Xigduo XR Filmtabl 5 mg / 1000 mg 28 pcs

Qu’est-ce que Xigduo XR et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Xigduo XR contient les principes actifs dapagliflozine et metformine. Les deux principes actifs font partie de la classe médicamenteuse des antidiabétiques oraux. Le principe actif metformine est libéré de façon retardée.

Xigduo XR baisse le taux glycémique (taux de sucre dans le sang) chez les patients adultes atteints de diabète de type 2.

Xigduo XR est prescrit lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne suffisent pas à abaisser suffisamment la glycémie, lorsque la prise d'autres médicaments ne permet pas d'atteindre une baisse suffisante de votre glycémie ou si vous êtes déjà traité(e) séparément par d'autres comprimés contenant les principes actifs dapagliflozine et metformine.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?

Le diabète de type 2 est une maladie dans le cadre de laquelle le corps ne produit pas suffisamment d'insuline et l'effet de l'insuline produite par l'organisme n'est pas aussi puissant qu'il devrait l'être. En outre, le foie produit trop de sucre chez de nombreux patients atteints de diabète. Dans ces circonstances, le sucre s'accumule dans le sang, ce qui peut conduire à de graves problèmes de santé.

Le traitement antidiabétique a pour but principal de ramener la glycémie à une valeur normale. La baisse et le contrôle de la glycémie permettent de retarder ou d'éviter les complications du diabète telles que maladies du cœur, atteinte rénale, cécité et amputations.

Même si vous prenez des médicaments, un régime alimentaire et de l'exercice physique sont aussi nécessaires pour le contrôle du diabète. C'est pourquoi il est important que vous suiviez les conseils du médecin concernant le régime alimentaire et l'exercice physique.

Votre médecin vous expliquera comment éviter, reconnaître et traiter une hypoglycémie (taux de sucre trop bas dans le sang), une hyperglycémie (taux de sucre trop élevé dans le sang) et d'autres complications possibles du diabète.

Le médecin contrôlera l'évolution de votre diabète par des analyses de sang régulières telles que mesures de la glycémie (taux de sucre dans le sang) et de l'hémoglobine glyquée (HbA1c).

Vous devriez contrôler régulièrement votre glycémie afin de surveiller ses variations avec votre médecin.

Glucose urinaire

En raison du mode d'action du principe actif dapagliflozine, du sucre peut être détecté dans votre urine aussi longtemps que vous prenez Xigduo XR.

Quand Xigduo XR ne doit-il pas être pris?

Xigduo XR ne doit pas être utilisé

• en cas d'hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou des excipients;
• si vous avez des antécédents de coma diabétique ou d'acidocétose diabétique;
• si vous avez des problèmes de reins ou de foie;
• si vous souffrez d'une infection grave ou de diarrhée persistante ou de vomissements répétés;
• si vous avez souffert récemment d'un infarctus du myocarde ou de problèmes graves de la circulation sanguine ou si vous avez des difficultés à respirer;
• si un examen radiologique est prévu au cours duquel un produit de contraste vous sera injecté. Vous devez informer votre médecin que vous prenez Xigduo XR. Votre médecin vous indiquera comment traiter votre diabète pendant cette période;
• si vous consommez de grandes quantités d'alcool (soit chaque jour, soit occasionnellement).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Xigduo XR?

Informez votre médecin avant de prendre Xigduo XR et pendant le traitement dans les cas suivants:

• si vous avez un diabète de type 1;
• si vous présentez un risque d'acidocétose diabétique (concentrations dangereusement élevées de «corps cétoniques» dans l'urine ou dans le sang). Les facteurs de risque contribuant à la survenue d'une acidocétose sont par exemple des affections du pancréas, une alimentation pauvre en glucides, une diminution de l'apport calorique ainsi que l'alcoolisme. Il s'agit d'un dérèglement métabolique sévère dont l'issue peut également être fatale s'il n'est pas traité immédiatement. Lors de la survenue de symptômes tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, fatigue ou épuisement inhabituels consultez immédiatement votre médecin et arrêtez immédiatement de prendre Xigduo XR.
• parce que, dans de très rares cas une acidose lactique, un dérèglement métabolique sévère, peut survenir durant le traitement. L'issue peut être fatale s'il n'est pas traité immédiatement. En cas d'apparition de symptômes tels que nausées ou vomissements sévères, douleurs abdominales avec crampes musculaires, malaise général avec état de fatigue prononcée ou forte accélération de la respiration, vous devez consulter immédiatement votre médecin et cesser de prendre le médicament jusqu'au rendez-vous avec le médecin. À ce jour, une acidose lactique n'est survenue que chez des patients qui avaient une insuffisance rénale. Les autres facteurs de risque d'acidose lactique englobent le diabète compliqué ou mal contrôlé, un jeûne prolongé, l'alcoolisme, une insuffisance hépatique et un déficit en oxygène dans les tissus (par exemple lors de troubles de la circulation sanguine, d'infarctus du myocarde ou d'autres affections cardiovasculaires);
• si vous avez des troubles de la fonction rénale;
• si vous avez des troubles de la fonction hépatique;
• si vous êtes allergique à d'autres médicaments utilisés pour faire baisser la glycémie;
• si vous souffrez ou avez souffert de mycoses des parties intimes;
• si votre pression artérielle est basse;
• si vous prenez des médicaments pour faire baisser la pression artérielle et avez un antécédent de pression artérielle trop basse (hypotension);
• si vous avez des taux de sucre très élevés dans le sang qui pourraient vous déshydrater. Les signes éventuels de déshydratation sont: bouche très sèche ou collante, sensation de soif intense, forte somnolence ou fatigue, diminution ou absence d'élimination de l'urine, rythme cardiaque rapide;
• si vous avez des nausées, des vomissements ou de la fièvre, ou si vous n'êtes pas en état de boire ou manger. Ces situations peuvent causer une déshydratation.
• si vous prenez un médicament utilisé pour éliminer l'eau de votre organisme (diurétique). Ceci peut conduire à des pertes hydriques excessives (déshydratation).
• si vous utilisez d'autres médicaments qui font baisser la glycémie. Votre médecin peut envisager de réduire la dose de cet autre médicament;
• s'il est prévu que vous subissiez une opération sous narcose.

Arrêtez de prendre Xigduo XR et contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche si vous remarquez des symptômes comme des douleurs ou une sensibilité à la pression, une rougeur de la peau, des gonflements dans la zone des parties génitales et du périnée, une fièvre ou une sensation de malaise pendant la prise de Xigduo XR. Ces symptômes peuvent indiquer une infection bactérienne rare, quoique mettant la vie en danger, qui détruit le tissu sous-cutané (également appelée gangrène de Fournier) et qui doit être immédiatement traitée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Xigduo XR contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Xigduo XR 5 mg / 500 mg contient le colorant azoïque jaune orange S (E110). Celui-ci peut provoquer des réactions allergiques. Les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique, aux antirhumatismaux et aux analgésiques (inhibiteurs des prostaglandines) ne doivent pas prendre le dosage Xigduo XR 5 mg/500 mg.

Si vous ressentez des vertiges pendant le traitement par Xigduo XR, renoncez à conduire un véhicule ou à utiliser des outils ou des machines.

Xigduo XR n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être pris par les enfants et les adolescents.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Xigduo XR peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre Xigduo XR. Ne continuez pas à prendre ce médicament si vous êtes enceinte. Discutez avec votre médecin de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant la grossesse.

Si vous allaitez ou souhaitez allaiter, informez-en votre médecin avant de prendre Xigduo XR. N'utilisez pas Xigduo XR si vous allaitez.

Comment utiliser Xigduo XR?

Prenez toujours Xigduo XR en suivant exactement les indications de votre médecin.

En général, Xigduo XR est pris une fois par jour avec le repas du soir. Avalez le comprimé entier avec un peu d'eau. Les comprimés ne doivent pas être cassés, coupés ou croqués. N'interrompez pas le traitement par Xigduo XR sans en avoir parlé au préalable à votre médecin.

Votre médecin fera de temps en temps des analyses de sang pour déterminer les valeurs de votre fonction rénale.

Si vous avez oublié une fois de prendre Xigduo XR, prenez le médicament dès que vous constatez l'oubli. Si vous ne remarquez votre oubli que le jour suivant, ne prenez pas la dose oubliée, mais poursuivez simplement selon votre schéma de prise habituel. Ne prenez pas de dose double. Si vous avez pris plus de comprimés de Xigduo XR que vous devriez, consultez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l'hôpital.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

L'utilisation et la sécurité de Xigduo XR n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Quels effets secondaires Xigduo XR peut-il provoquer?

Le traitement par Xigduo XR peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit; taux bas de sucre sanguin (hypoglycémie) ‑ si ce médicament est pris en complément d'autres antidiabétiques de type sulfonylurée ou insuline.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Mycose (candidose) du pénis ou du vagin - les symptômes possibles sont des démangeaisons, un écoulement ou une odeur; infections urinaires; maux de dos; modifications du goût; quantité d'urine plus importante que d'habitude ou besoin plus fréquent d'uriner; difficultés à uriner; vertiges; augmentation du taux de globules rouges dans le sang (hématocrite élevé) et modifications des taux de cholestérol ou de lipides dans le sang, observées lors d'analyses de sang.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Soif; sécheresse de la bouche; constipation; réveils nocturnes pour uriner; modifications des analyses de sang (par exemple urée).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Acidocétose diabétique.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier); diminution du taux sanguin de vitamine B12; inflammation du foi; réactions cutanées telles que rougeur, démangeaisons, urticaire.

Interrompez la prise de Xigduo XR et contactez votre médecin dès que possible si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants:

• pertes hydriques excessives (déshydratation). Les signes d'une déshydratation sont: bouche très sèche ou collante, sensation de soif intense, forte somnolence ou fatigue, quantité d'urine faible ou nulle, rythme cardiaque rapide.
• infection urinaire. Les signes d'une infection urinaire grave sont: fièvre et/ou frissons, sensation de brûlure à la miction (lorsque vous urinez), douleurs dans le dos ou sur le flanc;
• acidose lactique. Les signes d'une acidose lactique sont: nausées ou vomissements sévères, diarrhées, douleurs abdominales avec crampes musculaires, malaise général avec état de faiblesse prononcée ou forte accélération de la respiration;
• réactions d'hypersensibilité (par exemple gonflement de la peau ou des muqueuses, urticaire).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Xigduo XR?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé de Xigduo XR 5 mg / 500 mg contient 5 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 500 mg de metformine sous forme de chlorhydrate de metformine.

1 comprimé pelliculé de Xigduo XR 5 mg / 1000 mg contient 5 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 1000 mg de metformine sous forme de chlorhydrate de metformine.

1 comprimé pelliculé de Xigduo XR 10 mg / 500 mg contient 10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 500 mg de metformine sous forme de chlorhydrate de metformine.

1 comprimé pelliculé de Xigduo XR 10 mg / 1000 mg contient 10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté et 1000 mg de metformine sous forme de chlorhydrate de metformine.

Excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460i)

Lactose (48 mg par comprimé pelliculé)

Crospovidone (E1202)

Dioxyde de silicium (E551)

Stéarate de magnésium (E470b)

Hypromellose (E464)

Carmellose sodique (E466) (corresp. à 4.77 mg de sodium dans Xigduo XR 5 mg/ 500 mg et Xigduo XR 10 mg/ 500 mg, ou 4.75 mg de sodium dans Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg et Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg).

Pelliculage

Poly(alcool vinylique) (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Colorants

Xigduo XR 5 mg/ 500 mg: Jaune orangé S (E110) (0.69 mg par comprimé pelliculé)

Xigduo XR 10 mg/ 500 mg et Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg: Oxyde de fer rouge (E172)

Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg: Oxyde de fer jaune (E172)

Numéro d’autorisation

65377 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Xigduo XR? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés à 5 mg/500 mg.

Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés à 5 mg/1000 mg.

Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés à 10 mg/500 mg.

Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés à 10 mg/1000 mg.

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Xigduo XR e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Xigduo XR contiene i principi attivi dapagliflozin e metformina. Entrambi i principi attivi fanno parte del gruppo di medicamenti degli antidiabetici orali. Il principio attivo metformina viene rilasciato con modalità prolungata.

Nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 Xigduo XR abbassa la glicemia.

Xigduo XR viene prescritto nei casi in cui la dieta e il movimento non consentono di abbassare a sufficienza i livelli glicemici, non si ottiene con l'uso di altri medicamenti una riduzione sufficiente dei livelli glicemici o lei è già in trattamento con compresse separate dei principi attivi dapagliflozin e metformina.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Cos'è il diabete di tipo 2?

Il diabete di tipo 2 è una malattia che si manifesta quando l'organismo non produce insulina a sufficienza e questa insulina, non ha un'azione sufficientemente forte. Inoltre, in molte persone che soffrono di diabete il fegato produce un eccesso di zucchero. A causa di ciò lo zucchero si accumula nel sangue e questo può causare gravi problemi di salute.

L'obiettivo primario del trattamento del diabete consiste nel riportare a livelli normali lo zucchero nel sangue. Riducendo e tenendo sotto controllo la glicemia è possibile ritardare o prevenire complicanze del diabete quali malattie cardiache, danni renali, cecità e amputazioni.

Per tenere sotto controllo il diabete deve continuare la dieta prescritta e fare esercizio fisico anche se sta assumendo medicamenti. Per questo motivo è importante seguire i consigli del suo medico a riguardo.

Chieda al suo medico di spiegarle in che modo è possibile evitare, riconoscere e trattare l'ipoglicemia (livelli troppo bassi di zucchero nel sangue) o l'iperglicemia (livelli troppo alti di zucchero nel sangue) e le altre possibili complicanze del diabete.

Il suo medico monitorerà il suo diabete tramite regolari esami del sangue, incluse le misurazioni del glucosio nel sangue e del valore dell'emoglobina A1c (HbA1c).

Lei dovrebbe controllare regolarmente la sua glicemia affinché sia lei che il suo medico possiate seguirne l'andamento.

Zucchero nelle urine

Per via della modalità d'azione del principio attivo dapagliflozin, per tutto il tempo che lei assume Xigduo XR, si evidenzia la presenza di zucchero nelle sue urine.

Quando non si può assumere Xigduo XR?

Xigduo XR non deve essere usato nei seguenti casi:

• in caso di ipersensibilità nota a uno dei principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie;
• se in passato ha manifestato coma diabetico o chetoacidosi diabetica;
• se ha problemi ai reni o al fegato;
• se soffre di un'infezione grave, ha diarrea persistente o ripetuti episodi di vomito;
• se ha avuto di recente un infarto cardiaco o problemi di circolazione sanguigna o difficoltà respiratorie gravi;
• se deve essere sottoposto a un esame radiografico con iniezione di un mezzo di contrasto. In questo caso deve comunicare al medico che assume Xigduo XR. Il medico le dirà come potrà trattare il diabete in questo lasso di tempo;
• se consuma ingenti quantità di alcol (ogni giorno oppure solo occasionalmente).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Xigduo XR?

Consulti il suo medico prima di assumere Xigduo XR e durante il trattamento:

• se soffre di diabete di tipo 1;
• se sussiste il rischio di una chetoacidosi diabetica (concentrazione pericolosamente alta di «corpi chetonici» nel sangue o nelle urine). I fattori di rischio per la comparsa di una chetoacidosi sono, ad esempio, malattie del pancreas, alimentazione povera di carboidrati, ridotta assunzione di calorie nonché alcolismo. Si tratta di uno scompenso grave del metabolismo, che può avere anche conseguenze mortali, se non viene trattato immediatamente. Alla comparsa di sintomi quali nausea, vomito, mancanza di appetito, dolori addominali, sete eccessiva, difficoltà di respirazione, confusione, affaticamento o stanchezza insoliti, consulti immediatamente il suo medico e interrompa subito l'assunzione di Xigduo XR.
• perché, in casi molto rari durante il trattamento, può manifestarsi la cosiddetta acidosi lattica, ovvero uno scompenso grave del metabolismo che può avere conseguenze mortali se non viene immediatamente trattato. In caso di comparsa di sintomi quali forte nausea o vomito, dolori addominali con crampi muscolari, malessere generale con marcata debolezza o forte accelerazione della respirazione, deve consultare immediatamente il medico e interrompere l'assunzione del medicamento fino al momento della visita. L'acidosi lattica si è finora manifestata in pazienti che avevano una funzionalità renale ridotta. Ulteriori fattori di rischio per la comparsa di acidosi lattica sono: diabete complicato o scarsamente controllato, digiuno prolungato, alcolismo, insufficienza epatica e carenza di ossigeno nei tessuti (per es. in caso di disturbi della circolazione sanguigna, infarto cardiaco o altre malattie cardiocircolatorie);
• se ha un disturbo della funzionalità renale;
• se ha un disturbo della funzionalità epatica;
• se è allergico ad altri medicamenti usati per abbassare la glicemia;
• se ha o ha avuto in passato infezioni micotiche (da funghi) nelle parti intime;
• se ha una bassa pressione sanguigna;
• se viene trattato con medicamenti per abbassare la pressione sanguigna o già in passato ha avuto la pressione sanguigna troppo bassa (ipotensione);
• se la sua glicemia è molto alta e può causarle una perdita eccessiva di acqua corporea (disidratazione), che può manifestarsi con una forte sensazione di bocca asciutta o impastata, forte sete, forte sonnolenza o stanchezza, diminuita o assente emissione di urine, accelerazione della frequenza cardiaca;
• se ha nausea, vomito o febbre, oppure se non riesce a mangiare o bere. Queste condizioni possono portare a disidratazione.
• se assume un medicamento che viene usato per eliminare l'acqua dall'organismo (diuretico). Questo può comportare un'eccessiva perdita di acqua corporea (disidratazione).
• se fa uso di altri medicamenti per abbassare la glicemia. Il medico potrà decidere di modificare la dose di tali altri medicamenti;
• se è in attesa di sottoporsi a un intervento chirurgico in anestesia.

Se durante l'assunzione di Xigduo XR lei manifesta sintomi come dolore o dolorabilità alla pressione, arrossamento cutaneo, gonfiori nella zona dei genitali e del perineo, febbre o malessere, interrompa l'assunzione di Xigduo XR e contatti immediatamente il suo medico o il più vicino ospedale. Questi sintomi possono essere segno di un'infezione batterica rara ma potenzialmente letale che distrugge il tessuto sotto pelle (condizione nota anche come gangrena di Fournier) e che deve essere trattata immediatamente.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Xigduo XR contiene lattosio (zucchero del latte). Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Xigduo XR 5 mg / 500 mg contiene il colorante azoico giallo arancio S (E110). Questo può causare reazioni allergiche. I pazienti ipersensibili alle sostanze coloranti azoiche, agli acidi acetilsalicilici nonché agli antireumatici ed analgesici (inibitori della prostaglandina) non devono prendere la posologia di Xigduo XR 5 mg / 500 mg.

Se durante il trattamento con Xigduo XR manifesta capogiri, deve astenersi dal guidare veicoli o dall'utilizzare attrezzi o macchinari.

