Akynzeo Cape 300mg / 0.5mg

OEMéd

Qu'est-ce que Akynzeo et quand doit-il être utilisé?

Akynzeo est une association médicamenteuse qui contient deux principes actifs, le nétupitant et le palonosétron. Le nétupitant appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes du récepteur NK₁, et le palonosétron appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes de la sérotonine (5-HT₃).

Akynzeo est indiqué pour la prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anti-cancéreuses chez les patients adultes, selon prescription du médecin.

Quand Akynzeo ne doit-il pas être pris?

N'utilisez jamais Akynzeo

• si vous êtes allergique (hypersensible) au palonosétron, au nétupitant, ou à l'un des autres composants contenus dans Akynzeo.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Akynzeo?

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien:

• si vous avez une maladie du foie.
• si vous avez une occlusion intestinale aiguë ou des antécédents de constipation fréquente.
• si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de modifications du rythme cardiaque.
• si vous avez d'autres problèmes cardiaques.
• si vous présentez un déséquilibre de certains minéraux dans le sang tels que le potassium et le magnésium, qui n'a pas été traité.

Akynzeo ne doit pas être utilisé les jours suivant la chimiothérapie, sauf si vous devez recevoir un autre cycle de chimiothérapie, après un intervalle d'au moins deux semaines.

Akynzeo ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Akynzeo peut influencer l'effet d'autres médicaments pris en même temps ou après un traitement avec Akynzeo.

Certains médicaments peuvent nécessiter un ajustement de leur dosage lorsqu'ils sont administrés avec Akynzeo. Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez d'autres médicaments, en particulier:

• certains médicaments utilisés pour le traitement de dépressions et/ou de troubles anxieux (appelés ISRS, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ou IRSNa, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline).
• des médicaments qui peuvent provoquer des anomalies du rythme cardiaque
• des médicaments chimiothérapeutiques
• certains antibiotiques ou médicaments destinés à traiter les mycoses
• la dexaméthasone (qui peut être utilisée pour traiter les nausées et vomissements)
• le midazolam (un médicament utilisé comme sédatif ou pour traiter des états d'anxiété)

Akynzeo peut provoquer des étourdissements ou une fatigue. Vous devriez éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines après la prise d'Akynzeo.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien

• si vous souffrez d'une autre maladie,
• si vous êtes allergique ou
• si vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Akynzeo peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Akynzeo.

Allaitement

On ne sait pas si Akynzeo est excrété dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas prendre Akynzeo si vous allaitez ou prévoyez de le faire. Parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

Comment utiliser Akynzeo?

La dose recommandée est une gélule d'Akynzeo environ 1 heure avant le début de chaque cycle de chimiothérapie.

Akynzeo peut-être pris avec ou en dehors des repas.

Si vous pensez que vous pouvez avoir pris plus d'Akynzeo que vous n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Akynzeo peut-il provoquer?

Vous devez arrêter de prendre Akynzeo et consulter immédiatement votre médecin si vous remarquez un des effets indésirables suivants, qui peuvent nécessiter un traitement médical urgent:

de l'urticaire, une éruption, des démangeaisons, des difficultés pour respirer ou pour avaler: ce sont des signes de réaction allergique.

Effets indésirables fréquents:

• Maux de tête, constipation, sensation de fatigue.

Effets indésirables peu fréquents:

• diminution du nombre de globules blancs (montré par les analyses de sang)
• élévation des taux de certaines enzymes, y compris les enzymes du foie (montré par les analyses de sang)
• élévation du taux de créatinine, une mesure de la fonction rénale (montré par les analyses de sang)
• anomalies de la transmission de l'influx électrique dans le cœur (montrées par un électrocardiogramme)
• troubles du muscle cardiaque
• élévation de la pression sanguine
• inconfort abdominal (estomac), indigestion, hoquet, flatulences ou diarrhée
• vertiges, étourdissements ou troubles du sommeil
• diminution de l'appétit
• faiblesse générale
• perte des cheveux

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Ne pas utiliser Akynzeo après la date de péremption qui est mentionnée sur la plaquette thermoformée et la boîte après «EXP».

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Akynzeo?

1 gélule contient 0.5 milligramme de palonosétron (sous forme de chlorhydrate) et 300 milligrammes de nétupitant, butylhydroxyanisole (E320) comme antioxydant, ainsi que d'autres excipients.

Numéro d'autorisation

65499 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Akynzeo? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Akynzeo est disponible en pharmacie, sur ordonnance médicale.

Boîte de 1 gélule.

Titulaire de l'autorisation

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne,

Fabricant

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlande.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2015 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

OOMed

Che cos’è Akynzeo e quando si usa?

Akynzeo è un medicamento combinato che contiene due principi attivi, il netupitant e il palonosetron. Il netupitant appartiene ad una categoria di medicinali noti come antagonisti del recettore NK₁. Il palonosetron appartiene ad una categoria di medicinali noti come antagonisti della serotonina (5-HT₃).

Akynzeo è indicato per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica in pazienti adulti, secondo prescrizione medica.

Quando non si può assumere Akynzeo?

Non prenda Akynzeo:

• se è allergico (ipersensibile) al netupitant o al palonosetron o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Ankynzeo.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Akynzeo?

