianen über eine schlechte Verträglichkeit im Bereich des Magen-Darmtrakts, Gastritis, Magengeschwüre und/oder Erbrechen berichtet.

Kanzerogenität

Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine karzinogenen Wirkungen nach 78-wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.

Des Weiteren zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden Untersuchungen als nicht genotoxisch.

Reproduktionstoxizität

In Studien zum Einfluss auf die Fertilität bei Ratten mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit bis zu 300 mg/kg/Tag zeigte sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität oder den Zustand des Fötus.

Die Verabreichung von Clopidogrel an Ratten während der Stillzeit führte zu einer Wachstumsverzögerung beim Nachwuchs. Darüber hinaus, zeigten die Resultate pharmakokinetischer Untersuchungen, dass Clopidogrel und dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Folglich kann eine geringe direkte oder indirekte Toxizität aufgrund des schlechten Geschmacks nicht ausgeschlossen werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C und vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

65957 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Axapharm AG, 6340 Baar.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

Clopidogrel come clopidogrel besilato.

Sostanze ausiliarie

Macrogol 6000, cellulosa microcristallina, crospovidone, olio di ricino idrogenato, titanio diossido (E171), etilcellulosa.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una compressa pellicolata contiene 75 mg di clopidogrel sotto forma di 111.85 mg di clopidogrel besilato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica nei seguenti casi:

• Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica quali infarto miocardico, ictus, morte di origine vascolare nei pazienti con ictus recente (da 7 giorni fino a circa 6 mesi), infarto miocardico recente (da pochi giorni fino a 5 settimane) o arteriopatia obliterante periferica comprovata;
• In associazione con acido acetilsalicilico (ASA) nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q);
• In associazione con ASA dopo fibrinolisi in caso di infarto acuto del miocardio con innalzamento del tratto ST;
• Clopidogrel viene utilizzato in associazione con ASA per la prevenzione di eventi trombotici dopo l'impianto di stent coronarici.

Clopidogrel è altresì indicato in associazione con ASA nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che presentano un fattore di rischio per ictus con un punteggio CHAD₂DS₂-VASc ≥1 e che rifiutano un trattamento con anticoagulanti orali o non tollerano gli anticoagulanti per motivi diversi dal sanguinamento.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Clopidogrel Axapharm va somministrato in dose giornaliera singola, durante o lontano dai pasti.

Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica

1 compressa pellicolata una volta al giorno (pari a 75 mg di clopidogrel).

Sindrome coronarica acuta e stent

Sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST

Iniziare il trattamento con Clopidogrel Axapharm con una dose di carico di 300 mg (4 compresse pellicolateda 75 mg) e continuare a lungo termine con 1 compressa pellicolata da 75 mg una volta al giorno (in associazione con ASA alla dose giornaliera di 75-325 mg).

In pazienti con infarto del miocardio e innalzamento del tratto ST dopo fibrinolisi

Somministrare una dose giornaliera singola di 1 compressa pellicolata di Clopidogrel Axapharm da 75 mg con o senza dose di carico in associazione con ASA (cfr. «Proprietà/effetti»).

Fibrillazione atriale

Somministrare 1 compressa pellicolata di Clopidogrel Axapharm 75 mg al giorno insieme ad ASA 100 mg al giorno (cfr. «Proprietà/effetti»).

Se viene omessa una dose

• entro 12 ore dall'assunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la dose e prendere la dose successiva all'orario abituale.
• se sono trascorse più di 12 ore: il paziente deve prendere la dose successiva all'orario abituale e non deve prendere una dose doppia.

Pazienti con compromissione epatica e renale

Pazienti con insufficienza renale ed epatica L'attuale esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti.

Inoltre, l'esperienza con clopidogrel in pazienti con insufficienza epatica grave che può comportare una diatesi emorragica è limitata. Pertanto dovrà essere utilizzato con prudenza in questa popolazione.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono state dimostrate.

Genotipo/polimorfismi genetici

Il metabolismo lento da parte del CYP2C19 è associato a una ridotta attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel. Un aumento della dose (dose di carico 600 mg, successivamente 150 mg/die) nei metabolizzatori lenti accentua l'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Si deve considerare l'impiego di dosi più elevate di clopidogrel nei metabolizzatori lenti. I risultati provenienti dagli studi clinici non hanno ancora permesso di stabilire un dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicamento; precedente reazione allergica alle tienopiridine.
• Lesioni d'organo con tendenza al sanguinamento, ad esempio ulcere gastrointestinali attive, ictus emorragico acuto.
• Grave insufficienza epatica.
• Diatesi emorragiche.

Avvertenze e misure precauzionali

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico

A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, l'esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). A causa del rischio di sanguinamento, l'uso concomitante di warfarin e clopidogrel deve avvenire soltanto prestando la necessaria cautela.

Così come per altri antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di sanguinamento (in particolare a livello gastrointestinale e intraoculare) in seguito a chirurgia, trauma o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con eparina, antagonisti dei recettori GP IIb/IIIa, medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), nonché acido acetilsalicilico o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).

Questi pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici.

Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale non è richiesta un'attività antiaggregante piastrinica, occorre interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento.

I medicamenti che possono causare lesioni gastrointestinali (ad es. gli antinfiammatori non steroidei) devono essere usati con cautela in pazienti trattati con clopidogrel.

I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) può prolungare il tempo di sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (per localizzazione o durata) che si possa manifestare. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicamento i pazienti devono inoltre avvisare il medico o il dentista che sono in trattamento con clopidogrel.

Accidente cerebrovascolare recente

In mancanza di dati, clopidogrel non è consigliato nei primi 7 giorni dopo un attacco ischemico cerebrale acuto.Nei pazienti con TIA (attacco ischemico transitorio) recente o con insulto cerebrovascolare associato al rischio di eventi ischemici recidivanti è stato osservato un aumento dei sanguinamenti maggiori in caso di trattamento con clopidogrel in associazione con ASA. Detta associazione deve essere pertanto impiegata con cautela, fatte salve le situazioni cliniche in cui i benefici sono accertati.

Infarto miocardico recente

In caso di infarto miocardico recente non si deve impiegare clopidogrel dopo un trattamento fibrinolitico con streptochinasi, poiché con tale associazione sono stati osservati sanguinamenti più frequenti rispetto ad altri trattamenti trombolitici.

Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)

Molto raramente, in seguito all'uso di clopidogrel, talvolta già dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disturbi della funzionalità renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi (scambio di plasma).

Emofilia acquisita

L'emofilia acquisita è stata riportata in seguito all'uso di clopidogrel. Nei casi confermati di prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l'emofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. In caso di sanguinamenti nei pazienti trattati con clopidogrel è necessario misurare sistematicamente il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). I pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere gestiti e trattati da medici specialisti. Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.

Citocromo P2C8

A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicamenti metabolizzati principalmente attraverso il CYP2C8 (ad esempio, paclitaxel, repaglinide, dasabuvir) deve essere intrapresa con cautela (cfr. «Interazioni»).

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Nei pazienti con funzionalità geneticamente ridotta del CYP2C19 (metabolizzatori lenti), la formazione del metabolita attivo è ridotta del 70% rispetto ai pazienti con funzionalità normale del CYP2C19. In tali pazienti si registra inoltre una ridotta inibizione dell'aggregazione piastrinica e vi può essere una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari, ivi compresi infarto miocardico e trombosi dello stent.

Le analisi farmacogenetiche consentono di identificare i genotipi associati a una variabilità dell'attività del CYP2C19. Tali analisi possono contribuire a stabilire la strategia terapeutica. Deve essere preso in considerazione l'impiego di dosi più elevate di clopidogrel nei metabolizzatori lenti (cfr. «Posologia/impiego: Farmacogenetica»).