L'uso di Xigduo XR nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non è stato esaminato. Pertanto Xigduo XR non dovrebbe essere assunto dai bambini e dagli adolescenti.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può assumere Xigduo XR durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta o pianifica una gravidanza, dovrebbe consultare il suo medico prima di assumere Xigduo XR. Non dovrebbe continuare ad assumere questo medicamento, se è incinta. Chieda consiglio al medico su come controllare al meglio la sua glicemia durante la gravidanza.

Prima di assumere Xigduo XR informi il medico se sta allattando o se desidera allattare. Xigduo XR non deve essere usato durante l'allattamento.

Come usare Xigduo XR?

Prenda Xigduo XR seguendo sempre scrupolosamente le istruzioni del suo medico.

In generale Xigduo XR va preso una volta al giorno durante la cena. Ingerisca la compressa intera con un po' d'acqua. Le compresse non devono essere spezzate, frantumate o masticate. Non interrompa l'assunzione di Xigduo XR senza aver prima consultato il medico.

Il medico la sottoporrà di tanto in tanto a esami del sangue per determinare i valori della sua funzionalità renale.

Nel caso in cui dimenticasse di prendere Xigduo XR, assuma il medicamento non appena se ne ricorda. Se dovesse accorgersene solo il giorno seguente, non assuma più la dose dimenticata e prosegua con il normale schema di assunzione. Non prenda una dose doppia. Se ha preso più compresse di Xigduo XR di quanto doveva, si rivolga immediatamente al suo medico oppure si rechi in ospedale.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Xigduo XR nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Quali effetti collaterali può avere Xigduo XR?

Durante il trattamento con Xigduo XR possono insorgere i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, mancanza di appetito; basso livello di zuccheri nel sangue (ipoglicemia) - in combinazione con altri medicamenti per trattare l'iperglicemia, come sulfoniluree o insulina.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infezione micotica (candidosi) di pene o vagina, che può manifestarsi con prurito, perdite o cattivo odore; infezioni delle vie urinarie; mal di schiena; alterazioni del gusto; aumento dell'emissione di urine o minzione più frequente; difficoltà nello svuotamento della vescica; capogiri; aumento dei globuli rossi nel sangue (valori elevati di ematocrito) e alterazioni delle concentrazioni di colesterolo o lipidi nel sangue - queste alterazioni vengono rilevate con gli esami del sangue.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Sete; bocca asciutta; costipazione; risvegli notturni causati dallo stimolo a urinare; valori del sangue alterati agli esami di laboratorio (per esempio, urea).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Chetoacidosi diabetica.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), riduzione del livello di vitamina B12 nel sangue, infiammazione del fegato, reazioni cutanee quali arrossamento cutaneo, prurito, orticaria (pomfi).

Interrompa l'assunzione di Xigduo XR e consulti al più presto il suo medico nel caso in cui notasse uno dei seguenti effetti collaterali gravi:

• perdita eccessiva di liquidi (disidratazione). I segni di disidratazione sono: forte sensazione di bocca asciutta o impastata, forte sete, forte sonnolenza o stanchezza, diminuita o assente emissione di urine, aumento del battito cardiaco;
• infezione delle vie urinarie. I segni di una grave infezione delle vie urinarie sono: febbre e/o brividi, bruciore durante la minzione (orinazione), dolori alla schiena o al fianco;
• acidosi lattica. I segni di acidosi lattica sono forte nausea o vomito, episodi di diarrea, dolori addominali con crampi muscolari, malessere generale con marcata debolezza o forte accelerazione della respirazione;
• reazioni di ipersensibilità (come, per esempio, gonfiori della pelle o delle mucose, orticaria).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Xigduo XR?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film di Xigduo XR 5 mg / 500 mg contiene 5 mg di dapagliflozin sotto forma di dapagliflozin propanediolo monoidrato e 500 mg di metformina sotto forma di metformina cloridrato.

1 compressa rivestita con film di Xigduo XR 5 mg / 1000 mg contiene 5 mg di dapagliflozin sotto forma di dapagliflozin propanediolo monoidrato e 1000 mg di metformina sotto forma di metformina cloridrato.

1 compressa rivestita con film di Xigduo XR 10 mg / 500 mg contiene 10 mg di dapagliflozin sotto forma di dapagliflozin propanediolo monoidrato e 500 mg di metformina sotto forma di metformina cloridrato.

1 compressa rivestita con film di Xigduo XR 10 mg / 1000 mg contiene 10 mg di dapagliflozin sotto forma di dapagliflozin propanediolo monoidrato e 1000 mg di metformina sotto forma di metformina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460i)

Lattosio (48 mg per compressa rivestita con film)

Crospovidone (E1202)

Diossido di silicio (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Ipromellosa (E464)

Carmellosa sodica (E466) (corrisp. a 4.77 mg di sodio in Xigduo XR 5 mg/ 500 mg e Xigduo XR 10 mg/ 500 mg, rispettivamente 4.75 mg di sodio in Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg e Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg).

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico (E1203)

Diossido di titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)

Coloranti

Xigduo XR 5 mg/ 500 mg: Giallo arancio S (E110) (0.69 mg per compressa rivestita con film)

Xigduo XR 10 mg/ 500 mg e Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg: Ossido di ferro rosso (E172)

Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg: Ossido di ferro giallo (E172)

Numero dell’omologazione

65377 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Xigduo XR? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film da 5 mg/500 mg.

Confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film da 5 mg/1000 mg.

Confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film da 10 mg/500 mg.

Confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film da 10 mg/1000 mg.

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol

Metforminhydrochlorid

Hilfsstoffe

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Lactose (48 mg pro Filmtablette)

Crospovidon (E1202)

Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Hypromellose (E464)

Carmellose-Natrium (E466) (4.77 mg Natrium in Xigduo XR 5 mg/ 500 mg und Xigduo XR 10 mg/ 500 mg. 4.75 mg Natrium in Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg und Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg).

Überzug

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum (E553b)

Farbstoffe

Xigduo XR 5 mg/ 500 mg: Gelborange S (E110) (0.69 mg pro Filmtablette)

Xigduo XR 10 mg/ 500 mg und Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg: Rotes Eisenoxid (E172)

Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg: Gelbes Eisenoxid (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit veränderter Wirkstofffreigabe:

5 mg Dapagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid.

5 mg Dapagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

10 mg Dapagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid.

10 mg Dapagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xigduo XR ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:

• Anstelle von Metformin.
• Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Dapagliflozin und Metformin.
• Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
• Als initiale Kombinationstherapie

Für Studienergebnisse zu Kombinationsbehandlungen und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Xigduo XR richtet sich individualisiert nach dem laufenden Behandlungsregime des Patienten, sowie der Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Xigduo XR Filmtabletten werden 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Sie sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerstossen oder zerteilt werden.

Die Höchstdosis Xigduo XR liegt bei 10 mg Dapagliflozin/ 2000 mg Metformin XR in der Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung; dabei werden 1x täglich 2 Filmtabletten Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg eingenommen.

Therapieänderungen bei Diabetes mellitus Typ 2 müssen wegen der möglichen Störungen der Blutzuckerkontrolle stets mit Vorsicht und unter angemessener Überwachung erfolgen. Dies gilt auch bei einem Wechsel von schnell freisetzenden Metformin-Tabletten auf Metformin mit retardierter Freisetzung, wie z.B. Xigduo XR.

Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile von Xigduo XR im Stuhl als weiche Quellmasse ausgeschieden, die im Aussehen der ursprünglichen Filmtablette ähnelt.

Übliche Dosierung

Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird

Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Xigduo XR 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen, plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.

Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln

Bei Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln, sollte dieselbe Dapagliflozin-Dosis und die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt, als Kombinationspräparat Xigduo XR verabreicht werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden. Patienten, die 5 mg Dapagliflozin und 2000 mg Metformin erhalten, können nicht auf Xigduo XR umgestellt werden, wenn diese Dosierungen so beibehalten werden sollen.

Patienten, bei denen mit einem DPP4 Inhibitor und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird

Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Die bisherige Dosis des DPP4 Inhibitors soll beibehalten werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.

Patienten, bei denen mit Insulin und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird

Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Es empfiehlt sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.

Patienten, bei denen eine initiale Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin angezeigt ist

Die empfohlene Anfangsdosis bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie ist Xigduo XR 5 mg/1000 mg) einmal täglich.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Xigduo XR sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten, die eine eingeschränkte Leberfunktion hatten, wurde die Einnahme von Metformin mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Leichte Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60–89 mL/min/1.73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Moderate Nierenfunktionsstörung

In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 mL/min/1.73 m² wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 mL/min/1.73 m² und <60 mL/min/1.73 m² sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 mL/min/1.73 m² kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.

Bei Patienten mit einer eGFR von 45-60 mL/min/1.73 m² darf eine Metformin-Dosis von 2000 mg nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer eGFR <45 mL/min/1.73 m² darf Xigduo XR nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Schwere Niereninsuffizienz

Xigduo XR ist bei Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz kontraindiziert.

Ältere Patienten

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte Xigduo XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die allgemeinen Empfehlungen zur Nierenfunktion sind auch für ältere Patienten zu beachten.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Xigduo XR wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Deshalb darf Xigduo XR bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Xigduo XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels;
• akuter oder chronischer metabolischer Azidose, inklusive diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma;
• Niereninsuffizienz Grad 3B oder 4 d.h. eGFR<45 mL/min/1.73 m² (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»);
• akuten Zuständen mit möglichem Einfluss auf die Nierenfunktion, wie: Dehydrierung, schwere Infektion, Schock;
• intravaskulärer Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie: Herz- oder Ateminsuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock;
• Einschränkung der Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»);
• akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Xigduo XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Laktatazidose

Eine Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation (welche ohne sofortige Behandlung eine hohe Mortalität aufweist), die infolge einer Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Xigduo XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle einer Laktatazidose betrafen vor allem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion.

Die Inzidenz einer Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie berücksichtigt bzw. vermieden werden.

Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere:

• mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus / Ketose;
• Dehydrierung;
• Leberinsuffizienz;
• alle Erkrankungen, welche mit einer Hypoxie einhergehen, wie z.B. Schockzustände, akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt;
• Erkrankungen, welche mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einhergehen, wie z.B. schwere Infektionen oder Hypoperfusion;
• längere Nahrungskarenz;
• übermässiger Alkoholkonsum;
• Komedikation mit Arzneimitteln, welche zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können.

Die Patienten/Patientinnen bzw. ihre Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose sowie über deren mögliche Symptome informiert werden. Diese sind zunächst unspezifisch und umfassen insbesondere Muskelkrämpfe, Bauchschmerzen, gastrointestinale Störungen, erhöhte Atemfrequenz und ausgeprägte Schwäche. Später kommt es zusätzlich zu azidotischer Dyspnoe und Hypothermie, gefolgt von Koma.

In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, ein Laktatspiegel im Plasma >5 mmol/L sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient.

Bei Verdacht auf eine metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Xigduo XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).

Ketoazidose

Unter Behandlung mit Xigduo XR und anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Xigduo XR ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.

Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/L (250 mg/dL) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Xigduo XR bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden.

Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Xigduo XR sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2

Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bisher unter Xigduo XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des Blut-pH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Xigduo XR sofort abgesetzt, und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Xigduo XR soll daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 mL/min/1.73 m² liegt, nicht angewendet werden.

Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Laktatazidose» oben). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit einer eGFR <45 mL/min/1.73 m² nicht angewendet werden.

Überwachung der Nierenfunktion

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• vor Therapiebeginn
• bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich;
• bei Patienten mit leicht- oder mässiggradiger Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten mindestens zwei- bis viermal jährlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»)
• vor der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können; anschliessend periodische Überprüfung.

Falls die eGFR dauerhaft unter 45 mL/min/1.73 m² abfällt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.

Chirurgische Eingriffe

Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Xigduo XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.

Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Xigduo XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen stabilen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).

Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel und/oder einer Hypotonie

Aufgrund des Wirkungsmechanismus induziert Dapagliflozin die osmotische Diurese, was zu der in klinischen Studien beobachteten mässigen Abnahme des Blutdrucks führen kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.

Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests und der Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vitamin B12 Spiegel

Eine Abnahme der Vitamin-B12-Absorption mit einer Abnahme der Vitamin-B12-Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Genitale Infektionen

Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Xigduo XR überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämie verursachen

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Fournier-Gangrän

Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bie Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Xigduo XR erhielten, Fälle von nektrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männern betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.

Patienten, die mit Xigduo XR behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Xigduo XR sollte abgesetzt werden und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Die Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Xigduo XR 5 mg/ 500 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Xigduo XR 5 mg/ 500 mg mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Bei gesunden Probanden wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Dapagliflozin und Metformin (Mehrfachdosierung) weder die Dapagliflozin- noch die Metforminpharmakokinetik wesentlich verändert.

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Xigduo XR durchgeführt. Die folgenden Aussagen beruhen auf den verfügbaren Daten zu den einzelnen Wirkstoffen.

Dapagliflozin

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt primär durch die UGT1A9-abhängige Glukuronid-Konjugation.

Die Auswirkungen von Rauchen, Ernährung, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht speziell untersucht.

In-vitro-Studien

In In‑vitro‑Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom‑P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.

Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P‑gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin

In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, wurde die Pharmakokinetik von Dapagliflozin nicht verändert durch: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin.

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glukoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden hatte. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9‑Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glukose‑Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Diuretika

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, die die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetika, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nikotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (C_max um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die C_max von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H₂-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, die die unerwünschten Wirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika

Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Jodhaltige Kontrastmittel

Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol

Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, die die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (C_max um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten mit der Anwendung von Xigduo XR oder Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität von Dapagliflozin bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Xigduo XR während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.

Begrenzte Daten lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko von angeborenen Missbildungen assoziiert ist. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.

Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Xigduo XR abgesetzt werden.

Stillzeit

Mit der Kombination der beiden Wirkstoffe von Xigduo XR wurden keine Studien an säugenden Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin oder Metformin beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Studien haben gezeigt, dass sowohl Dapagliflozin als auch Metformin in die Milch von säugenden Ratten übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Xigduo XR darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mit Xigduo XR oder Dapagliflozin durchgeführt. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Xigduo XR in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurden keine klinischen Studien mit Xigduo XR Filmtabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Xigduo XR mit gleichzeitig gegebenem Dapagliflozin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).

Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter der Kombination Dapagliflozin plus Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung beobachtet wurden, sind anschliessend aufgeführt. Darin enthalten sind Daten von einer begrenzten Anzahl Patienten, die Metformin mit verzögerter Freisetzung erhielten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Dapagliflozin plus Metformin

Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Daten-Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Daten Pool der 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1'185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.

Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in allen Studien waren Infektionen des Genitalbereichs.

Dapagliflozin

In den klinischen Studien zu Typ-2-Diabetes wurden mehr als 15'000 Patienten mit Dapagliflozin behandelt.

Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.

Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika

In der eigens dem kardiovaskulären (CV) Outcome gewidmeten Studie DECLARE an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhielten 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Dapagliflozin-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Dapagliflozin plus Metformin und in Berichten nach der Marktzulassung identifiziert. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs^a, Harnwegsinfektionen ^b.

Gelegentlich: Pilzinfektionen**.

Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: erhöhter Hämatokrit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit Insulin).

Häufig: Dyslipidämie.

Gelegentlich: Volumenmangel^c, Durst, Gewichtsreduktion.

Selten: diabetische Ketoazidose^d (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten: Laktatazidose^§, Vitamin-B12-Mangel^§.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksstörungen^§, Schwindel.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Gastrointestinale Symptome^e§.

Gelegentlich: Obstipation, Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankung

Sehr selten: Leberfunktionsstörungen^§, Hepatitis^§.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Urtikaria^§, Erythem^§, Pruritus^§.

Unbekannt: Ausschlag^f.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Polyurie^g, Dysurie.

Gelegentlich: Nykturie, erhöhter Harnstoff im Blut.

Funktionsstörung des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus, Pruritus genitalis.

^a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektion und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.

^b Harnwegsinfektionen schliesst mehrere Standardbegriffe ein einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.

^c Volumenmangel schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.

^d Identifiziert in der grossen CV-Outcome-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.

^e Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten meist zu Therapiebeginn auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück.

^f Ausschlag beinhaltet die folgenden Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.

^g Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.

^§ Diese unerwünschten Wirkungen und Häufigkeitsangaben basieren auf Informationen der in der Schweiz verfügbaren Zusammenfassung der Merkmale von Arzneimitteln mit Metformin.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diabetische Ketoazidose (DKA)

In einer grossen kardiovaskulären Ergebnisstudie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypoglykämie

Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie ab.

In Studien mit Dapagliflozin in der Add-on Kombination mit Metformin wurde über leichte Hypoglykämie-Ereignisse in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Metformin behandelten Gruppe, Dapagliflozin 5 mg plus Metformin Gruppe und in der mit Placebo plus Metformin Gruppe mit vergleichbarer Häufigkeit berichtet. Es wurden keine schweren Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.

In Studien mit Dapagliflozin in der Add-on Therapie mit Metformin oder in der Add-on Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Bei einer Studie zur Add-on Therapie mit Insulin wurden höhere Hypoglykämieraten beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie zur Add-on Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin, bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.

In einer grossen CV-Outcome Studie mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0,7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.

Volumenmangel

Zwei gepoolten Analysen untersuchten unerwünschte Wirkungen betreffend Volumenmangel (einschliesslich Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie). In 13 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurden diese unerwünschte Wirkung für 1.1% (Dapagliflozin 10 mg) bzw. 0.7% (Placebo) der Patienten berichtet. In 21 Aktiv-oder Placebo-kontrollierten Studien traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen dieser Kategorie bei <0.2% der Patienten und mit gleicher Häufigkeit in den beiden Studienarmen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der grossen CV-Outcome-Studie war die Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die auf eine Volumenmangel hindeuten, gering und zwischen den Gruppen ausgewogen verteilt: 213 (2.5%) bzw. 207 (2.4%) bei Patienten in der Dapagliflozin- bzw. der Placebo-Gruppe, davon 81 (0.9%) bzw. 70 (0.8%) schwer­wiegende Ereignisse. Auch für die untersuchten Subgruppen (Alter, Anwendung von Diuretika, Blutdruck und Anwendung von ACEi/ARB) zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungs­gruppen für diese unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten mit einer eGFR <60 mL/min/1.73 m² zu Studienbeginn waren in der Dapagliflozin-Gruppe 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die auf Volumenmangel hindeuteten, und in der Placebo-Gruppe 13 Ereignisse zu verzeichnen.

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs

Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.

Harnwegsinfektionen

Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.

Renale unerwünschte Wirkungen

Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte eine geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatininins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dL versus 0.008 mg/dL und 0.019 mg/dL versus 0.008 mg/dL).

Laboruntersuchungen

Erhöhter Hämatokrit

Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus 0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphats

In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dL versus -0.04 mg/dL). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dL in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dL in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.

Auswirkung auf die Lipide

In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride 2.7% versus -0.7%.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine Daten zur Überdosierung von Xigduo XR.