Informi il suo medico o il suo farmacista:

• se ha una malattia al fegato
• se ha un'occulsione intestinale acuta o se ha sofferto in passato di stitichezza frequente
• se lei o uno dei suoi parenti stretti ha avuto in passato degli antecedenti di disturbi del ritmo cardiaco
• se ha qualsiasi altro problema al cuore
• se soffre di uno squilibrio dei minerali nel sangue, come potassio e magnesio, che non è stato trattato.

Akynzeo non deve essere utilizzato nei giorni seguenti la chemioterapia, a meno che lei non sia sottoposto ad un altro ciclo di chemioterapia, dopo un intervallo di almeno due settimane.

Akynzeo non deve essere utilizzato nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Akynzeo può influire sull'effetto di altri medicamenti presi contemporaneamento o dopo un trattamento con Akynzeo.

La co-somministrazione di Akynzeo con alcuni medicamenti può necessitare un aggiustamento della loro dose. Informi il medico o il farmacista se sta assumendo altri medicinali, in particolare:

• alcuni medicamenti per il trattamento delle depressioni e/o dei disturbi d'ansia (i cosiddetti SSRI o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, o SNRI o inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina)
• medicinali che possono causare delle anomalie del battito cardiaco
• alcuni medicinali chemioterapici
• alcuni antibiotici o alcuni medicinali destinati al trattamento delle micosi
• desametasone (che può essere usato per il trattamento della nausea e del vomito)
• midazolam (utilizzato come sedativo o per il trattamento di stati d'ansia)

Akynzeo può causare capogiri o stanchezza. Dopo l'assunzione di Akynzeo dovrebbe evitare di guidare veicoli e di usare macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di propria iniziativa!).

Si può assumere Akynzeo durante la gravidanza o l’allattamento?

Gravidanza

Se è in corso una gravidanza, o se sospetta una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere Akynzeo.

Allattamento

Non è noto se Akynzeo passi nel latte materno. Se prende Akynzeo deve dunque rinunciare ad allattare o pianificare un'allattamento.

Chieda consiglio al medico o al farmacista.

Come usare Akynzeo?

La dose raccomandata è una capsula di Akynzeo circa 1 ora prima di iniziare ogni ciclo di chemioterapia.

Può prendere Akynzeo con o senza cibo.

Se pensa di avere preso Akynzeo più di quanto deve, informi immediatamente il medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Akynzeo?

Smetta di prendere Akynzeo e informi immediatamente il medico se nota uno degli effetti collaterali seguenti che potrebbero necessitare un trattamento medico urgente:

orticaria, eruzione cutanea, prurito, difficoltà di respirazione o di deglutizione: questi sono segni di una reazione allergica.

Effetti indesiderati comuni:

Mal di testa, stitichezza, sensazione di stanchezza.

Effetti indesiderati non comuni:

• basso livello di globuli bianchi (evidenziato nelle analisi del sangue)
• alti livelli di alcuni enzimi, inclusi enzimi del fegato (evidenziati nelle analisi del sangue)
• alti livelli di creatinina, che misura la funzione renale (evidenziati nelle analisi del sangue)
• anomalie della trasmissione dell'influsso elettrico nel cuore (evidenziate nell'elettrocardiogramma)
• disturbi del muscolo cardiaco
• aumento della pressione sanguigna
• sensazione di malessere addominale (stomaco), indigestione, singhiozzo, flatulenza o diarrea
• vertigini, sensazione di capogiro o disturbi del sonno
• diminuzione dell'appetito
• debolezza generale
• perdita dei capelli

Se avverte come grave uno degli effetti menzionati o se osserva effetti collaterali qui non descritti, informi il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Non usi Akynzeo dopo la data di scadenza che è riportata sul blister e sulla scatola dopo «EXP».

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Akynzeo?

1 capsula contiene 0.5 milligrammi di palonosetron (sotto forma di cloridrato) e 300 milligrammi di netupitant, l'antiossidante butilidrossianisolo (E320) e altri eccipienti.

Numero dell’omologazione

65499 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Akynzeo? Quali confezioni sono disponibili?

Akynzeo è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezioni da 1 capsula rigida.

Titolare dell’omologazione

Vifor SA, Villars-sur-Glâne.

Fabbricante

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irlanda.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2015 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Netupitant, Palonosetron (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe: Antiox. E320, excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Hartkapsel enthält 300 Milligramm Netupitant und 0.5 Milligramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Opake, weisse und karamellfarbene Gelatinekapsel, mit dem Aufdruck «HE1».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akynzeo ist, in Kombination mit Dexamethason, bei Erwachsenen indiziert zur:

• Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
• Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene

1 Kapsel Akynzeo etwa eine Stunde vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus oral verabreicht.

Auf Basis der verfügbaren klinischen Studien ist Akynzeo im Abstand von mindestens 2 Wochen im Falle von wiederholten Chemotherapiezyklen zu verabreichen.

Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo um etwa 50% zu reduzieren:

• stark emetogene Chemotherapie: 12 mg Dexamethason oral verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie am Tag 1; 8 mg oral verabreicht 1× täglich an den Tagen 2-4.
• mässig emetogene Chemotherapie: 12 mg Dexamethason oral verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie am Tag 1. Die Verabreichung von Dexamthason an den Tagen 2-4 ist nicht nötig (siehe Tabelle 2 und Tabelle 4 im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», die die Behandlungschemen der MEC- und HEC-Studien darlegen.)

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion wird eine Dosierungsanpassung nicht als erforderlich erachtet.

Die renale Ausscheidung ist bei Netupitant vernachlässigbar.

Eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron.

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28%. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥9) vor. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Akynzeo behandelt werden.

Art der Anwendung

Oral einzunehmende Kapsel. Die Hartkapsel muss ganz geschluckt werden.

Akynzeo kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Palonosetron die Dickdarmtransitzeit verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestisch bekannter Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte, wurden in Zusammenhang mit der Gabe von 750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.

Unter Anwendung von 5-HT₃-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Eine entsprechende Überwachung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome wird empfohlen.

Eine spezifische und eingehende Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die EKG-Parameter. Da Akynzeo jedoch einen 5-HT₃-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen, Vorsicht geboten.

Risikofaktoren sind Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Überleitungsstörungen sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung von Akynzeo korrigiert werden.

Akynzeo sollte in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden, es sei denn ein weiterer Chemotherapiezyklus ist vorgesehen.

Akynzeo enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Akynzeo kann Spuren von Lecithin aus Soja enthalten. Daher sollten Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Soja genauestens auf Anzeichen einer allergischen Reaktion überwacht werden.

Interaktionen

Wenn Akynzeo gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitor angewendet wird, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen.

Wenn Akynzeo gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivität induzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Akynzeo führen.

Akynzeo kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden.

Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt.

In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4.

Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden.

Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf in vitro Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.

Interaktion mit serotonergen Arzneimitteln (z.B. SSRI und SNRI):

Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT₃-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.

Interaktion zwischen oral angewendetem Netupitant und Palonosetron:

Zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Interaktion mit CYP3A4-Substraten:

Dexamethason:

Die Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo zu reduzieren (siehe Behandlungschema der klinischen Studien im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Netupitant zusammen mit einem Dexamethason-Schema (20 mg an Tag 1, anschliessend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) erhöhte die Exposition gegenüber Dexamethason in einem zeit- und dosisabhängigen signifikanten Ausmass.

Bei gleichzeitiger Gabe von 300 mg Netupitant vergrösserten sich die AUC_0-24 (Tag 1), die AUC_24-36 (Tag 2) sowie die AUC_84-108 und die AUC_84-∞ (Tag 4) von Dexamethason um einen Faktor 2,4.

Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37% bzw. 21% erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet.

Interaktion mit oralen Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer oralen Einzelgabe von 60 μg Ethinylestradiol und 300 μg Levonorgestrel hatte Akynzeo keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol, aber vergrösserte die AUC von Levonorgestrel um einen Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet.

Erythromycin und Midazolam

Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Verabreichung von Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-Fache erhöht. Dies wurde aber nicht als klinisch relevant erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant blieb bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Wirkstoffe und Akynzeo gleichzeitig angewendet werden.

Interaktion mit CYP2C9-Substraten

Interaktionen mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin, Tolbutamid) sind wenig wahrscheinlich.

In vitro Studien an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass weder Palonosetron noch Netupitant CYP2C9-Induktoren oder -Inhibitoren sind.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo

Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Rifampicin) ist daher Vorsicht geboten.

Weitere Wechselwirkungen

Es ist unwahrscheinlich, dass Akynzeo mit Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Palonosetron und von Netupitant bei Schwangeren vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt «Präklinischen Daten»). Akynzeo sollte daher bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordere eine Behandlung mit Palonosetron und Netupitant.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über einen Übergang von Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch vor. Ein Risiko für die Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Therapie unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Netupitant und Palonosetron auf die Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Akynzeo auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da Akynzeo Schwindel, Schläfrigkeit oder Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Akynzeo wurde an 1169 Krebspatienten erhoben, die mindestens einen Zyklus einer stark (n=221) oder mässig (n=958) emetogenen Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung erhielten. Unter diesen Patienten erhielten 782 Patienten Akynzeo während mindestens 4 Zyklen, und 321 Patienten während mindestens 6 aber bis max. 12 Chemotherapiezyklen.

Alle Patienten haben eine orale Einmalgabe von Akynzeo eine Stunde vor jedem Chemotherapiezyklus erhalten. In allen Studien wurde gleichzeitig Dexamethason verabreicht (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Tabellen 2, 4 und 6). Nebenwirkungen, die vom Studienleiter als arzneimittelbedingt erachtet wurden, wurden in ca. 13% der mit Akynzeo behandelten Patienten beobachtet. Die Therapie mit Akynzeo wurde wegen unerwünschten Reaktionen bei 3,7% der Patienten unterbrochen.

Das Nebenwirkungsprofil war in allen Zyklen ähnlich.

