ProQuad Inj Susp Durchstf

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eine Dosis (0,5 ml) des rekonstituierten Impfstoffs enthält: Masern-Virus (gezüchtet in Hühnerembryozellen), Stamm Enders' Edmonston (lebend, attenuiert): mind. 3,00 log₁₀ ZKID₅₀*; Mumps-Virus (gezüchtet in Hühnerembryozellen), Stamm Jeryl Lynn (Level B) (lebend, attenuiert): mind. 4,30 log₁₀ ZKID₅₀*; Röteln-Virus (gezüchtet in humanen, diploiden Lungenfibroblasten (WI-38)), Stamm Wistar RA 27/3 (lebend, attenuiert): mind. 3,00 log₁₀ ZKID₅₀*; Varicella-Virus (gezüchtet in humanen, diploiden Zellen (MRC-5)), Stamm Oka/Merck (lebend, attenuiert): mind. 3,99 log₁₀ PBE**

* Zellkulturinfektiöse Dosis 50%

** Plaquebildende Einheiten

Hilfsstoffe: Saccharose, hydrolisierte Gelatine, Harnstoff, Natriumchlorid, Sorbitol, Natriumglutamat, Natriumphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumphosphat, Kaliumchlorid, Medium 199 mit Hanks-Salzen, Minimum Essential Medium, Eagle (MEM), Neomycin, Phenolrot.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

ProQuad enthält 250 µg rekombinantes Humanalbumin (rHA), welches nicht als Hilfsstoff verwendet wird, jedoch als Rückstand aus der Herstellung stammt.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionssuspension. Fertigspritze mit Lösungsmittel und Durchstechflasche mit Pulver.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ProQuad ist indiziert zur gleichzeitigen aktiven Immunisierung gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen bei Personen ab 12 Monaten.

ProQuad kann unter besonderen Umständen ab einem Alter von 9 Monaten verabreicht werden (z.B. in Übereinstimmung mit nationalen Impfempfehlungen, in epidemischen Situationen oder bei Reisen in eine Region mit hoher Masern-Prävalenz). Kinder unter 12 Monaten, die während einer Masern-Epidemie oder aus einem anderen Grund einen Impfstoff mit einer Masern-Komponente erhalten, könnten aufgrund des Vorhandenseins von zirkulierenden Antikörpern mütterlichen Ursprungs und/oder der Unreife des Immunsystems nicht auf den Impfstoff ansprechen (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Pharmakodynamik).

ProQuad sollte gemäss den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Personen ab einem Alter von 12 Monaten

Personen ab einem Alter von 12 Monaten sollten zwei Dosen ProQuad erhalten oder eine Dosis ProQuad, gefolgt von einer zweiten Dosis eines monovalenten Varizellen-Impfstoffs, um einen optimalen Schutz vor Varizellen zu gewährleisten (siehe Abschnitt Pharmakodynamik). Zwischen der ersten und zweiten Dosis von Virus-Lebendimpfstoffen muss ein Mindestabstand von einem Monat eingehalten werden. Die zweite Dosis sollte vorzugsweise innerhalb von drei Monaten nach der ersten Dosis verabreicht werden.

Kinder im Alter von 9 bis 12 Monaten

Daten zur Immunogenität und Sicherheit zeigen, dass ProQuad unter besonderen Umständen Personen im Alter von 9 bis 12 Monaten verabreicht werden kann (z.B. in Übereinstimmung mit offiziellen Empfehlungen oder wenn ein früher Impfschutz für notwendig gehalten wird). In diesen Fällen sollte diesen Personen zur Erzielung eines optimalen Impfschutzes gegen Masern und Varizellen im Abstand von mindestens drei Monaten eine zweite Dosis ProQuad verabreicht werden (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Pharmakodynamik).

Kinder im Alter von weniger als 9 Monaten

ProQuad ist in dieser Untergruppe der pädiatrischen Population nicht indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von ProQuad bei Kindern unter 9 Monaten wurde nicht nachgewiesen.

Hinweis: Es sind die offiziellen Impfempfehlungen hinsichtlich des zeitlichen Abstands zwischen den Impfdosen und der Zahl der erforderlichen Impfdosen von Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff und Varizellen-Impfstoff (zwei Dosen oder eine Dosis) zu beachten.

Wenn zuvor ein Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff und ein Varizellen-Impfstoff verabreicht wurden, kann ProQuad Personen ab 12 Monaten als 2. Dosis verabreicht werden.

Der Impfstoff ist für die intramuskuläre (i.m.) oder subkutane (s.c.) Injektion bestimmt.

Bei jüngeren Kindern wird der Impfstoff vorzugsweise in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels und bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen vorzugsweise in den Bereich des M. deltoideus injiziert.

Bei Patienten mit Thrombozytopenie oder einer Gerinnungsstörung sollte der Impfstoff subkutan verabreicht werden.

Nicht intravenös verabreichen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit nach früherer Verabreichung eines Varizellen-Impfstoffs oder eines Masern-Mumps- oder Röteln-Impfstoffs, gegen einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Neomycin, das als Rückstand aus der Herstellung in Spuren enthalten sein kann (siehe Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Zusammensetzung).
• Pathologische Blutbildveränderungen, Leukämie, Lymphome jeglicher Art oder andere Malignome mit Auswirkung auf das hämatopoetische oder lymphatische System.
• Behandlung mit Immunsuppressiva (einschliesslich hoher Dosen von Kortikosteroiden). ProQuad ist nicht kontraindiziert bei Personen mit topischer oder niedrig dosierter parenteraler Kortikosteroidtherapie (z.B. zur Asthmaprophylaxe oder als Substitutionstherapie).
• Humorale oder zelluläre Immundefizienz (angeboren oder erworben) einschliesslich Hypo- und Dysgammaglobulinämie, AIDS, symptomatische HIV-Infektion, CDC Klasse 2 oder höher bzw. ein altersspezifischer CD4+-T-Lymphozyten-Anteil von <25% (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei stark immungeschwächten Patienten, die versehentlich einen Impfstoff mit Masern-Komponente erhielten, wurden Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis, Pneumonitis und Todesfälle als direkte Folge einer durch das Impfvirus ausgelösten disseminierten Masern-Infektion berichtet.
• Kongenitale oder erbliche Immunschwäche in der Familienanamnese, es sei denn, die zu impfende Person hat ein nachgewiesenermassen intaktes Immunsystem.
• Aktive, unbehandelte Tuberkulose (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• Bei Erkrankungen mit Fieber >38,5 °C sollte die Impfung verschoben werden.
• Schwangerschaft (siehe auch Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Schwangerschaft/Stillzeit)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fieberkrämpfe

Nach der Verabreichung von ProQuad (1. Dosis) bei Kindern im Alter von 12 bis 23 Monaten, die zuvor nicht gegen Masern, Mumps (Stamm Jeryl Lynn), Röteln oder Varizellen (Stamm Oka/Merck) geimpft wurden, ist die Häufigkeit von Fieber und Fieberkrämpfen um 5 bis 12 Tage nach Impfung erhöht, im Vergleich zu Kindern, die mit Masern, Mumps und Rötelnimpfstoff und separat verabreichtem Varizellen-Lebendimpfstoff geimpft wurden (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen und Pharmakodynamik). Aus diesem Grund ist bei der Verabreichung der ersten Dosis die getrennte Applikation eines MMR Impfstoffs und eines monovalenten Varizellen-Impfstoffs an verschiedenen Körperstellen zu bevorzugen.

Es sollten geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten für den Fall einer seltenen anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffs unmittelbar zur Verfügung stehen, da es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, nicht nur gegen den Wirkstoff, sondern auch gegen alle sonstigen Bestandteile des Impfstoffs sowie gegen Spuren von Rückständen aus der Herstellung im Impfstoff (z.B. Neomycin) kommen kann (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Zusammensetzung).

Die Masern- und die Mumps-Komponente des Lebendimpfstoffs werden in Hühnerembryo-Zellkulturen gezüchtet. Bei Personen mit bekannten anaphylaktischen, anaphylaktoiden oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (wie Nesselsucht, Schwellungen im Mund- und Rachenraum, Atembeschwerden, Blutdruckabfall oder Schock) nach Verzehr von Hühnereiern besteht daher möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp. Wird eine Impfung für diese Personen in Erwägung gezogen, sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

ProQuad sollte bei Personen mit Krampfanfällen oder zerebralen Schädigungen in der Eigen- oder Familienanamnese mit Vorsicht angewendet werden. Der Arzt sollte aufmerksam auf eine mögliche Temperaturerhöhung nach Verabreichung des Impfstoffs achten (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Kinder unter 12 Monaten, die während einer Masern-Epidemie oder aus einem anderen Grund einen Impfstoff mit einer Masern-Komponente erhalten, könnten aufgrund des Vorhandenseins von zirkulierenden Antikörpern mütterlichen Ursprungs und/oder der Unreife des Immunsystems nicht auf den Impfstoff ansprechen (siehe Abschnitte Dosierung/Anwendung und Pharmakodynamik).Dieser Impfstoff enthält 16 mg Sorbitol als Hilfsstoff. Personen mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollten diesen Impfstoff nicht erhalten.

Nach Impfung mit ProQuad sollten über einen Zeitraum von 6 Wochen keine salicylathaltigen Präparate angewendet werden, da nach Anwendung von salicylathaltigen Präparaten während einer Varizellen-Wildinfektion über das Auftreten des Reye-Syndroms berichtet wurde.

Wie bei anderen Impfstoffen auch sind nach Impfung mit ProQuad möglicherweise nicht alle Personen geschützt.

Schwangerschaft

Siehe Abschnitte Kontraindikationen und Schwangerschaft/Stillzeit.

Übertragung

7 bis 28 Tage nach Verabreichung des Impfstoffs kommt es bei der Mehrzahl der Geimpften zur Ausscheidung von kleinen Mengen des attenuierten Röteln-Impfvirus aus dem Nasen- oder Rachenraum. Es gibt keinen gesicherten Nachweis dafür, dass auf diesem Weg ausgeschiedene Impfviren auf empfängliche Personen, die Kontakt mit geimpften Personen haben, übertragen werden. Daher wird eine Übertragung durch engen körperlichen Kontakt zwar als theoretische Möglichkeit angesehen, jedoch nicht als signifikantes Risiko betrachtet.

Die Übertragung des Röteln-Impfvirus über die Muttermilch auf Säuglinge, allerdings ohne Anzeichen einer Erkrankung, ist dokumentiert (siehe Abschnitt Schwangerschaft/Stillzeit).

Es gibt keine Berichte über eine Übertragung des Enders' Edmonston-Stamms des Masern-Virus oder des Jeryl Lynn-Stamms des Mumps-Virus von Geimpften auf empfängliche Personen.

Beobachtungen nach Einführung von Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) haben gezeigt, dass das Impfvirus in seltenen Fällen von gesunden geimpften Personen (mit oder ohne einem varizellenartigen Ausschlag) auf gesunde, empfängliche Kontaktpersonen sowie auf empfängliche Hochrisiko-Personen übertragen werden kann (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Zu den für Varizellen empfänglichen Hochrisiko-Personen gehören:

• Immunsupprimierte Personen (siehe Abschnitt Kontraindikationen)
• Schwangere ohne dokumentierte Varizellen-Anamnese oder ohne Laborbefunde, die eine frühere Infektion belegen
• Neugeborene von Müttern ohne dokumentierte Varizellen-Anamnese oder ohne Laborbefunde, die eine frühere Infektion belegen

Geimpfte Personen sollten möglichst bis zu 6 Wochen nach der Impfung enge Kontakte mit für Varizellen empfänglichen Hochrisiko-Personen vermeiden. Wenn ein solcher Kontakt nicht vermieden werden kann, sollte das potentielle Risiko einer Übertragung des Impfvirus gegen das Risiko der Ansteckung und nachfolgenden Übertragung des Varicella-Wildvirus abgewogen werden.

Thrombozytopenie

Personen mit Thrombozytopenie oder mit Gerinnungsstörungen sollte der Impfstoff subkutan verabreicht werden, da bei einer intramuskulären Injektion eine Blutung auftreten könnte.

Es wurde über Fälle einer Verschlimmerung und das Wiederauftreten einer Thrombozytopenie nach Impfung mit Masern-, Mumps-, Röteln-, und Varizellen Lebendimpfstoffen inkl. ProQuad bei Personen berichtet, bei denen bereits nach der ersten Dosis eine Thrombozytopenie aufgetreten war. In diesen Fällen wird eine erneute Impfung mit ProQuad nicht empfohlen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Die Notwendigkeit einer eventuellen zweiten Dosis Varizellen-Impfstoffs sollte vor Verabreichung mit serologischen Methoden überprüft werden.

Sonstiges

Klinische Daten über die Verabreichung von ProQuad an Personen mit nachgewiesener HIV-Infektion ohne Hinweis auf eine Immunsuppression liegen nicht vor. Bei diesen Personen sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (siehe Abschnitt Kontraindikationen).

Bei Kindern unter tuberkulostatischer Therapie führte die Impfung mit einem Masern Lebendimpfstoff nicht zu einer Exazerbation der Tuberkulose. Es gibt derzeit jedoch keine Studien über die Auswirkungen von Masern-Impfstoffen bei Kindern mit unbehandelter Tuberkulose (siehe Abschnitt Kontraindikationen).

Postexpositionelle Prophylaxe

Klinische Daten über die Anwendung von ProQuad nach einer Masern-, Mumps-, Röteln- oder Varizellen-Exposition, liegen nicht vor. Die wirksame postexpositionelle Prophylaxe von Varizellen und Masern konnte jedoch für Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) beziehungsweise für Impfstoffe mit Masern-Komponente von Merck & Co., Inc. nachgewiesen werden.

Interaktionen

Zwischen der Verabreichung eines Virus-Lebendimpfstoffs und ProQuad sollte ein Mindestabstand von einem Monat liegen.

Nach der Impfung mit ProQuad sollten über einen Zeitraum von 6 Wochen keine salicylathaltigen Präparate angewendet werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Immunglobulin (Ig) oder Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIg) dürfen nicht gleichzeitig mit ProQuad verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von Immunglobulinen und ProQuad kann die zu erwartende Immunantwort beeinträchtigen. Die Impfung sollte frühestens 3 Monate nach Blut- oder Plasmatransfusionen oder der Gabe von Immunglobulinen (Ig) erfolgen. Der zeitliche Abstand zwischen Transfusion bzw. Immunglobulin-Gabe und Impfung hängt jedoch von der Art der Transfusion sowie der Indikation bzw. der Dosierung des Immunglobulins ab (z.B. 5 Monate bei VZIg).

Die Verabreichung von Blutprodukten mit Varicella-Zoster-Virus-Antikörpern, einschliesslich VZIg oder anderen Immunglobulin-Präparaten, innerhalb eines Monats nach Impfung mit ProQuad kann die Immunantwort abschwächen und somit die protektive Wirksamkeit verringern. Die Verabreichung derartiger Produkte sollte daher nach der Impfung mit ProQuad einen Monat lang vermieden werden, es sei denn, die Verabreichung ist unumgänglich.

Nach Impfung mit Masern-Mumps-Röteln-Lebendimpfstoffen kann die Empfindlichkeit von Tuberkulin-Hauttestungen vorübergehend vermindert sein. Wenn ein Tuberkulintest durchgeführt werden soll, wird daher empfohlen, diesen Test entweder vor, gleichzeitig mit oder mindestens 4 bis 6 Wochen nach der Impfung mit ProQuad durchzuführen.

Zeitgleiche Verabreichung mit anderen Impfstoffen:

Klinische Studien haben gezeigt, dass ProQuad zeitgleich (jedoch an unterschiedlichen Injektionsstellen) mit folgenden Impfstoffen verabreicht werden kann: Prevenar und/oder Hepatitis A Impfstoff. Der dabei verwendete Hepatitis A-Impfstoff VAQTA^® ist in der Schweiz nicht zugelassen. In diesen klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Immunantworten unbeeinflusst blieben. Die Sicherheitsprofile der verabreichten Impfstoffe waren ähnlich (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Impfstoffen ist die Datenlage unzureichend.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien über die Anwendung von ProQuad bei Schwangeren wurden nicht durchgeführt. Es ist daher nicht bekannt, ob ProQuad schädliche Auswirkungen auf den Fetus hat oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigt. Daher dürfen Schwangere nicht mit ProQuad geimpft werden; des Weiteren muss nach der Impfung eine Schwangerschaft drei Monate lang verhindert werden (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Bei der Beratung von Frauen, die versehentlich während der Schwangerschaft geimpft wurden oder die in den ersten drei Monaten nach der Impfung schwanger wurden, sollte der Arzt folgendes beachten:

(1) Es gibt Belege dafür, dass eine Infektion mit dem Masern-Wildvirus während der Schwangerschaft zu einem erhöhten fetalen Risiko führt. Nach Masern-Wildinfektion in der Schwangerschaft erhöhte sich die Rate von spontanen Fehlgeburten, Totgeburten, angeborenen Missbildungen und Frühgeburten. Es gibt keine entsprechenden Studien bezüglich der Auswirkungen eines Kontakts mit attenuierten Masern-Impfvirus-Stämmen während einer Schwangerschaft. Vorsichtshalber sollte jedoch davon ausgegangen werden, dass auch der Impfvirus-Stamm zu fetalen Schädigungen führen könnte.

(2) Die Infektion mit dem Mumps-Wildvirus im ersten Trimenon kann zu einer erhöhten Rate von Spontanaborten führen. Obwohl Infektionen von Plazenta und Fetus mit dem Mumps-Impfvirus nachgewiesen wurden, gibt es keinen Nachweis kongenitaler Fehlbildungen beim Menschen durch diese Infektion.

(3) In einem Zeitraum von 15 Jahren wurden mehr als 1'100 schwangere Frauen beobachtet, denen bis zu drei Monate vor oder nach Konzeption ein Röteln-Impfstoff verabreicht worden war (635 dieser Frauen erhielten den Röteln-Impfstamm Wistar RA 27/3). Bei keinem der Neugeborenen wurden die für eine Röteln-Embryopathie typischen Schädigungen festgestellt.

(4) Eine Infektion mit Varicella-Wildvirus kann zum fetalen Varizellensyndrom führen; darüber hinaus besteht während des ersten Lebensjahres ein erhöhtes Risiko für eine Herpes Zoster-Erkrankung und für Neugeborene an schweren neonatalen Varizellen zu erkranken.