Reazioni crociate tra le tienopiridine

I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilità alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattività crociata è stata riportata tra le tienopiridine (cfr. «Effetti indesiderati»). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a severe come rash, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o un'altra reazione ad un'altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i pazienti con un'allergia nota alle tienopiridine in merito ai segni di ipersensibilità.

Altre indicazioni

Si raccomanda cautela in caso di ipertensione mal controllata o non trattata..

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.

Interazioni

In aggiunta alle interazioni di seguito descritte, i pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto numerosi altri medicamenti (diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, medicamenti ipocolesterolemizzanti, coronarodilatatori, antidiabetici (incl. insulina), antiepilettici, medicamenti per la terapia ormonale sostitutiva e antagonisti della GP IIb/IIIa) senza evidenza di interazioni farmacologiche clinicamente significative.

Clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con acido acetilsalicilico, antinfiammatori non steroidei, eparina, antagonisti della GP IIb/IIIa o trombolitici.

Interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche

I citocromi 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 e 2A6 non sono stati inibiti dal metabolita acido carbossilico di clopidogrel. Clopidogrel è un debole inibitore del CYP2B6.

In vitro, il metabolismo porta alla formazione del metabolita attivo con il contributo di CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. In uno studio clinico condotto su soggetti sani, con la combinazione di clopidogrel 75 mg e ketoconazolo 200 mg è stato osservato un aumento della C_max e dell'AUC del principale metabolita inattivo di clopidogrel di 1.15 - 1.5 volte. La formazione del metabolita attivo risulta maggiore in vitro (microsomi epatici) con la somministrazione di rifampicina mentre si osserva un'inibizione con eritromicina. Non è stato chiarito in che misura gli induttori o gli inibitori influiscano sull'efficacia clinica di clopidogrel, ma la somministrazione concomitante deve avvenire con cautela. In particolare andrebbero possibilmente evitati medicamenti che sono contemporaneamente inibitori del CYP2C9 e del CYP3A4, quali amiodarone, fluconazolo, voriconazolo, miconazolo, imatinib e delavirdina. L'attività farmacodinamica di clopidogrel non è risultata influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fenobarbital (induttore del CYP3A4). L'assorbimento di clopidogrel viene aumentato dagli inibitori del gene MDR1 (p-Gp). La somministrazione concomitante con inibitori del gene MDR1, quali ciclosporina, verapamil e chinidina deve pertanto essere eseguita con cautela.

Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo clinico quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l'attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fenobarbital o estrogeni.

La farmacocinetica di digossina e di teofillina non era modificata dalla somministrazione concomitante di clopidogrel. Gli antiacidi non hanno alterato il tasso di assorbimento di clopidogrel.

Inibitori enzimatici

Inibitori del CYP2C19

Poiché clopidogrel è trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicamenti che inibiscono l'attività di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica: Farmacogenetica»). I medicamenti che sono inibitori del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbamazepina e cloramfenicolo. Qualora debba essere somministrato un inibitore della pompa protonica, si consiglia di optare per un debole inibitore del CYP2C19 come il pantoprazolo.

Non c'è dimostrazione che altri medicamenti che riducono l'acidità gastrica, quali gli anti H2 (ad eccezione della cimetidina, un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi, interferiscano con l'attività antiaggregante piastrinica di clopidogrel.

Come per altri inibitori orali del P2Y12, l'assorbimento di clopidogrel può risultare ritardato e ridotto in caso di impiego concomitante di agonisti degli oppioidi, verosimilmente a causa dello svuotamento gastrico ritardato. La rilevanza clinica non è nota. Prendere in considerazione l'impiego di un inibitore dell'aggregazione piastrinica parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta per i quali è richiesto l'impiego concomitante di morfina o altri agonisti degli oppioidi.

Effetti di Clopidogrel Axapharm su altri medicamenti

Anticoagulanti orali

Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die in uno studio clinico controllato con placebo non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin (substrato del CYP2C9) o l'International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co-somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sull'emostasi. Non possono essere esclusi effetti simili per altri anticoagulanti orali come il fenprocumone e l'acenocumarolo. La somministrazione concomitante di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l'aumento dell'intensità dei sanguinamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Substrati del citocromo CYP2C8 (CYP2C8)

Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l'esposizione a repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l'aumento dell'esposizione a repaglinide era dovuto all'inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicamenti metabolizzati principalmente attraverso il CYP2C8 (ad esempio, paclitaxel, repaglinide, dasabuvir) deve essere intrapresa con cautela.

Effetti di altri medicamenti su Clopidogrel Axapharm

Medicamenti associati a rischio di sanguinamento

La somministrazione concomitante di medicamenti associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela. Esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa dell'effetto additivo.

Acido acetilsalicilico (ASA)

ASA non ha modificato l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta. Clopidogrel però ha potenziato l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte/die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo l'aumento del tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuato con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Tuttavia, clopidogrel (75 mg/die dopo la dose di carico di 300 mg) e ASA (75-325 mg/die) sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno.

Anticoagulanti iniettabili

In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione concomitante di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. La sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel ed eparina non è stata tuttavia finora adeguatamente dimostrata e pertanto si deve usare cautela nella terapia combinata.

Fibrinolitici

È stata esaminata la sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel, fibrinolitici diretti o indiretti (fibrino- o non fibrino-specifici) ed eparine in pazienti con infarto cardiaco acuto. L'incidenza di sanguinamenti clinicamente rilevanti corrispondeva a quella della somministrazione concomitante di ASA, fibrinolitici ed eparine. La somministrazione concomitante di clopidogrel e fibrinolitici, in particolare la streptochinasi, deve essere tuttavia intrapresa con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Antinfiammatori non steroidei (FANS)

In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia, per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale con altri FANS. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di FANS e clopidogrel va eseguita con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Dal momento che gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati finora condotti studi controllati specifici su donne in gravidanza. Poiché i risultati degli studi sulla riproduzione negli animali non sono sempre trasferibili all'uomo, l'impiego di clopidogrel in gravidanza deve avvenire solo se strettamente necessario.

Allattamento

Gli studi sui ratti hanno evidenziato che clopidogrel e/o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Non vi sono esperienze specifiche sull'escrezione del medicamento nel latte materno nelle donne. Le donne non devono allattare durante il trattamento con clopidogrel.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante il trattamento con clopidogrel non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine né sulle prestazioni psicometriche.

Effetti indesiderati

La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 42'000 pazienti, di cui oltre 9'000 trattati con il medicamento per 1 anno o più. Gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti sono stati osservati negli studi clinici controllati condotti (CAPRIE, CURE e CLARITY). Nel primo studio, clopidogrel è stato confrontato con ASA in monoterapia alla dose di 325 mg al giorno. Negli altri studi, clopidogrel è stato associato ad ASA ad un dosaggio di 75-325 mg al giorno e confrontato con la somministrazione di ASA in monoterapia. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, è risultato ben tollerato rispetto ad ASA 325 mg/die indipendentemente dall'età, dal sesso e dall'appartenenza etnica dei pazienti. Nei pazienti trattati con clopidogrel, l'incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9.3%. L'incidenza di sanguinamenti maggiori è stata dell'1.4%, l'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali del 2.0%, con lo 0.7% dei casi che hanno richiesto il ricovero in ospedale. L'incidenza di sanguinamenti intracranici è risultata dello 0.4%.