Folgende Nebenwirkungen wurden bei ≥1% der mit Akynzeo für einen oder mehrere Zyklen behandelten Patienten berichtet:

Tabelle 1 – Nebenwirkungen, die bei ≥1% der Patienten, die mit Akynzeo in einer Studie über Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen eintraten (alle Zyklen)

In «Chemotherapie-induzierten Nausea und Erbrechen» Studien wurden bei mindestens zwei mit Akynzeo behandelten Patienten folgende gelegentliche Nebenwirkungen (<1/100, ≥1/1'000) berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukozytose, Neutropenie.

Herzerkrankungen

Atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Kardiomyopathie, Überleitungsstörung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Blähungen, Bauschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie.

Untersuchungen

Lebertransaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinkinase im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Elektrokardiogramm QT verlängert, Elektrokardiogramm ST-T Strecke abnormal.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetit vermindert.

Erkrankungen des Nervensystems

Benommenheit/Schwindelgefühl.

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schluckauf.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie, Urtikaria.

Gefässerkrankungen

Bluthochdruck.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Akynzeo liegen nicht vor. Netupitant-Dosen bis zu 600 mg und Palonosetron-Dosen bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien ohne Verträglichkeitsprobleme angewendet. Im unwahrscheinlichen Falle einer Überdosierung muss Akynzeo abgesetzt werden, und Symptombekämpfung sowie sonstige unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron können unter Umständen Brechmittel unwirksam sein.

Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt. Aufgrund des grossen Verteilungsvolumens von Palonosetron und Netupitant ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Überdosierung mit Akynzeo.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AA055, Palonosetron, Kombinationen (provisorisch)

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-(5-HT₃)- und Neurokinin-1 (NK₁) Antagonisten.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK₁)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT₃), Dopamin, und Kortikosteroid-Rezeptoren.

Palonosetron ist ein selektiver 5-HT₃-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren.

Die Chemotherapie kann mit einer hohen Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere mit bestimmten Zytostatika wie z.B. Cisplatin.

Die 5-HT₃-Rezeptoren liegen auf den Nervenenden des Vagus nervus (peripherisches Niveau) und in der «Chemoreceptor Trigger Zone» der Area Postrema (zentrales Niveau).

Allgemein wird annerkannt dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT₃-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.

Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT₃) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT₃ Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist.

Die verzögert auftretende Emesis wurde hauptsächlich mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK₁)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht.

Wie in vitro und in vivo Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass, obwohl Palonosetron nicht an den NK₁-Rezeptoren bindet, hemmt es dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK₁/Substanz-P Übertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern.

Pharmakodynamische Wirkungen

NK₁-Rezeptorbelegung

Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungschema von Netupitant bei CINE wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt.

Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und eine prozentual hohe Abdeckung der NK₁-Rezeptoren im Gehirn erfolgt.

Mit allen Dosierungen konnte eine relativ lange Hemmung der NK₁-Rezeptoren erzielt werden.

Die striatale NK1-Rezeptorbelegung zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant war 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% bzw. 76,0%.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert.

Studie bei stark emetogener Chemotherapie

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie an 694 Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Einzelgaben von oral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei Krebspatienten, die ein Chemotherapieschema unter Einschluss von Cisplatin (mediane Dosis = 75 mg/m²) erhielten, mit einer oralen Einzelgabe von Palonosetron verglichen. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte bei 135 Patienten, die eine orale Einzelgabe von Akynzeo (Netupitant 300 mg und Palonosetron 500 Mikrogramm) erhielten, im Vergleich zu 136 Patienten, die oral angewendetes Palonosetron 500 Mikrogramm allein erhielten.

Die Behandlungsschemata für den Akynzeo-Arm und den Arm mit Palonosetron 500 Mikrogramm sind in nachfolgender Tabelle dargestellt (Tabelle 2).

Tabelle 2 – Behandlungschema – HEC-Studie

Unter den 135 mit Akynzeo behandeltenen Patienten waren 43% Frauen und alle waren Kaukasier.

Ihr Alter lag zwischen 19 und 77 Jahren mit einem Durchschnitt von 53 Jahren.

Während der Studie haben 86% der in der Akynzeo-Gruppe behandelten Patienten eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten, zusätzlich zu dem durch dem Protokoll verlangtem Cisplatin.

Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Cyclophosphamid (34% der Patienten), Fluorouracil (24% der Patienten), Etoposid (21% der Patienten) und Doxorubicin (16% der Patienten).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Rate mit komplettem Ansprechen (complete response, CR) (definiert als keine Emesis-Episoden, keine Notfallmedikation) innerhalb von 120 Stunden (Gesamtphase) nach Beginn der Gabe der stark emetogenen Chemotherapie.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren:

• CR (komplettes Ansprechen) während dem Intervall 0-24 Stunden (Akutphase) und dem Intervall 25-120 Stunden (verzögerte Phase);
• Vollständiger Schutz (definiert als kein Erbrechen, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerte Phase.
• Keine Emesis in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase.
• Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung der Resultate dieser Studie.

Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) während der Gesamtphase war in der Akynzeo-Gruppe (89,6%)13,2% höher (KI zu 95%: 4,4 bis 21,9%) (p-Wert = 0,004) als in der Palonosetron-Gruppe (76,5%). Während der Akutphase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) 8,8% (p-Wert = 0,007) höher in der Akynzeo-Gruppe (98,5%) als in der Palonosetron-Gruppe (89,7%). Während der verzögerten Phase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der Akynzeo-Gruppe (90,4%) 10,2% höher (p-Wert = 0,018) als in der Palonosetron-Gruppe (80,1%).

