Moventig Filmtabl 25 mg 30 [!] Pc

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Qu’est-ce que Moventig et quand doit-il être utilisé?

Moventig contient le principe actif naloxégol. Il s'agit d'un médicament utilisé pour traiter la constipation chez des patients qui prennent régulièrement des médicaments antidouleur appelés opioïdes en raison de douleurs non cancéreuses. La constipation liée aux opioïdes peut entraîner des symptômes tels que: douleurs abdominales; besoin de pousser fort pour aller à selle, ce qui peut également entraîner une douleur au niveau de l'anus; selles dures («comme une pierre»); vidange incomplète du rectum (après la défécation, sensation d'avoir encore une selle dans le rectum qui devrait sortir).

Moventig est utilisé chez l'adulte dès 18 ans sur prescription du médecin.

Quand Moventig ne doit-il pas être utilisé?

•en cas d'hypersensibilité connue au naloxégol ou à l'un des excipients, ainsi qu'en cas d'hypersensibilité à des médicaments similaires.

•si votre intestin est ou pourrait être bloqué (obstrué) ou si vous avez été averti(e) qu'il existe chez vous un risque d'occlusion intestinale.

•si vous avez un cancer de l'intestin, du péritoine (membrane qui tapisse la cavité abdominale) ou de l'ovaire, ou si vous êtes traité(e) par un médicament qui contient un «inhibiteur du VEGF» (un inhibiteur de facteur de croissance).

•si vous prenez certains autres médicaments tels que le kétoconazole ou itraconazole (pour traiter les infections fongiques), la clarithromycine (un antibiotique) ou le ritonavir, l'indinavir ou le saquinavir (pour traiter le VIH).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Moventig?

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Moventig:

•si vous avez un ulcère de l'estomac, la maladie de Crohn (une maladie inflammatoire de l'intestin), une diverticulite (une inflammation des diverticules; les diverticules sont de petites poches qui se forment dans la muqueuse du côlon), un cancer de l'intestin ou du péritoine (la membrane qui tapisse la cavité abdominale) ou une autre affection susceptible d'endommager la paroi intestinale.

•si vous avez actuellement des douleurs à l'estomac inhabituellement fortes ou persistantes.

•si la barrière protectrice naturelle entre les vaisseaux sanguins de la tête et du cerveau est endommagée, par exemple si vous avez une tumeur au cerveau ou une tumeur du système nerveux central, ou si vous avez une maladie du système nerveux central comme la sclérose en plaques ou la maladie d'Alzheimer. Contactez immédiatement votre médecin si votre médicament opioïde ne soulage pas la douleur ou si vous présentez des symptômes de syndrome de sevrage (voir chapitre «Quels effets secondaires Moventig peut-il provoquer?»).

•si vous prenez de la méthadone.

•si vous avez des problèmes rénaux.

•si vous souffrez d'une maladie sévère du foie.

•si vous avez moins de 18 ans.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales fortes ou persistantes pendant le traitement par Moventig. Vous pourriez avoir besoin d'une dose plus faible ou il pourrait être nécessaire d'arrêter la prise de Moventig.

Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier si votre médicament opioïde doit être arrêté pendant plus de 24 heures.

L'utilisation de Moventig n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Dites à votre médecin quel médicament antidouleur opioïde vous utilisez et à quelle dose.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants:

•autres médicaments contre la constipation (laxatifs).

•méthadone.

•diltiazem ou vérapamil (contre l'hypertension artérielle ou l'angine de poitrine). Vous devrez peut-être prendre une dose plus faible de Moventig.

•rifampicine (un antibiotique), carbamazépine (contre l'épilepsie) ou du millepertuis (remède à base de plantes contre la dépression). Vous devrez peut-être arrêter de prendre Moventig.

Vous ne devez pas boire de jus de pamplemousse pendant la prise de Moventig. Le jus de pamplemousse peut affecter la quantité de médicament qui pénètre dans le corps.

Moventig ne devrait pas affecter votre aptitude à conduire ou votre capacité à utiliser des outils ou des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

•vous souffrez d'une autre maladie,

•vous êtes allergique ou

•vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments (même en automédication!) en usage externe!

Moventig peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous planifiez une grossesse, ne prenez ce médicament que si votre médecin vous l'a prescrit. L'utilisation de Moventig n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Ne pas utiliser Moventig pendant l'allaitement.

Comment utiliser Moventig?

Adultes

La dose recommandée est de 1 comprimé à 25 mg 1 fois par jour. Dans certaines situations, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible, soit 12,5 mg.

Prenez Moventig le matin afin d'éviter de devoir aller à la selle au cours de la nuit. Moventig doit être pris à jeun au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée ou 2 heures après un repas.

Lors de la mise en route du traitement par Moventig, tous les autres laxatifs utilisés jusque-là doivent être arrêtés jusqu'à ce que votre médecin vous dise de les reprendre.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

L'utilisation et la sécurité de Moventig n'ont jusqu'ici pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé

Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, vous pouvez l'écraser et le mélanger avec de l'eau comme suit:

•Ecraser le comprimé en une poudre

•Verser la poudre dans un demi-verre d'eau (120 ml)

•Remuer et boire immédiatement

•Pour s'assurer qu'il n'y a pas de résidus de médicament, rincer le verre vide avec un autre demi-verre d'eau (120 ml) et le boire.

Si vous avez pris plus de Moventig que vous n'auriez dû, consultez un médecin ou rendez-vous à l'hôpital.

Si vous avez oublié de prendre une dose de Moventig, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Toutefois, s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante, sautez la dose que vous avez oublié de prendre. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Quels effets secondaires Moventig peut-il provoquer?

Informez sans attendre votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales fortes ou persistantes.

Ce médicament peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquents: douleurs abdominales, diarrhée (selles fréquentes, aqueuses).

Fréquents: flatulences, nausées, vomissements, rhume (nez qui coule ou nez bouché), maux de tête, sueur excessive.

Occasionnels: symptômes de sevrage aux opioïdes (par exemple sentiments dépressifs, nausées, vomissements, diarrhée, sueur excessive, courbatures, larmoiement, troubles du sommeil, bâillements, dilatation pupillaire, fièvre, chair de poule).

Inconnu: réaction allergique

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ne pas conserver Moventig au-dessus de 30 °C. Conserver hors de la portée des enfants. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Que contient Moventig?

Un comprimé pelliculé de Moventig 12,5 mg contient 12,5 mg de naloxégol (sous forme d'oxalate de naloxégol) comme principe actif et du gallate de propyle (E310) comme antioxydant.

Un comprimé pelliculé de Moventig 25 mg contient 25 mg de naloxégol (sous forme d'oxalate de naloxégol) comme principe actif et du gallate de propyle (E310) comme antioxydant.

Numéro d’autorisation

65205 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Moventig? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie sur ordonnance médicale.

Moventig 12,5 mg: comprimé pelliculé ovale, de couleur mauve, mesurant 10,5 x 5,5 mm, marqué „nGL“ sur une face et «12.5» sur l'autre face.

Moventig 25 mg: comprimé pelliculé ovale, de couleur mauve, mesurant 13 x 7 mm, marqué „nGL“ sur une face et «25» sur l'autre face.

Moventig 12,5 mg comprimés pelliculés: 30 comprimés pelliculés (blisters).

Moventig 25 mg comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés pelliculés (blisters).

Titulaire de l’autorisation

Kyowa Kirin Sàrl, Genève.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos’è Moventig e quando si usa?

Moventig, contenente il principio attivo naloxegol, serve per il trattamento della costipazione in pazienti che assumono regolarmente antidolorifici cosiddetti oppioidi per dolori non provocati da tumore. La costipazione da oppioidi può, ad esempio, determinare la comparsa di: dolori addominali; forte pressione all'evacuazione, che può causare anche dolore anale; feci dure («dure come pietra»); svuotamento incompleto dell'intestino retto (dopo l'evacuazione resta la sensazione che nel retto siano ancora presenti feci che devono uscire).

Moventig è indicato per l'uso in adulti di età superiore a 18 anni e si usa dietro prescrizione medica.

Quando non si può assumere Moventig?