CURE: la somministrazione concomitante di clopidogrel e ASA era associata a un significativo aumento di sanguinamenti maggiori rispetto alla somministrazione di placebo e ASA (3.7% rispetto al 2.7%, IC 95% 1.13-1.67), ma non è risultata associata a un aumento statisticamente significativo di sanguinamenti potenzialmente letali o letali (incidenza di eventi 2.2% rispetto all'1.8% e 0.2% rispetto allo 0.2%). L'incidenza di sanguinamenti intracranici è risultata dello 0.1% rispetto allo 0.1%, l'incidenza di sanguinamenti maggiori ma che non mettono in pericolo di vita è stata dell'1.6% rispetto all'1.0%, i sanguinamenti gastrointestinali sono stati l'1.3% rispetto allo 0.7% mentre i sanguinamenti verificatisi nella sede della puntura arteriosa sono stati lo 0.6% rispetto allo 0.3% e i sanguinamenti lievi sono stati il 5.1% rispetto al 2.4%.

Non sono stati osservati ulteriori sanguinamenti maggiori nell'arco dei 7 giorni successivi all'intervento di bypass coronarico nei pazienti che avevano terminato la terapia antitrombotica più di 5 giorni prima dell'intervento (4.4% rispetto al 5.3%). Nei pazienti che avevano proseguito la terapia nei 5 giorni precedenti all'intervento di bypass, il tasso di sanguinamenti è risultato pari al 9.6% rispetto al 6.3%.

Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA rispetto al gruppo placebo più ASA (17.4% rispetto al 12.9%). L'incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata invece simile in entrambi i gruppi (1.3% rispetto all'1.1%). L'incidenza di emorragia fatale (0.8% e 0.6%) e di sanguinamenti intracranici (0.5% e 0.7%) è risultata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati di seguito in base alle classi di organi e alla frequenza. L'incidenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati elencati con un'incidenza molto rara derivano dall'esperienza raccolta nell'ambito di studi post-marketing mentre gli effetti indesiderati con un'incidenza più elevata sono stati ottenuti dagli studi clinici condotti.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni anafilattiche, malattia da siero, angioedema.

Frequenza non nota: reazione crociata d'ipersensibilità con un'altra tienopiridina (come ticlopidina o prasugrel) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome autoimmune da insulina («insulin autoimmune syndrome») che può portare a grave ipoglicemia, specialmente nei pazienti con sottotipo HLA DRA4 (più frequente nella poplazione giapponese).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: sanguinamenti e casi gravi di sanguinamenti gastrointestinali (che occasionalmente hanno reso necessario un ricovero in ospedale), porpora, ecchimosi ed ematomi.

Non comune: leucopenia, eosinofilia, prolungato tempo di sanguinamento e ridotta conta piastrinica.

Raro: neutropenia grave (<0.45× 10⁹/l), trombocitopenia (<80× 10⁹/l).

Molto raro: anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia grave (<30× 10⁹/l), porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati segnalati gravi casi di sanguinamento cutaneo (porpora), sanguinamento muscolare e articolare (emartrosi, ematomi), sanguinamento oculare (congiuntivale, intraoculare, retinico), epistassi, sanguinamento delle vie respiratorie (emottisi, emorragie polmonari) e di ematuria e sanguinamento da ferite chirurgiche. Sono stati inoltre segnalati alcuni casi ad esito fatale (in particolare sanguinamento intracranico, gastrointestinale e retroperitoneale).

Frequenza non nota: emofilia A acquisita.

Patologie cardiache

Singoli casi: sindrome di Kounis (angina allergica vasospastica/infarto miocardico allergico) associata ad una reazione di ipersensibilità al clopidogrel.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, stordimento e parestesia.

Raro: capogiri.

Molto raro: alterazioni del gusto, ageusia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: stati confusionali, allucinazioni.

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia, dolori addominali e diarrea.

Non comune: nausea, gastrite, flatulenza, costipazione, vomito, ulcera gastrica o duodenale.

Molto raro: colite, pancreatite, stomatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, insufficienza epatica acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee.

Non comune: prurito.

Molto raro: eruzioni cutanee bollose (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), pustolosi esantematica acuta generalizzata [AGEP], rash eritematoso o esfoliativo, eruzioni maculari, orticaria, sindrome di ipersensibilità indotta da farmaci (sindrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) o Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eruzioni, lichen ruber planus.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia, artrite, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: glomerulonefrite, livelli elevati di creatinina.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche.

Ad oggi, non sono noti antidoti al clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AC04

Meccanismo d'azione

Clopidogrel è un profarmaco che deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente e irreversibilmente il legame dell'adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12, e di conseguenza inibisce l'attivazione del complesso GP IIb-IIIa mediata dall'ADP. Anche l'aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi da ADP viene inibita neutralizzando l'aumento dell'attivazione piastrinica dovuta all'ADP rilasciato.

Il clopidogrel modifica irreversibilmente il recettore piastrinico per l'ADP. Le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un andamento dipendente dal ricambio piastrinico.

Farmacodinamica

Un'inibizione statisticamente significativa e dose-dipendente dell'aggregazione piastrinica è stata osservata 2 ore dopo una singola dose orale di clopidogrel. Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; tale inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra giorno 3 e il giorno 7.

Nello stato di equilibrio, la dose giornaliera di 75 mg al giorno ha permesso di ottenere un tasso medio d'inibizione dal 40 al 60%.

Questa inibizione (55%) è stata raggiunta fin dalla prima ora con una dose di carico di 300 mg e mantenuta mediante somministrazione di 75 mg/die.

L'aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono rientrati nella norma in genere entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dall'attività degli enzimi del CYP450 (alcuni dei quali sono soggetti a polimorfismo genetico o a inibizione da parte di altri medicamenti), non tutti i pazienti avranno un'inibizione piastrinica adeguata (cfr. «Interazioni»; «Avvertenze e misure precauzionali: Farmacogenetica»).

Efficacia clinica

Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19'185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus ischemico (tra 1 settimana e 6 mesi prima dell'inizio dello studio) o arteriopatia obliterante periferica sintomatica. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (75 mg/die) oppure con ASA (325 mg/die), e osservati per un periodo da 1 a 3 anni (media 1.6 anni).

L'efficacia di clopidogrel è stata valutata in base all'incidenza di nuovi eventi ischemici (endpoint combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell'analisi «intention to treat (ITT)», 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1'020 eventi nel gruppo ASA (riduzione del rischio relativo (RRR) dell'8.7% [IC 95%: da 0.2 a 16.4]; p = 0.045). L'analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5.8%) e ASA (6.0%).

Nell'analisi dei sottogruppi eseguita per evento qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica [AOP]), il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0.003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23.7%; IC: da 8.9 a 36.2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7.3%; IC: da -5.7 a 18.7). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = -4.0%; IC: da -22.5 a 11.7). Inoltre, una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤75 anni. Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l'efficacia statistica nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per i vari eventi qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.

Lo studio CURE è stato condotto su 12'562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato l'inizio del loro più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die) o con placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg/die) e altre terapie standard. 823 pazienti (6.6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GP IIb/IIIa. Eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e il rischio relativo di sanguinamento tra clopidogrel più ASA e ASA in monoterapia non è stato significativamente influenzato dalla terapia concomitante con eparina. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. La durata media del trattamento è stata di 9 mesi.

Il primo endpoint primario era costituito dalla combinazione di morte cardiovascolare e infarto miocardico o ictus. Nel gruppo clopidogrel/ASA il numero di pazienti colpiti da uno di questi eventi è risultato pari a 582 (9.3%) mentre nel gruppo placebo/ASA a 719 (11.4%) – con una riduzione del rischio relativo (RRR) del 20% (p <0.001) a favore del gruppo clopidogrel/ASA. Con una durata del trattamento superiore ai 3 mesi il beneficio osservato nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA non è ulteriormente aumentato, mentre il rischio di sanguinamento persisteva. Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1'035 (16.5%) nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA e di 1'187 (18.8%) nel gruppo trattato esclusivamente con ASA, con una riduzione del rischio relativo del 14% (p <0.001) a favore del gruppo trattato con clopidogrel.