Tabelle 3 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungstherapie und Phase unter einer Chemotherapie basierend auf Cisplatin

^‡ Akutphase: 0-24 Stunden nach Cisplatin-Gabe

^† Verzögerte Phase: 25-120 Stunden nach Cisplatin-Gabe

^§ Gesamtphase: 0-120 Stunden nach Cisplatin-Gabe

Studie bei mässig emetogener Chemotherapie

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrolllierten Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Überlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 500 mcg bei Krebspatienten verglichen, bei denen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eine Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie vorgesehen war. Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe von Dexamethason.

Die untenstehende Tabelle zeigt das orale Behandlungschema für die Akynzeo- und Palonosetron 500 mcg-Gruppe (Tabelle 4).

Tableau 4 – Behandlungschema- MEC-Studie

Nach Abschluss von Zyklus 1 hatten die Patienten die Möglichkeit an einer mehrzyklischen Verlängerung mit derselben Behandlung teilzunehmen, die ihnen in Zyklus 1 zugewiesen worden war. Es gab keine vorab festgelegte Obergrenze für die bei einem bestimmten Patienten mögliche Anzahl aufeinander folgender Wiederholungszyklen. Insgesamt erhielten 1'450 Patienten (Akynzeo n=725; Palonosetron n=725) eine Studienmedikation. Von diesen führten 1'438 Patienten (98,8%) Zyklus 1 zu Ende, und 1286 Patienten (88,4%) setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung fort. Insgesamt 907 Patienten (62,3%) schlossen die mehrzyklische Verlängerung mit bis zu maximal acht Behandlungszyklen ab.

Unter den 725 mit Akynzeo behandelten Patienten waren 711 (98%) Frauen, 79% Kaukasier, 14% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs, <1% Schwarze oder andere. Ihr Alter lag zwischen 22 und 79 Jahren mit einem Durchschnitt von 54 Jahren.

Insgesamt 724 Patienten (99,9%) wurden mit Cyclophosphamid behandelt. Alle Patienten wurden zusätzlich entweder mit Doxorubicin (68,0%) oder mit Epirubicin (32,0%) behandelt.

Währen dem ersten Zyklus haben 32% der 725 mit Akynzeo behandelten Patienten gleichzeitige ein zusätzliches Chemotherapeutikum erhalten. Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Fluorouracil (28,3%) und Docetaxel (2,6%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die CR-Rate in der verzögerten Phase, d.h. 25-120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren:

• Komplettes Ansprechen (CR) während der Akutphase und der Gesamtphase;
• Vollständiger Schutz (definiert als keine Emesis, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der verzögerte Phase, der Akutphase und der Gesamtphase;
• Keine Emesis in der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase;
• Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase.

Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in nachfolgender Tabelle dargestellt.

Tabelle 5 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie – Zyklus 1

^* p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Altersklasse und Region.

^‡ Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema

^† Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema

^§ Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema

Komplettes Ansprechen

Die primäre Wirksamkeitsanalyse erfolgte bei 1449 randomisierten Patienten, die das Chemotherapieschema und die Studienmedikation erhielten.

Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der verzögerten Phase war in der Akynzeo-gruppe (76,9%) um 7,4% (KI zu 95%: 2,9 bis 11,9%) (p-Wert = 0,001) höher als die Palonosetron-Gruppe (69,5%).

Während der Akutphase, war in der Akynzeo-Gruppe (88,4%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 3,4% höher (p-Wert = 0,047) als in der Palonosetron-Gruppe (85,0%).

Während der Gesamtphase, war in der Akynzeo-Gruppe (74,3%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 7,7% höher (p-Wert = 0,001) als in it der Palonosetron-Gruppe (66,6%).

Wiederholungszyklen

In der Extensionsphase der Studie bekamen die Patienten bis zu maximal 7 zusätzliche Behandlungszyklen.

Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit während der verzögerten Phase von jedem Zyklus (Zyklen 2 bis 6) ist nach Behandlungsgruppe in Figur 1 gezeigt.

Eine beschränkte Anzahl Patienten haben mehr als 6 Zyklen erhalten. In allen Behandlungszyklen war die Rate von Patienten mit komplettem Ansprechen und der Anteil Patienten ohne nennenswerte Übelkeit höher mit Akynzeo als mit oral verabreichtem Palonosetron.

Die antiemetische Aktivität von Akynzeo blieb über alle Wiederholungszyklen erhalten.

Figur 1 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten (komplettes Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit) nach Behandlungsgruppe und Phase während der verzörgerten Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie

Von Patienten berichtete Ergebnisse

Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde mithilfe des Fragebogens «Functional Living Index-Emesis» (FLIE) erhoben, ein speziell für die Beurteilung von Übelkeit und Erbrechen validiertes Befragungsinstrument, mit welchem die Patienten selbst den Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf das tägliche Leben bewerten.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die insgesamt keinen Einfluss auf den Alltag angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5%) um 6,3% höher (p-Wert = 0,005) als in der Palonosetron-Gruppe (72,1%).