•In caso di ipersensibilità a naloxegol o a una delle sostanze ausiliarie oppure ipersensibilità a medicamenti simili.

•In caso di blocco (ostruzione) intestinale effettivo o potenziale o se lei è stato avvertito che è a rischio di occlusione intestinale.

•Se ha un tumore dell'intestino, del peritoneo o dell'ovaio o se è in trattamento con un medicamento contenente un «inibitore del VEGF» (un inibitore del fattore di crescita).

•Se assume determinati altri medicamenti come ketoconazolo o itraconazolo (per il trattamento delle infezioni da funghi), claritromicina (un antibiotico) o ritonavir, indinavir o saquinavir (per curare l'HIV).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Moventig?

Prima di assumere Moventig informi il suo medico o il suo farmacista se:

•ha ulcere gastriche, è affetto da malattia di Crohn (un'infiammazione dell'intestino), diverticolite (infiammazione delle estroflessioni della mucosa dell'intestino crasso), un tumore dell'intestino o del cosiddetto peritoneo (il rivestimento dell'addome) o un'altra malattia che potrebbe danneggiare la parete dell'intestino;

•ha attualmente dolori addominali insolitamente forti o persistenti;

•la barriera naturale tra i vasi sanguigni della testa e il cervello è danneggiata, come per esempio se ha un tumore cerebrale o del sistema nervoso centrale, o soffre di una malattia del sistema nervoso centrale come la sclerosi multipla o il morbo di Alzheimer. Contatti immediatamente il medico se il suo antidolorifico contenente oppioidi non le arreca alcun sollievo dal dolore o si manifestano sintomi di astinenza (vedere capitolo «Quali effetti collaterali può avere Moventig?»).

•assume metadone.

•ha problemi ai reni.

•è affetto da una grave malattia del fegato.

•ha meno di 18 anni.

Si rivolga immediatamente al medico se durante la terapia con Moventig manifesta dolori addominali forti e persistenti. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di Moventig o interromperne l'assunzione.

Consulti il medico, il farmacista o l'infermiere se il trattamento a base di oppioidi deve essere interrotto per più di 24 ore.

L'uso di Moventig nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Comunichi al medico quale antidolorifico contenente oppioidi assume e a quali dosi.

Informi il medico o il farmacista se assume uno dei seguenti medicamenti:

•altri farmaci per il trattamento della costipazione o lassativi.

•Metadone.

•diltiazem o verapamil (per l'ipertensione arteriosa o l'angina pectoris). All'occorrenza dovrà assumere una dose più bassa di Moventig.

•rifampicina (un antibiotico), carbamazepina (per l'epilessia) o il medicamento fitoterapeutico erba di San Giovanni (per forme di depressione). In tali casi potrebbe essere necessario interrompere il trattamento con Moventig.

Durante il trattamento con Moventig non deve bere succo di pompelmo perché potrebbe influire sulla quantità di medicamento assorbito dall'organismo.

Non si ritiene che Moventig possa alterare la capacità di condurre un veicolo o di utilizzare attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

•soffre di altre malattie

•soffre di allergie o

•assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)

Si può somministrare Moventig durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta, presume di esserlo o sta pianificando una gravidanza, assuma questo medicamento solo dietro consiglio del suo medico. L'uso di Moventig durante la gravidanza non è raccomandato.

Non usare Moventig durante l'allattamento.

Come usare Moventig?

Adulti

La dose raccomandata è 1 compressa da 25 mg una volta al giorno. In determinate circostanze il medico potrà prescriverle una dose più bassa, ovvero 12,5 mg.

Moventig deve essere assunto al mattino per evitare che l'urgenza di evacuare si manifesti durante la notte. Moventig deve essere assunto a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima della colazione o 2 ore dopo un pasto.

Quando si inizia il trattamento con Moventig, è necessario interrompere l'assunzione di tutti gli altri lassativi impiegati al momento, fino a quando il medico non le dirà che può riprenderne l'uso.

Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni

L'uso e la sicurezza di Moventig nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha difficoltà a deglutire la compressa

Se ha difficoltà a deglutire la compressa, la frantumi e la mescoli con l'acqua come segue:

•Frantumare la compressa e ridurla in polvere

•Versare la polvere in mezzo bicchiere d'acqua (120 ml)

•Mescolare e bere immediatamente

•Per assicurarsi che non vi sia medicina rimasta, risciacquare il bicchiere vuoto con un altro mezzo bicchiere di acqua (120 ml), e bere.

Se assume una dose eccessiva di Moventig, contatti immediatamente il medico o si rechi in ospedale.

Se dimentica una dose di Moventig, la prenda non appena se ne ricorda. Tuttavia, se mancano meno di 12 ore all'assunzione successiva, salti la dose dimenticata. Non assuma una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose.

Quali effetti collaterali può avere Moventig?

Informi immediatamente il medico se manifesta dolori addominali forti o persistenti.

Questo medicamento può provocare i seguenti effetti collaterali:

Molto frequenti: dolori addominali, diarrea (evacuazioni frequenti, acquose).

Frequenti: flatulenze, nausea, vomito, naso gocciolante o chiuso (raffreddore), mal di testa, sudorazione eccessiva.

Occasionali: sintomi di astinenza da oppioidi (come, per esempio, sentimenti depressivi, nausea, vomito, diarrea, sudorazione eccessiva, dolori muscolari, aumento della lacrimazione o naso gocciolante, disturbi del sonno, sbadigli, dilatazione della pupilla, febbre, pelle d'oca).

Non noto: reazione allergica

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini. Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Cosa contiene Moventig?

Una compressa filmata di Moventig da 12,5 mg contiene 12,5 mg del principio attivo naloxegol (sotto forma di naloxegol ossalato) e l'antiossidante propil gallato (E310).

Una compressa filmata di Moventig da 25 mg contiene 25 mg del principio attivo naloxegol (sotto forma di naloxegol ossalato) e l'antiossidante propil gallato (E310).

Numero dell’omologazione

65205 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Moventig? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Moventig 12,5 mg: compressa filmata di forma ovale, di colore malva, di dimensioni 10,5 x 5,5 mm, con „nGL” impresso su un lato e «12.5» sull'altro lato.

Moventig 25 mg: compressa filmata di forma ovale, di colore malva, di dimensioni 13 x 7 mm, con „nGL” impresso su un lato e «25» sull'altro lato.

Moventig 12,5 mg compresse filmate: 30 compresse filmate (in blister).

Moventig 25 mg compresse filmate: 30 e 90 compresse filmate (in blister).

Titolare dell'omologazione

Kyowa Kirin Sàrl, Genève.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel aprile 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Naloxegol.

Hilfsstoffe: Antiox.: Propylgallat (E310), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette enthält 12,5 mg oder 25 mg Naloxegol als Naloxegoloxalat.

12,5 mg Filmtablette – oval, 10,5x5,5 mm, malvefarben.

25 mg Filmtablette – oval, 13x7 mm, malvefarben.

Die Tabletten sind auf einer Seite mit «nGL» und auf der anderen Seite mit der Tablettenstärke geprägt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Moventig ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten ab 18 Jahren mit opioidinduzierter Obstipation (OIC) bei Schmerzen nicht malignen Ursprungs, einschliesslich Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Laxantien.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Moventig ist 25 mg 1x täglich.

Falls Patienten die 25 mg Dosis nicht tolerieren, kann die Dosierung auf 1x 12,5 mg täglich reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zu Beginn einer Behandlung mit Naloxegol wird empfohlen, jegliche laxative Erhaltungstherapie abzusetzen, bis die klinische Wirkung von Naloxegol beurteilt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Naloxegol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg. Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit einschränken, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nicht empfohlen.

CYP3A4-Inhibitoren

Die Anfangsdosis für Patienten, welche mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden (z.B. Diltiazem, Verapamil) beträgt 12,5 mg 1x täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient die 12,5 mg gut toleriert (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten, welche mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Alprazolam, Atorvastatin) behandelt werden, ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Interaktionen»).

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Moventig morgens einzunehmen – dies vermeidet nächtlichen Stuhldrang und ist somit für den Patienten angenehmer.