I 2'253 pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica (chirurgica o percutanea con o senza impianto di stent) hanno evidenziato un beneficio altrettanto significativo con il trattamento con clopidogrel più ASA rispetto alla monoterapia con ASA (p = 0.002).

Detto beneficio era principalmente dovuto alla diminuzione statisticamente significativa dell'incidenza di infarto miocardico (287 [4.6%] nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto a 363 [5.8%] nel gruppo con solo ASA). Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile. Le differenze relative a ictus, morte cardiovascolare e mortalità totale non sono apparse significative.

La riduzione del rischio osservata è stata coerente nell'intera popolazione di pazienti. L'efficacia osservata nel gruppo di non fumatori è risultata minore rispetto al gruppo di fumatori o ex fumatori. In un'analisi multipla della varianza con altri fattori di rischio decisivi, il tasso di incidenza (IC 95%) è stato pari a 0.62 (0.48; 0.81) nei pazienti che ancora fumavano, a 0.76 (0.64; 0.90) negli ex fumatori e a 0.94 (0.79; 1.11) nei pazienti che non avevano mai fumato.

L'efficacia di clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg/die).

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST, la tollerabilità e l'efficacia di clopidogrel sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

Lo studio CLARITY ha arruolato 3'491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall'esordio di un infarto miocardico con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. Quarantacinque minuti dopo il trattamento trombolitico (streptochinasi, alteplasi, reteplasi, tenecteplasi), i pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, N = 1'752) oppure placebo (N = 1'739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-162 mg/die), un inibitore di GP IIb/IIIa e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. L'endpoint primario combinato era rappresentato dalla frequenza di comparsa di uno dei seguenti eventi: riocclusione dell'arteria correlata all'infarto, riscontrabile all'angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di infarto miocardico prima della coronarografia. L'incidenza dell'endpoint primario è stata del 15% nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel più ASA e del 21.7% nei pazienti del gruppo in trattamento con ASA, con una riduzione del rischio di 6.7 punti percentuali e una riduzione dell'odds ratio del 36% a favore di clopidogrel (IC 95%: 0.24-0.47; p <0.001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all'infarto. Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età (il 29.2% dei pazienti era di età ≥65 anni) e sesso (il 19.7% dei pazienti era costituito da donne), localizzazione dell'infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.

La tollerabilità di clopidogrel in associazione con aspirina dopo l'inserimento di uno stent coronarico è stata esaminata nello studio CLASSICS (N = 1'020), in cui sono stati confrontati tre gruppi: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg il primo giorno e a seguire 75 mg e ticlopidina 250 mg due volte al giorno. I tre gruppi hanno ricevuto anche 325 mg di ASA per 28 giorni. Eventi con endpoint primari quali complicanze vascolari locali o sanguinamento maggiore, neutropenia, trombocitopenia o interruzione prematura della terapia a causa di effetti indesiderati di origine extracardiaca si sono verificati nel 4.56% dei casi (N = 31) con il trattamento con clopidogrel (con o senza dose di carico) più ASA e nel 9.12% (N = 31) dei casi con il trattamento con ticlopidina più ASA. La differenza si è rivelata statisticamente significativa (p = 0.005). Dal punto di vista statistico, non sono state osservate differenze significative tra i due gruppi in termini di comparsa di gravi eventi cardiaci (endpoint secondario, che includeva infarto miocardico, morte cardiovascolare e nuovo intervento coronarico).

Fibrillazione atriale

Gli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, studi distinti facenti parte del programma ACTIVE, hanno incluso pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) che possedevano almeno un fattore di rischio per ictus (CHADS₂ ≥1). Sulla base dei criteri di arruolamento, nello studio ACTIVE-W sono stati inclusi unicamente i pazienti eleggibili al trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) (come warfarin). Lo studio ACTIVE-A ha incluso pazienti che non potevano ricevere il trattamento con AVK perché era controindicato o i pazienti non erano propensi a sottoporsi al trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che il trattamento con gli antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel più ASA.

Lo studio ACTIVE-A (N = 7'554) ha confrontato l'azione di clopidogrel 75 mg al giorno più ASA (N = 3'772) con quello del placebo più ASA (N = 3'782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg/die. I pazienti sono stati trattati fino a un massimo di 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE dovevano presentare FA documentata e almeno un fattore di rischio di ictus. Il punteggio CHADS2 medio era 2.0 (range: 0-6).

Il 73% dei pazienti arruolati nello studio ACTIVE-A non era idoneo ad assumere un AVK in seguito a valutazione medica (a causa dell'incapacità di conformarsi al monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio), la predisposizione a cadere o a subire un trauma cranico, o un rischio specifico di sanguinamento); per il 26% dei pazienti la decisione del medico si basava sulla riluttanza del paziente ad assumere un AVK.

Il 41.8% della popolazione in studio era rappresentato da donne. L'età media era 71 anni, il 41.6% dei pazienti era di età ≥75 anni. In totale, il 23.0% dei pazienti è stato trattato con antiaritmici, il 52.1% con beta bloccanti, il 54.6% con ACE inibitori ed il 25.4% con statine.

Il numero di pazienti che ha raggiunto l'endpoint primario (ictus, infarto miocardico, embolia sistemica non a carico del SNC o morte vascolare) è stato di 832 pazienti (22.1%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e di 924 pazienti (24.4%) nel gruppo trattato con placebo + ASA (RRR = 11.1%; IC 95%: 2.4% - 19.1%; p = 0.013).

La riduzione era dovuta principalmente a una riduzione significativa dell'incidenza di ictus (296 pazienti [7.8%] rispetto a 408 [10.8%]; RRR = 28.4%; IC 95%: 16.8% - 38.3%; p = 0.00001).

Il beneficio dell'associazione di clopidogrel e ASA si è manifestato rapidamente ed è stato mantenuto per l'intera durata dello studio fino a 5 anni.

La frequenza di ictus ischemico è risultata significativamente minore con il trattamento con clopidogrel più ASA rispetto al placebo più ASA (6.2% rispetto al 9.1%; RRR = 32.4%; IC 95%: dal 20.2% al 42.7%).

Nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA è stata inoltre osservata una tendenza alla diminuzione della frequenza di infarto miocardico (RRR = 21.9%; IC 95%: da -3% al 40.7%; p = 0.08). La frequenza di embolia sistemica non a carico del SNC e di morte vascolare è risultata simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, il tasso di sanguinamenti maggiori è risultato superiore nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo in trattamento con placebo + ASA (6.7% rispetto al 4.3%). I sanguinamenti maggiori erano principalmente di origine extracranica in entrambi i gruppi (5.3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3.5% nel gruppo placebo + ASA), manifestatisi per lo più nel tratto gastrointestinale (3.5% rispetto all'1.8%). Nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA è stato osservato un tasso superiore di sanguinamenti intracranici rispetto al gruppo trattato con placebo (1.4% rispetto allo 0.8%). Il tasso di emorragia fatale è stato dell'1.1% rispetto allo 0.7%, mentre il tasso di ictus emorragico è stato dello 0.8% nel gruppo clopidogrel + ASA e dello 0.6% nel gruppo placebo + ASA.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito e i livelli plasmatici medi di picco del medicamento come tale (2'490 ± 7'630 pg/ml) vengono raggiunti 45 minuti circa dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50% sulla base dell'escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.

Distribuzione

In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita inattivo in circolo si legano in modo perlopiù reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni. Una parte ridotta si lega in modo irreversibile.