Der prozentuale Anteil von Patienten, die keinen Einfluss auf den Alltag im Bereich Erbrechen angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5%) um 5,6% höher (p-Wert = 0,001) als in der Palonosetron-Gruppe (84,4%).

Der prozentuale Anteil von Patienten, die keinen Einfluss auf den Alltag im Bereich Übelkeit angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (71,5%) um 5,8% höher (p-Wert = 0,015) als in der Palonosetron-Gruppe (65,8%).

Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mässig emetogene Chemotherapie erhielten

In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, doppel-Placebo, ungleichgewichteten (3:1), Verum-kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einem antiemetischen Behandlungsschema mit Aprepitant und Palonosetron bei Krebspatienten verglichen, bei denen entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mässig emetogene Chemotherapie vorgesehen war.

Am ersten Tag, und vor dem ersten Chemotherapiezyklus, wurden die Patienten nach einem 3:1 Randomisierungsschema den Studienarmen zugeteilt wie in der Tabelle 6 nach emetogenem Potenzial aufgeführt.

Tabelle 6 – Therapeutisches Schema – HEC und MEC Studien

Insgesamt wurden 413 Patienten in der Studie randomisiert, die entweder Akynzeo (n=309) oder Aprepitant und Palonosetron (n=104) erhielten.

Insgesamt 412 Patienten (Akynzeo n=309; Aprepitant und Palonosetron n=103) erhielten eine Studienmedikation; 23 Patienten haben die Behandlung nach der Randomisierung und während einer der vorgesehenen Chemotherapiezyklen abgebrochen.

Von den 412 Patienten die eine der Studienmedikation erhielten, führten 405 (98,1%) Zyklus 1 zu Ende, und es wurde vorgesehen, dass 376 Patienten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung bis zu maximal 14 Zyklen fortsetzten. Insgesamt 165 Patienten (40,4%) schlossen mindestens 6 Behandlungszyklen ab.

Unten den 309 der Akynzeo-Gruppe zugewiesenen Patienten die eine der Studienmedikation erhielten, waren 155 (50,2%) Frauen, 84% Kaukasier, 15% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs und 1% Schwarze. Ihr Alter lag zwischen 27 und 76 Jahren mit einem Durchschnitt von 57 Jahren.

Im ersten Zyklus wurden total 75 Patienten (24,3%) zur Akynzeo-Gruppe zugewiesen, die eine der Studienmedikation erhielten, und mit einem stark emetogenen Chemotherapieschema behandelt wurden (Cisplatin, 96% oder Dacarbazin, 4%). Insgesamt wurden 234 Patienten (75,7%) mit einem mässig emetogenen Chemotherapieschema behandelt. Die am häufigsten verabreichten Chemotherapeutika waren Carboplatin (60,3%), Oxaliplatin (20,1%) und Doxorubicin (11,1%).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit und Verträglichkeit von Akynzeo in der initialen und Wiederholungszyklen der Chemotherapie. Der sekundäre Endpunkt war die Wirksamkeit.

Bei Patienten, die einen initialen Zyklus und Widerholungszyklen von mässig oder stark emetogenen Chemotherapien erhielten war das Sicherheitsprofil von Akynzeo mit dem von Aprepitant und Palonosetron vergleichbar. Sicherheitsdaten von der Akynzeo-Gruppe wurden integriert und anderswo beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Im ersten Zyklus war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) numerisch höher in der Akynzeo-Gruppe im Vergleich mit den Aprepitant- und Palonosetron Gruppen für die verzögerten (83,2% vs 77,7%) und Gesamtphasen (80,6% vs 75,7%). Die Wirksamkeit blieb während der ganzen Studie erhalten.

Für Akynzeo wurden keine bedeutsamen klinischen Auswirkungen auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder EKG Parameter inklusive QTc Intervall beobachtet, und dies ist vergleichbar mit den klinischen Studien von Aprepitant und Palonosetron in Bezug auf CINE.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron wurde bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption

Netupitant

Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit von Netupitant liegen beim Menschen nicht vor; basierend auf Daten aus zwei Studien mit intravenös angewendetem Netupitant wird die Bioverfügbarkeit beim Menschen auf über 60% geschätzt.

In Studien mit oraler Einmalgabe war Netupitant zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach der Einnahme im Plasma messbar. Die Plasmakonzentrationen folgten einer Resorptionskinetik erster Ordnung und erreichten den C_max-Wert nach etwa 5 Stunden. Für Dosen zwischen 10 mg und 300 mg wurde ein überproportionaler Anstieg der C_max und AUC-Parameter beobachtet, mit dosisproportionalen Anstiegen zwischen 300 mg und 450 mg.

Bei gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (C_max) 747 ± 200,4 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (T_max) 5,0 Stunden und die AUC 25232 ± 6281,7 h.ng/ml.

In einer Gruppenauswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine grössere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 31%- Anstieg der C_max, eine 10%- Vergrösserung der AUC und eine 30%- Verlängerung der Halbwertszeit.