Moventig sollte auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit des Tages oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tablette im Ganzen hinunterzuschlucken, kann die Moventig-Tablette zu einem Pulver zerstossen werden. Dieses wird dann in ein halbvolles Glas mit Wasser (120 ml) gegeben und umgehend getrunken. Das Glas sollte mit einem weiteren halben Glas Wasser (120 ml) nachgespült und der Inhalt getrunken werden. Die Mischung kann auch über eine transnasale Magensonde gegeben werden (CH8 oder grösser). Es ist wichtig, die transnasale Magensonde nach der Gabe der Mischung mit Wasser durchzuspülen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen Opioidantagonisten.

Gastrointestinale Obstruktion

Naloxegol ist bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion sowie bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer rekurrierenden Obstruktion aufgrund der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit malignen abdominalen Tumoren oder Metastasen und mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Perforationen, insbesondere unter einer Behandlung mit einem Vascular Endothelial Growth Factor-Inhibitor.

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Ketoconazol oder Itraconazol; Protease-Inhibitoren wie z.B. Ritonavir, Indinavir oder Saquinavir) kann die Exposition gegenüber Naloxegol signifikant erhöhen und ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Situationen mit erhöhter Gefahr einer gastrointestinalen Perforation

Nach der Markteinführung von peripher wirkenden μ-Opioidrezeptor-Antagonisten bei Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen wurde selten über gastrointestinale Perforation berichtet. Im Hinblick auf die Anwendung von Naloxegol ist bei allen Patienten Vorsicht geboten, deren Zustand mit einem Verlust der Intaktheit der Gastrointestinaltrakt-Wände einhergehen könnte (z.B. schweres peptisches Ulkus, Morbus Crohn, aktive oder rekurrierende Divertikulitis, infiltrierende gastrointestinale Malignome oder Peritonealmetastasen), wobei das gesamte Nutzen-Risiko-Profil für den einzelnen Patienten zu berücksichtigen ist. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung mit Naloxegol bei Auftreten von ungewöhnlich starken oder andauernden abdominalen Schmerzen abzusetzen und unverzüglich ihren Arzt oder ihre Ärztin zu benachrichtigen.

Klinisch bedeutende Störungen der Blut-Hirn-Schranke

Naloxegol ist ein peripher wirkender μ-Opioidrezeptor-Antagonist mit beschränktem Zugang zum Zentralnervensystem (ZNS). Es ist wichtig, dass die Blut-Hirn-Schranke intakt ist, damit Naloxegol nur minimal ins ZNS übertritt. Patienten mit klinisch bedeutenden Störungen der Blut-Hirn-Schranke (z.B. maligne Primärtumore des Hirns, ZNS-Metastasen oder andere Entzündungen, aktive Multiple Sklerose, fortgeschrittene Alzheimer-Krankheit) wurden nicht in klinischen Studien untersucht und könnten einem Risiko für das Übertreten von Naloxegol ins ZNS ausgesetzt sein. Naloxegol sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht sowie unter Berücksichtigung ihres individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden und es sollte eine Beobachtung auf mögliche zentralnervöse Wirkungen wie Symptome von Opioidentzug oder Analgesieverlust erfolgen. Bei Anzeichen eines Analgesieverlusts oder eines Opioidentzugssyndroms sollten die Patienten angewiesen werden, Moventig abzusetzen und ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren.

Gleichzeitige Anwendung von Methadon

Bei Patienten, die Methadon als primäre Schmerztherapie erhielten, wurden in klinischen Studien häufiger unerwünschte gastrointestinale Wirkungen (wie abdominale Schmerzen und Durchfall) beobachtet als bei Patienten, die kein Methadon erhielten. In wenigen Fällen wurden bei Patienten, die Methadon gegen Schmerzen erhielten, unter Naloxegol 25 mg Symptome beobachtet, die auf einen Opioidentzug hindeuteten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die Methadon als Opioid-Substitutionstherapie einnehmen, waren nicht im klinischen Entwicklungsprogramm eingeschlossen. Die Anwendung von Naloxegol sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Unerwünschte Wirkungen im Gastrointestinaltrakt

In klinischen Studien gab es Berichte über starke Bauchschmerzen und Durchfall mit der 25 mg Naloxegoldosis. Typischerweise traten diese kurz nach Therapiebeginn auf. Die Häufigkeit für einen Therapieabbruch war bei Patienten unter 25 mg Naloxegol höher als unter Placebo (aufgrund von Durchfall 0,7% unter Placebo versus 3,1% unter Naloxegol 25 mg; aufgrund von Bauchschmerzen 0,2% unter Placebo versus 2,9% unter Naloxegol 25 mg). Eine Dosisreduktion auf 12,5 mg soll in Betracht gezogen werden bei Patienten, die schwerwiegende unerwünschte Wirkungen im Gastrointestinaltrakt haben, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit des einzelnen Patienten.

Opioid-Entzugssyndrom

Im Rahmen des klinischen Programms von Naloxegol wurde über Fälle von Opioid-Entzugssyndrom berichtet (DSM-5). Das Opioid-Entzugssyndrom ist das gleichzeitige Auftreten von drei oder mehreren der folgenden Anzeichen oder Symptomen: dysphorische Stimmung, Übelkeit oder Erbrechen, Muskelschmerzen, Lakrimation oder Rhinorrhö, Pupillenerweiterung oder Piloarrektion oder Schwitzen, Diarrhö, Gähnen, Fieber oder Insomnie. Das Opioid-Entzugssyndrom entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis zu einigen Tagen nach Anwendung eines Opioid-Antagonisten. Besteht der Verdacht auf ein Opioid-Entzugssyndrom, sollte der Patient Moventig absetzen und seinen Arzt aufsuchen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg. Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit beeinträchtigen, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Stark eingeschränkte Leberfunktion

Naloxegol wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Anwendung von Naloxegol bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Tumorbedingte Schmerzen

Mit der Anwendung von Naloxegol bei OIC-Patienten mit tumorbedingten Schmerzen liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Daher ist bei der Verschreibung von Naloxegol für diese Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Moventig wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da diese Patientengruppe nicht untersucht wurde. Bei Kindern unter 6 Monaten, die mit einem Opioid behandelt werden müssen, könnte die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol aufgrund der Unreife der Blut-Hirn-Schranke theoretisch einen Opioidentzug hervorrufen.

Interaktionen

Naloxegol sollte in Anbetracht seines Wirkmechanismus als peripherer μ-Opioidrezeptor- Antagonist nicht zusammen mit einem anderen Opioidantagonisten verabreicht werden.

Naloxegol wird hauptsächlich über CYP3A-Enzyme metabolisiert und stellt ein Substrat des P-gp-Transporters dar. In einer Interaktionsstudie, in der Pupillometrie zur Messung des morphininduzierten miotischen Effekts eingesetzt wurde, antagonisierte Naloxegol diese zentral vermittelte Morphinwirkung in Gegenwart des starken P-gp-Inhibitors Chinidin nicht. Somit führte die gleichzeitige Verabreichung eines P-gp-Inhibitors nicht zu einer bedeutenden Veränderung der ZNS-Verteilung von Naloxegol.

Naloxegol ist ein sensitives Substrat des Enzyms CYP3A4 und ein Substrat des P-gp- Transporters. Die gleichzeitige Verabreichung von dualen P-gp-Inhibitoren, welche auch starke oder mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren sind, oder von starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Naloxegol. Umgekehrt führt die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors zu erniedrigten Plasmakonzentrationen.

CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Grapefruitsaft gilt als CYP3A4-Inhibitor. Zur gleichzeitigen Einnahme von Naloxegol und Grapefruitsaft stehen keine Daten zur Verfügung. Der gleichzeitige Konsum von Grapefruitsaft bei Einnahme von Naloxegol sollte generell vermieden und nur nach Rücksprache mit einer medizinischen Fachperson in Betracht gezogen werden.

Moventig wird bei Patienten, die starke CPY3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) einnehmen, nicht empfohlen.

Die Anfangsdosis für Patienten, die mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, beträgt 12,5 mg 1x täglich. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, ist keine Dosisanpassung nötig.