Dapagliflozin

Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyte und Biomarker für die Nierenfunktion.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung eingeleitet werden. Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Metformin

Eine starke Überdosierung von Metformin oder ein gleichzeitig bestehendes Risiko kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss im Krankenhaus behandelt werden.

Behandlung

Laktat und Metformin sind hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BD15

Wirkungsmechanismus

Dapagliflozin

Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glukose-Kotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.

SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar.

Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glukosespiegel im Plasma, indem es die renale Glukose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glukose im Urin führt. Diese renale Glukoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten.

Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glukosemenge ist von der Blutglukosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glukosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie.

Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.

Die Hemmung des Glukose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht ausserdem mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.

Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glukosetransporter, die für den Glukosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glukosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, die sich sowohl auf die basalen als auch auf die postprandialen Plasmaglukosespiegel bezieht. Es stimuliert die Insulinausschüttung nicht und ruft deshalb bei einer Monotherapie keine Hypoglykämie hervor.

Metformin kann seine Wirkung über drei Mechanismen entfalten:

• durch Herabsetzung der Glukoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
• im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung führt
• durch Verlangsamung der intestinalen Glukoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöhte die Transportkapazität bestimmter Typen von membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Diese Wirkung wurde in kontrollierten klinischen Studien von mittlerer und langer Dauer für therapeutische Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyzeridspiegel.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden und bei Probanden mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.

Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.

Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 mL/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.

Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/L (‑0.33 bis ‑0.87 mg/dL).

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien mit Xigduo XR wurden nicht durchgeführt. In den nachfolgend beschriebenen Studien wurde Dapagliflozin in freier Kombination mit Metformin verabreicht. Eingesetzt wurde retardiertes und nicht retardiertes Metformin. Die Mehrzahl der Patienten erhielt nicht retardiertes Metformin.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, die mit Metformin allein oder in Kombination mit einem DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin) oder Insulin unzureichend kontrolliert waren. Die Behandlung mit Dapagliflozin plus Metformin bewirkte bei allen Dosierungen klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserungen des HbA_1c-Werts und der Nüchtern-Plasma-Glukose-Werte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin. Diese klinisch relevanten glykämischen Wirkungen hielten während Langzeit-Verlängerungen bis zu 104 Wochen an. Senkungen des HbA_1c-Wertes wurden über die Subgruppen hinweg einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Erkrankungsdauer und Body-Mass-Index-Ausgangswert (BMI) beobachtet.

In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.

Glykämische Kontrolle

In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin 10 mg bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA_1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA_1c‑Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht‑Unterlegenheit (Tabelle 1). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA_1c‑Wertes gegenüber dem Ausgangswert ‑0.32% für Dapagliflozin und ‑0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47%). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56.2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50.0%.

Tabelle 1. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add‑on‑Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCF^a)

^a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten

^b Randomisierte und behandelte Patienten mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert

^c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

^d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin

^* p-Wert <0.0001

Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin oder in Kombination mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten mittleren Reduktion des HbA_1c-Wertes in Woche 24 verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (p <0.0001; Tabellen 2 und 3).

Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA_1c‑Wertes blieb in den Add‑on‑Kombinationsstudien erhalten. In der Studie zur Add‑on‑Therapie mit Metformin blieben die Reduktionen des HbA_1c‑Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für Dapagliflozin 5 mg, 10 mg bzw. Placebo). Für Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo ‑0.44% bzw. 0.15%. In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA_1c‑Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, ‑0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. ‑0.06% für Placebo. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin‑Dosis mit einer mittleren Dosis von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo‑Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72.4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60.8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54.8%.

Tabelle 2: Ergebnisse von 24‑wöchigen (LOCF^a), Placebo‑kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add‑on‑Kombination mit Metformin

¹ Metformin ≥1500 mg/Tag

^a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue‑Therapie vor der Rescue‑Therapie)

^b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

^c Least‑Squares‑Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

^* p‑Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

^** p‑Wert <0.05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 3: Ergebnisse von 24‑wöchigen (LOCF^a), Placebo‑kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add‑on‑Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)

¹ Metformin ≥1500 mg/Tag

² Sitagliptin 100 mg/Tag

^a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue‑Therapie vor der Rescue‑Therapie)

^b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

^c Least‑Squares‑Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

^* p‑Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 4: Ergebnisse einer Placebo‑kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCF^a)

^a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin‑Auftitration, falls erforderlich)

^b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen

^c Least‑Squares‑Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels

^* p‑Wert <0.0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

¹ Auftitration des Insulin‑Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Patienten vordefinierte FPG‑Kriterien erfüllten.

² Fünfzig Prozent der Patienten erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.

Initiale Kombinationstherapie mit Xigduo XR

In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA_1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA_1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA_1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase).

* LOCF: Der letzte vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.

^† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.

^‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.

^§ p-Wert <0.0001.

^¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.

^# p-Wert <0.05.

Nüchtern-Plasma-Glukose (fasting plasma glucose, FPG)

Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Add‑on‑Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern‑Plasma‑Glukose (‑1.90 bis ‑1.18 mmol/L) verglichen mit Placebo (‑0.33 bis 0.21 mmol/L) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.

Postprandiale Glukose

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add‑on‑Therapie mit Sitagliptin plus Metformin führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glukose nach 2 Stunden, die bis Woche 48 anhielt.

Blutdruck

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um ‑3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um ‑1.8 mmHg versus ‑0.5 mmHg beim systolischen und ‑0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um ‑2.1 mmHg.

Kardiovaskuläre Outcome Studie (DECLARE)

Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmako­therapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss «Standard of Care (SoC)» angepasst werden.

Der mittlere HbA_1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m². Die Studien­population mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand überwiegend (59.4%) aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen Studienteilnehmer (40.6%) wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 mL/min/1.73 m² (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60 mL/min/1.73 m²), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.

Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55.5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).

Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Patienten mit einem HbA1c‑Ausgangswert ≥9%

Bei Patienten mit einem HbA_1c‑Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA_1c‑Wertes in Woche 24 in der Add‑on‑Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: ‑1.32% und ‑0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 mL/min/1.73 m2)

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 mL/min/1.73 m² (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA_1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA_1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA_1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo 0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34%, (95%CI -0.53, -0.15).

Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 mL/min/1.73 m², Placebo: -0.90 mL/min/1.73 m²) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.

In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 mL/min/1.73 m² eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 mL/min/1.73 m²). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).

Pharmakokinetik

Xigduo XR‑Kombinationstabletten sind bioäquivalent zur gleichzeitigen Anwendung der entsprechenden Dosen von Dapagliflozin und Metforminhydrochlorid (XR) als einzelne Tabletten.

Absorption

Die Anwendung von Xigduo XR nach einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Anwendung im nüchternen Zustand führte bei gesunden Probanden zu einer gleichen Exposition (AUC) sowohl gegenüber Dapagliflozin als auch Metformin. Die Mahlzeit führte dazu, dass sich die maximale Plasmakonzentration von Dapagliflozin um 35% verringerte und die maximale Plasmakonzentration von Dapagliflozin 1 bis 2 Stunden später erreicht wurde. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Dapagliflozin

Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der C_max‑ und AUC_τ‑Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/mL bzw. 628 ng h/mL. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10‑mg‑Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die C_max von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte t_max um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Metformin

Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird C_max nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; C_max liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1x täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und C_max im steady state weniger als Dosis-proportional. Die C_max Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/mL für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1x täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.

Distribution

Dapagliflozin

Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei verschiedenen Krankheitszuständen (z.B. Nieren‑ oder Leberfunktionsstörungen) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.

Metformin

Distributionsstudien mit Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wurden nicht durchgeführt; das apparente Distributionsvolumen (V/F) von Metformin nach oraler Einmalgabe von 850 mg Metformin mit nicht retardierter Wirkstofffreisetzung belief sich im Durchschnitt auf 654 ± 358 l. Metformin wird in vernachlässigbarem Umfang an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, deren Plasmaproteinbindung mehr als 90% beträgt. Metformin verteilt sich vermutlich zeitabhängig in den Erythrozyten.

Metabolismus

Dapagliflozin

Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin‑3‑O‑glucuronid entsteht. Dapagliflozin‑3‑O‑glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin‑3‑O‑glukuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in der Leber und der Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP‑vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.

Metformin

Studien mit intravenöser Einmalgabe an gesunde Probanden zeigen, dass Metformin unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird und weder dem hepatischen Metabolismus (es wurden keine Metaboliten beim Menschen gefunden) noch der biliären Ausscheidung unterliegt.

Studien zum Metabolismus mit Metformin mit retardierter Freisetzung wurden nicht durchgeführt.

Elimination

Dapagliflozin

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t_1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12.9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [¹⁴C]‑Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Metformin

Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.

Linearität/Nicht Linearität

Dapagliflozin

Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Dapagliflozin

Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren C_max und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren C_max und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden.

Metformin

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war in einigen Fällen mit Laktatazidose assoziiert. Xigduo XR ist deshalb bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 mL/min/1.73 m² ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dapagliflozin

Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin‑Exposition ist nicht bekannt.

Metformin

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose.

Ältere Patienten

Dapagliflozin

Bei Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.

Metformin

Limitierte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei gesunden älteren Probanden deuten darauf hin, dass die Gesamt-Plasmaclearance von Metformin im Vergleich zu gesunden jungen Probanden vermindert, die Halbwertszeit verlängert und die C_max erhöht ist. Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit dem Alter vor allem auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Dapagliflozin und Metformin XR wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Geschlecht

Dapagliflozin

Die mittlere AUC_ss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117%, 124%).

Metformin

Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin wiesen bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede auf (Männer = 19, Frauen = 16). Ebenso war die antihyperglykämische Wirkung von Metformin in kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zwischen Männern und Frauen vergleichbar.

Körpergewicht

Dapagliflozin

Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Ethnische Zugehörigkeit

Dapagliflozin

Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.

Metformin

Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.

Präklinische Daten

In einer 3-monatigen Studie an Ratten wurden bei Expositionen in Höhe des 52- bzw. 1.4fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) für Dapagliflozin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.

Dapagliflozin

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mutagenität

Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/mL. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.

Karzinogenität

In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.

Reproduktionstoxizität

Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.

Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Dapagliflozin -assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus sprechen die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachteten ungünstigen Effekte auf die Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Xigduo XR in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.

In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin‑Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen‑Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15‑fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1‑monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.

In einer separaten Studie zur prä‑ und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin‑Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415‑fache bzw. 137‑fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen‑Expositionen entsprechend dem 29‑fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19‑fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.

Metformin

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5- anhydroglucitol -Assay

Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65377 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

Mai 2020

Composizione

Principi attivi

Dapagliflozin sotto forma di dapagliflozin propanediolo monoidrato

Metformina cloridrato

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460i)

Lattosio (48 mg per compressa rivestita con film)

Crospovidone (E1202)

Diossido di silicio (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Ipromellosa (E464)

Carmellosa sodica (E466) (4,77 mg di sodio in Xigduo XR 5 mg/ 500 mg e Xigduo XR 10 mg/ 500 mg. 4,75 mg di sodio in Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg e Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg).

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico (E1203)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol

Talco (E553b)

Coloranti

Xigduo XR 5 mg/ 500 mg: Giallo arancio S (E110) (0,69 mg per compressa rivestita con film)

Xigduo XR 10 mg/ 500 mg e Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg: Ossido di ferro rosso (E172)

Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg: Ossido di ferro giallo (E172)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa a rilascio modificato:

5 mg di dapagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato.

5 mg di dapagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato.

10 mg di dapagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato.

10 mg di dapagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Xigduo XR è indicato, assieme alla dieta e all'attività fisica, negli adulti (a partire dai 18 anni) con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato:

• al posto di metformina.
• in sostituzione dei principi attivi dapagliflozin e metformina già somministrati separatamente.
• come terapia combinata add-on con altri medicamenti ipoglicemizzanti.
• come terapia combinata iniziale.

Per i risultati dello studio relativo ai trattamenti combinati e agli effetti sugli eventi cardiovascolari vedere paragrafo «Efficacia clinica».

Posologia/Impiego

La posologia di Xigduo XR dipende, su base individualizzata, dal regime di trattamento corrente del paziente e dall'efficacia e dalla tollerabilità.

Le compresse rivestite con film di Xigduo XR si assumono 1 volta al giorno, al pasto serale. Vanno ingerite intere e non devono essere frantumate né divise.

La dose massima di Xigduo XR è di 10 mg di dapagliflozin/ 2000 mg di metformina XR nella formulazione a rilascio ritardato di principio attivo; si assumono 2 compresse rivestite con film di Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg 1 volta al giorno.

A causa dei possibili disturbi del controllo glicemico, le modifiche alla terapia in caso di diabete mellito di tipo 2 devono essere effettuate sempre con cautela e sotto adeguato monitoraggio. Ciò vale anche nel caso di un passaggio da compresse di metformina a rilascio rapido a metformina a rilascio ritardato, come ad es. Xigduo XR.

Occasionalmente i componenti non attivi di Xigduo XR vengono escreti nelle feci come massa espansa morbida, simile nell'aspetto alla compressa rivestita con film originaria.

Posologia abituale

Pazienti nei quali il controllo della glicemia ottenuto con metformina in monoterapia è insufficiente

Per i pazienti nei quali metformina in monoterapia non consente un sufficiente controllo della glicemia, la dose iniziale consueta di Xigduo XR dovrebbe essere di 5 mg di dapagliflozin 1 volta al giorno, più la dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento o la dose di metformina più vicina a quella assunta fino a quel momento. In pazienti che tollerano Xigduo XR a una dose di 5 mg di dapagliflozin e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose di dapagliflozin di Xigduo XR può essere aumentata a 10 mg 1 volta al giorno.

Pazienti che effettuano il passaggio da una terapia combinata con dapagliflozin e metformina a Xigduo XR

In pazienti che effettuano il passaggio da una terapia combinata con dapagliflozin e metformina a Xigduo XR, si dovrebbero somministrare la stessa dose di dapagliflozin e la dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento o la dose di metformina più vicina alla dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento sotto forma di preparato combinato Xigduo XR. In pazienti che tollerano Xigduo XR a una dose di 5 mg di dapagliflozin e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose di dapagliflozin di Xigduo XR può essere aumentata a 10 mg 1 volta al giorno. Per i pazienti che ricevono 5 mg di dapagliflozin e 2000 mg di metformina non è possibile effettuare il passaggio a Xigduo XR se si devono mantenere queste posologie.

Pazienti nei quali il controllo della glicemia ottenuto con un inibitore della DPP4 e metformina è insufficiente

La dose iniziale consueta di Xigduo XR dovrebbe essere di 5 mg di dapagliflozin 1 volta al giorno più la dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento o la dose di metformina più vicina a quella assunta fino a quel momento. La dose corrente dell'inibitore della DPP4 deve essere mantenuta. In pazienti che tollerano Xigduo XR a una dose di 5 mg di dapagliflozin e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose di dapagliflozin di Xigduo XR può essere aumentata a 10 mg 1 volta al giorno.

Pazienti nei quali il controllo della glicemia ottenuto con insulina e metformina è insufficiente

La dose iniziale consueta di Xigduo XR dovrebbe essere di 5 mg di dapagliflozin 1 volta al giorno più la dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento o la dose di metformina più vicina a quella assunta fino a quel momento. Si raccomanda di diminuire inizialmente la dose di insulina al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). In pazienti che tollerano Xigduo XR a una dose di 5 mg di dapagliflozin e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose di dapagliflozin di Xigduo XR può essere aumentata a 10 mg 1 volta al giorno.

Pazienti per i quali è indicata una terapia di combinazione iniziale con dapagliflozin e metformina

La posologia iniziale raccomandata in caso di utilizzo nell'ambito di una terapia combinata iniziale è Xigduo XR 5 mg/1000 mg una volta al giorno.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Xigduo XR non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In pazienti con una compromissione della funzionalità epatica, l'assunzione di metformina è stata associata ad alcuni casi di acidosi lattica (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Disturbo lieve della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²).

Disturbo moderato della funzionalità renale

Nello specifico studio di efficacia su pazienti con una eGFR da 45 fino a <60 mL/min/1,73 m² è stata esaminata esclusivamente la dose da 10 mg al giorno (vedere «Proprietà/effetti»). In pazienti con eGFR compresa tra 45 mL/min/1,73 m² e <60 mL/min/1,73 m², una terapia con dapagliflozin dovrebbe essere avviata alla dose di 10 mg/giorno. In pazienti che durante un trattamento con dapagliflozin mostrano una riduzione dell'eGFR a <60 mL/min/1,73 m², la terapia può invece proseguire alla posologia corrente, sotto stretto monitoraggio metabolico.

In pazienti con una eGFR di 45-60 mL/min/1,73 m² non si deve superare una dose di metformina di 2000 mg.

Xigduo XR non deve essere utilizzato in pazienti con una eGFR <45 mL/min/1,73 m² (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Grave insufficienza renale

Xigduo XR è controindicato in presenza di una grave insufficienza renale.

Pazienti anziani

Poiché la metformina viene escreta per via renale e i pazienti più anziani hanno tendenzialmente una ridotta funzionalità renale, Xigduo XR dovrebbe essere utilizzato con cautela in età avanzata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Le raccomandazioni generali sulla funzionalità renale vanno osservate anche per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Xigduo XR nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate. Pertanto, Xigduo XR non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Controindicazioni

Xigduo XR è controindicato in pazienti con:

• ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento;
• acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa chetoacidosi diabetica, con o senza coma;
• insufficienza renale di grado 3B o 4 ovvero eGFR <45 mL/min/1,73 m² (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»);
• condizioni acute con possibile effetto sulla funzionalità renale quali: disidratazione, infezione grave, shock;
• somministrazione intravascolare di agenti di contrasto a base di iodio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»);
• patologie croniche o acute che possono causare un'ipossia tissutale quali: insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• limitazione della funzionalità epatica (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»);
• intossicazione da alcol acuta, alcolismo.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

Xigduo XR non dovrebbe essere usato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento di una chetoacidosi diabetica.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave (se non trattata immediatamente, è caratterizzata da un'elevata mortalità) che può manifestarsi in seguito a un accumulo di metformina, un componente di Xigduo XR. I casi di acidosi lattica riferiti in pazienti in trattamento con metformina hanno riguardato soprattutto pazienti con diabete mellito di tipo 2 con notevole compromissione della funzionalità renale.

L'incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta tenendo in considerazione o evitando altri fattori di rischio.

Questi fattori di rischio includono soprattutto:

• diabete mellito scarsamente controllato / chetosi;
• disidratazione;
• insufficienza epatica;
• tutte le patologie che si accompagnano a ipossia come ad es. stati di shock, insufficienza cardiaca congestizia acuta, infarto miocardico acuto;
• patologie che si accompagnano a una compromissione della funzionalità renale come ad es. infezioni gravi o ipoperfusione;
• carenza alimentare prolungata;
• consumo eccessivo di alcol;
• terapia concomitante con medicamenti che possono portare a un peggioramento della funzionalità renale.