Studien haben gezeigt, dass stillende Mütter, die postpartal mit einem attenuierten Röteln-Lebendimpfstoff geimpft wurden, das Virus mit der Muttermilch ausscheiden und so auf ihre Säuglinge übertragen können. Keiner der Säuglinge, bei denen eine Röteln-Infektion serologisch nachgewiesen wurde, zeigte Symptome einer Röteln-Erkrankung. Es gibt keinen Nachweis dafür, dass Varicella-Impfviren mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Masern- oder Mumps-Impfviren mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Daher sollte sorgfältig abgewogen werden, ob ProQuad an stillende Mütter verabreicht wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In 5 klinischen Studien wurden 6'038 Kinder von 12 bis einschliesslich 23 Monaten mit ProQuad ohne gleichzeitige Gabe anderer Impfstoffe geimpft. Kinder, die an diesen Studien teilnahmen, erhielten entweder die jetzige kühlschrankstabile Form oder eine frühere Formulierung von ProQuad. Die Kinder wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen nach der Impfung beobachtet. Nach einer Dosis war das Nebenwirkungsprofil beider Impfstoff-Formulierungen vergleichbar. Die einzigen impfstoffbezogenen systemischen Nebenwirkungen, die in signifikant höherer Zahl beobachtet wurden bei Kindern, die mit der früheren Formulierung von ProQuad geimpft worden waren, als bei Kindern, die den Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff von Merck & Co., Inc. und den Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten, waren Fieber (≥38,9 °C oral oder subjektiv erhöht) und ein masernartiger Ausschlag. Sowohl Fieber als auch der masernartige Ausschlag traten meist zwischen 5 und 12 Tagen nach der Impfung auf, waren nur von kurzer Dauer und klangen ohne weitere Folgen ab. Schmerz und Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle traten bei Kindern, die mit ProQuad geimpft wurden, signifikant weniger häufig auf.

Die einzige impfstoffbezogene Nebenwirkung, die häufiger bei mit ProQuad Geimpften auftrat als bei Personen, die mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc., geimpft wurden, war Ausschlag an der Injektionsstelle.

Nach zeitgleicher Verabreichung von ProQuad mit Prevenar und/oder Hepatitis A-Impfstoff (der dabei verwendete Hepatitis A-Impfstoff VAQTA^® ist in der Schweiz nicht zugelassen) war zwar der Anteil der gemeldeten Fieber-Fälle etwas höher (20,2% nach zeitgleicher Verabreichung der Impfstoffe verglichen mit 13,5% nach alleiniger Verabreichung von ProQuad), die allgemeinen Sicherheitsprofile der verabreichten Impfstoffe waren jedoch ähnlich.

Kinder, die eine zweite Dosis ProQuad erhielten

Mit der neuen Formulierung von ProQuad, die bei der Produktion rekombinantes Albumin verwendet, wurden zwei grössere Studien durchgeführt, bei denen lokale Reaktionen wie Erytheme, Schwellungen und Schmerzen an der Injektionsstelle nach der zweiten Dosis innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung signifikant häufiger als nach der ersten Dosis beobachtet wurden. Dagegen wurde Fieber >39,4 °C in einem Zeitraum von 0-28 Tagen nach der zweiten Impfung seltener beobachtet. In der Studie MRV01C (N=3388) stieg die Summe der Lokalreaktionen innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung von 21,4% nach der ersten Dosis auf 33,7% nach der zweiten Dosis an. Fieber >39,4 °C wurde nach der ersten Dosis bei 25,2% und nach der zweiten Dosis bei 12,1% der Probanden beobachtet. In der Studie MRV02C (N=470) stieg die Summe der Lokalreaktionen innerhalb von 4 Tagen nach der Impfung von 27,7% nach der ersten Dosis auf 44,2% nach der zweiten Dosis an. Fieber >39,4 °C wurde nach der ersten Dosis bei 14,8% und nach der zweiten Dosis bei 7,9% der Probanden beobachtet (siehe Abschnitt Pharmakodynamik bzgl. Studienbeschreibung).

Kinder, die ProQuad intramuskulär erhalten haben

Die allgemeinen Sicherheitsprofile bei intramuskulärer und subkutaner Verabreichung waren vergleichbar (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt Pharmakodynamik).

Kinder von 4 bis einschliesslich 6 Jahren, die ProQuad nach Erstimpfung mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc., erhielten

Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen in der ProQuad-Gruppe waren vergleichbar mit denen in den Gruppen, die Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc., erhielten (siehe Studienbeschreibung in Abschnitt Pharmakodynamik).

Es wurden keine spezifischen Studien zur Impfung mit ProQuad an Personen ab 2 Jahren durchgeführt, die nicht mit Masern-, Mumps-, Röteln- und Varizellen-Impfstoffen vorgeimpft waren.

Von den Prüfärzten wurden folgende Nebenwirkungen nach Verabreichung einer Dosis ProQuad als impfstoffbezogen bewertet. Nebenwirkungen mit dem Symbol * wurden in den klinischen Studien aktiv abgefragt.

Weitere Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und nach Zulassung des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von Merck & Co., Inc., der monovalenten Impfstoff-Komponenten des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von Merck & Co., Inc., oder des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck) berichtet. Diese unerwünschten Ereignisse sind ohne Berücksichtigung einer möglichen Kausalität oder der Häufigkeit ihres Auftretens im Folgenden aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse wurde als «nicht bekannt» qualifiziert, wenn sie aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden kann.

[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; <1/10); gelegentlich (≥1/1'000; <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)]

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.

Gelegentlich: Infektionen des Ohrs, Gastroenteritis, Nasopharyngitis, Otitis media, Pharyngitis, Roseola, Virusinfektion, virale Hautausschläge.

Selten: Bronchiolitis, Candida-Windeldermatitis, Candidiasis, Cellulitis, infektiöser Krupp, virale Gastroenteritis, Hand-Fuss-Mund-Krankheit, Influenza, Pseudokrupp, Infektion der Atemwege, Hautinfektion, Tonsillitis, Varizellen (Nach Markteinführung von Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) wurden durch den Impfstoff verursachte Varizellen sowie Übertragung des Varizellen-Impfvirus (Oka/Merck) auf gesunde, nicht immunsupprimierte Personen beobachtet)*, virale Konjunktivitis.

Nicht bekannt: Aseptische Meningitis (siehe unten), atypische Masern, Epididymitis, Herpes Zoster^‡, Infektion, Influenza, Masern, Orchitis, Parotitis.

Über Fälle aseptischer Meningitis wurde nach Masern-Mumps-Röteln-Impfung berichtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen anderen Stämmen des Mumps-Impfstoffs und aseptischer Meningitis konnte gezeigt werden, es gibt jedoch keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem im Impfstoff enthaltenen Jeryl Lynn-Mumps-Impfstamm und aseptischer Meningitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukozytose, Lymphadenopathie.

Nicht bekannt: Lymphadenitis, regionale Lymphadenopathie, Thrombozytopenie, aplastische Anämie inkl. gleichzeitigem Auftreten einer PCR bestätigten systemischen Infektion mit dem Varizellen-Impfstamm Oka/Merck.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeit.

Nicht bekannt: Anaphylaktoide Reaktionen, Anaphylaxie und damit zusammenhängende Symptome wie angioneurotisches Ödem, Gesichtsödem und periphere Ödeme, Anaphylaxie bei Personen mit und ohne Allergien in der Anamnese.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitlosigkeit, verminderter Appetit.

Selten: Dehydratation.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Reizbarkeit.

Gelegentlich: Weinen, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.

Selten: Erregung, Apathie, Anhänglichkeit, Gefühlsschwankungen, Nervosität, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Fieberkrämpfe, Schläfrigkeit.

Selten: Ataxie, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, schrilles Schreien, Hyperkinesie, Hypersomnie, Lethargie, Tremor.

Nicht bekannt: Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), afebrile Krämpfe oder Anfälle, Fazialisparese, Apoplexie, Benommenheit, abnormes Traumverhalten, Enzephalitis^‡ (siehe unten), Enzephalopathie (siehe unten), Guillain-Barré-Syndrom, Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis (MIBE) (siehe Abschnitt Kontraindikationen), Meningitis^‡, Augenmuskellähmungen, Parästhesien, Polyneuritis, Polyneuropathie, subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) (siehe unten), Synkopen, transverse Myelitis, Tremor.

^‡ Mehr als die Hälfte der Fälle betraf PCR-nachgewiesene Infektionen mit dem Impfstamm Oka/Merck und wurden überwiegend bei anamnestisch immunkompetenten Personen beobachtet, die Jahre zuvor mit 1 oder 2 Dosen Varizellen-Lebendimpfstoff (Stamm Oka/Merck) geimpft worden waren (der gleiche Varizellen-Impfstamm wie in ProQuad). Die Infektionen mit dem Impfstamm Oka/Merck traten zwischen 20 Monaten bis zu 12 Jahren nach den Impfungen mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Stamm Oka/Merck) auf.

Nach Anwendung von ProQuad wurden Fieberkrämpfe berichtet. Übereinstimmend mit Ergebnissen aus klinischen Studien zum Zeitpunkt des Auftretens von Fieber und masernähnlichem Ausschlag ergab die Analyse einer Postmarketing-Beobachtung zur Sicherheit bei Kindern (n = 31'298, 99% davon im 2. Lebensjahr), nach der ersten Dosis ProQuad eine grössere Häufigkeit von Fieberkrämpfen zwischen Tag 5 und 12 nach Impfung (n = 22; 0,7 pro 1'000 Kinder) als bei 31'298 Kindern einer historischen, in Alter und Geschlecht vergleichbaren Kontrollgruppe, die vor Einführung von ProQuad gleichzeitig mit dem von Merck & Co., Inc. hergestellten Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff und dem Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) geimpft worden waren (n = 10; 0,3 pro 1'000 Kinder). Im Zeitraum von 30 Tagen nach Gabe von ProQuad war die Häufigkeit von Fieberkrämpfen (n = 44; 1,4 pro 1'000 Kinder) ähnlich wie in der Kontrollgruppe (n = 40; 1,3 pro 1'000 Kinder).

Diese Daten lassen darauf schliessen, dass pro 2.600 mit ProQuad geimpften Kindern ein zusätzlicher Fall eines Fieberkrampfes auftritt, verglichen mit der separaten Gabe des von Merck & Co, Inc. hergestellten Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs und des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck). Diese Daten wurden durch eine Post-Marketing-Beobachtungsstudie bestätigt, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt wurde.

Pro 3 Millionen Dosen des in MMR II enthaltenen Masern-Mumps-Röteln-Kombinationsimpfstoffs wurde etwa ein Fall von Enzephalitis und Enzephalopathie, ausgenommen subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE), berichtet. Post-Marketing-Beobachtungen zu MMR II seit 1978 weisen darauf hin, dass schwere Nebenwirkungen wie Enzephalitis und Enzephalopathie auch weiterhin selten beschrieben werden. Das Risiko für solche schwerwiegenden neurologischen Erkrankungen ist nach einer Lebendimpfung mit Masernviren immer noch weitaus geringer als das Enzephalitis- und Enzephalopathie-Risiko durch den Masern-Wildtyp, das in der Literatur mit bis zu 1 Fall je 1000 angegeben wird.

Bei immungeschwächten Patienten, die versehentlich einen Impfstoff mit Masern-Komponente erhielten, wurden Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis, Pneumonitis und Todesfälle als direkte Folge einer durch das Impfvirus ausgelösten disseminierten Masern-Infektion berichtet (siehe Abschnitt Kontraindikationen); durch das Impfvirus ausgelöste disseminierte Mumps- und Röteln-Infektion mit Nachweis der Impfviren in der Hirnbiopsie wurde ebenfalls berichtet.

Es gab Berichte über SSPE bei Kindern, die sich laut Anamnese nicht mit dem Masern-Wildvirus infiziert, jedoch einen Masern-Impfstoff erhalten hatten. Einige dieser Fälle könnten die Folge einer unerkannten Masern-Infektion während des ersten Lebensjahres oder auch auf die Masern-Impfung zurückzuführen sein. Eine retrospektive Fall-Kontrollstudie, die von den US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention durchgeführt wurde, schätzt die Inzidenz der Masern-Impfstoff bedingten subakuten sklerosierenden Panencephalitis (SSPE) auf 1:1'000'000. Die natürliche Inzidenz der SSPE wird auf 6-22 Fälle auf 1'000'000 Masern-Wildtyp-Infektionen geschätzt. Somit ist anzunehmen, dass die Masernimpfung insgesamt das Risiko einer SSPE durch Reduktion der Wildtyp-Maserninfektion vermindert.

Augenerkrankungen

Selten: Konjunktivitis, Augensekretion, Blepharitis, Irritationen, Schwellung und Rötung der Augen, Augentränen, Sehbeschwerden.

Nicht bekannt: Lidödem, Reizung, Nekrotisierende Retinitis (nur bei immunsupprimierten Patienten berichtet), Optikusneuritis, Retinitis, Retrobulbärneuritis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Ohrenschmerzen.

Nicht bekannt: retrocochleäre Taubheit.

Gefässerkrankungen

Selten: Erröten, Blässe.

Nicht bekannt: Extravasation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Verstopfung der Nasen- und Atemwege, Rhinorrhoe.

Selten: Asthma, Lungenstauung, Nebenhöhlenaffektionen, Niesen, Giemen.

Nicht bekannt: Bronchospasmus, Bronchitis, Epistaxis, Pneumonitis (siehe Abschnitt Kontraindikationen), Pneumonie, Rhinitis, Sinusitis, Halsschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Durchfall, Erbrechen.

Selten: Schmerzen im Oberbauch, abnormaler Stuhl, Obstipation, Flatulenz, Übelkeit, vermehrter Speichelfluss, Stomatitis, Zahnen.

Nicht bekannt: Bauchschmerzen, Hämatochezie, Ulzera der Mundhöhle.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: masernartiger Ausschlag*, Ausschlag, varizellenartiger Ausschlag*.

Gelegentlich: Dermatitis (einschliesslich Kontaktdermatitis, atopischer Dermatitis und Windeldermatitis), Miliaria, rötelnartiger Ausschlag*, Urtikaria, virales Exanthem, Ekzem, Erythem.

Selten: Akne, akutes haemorrhagisches Ödem im Kindesalter, feucht-kalte Haut, exfoliative Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Exanthem, Livedo reticularis, papulöser Ausschlag, Pruritus, Hautverfärbung, Hautläsionen, zosterartiger Ausschlag.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, Purpura Schoenlein-Henoch, Herpes simplex, Impetigo, Panniculitis, Purpura, Hautverhärtung, Stevens-Johnson-Syndrom, Sonnenbrand.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Schmerz im Arm, Steifheit.

Nicht bekannt: Arthritis und/oder Arthralgie (in der Regel vorübergehend und selten chronisch (siehe unten)), Schmerzen des Bewegungsapparates, Myalgien, Hüft-, Bein- oder Nackenschmerz, Schwellung.

Arthralgie und/oder Arthritis (in der Regel vorübergehend und selten chronisch) sowie Polyneuritis sind charakteristisch für eine Infektion mit Röteln-Wildvirus; Häufigkeit und Schwere variieren in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht, und sind am ausgeprägtesten bei erwachsenen Frauen, am wenigsten ausgeprägt bei Kindern vor der Pubertät. Bei Kindern sind Gelenkbeschwerden nach einer Impfung in der Regel weniger häufig (0 bis 3%) und von kurzer Dauer. Bei Frauen ist die Inzidenz von Arthritis und Arthralgien in der Regel höher als bei Kindern (12 bis 20%); die Symptome sind tendenziell ausgeprägter und länger anhaltend und können über mehrere Monate persistieren, in seltenen Fällen sogar über Jahre. Die Häufigkeit bei weiblichen Jugendlichen scheint zwischen der bei Kindern und erwachsenen Frauen beobachteten Häufigkeit zu liegen. Diese Nebenwirkungen werden in der Regel auch von Frauen zwischen 35 und 45 Jahren gut toleriert und beeinträchtigen den normalen Tagesablauf kaum.

Chronische Arthritis wurde mit Röteln-Wildvirus-Infektionen in Verbindung gebracht und auf persistierende Viren und/oder virale Antigene zurückgeführt, die aus Körpergewebe isoliert wurden. Bei geimpften Personen kam es nur selten zu chronischen Gelenkbeschwerden.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber ≥38,9 °C (oral gemessen oder subjektiv erhöht)*, Erythem* oder Schmerz/Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle.

Häufig: Ekchymose oder Schwellung* an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Asthenie/Müdigkeit, Einblutung an der Injektionsstelle, Verhärtung oder Erwärmung an der Injektionsstelle, Schwellung der Injektionsstelle, Unwohlsein.

Selten: grippeähnliche Erkrankungen; Schuppung an der Injektionsstelle, Verfärbung der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, unspezifischer Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktionen an der Injektionsstelle, Narbe an der Injektionsstelle, Überwärmung, Schmerz und Druckempfindlichkeit.

Nicht bekannt: Beschwerden an der Injektionsstelle (kurzzeitiges Brennen und/oder Stechen, Ekzem, Ödem/Schwellung, nesselsuchtartiger Ausschlag, Hämatom, Verhärtung, Knoten, Bläschen, Quaddeln und Rötungen), Entzündung, Veränderungen der Lippen, Papillitis, raue/trockene Haut, Steifheit, Trauma, varizellenartiger Ausschlag, lokale Einblutung nach Gefässpunktion, Wärmegefühl, subjektive Erwärmung.

Untersuchungen

Selten: Gewichtsverlust.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Selten: Kontusion, nicht giftiger Biss/Stich.

Soziale Umstände

Selten: Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens.

Fälle von Herpes Zoster in klinischen Studien

In einer klinischen Studie mit 2'108 gesunden Teilnehmern von 12 bis einschliesslich 23 Monaten, die nach der Impfung mit ProQuad über einen Zeitraum von einem Jahr beobachtet wurden, sind 2 Fälle von Herpes Zoster berichtet worden. Beide Fälle verliefen bland und heilten folgenlos ab.

Die systematische Beobachtung über einen Zeitraum von neun Jahren von gegen Varizellen geimpften Personen ergab keinen Hinweis auf ein erhöhtes Vorkommen von Herpes Zoster in dieser Population. Dennoch sind die langfristigen Auswirkungen der Varizellen-Impfung auf die Inzidenz von Herpes Zoster zurzeit nicht bekannt. Derzeit sind keine Langzeit-Daten für ProQuad vorhanden.