Metabolismo

Clopidogrel è un profarmaco e viene metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel è metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dalle esterasi che porta all'idrolisi nel suo derivato acido carbossilico inattivo (85% dei metaboliti circolanti) e una mediata da molteplici citocromi P450. Nella seconda via metabolica, clopidogrel è dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermedio porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel.

Il metabolita attivo si forma principalmente per azione del CYP2C19 con il contributo di diversi altri citocromi, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Il metabolita tiolico attivo, che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Dopo somministrazione di una singola dose di carico da 300 mg di clopidogrel, la C_max del metabolita attivo è risultata due volte superiore a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di
75 mg per la durata di 4 giorni. La C_max si osserva approssimativamente tra 30 e 60 minuti dalla somministrazione.

Eliminazione

Nell'uomo, dopo una dose orale di clopidogrel marcato con ¹⁴C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una singola dose orale di 75 mg, clopidogrel ha un'emivita di circa 6 ore. L'emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.

Farmacogenetica

Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di aggregazione piastrinica ex vivo, variano a seconda del genotipo del CYP2C19. L'allele CYP2C19*1 è responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono associati a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli a ridotta funzionalità nei metabolizzatori lenti caucasici (85%) e asiatici (99%). Altri alleli associati ad un metabolismo assente o ridotto sono meno frequenti e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un soggetto metabolizzatore lento possiederà due alleli non funzionanti come riportato sopra. Le frequenze pubblicate per i genotipi del CYP2C19 appartenenti a metabolizzatori lenti sono approssimativamente del 2% per i caucasici, 4% per i neri e 14% per i cinesi.

Sono disponibili dei test farmacogenetici per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.

Uno studio cross-over su 40 soggetti sani, 10 soggetti per ciascuno dei 4 gruppi di metabolizzatori del CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e lento), ha valutato la risposta farmacocinetica e antipiastrinica utilizzando clopidogrel 300 mg/die, seguito da 75 mg/die e 600 mg seguito da 150 mg/die per una durata di 5 giorni (stato stazionario). Non sono state rilevate differenze sostanziali nell'esposizione al metabolita attivo e nell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA) tra i soggetti metabolizzatori ultrarapidi, estensivi ed intermedi. Nei soggetti metabolizzatori lenti, l'esposizione al metabolita attivo è diminuita del 63-71% rispetto ai metabolizzatori estensivi. La risposta antipiastrinica in seguito a un regime posologico di 300 mg/75 mg di clopidogrel era diminuita nei soggetti metabolizzatori lenti con IPA media (5 μM ADP) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto all'IPA media riscontrata nei metabolizzatori estensivi del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) e a quella osservata nei metabolizzatori intermedi del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5). Quando i metabolizzatori lenti hanno ricevuto un regime posologico di 600 mg/150 mg, l'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è stata superiore rispetto all'esposizione riscontrata nel gruppo trattato con clopidogrel 300 mg/75 mg. Inoltre, l'IPA è stata del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), un valore superiore a quello osservato nel gruppo di metabolizzatori lenti trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg ed è stata simile a quella degli altri gruppi di metabolizzatori del CYP2C19 trattati con un regime posologico di 300 mg/75 mg. I risultati provenienti dagli studi clinici non hanno stabilito un dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti.

In accordo ai risultati sopra riportati, una meta-analisi che comprendeva 6 studi per un totale di 335 soggetti trattati con clopidogrel, ha mostrato una diminuzione dell'esposizione al metabolita attivo del 28% per i metabolizzatori intermedi e del 72% per i metabolizzatori lenti, mentre l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (5 μM ADP) era diminuita con differenze nell'IPA (inibizione dell'aggregazione piastrinica) del 5.9% e del 21.4% rispettivamente in confronto ai metabolizzatori estensivi.

L'influenza del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non è stata valutata in studi clinici prospettici, randomizzati e controllati. Tuttavia, esiste un certo numero di analisi retrospettive al fine di valutare questo effetto nei pazienti trattati con clopidogrel per i quali esistono risultati sul genotipo: CURE (N = 2'721), CHARISMA (N = 2'428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1'477) e ACTIVE-A (N = 601) ed un certo numero di studi di coorte pubblicati.

Nello studio TRITON-TIMI 38 ed in 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) il gruppo combinato di pazienti metabolizzatori sia intermedi che lenti ha riportato una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Nello studio CHARISMA e in uno studio di coorte (Simon) si è osservato un aumento dell'incidenza di eventi solo nei soggetti metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.

Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno degli studi di coorte (Trenk) non si è osservato nessun aumento dell'incidenza di eventi sulla base dello stato dei metabolizzatori.

Nessuno di questi studi era adeguatamente dimensionato per rilevare differenze in termini di risultati clinici nei metabolizzatori lenti.

Cinetica in condizioni cliniche particolari

La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non è nota in popolazioni speciali.

Disturbi della funzionalità epatica

Sia dopo la somministrazione singola che allo stato stazionario (somministrazione ripetuta), il valore C_max nei pazienti con cirrosi epatica (Child Pugh A o B) era notevolmente più elevato rispetto a soggetti sani di riferimento. I pazienti con cirrosi hanno inoltre evidenziato una concentrazione plasmatica lievemente maggiore del metabolita principale (AUC). La farmacocinetica non è stata studiata in pazienti con cirrosi epatica grave. Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP è risultata simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento del tempo medio di sanguinamento era simile fra i due gruppi.

Disturbi della funzionalità renale

Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con disturbi severi della funzionalità renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP era più bassa (25%) di quella osservata in soggetti con normale funzione renale, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti con normale funzione renale che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel.

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche del principale metabolita in circolo di clopidogrel erano notevolmente maggiori. Tali concentrazioni plasmatiche più elevate non hanno tuttavia influito sull'aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Polimorfismi genetici

La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad una attività metabolica ridotta e intermedia del CYP2C19 varia secondo l'etnia (cfr. «Farmacocinetica: Farmacogenetica»). Dalla letteratura sono disponibili solo dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare le implicazioni cliniche dei genotipi di questo CYP sui risultati clinici.

Dati preclinici

Nel corso di studi preclinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l'effetto indesiderato più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di 25 volte alla dose terapeutica di 75 mg/die somministrata nell'uomo, ed era conseguenza dell'effetto di clopidogrel sul metabolismo epatico. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici è stato osservato nell'uomo alle dosi terapeutiche.

A dosi molto elevate di clopidogrel, sono stati riportati nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità nel tratto gastrointestinale, gastriti, ulcere gastriche e/o vomito.

Cancerogenicità

Non è stato osservato alcun effetto cancerogeno in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (corrispondente a una dose superiore di 25 volte alla dose terapeutica di 75 mg/die nell'uomo).

Inoltre, il clopidogrel non si è dimostrato genotossico in studi corrispondenti.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sugli effetti sulla fertilità condotti nei ratti con dosi fino a 500 mg/kg/die e nei conigli con dosi fino a 300 mg/kg/die, clopidogrel non ha evidenziato effetti sulla fertilità o sulle condizioni del feto.

Quando somministrato in ratti che allattavano, clopidogrel ha causato un ritardo nello sviluppo della prole. Inoltre, i risultati di studi farmacocinetici condotti hanno permesso di osservare che clopidogrel e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Conseguentemente non può essere esclusa una lieve tossicità diretta o indiretta a causa della scarsa palatabilità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a una temperatura inferiore ai 25°C e al riparo dall'umidità nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65957 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Axapharm SA, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principes actifs

Clopidogrel sous forme de bésilate de clopidogrel.

Excipients

Macrogol 6000, cellulose microcristalline, crospovidone, huile de ricin hydrogénée, dioxyde de titane (E171), éthylcellulose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Un comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel sous la forme de 111.85 mg de bésilate de clopidogrel.