I pazienti o coloro che si prendono cura di loro dovrebbero essere informati del rischio di acidosi lattica e dei suoi possibili sintomi. Questi sono in primis aspecifici e comprendono in particolare crampi muscolari, dolori addominali, disturbi gastrointestinali, aumentata frequenza respiratoria e forte debolezza. Successivamente compaiono dispnea con acidosi e ipotermia, seguite dal coma.

La diagnostica di laboratorio evidenzia una riduzione del pH ematico, un livello di lattato nel plasma >5 mmol/L, un aumentato gap anionico e un più alto rapporto lattato/piruvato.

Nel sospetto di un'acidosi metabolica, il trattamento con Xigduo XR dovrebbe essere interrotto e il paziente ospedalizzato immediatamente (vedere «Sovradosaggio»).

Chetoacidosi

Durante il trattamento con Xigduo XR e altri SGLT2 inibitori, in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2 sono stati osservati casi di chetoacidosi diabetica (CAD) gravi e talvolta pericolosi per la vita. Xigduo XR non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Nei pazienti che durante il trattamento con Xigduo XR presentano sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolori addominali, sete eccessiva, disturbi respiratori, esaurimento e confusione, si dovrebbe ricercare la presenza di una chetoacidosi mediante un test dei corpi chetonici, anche se la glicemia è inferiore a 14 mmol/L (250 mg/dL). Nel sospetto di una chetoacidosi, Xigduo XR dovrebbe essere interrotto fino a un accertamento conclusivo.

I fattori che predispongono alla chetoacidosi comprendono una bassa riserva funzionale di cellule beta a seguito di patologie del pancreas (ad es. diabete mellito di tipo 1, pancreatite o intervento al pancreas in anamnesi), riduzione della dose di insulina, dieta povera di carboidrati, ridotto apporto calorico o aumentato fabbisogno di insulina a causa di infezioni, malattie o interventi chirurgici nonché abuso di alcol. In questi pazienti, Xigduo XR dovrebbe essere utilizzato con cautela.

Alterazione della condizione clinica di pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente ben controllato

Poiché Xigduo XR contiene metformina, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 finora ben controllati con Xigduo XR, i quali sviluppano in seguito anomalie dei valori di laboratorio o segni clinici di patologia (in particolare, sintomi aspecifici e non chiari), si dovrebbe controllare immediatamente se siano presenti evidenze di chetoacidosi o acidosi lattica. L'esame dovrebbe comprendere una determinazione degli elettroliti sierici e dei chetoni, del livello di glucosio ematico e, se indicato, del pH ematico nonché del livello di lattato e di piruvato. Alla comparsa di un'acidosi di qualunque forma, Xigduo XR deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate ulteriori misure mediche appropriate.

Utilizzo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

L'efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzionalità renale. Pertanto, Xigduo XR non deve essere utilizzato nei pazienti con eGFR persistentemente <45 mL/min/1,73 m².

La metformina viene escreta per via renale e il rischio di un accumulo di metformina e di acidosi lattica aumenta all'aumentare dell'insufficienza renale (vedere paragrafo «Acidosi lattica» sopra). Pertanto, Xigduo XR non deve essere usato in pazienti con un eGFR <45 mL/min/1,73 m²:

Monitoraggio della funzionalità renale

Il monitoraggio della funzionalità renale viene raccomandato come segue:

• prima di iniziare la terapia;
• almeno una volta all'anno nei pazienti con funzionalità renale normale;
• almeno due-quattro volte all'anno in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve o moderato e in pazienti anziani (vedere anche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»);
• prima dell'utilizzo concomitante di medicamenti che possono compromettere la funzionalità renale; infine, controllo periodico.

Se l'eGFR cade durevolmente sotto i 45 mL/min/1,73 m², si deve porre termine alla terapia con Xigduo XR.

Interventi chirurgici

Poiché Xigduo XR contiene metformina, il trattamento dovrebbe essere interrotto 48 ore prima di un intervento chirurgico elettivo in anestesia generale, spinale o epidurale. L'utilizzo di Xigduo XR non dovrebbe generalmente riprendere prima di 48 ore dopo l'intervento e solo dopo un nuovo controllo della funzionalità renale con risultato normale.

Somministrazione di agenti di contrasto a base di iodio

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto a base di iodio per gli esami radiologici può provocare insufficienza renale, risultata associata ad acidosi lattica in pazienti trattati con metformina. Pertanto Xigduo XR dovrebbe essere interrotto prima dell'esame o al momento dell'esame e ripreso non prima che siano trascorse 48 ore e solo se un nuovo controllo della funzionalità renale restituisce un risultato stabile (vedere «Interazioni»).

Utilizzo nei pazienti con rischio di deplezione di volume e/o ipotensione

Per via del meccanismo d'azione, dapagliflozin induce diuresi osmotica, il che può portare a una riduzione moderata della pressione arteriosa osservata negli studi clinici (vedere «Proprietà/effetti»). In pazienti con livelli di glucosio ematico molto alti questa riduzione può essere più marcata.

In caso di malattie intercorrenti che possono condurre a una deplezione di volume (ad es. patologie gastrointestinali), si raccomanda un attento monitoraggio del volume (ad es. esame obiettivo, misurazioni della pressione arteriosa, esami di laboratorio e degli elettroliti). Nei pazienti che sviluppano una deplezione di volume, si raccomanda una sospensione temporanea del trattamento con Xigduo XR fino a correggere la deplezione di volume (vedere «Effetti indesiderati»).

Livello di vitamina B12

Durante il trattamento di lungo corso con metformina è stata osservata una riduzione dell'assorbimento della vitamina B12 con una riduzione del livello ematico di vitamina B12 (cfr. «Effetti indesiderati»).

Infezioni genitali

In pazienti con infezioni genitali micotiche ricorrenti, si dovrebbe riconsiderare il trattamento con Xigduo XR per accertarsi che il beneficio della terapia sia superiore al rischio (vedere «Effetti indesiderati»).

Utilizzo concomitante con medicamenti noti per causare ipoglicemia

L'insulina e i principi attivi insulinotropici, quali ad esempio le sulfoniluree, possono indurre ipoglicemia. Pertanto, con la somministrazione concomitante di Xigduo XR può essere necessaria una riduzione della dose di insulina o del principio attivo insulinotropico al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Gangrena di Fournier

Nel corso della sorveglianza del medicamento dopo l'introduzione sul mercato, in pazienti con diabete mellito trattati con SGLT2 inibitori tra cui Xigduo XR sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un'infezione necrotizzante molto rara, ma grave e potenzialmente pericolosa per la vita, che richiede un intervento chirurgico urgente. Sono stati interessati sia uomini che donne. Gli esiti gravi hanno compreso ricoveri ospedalieri, diversi interventi chirurgici e casi di decesso.

I pazienti in trattamento con Xigduo XR che presentano dolori o dolorabilità alla pressione, eritema o gonfiori nell'area genitale o perineale, come anche febbre o malessere, dovrebbero essere esaminati per la presenza di fascite necrotizzante. Se sussiste un sospetto corrispondente, va subito avviato un trattamento con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente un debridement chirurgico. Xigduo XR dovrebbe essere interrotto e sostituito con un'adeguata alternativa terapeutica, monitorando attentamente la glicemia.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, è cioè essenzialmente «senza sodio».

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Xigduo XR 5 mg/ 500 mg contiene il colorante azoico giallo tramonto S (E110). Xigduo XR 5 mg/ 500 mg deve essere usato con cautela in pazienti con ipersensibilità ai coloranti azoici, all'acido acetilsalicilico e ad altri inibitori delle prostaglandine.

Interazioni

In volontari sani, la somministrazione concomitante di dapagliflozin e metformina (posologia multipla) non ha modificato in misura sostanziale la farmacocinetica né di dapagliflozin né di metformina.

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione con Xigduo XR. Le seguenti affermazioni si basano sui dati disponibili per i singoli principi attivi.

Dapagliflozin

La metabolizzazione di dapagliflozin avviene primariamente attraverso la glucurono-coniugazione dipendente da UGT1A9.

Gli effetti del fumo, dell'alimentazione, dei preparati fitoterapeutici e del consumo di alcool sulla farmacocinetica di dapagliflozin non sono stati specificamente esaminati.

Studi in vitro

In studi in vitro, dapagliflozin non ha né inibito il citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 né ha indotto il CYP1A2, il CYP2B6 o il CYP3A4. Pertanto non ci si deve attendere che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicamenti somministrati in concomitanza, che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Effetti di dapagliflozin su altri medicamenti

In studi d'interazione con soggetti sani, in cui è stato principalmente utilizzato un disegno con somministrazione unica, dapagliflozin non ha alterato la farmacocinetica di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della P‑gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9) o gli effetti anticoagulanti del warfarin misurati in base all'INR. La combinazione di una singola dose di dapagliflozin da 20 mg con simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha causato un aumento dell'AUC della simvastatina del 19% e un aumento dell'AUC dell'acido simvastatinico del 31%. L'aumento dell'esposizione a simvastatina e all'acido simvastatinico viene classificato come non clinicamente rilevante.

Effetti di altri medicamenti su dapagliflozin

In studi di interazione su soggetti sani, in cui è stato principalmente utilizzato un disegno con somministrazione unica, la farmacocinetica di dapagliflozin non è stata alterata da: metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.

In seguito a somministrazione concomitante di rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi responsabili della metabolizzazione dei medicamenti), è stata osservata una riduzione del 22% dell'esposizione sistemica a dapagliflozin, che però non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Non ci si attende alcun effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito all'utilizzo concomitante di dapagliflozin e acido mefenamico (un inibitore UGT1A9), è stato osservato un aumento del 55% dell'esposizione sistemica a dapagliflozin, ma senza effetti clinicamente significativi sull'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Diuretici

Dapagliflozin può potenziare l'effetto diuretico dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metformina

In caso di somministrazione dei medicamenti elencati di seguito in concomitanza con metformina e in caso di interruzione di questi medicamenti durante la terapia con metformina, il livello del glucosio ematico dovrebbe essere controllato attentamente informando di conseguenza i pazienti. Se necessario, occorre aggiustare la posologia del trattamento antidiabetico per la durata del trattamento concomitante.

Interazioni che influenzano l'effetto di metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante

I glucocorticoidi (sistemici e locali), i β2-simpaticomimetici, i diuretici, le fenotiazine (ad es. clorpromazina), gli ormoni tiroidei, gli estrogeni, i contraccettivi orali, i preparati ormonali sostitutivi, la fenitoina, l'acido nicotinico, i calcio-antagonisti, l'isoniazide e la tetracosactide possono aumentare il glucosio ematico.

Aumento dell'effetto ipoglicemizzante

Furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (del 22% nel caso della C_max e del 15% nel caso dell'AUC) senza variazione significativa della clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (del 20% per la C_max e del 9-20% per l'AUC) aumentando l'assorbimento di metformina.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e la AUC del 40%. L'emivita di eliminazione della metformina non viene influenzata. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina) che vengono eliminati per secrezione tubulare renale attiva possono presentare in via potenziale un'interazione con metformina. Pertanto, in caso di trattamento con metformina, i pazienti che ricevono tali medicamenti dovrebbero essere tenuti sotto attenta osservazione.

Gli ACE-inibitori possono ridurre il glucosio ematico.

Analogamente il glucosio ematico può essere ridotto da beta-bloccanti, con i beta-bloccanti cardioselettivi (β1-selettivi) che presentano tali interazioni in misura notevolmente minore rispetto a quelli non cardioselettivi.

L'utilizzo concomitante di MAO-inibitori e di antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e potenziare l'effetto ipoglicemico.

In caso di utilizzo concomitante con alcol, l'effetto ipoglicemizzante della metformina può essere potenziato fino al coma ipoglicemico.

Aumento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

Gli H₂-antagonisti, la clonidina e la reserpina possono potenziare o attenuare l'effetto della metformina.

Con la somministrazione concomitante di chinoloni e metformina sono state osservate alterazioni del controllo del glucosio ematico (inclusa iper- o ipoglicemia).

Interazioni che aumentano gli effetti indesiderati della metformina

Diuretici

A seguito di un disturbo della funzionalità renale dovuto a diuretici (in particolare diuretici dell'ansa) può insorgere un'acidosi lattica. I diuretici hanno anche un effetto iperglicemizzante.

Agenti di contrasto a base di iodio

Per le interazioni con agenti di contrasto a base di iodio e il pericolo di un'acidosi lattica dovuta a ciò, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Alcol

Durante il trattamento con metformina sussiste, in caso di intossicazione da alcol acuta, in particolare con precedente digiuno o in presenza di malnutrizione o insufficienza epatica, un aumentato rischio di acidosi lattica.

Interazioni che influenzano l'effetto di altre sostanze

La metformina abbassa la concentrazione plasmatica di furosemide (del 33% nel caso della C_max e del 12% nel caso dell'AUC) e l'emivita terminale viene ridotta del 32%, senza variazione della clearance renale di furosemide.

L'effetto del fenprocumone può essere ridotto poiché la sua escrezione viene accelerata dalla metformina.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propanololo non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

La percezione dei segni premonitori di un'ipoglicemia può essere compromessa sotto l'effetto di sostanze ad azione simpaticolitica (ad es. beta-bloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Xigduo XR o di dapagliflozin durante la gravidanza. Studi sui ratti hanno mostrato una tossicità di dapagliflozin riguardante lo sviluppo dei reni nel periodo corrispondente al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, Xigduo XR non dovrebbe essere utilizzato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza.

Dati limitati suggeriscono che l'utilizzo di metformina durante la gravidanza non è associato a un aumentato rischio di malformazioni congenite. Non è noto se la metformina passi la barriera placentare.

Se viene accertata una gravidanza, Xigduo XR dovrebbe essere interrotto.

Allattamento

Con la combinazione dei due principi attivi di Xigduo XR non sono stati effettuati studi su animali che allattano. Non è noto se nell'essere umano dapagliflozin o metformina passino nel latte materno. Studi hanno dimostrato che sia dapagliflozin sia metformina passano nel latte di ratti che allattano. I dati disponibili sulla farmacodinamica/tossicologia negli studi sugli animali hanno dimostrato che dapagliflozin/i suoi metaboliti vengono escreti nel latte; inoltre, sono emersi effetti farmacologici nella progenie allattata al seno (vedere «Dati preclinici»).

Pertanto, Xigduo XR non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

L'effetto di dapagliflozin sulla fertilità nell'essere umano non è stato esaminato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi con Xigduo XR o dapagliflozin sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti dovrebbero essere informati che, se Xigduo XR viene utilizzato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina, sussiste il rischio di ipoglicemia.

Effetti indesiderati

Non sono stati effettuati studi clinici con le compresse rivestite con film di Xigduo XR. Per contro è stata dimostrata la bioequivalenza di Xigduo XR con la somministrazione concomitante di dapagliflozin e metformina a rilascio ritardato (vedere «Farmacocinetica»).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con il trattamento combinato dapagliflozin più metformina non a rilascio ritardato sono elencati di seguito, inclusi i dati di un numero limitato di pazienti in terapia con metformina a rilascio ritardato.

Riassunto del profilo di sicurezza

Dapagliflozin più metformina

Per la valutazione della sicurezza sono stati analizzati i dati di 8 studi controllati con placebo nei quali i pazienti hanno assunto dapagliflozin più metformina (a rilascio ritardato e non). Questo insieme di dati includeva diversi studi su terapie add-on (metformina in monoterapia, metformina in combinazione con un inibitore della DPP4, metformina e insulina, 2 studi di combinazione iniziale con metformina e 2 studi in pazienti con malattie cardiovascolari e diabete mellito di tipo 2 che seguivano il loro trattamento abituale [con metformina come terapia di base]). Per gli studi in cui erano ammesse terapie di base con o senza metformina, nell'insieme di dati degli 8 studi sono stati inclusi solo pazienti che ricevevano metformina. In questi 8 studi, 983 pazienti sono stati trattati 1 volta al giorno con dapagliflozin 10 mg e metformina, 410 pazienti 1 volta al giorno con dapagliflozin 5 mg e metformina e 1'185 pazienti con placebo e metformina. La durata media della terapia negli 8 studi è stata di 23 settimane.

L'effetto indesiderato più frequentemente riportato in tutti gli studi era rappresentato da infezioni genitali.

Dapagliflozin

Negli studi clinici sul diabete di tipo 2, più di 15'000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin.

La valutazione primaria della sicurezza e della tollerabilità è stata effettuata in un'analisi aggregata, stabilita a priori, di 13 studi controllati con placebo di breve durata (fino a 24 settimane) su 2'360 persone trattate con dapagliflozin 10 mg e 2'295 persone trattate con placebo.

Dapagliflozin 5 mg è stato inoltre valutato in un'analisi aggregata di 12 studi controllati con placebo di breve durata. Sono stati analizzati i dati di 1145 pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg, di 1193 pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e di 1393 pazienti che assumevano placebo. Questi dati originano da studi in monoterapia e da studi sulla terapia combinata con altri antidiabetici orali.

Nello studio DECLARE, incentrato sugli esiti cardiovascolari (CV), su pazienti con diabete mellito di tipo 2, 8'574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8'569 pazienti placebo, per una durata di esposizione mediana superiore a 48 mesi. L'esposizione di dapagliflozin è risultata complessivamente pari a 30'623 pazienti-anno.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati identificati nell'ambito di studi clinici controllati con placebo, con dapagliflozin più metformina, e in segnalazioni successive all'omologazione sul mercato. Gli effetti indesiderati riportati sotto sono classificati per frequenza e classi sistemico-organiche (MedDRA). La frequenza viene definita in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate^a, infezioni delle vie urinarie ^b,.

Non comune: infezioni micotiche**.

Molto raro: gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: ematocrito aumentato.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia (nell'uso con insulina).

Comune: dislipidemia.

Non comune: deplezione di volume^c , sete, riduzione di peso.

Raro: chetoacidosi diabetica^d (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: acidosi lattica^§, carenza di vitamina B12^§.

Patologie del sistema nervoso

Comune: alterazioni del gusto^§, capogiri.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: sintomi gastrointestinali ^e§.

Non comune: stitichezza, bocca secca.

Patologie epatobiliari

Molto raro: disturbi della funzionalità epatica^§, epatite^§.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: orticaria^§, eritema^§, prurito^§.

Non nota: eruzione cutanea^f.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Comune: poliuria ^g, disuria.

Non comune: nicturia, urea ematica aumentata.

Disturbi della funzione dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: prurito vulvovaginale, prurito genitale.

^a Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate includono diversi termini standard tra cui: infezione vulvovaginale e candidosi, balanopostite, balanite da Candida, infezione e ascessi a carico del pene, vaginite batterica, ascesso vulvare.

^b Le infezioni delle vie urinarie includono diversi termini standard tra cui: infezioni del tratto urinario, cistite, pielonefrite, trigonite, uretrite, prostatite.

^c La deplezione di volume include i seguenti termini standard: disidratazione, ipovolemia, ipotensione.