Übertragung

Angesichts von Fallberichten aus der Post-Marketing-Beobachtung des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck) besteht in seltenen Fällen die Möglichkeit einer Übertragung des Varizellen-Impfvirus von ProQuad-Empfängern mit oder ohne varizellenartigen Ausschlag sowohl auf gesunde als auch auf immunsupprimierte Kontaktpersonen. Es liegen 22 PCR bestätigte Fälle bei mehr als 120 Millionen verkaufter Dosen Varizellen Lebendimpfstoff (Oka/Merck inkl. monovalentem Varivax Impfstoff) vor (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BD54

Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Formale Effektivitätsstudien mit ProQuad wurden nicht durchgeführt. Die Effektivität des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von Merck & Co., Inc., und des Varizellen-Lebendimpfstoffs (Oka/Merck) wurde jedoch in zahlreichen Studien belegt.

In zahlreichen kontrollierten Doppelblindstudien mit den von Merck & Co., Inc. hergestellten monovalenten Masern-, Mumps- und Röteln-Impfstoffen, deren Komponenten in ProQuad enthalten sind, wurde eine hohe protektive Wirksamkeit nachgewiesen. In diesen Studien korrelierte die postvakzinale Serokonversion gegen Masern, Mumps und Röteln mit dem Schutz vor diesen Krankheiten. Die von ProQuad induzierten Serokonversionsraten gegen Masern, Mumps und Röteln sind vergleichbar mit denen nach einer Impfung mit dem Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc. Weltweit wurden mehr als 518 Millionen Dosen des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von Merck & Co., Inc., verkauft (1978 bis 2007). Die weit verbreitete Anwendung eines 2-Dosen-Impfschemas in den Vereinigten Staaten und in Ländern wie Finnland und Schweden führte zu einem Rückgang der Häufigkeit von mehr als 99% dieser drei Erkrankungen.

In kombinierten klinischen Studien mit einer Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) betrug die protektive Wirksamkeit des Impfstoffs gegen alle Formen von Varizellen bei gesunden Kindern 81% bis 100%. In einer grossen Fall-Kontrollstudie schützte der Impfstoff zu 85% vor allen Formen von Varizellen und zu 97% vor mittelschweren bis schweren Krankheitsverläufen.

In einer Studie, in der die protektive Wirksamkeit einer Dosis (n = 1'114) mit der zweier Dosen (n = 1'102) Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) verglichen wurde, betrug die protektive Wirksamkeit gegen alle Formen von Varizellen über einen Untersuchungszeitraum von 10 Jahren für eine Dosis 94% und für zwei Dosen 98% (p <0,001). Während des 10jährigen Untersuchungszeitraums betrug die kumulative Häufigkeit für Varizellen 7,5% nach einer Dosis und 2,2% nach zwei Dosen. Die meisten Fälle, die nach einer Dosis oder nach zwei Dosen des Impfstoffs berichtet wurden, waren leichte Verlaufsformen der Erkrankung.

Eine Varizellen-Antikörperkonzentration von ≥5 gpELISA-Einheiten/ml im Glykoprotein-Enzym-Immunoassay (gpELISA ist ein hochempfindlicher, nicht kommerziell erhältlicher Assay) korreliert nachgewiesenermassen mit einem Langzeitschutz. Klinische Studien haben gezeigt, dass nach Impfung mit ProQuad eine vergleichbare Seroprotektionsrate (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) erreicht wird wie nach Impfung mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck).

Immunogenität

Die Immunogenität wurde in fünf randomisierten klinischen Studien mit Kindern von 12 bis einschliesslich 23 Monaten mit einer negativen Masern-, Mumps-, Röteln- und Varizellen-Anamnese untersucht. Die Immunogenität der jetzigen kühlschrankstabilen Formulierung war vergleichbar mit der Immunogenität der früheren Formulierung von ProQuad, gemessen 6 Wochen nach Verabreichung einer Einzeldosis. Die Immunogenität einer Einzeldosis einer früheren Formulierung von ProQuad war vergleichbar mit der Immunogenität einer Einzeldosis der einzelnen Impfstoff-Komponenten (Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc.), die derzeit in einigen Ländern für Routine-Impfungen eingesetzt werden.

In klinischen Studien mit 6'987 Probanden konnte beim grössten Teil der mit ProQuad Geimpften eine Immunantwort gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen nachgewiesen werden. Der Antikörpernachweis erfolgte mit einem entsprechend empfindlichen Enzym-Immuno-Assay (ELISA) für Masern, Mumps (Wildtyp- und Impfstämme) und Röteln, und mittels gpELISA für Varizellen. Nach einer Einzeldosis ProQuad lag die Serokonversionsrate der Geimpften gegen Masern bei 97,7%, gegen Mumps zwischen 96,3% und 98,8%, und gegen Röteln bei 98,8%. Für das Varicella-Virus waren die Serokonversionsraten durchweg hoch (97,9% bis 99,8% in allen Studien). Eine Serokonversion gegen das Varicella-Virus korreliert jedoch nicht gut mit der Schutzwirkung gegen Varizellen. Die Seroprotektionsrate für das Varicella-Virus (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) lag bei 90,9% (zwischen 80,8% und 94,5%); (diese Antikörperkonzentration korreliert nachweislich mit einem Langzeitschutz vor Varizellen). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit der Immunantwort nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und einer Dosis Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc., an unterschiedlichen Injektionsstellen.

Für die neue Formulierung unter Verwendung von rekombinantem Albumin wurde die immunologische Gleichwertigkeit (non-inferiority) zum älteren MMR-Impfstoff mit humanem Albumin für die Masern, Mumps und Röteln Komponente nach 2 Dosen bestätigt. Die Seroprotektionsraten bezüglich Varizellen (gpELISA-Einheiten/mL) waren im historischen Vergleich bei ProQuad ebenfalls ähnlich.

Entsprechende Untersuchungen zur CMI (cell mediated immunity) nach Impfung mit ProQuad (MMRV) im Vergleich zur Impfung mit Masern-Mumps-Röteln Impfstoff (MMR) und einer Einzeldosis Varizellen-Impfstoff (V) mit mindestens 4-wöchigem Abstand liegen keine vor.

Untersuchungen der Immunogenität bei Kindern im Alter von 9 bis 12 Monaten zum Zeitpunkt der ersten Dosis

Es wurde eine klinische Studie mit ProQuad durchgeführt, in der 1'620 gesunden Probanden im Alter von 9 bis 12 Monaten zum Zeitpunkt der ersten Impfung der Impfstoff in einem 2-Dosen-Impfschema verabreicht wurde. Die Impfdosen wurden in einem Abstand von 3 Monaten gegeben. Das Sicherheitsprofil war nach der ersten und nach der zweiten Dosis im Allgemeinen vergleichbar für alle Altersgruppen.

Die Analyse des Full Analysis Set (geimpfte Probanden, unabhängig von deren Antikörpertiter zu Studienbeginn) zeigte, dass hohe Seroprotektionsraten von >99% für Mumps, Röteln und Varizellen nach der zweiten Dosis unabhängig vom Alter der Geimpften bei der ersten Impfung erzielt wurden. Nach zwei Impfdosen betrug die Seroprotektionsrate gegen Masern 98,1%, bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 11 Monaten, verglichen mit 98,9% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 12 Monaten (das Studienziel für Non-inferiority wurde erreicht). Nach zwei Impfdosen betrug die Seroprotektionsrate gegen Masern 94,6% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 9 Monaten, verglichen mit 98,9% bei einer Verabreichung der ersten Dosis im Alter von 12 Monaten (das Studienziel für Non-inferiority wurde nicht erreicht).

Die Seroprotektionsraten von Masern, Mumps, Röteln und Varizellen 6 Wochen nach der ersten Dosis und 6 Wochen nach der zweiten Dosis für das Full Analysis Set sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Full Analysis Set (FAS) unabhängig vom Baseline-Serostatus war eine supportive Analyse der Studie MRV02C und die Hauptanalyse in der Per Protokoll Population (PPP) der baseline-seronegativen Personen zeigte ähnliche Ergebnisse.

Tabelle 1

Die geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMTs) gegen Mumps, Röteln und Varizellen waren nach der zweiten Dosis in allen Altersgruppen vergleichbar, während die GMTs gegen Masern bei Probanden, die die erste Dosis im Alter von 9 Monaten erhalten hatten, niedriger waren, im Vergleich zu Probanden, die die erste Dosis im Alter von 11 oder 12 Monaten erhalten hatten. Nach der ersten Dosis mit 9 Monaten war der Impfschutz vor allem bei Masern erheblich niedriger und nicht genügend (siehe Tabelle 1), was die Wichtigkeit der zweiten Dosis zeigt.

Kinder, die eine zweite Dosis ProQuad erhielten

In zwei klinischen Studien erhielten 1'035 Probanden eine zweite Dosis ProQuad etwa 3 Monate nach der ersten Dosis. Die Serokonversionsraten lagen für Masern bei 99,4%, für Mumps bei 99,9% und für Röteln bei 98,3%, die Seroprotektionsrate lag für Varizellen bei 99,4% (≥5 gpELISA-Einheiten/ml) der Geimpften. Die geometrischen Mittelwerte der Antikörpertiter (GMT) nach der zweiten Dosis ProQuad stiegen ungefähr auf das 2fache für Masern, Mumps und Röteln und um das 41fache für Varicella (bzgl. Unbedenklichkeit siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Kinder, die 2 Dosen ProQuad intramuskulär oder subkutan erhalten haben

In einer klinischen Studie erhielten 405 Kinder 2 Dosen ProQuad entweder intramuskulär oder subkutan. Zwei intramuskulär injizierte ProQuad-Dosen waren in der untersuchten Per Protokoll Population aus der Studie im Vergleich zur subkutanen Verabreichung gleichwertig immunogen, was die Antikörperantwort bezüglich Masern, Mumps, Röteln und Varizellen betraf. Tabelle 2 zeigt die gefundenen Ergebnisse.

Tabelle 2: Antikörperantwort bezüglich Masern, Mumps, Röteln und Varizellen 6 Wochen nach der zweiten Dosis ProQuad bei initial seronegativen Personen (antigenspezifische Daten der Per Protokoll Population nach Dosis 2)

Kinder von 4 bis einschliesslich 6 Jahren, die ProQuad erhielten und die bereits mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc., vorgeimpft worden waren

Die Immunogenität und Verträglichkeit von ProQuad wurden in einer klinischen Studie mit 799 Probanden von 4 bis einschliesslich 6 Jahren untersucht, die mindestens einen Monat vor Aufnahme in die Studie mit Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc., geimpft worden waren. Nach Verabreichung von ProQuad waren die GMTs für Masern, Mumps, Röteln und Varicella vergleichbar mit den GMTs nach Verabreichung einer zweiten Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) und Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc.; die Impfstoffe wurden gleichzeitig, jedoch an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht. Darüber hinaus waren die GMTs für Masern, Mumps und Röteln vergleichbar mit den GMTs nach einer zweiten Dosis des Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffs, hergestellt von Merck & Co., Inc., die gleichzeitig mit einem Placebo verabreicht wurde (bzgl. Unbedenklichkeit siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).

Persistenz der Immunantwort

Die Persistenz von Antikörpern wurde ein Jahr nach der Impfung an einer Untergruppe von 2'108 Probanden untersucht. Bei Probanden, die eine Dosis ProQuad erhalten hatten, lagen die Raten für die Antikörperpersistenz ein Jahr nach der Impfung für Masern bei 98,9% (1'722 von 1'741), für Mumps bei 96,7% (1'676 von 1'733), für Röteln bei 99,6% (1'796 von 1'804) und für Varicella bei 97,5% (1'512 von 1'550), (≥ 5 gpELISA Einheiten/ml).

Erfahrungen mit dem Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, hergestellt von Merck & Co., Inc., zeigen, dass Antikörper gegen Masern, Mumps und Röteln bei den meisten Geimpften noch 11 bis 13 Jahre nach der ersten Impfung nachweisbar sind. In klinischen Studien mit gesunden Probanden, die eine Dosis Varizellen-Lebendimpfstoff (Oka/Merck) erhalten hatten, konnten Varicella-Antikörper bei den meisten Geimpften bis zu 10 Jahre nach Impfung nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik

Entfällt.

Präklinische Daten

Herkömmliche präklinische Studien wurden nicht durchgeführt, da keine präklinischen Effekte zu erwarten sind, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation beschriebenen Daten hinausgehen und die im Hinblick auf die klinische Sicherheit relevant sind.

Sonstige Hinweise

Kontakt mit Desinfektionsmitteln vermeiden.

Zur Rekonstitution des Impfstoffs darf nur das beigepackte Lösungsmittel verwendet werden, da es frei von Konservierungsmitteln oder anderen antiviralen Substanzen ist, die den Impfstoff möglicherweise inaktivieren könnten. Nach der Rekonstitution ist ProQuad eine klare, blassgelbe bis hellrosa Flüssigkeit.

Es ist unerlässlich, für jeden Geimpften jeweils eine separate sterile Spritze und Kanüle zu verwenden, um die Übertragung von Krankheitserregern von einem Geimpften auf den anderen zu verhindern.

ProQuad darf nicht mit anderen Impfstoffen in einer Spritze gemischt werden.

Anleitung zur Rekonstitution

Der gesamte Inhalt der Spritze wird in das Fläschchen mit dem Pulver injiziert. Das Fläschchen wird vorsichtig geschwenkt, um den Inhalt vollständig aufzulösen. Die gesamte Menge des rekonstituierten Impfstoffs wird aus dem Fläschchen in dieselbe Spritze aufgezogen und das gesamte Volumen verimpft.

Es wird empfohlen, den Impfstoff unmittelbar nach der Rekonstitution anzuwenden, um einen Wirksamkeitsverlust zu vermeiden. Wird der rekonstituierte Impfstoff nicht innerhalb von 30 Minuten verabreicht, muss er entsorgt werden.

Der rekonstituierte Impfstoff darf nicht verwendet werden, wenn er Partikel enthält oder das Aussehen des Impfstoffs von dem oben beschriebenen abweicht.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Andere Arzneimittel müssen an unterschiedlichen Injektionsorten verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Der Impfstoff sollte über die Dauer der Zubereitung und Anwendung insgesamt nicht länger als 30 Minuten bei +20 °C bis +25 °C aufbewahrt werden. Aufgelöster Impfstoff, der nicht innerhalb von 30 Minuten verwendet wurde, ist zu entsorgen.

Besondere Lagerungshinweise

ProQuad ist kühlkettenpflichtig und im Kühlschrank zwischen +2 °C und +8 °C aufzubewahren. Vor Licht geschützt lagern. ProQuad darf nicht eingefroren werden. Versehentlich eingefrorener Impfstoff muss vernichtet werden.

Zulassungsnummer

00699 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2020.

S-WPC-V221-I-ref-022018/ V221-CHE-2020-021665

Composizione

Principio attivo: una dose (0,5 ml) di vaccino ricostituito contiene: virus del morbillo (prodotto su cellule embrionali di pollo), ceppo Enders Edmonston (vivo, attenuato): non meno di 3,00 log₁₀ DICT₅₀*; virus della parotite (prodotto su cellule embrionali di pollo), ceppo Jeryl Lynn (livello B) (vivo, attenuato): non meno di 4,30 log₁₀ DICT₅₀*; virus della rosolia (prodotto su fibroblasti di polmone diploidi umani (WI-38)), ceppo Wistar RA 27/3 (vivo, attenuato): non meno di 3,00 log₁₀ DICT₅₀*; virus della varicella (prodotto su cellule diploidi umane (MRC-5)), ceppo Oka/Merck (vivo, attenuato): non meno di 3,99 log₁₀ UFP**

* 50% della dose infettante la coltura tissutale

** unità formanti placca

Sostanze ausiliarie: saccarosio, gelatina idrolizzata, urea, sodio cloruro, sorbitolo, sodio glutammato, sodio fosfato, sodio bicarbonato, potassio fosfato, potassio cloruro, medium 199 con sali di Hanks, Medium minimo di Eagle (MEM), neomicina, rosso fenolo.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

ProQuad contiene 250 µg di albumina umana ricombinante (rHA) che non viene utilizzata come sostanza ausiliaria, ma che tuttavia risulta come residuo della produzione.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione iniettabile. Siringa preriempita con solvente e flaconcino contenente polvere.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

ProQuad è indicato per l'immunizzazione attiva simultanea contro morbillo, parotite, rosolia e varicella in soggetti a partire dai 12 mesi di età.

ProQuad può essere somministrato a partire dai 9 mesi di età in circostanze particolari (ad es. per conformità con le raccomandazioni vaccinali nazionali, in situazioni epidemiche o per viaggi in zone con alta prevalenza di morbillo). I bambini di età inferiore ai 12 mesi che vengono vaccinati con un vaccino del morbillo durante un'epidemia di morbillo o per altri motivi, potrebbero non rispondere al vaccino a causa della presenza di anticorpi circolanti di origine materna e/o dell'immaturità del sistema immunitario (vedere le rubriche Avvertenze e misure precauzionali e Farmacodinamica).

ProQuad dovrebbe essere usato secondo le raccomandazioni vaccinali ufficiali.

Posologia/Impiego

Soggetti di età pari o superiore ai 12 mesi

Per i soggetti a partire dai 12 mesi di età, somministrare due dosi di ProQuad o una dose di ProQuad seguita da una seconda dose di un vaccino monovalente antivaricella per ottenere una protezione ottimale contro la varicella (vedere rubrica Farmacodinamica). Tra la prima e la seconda dose di vaccino virale vivo deve essere osservato un intervallo minimo di un mese. È preferibile che la seconda dose sia somministrata entro i tre mesi successivi alla prima dose.

Bambini di età compresa fra i 9 e i 12 mesi

I dati sulla sicurezza e sull'immunogenicità mostrano che ProQuad può essere somministrato, in circostanze particolari (ad es. in accordo con le raccomandazioni ufficiali o quando è considerata necessaria una protezione vaccinale anticipata), a soggetti di età compresa tra i 9 e i 12 mesi. In tali casi, questi soggetti dovrebbero ricevere una seconda dose di ProQuad, somministrata dopo almeno 3 mesi, per ottenere una protezione ottimale contro il morbillo e la varicella (vedere rubriche Avvertenze e precauzioni e Farmacodinamica).

Bambini di età inferiore ai 9 mesi

ProQuad non è indicato in questo sottogruppo di popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di ProQuad nei bambini di età inferiore ai 9 mesi non sono state dimostrate.

Nota: per quanto riguarda la distanza temporale fra le dosi di vaccino e il numero necessario di dosi di vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia e di quello antivaricella (due dosi o una dose) si rimanda alle raccomandazioni vaccinali ufficiali.