P-gp-Inhibitoren

Zur gleichzeitigen Einnahme von Moventig und einem reinen P-gp-Inhibitor stehen keine Daten zur Verfügung, da die klinisch relevanten P-gp-Inhibitoren auch CYP3A4-Inhibitoren sind. Die Dosierungsempfehlung für Moventig richtet sich daher nach der Stärke (stark, mittelstark, schwach) des CYP3A4-Inhibitors, wenn Moventig gleichzeitig mit einem Arzneimittel eingenommen wird, das sowohl ein P-gp-Inhihibitor als auch ein CYP3A4-Inhibitor ist. Die Änderung in der Naloxegol-Exposition entspricht direkt der Klassifikation, des gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Inhibitors (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden ausschliesslich an Erwachsenen im Alter von 18–85 Jahren durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Naloxegol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine gewisse Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Da die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen bis mindestens zum 6. Lebensmonat noch nicht voll ausgebildet ist, besteht die Möglichkeit, durch die Anwendung eines Opioidrezeptor-Antagonisten bei einer gleichzeitig mit einem Opioid behandelten Mutter beim Föten einen Opioidentzug hervorzurufen. Naloxegol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Naloxegol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen Daten bei Ratten haben gezeigt, dass Naloxegol in die Milch übertritt.

Unter therapeutischen Dosen treten die meisten Opioide (z.B. Morphin, Pethidin, Methadon) in minimalen Mengen in die Muttermilch über. In Anbetracht der Unreife der Blut-Hirn-Schranke bei Neugeborenen besteht die Möglichkeit, dass Naloxegol bei einem gestillten Säugling, dessen Mutter einen Opioidrezeptor-Agonisten einnimmt, einen Opioidentzug hervorruft. Daher wird die Anwendung bei stillenden Müttern nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine speziellen Studien zur Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit unter Naloxegol durchgeführt. Auf Grundlage kontrollierter klinischer Studien und des bekannten pharmakologischen Profils sind bedeutende Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

In den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-III-Studien Kodiac 4 und Kodiac 5 wurde über folgende unerwünschte Wirkungen mit Naloxegol am häufigsten (≥5%) berichtet: abdominale Schmerzen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen und Flatulenz. Die Mehrzahl der unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen trat zu einem frühen Zeitpunkt im Behandlungsverlauf auf und klang unter fortgesetzter Behandlung ab.

Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOK) angegeben. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10 bis ≥1/100); gelegentlich (<1/100 bis ≥1/1'000); selten (<1/1'000 bis ≥1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Opioid-Entzugssyndrom^a.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: abdominale Schmerzen^b, Durchfall.

Häufig: Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrosis.

^a In therapeutischen Dosen passieren minimale Mengen von Naloxegol die Blut-Hirn-Schranke. Bei einigen Patienten wurde jedoch über eine Konstellation von Symptomen berichtet, die dem zentralen Opioid-Entzugssyndrom gleichen. Die meisten dieser Berichte stammen von der Zeit kurz nach der Erstverabreichung von Naloxegol. Die Symptome waren von schwacher oder mittlerer Intensität.

^b Umfasst folgende bevorzugte MedDRA-Begriffe: «abdominale Schmerzen», «Schmerzen im Oberbauch», «Schmerzen im Unterbauch» und «gastrointestinale Schmerzen». Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft, traten innerhalb von drei Tagen nach Beginn der Behandlung auf und wurden oft als mit einer Komponente von krampfartigen Beschwerden verbunden beschrieben.

Hinweis: Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen und die entsprechenden Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die 25 mg Dosis.

Überdosierung

Naloxegol wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 1000 mg an gesunde Freiwillige verabreicht und im Allgemeinen gut toleriert, obwohl bei einem Probanden in der 250 mg Gruppe und einem Probanden in der 1000 mg Gruppe ein potentieller ZNS-Effekt (Umkehr der opioidinduzierten Miosis, gemessen mithilfe von Pupillometrie) beobachtet wurde. In einer klinischen Studie an Patienten mit OIC war die tägliche Gabe von 50 mg mit einer erhöhten Häufigkeit von nicht tolerierbaren gastrointestinalen Wirkungen (hauptsächlich abdominale Schmerzen) verbunden.

Für Naloxegol ist kein Antidot bekannt, und die Dialyse hat sich als Mittel zur Elimination in einer klinischen Studie an Patienten mit Niereninsuffizienz als ineffektiv erwiesen.

Falls ein Patient unter Opioidtherapie eine Überdosis Naloxegol zu sich nimmt, sollte eine engmaschige Überwachung auf mögliche Zeichen eines Opioidentzugs oder des Verlusts der zentralen analgetischen Wirkung durchgeführt werden. In Fällen einer gesicherten oder mutmasslichen Überdosierung von Naloxegol sollten eine symptomatische Behandlung sowie eine Überwachung der Vitalfunktionen erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel gegen Obstipation, peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonisten.

ATC-Code: A06AH03

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Naloxegol ist ein PEGyliertes Derivat des μ-Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon. Die PEGylierung reduziert die passive Permeabilität von Naloxegol und macht die Substanz ausserdem zu einem Substrat für den P-Glycoprotein-Transporter. Aufgrund der geringeren Permeabilität und des gesteigerten Ausstroms von Naloxegol durch die Blut-Hirn-Schranke, die mit den Eigenschaften als P-gp-Substrat zusammenhängen, dringt Naloxegol nur in minimalem Ausmass ins ZNS vor.

In-vitro-Studien zeigen, dass Naloxegol am μ-Opioidrezeptor als kompetitiver Antagonist wirkt. Naloxegol entfaltet seine Wirkung, indem es an μ-Opioidrezeptoren im GI-Trakt bindet und die Grundursachen der OIC (d.h. verminderte GI-Motilität, Hypertonizität und vermehrte Flüssigkeitsresorption infolge langzeitlicher Opioidbehandlung) bekämpft.

Naloxegol wirkt als peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonist im Gastrointestinaltrakt und vermindert damit die obstipierenden Effekte von Opioiden, ohne die opioidvermittelten analgetischen Wirkungen auf das Zentralnervensystem zu beeinträchtigen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Naloxegol wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Replikationsstudien an Patienten mit OIC und nicht-tumorbedingten Schmerzen (Kodiac 4 und Kodiac 5) nachgewiesen. Die Population bestand aus 61 bzw. 63% Frauen. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen und Patienten (48 bzw. 52%) hatte einen BMI von 30 oder höher. Rückenschmerzen waren die häufigste Schmerzart (56 bzw. 57%). Für die Teilnahme kamen Patienten in Frage, die über mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme mindestens 30 Morphinäquivalent-Einheiten (meu) an Opioiden pro Tag angewendet hatten und an selbstberichteter OIC litten. Die OIC wurde durch eine zweiwöchige Run-in-Phase gesichert und war definiert als <3 spontane Stuhlentleerungen (SSE) pro Woche im Durchschnitt mit Verstopfungssymptomen bei mindestens 25% der Stuhlentleerungen. Die Patienten durften ausser Bisacodyl als Bedarfsmedikation nach Ausbleiben des Stuhlgangs für 72 Stunden keine anderen Laxantien anwenden. SSE war definiert als Stuhlgang ohne Einnahme von laxativer Bedarfsmedikation innerhalb der vorangegangenen 24 Stunden.

Wirksamkeit und Wirkungsdauer wurden im primären Endpunkt als Ansprechen auf das Studienmedikament über die 12-wöchige Behandlungsphase hinweg gemessen, definiert durch ≥3 SSE pro Woche und eine Veränderung gegenüber Studienbeginn um ≥1 SSE pro Woche für mindestens 9 der 12 Studienwochen und 3 der letzten 4 Wochen.

In Kodiac 4 (p= 0,001) und Kodiac 5 (p= 0,021) war im Hinblick auf den primären Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der 25 mg Dosis und Placebo festzustellen. Statistische Signifikanz für die 12,5 mg Behandlungsgruppe gegenüber Placebo wurde in Kodiac 4 (p= 0,015), aber nicht in Kodiac 5 beobachtet. In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und 25 mg Gruppe 29,4%, 40,8% bzw. 44,4%; in Kodiac 5 beliefen sich die entsprechenden Ansprechraten auf 29,3%, 34,9% und 39,7%.