^d Identificata nell'ampio studio sugli esiti CV condotto in pazienti con diabete di tipo 2. La frequenza si basa sul tasso annuale.

^e Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e inappetenza si manifestano perlopiù a inizio terapia e regrediscono spontaneamente nella maggior parte dei casi.

^f L'eruzione cutanea comprende i seguenti termini standard: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea eritematosa.

^g La poliuria comprende i seguenti termini standard: pollachiuria, poliuria, aumentata escrezione urinaria.

^§ Questi effetti indesiderati e i dati sulla frequenza si basano su informazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di medicamenti con metformina disponibili in Svizzera.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Chetoacidosi diabetica (CAD)

In un ampio studio cardiovascolare sugli esiti con dapagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2, negli 8'754 pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e negli 8'569 pazienti che hanno ricevuto placebo con un tempo d'esposizione medio di 48 mesi, sono stati riferiti eventi di CAD in 27 pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e in 12 pazienti del gruppo placebo. Gli eventi si sono manifestati con distribuzione uniforme per l'intero periodo preso in esame. Dei 27 pazienti con eventi con CAD nel gruppo trattato con dapagliflozin, 22 erano in trattamento concomitante con insulina al momento dell'evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati quelli attesi in una popolazione con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipoglicemia

La frequenza delle ipoglicemie è risultata in funzione del tipo di terapia di base utilizzata nel rispettivo studio.

Negli studi con dapagliflozin in combinazione add-on con metformina sono stati riferiti, con pari frequenza, eventi di ipoglicemia lieve nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più metformina, nel gruppo dapagliflozin 5 mg più metformina e nel gruppo placebo più metformina. Non sono stati riferiti eventi di ipoglicemia grave.

Negli studi con dapagliflozin in terapia add-on con metformina o in terapia add-on con sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli eventi di ipoglicemia lieve nel trattamento fino a 102 settimane è risultata simile (<5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il gruppo placebo. In tutti gli studi si sono verificati occasionalmente eventi di ipoglicemia grave e sono risultati comparabili nei gruppi trattati con dapagliflozin e con placebo. In uno studio sulla terapia add-on con insulina sono stati osservati tassi di ipoglicemia più elevati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sulla terapia add-on con insulina, eventi di ipoglicemia grave sono stati riportati alla settimana 24 e alla settimana 104 rispettivamente nello 0,5% e nell'1,0% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina, alla settimana 24 nello 0,5% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg più insulina e nello 0,5% del gruppo trattato con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Eventi di ipoglicemia lieve sono stati segnalati alle settimane 24 e 104 rispettivamente nel 40,3% e nel 53,1% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina, nel 43,4% e nel 52,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg più insulina e nel 34,0% e nel 41,6% dei pazienti che avevano ricevuto placebo più insulina.

In un ampio studio di esiti CV con dapagliflozin non è stato osservato un aumentato rischio di eventi di ipoglicemia grave nella terapia con dapagliflozin rispetto a placebo. Eventi di ipoglicemia grave sono stati segnalati in 58 (0,7%) pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin e in 83 (1,0%) pazienti del gruppo placebo.

Deplezione di volume

Due analisi aggregate hanno esaminato effetti indesiderati relativi alla deplezione di volume (incluse disidratazione, ipovolemia o ipotensione). Nei 13 studi a breve termine, controllati con placebo, questi effetti indesiderati sono stati riferiti per l'1,1% (dapagliflozin 10 mg) o lo 0,7% (placebo) dei pazienti. Nei 21 studi con controllo attivo o controllati con placebo, gli effetti indesiderati gravi di questa categoria hanno interessato <0,2% dei pazienti e si sono manifestati con medesima frequenza in entrambi i bracci dello studio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nell'ampio studio sugli esiti CV, il numero dei pazienti con eventi indesiderati indicativi di una deplezione di volume è risultato basso e ha mostrato una distribuzione bilanciata tra i gruppi: 213 (2,5%) e 207 (2,4%) rispettivamente in pazienti del gruppo dapagliflozin e del gruppo placebo, di cui 81 (0,9%) e 70 (0,8%) di gravità severa. Anche per i sottogruppi esaminati (età, uso di diuretici, pressione arteriosa e uso di ACEi/ARB) non sono emerse differenze rilevanti tra i gruppi di trattamento per questi eventi indesiderati. In pazienti con eGFR <60 mL/min/1,73 m², a inizio studio, si sono registrati 19 eventi indesiderati gravi indicativi di deplezione di volume nel gruppo trattato con dapagliflozin e 13 eventi nel gruppo placebo.

Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate

Casi di vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate sono stati segnalati nel 5,5% e nello 0,6% dei pazienti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato, causando in rari casi l'interruzione del trattamento con dapagliflozin, e i pazienti hanno risposto a un primo trattamento con una terapia standard. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne (8,4% e 1,2% rispettivamente per dapagliflozin e placebo). Nei pazienti con anamnesi corrispondente è risultata più probabile un'infezione ricorrente.

Infezioni urinarie

Infezioni urinarie sono state riportate più frequentemente con dapagliflozin 10 mg rispetto a placebo (4,7% vs. 3,5%). La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato, causando in rari casi l'interruzione del trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne, nei pazienti con anamnesi corrispondente è risultata più probabile un'infezione ricorrente. Occasionalmente è stata osservata una pielonefrite, che si è manifestata con frequenza simile a quella del trattamento di controllo.

Effetti indesiderati renali

L'analisi di 13 studi aggregati, controllati con placebo, di breve durata ha evidenziato un minimo aumento provvisorio della creatinina sierica nel gruppo trattato con dapagliflozin rispetto a placebo (differenza media dal basale alla settimana 1 e alla settimana 24: 0,041 mg/dL versus 0,008 mg/dL e 0,019 mg/dL versus 0,008 mg/dL).

Esami di laboratorio

Ematocrito aumentato

Nell'insieme dei dati dei 13 studi controllati con placebo è stato osservato, nei pazienti che assumevano dapagliflozin, un aumento dell'ematocrito medio rispetto al basale, a partire dalla settimana 1 e fino alla settimana 16, in cui è stata rilevata la differenza media massima rispetto al basale. Alla settimana 24, la variazione media dell'ematocrito rispetto al basale è stata del 2,30% per dapagliflozin 10 mg versus 0,33% per placebo. Alla settimana 24 sono stati riportati valori di ematocrito >55% nell'1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

Valore aumentato del fosfato sierico inorganico

Alla settimana 24, nell'insieme dei dati dei 13 studi controllati con placebo è stato osservato, nei pazienti trattati con dapagliflozin rispetto a placebo, un aumento del valore medio del fosfato sierico rispetto al basale (aumento medio di 0,13 mg/dL versus -0,04 mg/dL). Alla settimana 24, l'1,7% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg ha presentato un'iperfosfatemia (≥5,6 mg/dL nel gruppo di età 17-65 anni e ≥5,1 mg/dL nel gruppo di età ≥66 anni) versus lo 0,9% dei pazienti trattati con placebo.

Effetti sui lipidi

Alla settimana 24, nell'insieme dei dati dei 13 studi controllati con placebo, la variazione percentuale media rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg e per placebo è risultata essere la seguente: colesterolo totale 2,5% versus 0,0%; colesterolo HDL 6,0% versus 2,7%; colesterolo LDL 2,9% versus -1,0%; trigliceridi 2,7% versus -0,7%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Xigduo XR.

Dapagliflozin

Dopo singole dosi orali fino a 500 mg (50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'essere umano), dapagliflozin non ha mostrato alcuna tossicità in soggetti sani. In questi soggetti è stata documentata, in maniera dose-dipendente, una glicosuria di differente durata (almeno per 5 giorni nel caso della dose da 500 mg) in assenza di disidratazione, ipotensione o variazioni degli elettroliti e di effetti clinicamente significativi sull'intervallo QTc. Nei pazienti, l'incidenza di ipoglicemia con dapagliflozin è risultata comparabile a placebo. Negli studi clinici in cui per 2 settimane sono state utilizzate, in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2, dosi fino a 100 mg una volta al giorno (corrispondenti a 10 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano), l'incidenza di ipoglicemia è risultata di poco più elevata rispetto a placebo e non dose-dipendente. La frequenza degli eventi indesiderati, comprese disidratazione o ipotensione, è risultata simile a quella con placebo e non vi sono state alterazioni dose-dipendenti, clinicamente significative, dei valori di laboratorio, inclusi elettroliti sierici e biomarker della funzionalità renale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, a seconda dello stato clinico del paziente dovrebbe essere avviato un trattamento di supporto appropriato. L'eliminazione di dapagliflozin mediante emodialisi non è stata esaminata.

Metformina

Un sovradosaggio elevato di metformina o un rischio concomitante può portare alla comparsa di acidosi lattica, che rappresenta un'emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

Trattamento

Il lattato e la metformina sono emodializzabili.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD15

Meccanismo d'azione

Dapagliflozin

Dapagliflozin è un inibitore selettivo e reversibile del co-trasportatore sodio/glucosio 2 (SGLT2). Dapagliflozin riduce il riassorbimento renale del glucosio, causando l'escrezione urinaria del glucosio (glicosuria).

SGLT2 viene espresso selettivamente nel rene. In 70 altri tessuti come, ad es., fegato, muscolatura scheletrica, tessuto adiposo, mammella, vescica e cervello, non è stata rilevata alcuna espressione di SGLT2. SGLT2 rappresenta il trasportatore primario per il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nel circolo sanguigno.

Dapagliflozin migliora i livelli plasmatici del glucosio a digiuno e nel postprandiale, riducendo il riassorbimento renale del glucosio e portando, quindi, all'escrezione urinaria del glucosio. Questa escrezione renale del glucosio si osserva già dopo la prima dose, persiste per l'intervallo di somministrazione di 24 ore e viene mantenuta per l'intera durata del trattamento.

La quantità di glucosio eliminata per via renale attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione di glucosio ematico e dalla GFR. Quindi, in soggetti sani con livelli normali di glucosio, dapagliflozin presenta solo un basso potenziale di induzione di un'ipoglicemia.

L'efficacia di dapagliflozin è indipendente dalla secrezione e dall'azione dell'insulina.

L'inibizione del co-trasporto sodio-glucosio da parte di dapagliflozin è accompagnata inoltre da una lieve diuresi e da una natriuresi transitoria.

Dapagliflozin non ha alcun effetto inibitorio su altri glucotrasportatori responsabili del trasporto del glucosio nei tessuti periferici. Dapagliflozin presenta una selettività per SGLT2 che è 1400 volte superiore rispetto a quella per SGLT1, il principale trasportatore responsabile del trasporto di glucosio nell'intestino.

Metformina

La metformina è una biguanide con effetto ipoglicemizzante sia sui livelli basali che su quelli postprandiali del glucosio plasmatico. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa ipoglicemia in caso di monoterapia.

La metformina può agire attraverso tre meccanismi:

• riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi
• aumentando in maniera moderata la sensibilità all'insulina nel muscolo, che determina una migliore captazione periferica del glucosio e la sua utilizzazione
• rallentando l'assorbimento intestinale del glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno-sintasi. La metformina ha aumentato la capacità di trasporto di determinati tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Nell'uomo, indipendentemente dal suo effetto sul livello del glucosio ematico, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato per le dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media e lunga durata. La metformina abbassa il livello del colesterolo totale e LDL e dei trigliceridi.

Farmacodinamica

In soggetti sani e in soggetti con diabete mellito di tipo 2, dopo somministrazione di dapagliflozin è stato osservato un aumento della quantità di glucosio escreto nelle urine. In pazienti con diabete mellito di tipo 2, dopo 12 settimane di trattamento con dapagliflozin 10 mg al giorno, l'escrezione renale di glucosio è stata di 70 g al giorno. Il tasso massimo di eliminazione del glucosio è stato osservato a una dose di 20 mg/giorno di dapagliflozin. In pazienti con diabete mellito di tipo 2 che avevano ricevuto 10 mg di dapagliflozin al giorno per un periodo fino a 2 anni è emersa una glicosuria persistente.

Allo steady state, l'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore è risultata dipendente in larga misura dalla funzionalità renale. Rispettivamente 85, 52, 18 o 11 g di glucosio al giorno sono stati escreti da pazienti con diabete mellito di tipo 2, e con funzionalità renale normale o disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la glicosuria indotta da dapagliflozin causa anche una diuresi osmotica e un volume urinario aumentato. L'aumento del volume urinario è risultato di circa 375 mL/giorno dopo un trattamento con 10 mg al giorno per 12 settimane. L'aumento del volume urinario è risultato associato a un aumento minimo e transitorio dell'escrezione renale di sodio, che tuttavia non è stato accompagnato da variazioni della concentrazione sierica di sodio.

Anche l'escrezione renale di acido urico è risultata temporaneamente (per 3-7 giorni) aumentata e accompagnata da una persistente riduzione dei livelli sierici di acido urico. Dopo 24 settimane, la riduzione dei livelli sierici di acido urico è risultata compresa tra -18,3 e -48,3 µmol/L (da ‑0,33 a ‑0,87 mg/dL).

Efficacia clinica

Non sono stati effettuati studi clinici con Xigduo XR. Negli studi descritti di seguito, dapagliflozin è stato somministrato in combinazione libera con metformina, sia a rilascio ritardato che non. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto metformina a rilascio non ritardato.

L'utilizzo concomitante di dapagliflozin e metformina è stato esaminato in pazienti con diabete mellito di tipo 2, non sufficientemente controllati con la sola metformina o in combinazione con un inibitore della DPP-4 (sitagliptin) o insulina. Il trattamento con dapagliflozin più metformina ha evidenziato, a tutte le posologie, miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi del valore di HbA_1c e dei valori di glucosio plasmatico a digiuno rispetto a placebo in combinazione con metformina. Gli effetti clinicamente rilevanti sulla glicemia si sono mantenuti nelle estensioni a lungo termine fino a un massimo di 104 settimane. La riduzione del valore di HbA_1c è stata osservata in tutti i sottogruppi, inclusi quelli per sesso, età, appartenenza etnica, durata della malattia e indice di massa corporea (IMC) al basale.

In un ampio studio sugli esiti CV, l'effetto di dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari è stato esaminato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con o senza malattia cardiovascolare manifesta.

Controllo della glicemia

In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodo di estensione di 52 settimane), dapagliflozin 10 mg è stato valutato in pazienti con controllo glicemico insufficiente (HbA_1c >6,5% e ≤10%) come terapia add-on con metformina rispetto a una sulfonilurea (glipizide) come terapia add-on con metformina. I risultati hanno mostrato una simile riduzione media del valore di HbA_1c‑ dal basale alla settimana 52 rispetto a glipizide e confermano così la non‑inferiorità (tabella 1). Alla settimana 104, la variazione media aggiustata del valore di HbA_1c‑rispetto al basale è stata di ‑0,32% per dapagliflozin e di ‑0,14% per glipizide. Entro le settimane 52 e 104, almeno un evento ipoglicemico si è manifestato in una percentuale significativamente più bassa di pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin (rispettivamente 3,5% e 4,3%) rispetto al gruppo trattato con glipizide (rispettivamente 40,8% e 47,0%). Alla settimana 104, la percentuale di pazienti rimasti nello studio è stata del 56,2% nel gruppo trattato con dapagliflozin e del 50,0% nel gruppo trattato con glipizide.

Tabella 1. Risultati alla settimana 52 (LOCF^a) di uno studio con controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin e glipizide come terapia add-on con metformina.

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente

^b Pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile il valore al basale e con almeno 1 misurazione di efficacia dopo il basale

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^d Non inferiore rispetto a glipizide + metformina

^* Valore di p <0,0001

Alla settimana 24, dapagliflozin come add-on con sola metformina, metformina in combinazione con sitagliptin o insulina (con o senza ipoglicemizzanti orali aggiuntivi, inclusa metformina) ha determinato una riduzione media statisticamente significativa del valore di HbA_1c rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (p <0,0001; tabelle 2 e 3).

La riduzione del valore di HbA_1c‑ osservata alla settimana 24 si è mantenuta negli studi di combinazione add-on. La riduzione dell'HbA_1c nell'ambito dello studio sulla terapia add-on con metformina si è mantenuta fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata rispetto al basale pari rispettivamente a -0,58%, -0,78% e 0,02% per dapagliflozin 5 mg, 10 mg e placebo). Per metformina più sitagliptin, la variazione media aggiustata rispetto al basale osservata alla settimana 48 è stata di ‑0,44% per dapagliflozin 10 mg e dello 0,15% per placebo. Nello studio con insulina (con o senza aggiunta di ipoglicemizzanti orali inclusa metformina), alla settimana 104 la variazione media aggiustata del valore di HbA_1c‑ rispetto al basale è stata di -0,71% per dapagliflozin 5 mg, ‑0,71% per dapagliflozin 10 mg e ‑0,06% per placebo. In pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o 10 mg, alle settimane 48 e 104, la dose di insulina a una dose media di 75-79 UI/giorno, è rimasta stabile rispetto al basale. Nel gruppo placebo l'aumento rispetto al basale è stato di 10,5 UI/giorno alla settimana 48 e di 18,3 UI/giorno alla settimana 104 (dose media di 84 UI/giorno e 92 UI/giorno). Alla settimana 104, la percentuale di pazienti rimasti nello studio è stata del 72,4% nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg, del 60,8% nel gruppo trattato con dapagliflozin 5 mg e del 54,8% nel gruppo trattato con placebo.

Tabella 2: Risultati degli studi controllati con placebo, della durata di 24 settimane (LOCF^a), su dapagliflozin come terapia combinata add-on con metformina

¹ Metformina ≥1500 mg/giorno

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (per i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio (rescue), prima di tale terapia)

^b Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^* Valore di p <0,0001 versus placebo + ipoglicemizzante orale

^** Valore di p <0,05 versus placebo + ipoglicemizzante orale

Tabella 3: Risultati degli studi controllati con placebo, della durata di 24 settimane (LOCF^a), su dapagliflozin come terapia combinata add-on con sitagliptin (con o senza metformina)

¹ Metformina ≥1500 mg/giorno

² Sitagliptin 100 mg/giorno

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (per i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio (rescue), prima di tale terapia)

^b Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^* Valore di p <0,0001 versus placebo + ipoglicemizzante orale

Tabella 4: Risultati alla settimana 24 (LOCF^a) di uno studio controllato con placebo con dapagliflozin in combinazione con insulina (da sola o con ipoglicemizzanti orali)

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (prima o il giorno della prima titolazione verso l'alto di insulina, se necessario)

^b Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale e della presenza di un ipoglicemizzante orale

^* Valore di p <0,0001 versus placebo + insulina ± ipoglicemizzante orale

¹ La titolazione verso l'alto del regime di insulina (inclusa insulina rapida, intermedia e basale) era consentita solo se i pazienti avevano soddisfatto criteri predefiniti di FPG.