A soggetti di età superiore ai 12 mesi che abbiano precedentemente ricevuto un vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia e un vaccino antivaricella è possibile somministrare ProQuad come seconda dose.

Il vaccino è destinato all'iniezione intramuscolare (i.m.) o sottocutanea (s.c.).

Le sedi di iniezione preferite sono l'area antero-laterale della coscia nei bambini più piccoli e l'area deltoidea nei bambini più grandi, negli adolescenti e negli adulti.

Nei pazienti con trombocitopenia o qualsiasi disturbo della coagulazione, il vaccino dovrebbe essere somministrato per via sottocutanea.

Non somministrare per via endovenosa.

Controindicazioni

• Ipersensibilità manifestatasi dopo una precedente somministrazione di un vaccino della varicella o di un vaccino del morbillo, della parotite o della rosolia o ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti o alla neomicina, presente in tracce come residuo della produzione (vedere rubriche Avvertenze e precauzioni e Composizione).
• Discrasie ematiche patologiche, leucemia, linfomi di qualunque tipo o altre neoplasie maligne con effetto sul sistema ematopoietico o linfatico.
• Trattamento con immunosoppressori (comprese dosi elevate di corticosteroidi). ProQuad non è controindicato in soggetti in terapia con corticosteroidi per via topica o a basso dosaggio per via parenterale (ad es. per la profilassi dell'asma o come terapia sostitutiva).
• Immunodeficienza umorale o cellulare (congenita o acquisita), compresi ipogammaglobulinemia e disgammaglobulinemia, SIDA, infezione da HIV sintomatica, CDC classe 2 o superiore ovvero una percentuale età-specifica di linfociti T CD4+ <25% (vedere rubrica Avvertenze e precauzioni). Nei pazienti gravemente immunocompromessi, inavvertitamente vaccinati con un vaccino contenente morbillo, sono state riportate encefaliti da morbillo con corpi inclusi, polmoniti ed esito fatale quale diretta conseguenza di un'infezione disseminata da morbillo provocata dal virus vaccinale.
• Anamnesi familiare di immunodeficienza congenita o ereditaria, a meno che non sia dimostrato che il soggetto da vaccinare presenta un sistema immunitario intatto.
• Tubercolosi attiva non trattata (vedere rubrica Avvertenze e precauzioni).
• La vaccinazione dovrebbe essere posticipata in presenza di malattie con febbre >38,5°C.
• Gravidanza (vedere anche le rubriche Avvertenze e precauzioni e Gravidanza/allattamento)

Avvertenze e misure precauzionali

Convulsioni febbrili

Dopo la somministrazione di ProQuad (1° dose) a bambini di età compresa fra i 12 e i 23 mesi non precedentemente vaccinati contro il morbillo, la parotite (ceppo Jeryl Lynn), la rosolia o la varicella (ceppo Oka/Merck), è stata osservata una frequenza maggiore di febbre e crisi convulsive febbrili nel periodo di tempo fra 5 e 12 giorni post-vaccinazione rispetto ai bambini vaccinati ai quali è somministrato un vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia e, separatamente, un vaccino vivo contro la varicella (vedere rubrica Effetti indesiderati e Farmacodinamica). Per questa ragione, al momento della somministrazione della prima dose, è da preferire la somministrazione separata di un vaccino MMR e di un vaccino antivaricella monovalente in aree del corpo differenti.

Un trattamento medico e un monitoraggio adeguati dovrebbero essere prontamente disponibili nel caso di una rara reazione anafilattica/anafilattoide a seguito della somministrazione del vaccino in quanto possono verificarsi reazioni di ipersensibilità non solo nei confronti del principio attivo, ma anche di tutti gli altri componenti del vaccino così come di tracce di residui della produzione dello stesso (ad es. neomicina) (vedere rubriche Controindicazioni e Composizione).

I componenti del vaccino vivo del morbillo e di quello della parotite sono prodotti su colture di cellule embrionali di pollo. Pertanto, le persone con reazioni di ipersensibilità note di tipo anafilattico, anafilattoide o di altro tipo a insorgenza immediata (ad es. orticaria, gonfiore orofaringeo, difficoltà di respirazione, abbassamento di pressione arteriosa o shock) successive al consumo di uova di pollo, possono essere soggette a un maggior rischio di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato. Prima di procedere alla vaccinazione di queste persone, occorre una valutazione accurata dei rischi e dei benefici.

ProQuad dovrebbe essere usato con cautela a persone con anamnesi personale o familiare di crisi convulsive o di lesioni cerebrali. Il medico dovrebbe prestare attenzione a un possibile aumento della temperatura a seguito della vaccinazione (vedere rubrica Effetti indesiderati).

I bambini di età inferiore a 12 mesi vaccinati con un vaccino del morbillo durante un'epidemia di morbillo o per altri motivi, potrebbero non rispondere al vaccino a causa della presenza di anticorpi circolanti di origine materna e/o dell'immaturità del sistema immunitario (vedere le rubriche Posologia/impiego e Farmacodinamica).

Questo vaccino contiene 16 mg di sorbitolo come sostanza ausiliaria. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non dovrebbe essere somministrato questo vaccino.

Nelle 6 settimane successive alla vaccinazione con ProQuad occorre evitare l'uso di preparati contenenti salicilati poiché è stata riportata l'insorgenza di sindrome di Reye a seguito dell'uso di salicilati durante l'infezione da varicella selvaggia.

Come per altri vaccini, anche la vaccinazione con ProQuad può non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati.

Gravidanza

Vedere rubriche Controindicazioni e Gravidanza/allattamento.

Trasmissione

A 7-28 giorni dalla somministrazione del vaccino, nella maggior parte dei soggetti vaccinati si verifica l'escrezione dal naso o dalla gola di piccole quantità di virus vaccinale attenuato della rosolia. Non vi sono evidenze confermate che virus vaccinali escreti in questo modo possono essere trasmessi a persone suscettibili che entrano a contatto con soggetti vaccinati. Pertanto, la trasmissione attraverso uno stretto contatto fisico è considerata una possibilità teorica, ma non un rischio significativo.

La trasmissione del virus vaccinale della rosolia a lattanti attraverso il latte materno è stata documentata, tuttavia senza alcuna evidenza di malattia clinica (vedere rubrica Gravidanza, allattamento).

Non sono stati riportati casi di trasmissione del ceppo Enders Edmonston del virus del morbillo o del ceppo Jeryl Lynn del virus della parotite da soggetti vaccinati a soggetti suscettibili.

L'esperienza post-marketing del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) ha dimostrato che in rari casi il virus vaccinale può essere trasmesso da soggetti vaccinati sani (con o senza eruzione cutanea varicelliforme) a soggetti suscettibili sani così come a soggetti ad alto rischio con cui siano stati in contatto (vedere rubrica Effetti indesiderati).

I soggetti ad alto rischio suscettibili alla varicella comprendono:

• individui immunosoppressi (vedere rubrica Controindicazioni)
• donne in gravidanza senza anamnesi documentata di varicella o senza risultati di laboratorio che dimostrino una precedente infezione
• neonati di madri senza anamnesi documentata di varicella o senza risultati di laboratorio che dimostrino una precedente infezione.

I soggetti vaccinati dovrebbero evitare di avere contatti stretti con individui ad alto rischio suscettibili alla varicella, se possibile fino a 6 settimane dopo la vaccinazione. Nei casi in cui tale contatto sia inevitabile, occorre valutare il rischio potenziale di trasmissione del virus vaccinale rispetto al rischio di contrarre e trasmettere il virus selvaggio della varicella.

Trombocitopenia

Questo vaccino dovrebbe essere somministrato per via sottocutanea a individui affetti da trombocitopenia o da disturbi della coagulazione, poiché la somministrazione intramuscolare potrebbe causare un sanguinamento.

Sono stati riportati casi di peggioramento o di ricomparsa di trombocitopenia a seguito della somministrazione di vaccini vivi del morbillo, della parotite, della rosolia e della varicella, incluso ProQuad, a individui nei quali era stata osservata la comparsa di trombocitopenia già dopo la prima dose. In questi casi si sconsiglia una nuova vaccinazione con ProQuad (vedere rubrica Effetti indesiderati). La necessità di un'eventuale seconda dose di vaccino antivaricella dovrebbe essere valutata prima della somministrazione tramite metodi sierologici.

Altro

Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di ProQuad a individui con infezione accertata da HIV senza evidenze di immunodepressione. Per questi individui sarebbe necessaria un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici (vedere rubrica Controindicazioni).

In bambini in terapia con tubercolostatici, la vaccinazione con un vaccino vivo del morbillo non ha provocato un'esacerbazione della malattia. Ad oggi non vi sono tuttavia studi sull'effetto dei vaccini del morbillo su bambini con tubercolosi non trattata (vedere rubrica Controindicazioni).

Profilassi post-esposizione

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ProQuad somministrato dopo un'esposizione a morbillo, parotite, rosolia o varicella. Tuttavia, l'efficacia di una profilassi post-esposizione per la varicella e per il morbillo è stata dimostrata rispettivamente con il vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e con i vaccini contenenti morbillo di Merck & Co., Inc.

Interazioni

Dovrebbe trascorrere almeno un mese tra la somministrazione di un vaccino a virus vivo e ProQuad.

Dopo la vaccinazione con ProQuad, non dovrebbero essere assunti preparati contenenti salicilati per 6 settimane (vedere il paragrafo Avvertenze e precauzioni).

Non devono essere somministrate immunoglobuline (Ig) o immunoglobuline varicella-zoster (VZIg) in concomitanza con ProQuad. La somministrazione concomitante di immunoglobuline e ProQuad può interferire con la risposta immunitaria attesa. La vaccinazione dovrebbe avvenire almeno 3 mesi dopo trasfusioni di sangue o plasma o la somministrazione di immunoglobuline (Ig). Tuttavia, l'intervallo di tempo tra una trasfusione o somministrazione di immunoglobuline e la vaccinazione varia a seconda del tipo di trasfusione e dell'indicazione o posologia dell'immunoglobulina (ad es. 5 mesi per VZIg).

La somministrazione di prodotti ematici contenenti anticorpi contro il virus della varicella zoster (inclusi VZIg o altri preparati immunoglobulinici) entro un mese dalla somministrazione di ProQuad può indebolire la risposta immunitaria e, quindi, ridurne l'efficacia protettiva. Pertanto la somministrazione di uno di questi prodotti dovrebbe essere evitata nel mese successivo alla vaccinazione con ProQuad, a meno che non venga ritenuta indispensabile.

La somministrazione di vaccini vivi del morbillo, della parotite e della rosolia può determinare una riduzione temporanea della sensibilità ai test di intradermoreazione alla tubercolina. Pertanto, se occorre eseguire un test della tubercolina, si raccomanda di effettuarlo prima, contemporaneamente o dopo 4-6 settimane dalla vaccinazione con ProQuad.

Somministrazione concomitante di altri vaccini

Studi clinici hanno dimostrato che ProQuad può essere somministrato in concomitanza (ma in sedi di iniezione diversi) con: Prevenar e/o un vaccino dell'epatite A. L'uso del vaccino dell'epatite A VAQTA^® non è omologato in Svizzera. Questi studi clinici hanno dimostrato che la risposta immunitaria restava inalterata. I profili di sicurezza dei vaccini somministrati erano simili (vedere rubrica Effetti indesiderati).

La base dei dati a supporto della somministrazione concomitante con altri vaccini è insufficiente.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati condotti studi sull'uso di ProQuad in donne in gravidanza. Non è pertanto noto se ProQuad abbia effetti dannosi sul feto o interferisca con la capacità riproduttiva. Di conseguenza le donne in stato di gravidanza non devono essere vaccinate con ProQuad. Inoltre, dopo la vaccinazione occorre evitare una gravidanza nei tre mesi successivi (vedere rubriche Controindicazioni e Avvertenze e precauzioni).

In occasione dei consulti a donne che sono state inavvertitamente vaccinate durante la gravidanza o che hanno iniziato una gravidanza nei primi tre mesi successivi alla vaccinazione, il medico dovrebbe considerare quanto segue:

(1) è dimostrato che un'infezione da virus selvaggio del morbillo durante la gravidanza comporta un rischio elevato per il feto. Il tasso di aborti spontanei, parti di feti morti, malformazioni congenite e parti prematuri è aumentato a seguito dell'infezione da virus selvaggio del morbillo. Non sono disponibili studi corrispondenti sugli effetti del contatto con ceppi di virus vaccinale attenuato del morbillo durante la gravidanza. Tuttavia, a titolo precauzionale, si dovrebbe supporre che anche il ceppo del virus vaccinale potrebbe provocare danni fetali;

(2) l'infezione da virus selvaggio della parotite nel primo trimestre di gravidanza può comportare un aumento del tasso di aborti spontanei. Nonostante sia stato dimostrato che il virus vaccinale della parotite provoca infezioni della placenta e del feto, non vi sono evidenze che confermino che questa infezione causa malformazioni congenite nell'uomo;

(3) sono state osservate oltre 1'100 donne in gravidanza per un periodo di 15 anni alle quali era stato somministrato un vaccino della rosolia nei tre mesi precedenti o successivi al concepimento (a 635 di queste donne è stato somministrato il ceppo vaccinale della rosolia Wistar RA 27/3): in nessun neonato sono stati riscontrati i danni tipici di una embriopatia da rosolia;

(4) l'infezione da virus selvaggio della varicella può causare la sindrome da varicella congenita; inoltre, durante il primo anno di vita, sussiste un maggior rischio di contrarre la malattia da herpes zoster e, per i neonati, di ammalarsi di varicella neonatale grave.

Studi hanno mostrato che le donne che allattano e che sono state vaccinate con un vaccino vivo attenuato della rosolia possono secernere il virus nel latte materno e trasmetterlo così ai loro lattanti. Dei lattanti con evidenza sierologica di infezione da rosolia, nessuno ha presentato i sintomi della malattia. Non vi è alcuna evidenza che i virus vaccinali della varicella vengano escreti nel latte materno. Non è noto se i virus vaccinali del morbillo o della parotite siano escreti nel latte materno. Pertanto, si dovrebbe valutare attentamente se somministrare ProQuad a donne che allattano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Nel corso di 5 studi clinici ProQuad è stato somministrato, non in concomitanza con altri vaccini, a 6'038 bambini di età compresa fra 12 e 23 mesi. I bambini che hanno partecipato a questi studi hanno ricevuto l'attuale formulazione refrigerata oppure una precedente formulazione di ProQuad. I bambini sono stati monitorati per 6 settimane dopo la vaccinazione. Il profilo degli effetti collaterali delle due formulazioni di vaccino sono risultati comparabili dopo la somministrazione di una dose. Gli unici effetti collaterali sistemici correlati al vaccino, osservati in numero significativamente superiore nei bambini che erano stati vaccinati con la precedente formulazione di ProQuad rispetto ai bambini che avevano ricevuto il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. e il vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) sono stati febbre (≥38,9°C misurazione orale o aumento soggettivo) ed esantema morbilliforme. Sia la febbre sia l'esantema morbilliforme si sono manifestati solitamente entro 5-12 giorni dalla vaccinazione, sono stati di breve durata e si sono risolti senza sequele a lungo termine. Dolore e dolorabilità in sede di iniezione si sono verificati con una frequenza statisticamente inferiore nei bambini vaccinati con ProQuad.

L'unico effetto collaterale correlato al vaccino, più frequente tra i soggetti vaccinati con ProQuad rispetto a quelli vaccinati con il vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co. Inc., è stato eruzione cutanea in sede di iniezione.

A seguito della somministrazione concomitante di ProQuad con Prevenar e/o un vaccino dell'epatite A (il vaccino dell'epatite A VAQTA^® usato non è omologato in Svizzera) la percentuale dei casi di febbre segnalati è risultata leggermente superiore (20,2% dopo la somministrazione concomitante dei vaccini rispetto al 13,5% dopo la sola somministrazione di ProQuad), ma i profili di sicurezza generali dei vaccini somministrati erano simili.

Bambini che hanno ricevuto una seconda dose di ProQuad

Due ampi studi sono stati condotti con la nuova formulazione di ProQuad, per la cui produzione viene impiegata albumina ricombinante. Tali studi hanno evidenziato la comparsa significativamente più frequente di reazioni localizzate quali eritemi, gonfiori e dolore in sede di iniezione nei 4 giorni successivi alla somministrazione della seconda dose di vaccino che dopo la prima. Per contro è stata osservata una minore frequenza di febbre >39,4°C nel periodo di tempo compreso fra 0 e 28 giorni dopo la seconda vaccinazione. Nello studio MRV01C (N=3388) il totale delle reazioni localizzate nei 4 giorni successivi alla vaccinazione è salito dal 21,4% dopo la prima dose al 33,7% dopo la seconda dose. Febbre >39,4°C è stata osservata nel 25,2% dei soggetti dopo la prima dose e nel 12,1% dopo la seconda dose. Nello studio MRV02C (N=470) il totale delle reazioni localizzate nei 4 giorni successivi alla vaccinazione è salito dal 27,7% dopo la prima dose al 44,2% dopo la seconda dose. Febbre >39,4°C è stata osservata nel 14,8% dei soggetti dopo la prima dose e nel 7,9% dopo la seconda dose (vedere rubrica Farmacodinamica circa la descrizione dello studio).

Bambini che hanno ricevuto ProQuad per via intramuscolare

I profili di sicurezza generale della somministrazione per via intramuscolare o sottocutanea sono paragonabili (vedere la descrizione dello studio nella rubrica Farmacodinamica).

Bambini tra i 4 e i 6 anni d'età che hanno ricevuto ProQuad dopo primovaccinazione con il vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e con il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc.

La frequenza e il tipo di effetti collaterali osservati nel gruppo che ha ricevuto ProQuad sono risultati paragonabili a quelli osservati nei gruppi che hanno ricevuto il vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. (vedere la descrizione dello studio nella rubrica Farmacodinamica).

Non sono stati condotti studi specifici sulla vaccinazione con ProQuad in individui a partire da 2 anni di età non precedentemente vaccinati con i vaccini del morbillo, della parotite, della rosolia e della varicella.

I medici sperimentatori hanno valutato come correlati al vaccino gli effetti collaterali seguenti, osservati dopo la somministrazione di una dose di ProQuad. Gli effetti collaterali affiancati dal simbolo * sono stati attivamente esaminati negli studi clinici.