Einflüsse des Alters, Geschlechts oder Körpergewichts auf die Wirksamkeit von Naloxegol wurden nicht beobachtet. Die Patienten, die an Kodiac 4 und Kodiac 5 teilnahmen, erhielten eine breite Palette an Opioiden. Der Behandlungseffekt war über die verschiedenen Opioiddosen hinweg konstant.

Es erfolgte eine Beurteilung des Ansprechens auf das Studienmedikament bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Laxantien (Auftreten von OIC-Symptomen in Phasen des Laxantiengebrauchs während zwei Wochen vor der Aufnahme). In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und 25 mg Gruppe 28,8%, 42,6% bzw. 48,7%. In Kodiac 5 lagen die Ansprechraten bei 31,4%, 42,4% bzw. 46,8%. In beiden Studien war für die 25 mg Dosis eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo festzustellen (p= 0,002 bzw. p= 0,014 in Kodiac 4 und 5); für die 12,5 mg Behandlungsgruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung in Kodiac 4 (p= 0,028), aber nicht in Kodiac 5.

Die Zeit bis zur ersten SSE nach Einnahme der ersten Dosis war in Kodiac 4 und Kodiac 5 für die 25 mg Dosis gegenüber Placebo signifikant kürzer (p <0,001 in beiden Studien).

Unter der 12,5 mg Dosis zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Zeit bis zur ersten SSE im Vergleich mit Placebo in Kodiac 4 (p <0,001), während die statistische Signifikanz in Kodiac 5 nach den Regeln für multiples Testen nicht erreicht wurde. In Kodiac 4 belief sich die mediane Zeit bis zur ersten SSE nach Anwendung von Placebo, 12,5 mg und 25 mg auf 35,8, 20,4 bzw. 5,9 Stunden. In Kodiac 5 betrugen die entsprechenden Zeiten bis zur ersten SSE nach Medikationsanwendung 37,2, 19,3 bzw. 12,0 Stunden.

Für die 25 mg Dosis war in Kodiac 4 und Kodiac 5 eine statistisch signifikante Zunahme der mittleren Anzahl von Tagen pro Woche mit mindestens einer SSE zu verzeichnen (p <0,001 in beiden Studien).

Unter der 25 mg Dosis verbesserten sich Pressen (Kodiac 4 p = 0,008, Kodiac 5 p<0, 001), Stuhlkonsistenz (Kodiac 4 p=0.042, Kodiac 5 p<0,001). Die mittleren Tage pro Woche mit mindestens 1 vollständigem SEE erhöhten sich in beiden Studien (p<0,001 in beiden Studien).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Naloxegol 12,5 mg, 25 mg und Placebo in der durchschnittlichen Schmerzintensität, der täglichen Opioiddosis oder den Opioidentzug-Scores im Verlauf des 12-wöchigen Studienzeitraums beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Naloxegol wird nach oraler Gabe rasch absorbiert; die maximale Konzentration (C_max) wird nach weniger als 2 Stunden erreicht. Bei der Mehrzahl der Probanden wurde etwa 0,4 bis 3 Stunden nach der ersten Konzentrationsspitze ein zweiter Plasmakonzentrations-Peak von Naloxegol beobachtet. Enterohepatische Rezirkulation könnte eine Erklärung darstellen, da eine überschiessende biliäre Exkretion bei Ratten beobachtet wurde.

Auswirkungen der Einnahme mit Nahrung: Ausmass und Rate der Absorption von Naloxegol wurden durch eine fettreiche Mahlzeit erhöht. Die C_max sowie die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) waren um etwa 30% bzw. 45% erhöht.

Naloxegol, das als zerstossene und in Wasser gegebene Tablette oral oder über eine transnasale Magensonde gegeben wird, ist bioäquivalent zur ganzen Tablette. Der Median t_max betrug 0,75 bzw. 1,5 Stunden (Bereich 0,23 - 5,02 Stunden) für die zerstossene Tablette, die oral gegeben wurde bzw. für die zerstossene Tablette, die über die transnasale Magensonde gegeben wurde.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen in der Terminalphase (Vz/F) bewegte sich bei gesunden Freiwilligen über die Dosisgruppen und Studien hinweg zwischen 968 und 2140 l. Die Ergebnisse einer Studie mit quantitativer Ganzkörper-Autoradiographie (QWBA) bei Ratten und das Fehlen eines Antagonismus gegenüber zentralnervösen Opiatwirkungen beim Menschen mit Naloxegol-Dosen von weniger als 250 mg deuten auf eine minimale Verteilung von Naloxegol in das ZNS hin. Die Plasmaproteinbindung von Naloxegol ist beim Menschen gering; die ungebundene Fraktion beläuft sich auf 80% bis 100%.

Metabolismus

In einer Massenbilanz-Studie am Menschen wurden insgesamt 6 Metaboliten im Plasma, Urin und in den Fäzes identifiziert. Diese Metaboliten machen mehr als 32% der verabreichten Dosis aus und werden über N-Dealkylierung, O-Demethylierung, Oxidation und partiellen Verlust der PEG-Kette gebildet. Keiner der Metaboliten lag in einer Konzentration von >10% der Plasmakonzentration des unveränderten Wirkstoffs oder der Gesamtmenge von Wirkstoff und Metaboliten.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Naloxegol wurden 68% bzw. 16% der verabreichten Gesamtdosis in den Fäzes bzw. im Urin gefunden. Im Urin ausgeschiedene Muttersubstanz machte weniger als 6% der verabreichten Gesamtdosis aus. Die renale Ausscheidung stellt somit einen nachrangigen Weg für die Clearance von Naloxegol dar. In klinischen Pharmakologie-Studien lag die Halbwertszeit von Naloxegol in therapeutischen Dosen zwischen 6 und 11 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Über alle untersuchten Dosen hinweg stiegen die maximale Plasmakonzentration und die AUC dosisabhängig oder annähernd dosisproportional an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Das Alter übt einen schwachen Effekt auf die Pharmakokinetik von Naloxegol aus (Zunahme der AUC um etwa 0,7% für jedes zusätzliche Lebensjahr). Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen, da diese Altersgruppe in den Phase-III-Studien ausreichend vertreten war. Es gibt keine Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Naloxegol.

Ethnische Abstammung

Die Auswirkungen der ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Naloxegol sind gering (etwa 20%ige Abnahme der AUC von Naloxegol bei Vergleich anderer Gruppen mit Kaukasiern), so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die renale Clearance einen nachrangigen Ausscheidungsweg für Naloxegol darstellt, waren die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion unabhängig von deren Schweregrad (d.h. mittelschwere, schwere und terminale Niereninsuffizienz) auf die Pharmakokinetik von Naloxegol bei den meisten Probanden gering. Bei 2 von 8 Patienten (sowohl aus der Gruppe mit mässiger als auch mit schwerer Nierenfunktionsstörung, jedoch nicht aus der Gruppe mit terminaler Niereninsuffizienz) wurden jedoch bis zu 10-fache Zunahmen der Naloxegol-Exposition beobachtet. Bei diesen Patienten könnte die eingeschränkte Nierenfunktion andere Clearance-Wege (Arzneimittelverstoffwechslung in Leber/Darm) beeinträchtigt und so die höhere Exposition verursacht haben. Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg.

Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit beeinträchtigen, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Naloxegol-Exposition war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse vergleichbar mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse A und B) wurde eine Abnahme der AUC um weniger als 20% bzw. eine Abnahme der C_max um 10% beobachtet. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionseinschränkung (Child- Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Naloxegol wurden nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Naloxegol bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Naloxegol zeigte in oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg pro Tag (mehr als dem 1000-fachen der therapeutischen Exposition [AUC] beim Menschen bei Verabreichung der empfohlenen Humandosis von 25 mg/Tag) keine Wirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten.

In Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen führte Naloxegol bei hoher Dosis, welche bei den Ratten für die Muttertiere toxisch war, zu vereinzelten Missbildungen. Die Exposition entsprach bei dieser Dosis mindestens der 79-fachen therapeutischen Exposition. Naloxegol bewirkte bei Ratten keine nennenswerte prä- bzw. postnatale Toxizität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65205 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Kyowa Kirin Sàrl, Genève.