Bei Krebspatienten, die eine orale Einmalgabe von Netupitant 300 mg eine Stunde vor der Chemotherapie (Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid) erhielten, wurden vergleichbare C_max und AUC zwischen Netupitant und seinen Metaboliten sowie von gesunden Probanden beobachtet unabhängig vom angewendeten Chemotherapieschema.

Die AUC_0-∞ und C_max von Netupitant erhöhten sich um 16% bzw. 18% nach einer fettreichen Mahlzeit.

Palonosetron

Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (C_max) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (ASC_0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosis-abhängig.

Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (C_max) 0,81 ± 1,66 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (T_max) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n=18) war die durchschnittliche AUC 35% grösser und die mittlere C_max 26% höher als bei männlichen Probanden (n=18).

Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die C_max 0,93 ± 0,34 ng/ml und die T_max 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Probanden 30% grösser.

Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die C_max und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss.

Distribution

Netupitant

Nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant war die Verteilungskinetik bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 l/h und einem grossen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 l). Bei Konzentrationen von 10 bis 1500 ng/ml beträgt beim Menschen die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 über 99%. Der dritte Hauptmetabolit M2 ist zu >97% an Plasmaproteine gebunden.

Palonosetron

Palonosetron ist weitläufig im Körper verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Netupitant

Bei oralen Netupitant Einmalgaben von 30 mg und höher, wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).

Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant konnten mittlere Plasma-Netupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49 ermittelt werden.

Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist.

Die mittlere C_max von M1, M2 und M3 betrug etwa 11%, 47% bzw. 16% der C_max der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14%), während die AUC von M1 und M3 etwa 29% bzw. 33% der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war.

Palonosetron

Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50% zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1% der 5-HT₃-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In vitro Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.

Elimination

Netupitant

Nach oraler Einmalgabe von Akynzeo erfolgt bei Krebspatienten die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden.

Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1%; insgesamt wurden 3,95% der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7% in den Fäzes wiedergefunden.

Etwa die Hälfte der als [¹⁴C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege 29-30 Tagen abgeschlossen ist.

Palonosetron

Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [¹⁴C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85-93% der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5-8% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40% der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 500 Mikrogramm gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t_½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t_½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ±18,2 ml/h/kg.

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Netupitant

Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität.

Die Exposition gegenüber Netupitant (C_max, AUC_0-t und AUC_0-∞) war im Vergleich zu den gesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 11%, 28% bzw. 19% höher und bei den Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion 70%, 88% bzw. 143% höher.

Die erhöhten Pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar.

Somit ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.

Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥10) vor.

Präklinische Daten

Palonosetron

Präklinische Studien zeigten Nebeneffekte nur nach Dosierungen, die weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren kann und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.

Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt, oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen von Palonosetron (jede Dosis stellte mindestens das 15-fache der menschlichen therapeutischen Exposition dar), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet.

Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron

Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden eine Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt, und/oder postnatale Entwicklung schliessen.

Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor.

Netupitant ist nicht mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65499 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Herstellerin

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited, Dublin 15, Irland.

Stand der Information

Oktober 2015.

OEMéd

Composition

Principes actifs: nétupitant, palonosétron (sous forme de chlorhydrate).

Excipients: Antiox. E320, excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 gélule contient 300 milligrammes de nétupitant et 0.5 milligrammes de palonosétron (sous forme de chlorhydrate).

Gélules opaques en gélatine, de couleur blanche et caramel, portant le logo «HE1».

Indications/Possibilités d’emploi

Akynzeo associé à la dexaméthasone est indiqué chez l'adulte pour:

• la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes.
• la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses modérément émétisantes.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Adultes

1 gélule d'Akynzeo prise par voie orale 1 heure environ avant le début de chaque cycle de chimiothérapie. Sur la base des études cliniques disponibles, Akynzeo doit être administré à des intervalles d'au moins 2 semaines en cas de cycles répétés de chimiothérapie.

La dose orale recommandée de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50% en cas d'administration simultanée avec Akynzeo:

• chimiothérapie hautement émétisante: 12 mg de dexaméthasone administrés oralement 30 minutes avant la chimiothérapie au jour 1; 8 mg administrés oralement 1 fois par jour aux jours 2-4.
• chimiothérapie modérément émétisante: 12 mg de dexaméthasone administrés oralement 30 minutes avant la chimiothérapie au jour 1. L'administration de dexaméthasone aux jours 2-4 n'est pas nécessaire (voir le Tableau 2 et le Tableau 4 de la rubrique «Propriétés/Effets» qui rapportent les schémas thérapeutiques utilisés dans les études MEC et HEC).

Population âgée

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Akynzeo chez les enfants n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.

L'excrétion rénale du nétupitant est négligeable.

Une insuffisance rénale légère à modérée n'affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron.

En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique totale au palonosétron intraveineux est augmentée d'environ 28% relativement aux sujets sains. La pharmacocinétique du palonosétron ou du nétupitant n'a pas été étudiée chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale au stade terminal.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh 5-8).

Des données limitées sont disponibles chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥9). Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne devraient pas être traités avec Akynzeo.

Mode d'administration

Voie orale. La gélule doit être avalée entière.

Akynzeo peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à un autre composant du produit.