Altri effetti collaterali sono stati riferiti in studi e successivamente all'omologazione del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc., dei componenti dei vaccini monovalenti del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & C., Inc. o del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck). Questi eventi indesiderati sono riportati di seguito senza considerare una possibile causalità o la frequenza della loro comparsa. La frequenza di questi eventi avversi è descritta come «non nota» quando non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

[molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100; < 1/10); non comune (≥ 1/1000; < 1/100); raro (≥ 1/10'000, < 1/1000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)]

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Non comune: infezioni dell'orecchio, gastroenterite, nasofaringite, otite media, faringite, roseola, infezione virale, eruzioni cutanee virali.

Raro: bronchiolite, dermatite da pannolino con candida, candidosi, cellulite, croup infettivo, gastroenterite virale, malattia mani piedi bocca, influenza, pseudocroup, infezione respiratoria, infezione della cute, tonsillite, varicella (dopo l'introduzione sul mercato del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) è stata osservata varicella causata dal vaccino e trasmissione del virus vaccinale della varicella (Oka/Merck) in soggetti sani, non immunosoppressi)*, congiuntivite virale.

Non nota: meningite asettica (vedere sotto), morbillo atipico, epididimite, herpes zoster^‡, infezione, influenza, morbillo, orchite, parotite.

Sono stati riportati casi di meningite asettica a seguito della vaccinazione contro morbillo, parotite e rosolia. È stato possibile dimostrare un nesso causale fra altri ceppi del vaccino della parotite e la meningite asettica, tuttavia non vi è alcuna evidenza di nesso fra il ceppo vaccinale della parotite Jeryl Lynn contenuto nel vaccino e la meningite asettica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucocitosi, linfoadenopatia.

Non nota: linfoadenite, linfoadenopatia regionale, trombocitopenia, anemia aplastica inclusa insorgenza concomitante di un'infezione sistemica accertata mediante PCR da ceppo vaccinale della varicella Oka/Merck.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità.

Non nota: reazioni anafilattoidi, anafilassi e sintomi correlati quali edema angioneurotico, edema facciale ed edemi periferici, anafilassi in individui con o senza anamnesi di allergia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: inappetenza, appetito ridotto.

Raro: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: irritabilità.

Non comune: pianto, insonnia, disturbi del sonno.

Raro: agitazione, apatia, attaccamento, sbalzi d'umore, nervosismo, irrequietezza.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: convulsioni febbrili, sonnolenza.

Raro: atassia, crisi convulsive, cefalea, pianto acuto, ipercinesia, ipersonnia, letargia, tremore.

Non nota: encefalomielite acuta disseminata (ADEM), crisi o attacchi convulsivi senza febbre, paralisi facciale, apoplessia, stordimento, sogni anormali, encefalite^‡ (vedere in basso), encefalopatia (vedere sotto), sindrome di Guillain-Barré, encefalite da morbillo con corpi inclusi (MIBE) (vedere rubrica Controindicazioni), meningite^‡, paralisi di muscoli oculari, parestesie, polineurite, polineuropatia, panencefalite sclerosante subacuta (SSPE) (vedere sotto), sincopi, mielite trasversa, tremore.

^‡ Oltre la metà dei casi riguardava infezioni da ceppo vaccinale Oka/Merck rilevate mediante PCR, osservate principalmente in soggetti immunocompetenti all'anamnesi che, negli anni precedenti, erano stati vaccinati con 1 o 2 dosi di vaccino vivo della varicella (ceppo Oka/Merck) (lo stesso ceppo vaccinale della varicella di ProQuad). Le infezioni da ceppo vaccinale Oka/Merck sono comparse da 20 mesi a 12 anni dopo la vaccinazione con un vaccino vivo contro la varicella (ceppo Oka/Merck).

Dopo l'uso di ProQuad sono state riportate crisi convulsive febbrili. In accordo con i risultati da studi clinici condotti sul momento di insorgenza di febbre ed esantema morbilliforme, un'analisi osservazionale post-marketing sulla sicurezza nei bambini (n = 31'298, il 99% dei quali nel secondo anno di vita) ha evidenziato una maggiore frequenza di crisi convulsive febbrili nel periodo di tempo da 5 a 12 giorni dopo la somministrazione della prima dose di ProQuad (n = 22; 0,7 per 1000 bambini) rispetto ai 31'298 bambini di un gruppo di controllo storico equivalente per età e sesso i quali avevano ricevuto una somministrazione concomitante del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc., e del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) (n = 10; 0,3 per 1'000 bambini) prima dell'introduzione di ProQuad. Nei 30 giorni successivi alla somministrazione di ProQuad la frequenza di crisi convulsive febbrili (n = 44; 1,4 per 1000 bambini) era simile a quella del gruppo di controllo (n = 40; 1,3 per 1'000 bambini).

Questi dati suggeriscono un caso di crisi convulsiva febbrile in più ogni 2'600 bambini vaccinati con ProQuad rispetto alla somministrazione separata del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc., e del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck). Questi dati sono stati confermati da uno studio osservazionale post-marketing condotto dai Centers for Disease Control and Prevention statunitensi.

Su 3 milioni di dosi di vaccino combinato morbillo, parotite, rosolia contenuto in MMR II è stato riportato all'incirca un caso di encefalite ed encefalopatia, esclusa la panencefalite sclerosante subacuta (SSPE). Osservazioni post-marketing su MMR II condotte dal 1978 indicano che effetti collaterali gravi come l'encefalite e l'encefalopatia continuano a essere riportati raramente. Il rischio di tali malattie neurologiche serie dopo una vaccinazione con virus vivi del morbillo continua a essere molto inferiore rispetto al rischio di una encefalite e di una encefalopatia causato dal morbillo selvaggio, che in letteratura è indicato con massimo 1 caso ogni 1000.

In pazienti immunocompromessi, inavvertitamente vaccinati con un vaccino contenente morbillo, sono state riportate encefalite da morbillo con corpi inclusi, polmonite ed esito fatale quale diretta conseguenza di un'infezione disseminata provocata dal virus vaccinale del morbillo (vedere la rubrica Controindicazioni); è stata riportata anche infezione disseminata provocata da virus vaccinale della parotite e della rosolia con riscontro di virus vaccinali nella biopsia cerebrale.

Sono stati riportati casi di SSPE in bambini che, stando all'anamnesi, non si erano infettati con il virus selvaggio del morbillo, ma avevano ricevuto un vaccino del morbillo. Alcuni di questi casi potrebbero essere ricondotti a un'infezione da morbillo non diagnosticata nel primo anno di vita o alla vaccinazione contro il morbillo. Uno studio retrospettivo caso-controllo condotto dai Centers for Disease Control and Prevention statunitensi stimano a 1:1'000'000 l'incidenza della panencefalite sclerosante subacuta (SSPE) causata dal vaccino del morbillo. L'incidenza naturale della SSPE è stimata in 6-22 casi su 1'000'000 di infezioni da morbillo selvaggio. Si può dunque supporre che la vaccinazione contro il morbillo riduce complessivamente il rischio di una SSPE grazie alla diminuzione dell'infezione da morbillo selvaggio.

Patologie dell'occhio

Raro: congiuntivite, secrezione oculare, blefarite, irritazioni, gonfiore e arrossamento oculare, lacrimazione, fastidio visivo.

Non nota: edema della palpebra, irritazione, retinite necrotizzante (segnalata solo in pazienti immunosoppressi), neurite ottica, retinite, neurite retrobulbare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: otalgia.

Non nota: sordità retrococleare.

Patologie vascolari

Raro: rossore, pallore.

Non nota: stravaso.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, ostruzione delle vie nasali e respiratorie, rinorrea

Raro: asma, congestione polmonare, affezioni sinusali, starnuti, respiro sibilante.

Non nota: broncospasmo, bronchite, epistassi, polmonite (vedere rubrica Controindicazioni), infezione polmonare, rinite, sinusite, mal di gola.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, vomito.

Raro: dolore addominale superiore, feci anormali, stipsi, flatulenza, nausea, salivazione aumentata, stomatite, dentizione.

Non nota: dolore addominale, ematochezia, ulcera del cavo orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema morbilliforme*, eruzione cutanea, eruzione cutanea varicelliforme*.

Non comune: dermatite (inclusa dermatite da contatto, dermatite atopica e dermatite da pannolino), miliaria, eruzione cutanea roseoliforme*, orticaria, esantema virale, eczema, eritema.

Raro: acne, edema emorragico acuto durante l'infanzia, cute freddo-umida, dermatite esfoliativa, esantema da farmaco, esantema, livedo reticularis, eruzione cutanea papulare, prurito, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee, eruzione cutanea tipo zoster.

Non nota: eritema multiforme, porpora di Schönlein Henoch, herpes simplex, impetigine, pannicolite, porpora, indurimento cutaneo, sindrome di Stevens-Johnson, ustione solare.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: dolore al braccio, rigidezza.

Non nota: artrite e/o artralgia (di solito transitoria e raramente cronica (vedere sotto)), dolori all'apparato motorio, mialgie, dolore dell'anca, della gamba o del collo, gonfiore.

L'artrite e/o artralgia (di solito transitoria e raramente cronica) e la polineurite sono caratteristiche dell'infezione da virus della rosolia selvaggia e variano in frequenza e gravità con l'età e con il sesso, con prevalenza massima nelle donne adulte e minima nei bambini in età prepuberale. Nei bambini, i dolori articolari dopo una vaccinazione sono generalmente meno frequenti (da 0 a 3%) e di breve durata. Nelle donne l'incidenza di artrite e di artralgia è di solito superiore a quella osservata nei bambini (dal 12 al 20%); i sintomi tendono ad essere più accentuati e di durata maggiore, possono persistere per diversi mesi, in rari casi, addirittura anni. Nelle ragazze adolescenti, la frequenza sembra essere intermedia tra quella osservata nei bambini e nelle donne adulte. Questi effetti collaterali sono generalmente ben tollerati anche dalle donne di età compresa fra 35 e 45 anni e raramente interferiscono con le normali attività quotidiane.

L'artrite cronica è stata associata a infezioni da ceppo selvaggio della rosolia ed è stata ricondotta al persistere di virus e/o antigeni virali isolati nei tessuti dell'organismo. Solo raramente i soggetti vaccinati hanno sviluppato dolori articolari cronici.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre ≥38,9 °C (misurazione orale o aumento soggettivo)*, eritema* o dolore/dolorabilità in sede di iniezione.

Comune: ecchimosi o gonfiore* in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione.

Non comune: astenia/stanchezza, emorragia in sede di iniezione, indurimento o calore in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, malessere.

Raro: malattie simil-influenzali, desquamazione in sede di iniezione, colorazione anormale in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, eruzione cutanea aspecifica in sede di iniezione, reazioni in sede di iniezione, cicatrice in sede di iniezione, ipertermia, dolore e dolorabilità.

Non nota: disturbi in sede di iniezione (bruciore e/o sensazione di puntura di breve durata, eczema, edema/gonfiore, eruzione cutanea pruriginosa tipo orticaria, ematoma, indurimento, nodulo, vescicole, pomfi e arrossamento), infiammazione, anormalità delle labbra, papillite, ruvidità/secchezza cutanea, rigidezza, trauma, eruzione cutanea varicelliforme, emorragia venosa localizzata post-puntura vasale, sensazione di calore, riscaldamento soggettivo.

Esami diagnostici

Raro: calo ponderale.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Raro: contusione, lesione tipo morso/puntura non velenosa.

Circostanze sociali

Raro: compromissione delle normali attività quotidiane.

Casi di herpes zoster negli studi clinici

In uno studio clinico condotto su 2'108 partecipanti sani di età compresa fra i 12 e i 23 mesi inclusi, monitorati per un anno dopo la vaccinazione con ProQuad, sono stati riportati 2 casi di herpes zoster. Entrambi i casi hanno avuto decorso irrilevante e non sono state riportate sequele.

L'osservazione sistematica di soggetti vaccinati contro la varicella per un periodo di nove anni non ha evidenziato un'aumentata insorgenza di herpes zoster in questa popolazione. Tuttavia, l'effetto a lungo termine della vaccinazione contro la varicella sull'incidenza di herpes zoster è tuttora sconosciuto. Attualmente non sono disponibili dati a lungo termine per ProQuad.

Trasmissione

Sulla base dei casi riportati durante la sorveglianza post-marketing del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck), in rari casi esiste la possibilità di una trasmissione del virus vaccinale della varicella da soggetti vaccinati con ProQuad con o senza eruzione cutanea varicelliforme a soggetti sani o immunosoppressi. Sono disponibili 22 casi confermati tramite PCR su oltre 120 milioni di dosi vendute di vaccino vivo della varicella (Oka/Merck incluso il vaccino monovalente Varivax) (vedere rubrica Avvertenze e precauzioni).

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J07BD54

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Non sono stati effettuati studi formali sull'efficacia di ProQuad. Tuttavia l'efficacia del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia, prodotto da Merck & Co., Inc. è stata dimostrata in numerosi studi.

L'alta efficacia protettiva delle componenti di ProQuad è stata stabilita precedentemente in numerosi studi controllati, in doppio cieco, con i rispettivi vaccini monovalenti del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & Co., Inc. In questi studi la sieroconversione postvaccinale contro il morbillo, la parotite e la rosolia è risultata correlata con una protezione nei confronti di queste malattie. I tassi di sieroconversione indotti da ProQuad contro il morbillo, la parotite e la rosolia sono comparabili a quelli osservati dopo la vaccinazione con il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. Oltre 518 milioni di dosi del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. sono stati distribuiti nel mondo (dal 1978 al 2007). L'uso largamente diffuso di uno schema vaccinale a 2 dosi negli Stati Uniti e in paesi quali la Finlandia e la Svezia ha portato ad una riduzione della frequenza di queste tre malattie di oltre il 99%.

In studi clinici combinati con una dose di vaccino vivo della varicella (Oka/Merck), l'efficacia protettiva del vaccino contro tutte le forme di varicella in bambini sani è risultata compresa tra l'81% ed il 100%. In un ampio studio caso-controllo, il vaccino si è dimostrato efficace nell'85% dei casi contro tutte le forme di varicella ed efficace nel 97% dei casi contro forme da moderate a gravi.

In uno studio che ha confrontato l'efficacia protettiva di una dose (n = 1'114) con quella di due dosi (n = 1'102) del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck), l'efficacia protettiva contro tutte le forme di varicella per un periodo di osservazione di 10 anni è stata del 94% per una dose e del 98% per due dosi (p <0,001). Durante il periodo di osservazione decennale la frequenza cumulativa della varicella è stata del 7,5% dopo una dose e del 2,2% dopo due dosi. La maggior parte dei casi segnalati dopo una o due dosi di vaccino erano forme lievi della malattia.

È stato dimostrato che una concentrazione di anticorpi della varicella ≥5 unità gpELISA/ml al glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay (gpELISA è un saggio altamente sensibile non disponibile in commercio) è correlata ad una protezione a lungo termine. Studi clinici hanno mostrato che dopo la vaccinazione con ProQuad si ottiene un tasso di sieroprotezione comparabile (≥5 unità gpELISA/ml) a quello osservato dopo la vaccinazione con il vaccino vivo della varicella (Oka/Merck).

Immunogenicità

L'immunogenicità è stata esaminata in 5 studi clinici randomizzati cui hanno partecipato bambini di età compresa tra i 12 e i 23 mesi inclusi, con anamnesi clinica negativa di morbillo, parotite, rosolia e varicella. L'immunogenicità dell'attuale formulazione refrigerata è risultata comparabile a quella della precedente formulazione di ProQuad, misurata 6 settimane dopo la somministrazione di una dose singola di vaccino. L'immunogenicità di una singola dose della precedente formulazione di ProQuad è risultata paragonabile a quella di una singola dose delle singole componenti vaccinali (vaccino della varicella vivo (Oka/Merck) e vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & Co., Inc.) attualmente in uso in alcuni paesi nella vaccinazione di routine.

In studi clinici condotti su 6'987 soggetti è stata dimostrata nella maggior parte dei soggetti vaccinati con ProQuad una risposta immunitaria al morbillo, alla parotite, alla rosolia e alla varicella. La presenza di anticorpi è stata confermata con un enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) adeguatamente sensibile per il morbillo, la parotite (ceppi selvaggio e vaccinale) e la rosolia, e con gpELISA per la varicella. Dopo una singola dose di ProQuad i tassi di sieroconversione dei soggetti vaccinati sono stati del 97,7% per il morbillo, del 96,3-98,8% per la parotite e del 98,8% per la rosolia. I tassi di sieroconversione per il virus della varicella sono risultati costantemente alti (dal 97,9% al 99,8% in tutti gli studi). Tuttavia, una sieroconversione per il virus della varicella non si correla bene con l'effetto protettivo nei confronti della varicella. Il tasso di sieroprotezione per il virus della varicella (≥5 unità gpELISA/ml) è stato del 90,9% (fra l'80,8% e il 94,5%); (questa concentrazione di anticorpi è risultata correlata con una protezione a lungo termine contro la varicella). Questi risultati sono risultati comparabili con la risposta immunitaria indotta dalla somministrazione concomitante di una singola dose del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e di una dose del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotti da Merck & Co., Inc., in differenti sedi di iniezione.

Per la nuova formulazione che utilizza albumina ricombinante l'equivalenza immunologica (non inferiorità) al più vecchio vaccino MMR con albumina umana per le componenti morbillo, parotite e rosolia è stata confermata dopo 2 dosi. Anche i tassi di sieroprotezione nei confronti della varicella (unità gpELISA/ml) sono risultati simili nel confronto storico con ProQuad.

Non sono disponibili studi corrispondenti sull'immunità cellulo-mediata (cell mediated immunity, CMI) dopo la vaccinazione con ProQuad (MMRV) rispetto alla vaccinazione con il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia (MMR) e una singola dose di vaccino della varicella (V) a distanza di almeno 4 settimane.

Studi sull'immunogenicità nei bambini di età compresa fra 9 e 12 mesi al momento della prima dose

È stato condotto uno studio clinico con ProQuad somministrato a 1'620 soggetti sani di età compresa fra i 9 e i 12 mesi al momento della prima dose di uno schema vaccinale a 2 dosi. Le dosi sono state somministrate a distanza di 3 mesi. Il profilo di sicurezza dopo la prima e la seconda dose è stato generalmente comparabile per tutti i gruppi di età.