Stand der Information

April 2018

OEMéd

Composition

Principe actif: naloxégol.

Excipients: antiox.: gallate de propyle (E310), Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Un comprimé pelliculé contient 12,5 ou 25 mg de naloxégol sous forme d'oxalate de naloxégol.

Comprimé pelliculé à 12,5 mg – ovale, 10,5x5,5 mm, mauve.

Comprimé pelliculé à 25 mg – ovale, 13x7 mm, mauve.

Les comprimés sont gravés avec «nGL» sur une face et le dosage du comprimé sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Moventig est indiqué pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes (CIO) utilisés dans le traitement de douleurs non cancéreuses, chez les patients adultes dès 18 ans, y compris ceux qui ont présenté une réponse insuffisante aux laxatifs.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Moventig est de 25 mg 1 fois par jour.

Si les patients ne tolèrent pas la dose de 25 mg, il est possible de réduire la posologie à 12,5 mg 1 fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).

Lors de l'instauration du traitement par le naloxégol, il est recommandé d'arrêter tous les traitements laxatifs d'entretien en cours jusqu'à ce qu'il soit possible d'évaluer l'effet clinique du naloxégol.

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité du naloxégol chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. C'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Posologie chez les patients avec insuffisance rénale

La dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Pharmacocinétique»).

Posologie chez les patients avec insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.

Inhibiteurs du CYP3A4

La dose initiale pour les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. diltiazem, vérapamil) est de 12,5 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée par le patient (voir «Interactions»).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients traités par des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (p.ex. alprazolam, atorvastatine) (voir «Interactions»).

Mode d'administration

Il est recommandé de prendre Moventig le matin, pour le confort du patient, afin d'éviter d'aller à la selle au milieu de la nuit.

Moventig doit être pris à jeun au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée ou 2 heures après un repas.

Pour les patients qui ne sont pas capables d'avaler le comprimé en entier, le comprimé de Moventig peut être écrasé en une poudre et mélangé dans un demi-verre d'eau (120 ml) et bu immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d'eau (120 ml) et le contenu doit être bu. Le mélange peut également être administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de rincer la sonde naso-gastrique avec de l'eau après administration du mélange.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des autres composants ou à un autre antagoniste des opioïdes.

Occlusion gastro-intestinale

Le naloxégol est contre-indiqué chez les patients avec une occlusion gastro-intestinale connue ou suspectée ainsi que chez les patients à risque accru de récidive d'occlusion en raison du risque de perforation gastro-intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients atteints d'une tumeur abdominale maligne ou de métastases et présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale, notamment s'ils sont sous traitement par un inhibiteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, kétoconazole ou itraconazole; les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, l'indinavir ou le saquinavir) est contre-indiquée car elle peut accroître significativement l'exposition au naloxégol (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Situations s'accompagnant d'un risque élevé de perforation gastro-intestinale

Après la mise sur le marché d'antagonistes des récepteurs µ-opioïdes d'action périphérique, de rares cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients atteints de pathologies à un stade avancé. La prudence est recommandée lors de l'utilisation du naloxégol chez des patients atteints de toute affection susceptible d'altérer l'intégrité de la paroi gastro-intestinale (p.ex. ulcère gastroduodénal sévère, maladie de Crohn, diverticulite active ou récidivante, tumeurs infiltrantes du tractus gastro-intestinal ou métastases péritonéales). Le profil bénéfice-risque global pour chaque patient doit être pris en compte. Il est conseillé aux patients d'arrêter le traitement par le naloxégol et d'informer rapidement leur médecin s'ils développent des douleurs abdominales graves ou persistantes inhabituelles.

Altérations cliniquement importantes de la barrière hémato-encéphalique

Le naloxégol est un antagoniste des récepteurs μ-opioïdes d'action périphérique ayant un passage limité dans le système nerveux central (SNC). L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique est importante pour minimiser le passage du naloxégol dans le SNC. Les patients qui présentent des altérations cliniquement importantes de la barrière hémato-encéphalique (p.ex. tumeurs cérébrales primitives, métastases ou autres pathologies inflammatoires au niveau du SNC, sclérose en plaques active, maladie d'Alzheimer à un stade avancé) n'ont pas été inclus dans les études cliniques et pourraient être exposés à un risque de passage du naloxégol dans le SNC. Le naloxégol doit être prescrit avec prudence chez ces patients en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel et en surveillant les effets potentiels sur le SNC, tels que les symptômes de sevrage aux opioïdes ou la diminution de l'effet analgésique. En présence de signes d'une perte de l'effet analgésique ou d'un syndrome de sevrage aux opioïdes, les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter Moventig et contacter leur médecin.

Utilisation concomitante de méthadone

Les patients traités par la méthadone comme traitement analgésique principal ont présenté dans le cadre des essais cliniques une fréquence d'effets indésirables gastro-intestinaux (tels que douleurs abdominales et diarrhée) plus élevée que les patients non traités par la méthadone. Chez les patients traités par la méthadone pour leur pathologie douloureuse, des symptômes évocateurs d'un sevrage aux opioïdes sous traitement par naloxégol 25 mg ont été observés dans quelques cas (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients prenant de la méthadone comme traitement de dépendance aux opioïdes n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique et l'utilisation de naloxégol chez ces patients doit être envisagée avec prudence.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des cas de douleurs abdominales sévères et de diarrhée ont été observés lors des études cliniques avec la dose de 25 mg, se produisant typiquement peu de temps après l'instauration du traitement. La fréquence d'arrêts du traitement était plus élevée chez les patients recevant la dose de 25 mg comparativement au placebo (en raison d'une diarrhée 0,7% avec le placebo versus 3,1% avec naloxégol 25 mg; en raison de douleurs abdominales 0,2% versus 2,9% avec naloxégol 25 mg). Une diminution de la dose à 12,5 mg est à envisager chez les patients présentant des événements indésirables gastro-intestinaux graves en fonction de la réponse et de la tolérance de chaque patient.

Syndrome de sevrage aux opioïdes

Des cas de syndrome de sevrage aux opioïdes ont été signalés dans le programme clinique du naloxégol (DSM-5). Le syndrome de sevrage aux opioïdes est un ensemble d'au moins trois des signes ou symptômes suivants: humeur dysphorique, nausées ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou rhinorrhée, dilatation pupillaire ou piloérection ou transpiration, diarrhée, bâillement, fièvre ou insomnie. Le syndrome de sevrage aux opioïdes se développe généralement dans les minutes à plusieurs jours suivant l'administration d'un antagoniste des opioïdes. Si un syndrome de sevrage aux opioïdes est suspecté, le patient doit arrêter de prendre Moventig et contacter son médecin.

Insuffisance rénale

La dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique sévère

L'utilisation de naloxégol chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée. L'utilisation de naloxégol n'est pas recommandée chez ces patients.

Douleurs cancéreuses

L'expérience clinique de l'utilisation du naloxégol chez les patients souffrant de douleurs cancéreuses ayant développé une CIO est très limitée. Il convient donc d'être prudent en cas de prescription de naloxégol chez ces patients.

Enfants et adolescents

Moventig n'est pas recommandé pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents en dessous de 18 ans car il n'a pas été étudié dans cette population. Chez des nourrissons de moins de 6 mois devant être traités par un opioïde, il est probable que l'utilisation simultanée de naloxégol provoque un syndrome de sevrage en raison de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique.

Interactions

Compte-tenu de son mécanisme d'action d'antagoniste des récepteurs µ-opioïdes d'action périphérique, le naloxégol ne doit pas être administré en même temps qu'un autre antagoniste opioïde.

Le naloxégol est principalement métabolisé par les enzymes du CYP3A et constitue un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Dans une étude d'interaction ayant eu recours à la pupillométrie pour mesurer l'effet de myosis induit par la morphine, le naloxégol n'a pas antagonisé cet effet médié par la voie centrale en présence de quinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp. L'administration simultanée d'un inhibiteur de la P-gp ne change pas de façon significative la distribution du naloxégol dans le système nerveux central.