² Al basale, il 50% dei pazienti riceveva insulina in monoterapia; il 50% riceveva 1 o 2 ipoglicemizzanti orali in aggiunta a insulina: in quest'ultimo gruppo, l'80% ha ricevuto metformina da sola, il 12% ha ricevuto una terapia con metformina più sulfonilurea e il resto ha ricevuto altri ipoglicemizzanti orali.

Terapia combinata iniziale con Xigduo XR

In due studi controllati a 3 bracci di 24 settimane, l'efficacia e la sicurezza di un trattamento con metformina XR, dapagliflozin, metformina XR più dapagliflozin sono state esaminate in un totale di 1'236 pazienti naive alla terapia con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllato (HbA_1c ≥7,5% e ≤12%) La dose di metformina XR è stata di 2000 mg in entrambi gli studi. La dose di dapagliflozin è stata di 5 mg e di 10 mg nei rispettivi studi. In tutti i tre bracci di trattamento di entrambi gli studi è stata osservata una riduzione significativa della HbA_1c. In entrambi gli studi, la terapia combinata (metformina XR più dapagliflozin) è risultata superiore in termini di riduzione della HbA_1c alle monoterapie con metformina XR o dapagliflozin alla stessa posologia (tabella 5).

Tabella 5: Risultati di due studi controllati con dapagliflozin nell'ambito di una terapia combinata iniziale con metformina XR (fase di trattamento di 24 settimane).

* LOCF: Per la valutazione finale è stato impiegato l'ultimo valore disponibile per ciascun paziente.

^† Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose di trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco.

^‡ Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^§ Valore di p <0,0001.

^¶ Non inferiore versus metformina XR.

^# Valore di p <0,05.

Glucosio plasmatico a digiuno (fasting plasma glucose, FPG)

Il trattamento con dapagliflozin 5 mg o 10 mg come terapia add-on con metformina da sola o metformina più sitagliptin o insulina ha determinato una riduzione statisticamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno (da ‑1,90 a ‑1,18 mmol/L) rispetto a placebo (da ‑0,33 a 0,21 mmol/L) alla settimana 24. Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento e si è mantenuto negli studi a lungo termine condotti fino alla settimana 102.

Glucosio post-prandiale

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia add-on con sitagliptin più metformina ha determinato fino alla settimana 24 una riduzione del glucosio post-prandiale a 2 ore dal pasto che si è mantenuta fino alla settimana 48.

Pressione arteriosa

Secondo l'analisi dei dati aggregati di 13 studi controllati con placebo, alla settimana 24 il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha portato a una variazione della pressione arteriosa sistolica di ‑3,7 mmHg rispetto al basale e della pressione diastolica di ‑1,8 mmHg, versus ‑0,5 mmHg della sistolica e ‑0,5 mmHg della diastolica nel gruppo placebo. Questo effetto si è mantenuto fino alla settimana 104. Nell'insieme dei dati dei 12 studi di breve durata controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 5 mg ha causato una variazione della pressione arteriosa sistolica di -3,5 mmHg rispetto al basale e della pressione diastolica di ‑2,1 mmHg.

Studio sugli esiti cardiovascolari (DECLARE)

L'effetto di un trattamento con dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari è stato monitorato per un periodo di osservazione mediano di 4,2 anni nell'ambito di uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco che ha esaminato gli esiti cardiovascolari (DECLARE), nel quale i pazienti con diabete di tipo 2 (durata media della malattia 11,9 anni) sono stati randomizzati al trattamento con dapagliflozin (n=8582) o placebo (n=8578) in aggiunta alla terapia pre-esistente. Nel corso dello studio è stato possibile aggiustare la terapia farmacologica del diabete e di altre comorbidità in base allo «standard of care (SoC)».

La media dell'HbA_1c o dell'IMC a inizio studio è stata rispettivamente pari all'8,3% e a 32,1 kg/m². La popolazione di studio, con età media pari a 63,9 anni, era costituita prevalentemente (59,4%) da pazienti senza malattia CV pregressa con i seguenti fattori di rischio: età ≥55 (uomini) o ≥60 anni (donne) e dislipidemia, ipertensione o fumo. I restanti partecipanti allo studio (40,6%) presentavano già a inizio studio una malattia CV manifesta. Nel 10,0% dei pazienti è stata riscontrata un'insufficienza cardiaca in anamnesi. La eGFR media è risultata pari a 85,2 mL/min/1,73 m² (solo il 7,4% dei pazienti presentava una eGFR <60 mL/min/1,73 m²) mentre il 30,3% dei pazienti presentava albuminuria.

A inizio studio, l'82,0% dei pazienti ha ricevuto metformina per abbassare il glucosio ematico; altri trattamenti ipoglicemizzanti comprendevano insulina (40,9%), sulfoniluree (42,7%), inibitori della DPP4 (16,8%) e GLP-1-agonisti (4,4%) Per il trattamento delle comorbidità CV, i pazienti hanno ricevuto ACE-inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (81,3%), statine (75,0%), inibitori dell'aggregazione piastrinica (61,1%), acido acetilsalicilico (55,5%), beta-bloccanti (52,6%), calcio-antagonisti (34,9%), diuretici tiazidici (22,0%) e diuretici dell'ansa (10,5%).

I risultati dell'analisi primaria sono riepilogati nella tabella 6

Pazienti con HbA_1c ≥9% al basale

In pazienti con HbA_1c ≥9,0% al basale, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha determinato una riduzione statisticamente significativa della HbA_1c alla settimana 24 quando usato in terapia add-on con metformina (variazione media aggiustata rispetto al basale: ‑1,32% e ‑0,53% rispettivamente per dapagliflozin e placebo).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Disturbo della funzionalità renale di grado moderato (eGFR ≥45 fino a <60 mL/min/1,73 m²)

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha esaminato l'efficacia di dapagliflozin su un totale di 321 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e una eGFR compresa tra ≥45 e <60 mL/min/1,73 m² (cioè con disturbo della funzionalità renale di grado moderato corrispondente a CKD 3A) e insufficiente controllo glicemico con il trattamento corrente. I pazienti sono stati trattati con 10 mg di dapagliflozin (n=159) o con placebo (n=161). A inizio studio, l'HbA_1c dei pazienti inclusi era mediamente pari allo 8,2%. Nell'endpoint primario della variazione HbA_1c rispetto al basale, alla settimana 24 dapagliflozin 10 mg ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa rispetto a placebo. La variazione media della HbA_1c rispetto al basale è stata di -0,37% per dapagliflozin e di 0,03% per placebo, corrispondente a una differenza tra le terapie di -0,34% (IC al 95% -0,53; -0,15).

Il profilo di sicurezza di dapagliflozin è risultato in linea con quello di precedenti studi sulla popolazione generale di pazienti con diabete mellito di tipo 2. All'inizio del trattamento, l'eGFR media è diminuita nel gruppo dapagliflozin (dapagliflozin: -3,39 mL/min/1,73 m², placebo: -0,90 mL/min/1,73 m²) ed è rimasta stabile durante le successive 24 settimane della fase di trattamento. A tre settimane dall'interruzione di dapagliflozin non sono più state riscontrate differenze rilevanti nella eGFR tra il gruppo con farmaco attivo e il gruppo placebo.

In un precedente studio su complessivamente n=252 diabetici sono stati inoltre inclusi anche pazienti con eGFR compresa tra 30 e <45 mL/min/1,73 m² (eGFR media in questo studio 45 mL/min/1,73 m²). Questo studio non ha potuto evidenziare un'efficacia per dapagliflozin né alla dose da 5 mg né alla dose da 10 mg (vedere «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Le compresse combinate di Xigduo XR sono bioequivalenti all'utilizzo concomitante delle corrispondenti dosi di dapagliflozin e metformina cloridrato (XR) sotto forma di singole compresse.

Assorbimento

In volontari sani, l'utilizzo di Xigduo XR dopo un pasto ad alto contenuto di grassi rispetto all'utilizzo a digiuno ha determinato un'esposizione (AUC) identica sia a dapagliflozin sia a metformina. Con il pasto vi è stata una riduzione della concentrazione plasmatica massima di dapagliflozin del 35% e la concentrazione plasmatica massima di dapagliflozin è stata raggiunta con un ritardo di 1-2 ore. Queste variazioni non vengono considerate clinicamente significative.

Dapagliflozin

Dapagliflozin è stato assorbito rapidamente e bene dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di dapagliflozin sono state raggiunte di regola entro 2 ore dalla somministrazione a digiuno. Dopo somministrazione una volta al giorno di dosi da 10 mg, le medie geometriche dei valori della C_max‑ e dell'AUC di dapagliflozin allo steady state sono risultate rispettivamente di 158 ng/mL e di 628 ng h/mL. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin dopo somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione assieme a un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la C_max di dapagliflozin fino al 50% e ha prolungato la t_max di circa 1 ora, ma la AUC è rimasta inalterata rispetto allo stato a digiuno. Queste variazioni non vengono considerate clinicamente significative.

Metformina

Dopo singola somministrazione di una dose orale di metformina a rilascio ritardato, la C_max viene raggiunta dopo 7 ore (mediana); la C_max è compresa nell'intervallo di 4-8 ore. A seguito della somministrazione di dosi di 500-2000 mg di metformina a rilascio ritardato 1 volta al giorno, l'AUC e la C_max allo steady state hanno presentano un andamento meno che dose-proporzionale. I valori della C_max sono risultati pari a ca. 0,6, 1,1, 1,4 e 1,8 µg/mL rispettivamente per dosi di 500, 1000, 1500 e 2000 mg 1 volta al giorno. In caso di assunzione concomitante con il cibo, l'entità (AUC) dell'assorbimento di metformina dalle compresse a rilascio ritardato aumenta del 50% circa. La concentrazione plasmatica massima (C_max) e il tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (T_max) non vengono influenzati dal cibo.

Distribuzione

Dapagliflozin

Dapagliflozin si lega alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in diverse malattie (ad es. disturbi della funzionalità renale o epatica). Il volume di distribuzione medio di dapagliflozin allo steady state è stato di 118 l.

Metformina

Non sono stati effettuati studi di distribuzione con metformina a rilascio ritardato; il volume di distribuzione apparente (V/F) di metformina dopo singola somministrazione orale di 850 mg di metformina non a rilascio ritardato è risultato mediamente pari a 654 ± 358 l. La metformina si lega in percentuale trascurabile alle proteine plasmatiche, a differenza delle sulfoniluree che presentano un legame con le proteine plasmatiche superiore al 90%. Si presume che la metformina si distribuisca negli eritrociti in maniera temporalmente dipendente.

Metabolismo

Dapagliflozin

Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, dando origine principalmente al metabolita inattivo dapagliflozin‑3‑O‑glucuronide. Dapagliflozin‑3‑O‑glucuronide o altri metaboliti non contribuiscono all'effetto ipoglicemizzante. La formazione di dapagliflozin‑3‑O‑glucuronide viene mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nei reni. La metabolizzazione mediata dal CYP è una via di degradazione secondaria nell'essere umano.

Metformina

Studi con singola somministrazione endovenosa a soggetti sani evidenziano che la metformina viene escreta immodificata con l'urina e non è soggetta né a metabolismo epatico (non sono stati trovati metaboliti nell'essere umano) né ad escrezione biliare.

Non sono stati effettuati studi sul metabolismo con metformina a rilascio ritardato.

Eliminazione

Dapagliflozin

L'emivita terminale media (t_1/2) nel plasma di dapagliflozin è risultata pari a 12,9 ore dopo una singola dose orale di 10 mg in soggetti sani. Dapagliflozin e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con l'urina, di cui meno del 2% come dapagliflozin immodificato. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg di [¹⁴C]‑dapagliflozin, è stato ritrovato il 96%: il 75% nell'urina e il 21% nelle feci. Con le feci viene eliminato circa il 15% della dose sotto forma di principio attivo immodificato.

Metformina

La clearance renale è circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare costituisce la via di eliminazione primaria di metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del principio attivo assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, il che suggerisce che la massa degli eritrociti costituisce probabilmente un compartimento di distribuzione.

Linearità/non linearità

Dapagliflozin

L'esposizione a dapagliflozin è aumentata in maniera proporzionale all'aumentare della dose di dapagliflozin nell'intervallo da 0,1 a 500 mg e la farmacocinetica non è cambiata nel tempo in seguito a somministrazione giornaliera ripetuta per un periodo fino a 24 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità epatica

Dapagliflozin

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (classi Child Pugh A e B), i valori medi della C_max e della AUC di dapagliflozin sono risultati più elevati, con aumento rispettivamente fino al 12% e al 36%, rispetto ai corrispondenti controlli sani. Queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (classi Child Pugh C), i valori medi della C_max e della AUC di dapagliflozin sono risultati più elevati rispettivamente del 40% e del 67%, rispetto ai corrispondenti controlli sani.

Metformina

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con la metformina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In alcuni casi, l'utilizzo di metformina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica è stato associato ad acidosi lattica. Pertanto, Xigduo XR è controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni»).

Compromissione della funzionalità renale

Xigduo XR non deve essere utilizzato in pazienti con eGFR persistentemente <45 mL/min/1,73 m² (vedere «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dapagliflozin

Allo steady state (20 mg di dapagliflozin una volta al giorno per 7 giorni), i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo (determinato mediante clearance plasmatica dello ioexolo) hanno presentato esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin superiori rispettivamente del 32%, 60% e 87% a quella dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale normale. L'effetto dell'emodialisi sull'esposizione a dapagliflozin non è noto.

Metformina

In pazienti con compromissione della funzionalità renale (basata sulla clearance della creatinina misurata), l'emivita della metformina nel plasma e nel sangue è prolungata e la clearance renale diminuisce in maniera proporzionale alla riduzione della clearance della creatinina. L'utilizzo di metformina in pazienti con compromissione della funzionalità renale aumenta il rischio di un'acidosi lattica.

Pazienti anziani

Dapagliflozin

Nelle persone fino a un'età di 70 anni non è presente alcun aumento clinicamente significativo dell'esposizione basato unicamente sull'età. Tuttavia, è possibile attendersi un'aumentata esposizione a causa della ridotta funzionalità renale dovuta all'età. Non sono disponibili dati sufficienti per trarre conclusioni relative all'esposizione nei pazienti di età >70 anni.

Metformina

Dati limitati di studi controllati di farmacocinetica con metformina in soggetti anziani sani indicano che la clearance plasmatica totale di metformina rispetto a soggetti giovani sani è ridotta, l'emivita è prolungata e la C_max è aumentata. Questi dati suggeriscono che l'alterazione della farmacocinetica di metformina con l'aumento dell'età è da ricondurre soprattutto a un'alterazione della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di dapagliflozin e metformina XR nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata.

Sesso

Dapagliflozin

In un modello di farmacocinetica di popolazione con dati ricavati da studi su soggetti sani e su pazienti con diabete, la AUC_ss media di dapagliflozin nelle donne (n=619) è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella degli uomini (n=634; IC al 90%: 117%, 124%).

Metformina

I parametri farmacocinetici della metformina non evidenziano differenze significative correlate al sesso in soggetti sani né in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (uomini = 19, donne= 16). Analogamente, l'effetto antiperglicemico della metformina in studi clinici controllati in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è risultato comparabile in entrambi i sessi.

Peso corporeo

Dapagliflozin

L'esposizione a dapagliflozin diminuisce all'aumentare del peso corporeo. Pertanto è possibile che i pazienti con basso peso corporeo presentino un'esposizione leggermente aumentata e i pazienti con peso corporeo elevato un'esposizione leggermente ridotta. Tuttavia, le differenze relative all'esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

Appartenenza etnica

Dapagliflozin

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica tra gruppi di popolazione caucasica, nera o asiatica.

Metformina

Non sono stati effettuati corrispondenti studi di farmacocinetica con la metformina. In studi clinici controllati con metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto antiperglicemico in pazienti di carnagione bianca (n = 249) e nera (n = 51) e di origine ispanica (n = 24) è risultato comparabile.

Dati preclinici

In uno studio di tre mesi sui ratti, con esposizioni a dapagliflozin e metformina pari a 52 e 1,4 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano (MRHD), la combinazione non ha evidenziato alcuna tossicità.

Dapagliflozin

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità

Dapagliflozin è risultato negativo al test di mutagenicità di Ames e positivo a una serie di test di clastogenicità in vitro, in presenza di attivazione S9 e a concentrazioni ≥100 µg/mL. Dapagliflozin è risultato negativo per la clastogenicità in una serie di studi in vivo, in cui è stata valutata la riparazione del micronucleo o del DNA nei ratti a esposizioni >2100 volte superiori alla dose clinica.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità a due anni, a tutte le posologie esaminate, dapagliflozin non ha indotto tumori né nei ratti né nei topi.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione diretta di dapagliflozin a giovani ratti non più allattati e l'esposizione indiretta al termine della gravidanza (periodo corrispondente al secondo e terzo trimestre di gestazione per quanto riguarda la maturità renale umana) e durante l'allattamento sono correlate a un aumento dell'incidenza e/o della severità delle dilatazioni della pelvi renale e dei tubuli renali nella progenie.

Queste fasi di esposizione cadono nella finestra critica della maturazione renale nei ratti. Poiché la maturazione funzionale dei reni nell'essere umano continua anche durante i primi 2 anni di vita, le dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali associate a dapagliflozin e osservate nei giovani ratti potrebbero rappresentare un possibile rischio per la maturazione dei reni nell'essere umano nei primi 2 anni di vita. Inoltre, gli effetti avversi sull'aumento del peso corporeo, osservati in ratti giovani svezzati dopo esposizione nella fase di allattamento, depongono a favore del fatto che Xigduo XR non deve essere utilizzato nei primi 2 anni di vita.

In uno studio di tossicità con giovani animali, in cui giovani ratti avevano ricevuto direttamente una dose di dapagliflozin nel periodo post-natale dal giorno 21 al giorno 90, sono state riportate dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali a tutti gli intervalli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa esaminata corrispondevano a ≥15 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano. Questi risultati sono stati associati ad aumenti dose-dipendenti del peso dei reni e a un ingrossamento macroscopico dei reni, osservati a tutte le dosi. Le dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali osservate nei giovani animali non sono state completamente reversibili nel periodo di recupero di circa 1 mese.

In uno studio separato sullo sviluppo pre‑ e postnatale, ratte gravide sono state trattate a partire dal giorno 6 di gestazione e fino al giorno 21 post-partum, e i cuccioli sono stati indirettamente esposti alla sostanza in utero e durante l'allattamento. (È stato condotto uno studio satellite, per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nei cuccioli). Un aumento dell'incidenza o della severità delle dilatazioni della pelvi renale è stato osservato nella progenie adulta di madri trattate, tuttavia soltanto alla dose massima testata (le relative esposizioni a dapagliflozin nelle madri e nei cuccioli erano rispettivamente 1415 volte e 137 volte superiori ai valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano). Un'ulteriore tossicità per lo sviluppo si è limitata a una riduzione dose-dipendente del peso dei cuccioli ed è stata osservata solo a una dose ≥15 mg/kg/giorno (in associazione con l'esposizione dei cuccioli corrispondente a 29 volte i valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano). Solo alla dose massima testata è emersa una tossicità materna, limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e dell'assunzione di cibo. Il no observed adverse effect level (NOAEL) per la tossicità per lo sviluppo, la dose più bassa testata, è correlato a un multiplo dell'esposizione sistemica materna, che corrisponde a circa 19 volte i valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano.