L'analisi del Full Analysis Set (soggetti vaccinati a prescindere dal loro titolo anticorpale all'inizio dello studio) ha dimostrato tassi di sieroprotezione alti di >99% verso parotite, rosolia e varicella dopo la seconda dose, indipendentemente dall'età dei vaccinati al momento della prima dose. Dopo due dosi di vaccino, il tasso di sieroprotezione contro il morbillo era del 98,1%, se la prima dose era stata somministrata all'età di 11 mesi, rispetto al 98,9% se la prima dose era stata somministrata all'età di 12 mesi (è stata raggiunto l'obiettivo dello studio relativo alla non inferiorità). Dopo due dosi di vaccino, il tasso di sieroprotezione contro il morbillo era del 94,6%, se la prima dose era stata somministrata all'età di 9 mesi, rispetto al 98,9% se la prima dose era stata somministrata all'età di 12 mesi (l'obiettivo dello studio relativo alla non inferiorità non è stata raggiunto).

Nella tabella 1 sono riportati i tassi di sieroprotezione verso il morbillo, la parotite, la rosolia e la varicella a 6 settimane dalla prima dose e 6 settimane dalla seconda dose per la popolazione Full Analysis Set. Il Full Analysis Set (FAS) indipendentemente dal sierostato al baseline è stato un'analisi di supporto allo studio MRV02C, e l'analisi principale nella popolazione per protocollo (Per Protocol Population, PPP) nei soggetti sieronegativi al baseline ha mostrato risultati simili.

Tabella 1

Le medie geometriche dei titoli anticorpali (GMT) contro parotite, rosolia e varicella dopo la seconda dose è risultata paragonabile in tutti i gruppi di età, mentre le GMT contro il morbillo sono risultate più basse nei soggetti che avevano ricevuto la prima dose a 9 mesi di età rispetto a quelli che l'avevano ricevuta a 11-12 mesi di età. Dopo la prima dose somministrata a 9 mesi, la protezione vaccinale soprattutto contro il morbillo era notevolmente più bassa e non sufficiente (vedere tabella 1), il che dimostra l'importanza della seconda dose.

Bambini che hanno ricevuto una seconda dose di ProQuad

Nel corso di due studi clinici, a 1'035 soggetti è stata somministrata una seconda dose di ProQuad circa 3 mesi dopo la prima dose. I tassi di sieroconversione sono stati del 99,4% per il morbillo, del 99,9% per la parotite, del 98,3% per la rosolia, il tasso di sieroprotezione è stato del 99,4% per la varicella (≥5 unità gpELISA/ml). Le medie geometriche dei titoli anticorpali (GMT) a seguito della seconda dose di ProQuad è aumentata all'incirca di 2 volte per il morbillo, la parotite e la rosolia e 41 volte per la varicella (per le informazioni sulla sicurezza, vedere rubrica Effetti indesiderati).

Bambini che hanno ricevuto 2 dosi di ProQuad per via intramuscolare o sottocutanea

In uno studio clinico, 405 bambini hanno ricevuto 2 dosi di ProQuad per via intramuscolare o sottocutanea. Nella Per Protocol Population presa in esame, due dosi di ProQuad somministrate per via intramuscolare hanno dimostrato la stessa immunogenicità di due dosi somministrate per via sottocutanea, in termini di risposta anticorpale al morbillo, alla parotite, alla rosolia e alla varicella. La tabella 2 mostra i risultati ottenuti.

Tabella 2: risposta anticorpale al morbillo, alla parotite, alla rosolia e alla varicella a 6 settimane dalla seconda dose di ProQuad in individui inizialmente sieronegativi (dati antigene-specifici della Per Protocol Population dopo la dose 2)

Bambini di età compresa tra i 4 e i 6 anni che hanno ricevuto ProQuad e che già erano stati vaccinati in precedenza con il vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc.

L'immunogenicità e la tollerabilità di ProQuad sono state esaminate in uno studio clinico con 799 soggetti di età compresa tra 4 e 6 anni che avevano ricevuto il vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. almeno un mese prima di essere arruolati nello studio. A seguito della somministrazione di ProQuad i valori di GMT per il morbillo, la parotite, la rosolia e la varicella sono risultati comparabili a quelli osservati a seguito della somministrazione di una seconda dose di vaccino vivo della varicella (Oka/Merck) e di vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc., somministrati in concomitanza, ma in differenti sedi di iniezione. Inoltre, i valori di GMT per il morbillo, la parotite e la rosolia sono risultati comparabili a quelli osservati a seguito di una seconda dose del vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. somministrata in concomitanza con un placebo (per informazioni sulla sicurezza vedere la rubrica Effetti indesiderati).

Persistenza della risposta immunitaria

La persistenza di anticorpi a un anno dalla vaccinazione è stata valutata in un sottogruppo di 2'108 soggetti. I tassi di persistenza anticorpale a un anno dalla vaccinazione nei soggetti vaccinati con una dose di ProQuad sono stati del 98,9% (1'722 su1'741) per il morbillo, 96,7% (1'676 su 1'733) per la parotite, 99,6% (1'796 su 1'804) per la rosolia e 97,5% (1'512 su 1'550) per la varicella (≥5 unità gpELISA/ml).

Le esperienze con il vaccino del morbillo, della parotite e della rosolia prodotto da Merck & Co., Inc. dimostra che nella maggior parte dei soggetti vaccinati gli anticorpi contro i virus del morbillo, della parotite e della rosolia sono rilevabili ancora dopo 11-13 anni dalla prima dose. In studi clinici condotti su soggetti sani che avevano ricevuto una dose del vaccino vivo della varicella (Oka/Merck), nella maggior parte dei soggetti vaccinati sono stati rilevati anticorpi contro la varicella fino a 10 anni dopo la vaccinazione.

Farmacocinetica

Non pertinente.

Dati preclinici

Non sono stati effettuati studi preclinici convenzionali, in quanto non ci si attendono effetti preclinici oltre ai dati descritti nelle altre rubriche di questa informazione professionale e rilevanti per la sicurezza clinica.

Altre indicazioni

Evitare il contatto con disinfettanti.

Per la ricostituzione del vaccino usare solamente il solvente fornito poiché è privo di conservanti o di altre sostanze antivirali che potrebbero inattivare il vaccino. Dopo la ricostituzione ProQuad assume l'aspetto di un liquido limpido, di colore da giallo pallido a leggermente rosato.

È imprescindibile l'uso di siringhe e aghi sterili separati per ciascun soggetto da vaccinare in modo da prevenire la trasmissione di patogeni da un individuo all'altro.

ProQuad non deve essere miscelato con altri vaccini nella stessa siringa.

Istruzioni per la ricostituzione

Iniettare l'intero contenuto della siringa nel flaconcino contenente la polvere. Agitare delicatamente il flaconcino per sciogliere completamente il contenuto. Aspirare dal flaconcino nella stessa siringa l'intero contenuto di vaccino ricostituito e iniettare l'intero volume.

Si raccomanda di somministrare il vaccino immediatamente dopo la ricostituzione per evitare una perdita di efficacia. Eliminare il vaccino ricostituito, se non utilizzato entro 30 minuti.

Non utilizzare il vaccino ricostituito se contiene particelle o se si osservano variazioni nell'aspetto rispetto a quello precedentemente descritto.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo vaccino non deve essere miscelato con altri medicamenti nella stessa siringa. Altri medicamenti devono essere somministrati in differenti sedi di iniezione.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il vaccino non dovrebbe essere conservato per più di 30 minuti a una temperatura compresa tra +20 °C e +25 °C durante la preparazione e l'uso. Smaltire il vaccino ricostituito che non è stato utilizzato entro 30 minuti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

ProQuad deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa fra +2°C e +8°C e non deve mai essere interrotta la catena del freddo. Conservare al riparo dalla luce. Non congelare ProQuad. Il vaccino congelato per errore deve essere eliminato.

Numero dell'omologazione

00699 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerna.

Stato dell'informazione

Gennaio 2020.

S-WPC-V221-I-ref-022018/ V221-CHE-2020-021665

Composition

Principe actif: Après reconstitution, une dose de vaccin (0,5 ml) contient: virus de la rougeole (cultivé sur cellules d'embryons de poulet), souche Edmonston Enders (vivant, atténué): au minimum 3,00 log₁₀ DICC₅₀*; virus des oreillons (cultivé sur cellules d'embryons de poulet), souche Jeryl Lynn (niveau B) (vivant, atténué): au minimum 4,30 log₁₀ DICC₅₀*; virus de la rubéole (cultivé sur fibroblastes pulmonaires diploïdes humains (WI-38)), souche Wistar RA 27/3 (vivant, atténué): au minimum 3,00 log₁₀ DICC₅₀*; virus de la varicelle (cultivé sur cellules diploïdes humaines (MRC-5)), souche Oka/Merck (vivant, atténué): au minimum 3,99 log₁₀ UFP**.

* dose infectant 50% des cultures cellulaires

** unités formant plaques

Excipients: Saccharose, gélatine hydrolysée, urée, chlorure de sodium, sorbitol, glutamate monosodique, phosphate de sodium, bicarbonate de sodium, phosphate de potassium, chlorure de potassium, milieu 199 avec sels de Hanks, milieu minimum essentiel de Eagle (MEM), néomycine, rouge de phénol.

Solvant: Eau pour préparations injectables.

ProQuad contient 250 µg d'albumine humaine recombinante (rHA), qui n'est pas utilisée comme excipient, mais qui est un résidu du procédé de fabrication.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Suspension injectable. Seringue prête à l'emploi contenant le solvant et flacon contenant la poudre.

Indications/Possibilités d’emploi

ProQuad est indiqué chez les sujets à partir de 12 mois pour l'immunisation active conjointe contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle.

Dans des circonstances particulières, ProQuad peut être administré dès l'âge de 9 mois (p.ex. conformément aux recommandations vaccinales nationales, dans des situations d'épidémies ou lors de voyages dans une région à forte prévalence de rougeole). Les enfants de moins de 12 mois qui reçoivent un vaccin contenant la valence rougeole lors d'une épidémie de rougeole ou pour une autre raison pourraient ne pas répondre au vaccin en raison de la présence d'anticorps circulants d'origine maternelle et/ou du manque de maturité du système immunitaire (voir rubriques Mises en garde et précautions et Pharmacodynamique).

ProQuad doit être utilisé conformément aux recommandations vaccinales officielles.

Posologie/Mode d’emploi

Personnes âgées de 12 mois et plus

Les personnes âgées de 12 mois et plus doivent recevoir deux doses de ProQuad ou une seule dose de ProQuad suivie d'une deuxième dose d'un vaccin monovalent contre la varicelle pour garantir une protection optimale contre cette dernière (voir rubrique Pharmacodynamique). Un intervalle d'au moins un mois doit être respecté entre la première et la deuxième dose de vaccin vivant. Il est préférable que la deuxième dose soit administrée dans les trois mois suivant la première dose.

Enfants âgés de 9 à 12 mois

Des données d'immunogénicité et de sécurité montrent que ProQuad peut être administré aux personnes âgées de 9 à 12 mois dans des circonstances particulières (p.ex. conformément aux recommandations officielles ou si une immunisation précoce est considérée comme nécessaire). Dans ces cas, ces personnes devraient recevoir une deuxième dose de ProQuad administrée avec au moins 3 mois d’intervalle après la première dose afin d'obtenir une immunisation optimale contre la rougeole et la varicelle (voir rubriques Mises en garde et précautions et Pharmacodynamique).

Enfants âgés de moins de 9 mois

ProQuad n'est pas indiqué pour ce sous-groupe de la population pédiatrique. La sécurité et l'efficacité de ProQuad n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 9 mois.

Remarque: Il convient de respecter les recommandations vaccinales officielles en ce qui concerne l'intervalle entre les doses de vaccin et le nombre de doses requises de vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole et de vaccin contre la varicelle (deux doses ou une dose).

ProQuad peut être utilisé comme deuxième dose chez les sujets à partir de 12 mois ayant préalablement reçu un vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole et un vaccin contre la varicelle.

Le vaccin est conçu pour une injection intramusculaire (i.m.) ou sous-cutanée (s.c.).

Chez les enfants plus jeunes, le vaccin s'injecte dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse, et chez les enfants plus âgés, les adolescents et les adultes de préférence dans la région deltoïdienne).

Chez les patients souffrant de thrombocytopénie ou de trouble de la coagulation, le vaccin doit être administré par voie sous-cutanée.

Ne pas injecter par voie intraveineuse.

Contre-indications

• Hypersensibilité, après l'administration antérieure d'un vaccin contre la varicelle ou d'un vaccin contre la rougeole, les oreillons ou la rubéole, à l'un des autres composants ou à la néomycine, laquelle peut être présente à l'état de traces et est un résidu du procédé de fabrication (voir rubriques Mises en garde et précautions et Composition).
• Modifications pathologiques de la formule sanguine, leucémie, lymphomes de tout type ou toute autre tumeur maligne touchant le système hématopoïétique ou lymphatique.
• Traitement immunosuppresseur (y compris fortes doses de corticostéroïdes). ProQuad n'est pas contre-indiqué chez les sujets recevant des corticostéroïdes topiques ou par voie parentérale à faible dose (p.ex. dans le cadre d'une prévention de l'asthme ou d'un traitement de substitution).
• Déficit de l'immunité humorale ou cellulaire (congénitale ou acquise), y compris hypo- ou dysgammaglobulinémie, SIDA, infection symptomatique due au VIH, stade CDC de classe 2 ou plus, ou taux âge-dépendant de lymphocytes T CD4+ <25% (voir rubrique Mises en garde et précautions). Chez les sujets sévèrement immunodéprimés vaccinés par inadvertance avec un vaccin contenant la valence rougeole, des cas d'encéphalite morbilleuse à inclusions et de pneumonite, ainsi que des décès ont été rapportés comme conséquences directes d'une infection rougeoleuse disséminée provoquée par le virus contenu dans le vaccin.
• Antécédents familiaux d'immunodéficience congénitale ou héréditaire, à moins que l'immunocompétence du sujet à vacciner ne soit démontrée.
• Tuberculose active non traitée (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• La vaccination doit être reportée lors de toute maladie avec une fièvre >38,5 °C.
• Grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions et Grossesse/Allaitement)

Mises en garde et précautions

Convulsions fébriles

La fréquence de la fièvre et des convulsions fébriles est plus élevée dans les 5 à 12 jours suivant l'administration de ProQuad (1^re dose) chez des enfants âgés de 12 à 23 mois n'ayant pas été vaccinés au préalable contre la rougeole, les oreillons (souche Jeryl Lynn), la rubéole ou la varicelle (souche Oka/Merck), par rapport à des enfants ayant reçu un vaccin combiné contre la rougeole, les oreillons et la rubéole et un vaccin vivant contre la varicelle administré séparément (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamique).

C'est la raison pour laquelle il est préférable, lors de l'administration de la première dose, d'injecter séparément un vaccin ROR et un vaccin monovalent contre la varicelle dans différents endroits du corps.

Tous les moyens médicaux appropriés de surveillance et de traitement doivent être immédiatement disponibles pour prendre en charge les rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes susceptibles de se produire après l'administration du vaccin, car des réactions d'hypersensibilité non seulement au principe actif, mais également à tout autre composant du vaccin et à des traces de résidus du procédé de fabrication (p.ex. néomycine) contenus dans ce dernier peuvent survenir (voir rubriques Contre-indications et Composition).

Les valences rougeole et oreillons du vaccin vivant sont cultivées dans des cultures de cellules d'embryons de poulet. Les sujets ayant des antécédents de réactions anaphylactiques, anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité de type immédiat (telles qu'urticaire, gonflement de la cavité buccale et pharyngée, difficultés respiratoires, chute de la pression artérielle ou état de choc) après l'ingestion d'œufs de poule peuvent être exposés à un risque accru de réactions d'hypersensibilité immédiates. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué soigneusement lorsqu'une vaccination est envisagée chez ces sujets.

ProQuad doit être administré avec prudence chez les sujets présentant des antécédents personnels ou familiaux de convulsions ou de lésions cérébrales. Le médecin doit être attentif à toute élévation de température survenant après la vaccination (voir rubrique Effets indésirables).

Les enfants de moins de 12 mois qui reçoivent un vaccin contenant la valence rougeole lors d'une épidémie de rougeole ou pour une autre raison pourraient ne pas répondre au vaccin en raison de la présence d'anticorps circulants d'origine maternelle et/ou du manque de maturité du système immunitaire (voir rubriques Indications/Possibilités d'emploi et Pharmacodynamique). Ce vaccin contient 16 mg de sorbitol comme excipient. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au fructose ne doivent pas recevoir ce vaccin.

Les sujets vaccinés doivent éviter l'utilisation de produits contenant des salicylates pendant les 6 semaines qui suivent la vaccination avec ProQuad, car des cas de syndrome de Reye ont été rapportés après l'utilisation de produits contenant des salicylates lors d'une varicelle sauvage.

Comme c'est le cas pour d'autres vaccins, la vaccination par ProQuad peut ne pas protéger tous les sujets.

Grossesse

Voir rubriques Contre-indications et Grossesse/Allaitement.

Transmission

Chez la majorité des sujets vaccinés, de faibles quantités du virus vaccinal atténué de la rubéole sont excrétées par le nez ou la gorge, 7 à 28 jours après la vaccination. La transmission de ces virus vaccinaux éliminés de cette manière à des personnes réceptives en contact avec des sujets vaccinés n'a pas été formellement démontrée. En conséquence, la transmission par contact proche, bien que reconnue en théorie comme une possibilité, n'est pas considérée comme un risque significatif.

Cependant, la transmission du virus vaccinal de la rubéole aux nourrissons par le lait maternel a été documentée, mais sans signes de la maladie (voir rubrique Grossesse/Allaitement).

Aucun cas de transmission du virus de la rougeole de la souche Edmonston Enders ou du virus des oreillons de la souche Jeryl Lynn entre des sujets vaccinés et des sujets réceptifs n'a été rapporté.

Les observations recueillies après l'introduction du vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) ont montré que la transmission du virus vaccinal est possible dans de rares cas après contact entre des sujets sains vaccinés (qui développent ou non une éruption de type varicelle) et des sujets sains réceptifs à la varicelle, y compris des sujets à haut risque réceptifs à la varicelle (voir rubrique Effets indésirables).

Les sujets à haut risque réceptifs à la varicelle sont notamment:

• les sujets immunodéprimés (voir rubrique Contre-indications)
• les femmes enceintes sans antécédent documenté de varicelle ou sans examen de laboratoire prouvant l'existence d'une infection antérieure
• les nouveau-nés de mère sans antécédent documenté de varicelle ou sans examens de laboratoire prouvant l'existence d'une infection antérieure

Les sujets vaccinés doivent éviter, dans la mesure du possible, tout contact étroit avec des sujets à haut risque réceptifs à la varicelle, jusqu'à 6 semaines après la vaccination. S'il s'avère impossible au sujet vacciné d'éviter un tel contact, le risque potentiel de transmission du virus vaccinal de la varicelle doit être évalué par rapport au risque d'acquérir et de transmettre ensuite le virus sauvage de la varicelle.