Indications/Possibilités d’emploi

Le clopidogrel est indiqué chez l'adulte pour la prévention secondaire des événements athérothrombotiques dans les cas suivants:

• Prévention des accidents vasculaires ischémiques d'origine athérothrombotique tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou mort vasculaire chez des patients ayant subi un accident vasculaire cérébral récent (7 jours jusqu'à environ 6 mois), un infarctus du myocarde récent (quelques jours jusqu'à 5 semaines) ou lors d'artériopathie périphérique des membres inférieurs manifeste.
• En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• En association avec l'AAS après fibrinolyse chez les patients souffrant d'infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST.
• Le clopidogrel est utilisé pour la prévention des événements thrombotiques après pose de stent coronarien, en association avec l'acide acétylsalicylique.

Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD₂DS₂-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Clopidogrel Axapharm doit être administré 1 fois par jour au cours ou en dehors du repas.

Prévention des accidents vasculaires ischémiques

1 comprimé pelliculé 1× par jour (correspondant à 75 mg de clopidogrel).

Syndrome coronaire aigu et en cas de stent

Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST

Initier le traitement par Clopidogrel Axapharm par une dose initiale de 300 mg (4 comprimés pelliculés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé pelliculé à 75 mg (en association à l'AAS à la dose quotidienne de 75-325 mg).

Chez les patients avec infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST après fibrinolyse

Administrer une dose unique quotidienne de 1 comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l'AAS (voir «Propriétés/Effets»).

Chez les patients souffrant de FA

Administrer une dose unique quotidienne d'un comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg, en association à l'AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).

En cas d'oubli d'une prise

• si le patient s'en aperçoit moins de 12 heures après l'horaire prévu de la prise: le patient doit prendre cette dose immédiatement, puis prendre la dose suivante à l'horaire habituel.
• si le patient s'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu: le patient doit prendre la dose suivante à l'horaire habituel, sans doubler la dose.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et rénale

En cas d'insuffisance hépatique et rénale

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale sévère. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez cette population.

De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.

Patients âgés

Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les sujets âgés de moins de 18 ans.

Génotype/polymorphismes génétiques

La faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse antiplaquettaire au clopidogrel. Une posologie plus élevée (dose de charge de 600 mg suivie de l'administration de 150 mg/jour) chez les faibles métaboliseurs augmente la réponse antiplaquettaire. Envisager l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les faibles métaboliseurs. Une posologie appropriée pour cette population de patients n'a pas encore été établie sur la base de résultats d'études cliniques.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre constituant du produit; antécédents de réactions allergiques aux thiénopyridines.
• Lésions organiques susceptibles de saigner: par ex. ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Diathèses hémorragiques.

Mises en garde et précautions

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une numération formule sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois qu'une suspicion clinique de saignement survient pendant le traitement (voir «Effets indésirables»). À cause du risque de saignement, l'administration concomitante de warfarine et de clopidogrel est à entreprendre avec précautions.

Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l'acide acétylsalicylique ou soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS).

Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, sera effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après des gestes cardiaques invasifs ou de la chirurgie.

En cas d'intervention chirurgicale programmée et si l'effet antiagrégant plaquettaire n'est pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention.

Les médicaments pouvant provoquer des lésions gastro-intestinales (les anti-inflammatoires non stéroïdiens, par exemple) seront administrés avec prudence chez les malades traités par le clopidogrel.

Les patients doivent être informés que le traitement avec le clopidogrel (pris seul ou en association avec l'AAS) peut allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée). Les patients doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant la prescription d'un nouveau médicament ou avant une intervention chirurgicale programmée.

Accident vasculaire cérébral récent

En l'absence de données, le clopidogrel n'est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu. Chez les patients souffrant d'accident ischémique transitoire récent ou d'accident vasculaire cérébral, qui courent le risque de présenter des événements ischémiques récurrents, la combinaison d'AAS et de clopidogrel a été démontrée comme augmentant les saignements majeurs. C'est pourquoi, une telle combinaison doit être administrée avec prudence en dehors des situations cliniques dans lesquelles elle a été démontrée comme bénéfique.

Infarctus du myocarde récent

En cas d'infarctus du myocarde récent, le clopidogrel ne doit pas être utilisé après traitement fibrinolytique par la streptokinase. Dans ces conditions, les saignements ont été plus fréquents qu'avec d'autres traitements thrombolytiques.

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation du clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une complication potentiellement mortelle qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse (échange plasmatique).

Hémophilie acquise

Des cas d'hémophilie acquise ont été signalés suite à l'utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation de temps de céphaline activée (TCA) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d'hémorragie sous traitement de clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.

Cytochrome P2C8

En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par ex. paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Les patients ayant une fonction du CYP2C19 génétiquement diminuée (poor metabolisers) ont des taux de métabolites actifs de 70% inférieurs à ceux de patients ayant une activité du CYP2C19 normale, de même qu'une moindre inhibition de l'agrégation plaquettaire et ils peuvent présenter une plus forte incidence d'évènements cardiovasculaires, y compris d'infarctus du myocarde et de thromboses en relation avec les stents.

Des tests pharmacogénétiques peuvent identifier les génotypes associés à la variabilité de l'activité du CYP2C19. Ces tests peuvent aider à définir la stratégie thérapeutique. Envisager l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les faibles métaboliseurs (voir «Posologie/Mode d'emploi: Pharmacogénétique»).

Réactions croisées entre thiénopyridines

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir «Effets indésirables»). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.

Autres

La prudence est de mise en cas d'hypertension mal contrôlée ou non traitée.

Excipients

Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.

Interactions

En complément de l'information sur les interactions médicamenteuses décrites ci-dessous, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux traitements associés incluant diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont insuline), antiépileptiques, hormonothérapie de substitution et anti-GP IIb/IIIa sans manifestation d'interaction cliniquement significative.

Il convient d'utiliser le clopidogrel avec prudence chez les patients traités avec AAS, anti-inflammatoires non stéroïdiens, héparine, anti-GP IIb/IIIa ou thrombolytiques.

Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Les cytochromes 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 et 2A6 n'ont pas été inhibés par le métabolite acide carboxylique du clopidogrel. Le clopidogrel est un faible inhibiteur du CYP2B6.

In vitro, les voies métaboliques menant à la formation du métabolite actif passent par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Un essai clinique d'une association de clopidogrel 75 mg et de kétoconazole 200 mg chez des volontaires sains indique une augmentation de la C_max et de l'AUC du principal métabolite inactif du clopidogrel de respectivement 1.15 et 1.5 fois. In vitro (microsomes hépatiques), la formation du métabolite actif augmente sous rifampicine, on observe par ailleurs une inhibition avec l'érythromycine. Il n'est pas clair dans quelle mesure les inducteurs ou inhibiteurs influencent l'effet clinique du clopidogrel, l'administration concomitante devrait toutefois avoir lieu avec prudence. Il s'agit d'éviter autant que possible notamment les médicaments qui sont en même temps inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4, tels que l'amiodarone, le fluconazole, le voriconazole, le miconazole, l'imatinib et la délavirdine. L'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de phénobarbital (inducteur du CYP3A4). L'absorption du clopidogrel est augmentée par les inhibiteurs de MDR1 (p-Gp). Une co-médication avec des inhibiteurs de MDR1 tels que la ciclosporine, le vérapamil et la quinidine devrait donc avoir lieu avec prudence.

Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'œstrogènes.

L'administration concomitante de clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas exercé d'incidence sur l'absorption du clopidogrel.