Le naloxégol est un substrat sensible de l'enzyme CYP3A4 et un substrat du transporteur P-gp. L'administration simultanée d'inhibiteurs doubles de la P-gp, qui sont aussi des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 conduit à une augmentation significative de la concentration plasmatique de naloxégol. A l'inverse, l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 conduit à des concentrations plasmatiques diminuées.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Le jus de pamplemousse est considéré comme un inhibiteur du CYP3A4. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation concomitante du naloxégol et du jus de pamplemousse. La consommation concomitante du jus de pamplemousse lors de la prise de naloxégol devrait en principe être évitée et envisagée seulement après consultation d'un professionnel de santé.

Moventig n'est pas recommandé chez les patients traités par des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis).

La dose initiale pour les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 est de 12,5 mg une fois par jour. Si elle est bien tolérée, la dose peut être augmentée à 25 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients traités par des inhibiteurs faibles du CYP3A4.

Inhibiteurs de la P-gp

Aucune donnée n'est disponible concernant la prise simultanée de Moventig et d'un pur inhibiteur de la P-gp, car les inhibiteurs de la P-gp cliniquement pertinents sont aussi des inhibiteurs du CYP3A4. Les doses recommandées en cas de co-administration de Moventig et de médicaments qui inhibent à la fois la P-gp et le CYP3A4 se basent pour cette raison sur le statut de l'inhibiteur du CYP3A4 (puissant, modéré ou faible). La modification de l'exposition au naloxégol correspond directement à la classification de l'inhibiteur du CYP3A4 administré simultanément (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Enfants et adolescents

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez des adultes entre 18 et 85 ans.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation du naloxégol chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez les animaux ont montré une certaine toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

La barrière hémato-encéphalique n'étant complètement formée qu'après six mois de vie, il existe un risque de provoquer un sevrage aux opioïdes chez le fœtus en cas d'utilisation d'un antagoniste des récepteurs opioïdes chez une mère recevant un traitement concomitant par un opioïde. Le naloxégol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice ne soit supérieur au risque potentiel pour le fœtus ou le nouveau-né.

Allaitement

On ignore si le naloxégol passe dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez le rat ont mis en évidence le passage du naloxégol dans le lait.

Aux doses thérapeutiques, la plupart des opioïdes (p.ex. morphine, péthidine, méthadone) sont excrétés dans le lait maternel en quantités minimales. Compte-tenu de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique chez les nouveau-nés, il existe un risque que le naloxégol provoque un sevrage aux opioïdes chez le nourrisson allaité dont la mère reçoit un agoniste des récepteurs opioïdes. L'utilisation chez les femmes qui allaitent n'est donc pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'aptitude à la conduite sous naloxégol. Sur la base des études cliniques contrôlées et du profil pharmacologique connu, aucune influence significative sur l'aptitude à la conduite ou la capacité à utiliser des machines n'est escomptée.

Effets indésirables

Dans les données regroupées des essais cliniques de phase III Kodiac 4 et Kodiac 5, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le naloxégol (≥5%) étaient: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, céphalées et flatulences. La majorité des effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus en début de traitement et se sont résolus lors de la poursuite du traitement.

Les effets indésirables sont classés par fréquence et par Classe de Système d'Organe (SOC). Les catégories de fréquence ont été définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10 à ≥1/100); occasionnel (<1/100 à ≥1/1000); rare (<1/1'000 à ≥1/10'000) et inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent: nasopharyngite.

Affections du système immunitaire

Inconnu: hypersensibilité

Affections du système nerveux central

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: syndrome de sevrage aux opioïdes^a.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: douleurs abdominales^b, diarrhée.

Fréquent: flatulence, nausée, vomissement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: hyperhidrose.

^a Le naloxégol aux doses thérapeutiques subit un passage minimal à travers la barrière hémato-encéphalique. Chez certains patients, toutefois, un ensemble de symptômes a été rapporté, ressemblant au syndrome de sevrage aux opioïdes d'action centrale. La plupart des cas rapportés ont été observés peu de temps après l'administration initiale du médicament et ont été d'intensité légère ou modérée.

b Regroupe les termes préférés MedDRA suivants: «douleur abdominale», «douleur abdominale haute», «douleur abdominale basse» et «douleur gastro-intestinale». La plupart de ces événements ont été d'intensité légère à modérée, ils sont survenus dans les trois jours suivant l'instauration du traitement et ils ont souvent été décrits avec une composante de troubles à type de crampes.

Note: le choix des EI et les fréquences indiquées se réfèrent à la dose de 25 mg.

Surdosage

Des doses de naloxégol allant jusqu'à 1000 mg ont été administrées à des volontaires sains au cours des études cliniques et en général bien tolérées. Un effet potentiel sur le SNC (inversion du myosis induit par les opioïdes, mesuré par pupillométrie) a toutefois été observé chez un volontaire dans le groupe 250 mg et chez un volontaire dans le groupe 1000 mg. Dans une étude clinique chez des patients atteints de CIO, une dose quotidienne de 50 mg a été associée à une incidence augmentée d'effets gastro-intestinaux intolérables (principalement douleur abdominale).

Aucun antidote n'est connu pour le naloxégol et la dialyse s'est révélée être inefficace comme moyen d'élimination dans une étude clinique chez des patients avec insuffisance rénale.

En cas de surdosage de naloxégol chez un patient sous traitement opioïde, le patient doit être étroitement surveillé afin de rechercher des symptômes éventuels de sevrage aux opioïdes ou de perte de l'effet analgésique central. En cas de surdosage connu ou suspecté de naloxégol, un traitement symptomatique doit être instauré ainsi qu'une surveillance des fonctions vitales.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: laxatifs, antagonistes du récepteur μ-opioïde périphérique.

Code ATC: A06AH03

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Le naloxégol est un dérivé PEGylé de l'antagoniste du récepteur μ-opioïde naloxone. La PEGylation réduit la perméabilité passive du naloxégol et fait également de cette molécule un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Compte-tenu de la faible perméabilité et de l'efflux plus important du naloxégol au travers de la barrière hémato-encéphalique, liés aux propriétés de substrat de la P-gp, la pénétration du naloxégol dans le SNC est minimale.

Les études in vitro montrent que le naloxégol est un antagoniste compétitif au niveau du récepteur μ-opioïde. Le naloxégol agit en se liant aux récepteurs μ-opioïdes dans le tractus gastro-intestinal, ciblant les causes sous-jacentes de la CIO (à savoir la réduction de la motilité gastro-intestinale, l'hypertonicité et l'augmentation de l'absorption des liquides résultant du traitement opioïde au long cours).

Le naloxégol fonctionne comme antagoniste du récepteur μ-opioïde d'action périphérique dans le tractus gastro-intestinal, diminuant par ce moyen les effets constipants des opioïdes sans entraver leurs effets analgésiques sur le système nerveux central.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité du naloxégol ont été établies dans deux études parallèles en double aveugle, contrôlées versus placebo, conduites chez des patients souffrant de douleurs non cancéreuses et ayant développé une CIO (études Kodiac 4 et Kodiac 5). La population comprenait respectivement 61 et 63% de femmes. Environ la moitié des patientes et des patients (48 et 52%) avaient un IMC de 30 ou plus. Les dorsalgies étaient le type de douleur le plus fréquent (56 et 57%). Les patients prenant au minimum 30 unités d'équivalent morphine (UEM) d'opioïdes par jour depuis au moins 4 semaines avant l'inclusion et souffrant d'une CIO auto-rapportée étaient éligibles. La CIO a été confirmée à l'issue d'une période de pré-inclusion de deux semaines et elle a été définie comme <3 selles spontanées (SS) par semaine en moyenne, avec des symptômes de constipation associés à au moins 25% des selles. Les patients n'étaient autorisés à utiliser aucun laxatif autre que le laxatif de secours bisacodyl s'ils n'avaient pas eu de selles depuis 72 heures. Une SS a été définie comme une selle évacuée sans prise d'un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.

L'efficacité et la durée de l'effet ont été mesurées dans le cadre du critère principal d'évaluation, à savoir la réponse au cours de la période de traitement de 12 semaines par le naloxégol, la réponse étant définie comme ≥3 SS par semaine et une variation ≥1 SS par semaine par rapport à l'inclusion lors d'au moins 9 des 12 semaines de l'étude et lors de 3 des 4 dernières semaines.