Thrombocytopénie

Chez les patients souffrant de thrombocytopénie ou de trouble de la coagulation, le vaccin doit être administré par voie sous-cutanée, étant donné qu'une hémorragie peut se produire en cas d'injection intramusculaire.

Des cas d'aggravation et de réapparition d'une thrombocytopénie ont été rapportés après l'administration de vaccins vivants contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle, y compris ProQuad, chez des sujets ayant déjà présenté une thrombocytopénie après la première dose. Il n'est pas conseillé d'administrer de nouvelles doses de vaccin ProQuad à ces sujets (voir rubrique Effets indésirables). Avant l'administration, on vérifiera par des méthodes sérologiques si une deuxième dose de vaccin contre la varicelle est éventuellement nécessaire.

Divers

On ne dispose pas de données cliniques concernant l'administration de ProQuad à des personnes présentant une infection avérée par le VIH, mais sans signes d'immunosuppression. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque doit être effectuée chez ces sujets (voir rubrique Contre-indications).

L'administration d'un vaccin vivant contre la rougeole n'a pas induit d'exacerbation de la tuberculose chez des enfants sous tuberculostatiques. On ne dispose toutefois pas encore d'études ayant évalué les effets des vaccins contre la rougeole chez des enfants atteints d'une tuberculose non traitée (voir rubrique Contre-indications).

Prophylaxie après exposition

Aucune donnée clinique concernant l'administration de ProQuad après une exposition à la rougeole, aux oreillons, à la rubéole ou à la varicelle n'est disponible. Cependant, l'efficacité de la prophylaxie après exposition à la varicelle et à la rougeole a été démontrée avec le vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et avec les vaccins contenant la valence rougeole de Merck & Co., Inc.

Interactions

Un intervalle minimum d'un mois doit être respecté entre l'administration d'un vaccin à virus vivant et ProQuad.

Les sujets vaccinés ne doivent pas utiliser de produits contenant des salicylates pendant les 6 semaines qui suivent la vaccination avec ProQuad (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Ne pas administrer d'immunoglobulines (Ig) ou d'immunoglobulines anti-varicelle-zona (Ig anti-VZV) de façon concomitante avec ProQuad. L'administration concomitante d'immunoglobulines et de ProQuad peut affecter la réponse immunitaire attendue. La vaccination doit être différée d'au moins 3 mois après une transfusion sanguine ou plasmatique, ou l'administration d'Ig. Cependant, l'intervalle entre la transfusion ou l'administration d'Ig et la vaccination dépend du type de transfusion, de l'indication et de la dose de l'immunoglobuline (p.ex. 5 mois pour les Ig anti-VZV).

L'administration de produits sanguins contenant des anticorps contre le virus varicelle-zona, y compris les Ig anti-VZV ou d'autres produits à base d'immunoglobulines, dans le mois qui suit la vaccination avec ProQuad, peut diminuer la réponse immunitaire et ainsi réduire son efficacité protectrice. Aussi, l'administration de tels produits doit être évitée pendant le mois qui suit la vaccination avec ProQuad, à moins que l'administration ne soit indispensable.

La sensibilité cutanée à la tuberculine peut être temporairement diminuée après une vaccination avec des vaccins vivants contre la rougeole, les oreillons et la rubéole. Aussi, si un test tuberculinique doit être pratiqué, il est recommandé de le réaliser soit avant la vaccination, soit simultanément, soit 4 à 6 semaines au moins après la vaccination avec ProQuad.

Administration concomitante avec d'autres vaccins:

Des études cliniques ont montré que ProQuad peut être administré en même temps (mais à un site d'injection différent) que les vaccins suivants: Prevenar et/ou un vaccin contre l'hépatite A. Le vaccin contre l'hépatite A VAQTA^® utilisé dans ce produit n'est pas autorisé en Suisse. Dans ces études cliniques, il a été démontré que les réponses immunitaires n'étaient pas modifiées. Les profils de sécurité des vaccins administrés étaient comparables (voir rubrique Effets indésirables).

Les données concernant l'administration concomitante avec d'autres vaccins sont insuffisantes.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude n'a été conduite avec ProQuad chez la femme enceinte. On ne sait donc pas si le vaccin a un effet néfaste sur le fœtus ou altère la capacité de reproduction. Les femmes enceintes ne doivent donc pas être vaccinées avec ProQuad; de plus, une grossesse doit être évitée dans les trois mois suivant la vaccination (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions).

Lorsqu'il conseille des femmes ayant été vaccinées accidentellement au cours d'une grossesse ou ayant débuté une grossesse dans les trois mois suivant une vaccination, le médecin devra prendre en considération les points suivants:

(1) Il est démontré qu'une infection par le virus sauvage de la rougeole pendant la grossesse accroît le risque fœtal. Après une infection par le virus sauvage de la rougeole pendant la grossesse, on observe une augmentation des taux d'avortements spontanés, d'enfants mort-nés, de malformations congénitales et d'accouchements prématurés. On ne dispose d'aucune étude sur les effets d'un contact avec des souches atténuées de virus de la rougeole au cours de la grossesse. Par précaution, on considérera néanmoins que la souche virale vaccinale est également susceptible d'induire des lésions fœtales.

(2) L'infection par le virus sauvage des oreillons au cours du premier trimestre de la grossesse peut augmenter le taux d'avortements spontanés. Bien que des infections fœtales et placentaires par le virus vaccinal des oreillons aient été mises en évidence, il n'existe pas de preuves de malformations congénitales chez l'homme à la suite d'une telle infection.

(3) Plus de 1100 femmes enceintes ayant reçu un vaccin contre la rubéole jusqu'à trois mois avant ou après la conception ont fait l'objet d'un suivi pendant 15 ans (635 de ces femmes avaient reçu la souche vaccinale Wistar RA 27/3 de la rubéole). Aucun des nouveau-nés ne présentait les lésions typiques d'embryopathie rubéolique.

(4) Une infection par le virus sauvage de la varicelle peut induire un syndrome de varicelle fœtale; il existe en outre un risque accru de zona durant la première année de vie, et chez les nouveau-nés, un risque accru de varicelle néonatale grave.

Des études ont montré que les mères qui allaitent et qui ont reçu un vaccin vivant atténué contre la rubéole dans le post-partum éliminent le virus dans le lait maternel et peuvent ainsi le transmettre à leurs nourrissons. Aucun des nourrissons chez lesquels la sérologie a mis en évidence une infection par le virus de la rubéole n'a présenté de symptômes d'une rubéole. Il n'existe pas de preuves indiquant que les virus vaccinaux de la varicelle passent dans le lait maternel. On ne sait pas si les virus vaccinaux de la rougeole et des oreillons sont excrétés dans le lait maternel. C'est pourquoi il convient d'évaluer avec soin si ProQuad doit être administré à des femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Au cours de 5 essais cliniques, ProQuad a été administré à 6038 enfants âgés de 12 à 23 mois révolus sans autre vaccin associé. Les enfants ayant participé à ces études ont reçu soit la formulation actuelle, stable au réfrigérateur, soit une formulation précédente de ProQuad. Les enfants ont été suivis pendant une période de 6 semaines après la vaccination. Les profils d'effets indésirables des deux formulations du vaccin étaient comparables après une seule dose. Les seuls effets indésirables systémiques liés au vaccin et rapportés à une fréquence significativement plus élevée chez les enfants ayant reçu la formulation précédente de ProQuad comparés aux enfants ayant reçu le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole de Merck & Co. et le vaccin vivant de la varicelle (Oka/Merck) étaient la fièvre (≥38,9 °C mesurée par voie buccale ou élévation subjective de la température) et l'éruption morbilliforme. La fièvre et l'éruption morbilliforme sont apparues le plus souvent dans les 5 à 12 jours suivant la vaccination, ont été de courte durée et se sont résolues sans séquelle. La douleur et la sensibilité à la pression au niveau du site d'injection ont été rapportées avec une fréquence significativement plus basse chez les enfants ayant reçu ProQuad.

Le seul effet indésirable lié au vaccin qui a été plus fréquent chez les sujets ayant reçu ProQuad que chez les sujets ayant reçu le vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. était une éruption au niveau du site d'injection.

Après l'administration concomitante de ProQuad avec Prevenar et/ou un vaccin contre l'hépatite A (le vaccin contre l'hépatite A VAQTA^® utilisé dans le produit n'est pas autorisé en Suisse), le pourcentage de cas de fièvre rapportés était un peu plus élevé (20,2% après l'administration concomitante des vaccins versus 13,5% après l'administration de ProQuad seul); les profils généraux de sécurité des vaccins administrés étaient néanmoins comparables.

Enfants ayant reçu une seconde dose de ProQuad

Deux vastes études ont été réalisées avec la nouvelle formulation de ProQuad utilisant de l'albumine recombinante lors de la fabrication; elles ont montré que la fréquence des réactions locales, notamment des érythèmes, des tuméfactions et des douleurs au site d'injection, survenues au cours des 4 jours suivant la vaccination est significativement plus élevée après la seconde dose de vaccin qu'après la première dose. Les cas de fièvre >39,4 °C survenus dans les 0-28 jours après la seconde dose de vaccin étaient en revanche plus rares. Dans l'étude MRV01C (n=3388), la somme des réactions locales se manifestant dans les 4 jours après la vaccination est passée de 21,4% après la première dose à 33,7% après la seconde dose. Une fièvre >39,4 °C a été observée chez 25,2% des sujets après la première dose et chez 12,1% des sujets après la deuxième dose. Dans l'étude MRV02C (n=470), la somme des réactions locales se manifestant dans les 4 jours après la vaccination est passée de 27,7% après la première dose à 44,2% après la seconde dose. Une fièvre >39,4 °C a été observée chez 14,8% des sujets après la première dose et chez 7,9% des sujets après la seconde dose (voir rubrique Pharmacodynamique pour la description de l'étude).

Enfants ayant reçu ProQuad par voie intramusculaire

Les profils généraux de sécurité étaient comparables pour une administration intramusculaire ou sous-cutanée (voir rubrique Pharmacodynamique pour la description de l'étude).

Enfants âgés de 4 à 6 ans révolus ayant reçu ProQuad après la première vaccination avec le vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc.

La fréquence et le type d'effets indésirables constatés dans le groupe ayant reçu ProQuad étaient comparables à ceux des groupes ayant reçu le vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. (voir rubrique Pharmacodynamique pour la description de l'étude).

Aucune étude spécifique n'a été conduite sur la vaccination avec ProQuad chez les sujets âgés de plus de 2 ans qui n'avaient pas reçu précédemment de vaccin contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle.

Les effets indésirables suivants, observés après l'administration d'une dose de ProQuad, ont été considérés par les médecins investigateurs comme associés au vaccin. Les effets indésirables comportant le symbole * ont été activement recherchés au cours des essais cliniques.

De plus, d'autres effets indésirables ont été rapportés au cours des essais cliniques et après l'autorisation du vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. ainsi que des vaccins monovalents contre la rougeole, les oreillons et la rubéole fabriqués par Merck & Co., Inc. ou du vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck). Ces effets indésirables sont listés ci-dessous sans tenir compte d'un éventuel lien de causalité ou de la fréquence de leur survenue. La fréquence des effets indésirables est qualifiée de «fréquence indéterminée» lorsqu' elle ne peut pas être estimée sur la base des données existantes.

[Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)]

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.

Occasionnels: infections de l'oreille, gastroentérite, rhinopharyngite, otite moyenne, pharyngite, roséole, infection virale, éruptions cutanées virales.

Rares: bronchiolite, érythème fessier à Candida, candidose, cellulite, laryngite infectieuse (croup), gastroentérite virale, maladie main-pied-bouche, grippe (influenza), faux croup (laryngite striduleuse), infection des voies respiratoires, infection cutanée, angine, varicelle (des cas de varicelle causée par le vaccin et de transmission du virus vaccinal de la varicelle (Oka/Merck) à des sujets sains non immunosupprimés ont été observés après la mise sur le marché du vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck))*, conjonctivite virale.

Fréquence inconnue: méningite aseptique (voir ci-dessous), rougeole atypique, épididymite, zona^‡, infection, grippe, rougeole, orchite, parotidite.

Des cas de méningite aseptique ont été rapportés à la suite de l'administration du vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole. Une relation de causalité a pu être établie entre d'autres souches vaccinales du virus des oreillons et la méningite aseptique, mais on ne dispose pas de données suggérant l'existence d'un lien entre la souche du virus des oreillons Jeryl Lynn contenue dans ce vaccin et la méningite aseptique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: leucocytose, lymphadénopathie.

Fréquence inconnue: lymphadénite, lymphadénopathie régionale, thrombocytopénie, anémie aplasique y compris survenue simultanée d'une infection systémique par la souche vaccinale de la varicelle Oka/Merck, confirmée par PCR.

Affections du système immunitaire

Rares: hypersensibilité.

Fréquence inconnue: réactions anaphylactoïdes, anaphylaxie et symptômes associés, tels qu'œdème angioneurotique, œdème du visage et œdèmes périphériques, anaphylaxie chez les sujets avec ou sans antécédents allergiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: anorexie, diminution de l'appétit.

Rares: déshydratation.

Affections psychiatriques

Fréquents: irritabilité.

Occasionnels: pleurs, insomnie, troubles du sommeil.

Rares: excitation, apathie, besoin de compagnie, fluctuations émotionnelles, nervosité, agitation.

Affections du système nerveux

Occasionnels: convulsions fébriles, somnolence.

Rares: ataxie, convulsions, céphalées, cris perçants, hyperkinésie, hypersomnie, léthargie, tremblements.

Fréquence inconnue: encéphalomyélite aiguë disséminée (EMAD), crises ou convulsions non fébriles, paralysie faciale, accident cérébrovasculaire, obnubilation, rêves anormaux, encéphalite^‡ (voir ci-dessous), encéphalopathie (voir ci-dessous), syndrome de Guillain-Barré, encéphalite post-rougeoleuse à inclusions (voir rubrique Contre-indications), méningite^‡, paralysies oculaires, paresthésies, polynévrite, polyneuropathie, panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS) (voir ci-dessous), syncopes, myélite transverse, tremblements

^‡ Plus de la moitié des cas concernait des infections par la souche vaccinale Oka/Merck démontrées par PCR et a été observée principalement chez des personnes présentant une anamnèse d'immunocompétence qui avaient été vaccinées avec 1 ou 2 doses de vaccin vivant contre la varicelle (souche Oka/Merck) plusieurs années auparavant (la même souche vaccinale de la varicelle que celle contenue dans ProQuad). Les infections par la souche vaccinale Oka/Merck sont survenues entre 20 mois et jusqu'à 12 ans après la vaccination par le vaccin vivant contre la varicelle (souche Oka/Merck).

Des convulsions fébriles ont été rapportées à la suite de l'administration de ProQuad. Conformément aux résultats des essais cliniques au moment de l'apparition d'une fièvre et d'une éruption morbilliforme, l'analyse d'une étude d'observation post-marketing sur la sécurité chez l'enfant (n=31'298, dont 99% dans la 2^e année de vie) a mis en évidence une fréquence accrue de convulsions fébriles entre les jours 5 et 12 suivant la première dose de ProQuad (n=22; 0,7 pour 1'000 enfants) par rapport aux 31'298 enfants d'un groupe témoin historique, comparable en termes d'âge et de sexe, ayant été vaccinés simultanément, avant l'introduction de ProQuad, par le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. et le vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) (n=10; 0,3 pour 1'000 enfants). La fréquence des convulsions fébriles dans les 30 jours suivant l'administration de ProQuad (n=44; 1,4 pour 1'000 enfants) était comparable à celle observée dans le groupe témoin (n=40; 1,3 pour 1'000 enfants).

Ces données suggèrent un cas additionnel de convulsion fébrile pour 2'600 enfants vaccinés par ProQuad, par rapport à une vaccination séparée par le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co, Inc. et le vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck). Ces données ont été confirmées par une étude d'observation post-marketing conduite par les Centers for Disease Control and Prevention aux États-Unis.

Un seul cas d'encéphalite et d'encéphalopathie (excepté la panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS)) a été rapporté pour 3 millions de doses du vaccin combiné contre la rougeole, les oreillons et la rubéole MMR II. La surveillance après commercialisation relative à MMR II depuis 1978 démontre que des effets indésirables graves, tels que l'encéphalite et l'encéphalopathie, continuent à être rapportés dans de rares cas seulement. Le risque de telles affections neurologiques graves après avoir reçu un vaccin vivant contre la rougeole reste toujours nettement inférieur au risque de survenue d'une encéphalite ou d'encéphalopathie par la rougeole de type sauvage, indiqué dans la littérature par 1 cas sur 1'000.

Chez les patients immunodéficients ayant reçu un vaccin contenant une composante de rougeole par mégarde, des cas d'encéphalite post-rougeoleuse à inclusions, de pneumopathie et de décès comme conséquence directe d'une infection disséminée par le virus de la rougeole contenu dans le vaccin ont été rapportés (voir rubrique Contre-indications); des cas d'infection disséminée par le virus vaccinal des oreillons et de la rubéole avec preuve de présence des virus vaccinaux dans la biopsie du cerveau ont également été rapportés.

Des cas de PESS ont été rapportés chez des enfants qui n'avaient pas d'antécédents d'infection par le virus sauvage de la rougeole, mais avaient reçu le vaccin de la rougeole. Parmi ces cas, certains pourraient être la conséquence de rougeoles non diagnostiquées durant la première année de vie ou de la vaccination contre la rougeole. Les résultats d'une étude cas-témoin rétrospective conduite par les Centers for Disease Control and Prevention aux États-Unis estiment l'incidence de la panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS) résultant du vaccin contre la rougeole à 1:1'000'000. L'incidence naturelle de la PESS est estimée entre 6 et 22 cas pour 1'000'000 infections à rougeole de type sauvage. On peut donc supposer que le vaccin contre la rougeole diminue globalement le risque d'une PESS en diminuant les infections à rougeole de type sauvage.

Affections oculaires

Rares: conjonctivite, sécrétions oculaires, blépharite, irritations, gonflements et rougeurs oculaires, larmoiement, troubles de la vision.