Inhibiteurs enzymatiques

Médicaments inhibant le CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»). Parmi les médicaments qui inhibent le CPY2C19, citons l'oméprazole, l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine et le chloramphénicol. Si un inhibiteur de la pompe à protons doit être administré, il convient d'en choisir un qui entraîne une faible inhibition du CYP2C19, tel que le pantoprazole.

Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 (sauf la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Comme pour les autres inhibiteurs du P2Y12 administrés par voie orale, l'administration concomitante d'agonistes opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, probablement en raison du ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique est inconnue. Envisager l'utilisation d'un antiplaquettaire parentéral chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu nécessitant l'administration concomitante de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.

Effets de Clopidogrel Axapharm sur d'autres médicaments

Anticoagulants oraux

Bien que l'administration de clopidogrel 75 mg/jour lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo n'ait modifié ni la pharmacocinétique de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni l'INR (International Normalized Ratio) chez les patients recevant un traitement avec warfarine à long terme, l'association de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase. Des effets semblables ne sont pas à exclure avec d'autres anticoagulants oraux tels que la phenprocoumone et l'acénocoumarol. L'administration concomitante de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir «Mises en garde et précautions»).

Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8

Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par ex. paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.

Effets d'autres médicaments sur Clopidogrel Axapharm

Médicaments associés à un risque de saignement

L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.

Acide acétylsalicylique (AAS)

L'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, pouvant conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être faite avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»). Cependant, le clopidogrel (75 mg/jour après une dose de charge de 300 mg) et l'AAS (75 à 325 mg/jour) ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an.

Anticoagulants injectables

Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Néanmoins, la sécurité de cette association n'a pas été formellement établie, par conséquent l'administration simultanée de ces deux produits devra être faite avec prudence.

Thrombolytiques

La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d'accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée d'AAS, de thrombolytiques et d'héparines. Cependant, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de thrombolytiques, en particulier la streptokinase, voir «Mises en garde et précautions», impose la prudence.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec d'autres AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS impose la prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas d'étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. Dans la mesure où les études de la reproduction chez l'animal ne permettent pas toujours de prévoir la réponse chez l'espèce humaine, le clopidogrel sera administré au cours de la grossesse uniquement lorsque l'indication est indispensable.

Allaitement

Les études réalisées chez le rat ont montré que le clopidogrel et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du médicament dans le lait chez l'espèce humaine. Pendant le traitement avec le clopidogrel il ne faut pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune incidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ni sur les performances psychométriques n'a été observée au cours de l'administration de clopidogrel.

Effets indésirables

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades dont plus de 9'000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l'AAS 325 mg/jour, les deux autres l'association du clopidogrel plus AAS 75-325 mg/jour à l'AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans l'étude CAPRIE, le clopidogrel 75 mg par jour a été bien toléré en comparaison à l'AAS 325 mg par jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l'appartenance ethnique. Chez les malades traités avec clopidogrel, le taux de fréquence global de saignement a été de 9.3%, la fréquence des épisodes sévères a été de 1.4% et des saignements gastro-intestinaux de 2.0% (avec hospitalisation 0.7%). Le taux de fréquence des saignements intracrâniens a été de 0.4%.

Dans l'étude CURE: L'administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d'un placebo plus AAS a augmenté l'incidence de saignements majeurs de manière significative (3.7% vs. 2.7%, IC 95% 1.13-1.67), mais n'a pas entraîné d'augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2.2% vs. 1.8%) et de ceux à issue fatale (0.2% vs. 0.2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0.1% vs. 0.1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1.6% vs. 1.0%, des saignements gastro-intestinaux 1.3% vs. 0.7% ou au point de ponction artérielle 0.6% vs. 0.3% et des épisodes mineurs 5.1% vs. 2.4%.

Il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs (4.4% vs. 5.3%) dans les 7 jours suivants un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez ceux restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9.6% vs. 6.3%.

Dans l'étude CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel plus AAS par rapport au groupe placebo plus AAS (17.4% vs. 12.9%). Par contre, l'incidence de saignements majeurs a été similaire dans les deux groupes (1.3% vs. 1.1%, respectivement). L'incidence de saignements mortels (0.8% vs. 0.6%) et d'hémorragie intra-crânienne (0.5% vs. 0.7%) a été basse et similaire dans les deux groupes.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000).

Les évènements rapportés avec une fréquence très rare proviennent de la base de données post-marketing alors que ceux avec une fréquence plus élevée proviennent des essais cliniques.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions anaphylactoïdes, maladie sérique, angiœdème.

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité croisée avec une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) (voir «Mises en garde et précautions»).

Syndrome hypoglycémique auto-immun («insulin autoimmune syndrome») pouvant conduire à des hypoglycémies sévères, en particulier chez les patients avec un sous-type HLA DRA4 (le plus fréquemment chez la population japonaise).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d'une hospitalisation), de purpura, d'ecchymose et d'hématome.

Occasionnels: leucopénie, éosinophilie, augmentation du temps de saignement, diminution des plaquettes.

Rares: neutropénie sévère (<0.45×10⁹/l), thrombocytopénie (<80×10⁹/l).

Très rares: anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30×10⁹/l), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d'épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d'hématurie et d'hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés; quelques cas de saignements dont l'issue a été fatale ont été rapportés (notamment d'hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).

Fréquence inconnue: hémophilie acquise A.

Affections cardiaques

Fréquence inconnue: syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique/infarctus du myocarde allergique) dans le contexte de réactions d'hypersensibilité au clopidogrel.

Affections du système nerveux

Occasionnels: céphalée, étourdissement, paresthésie.

Rares: vertige.

Très rares: troubles du goût, agueusie.

Affections psychiatriques

Très rares: confusion, hallucinations.

Affections vasculaires

Très rares: vasculite, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: bronchospasme, pneumonite interstitielle, pneumopathie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: dyspepsie, douleur abdominale, diarrhée.

Occasionnels: nausée, gastrite, flatulence, constipation, vomissement, ulcère gastrique, ulcère duodénal.

Très rares: colite, pancréatite, stomatite.

Affections hépatobiliaires

Très rares: hépatite, insuffisance hépatique aiguë.

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash.

Occasionnels: prurit.

Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très rares: arthralgie, arthrite, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: glomérulopathie, élévation de créatinine.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rares: fièvre.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une administration massive de clopidogrel peut être responsable d'un allongement du temps de saignement, et par conséquence de complications hémorragiques.

Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AC04

Mécanisme d'action

Le clopidogrel est une pro-drogue, qui doit être métabolisée par les enzymes du CYP450 pour donner le métabolite actif qui inhibe l'agrégation plaquettaire en inhibant sélectivement et irréversiblement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l'activation consécutive du complexe GPIIb/IIIa par l'ADP. L'agrégation plaquettaire provoquée par des agonistes autres que l'ADP est aussi inhibée en neutralisant l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libérée.

L'activité du clopidogrel est liée à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l'ADP. Les plaquettes des sujets traités par le clopidogrel sont modifiées pour leur durée de vie restante (soit 7-10 jours environ) et le retour à une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.

Pharmacodynamique

Une inhibition de l'agrégation plaquettaire statistiquement significative et dose-dépendante a été observée 2 heures après la prise orale d'une dose unique de clopidogrel. L'administration réitérée à raison de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1^er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le jour 3 et le jour 7. À l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40 à 60%.

Ce taux d'inhibition a pu être obtenu dès la première heure (55% d'inhibition) après l'administration d'une dose de charge de 300 mg et maintenu dans le temps avec l'administration quotidienne de 75 mg.

L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 7 jours après l'arrêt du traitement.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450 dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adaptée (voir rubriques «Interactions»; «Mises en garde et précautions: Pharmacogénétique»).