Fertilità

In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a nessuna delle dosi esaminate.

Metformina

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Altre indicazioni

Influenza sui metodi diagnostici

Interferenze del medicamento con il dosaggio dell'1,5-anidroglucitolo

Il monitoraggio della glicemia mediante dosaggi dell'1,5-AG non è raccomandato, perché nei pazienti trattati con SGLT2 inibitori, le misurazioni dell'1,5-AG non sono affidabili per la valutazione del controllo glicemico. Per monitorare il controllo glicemico, vanno usati metodi alternativi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65377 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Maggio 2020

Composition

Principes actifs

Dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté

Chlorhydrate de metformine

Excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460i)

Lactose (48 mg par comprimé pelliculé)

Crospovidone (E1202)

Dioxyde de silicium (E551)

Stéarate de magnésium (E470b)

Hypromellose (E464)

Carmellose sodique (E466) (4,77 mg de sodium dans Xigduo XR 5 mg/500 mg et Xigduo XR 10 mg/ 500 mg. 4,75 mg de sodium dans Xigduo XR 5 mg/1000 mg et Xigduo XR 10 mg/1000 mg).

Pelliculage

Poly(alcool vinylique) (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Talc (E553b)

Colorants

Xigduo XR 5 mg/500 mg: Jaune orangé S (E110) (0,69 mg par comprimé pelliculé)

Xigduo XR 10 mg/500 mg et Xigduo XR 5 mg/1000 mg: Oxyde de fer rouge (E172)

Xigduo XR 10 mg/1000 mg: Oxyde de fer jaune (E172)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé à libération modifiée:

5 mg de dapagliflozine et 500 mg de chlorhydrate de metformine.

5 mg de dapagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

10 mg de dapagliflozine et 500 mg de chlorhydrate de metformine.

10 mg de dapagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Indications/Possibilités d’emploi

Xigduo XR est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé;

• À la place de la metformine
• En substitution de la dapagliflozine et de la metformine déjà administrées séparément
• En traitement adjuvant associé avec d'autres hypoglycémiants
• En traitement associé initial

Pour les résultats des études concernant les associations de traitements et les effets sur les évènements cardiovasculaires, voir la section « Efficacité clinique ».

Posologie/Mode d’emploi

La posologie de Xigduo XR se détermine individuellement en fonction du régime thérapeutique en cours ainsi que de l'efficacité et de la tolérance au traitement.

Xigduo XR est pris une fois par jour, avec le repas du soir. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et ne doivent être ni broyés ni divisés.

La dose maximale de Xigduo XR est de 10 mg de dapagliflozine/ 2000 mg de metformine XR dans une formulation à libération retardée; dans ce cas, la prise est de 2 comprimés pelliculés de Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg 1x par jour.

Chez les patients atteints de diabète de type 2, les modifications de traitement doivent toujours se faire avec prudence et sous surveillance adéquate. Ceci s'applique également lors du passage des comprimés de metformine à libération rapide à des comprimés à libération retardée, p.ex. Xigduo XR.

Occasionnellement, les composants non actifs de Xigduo XR sont éliminés dans les selles sous forme de masse gonflée souple dont l'aspect ressemble à celui du comprimé pelliculé original.

Posologie usuelle

Patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule

Chez les patients contrôlés de manière insuffisante par la metformine seule, la dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1x par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose qui en est la plus proche. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut passer à 10 mg 1x par jour.

Patients passant d'une association dapagliflozine-metformine à Xigduo XR

Chez les patients qui passent d'une association dapagliflozine-metformine à Xigduo XR, il convient d'administrer la même dose de dapagliflozine et la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche sous forme de la préparation combinée Xigduo XR. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1x par jour. Les patients qui reçoivent 5 mg de dapagliflozine et 2000 mg de metformine ne peuvent pas passer à Xigduo XR si ces posologies doivent être maintenues.

Patients insuffisamment contrôlés par un inhibiteur de la DPP4 et la metformine

La dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1x par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche. La dose de l'inhibiteur du DPP4 administrée jusque-là doit être maintenue. Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1x par jour.

Patients insuffisamment contrôlés par l'insuline et la metformine

La dose initiale habituelle de Xigduo XR est de 5 mg de dapagliflozine 1x par jour, plus la dose journalière habituelle de metformine ou la dose de metformine qui en est la plus proche. Il est recommandé de diminuer initialement la dose d'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Chez les patients qui supportent Xigduo XR à la dose de 5 mg de dapagliflozine et qui ont besoin d'un contrôle glycémique plus intense, la dose de dapagliflozine dans Xigduo XR peut être augmentée à 10 mg 1x par jour.

Patients chez lesquels un traitement associé initial avec la dapagliflozine et la metformine est indiqué

La dose initiale recommandée en cas d'utilisation dans le cadre d'un traitement associé initial est une prise de Xigduo XR 5 mg/1000 mg une fois par jour.

Groupes de patients particuliers

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée dans quelques cas à une acidose lactique (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Léger trouble de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'un léger trouble de la fonction rénale (TFGe 60–89 mL/min/1,73 m²).

Trouble de la fonction rénale modéré

Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un TFGe de 45 à <60 mL/min/1,73 m² (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un TFGe entre 45 mL/min/1,73 m² et <60 mL/min/1,73 m², un traitement par la dapagliflozine doit être instauré à une dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez lesquels une diminution du TFGe atteignant une valeur de <60 mL/min/1,73 m² est observée au cours d'un traitement par la dapagliflozine, le traitement peut par contre être poursuivi à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle étroit du métabolisme.

Chez les patients présentant un TFGe de 45-60 mL/min/1,73 m², une dose de metformine de 2000 mg ne doit pas être dépassée.

Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un TFGe <45 mL/min/1,73 m² (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale sévère

Xigduo XR est contre-indiqué en présence d'une insuffisance rénale sévère.

Patients âgés

La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés ayant tendance à souffrir d'une diminution de la fonction rénale, Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Les recommandations générales relatives à la fonction rénale doivent être également prises en considération pour les patients âgés.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité de Xigduo XR n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

Xigduo XR est contre-indiqué chez les patients en cas de:

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament;
• Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris acidocétose diabétique, avec ou sans coma;
• Insuffisance rénale de stade 3B ou 4, c.-à-d. TFGe <45 mL/min/1,73 m² (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»);
• État clinique aigu susceptible d'altérer la fonction rénale tel que: déshydratation, infection sévère, choc;
• Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir «Mises en garde et précautions»);
• Maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telle que: insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde survenu récemment, choc;
• Insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»);
• Intoxication éthylique aiguë, alcoolisme.

Mises en garde et précautions

Générales

Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Acidose lactique

Une acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais sérieuse (qui en l'absence d'un traitement immédiat présente une mortalité élevée) qui peut survenir suite à une accumulation de metformine, un composant de Xigduo XR. Les cas d'acidose lactique rapportés chez les patients sous metformine concernaient surtout des patients atteints de diabète sucré de type 2 présentant une très forte altération de la fonction rénale.

L'incidence d'une acidose lactique peut et doit être réduite, en tenant compte ou en évitant d'autres facteurs de risque.

Font partie de ces facteurs de risque en particulier:

• diabète sucré mal stabilisé / cétose
• déshydratation
• insuffisance hépatique
• toutes les affections associées à une hypoxie, comme p.ex. les états de choc, l'insuffisance cardiaque congestive aiguë, l'infarctus du myocarde aigu
• affections associées à une altération de la fonction rénale, comme p.ex. infections sévères ou hypoperfusion
• carence alimentaire prolongée
• consommation d'alcool excessive
• comédication avec des médicaments qui peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale.

Les patient(e)s, resp. leurs soignant(e)s doivent être informé(e)s du risque d'acidose lactique ainsi que de ses symptômes éventuels. Ceux-ci sont tout d'abord aspécifiques et incluent en particulier des crampes musculaires, des douleurs abdominales, des troubles gastro-intestinaux, une fréquence respiratoire accélérée et une faiblesse prononcée. Plus tard, on observe une dyspnée acidosique et une hypothermie, suivies d'un coma.

Les analyses de laboratoire révèlent un pH sanguin diminué, un taux de lactate plasmatique >5 mmol/L ainsi qu'un trou anionique augmenté et une valeur accrue du quotient lactate/pyruvate.

En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement par Xigduo XR doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé sans délai (voir «Surdosage»).

Acidocétose

Des cas graves d'acidocétose diabétique (ACD), engageant parfois le pronostic vital, ont été observés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 traités par Xigduo XR et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.

Chez les patients présentant sous Xigduo XR des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/L (250 mg/dL). Lorsque une acidocétose est suspectée, Xigduo XR doit être arrêté jusqu'à la clarification finale de la situation.

Les facteurs prédisposant à l'ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d'insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d'infections, de maladies, d'intervention chirurgicale ou de consommation excessive d'alcool. Xigduo XR doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était contrôlé auparavant

Xigduo XR contenant de la metformine, il faut rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique chez les patients diabétiques de type 2 précédemment bien contrôlés sous Xigduo XR qui développent des valeurs de laboratoire anormales ou des symptômes cliniques (en particulier des symptômes vagues et peu spécifiques). Les investigations doivent inclure les taux sériques d'électrolytes et des corps cétoniques, la glycémie et – si indiqué – le pH sanguin et les taux de lactates et de pyruvates. En présence d'une acidose de quelle que forme que ce soit, il faut arrêter immédiatement l'administration de Xigduo XR et initier d'autres mesures médicales appropriées.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale

L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 mL/min/1,73 m².

La metformine est éliminée par les reins et le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique augmente avec l'augmentation de l'insuffisance rénale (voir rubrique «Acidose lactique» ci-dessus). Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est <45 mL/min/1,73 m².

Surveillance de la fonction rénale

La surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:

• avant le début du traitement.
• au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère ou modérée ainsi que chez les patients âgés (voir également «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• avant l'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent affecter la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.

Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté si le TFGe est constamment inférieur à 45 mL/min/1,73 m².

Interventions chirurgicales

Xigduo XR contenant de la metformine, le traitement doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale élective avec anesthésie générale, spinale ou épidurale. L'administration de Xigduo XR ne doit normalement pas être reprise avant 48 heures après l'intervention, et cela seulement si un nouveau contrôle montre que la fonction rénale est normale.

Administration de produits de contraste iodés

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés pour des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Chez des patients sous metformine, cette insuffisance rénale était associée à une acidose lactique. L'administration de Xigduo XR doit donc être arrêtée avant ou au moment de l'examen et ne pas être reprise avant 48 heures après l'examen, et cela seulement si un nouveau contrôle montre que la fonction rénale est normale (voir «Interactions»).

Utilisation chez des patients à risque de déplétion volumique et/ou d'hypotension

Ainsi qu'observé pendant les études cliniques, le mécanisme d'action de la dapagliflozine induit la diurèse osmotique qui peut mener à une baisse modérée de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»).Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients dont la glycémie est très élevée.

Une surveillance attentive de l'état d'hydratation (p.ex. examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilan biologique incluant les électrolytes) est recommandée lors d'affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique.Une interruption temporaire du traitement par Xigduo XR est recommandée chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu'à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).

Taux de vitamine B12

Une réduction de l'absorption de la vitamine B12, entraînant une réduction des concentrations sanguines de cette vitamine, a été observée dans le cadre du traitement au long cours par metformine (voir «Effets indésirables»).

Infections génitales

Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par Xigduo XR doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).

Utilisation concomitante de médicaments connus pour entraîner une hypoglycémie

L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une réduction de la dose d'insuline ou des sécrétagogues d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant par Xigduo XR afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Gangrène de Fournier

Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris Xigduo XR. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Elle touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.

Les patients qui sont traités par Xigduo XR et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, il faut immédiatement instaurer un traitement par antibiotiques à large spectre et procéder éventuellement à un débridement chirurgical. Le traitement par Xigduo XR doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié et la glycémie doit être étroitement surveillée.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Xigduo XR 5 mg/500 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Xigduo XR 5 mg/500 mg doit être utilisé avec prudence chez les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.

Interactions

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de la dapagliflozine ou de la metformine n'a été observée chez des sujets en bonne santé lors d'une co-administration de doses répétées de dapagliflozine et de metformine.

Aucune étude d'interaction formelle n'a été conduite avec Xigduo XR. Les informations suivantes reposent sur les données disponibles pour chaque substance.

Dapagliflozine

Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l'UGT1A9.

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés.

Études in vitro

Lors d'études in vitro, la dapagliflozine n'a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments co-administrés et métabolisés par ces enzymes.

Effet de la dapagliflozine sur d'autres médicaments

Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9), resp. des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l'ASC de la simvastatine et de 31% de l'ASC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative

Effet d'autres médicaments sur la dapagliflozine

Les études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, suggèrent que la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'est pas modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l'hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.

Suite à la co-administration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais qui n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement pertinent avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n'est attendu.

Suite à la co-administration de la dapagliflozine avec l'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55% de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé.

Diurétiques

La dapagliflozine peut renforcer l'effet diurétique des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).

Metformine

Lorsque les médicaments nommés ci-après sont utilisés pendant un traitement par metformine ainsi qu'en cas d'arrêt de leur administration, la glycémie doit être surveillée de près. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la dose du traitement hypoglycémiant doit être ajustée pendant la co-administration.

Interactions influençant les effets de la metformine

Réduction des effets hypoglycémiants

Les glucocorticoïdes (en utilisation systémique ou locale), les bêta-2 agonistes, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les médicaments utilisés dans les traitements hormonaux substitutifs, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les inhibiteurs calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent faire augmenter la glycémie.

Augmentation des effets hypoglycémiants

Le furosémide provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (augmentation de la C_max de 22% et de l'ASC de 15%) sans influencer significativement la clairance rénale.

La nifédipine provoque une augmentation de la concentration plasmatique de metformine (augmentation de la C_max de 20% et de l'ASC de 9 à 20%), due à une absorption accrue de la metformine.

La cimétidine provoque une augmentation de 60% de la C_max et de 40% de l'ASC de la metformine. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres agents actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), qui sont éliminés par voie rénale par sécrétion tubulaire active, peuvent potentiellement avoir des interactions avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent par conséquent être surveillés consciencieusement lors d'une association avec la metformine.

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent faire baisser la glycémie.

La glycémie peut aussi être réduite par les bêtabloquants. Cette interaction est beaucoup plus faible avec les bêtabloquants de type cardiosélectif (β1-sélectifs) qu'avec les bêtabloquants non cardiosélectifs.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'hypoglycémiants oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer les effets hypoglycémiants.

La consommation d'alcool pendant le traitement peut entraîner une augmentation des effets hypoglycémiants de la metformine pouvant aller jusqu'à un coma hypoglycémique.

Augmentation ou réduction des effets hypoglycémiants de la metformine

Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou affaiblir les effets de la metformine.

Des perturbations du contrôle de la glycémie (y compris hyperglycémie ou hypoglycémie) ont été observées lors d'une co-administration de metformine et de quinolones.

Interactions renforçant les effets indésirables de la metformine

Diurétiques

Une acidose lactique peut survenir suite à un trouble de la fonction rénale dû aux diurétiques (en particulier aux diurétiques de l'anse). De plus, les diurétiques ont des effets hyperglycémiants.

Produits de contraste iodés

Au sujet des interactions avec les substances de contraste iodées et du risque d'acidose lactique associé à ces substances, voir «Mises en garde et précautions».

Alcool

Lors d'une intoxication éthylique aiguë, les patients sous metformine ont un risque accru d'acidose lactique, surtout après avoir jeûné, en cas d'alimentation carencée ou d'insuffisance hépatique.

Interactions influençant les effets d'autres substances

La metformine provoque une réduction des taux plasmatiques de furosémide (réduction de la C_max de 33% et de l'ASC de 12%) et la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de la clairance rénale du furosémide.

Les effets de la phenprocoumone peuvent être réduits du fait de l'élimination accélérée de cette substance en présence de metformine.

Les études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.

Autres interactions

Sous l'influence d'agents sympatholytiques (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes annonçant une hypoglycémie peut être altérée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Xigduo XR ou de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de Xigduo XR n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.

Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. On ignore si la metformine traverse la barrière placentaire.

Le traitement par Xigduo XR doit être interrompu dès qu'une grossesse est constatée.

Allaitement

Aucune étude animale conduite n'a été conduite pendant la période d'allaitement avec l'association des deux principes actifs de Xigduo XR. On ignore si la dapagliflozine ou la metformine sont excrétées dans le lait maternel de la femme. Des expérimentations menées sur des rates allaitantes ont montré que la dapagliflozine et la metformine passent dans le lait. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques induits par l'allaitement de la descendance (voir «Données précliniques»).

Par conséquent, Xigduo XR ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Fertilité

L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets de Xigduo XR ou de la dapagliflozine sur l'aptitude à la conduite et à la manipulation de machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie lorsque Xigduo XR est administré en association avec des sulfonylurées ou de l'insuline.

Effets indésirables

Aucune étude clinique n'a été conduite avec les comprimés de Xigduo XR, mais la bioéquivalence de Xigduo XR avec la dapagliflozine et la metformine à libération retardée administrées simultanément a par contre été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).

Les effets indésirables observés dans les études cliniques sous l'association dapagliflozine-metformine à libération non retardée sont indiqués ci-dessous. Parmi ceux-ci se trouvent les données d'un nombre limité de patients ayant reçu de la metformine à libération retardée.

Résumé du profil de sécurité:

Dapagliflozine plus metformine

L'évaluation de la sécurité repose sur l'analyse des données de 8 études contrôlées versus placebo au cours desquelles les patients ont pris de la dapagliflozine plus de la metformine (à libération retardée ou non). Différentes études en traitement adjuvant associé faisaient partie de ce pool de données (metformine seule, metformine en association à un inhibiteur de la DPP4, metformine et insuline, 2 études initiales en association à la metformine, et 2 études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 qui recevaient leur traitement habituel [metformine en traitement de fond]). Pour les études qui autorisaient un traitement de fond avec ou sans metformine, seuls les patients qui recevaient de la metformine ont été inclus dans le pool de données des 8 études. Dans ces 8 études, 983 patients étaient traités par dapagliflozine 10 mg et metformine 1x par jour, 410 patients par dapagliflozine 5 mg et metformine 1x par jour et 1185 patients par placebo et metformine. Le traitement a duré en moyenne 23 semaines dans les 8 études.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études étaient des infections de la région génitale.

Dapagliflozine

Plus de 15'000 patients ont été traités par dapagliflozine dans les études cliniques sur le diabète de type 2.

L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d'une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu'à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.