Fréquence inconnue: œdème de la paupière, irritation, rétinite nécrosante (uniquement rapportée chez des patients immunosupprimés), névrite optique, rétinite, névrite rétrobulbaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: otalgies.

Fréquence inconnue: surdité rétrocochléaire.

Affections vasculaires

Rares: rougeur, pâleur.

Fréquence inconnue: extravasation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: toux, congestion nasale et des voies respiratoires, rhinorrhée.

Rares: asthme, stase pulmonaire, affections sinusales, éternuement, respiration sifflante.

Fréquence inconnue: bronchospasme, bronchite, épistaxis, pneumonite (voir rubrique Contre-indications), pneumonie, rhinite, sinusite, maux de gorge.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhées, vomissements.

Rares: douleurs épigastriques, fèces anormales, constipation, flatulences, nausées, hypersialorrhée, stomatite, troubles de la poussée dentaire.

Fréquence inconnue: douleurs abdominales, hématochézie, ulcères de la cavité buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption morbilliforme*, éruption, éruption varicelliforme*.

Occasionnels: dermatite (y compris dermatite de contact, dermatite atopique et érythème fessier), éruption miliaire, éruption rubéoliforme*, urticaire, exanthème viral, eczéma, érythème.

Rares: acné, oedème hémorragique aigu dans l'enfance, moiteur de la peau, dermatite exfoliative, éruption médicamenteuse, exanthème, livedo réticulaire, éruption papuleuse, prurit, changement de coloration de la peau, lésions cutanées, éruption de type zona.

Fréquence inconnue: érythème polymorphe, purpura d'Henoch-Schönlein, infections à herpès simplex virus, impétigo, panniculite, purpura, induration cutanée, syndrome de Stevens-Johnson, coup de soleil.

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et de l'os:

Rares: douleurs dans le bras, raideur.

Fréquence inconnue: arthrite et/ou arthralgies (habituellement transitoires et rarement chroniques (voir ci-dessous)), douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs de la hanche, de la jambe ou de la nuque, tuméfaction.

Les arthralgies et/ou l'arthrite (habituellement transitoires et rarement chroniques), de même que la polynévrite, sont des signes caractéristiques d'une infection par le virus sauvage de la rubéole; la fréquence et la sévérité varient en fonction de l'âge et du sexe et sont le plus prononcées chez les femmes adultes et le moins prononcées chez les enfants prépubères. Chez les enfants, les troubles articulaires survenant après une vaccination sont généralement moins fréquents (0 à 3%) et de courte durée. Chez les femmes, l'incidence de l'arthrite et des arthralgies est généralement plus élevée que chez les enfants (12 à 20%); les symptômes tendent à être plus marqués et de plus longue durée et peuvent persister durant plusieurs mois, voire, dans de rares cas, durant des années. Chez les adolescentes, l'incidence des réactions semble se situer entre celle observée chez les enfants et celle constatée chez les femmes adultes. Même chez les femmes âgées de 35 à 45 ans, ces effets indésirables sont généralement bien tolérés et perturbent rarement le déroulement normal de la journée.

L'arthrite chronique a été associée à des infections par le virus sauvage de la rubéole et a été reliée à la persistance du virus et/ou d'antigènes viraux isolés dans les tissus corporels. Les sujets vaccinés ont rarement développé des symptômes articulaires chroniques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre ≥38,9 °C (mesurée par voie buccale ou état fébrile subjectif)*, érythème* ou douleur/sensibilité à la pression au niveau du site d'injection.

Fréquents: ecchymose ou gonflement* au niveau du site d'injection, éruption au niveau du site d'injection.

Occasionnels: asthénie/fatigue, hémorragie au niveau du site d'injection, induration ou chaleur au niveau du site d'injection, gonflement au niveau du site d'injection, malaise.

Rares: syndrome grippal, desquamation au niveau du site d'injection, changement de coloration au niveau du site d'injection, prurit au niveau du site d'injection, éruption non spécifique au niveau du site d'injection, réactions au niveau du site d'injection, cicatrice au niveau du site d'injection, hyperthermie, douleurs, douleur à la pression.

Fréquence inconnue: réactions au niveau du site d'injection (sensation de brûlure et/ou de piqûre de courte durée, eczéma, œdème/gonflement, éruption de type urticaire, hématome, induration, nodules, vésicules, papules et rougeurs), inflammation, anomalie labiale, papillite, rugosité/sécheresse cutanée, raideur, traumatisme, éruption varicelliforme, hémorragie locale après ponction vasculaire, sensation de chaleur, chaleur subjective.

Investigations

Rares: perte de poids.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rares: contusion, morsure/piqûre non venimeuse.

Caractéristiques socio-environnementales

Rares: limitation des activités quotidiennes.

Cas de zona lors des essais cliniques

Au cours d'un essai clinique, deux cas de zona ont été rapportés parmi les 2'108 sujets sains, âgés de 12 à 23 mois révolus, vaccinés avec ProQuad, puis suivis sur une période d'un an. Ces deux cas ont eu une évolution bénigne et ont guéri sans séquelles.

Le suivi systématique sur neuf ans de personnes vaccinées contre la varicelle n'a pas montré d'augmentation de l'incidence du zona dans cette population. Cependant, les effets à long terme de la vaccination contre la varicelle sur la fréquence du zona sont inconnus à ce jour. Actuellement, il n'existe aucune donnée à long terme concernant ProQuad.

Transmission

Sur la base de cas rapportés lors de la surveillance après commercialisation du vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck), il est possible que le virus vaccinal de la varicelle soit dans de rares cas transmis à des personnes en bonne santé ou immunosupprimées qui sont en contact avec des sujets vaccinés avec ProQuad ayant développé ou non une éruption de type varicelle. Il existe 22 cas confirmés par PCR pour plus de 120 millions de doses vendues de vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck, y compris le vaccin monovalent Varivax) (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC: J07BD54

Pharmacodynamique

Mécanisme d'action

Aucune étude formelle visant à évaluer l'efficacité de ProQuad n'a été réalisée. Cependant, l'efficacité du vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. et du vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) a été démontrée dans de nombreuses études.

De nombreux essais contrôlés en double aveugle menés avec les vaccins monovalents contre la rougeole, les oreillons et la rubéole, fabriqués par Merck & Co., Inc., et dont les composants sont présents dans ProQuad, ont montré le haut degré d'efficacité protectrice de celui-ci. Dans ces études, la séroconversion induite par la vaccination contre la rougeole, les oreillons et la rubéole était corrélée à la protection contre ces maladies. Les taux de séroconversion pour la rougeole, les oreillons et la rubéole induits par ProQuad sont comparables à ceux qui sont observés après une vaccination par le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc.. Plus de 518 millions de doses du vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. ont été distribuées dans le monde (de 1978 à 2007). L'utilisation large d'un schéma de vaccination à deux doses aux États-Unis et dans des pays tels que la Finlande et la Suède a conduit à une réduction de plus de 99% de l'incidence de ces trois maladies.

Lors d'essais cliniques combinés dans lesquels une dose de vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) était administrée à des enfants sains, l'efficacité protectrice du vaccin contre toutes les formes de varicelle était de 81% à 100%. Dans une vaste étude de cas-témoins, l'efficacité protectrice du vaccin a été estimée à 85% contre toutes les formes de varicelle et à 97% contre les formes graves ou modérément graves de la maladie.

Dans une étude comparant une dose (n=1114) à deux doses (n=1102) de vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck), l'efficacité protectrice du vaccin contre toutes les formes de varicelle sur une période d'observation de 10 ans était de 94% pour une dose et de 98% pour deux doses (p <0,001). Sur cette période d'observation de 10 ans, le taux cumulé de varicelle était de 7,5% après une dose et de 2,2% après deux doses. La plupart des cas de varicelle rapportés chez les sujets vaccinés avec une ou deux doses vaccinales étaient des formes légères de la maladie.

Il est démontré qu'une concentration d'anticorps contre le virus de la varicelle ≥5 unités/ml gpELISA au test immuno-enzymatique utilisant des glycoprotéines (le gpELISA est un test très sensible qui n'est pas commercialisé) est corrélée à une protection à long terme. Les études cliniques ont montré que la vaccination par ProQuad induit des taux de séroprotection (≥5 unités/ml gpELISA) comparables à ceux qui sont observés après une vaccination à l'aide du vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck).

Immunogénicité

L'immunogénicité a été étudiée dans cinq études cliniques randomisées, menées chez des enfants âgés de 12 à 23 mois révolus sans antécédents de rougeole, oreillons, rubéole et varicelle. L'immunogénicité de la formulation actuelle, stable au réfrigérateur, était comparable à l'immunogénicité de la formulation précédente de ProQuad, mesurée 6 semaines après l'administration d'une dose unique de vaccin. L'immunogénicité d'une dose unique de la formulation précédente de ProQuad était comparable à l'immunogénicité d'une dose de chacune des valences du vaccin (vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc.), actuellement utilisées pour les vaccinations de routine dans certains pays.

Dans des études cliniques impliquant 6'987 sujets, une réponse immunitaire contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle a été mise en évidence chez la majorité des sujets vaccinés avec ProQuad. Les anticorps ont été détectés à l'aide d'un test immuno-enzymatique sensible (ELISA) pour la rougeole, les oreillons (souches de type sauvage et vaccinal) et la rubéole, et par gpELISA pour la varicelle. Après une dose unique de ProQuad, les taux de séroconversion des sujets vaccinés étaient de 97,7% pour la rougeole, de 96,3% à 98,8% pour les oreillons et de 98,8% pour la rubéole. Les taux de séroconversion pour le virus de la varicelle étaient uniformément élevés (de 97,9% à 99,8% dans toutes les études). La corrélation entre séroconversion contre le virus de la varicelle et efficacité protectrice contre la varicelle n'est cependant pas bonne. Le taux de séroprotection était de 90,9% (de 80,8% à 94,5%) pour la varicelle (≥5 unités/ml gpELISA); (il est démontré que ces titres d'anticorps sont corrélés avec une protection à long terme contre la varicelle). Ces résultats étaient comparables à la réponse immunitaire induite par l'administration concomitante d'une dose unique du vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et d'une dose du vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. en des sites d'injection distincts.

L'équivalence immunologique (non-infériorité) de la nouvelle formulation utilisant l'albumine recombinante avec l'ancien vaccin combiné ROR basé sur l'albumine humaine a été confirmée après 2 doses pour les valences rougeole, oreillons et rubéole. Les taux de séroprotection concernant la varicelle (unités/ml gpELISA) étaient également semblables dans le cadre de la comparaison historique avec ProQuad.

On ne dispose d'aucune étude correspondante sur la CMI (cell mediated immunity) après l'administration du vaccin ProQuad (RORV) par rapport à la vaccination par le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole (ROR) et une dose unique de vaccin contre la varicelle (V) avec un intervalle d'au moins 4 semaines.

Études évaluant l'immunogénicité chez des enfants âgés de 9 à 12 mois au moment de la première dose

Une étude clinique portant sur ProQuad, administré selon un schéma vaccinal à deux doses, a été réalisée auprès de 1'620 sujets sains âgés de 9 à 12 mois au moment de la première vaccination. Les deux doses de vaccins ont été administrées à 3 mois d'intervalle. De manière générale, le profil de sécurité après la première et après la deuxième dose a été comparable pour toutes les tranches d'âge.

L'analyse de l'ensemble d'analyse intégral (Full Analysis Set, FAS) (sujets vaccinés indépendamment de leur titre d'anticorps au début de l'étude) a montré que des taux élevés de séroprotection >99% contre les oreillons, la rubéole et la varicelle ont été atteints après administration de la deuxième dose, indépendamment de l'âge de la personne vaccinée au moment du premier vaccin. Après deux doses de vaccin, le taux de séroprotection contre la rougeole était de 98,1% lorsque la première dose avait été administrée à l'âge de 11 mois contre 98,9% lorsque la première dose avait été administrée à l'âge de 12 mois (l'objectif de non-infériorité de l'étude a été atteint). Après deux doses de vaccin, le taux de séroprotection contre la rougeole était de 94,6% lorsque la première dose avait été administrée à l'âge de 9 mois contre 98,9% lorsque la première dose avait été administrée à l'âge de 12 mois (l'objectif de non-infériorité de l'étude n'a pas été atteint).

Les taux de séroprotection contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle 6 semaines après administration de la première dose et 6 semaines après administration de la deuxième dose pour l'ensemble d'analyse intégral FAS sont indiqués dans le Tableau 1. L'ensemble d'analyse intégral FAS a été, indépendamment du statut sérologique au début de l'étude, une analyse auxiliaire de l'étude MRV02C et l'analyse principale dans la population per protocole (PPP) des personnes séronégatives au début de l'étude a montré des résultats similaires.

Tableau 1

Les moyennes géométriques des titres d'anticorps (MGT) contre les oreillons, la rubéole et la varicelle étaient comparables dans toutes les tranches d'âge après administration de la deuxième dose, tandis que les MGT contre la rougeole étaient inférieures chez les sujets ayant reçu la première dose à l'âge de 9 mois par rapport aux sujets ayant reçu la première dose à l'âge de 11 ou 12 mois. Après la première dose à 9 mois, l'immunisation était considérablement plus faible et insuffisante, surtout pour la rougeole (voir tableau 1), ce qui montre l'importance de la deuxième dose.

Enfants ayant reçu une seconde dose de ProQuad

Au cours de deux études cliniques, 1'035 sujets ont reçu une seconde dose de ProQuad environ 3 mois après la première dose. Les taux de séroconversion étaient de 99,4% pour la rougeole, de 99,9% pour les oreillons et de 98,3% pour la rubéole et le taux de séroprotection était de 99,4% pour la varicelle (≥5 unités gpELISA/ml) chez les sujets vaccinés. La moyenne géométrique des titres d'anticorps (MGT) après la seconde dose de ProQuad a été approximativement multipliée par 2 pour la rougeole, les oreillons et la rubéole, et par 41 pour la varicelle (concernant l'innocuité, voir rubrique Effets indésirables).

Enfants ayant reçu 2 doses de ProQuad par voie intramusculaire ou sous-cutanée

Au cours d'une étude clinique, 405 enfants ont reçu deux doses de ProQuad soit par voie intramusculaire ou par voie sous-cutanée. L'immunogénicité de deux doses de ProQuad administrées par voie intramusculaire était équivalente à celle de l'administration sous-cutanée chez la population per protocole en termes de taux de réponse en anticorps contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle. Le Tableau 2 illustre les résultats obtenus.

Tableau 2: Taux de réponse en anticorps contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle 6 semaines après la seconde dose de ProQuad chez les personnes initialement séronégatives (données spécifiques aux antigènes chez la population per protocole après la 2^e dose)

Enfants âgés de 4 à 6 ans révolus ayant reçu ProQuad et déjà préalablement vaccinés par le vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc.

L'immunogénicité et la tolérance de ProQuad ont été évaluées dans une étude clinique impliquant 799 sujets âgés de 4 à 6 ans révolus, ayant reçu le vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc., au moins un mois avant l'inclusion dans l'étude. Après l'administration de ProQuad, les MGT pour la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle étaient comparables à celles observées après l'administration concomitante, mais en des sites d'injection distincts, d'une seconde dose du vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck) et du vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. De plus, les MGT pour la rougeole, les oreillons et la rubéole étaient comparables à celles observées après une seconde dose du vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. administrée de façon concomitante avec un placebo (concernant l'innocuité, voir rubrique Effets indésirables).

Persistance de la réponse immunitaire

La persistance des anticorps un an après la vaccination a été évaluée dans un sous-groupe de 2'108 sujets. Les anticorps, un an après l'administration d'une dose de ProQuad, étaient encore présents chez 98,9% des sujets (1'722 sur 1'741) pour la rougeole, 96,7% des sujets (1'676 sur 1'733) pour les oreillons, 99,6% des sujets (1'796 sur 1'804) pour la rubéole et 97,5% des sujets (1'512 sur 1'550) pour la varicelle (≥5 unités gpELISA/ml).

L'expérience acquise avec le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole fabriqué par Merck & Co., Inc. montre que les anticorps contre le virus de la rougeole, des oreillons et de la rubéole sont toujours détectables chez la plupart des sujets vaccinés, 11 à 13 ans après la première vaccination. Dans les études cliniques impliquant des sujets sains ayant reçu une dose de vaccin vivant contre la varicelle (Oka/Merck), des anticorps contre la varicelle étaient détectables chez la plupart des sujets, jusqu'à 10 ans après la vaccination.

Pharmacocinétique

Sans objet.

Données précliniques

Aucune étude préclinique conventionnelle n'a été effectuée, car il n'y a pas lieu de s'attendre à des effets précliniques dépassant les données décrites dans les autres chapitres de la présente information professionnelle et revêtant une importance significative en termes de sécurité clinique.

Remarques particulières

Éviter tout contact avec des produits désinfectants.

Pour reconstituer le vaccin, utiliser uniquement le solvant fourni, car il est exempt de conservateurs ou d'autres substances antivirales éventuellement susceptibles d'inactiver le vaccin. ProQuad, après reconstitution, est un liquide limpide, de couleur jaune pâle à rose clair.

Il est impératif d'utiliser une seringue et une aiguille stériles différentes pour chaque patient, afin de prévenir la transmission d'agents infectieux d'un sujet à un autre.

ProQuad ne doit pas être mélangé avec d'autres vaccins dans une même seringue.

Instructions pour la reconstitution

Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon contenant la poudre. Agiter doucement le flacon, afin d'en dissoudre complètement le contenu. Aspirer la totalité du vaccin reconstitué du flacon dans la même seringue et injecter la totalité du volume.

Il est recommandé d'administrer le vaccin immédiatement après reconstitution afin d'éviter toute perte d'efficacité. Jeter le vaccin reconstitué s'il n'est pas administré dans les 30 minutes.

Le vaccin reconstitué ne doit pas être utilisé s'il contient des particules ou si l'aspect du vaccin diffère de ce qui est décrit ci-dessus.

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même seringue. Les autres médicaments éventuels doivent être administrés en des sites d'injections distincts.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Ne pas conserver le vaccin durant plus de 30 minutes à une température de +20 °C à +25 °C, entre sa préparation et son injection. Jeter le vaccin reconstitué s'il n'a pas été utilisé dans les 30 minutes.

Remarques concernant le stockage

ProQuad est soumis à la chaîne du froid. Conserver au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C. Conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler ProQuad. En cas de congélation accidentelle, le vaccin doit être détruit.

Numéro d’autorisation

00699 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

S-WPC-V221-I-ref-022018/ V221-CHE-2020-021665