Efficacité clinique

L'étude CAPRIE a inclus 19'185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l'étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l'acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l'objet d'un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1.6 ans).

L'efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1'020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8.7%, [95% IC: 0.2 à 16.4]; (p = 0.045). L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5.8%) et l'AAS (6.0%).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0.003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23.7%; IC: 8.9 à 36.2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7.3%; IC: -5.7 à 18.7). Chez les malades qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = -4.0%; IC -22.5 à 11.7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution car la puissance statistique de l'étude n'est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.

L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75-325 mg par jour) et d'autres traitements standards. 823 patients (6.6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.

Le critère primaire d'évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9.3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11.4%) dans le groupe traité par le placebo et l'AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0.001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n'a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1'035 (16.5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1'187 (18.8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0.001).

Au cours de l'étude, 2'253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec ou sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l'association clopidogrel + AAS vs. AAS seul (p = 0.002).

Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l'incidence des infarctus du myocarde (287 [4.6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5.8%] dans le groupe AAS seul). Il n'a pas été observé d'effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.

La réduction du risque observée est cohérente dans l'ensemble des sous-groupes explorés. Cependant, dans le sous-groupe de non-fumeurs, l'effet observé était moindre par rapport à la population des patients fumeurs ou ayant fumé. Dans une analyse multivariée incluant d'autres facteurs de risque importants, le rapport des taux d'incidence (intervalle de confiance à 95%) était de 0.62 (0.48, 0.81) chez les patients qui fumaient encore, de 0.76 (0.64, 0.90) chez les anciens fumeurs et de 0.94 (0.79, 1.11) chez ceux qui n'avaient jamais fumé.

L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75-325 mg par jour).

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées chez des patients à la phase aiguë d'un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST dans une étude randomisée contrôlée par placebo en double-aveugle.

L'étude CLARITY a inclus 3'491 patients qui s'étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, rétéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N = 1'752) ou un placebo (N = 1'739), tous deux en association avec de l'AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l'héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d'évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l'infarctus sur l'angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d'infarctus du myocarde avant l'angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21.7% dans le groupe recevant l'AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6.7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%: 0.24-0.47; p <0.001), essentiellement due à une diminution du taux d'occlusion de l'artère responsable de l'infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l'âge (29.2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19.7% des patients étaient des femmes), la localisation de l'infarctus et le type de fibrinolytique ou d'héparine utilisé.

La tolérance du clopidogrel en association avec l'aspirine après pose d'un stent coronarien a été examinée dans l'étude CLASSICS (N = 1'020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d'AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d'évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d'origine extracardiaque) a été de 4.56% (N = 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N = 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0.005). Au plan statistique, l'incidence des événements cardiaques majeurs (critère d'évaluation secondaire comprenant l'infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n'a pas été significativement différente entre les deux groupes.

Fibrillation auriculaire

Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d'accident vasculaire (CHADS₂ ≥1). Conformément aux critères d'inclusion, les patients inclus dans l'étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu'ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.

L'étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.

L'étude ACTIVE-A (N = 7'554) comparait les effets de l'association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3'772) à ceux de l'association placebo + AAS (N = 3'782). La posologie d'AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 5 ans.

Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d'accidents vasculaires. Le score CHADS₂ moyen était de 2.0 (fourchette: 0 à 6).

Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d'une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d'un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.

La population de patients comprenait 41.8% de femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41.6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23.0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52.1% des bêtabloquants, 54.6% des IECA et 25.4% des statines.

Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d'évaluation (survenue d'un AVC, d'un infarctus du myocarde, d'une embolie systémique extérieure au SNC ou d'un décès d'origine vasculaire) a été de 832 (22.1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24.4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11.1%; IC 95%: 2.4% à 19.1%; p = 0.013).

Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7.8%] patients vs. 408 [10.8%]; RRR= 28.4% (IC 95%: 16.8% à 38.3%) p = 0.00001).

Le bénéfice de l'association clopidogrel + AAS s'est manifesté précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans.

La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6.2% vs. 9.1%; RRR= 32.4%; IC 95%: 20.2% à 42.7%).

Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR= 21.9%; IC 95%: -3 à 40.7%; p = 0.08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d'origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.

Dans l'étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6.7% vs. 4.3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d'origine extra-crânienne dans les deux groupes (5.3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3.5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3.5% vs. 1.8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1.4% vs. 0.8%). Le taux de saignements mortels était 1.1% vs. 0.7% et le taux d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0.8% vs. 0.6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.

Pharmacocinétique

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2'490 ± 7'630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l'administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant se lient dans une grande mesure de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Une faible quantité se lie de manière irréversible.

Métabolisme

Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif, le dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.

Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

La C_max du métabolite actif est multipliée par deux après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d'entretien de 75 mg par jour. La C_max est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.

Élimination

Après administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marquée au ¹⁴C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après administration d'une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d'environ 6 heures. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d'agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype de CYP2C19. L'allèle CYP2C19*1 correspond au métabolisme fonctionnel complet, alors que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles de fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d'environ 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les chinois.

Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude «crossover» chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des quatre groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg de clopidogrel, suivis de 75 mg/jour, soit de 600 mg, suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l'équilibre). Aucune différence importante ni dans l'exposition au métabolite actif ni dans l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) n'a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents avec une IAP moyenne (avec 5 μM d'ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (Jour 5). L'IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39% (à 24 heures) et de 58% (Jour 5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (Jour 5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l'exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l'IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (Jour 5), soit supérieure à l'IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l'IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n'a pas été établie dans des essais cliniques.

Conformément aux résultats ci-dessus, dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités avec clopidogrel à la concentration d'équilibre, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l'IAP (avec 5 μM d'ADP) a diminué de 5.9% et de 21.4%, respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides.

L'influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n'a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (N = 2'721), CHARISMA (N = 2'428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1'477) et ACTIVE-A (N = 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux d'évènements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans une des études de cohorte (Simon), l'augmentation du taux d'évènements n'a été observée que chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d'évènements n'a été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune de ces études n'a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel n'est pas connue dans les populations spéciales.

Troubles de la fonction hépatique

Tant après une dose unique qu'à l'état d'équilibre (doses réitérées), la C_max du clopidogrel chez les malades cirrhotiques (Child Pugh A ou B) a été plusieurs fois supérieure à celle des sujets sains. Les malades cirrhotiques montrent aussi une AUC modérément plus élevée du métabolite principal circulant. La pharmacocinétique du clopidogrel chez des patients présentant une cirrhose hépatique sévère n'a pas été étudiée. Après administration réitérée de clopidogrel 75 mg/jour pendant 10 jours à des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L'allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les deux groupes.

Troubles de la fonction rénale

Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.

Patients âgés

Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n'ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées.

Polymorphismes génétiques

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l'origine d'un métabolisme intermédiaire et lent varie en fonction de l'ethnicité (voir «Pharmacocinétique: Pharmacogénétique»). Les données de la littérature permettant d'évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

Données précliniques

Au cours des essais précliniques chez le rat et le babouin, les effets les plus fréquemment observés ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

À des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, ulcères gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Cancérogénicité

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 temps exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Les études correspondantes n'ont pas permis de mettre en évidence une génotoxicité associée au clopidogrel.

Toxicité sur la reproduction

Des études de l'influence sur la fonction de reproduction ont été réalisées chez le rat avec des posologies allant jusqu'à 500 mg/kg/jour et chez le lapin jusqu'à 300 mg/kg/jour; aucune n'a révélé d'effet du clopidogrel sur la fécondité ou sur l'état du fœtus.

Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait maternel. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut pas être exclu.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le médicament à une température ne dépassant pas 25°C à l'abri de l'humidité dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65957 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Axapharm SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.