De plus, la dapagliflozine 5 mg a été évaluée dans une analyse groupée de 12 études à court terme contrôlées versus placebo. Les données analysées provenaient de 1145 patients traités par dapagliflozine 5 mg, 1193 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et d'études en association avec d'autres antidiabétiques oraux.

Dans l'étude DECLARE qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2, 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition médiane de 48 mois. L'exposition à la dapagliflozine a porté sur 30'623 patients-années au total.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo sur la dapagliflozine plus la metformine ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).

Infections et infestations

Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associées^a, infections des voies urinaires^b.

Occasionnel: mycoses**.

Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrotisante du périnée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: augmentation de l'hématocrite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypoglycémie (lors d'utilisation avec insuline).

Fréquent: dyslipidémie.

Occasionnels: délétion volumique^c , soif, perte de poids.

Rare: acidocétose diabétique^d (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: acidose lactique^§, carence en vitamine B12^,§.

Affections du système nerveux

Fréquents: troubles du goût^§, vertiges.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: symptômes gastro-intestinaux^e,§.

Occasionnels: constipation, sécheresse de la bouche.

Affections hépatobiliaires

Très rares: troubles de la fonction hépatique^§, hépatite^§.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: urticaire^§, érythème^§, prurit^§.

Fréquence indéterminée: éruption cutanée^f.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: douleurs dorsales.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: polyurie^g, dysurie.

Occasionnels: nycturie, augmentation de l'urée sanguine.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: prurit vulvovaginal, prurit génital.

^a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balano-posthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.

^b L'infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.

^c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.

^d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.

^e Troubles gastro-intestinaux par exemple nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et pertes d'appétit se manifestent le plus souvent au début du traitement et régressent en général spontanément par la suite.

^f Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.

^g La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d'urine.

^§ Ces effets indésirables et catégories de fréquence se basent sur les informations du résumé des caractéristiques des médicaments à base de metformine disponibles en Suisse.

Description de certains effets indésirables

Acidocétose diabétique (ACD)

Au cours d'une large étude sur les issues CV de la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des évènements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des évènements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec évènements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'évènement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir « Mises en garde et précautions »).

Hypoglycémie

La fréquence de l'hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.

Dans les études portant sur la dapagliflozine en traitement adjuvant associé à la metformine, la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire entre les groupes de patients traités par dapagliflozine 10 mg plus metformine, par dapagliflozine 5 mg plus metformine et par placebo plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure n'a été rapporté.

Dans les études portant sur la dapagliflozine en traitement associé adjuvant à la metformine ou en traitement adjuvant à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu'à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, les épisodes d'hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Des taux plus élevés d'hypoglycémie ont été observés dans une étude en traitement adjuvant avec l'insuline (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude en traitement adjuvant avec l'insuline, des épisodes d'hypoglycémie sévère ont été rapportés, aux semaines 24 et 104, respectivement chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg plus insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg plus insuline à la semaine 24 et chez 0,5% du groupe de patients traités par placebo plus insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg plus insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l'insuline.

Dans une vaste étude sur les issues CV avec la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d'évènements d'hypoglycémie grave n'a été observée pour le traitement par dapagliflozine comparé au placebo. Des évènements d'hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.

Déplétion volémique

Deux analyses poolées ont évalué les effets indésirables de la déplétion volémique (y compris déshydratation, hypovolémie ou hypotension). Ces effets indésirables ont été rapportés chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) contre 0,7% (placebo) des patients dans 13 études à court terme contre contrôle placebo. Au cours des 21 études contrôlées contre comparateur actif ou placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont apparus chez <0,2% des patients et avec la même fréquence dans les deux bras de l'étude (voir « Mises en garde et précautions »).

Dans la vaste étude sur les issues CV, le nombre de patients avec évènements indésirables indiquant une déplétion volémique était faible et réparti de manière homogène entre les groupes: 213 (2,5%) contre 207 (2,4%) des patients du groupe dapagliflozine versus groupe placebo, dont 81 (0,9%) vs 70 (0,8%) étaient des évènements graves. De même, aucune différence pertinente n'a été relevée entre les groupes de traitement concernant ces évènements indésirables dans les sous-groupes évalués (âge, utilisation de diurétiques, tension artérielle et utilisation d'ACEi/ARB). Chez les patients avec TFGe <60 mL/min/1,73 m² au début de l'étude, 19 évènements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été observés dans le groupe dapagliflozine contre 13 dans le groupe placebo.

Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées

Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.

Infections des voies urinaires

Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux sous placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient peu fréquents et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.

Effets indésirables rénaux

L'analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dL versus 0,008 mg/dL et 0,019 mg/dL versus 0,008 mg/dL).

Paramètres biologiques

Augmentation de l'hématocrite

Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris de la dapagliflozine. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. À la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de 0,33% pour le placebo. À la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par le placebo.

Taux accru de phosphate sérique inorganique

À la semaine 24, dans le pool de données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dL versus -0,04 mg/dL) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozine 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5, mg/dL dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dL dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.

Effet sur les lipides

À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides 2,7% versus -0,7%.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose pas de données concernant un surdosage par Xigduo XR.

Dapagliflozine

La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable dans l'urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris la déshydratation ou l'hypotension, était comparable au placebo et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les biomarqueurs de la fonction rénale.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

Metformine

Un surdosage important de metformine ou la présence d'un risque concomitant peut entraîner le développement d'une acidose lactique. Celle-ci constitue une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital.

Traitement

Le lactate et la metformine sont hémodialysables.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BD15

Mécanisme d'action

Dapagliflozine

La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne l'excrétion urinaire du glucose (glycosurie).

Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation.

La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.

La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie.

La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline.

L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.

La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est >1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.

Metformine

La metformine est un biguanide aux effets hypoglycémiants qui agissent à la fois sur la glycémie de base et la glycémie postprandiale. La metformine ne stimule pas la libération d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie en monothérapie.

La metformine peut déployer ses effets par trois mécanismes:

• Réduction de la production hépatique de glucose par une inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse;
• Augmentation modérée de la sensibilité du tissu musculaire à l'insuline, entraînant une amélioration de l'absorption et de l'utilisation du glucose en périphérie;
• Ralentissement de l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire de glycogène par ses effets sur la glycogène synthase. La metformine a augmenté la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).

Chez l'être humain, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides, indépendamment de ses effets hypoglycémiants Cet effet a été démontré dans des études cliniques contrôlées de moyenne et de longue durée avec des doses thérapeutiques. La metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.

Pharmacodynamique

Une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l'urine a été observée chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Le taux d'excrétion maximale du glucose a été observé à une dose quotidienne de 20 mg de dapagliflozine. Une glycosurie était toujours manifeste chez des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.

L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour.

Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines s'élevait à environ 375 mL/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.

L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre ‑18,3 à ‑48,3 µmol/L (de -0,33 à -0,87 mg/dL).

Efficacité clinique

Il n'a pas été effectué d'études cliniques avec Xigduo XR. Dans les études cliniques décrites ci-après, la dapagliflozine a été administrée en association libre avec la metformine. La metformine utilisée était sous forme retardée et non retardée. La majorité des patients ont reçu de la metformine non retardée.

L'administration simultanée de dapagliflozine et de metformine a été examinée chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association à un inhibiteur de la DPP4 (sitagliptine) ou à l'insuline. Le traitement par dapagliflozine plus metformine a entraîné à tous les dosages des améliorations cliniquement pertinentes et statistiquement significatives de l'HbA1c et de la glycémie à jeun par rapport au placebo combiné à la metformine. Les effets cliniquement pertinents sur la glycémie se sont maintenus pendant le prolongement à long terme, jusqu'à 104 semaines. Les diminutions de l'HbA1c ont été observées dans tous les sous-groupes, indépendamment du sexe, de l'âge, de l'appartenance ethnique, de la durée de la maladie et de la valeur initiale de l'indice de masse corporelle (IMC).

L'effet de la dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire manifeste a été évalué dans une importante étude des issues CV.

Contrôle glycémique

Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en traitement adjuvant à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en traitement adjuvant à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 1). À la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine et de -0,14% pour le glipizide. Au cours des 52 et 104 semaines de l'étude, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 56,2% dans le groupe traité par dapagliflozine et de 50,0% dans le groupe traité par glipizide.

Tableau 1. Résultats à la semaine 52 (LOCF^a) d'une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en traitement adjuvant à la metformine

^a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient

^b Patients randomisés et traités, avec valeur initiale et au moins 1 mesure de l'efficacité en cours d'étude

^c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

^d Non infériorité versus l'association glipizide + metformine

^* Valeur p <0,0001

La dapagliflozine en traitement adjuvant soit avec la metformine seule, soit avec la metformine associée à la sitagliptine ou à l'insuline (en complément ou non d'un hypoglycémiant oral, incluant la metformine) a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo (p <0,0001; tableaux 2 et 3).

Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en traitement adjuvant associé. Pour l'étude en traitement adjuvant à la metformine, les diminutions de l'HbA1c se sont maintenues jusqu'à la semaine 102 (la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour la dapagliflozine 5 mg, la dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement). Pour la metformine associée à la sitagliptine, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de ‑0,44% et 0,15% respectivement, à la semaine 48. À la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire, y compris la metformine), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de -0,71% pour la dapagliflozine 5 mg, de ‑0,71% pour la dapagliflozine 10 mg et de ‑0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), respectivement aux semaines 48 et 104. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.

Tableau 2: Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCF^a) portant sur la dapagliflozine en traitement adjuvant associé à la metformine

¹ Metformine ≥1500 mg/jour

^a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)

^b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

^cMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

^*Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral

^** Valeur p <0,05 versus placebo + hypoglycémiant oral

Tableau 3: Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCF^a) portant sur la dapagliflozine en traitement adjuvant associé à la sitagliptine (avec ou sans metformine)

¹ Metformine ≥1500 mg/jour

² Sitagliptine 100 mg/jour

^a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)

^b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

^c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

^* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral

Tableau 4: Résultats à la semaine 24 (LOCF^a) d'une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l'insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)

^a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d'insuline, le cas échéant)

^b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

^c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d'un hypoglycémiant oral

^* Valeur p <0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral

¹ Augmentation de la dose d'insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis

² Cinquante pour cent des patients étaient traités exclusivement par de l'insuline au début de l'étude; 50% prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l'insuline: dans ce dernier groupe, 80% étaient sous metformine seule, 12% recevaient une thérapie associant la metformine et une sulfonylurée, et le reste des patients étaient traités par d'autres hypoglycémiants oraux.

Traitement associé initial avec Xigduo XR

L'efficacité et la sécurité d'un traitement par la metformine XR, la dapagliflozine, la metformine XR plus dapagliflozine ont été évaluées dans le cadre de deux études contrôlées à 3 bras de 24 semaines chez au total 1236 patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,5% et ≤12%). La dose de metformine XR était de 2000 mg dans les deux études. La dose de dapagliflozine était respectivement de 5 mg et de 10 mg dans chacune des études. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée dans les trois bras de traitement des deux études. Le traitement associé (metformine XR plus dapagliflozine) était, à posologie équivalente, supérieur aux monothérapies par la metformine XR ou la dapagliflozine dans les deux études (Tableau 5)

Tableau 5: résultats de deux études contrôlées évaluant la dapagliflozine dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine XR (phase de traitement de 24 semaines)

* LOCF: la dernière observation reportée pour chaque patient a été utilisée pour l'évaluation finale

^† Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme

^‡ Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale

^§ valeur p <0,0001.

^¶ Non infériorité versus metformine XR

^# valeur p <0,05

Glycémie à jeun (fasting plasma glucose, FPG)

Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en traitement adjuvant soit à la metformine seule, soit à la metformine plus sitagliptine ou insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/L) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/L) à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 102.

Glycémie postprandiale

Le traitement par dapagliflozine 10 mg en traitement adjuvant à la sitagliptine plus metformine a entraîné une réduction de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.

Pression artérielle

Dans une analyse groupée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.

Étude sur les issues cardiovasculaires (DECLARE)

L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d'observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (n=8582) ou placebo (n=8578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l'étude selon les «Standard of Care (SoC)».

Au début de l'étude, la valeur HbA_1c moyenne ou de l'IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m². La population d'étude d'un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l'étude. L'anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque prouvée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 mL/min/1,73 m² (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60 mL/min/1,73 m²), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.

Au début de l'étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l'insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (61,1%), de l'acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l'anse (10,5%).

Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6

Patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9%

Chez des patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9,0%, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné des baisses statistiquement significatives de l'Hb1Ac à 24 semaines lors du traitement adjuvant à la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: ‑1,32% et ‑0,53% pour la dapagliflozine et le placebo).

Patients atteints d'un trouble de la fonction rénale

Trouble de la fonction rénale modéré (TFGe de ≥45 à <60 mL/min/1,73 m2)

Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 mL/min/1,73 m² (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'Hb_A1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'Hb_A1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'Hb_A1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).

Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 mL/min/1,73 m², placebo: -0,90 mL/min/1,73 m²) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.

Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 mL/min/1,73 m² avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 mL/min/1,73 m²). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie / Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Les comprimés combinés de Xigduo XR sont bioéquivalents à la co-administration de doses correspondantes de dapagliflozine et de chlorhydrate de metformine (XR) sous forme de comprimés séparés.

Absorption

Par rapport à l'administration à jeun, l'administration de Xigduo XR avec un repas à forte teneur en graisses a entraîné une même exposition (ASC), autant pour la dapagliflozine que pour la metformine. L'administration avec un repas riche en graisses réduisait la concentration plasmatique maximale de la dapagliflozine de 35% et allongeait la valeur T_max de 1 à 2 heures. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.

Dapagliflozine

La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (C_max) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs C_max et ASC_τ‑ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/mL et 628 ng/mL. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas à forte teneur en graisses réduisait la valeur C_max de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur T_max d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.

Metformine

Après administration d'une dose orale unique de metformine à libération retardée, la C_max est atteinte en l'espace de 7 heures (médiane), avec une fourchette allant de 4 à 8 heures. Après l'administration 1x par jour de doses situées entre 500 et 2000 mg de metformine à libération retardée, l'ASC et la C_max à l'état d'équilibre étaient moins que proportionnelles à la dose. Les valeurs de la C_max étaient respectivement d'env. 0.6, 1.1, 1.4 et r1,8 µg/mL pour les doses de 500, 1000, 1500 et 2000 mg 1x par jour. Bien que l'importance de l'absorption (sur la base de l'ASC) de la metformine à partir de comprimés de metformine à libération retardée ait augmenté d'env. 50% lors d'une ingestion simultanée de nourriture, la prise de nourriture n'a pas eu de répercussions sur la C_max ou la T_max de la metformine.

Distribution

Dapagliflozine

La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.

Metformine

Aucune étude n'a été réalisée sur la distribution de la metformine à libération retardée; le volume de distribution apparent (V/F) de la metformine après une administration orale unique de 850 mg de metformine à libération non retardée s'est élevé en moyenne à 654 ± 358 l. La metformine se lie en quantité négligeable aux protéines plasmatiques, contrairement aux sulfonylurées, dont la liaison aux protéines dépasse 90%. La metformine se distribue probablement, en fonction du temps, dans les érythrocytes.

Métabolisme

Dapagliflozine

La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas à l'effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l'UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de dégradation mineure chez l'être humain.

Metformine

Des études portant sur une administration intraveineuse unique à des sujets en bonne santé montrent que la metformine est éliminée sous forme inchangée dans l'urine et ne subit ni un métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été trouvé chez l'être humain) ni une excrétion biliaire.

Aucune étude sur le métabolisme de la metformine à libération retardée n'a été réalisée.

Élimination

Dapagliflozine

La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t_1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [¹⁴C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés: 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.

Metformine

La clairance rénale est environ 3,5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine, ce qui suggère que la sécrétion tubulaire représente la voie principale d'élimination de la metformine. Après administration orale, environ 90% du principe actif absorbé sont éliminés par voie rénale en l'espace des 24 premières heures, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui laisse supposer que la masse des érythrocytes constitue probablement un compartiment de distribution.

Linéarité/non-linéarité

Dapagliflozine

L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

Dapagliflozine

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs C_max et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12% et 36%, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs C_max et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40% et 67%, respectivement, à celles des témoins appariés sains.

Metformine

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec la metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. L'utilisation de metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a été associée dans quelques cas à une acidose lactique. C'est pourquoi Xigduo XR est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).

Insuffisance rénale

Xigduo XR ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 mL/min/1,73 m² (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Dapagliflozine

À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.

Metformine

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (sur la base de la mesure de la clairance de la créatinine), la demi-vie de la metformine dans le plasma et le sang est prolongée et la clairance rénale est réduite proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine.

Patients âgés

Dapagliflozine

Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données suffisantes permettant de tirer des conclusions sur l'exposition des patients de plus de 70 ans.

Metformine

Des données limitées issues d'études pharmacocinétiques réalisées avec la metformine chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance plasmatique globale de la metformine est diminuée par rapport à celle de sujets jeunes en bonne santé, que la demi-vie est allongée et que la C_max est augmentée. Ces données laissent supposer que la variation de la pharmacocinétique de la metformine avec l'âge est imputable avant tout à une modification de la fonction rénale.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la dapagliflozine et de la metformine XR n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.

Sexe

Dapagliflozine

Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'ASC_ee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (n=634; CI 90%: 117, 124%).

Metformine

Chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2, les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas présenté de différences significatives liées au sexe (hommes = 19, femmes = 16). De même, l'effet antihyperglycémiant de la metformine a été comparable entre les hommes et les femmes dans des études cliniques contrôlées menées auprès de patients atteints de diabète de type 2.

Poids corporel

Dapagliflozine

L'exposition à la dapagliflozine diminue avec l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Origine ethnique

Dapagliflozine

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine et d'origine asiatique concernant l'exposition systémique.

Metformine

Aucune étude pharmacocinétique avec la metformine n'a été réalisée à ce sujet. Dans des études cliniques contrôlées effectuées avec la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2, l'effet antihyperglycémiant a été comparable chez des patients caucasiens (n = 249) et afro-américains (n = 51) ainsi que chez des patients d'origine hispanique (n = 24).

Données précliniques

Une étude de 3 mois sur des rats a examiné les effets de la dapagliflozine et de la metformine à des expositions (ASC) 52 et 1,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain (MRHD). Aucune toxicité n'a été constatée.

Dapagliflozine

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Mutagénicité

Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/mL. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique

Carcinogénicité

La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.

Toxicité sur la reproduction

L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l'exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.

Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l'utilisation de Xigduo XR durant les 2 premières années de vie.

Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L'exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales du bassinet et des tubules rénaux observées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d'environ 1 mois.

Lors d'une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l'allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l'exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité additionnelle sur le développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n'a été observée qu'à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition ≥29 fois supérieure aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à une perte de poids et une baisse de la prise de nourriture temporaire. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité sur le développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain.

Fertilité

L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain. Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Metformine

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de fertilité menées avec la metformine n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol

Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65377 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Mai 2020