S'agissant du critère principal d'évaluation, une différence statistiquement significative a été constatée entre la dose de 25 mg et le placebo dans les études Kodiac 4 (p= 0,001) et Kodiac 5 (p= 0,021). La signification statistique pour le groupe de traitement à 12,5 mg versus placebo a été observée dans l'étude Kodiac 4 (p= 0,015) mais pas dans Kodiac 5. Dans l'étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg ont été respectivement de 29,4%, 40,8% et 44,4%; dans l'étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants ont été de 29,3%, 34,9% et 39,7%.

Aucun effet lié à l'âge, au sexe ou au poids corporel n'a été observé sur l'efficacité du naloxégol. Les patients ayant participé aux études Kodiac 4 et Kodiac 5 recevaient des opioïdes très divers. L'efficacité du traitement s'est révélée constante aux différentes doses d'opioïdes.

L'évaluation de la réponse au médicament de l'étude a eu lieu chez des patients ayant rapporté une réponse insuffisante aux laxatifs (survenue de symptômes de CIO pendant les phases d'utilisation de laxatifs au cours des deux semaines précédant l'inclusion). Dans l'étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg ont été de 28,8%, 42,6% et 48,7%. Dans l'étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants étaient de 31,4%, 42,4% et 46,8%. Il y a eu une amélioration statistiquement significative avec la dose de 25 mg versus placebo dans les études Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p = 0,014); la significativité statistique a été observée s'agissant de l'amélioration dans le groupe de traitement par 12,5 mg dans l'étude Kodiac 4 (p = 0,028) mais pas dans l'étude Kodiac 5.

Le délai d'obtention de la première SS après la prise de la première dose a été plus court avec la dose de 25 mg versus placebo dans les deux études Kodiac 4 et 5 (p <0,001 dans les deux études).

Le délai d'obtention de la première SS a été significativement plus court dans le groupe sous 12,5 mg versus placebo dans l'étude Kodiac 4 (p <0,001) mais pas dans l'étude Kodiac 5 en appliquant la procédure de tests multiples. Dans l'étude Kodiac 4, le délai médian d'obtention de la première SS après la première dose a été de 35,8 heures, 20,4 heures et 5,9 heures avec le placebo, la dose de 12,5 mg et la dose de 25 mg respectivement. Dans l'étude Kodiac 5, les délais correspondants d'obtention de la première SS ont été respectivement de 37,2 heures, 19,3 heures et 12,0 heures.

Il y a eu une augmentation statistiquement significative du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS avec la dose de 25 mg dans les études Kodiac 4 et Kodiac 5 (p <0,001 dans les deux études).

La dose de 25 mg a amélioré l'effort de défécation (étude Kodiac 4 p = 0,008, étude Kodiac 5 p <0,001), la consistance des selles (Kodiac 4 p=0,042, Kodiac 5 p<0,001). Il y a eu une augmentation du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS complète dans les études Kodiac 4 et Kodiac 5 (p <0,001 dans les deux études).

Aucune différence cliniquement pertinente de l'intensité moyenne de la douleur, de la dose quotidienne d'opioïde ou du score de sevrage aux opioïdes n'a été observée entre le naloxégol 12,5 mg, 25 mg et le placebo sur la période d'étude de 12 semaines.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le naloxégol est absorbé rapidement, la concentration maximale (C_max) étant atteinte en moins de 2 heures. Chez une majorité de sujets, un pic de concentration plasmatique secondaire de naloxégol a été observé environ 0,4 à 3 heures après le premier pic. Le cycle entérohépatique pourrait être une explication puisqu'une excrétion biliaire importante a été observée chez le rat.

Effets de l'alimentation: un repas riche en graisses a augmenté l'importance et la vitesse d'absorption du naloxégol. La C_max et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) ont augmenté d'environ respectivement 30% et 45%.

Le comprimé de naloxégol, lorsqu'il est écrasé et mélangé dans de l'eau, administré par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présente une biodisponibilité comparable à celle du comprimé entier, avec un t_max médian respectivement de 0,75 et 1,50 heures (compris entre 0,23 et 5,02 heures) pour le comprimé écrasé administré par voie orale et pour le comprimé écrasé administré par une sonde naso-gastrique.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen au cours de la phase terminale (Vz/F) chez les volontaires sains a été compris entre 968 et 2140 l sur l'ensemble des groupes de dose et l'ensemble des études. Les résultats d'une analyse quantitative par autoradiographie du corps entier (QWBA) chez le rat et l'absence d'antagonisme des effets des opioïdes sur le SNC chez l'être humain à des doses de naloxégol inférieures à 250 mg témoignent d'une distribution minimale du naloxégol dans le SNC. La liaison du naloxégol aux protéines plasmatiques chez l'être humain est faible et la fraction non liée est comprise entre 80% et 100%.

Métabolisme

Dans une étude d'équilibre de masse chez l'être humain, 6 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma, l'urine et les fèces. Ces métabolites représentent plus de 32% de la dose administrée et ils ont été formés par N-déalkylation, O-déméthylation, oxydation et perte partielle de la chaîne de PEG. Aucun des métabolites ne représentait >10% des concentrations plasmatiques de la molécule mère ou de la quantité totale de molécule mère et de ses métabolites.

Élimination

Après l'administration orale de naloxégol radiomarqué, 68% et 16% de la dose totale administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et l'urine. La molécule mère excrétée dans l'urine a représenté moins de 6% de la dose totale administrée. Ainsi, l'excrétion rénale est une voie d'élimination mineure pour le naloxégol. Dans les études de pharmacologie clinique, la demi-vie du naloxégol administré à des doses thérapeutiques a été comprise entre 6 et 11 heures.

Linéarité/non-linéarité

Sur l'intervalle de doses évaluées, la concentration plasmatique maximale et l'ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose ou quasiment proportionnelle à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Age et sexe

Il existe un faible effet de l'âge sur la pharmacocinétique du naloxégol (augmentation d'environ 0,7% de l'ASC pour chaque année d'âge supplémentaire). Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés. Les patients âgés de plus de 65 ans étaient suffisamment représentés dans les études de phase III. Il n'y a pas d'effet du sexe sur la pharmacocinétique du naloxégol.

Origine ethnique

L'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du naloxégol est faible (diminution d'environ 20% de l'ASC du naloxégol lors de la comparaison des autres groupes versus les Caucasiens) et par conséquent aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

La clairance rénale étant une voie mineure d'élimination du naloxégol, l'impact de l'insuffisance rénale, quelle que soit son intensité (c.-à-d. modérée, sévère et insuffisance rénale terminale), sur la pharmacocinétique du naloxégol a été minime chez la plupart des sujets. Toutefois, chez 2 des 8 patients (dans les deux groupes d'insuffisance rénale, modérée et sévère, mais pas dans le groupe d'insuffisance rénale terminale), des augmentations de l'exposition au naloxégol jusqu'à un facteur 10 ont été observées. Chez ces patients, l'insuffisance rénale peut affecter d'autres voies d'élimination (métabolisme intestinal/hépatique des médicaments), entraînant une augmentation de l'exposition. La dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg.

En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition au naloxégol chez les patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse a été similaire à celle des volontaires sains ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Une diminution inférieure à 20% de l'ASC et une diminution de 10% de la C_max ont été observées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B de Child-Pugh). L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été évalué. L'utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

A des doses orales allant jusqu'à 1000 mg/kg par jour (plus de 1000 fois l'exposition thérapeutique [ASC] chez l'être humain en administrant la dose recommandée chez l'être humain de 25 mg/jour), le naloxégol n'a pas révélé d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.

Dans des études portant sur la toxicité au stade du développement chez le rat et le lapin, le naloxégol administré à des doses élevées, toxiques pour la mère chez le rat, a conduit à des malformations isolées. A cette dose, l'exposition était au moins 79 fois supérieure à l'exposition thérapeutique. Chez le rat, le naloxégol n'a pas entraîné de toxicité pré- ou postnatale notable.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65205 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Kyowa Kirin Sàrl, Genève.

Mise à jour de l’information

Avril 2018.