Mises en garde et précautions

Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration. Deux cas de constipation avec fécalome nécessitant une hospitalisation ont été rapportés après l'administration de 750 microgrammes de palonosétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation d'antagonistes 5-HT₃, soit seuls, soit en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin de détecter des symptômes de type syndrome sérotoninergique.

Une étude ECG spécifique et approfondie conduite sur des volontaires sains masculins et féminins prenant du nétupitant (200 et 600 mg) oral administré avec du palonosétron (0,5 et 1,5 mg) a démontré qu'Akynzeo n'avait pas d'effet cliniquement important sur les paramètres d'ECG.

Cependant, comme Akynzeo contient un antagoniste des récepteurs 5-HT₃, il est recommandé d'être prudent en cas d'utilisation concomitante d'Akynzeo et de médicaments qui allongent l'intervalle QT ou en cas d'administration à des patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT.

Les facteurs de risque sont notamment des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, les déséquilibres électrolytiques, l'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'Akynzeo.

Akynzeo ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivant la chimiothérapie, si une autre chimiothérapie n'est pas prévue.

Akynzeo contient du sorbitol. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare). Akynzeo peut également contenir des traces de lécithine de soja. Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'arachide ou au soja doivent donc être surveillés étroitement pour détecter des signes de réaction allergique.

Interactions

L'administration concomitante d'Akynzeo et d'un autre inhibiteur du CYP3A4 peut conduire à une élévation de la concentration plasmatique du nétupitant.

L'administration concomitante d'Akynzeo et d'un inducteur du CYP3A4 peut conduire à une diminution de la concentration plasmatique du nétupitant, ce qui pourrait résulter en une diminution de l'efficacité d'Akynzeo. Par conséquent, Akynzeo peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par CYP3A4 administrés simultanément par voie orale.

Chez l'humain, le nétupitant est éliminé principalement par métabolisation hépatique médiée par le CYP3A4, avec une excrétion rénale marginale.

A une dose de 300 mg chez l'humain, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Le palonosétron est éliminé de l'organisme à la fois par excrétion rénale et par voie métabolique, cette dernière médiée par plusieurs enzymes CYP.

Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur de l'isoenzyme du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.

Interaction avec des médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSNa):

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l'utilisation concomitante d'antagonistes 5-HT₃ et d'autres médicaments sérotoninergiques dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa).

Interaction entre le nétupitant et le palonosétron oral:

Il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre le nétupitant et le palonosétron administrés par voie orale.

Interaction avec les substrats CYP3A4:

Dexaméthasone:

Les doses de dexaméthasone doivent être réduites lors de leur administration avec Akynzeo (voir le schéma d'administration des études cliniques dans la section «Propriétés/Effets»).

La co-administration d'une dose unique de nétupitant (300 mg) avec un régime de dexaméthasone (20 mg au jour 1, puis 8 mg deux fois par jour aux jours 2-4) a significativement augmenté l'exposition à la dexaméthose d'une manière temps- et dose-dépendante.

L'AUC_0-24 (jour 1), l'AUC_24-36 (jour 2) et les AUC_84-108 et AUC_84-∞ (jour 4) de la dexaméthasone ont été augmentées de 2,4 fois avec une co-administration de 300 mg de nétupitant.

Interaction avec les médicaments anticancéreux (docétaxel, étoposide, cyclophosphamide)

L'exposition au docétaxel et à l'étoposide a augmenté respectivement de 37% et 21% lors de la co-administration avec Akynzeo. Il n'a pas été observé d'effet uniforme avec le cyclophosphamide lors de la co-administration de nétupitant.

Interaction avec les contraceptifs oraux

L'administration d'Akynzeo avec une dose orale unique de 60 μg d'éthinylestradiol et 300 μg de lévonorgestrel n'a pas eu d'effet significatif sur l'AUC de l'éthinylestradiol, et a augmenté l'AUC du lévonorgestrel de 1,4 fois; des effets cliniques sur l'efficacité de la contraception hormonale sont peu probables. Des modifications pertinentes de la pharmacocinétique du nétupitant et du palonosétron n'ont pas été observées.

Erythromycine et midazolam

L'exposition à l'érythromycine et au midazolam a été augmentée de 1,3 et 2,4 fois, respectivement, lorsque chacune de ces molécules étaient coadministrées avec du nétupitant. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants. Le profil pharmacocinétique du nétupitant n'a pas été affecté par l'administration concomitante de midazolam ou d'érythromycine. Il est recommandé de tenir compte des effets potentiels de l'augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) lorsque ces substances sont administrées avec Akynzeo.

Interaction avec les substrats du CYP2C9

Les interactions d'Akynzeo avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. warfarine, tolbutamide) sont peu probables.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent que ni le palonosétron ni le nétupitant ne sont des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP2C9.

Effet d'autres agents sur la pharmacocinétique d'Akynzeo

Le nétupitant est principalement métabolisé par le CYP3A4; l'administration concomitante d'Akynzeo avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 sont donc susceptibles d'influencer les concentrations plasmatiques du nétupitant. Par conséquent, l'administration concomitante d'Akynzeo avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, ou rifampicine) doit se faire avec prudence.

Autres interactions

Il est peu probable qu'Akynzeo interagisse avec des médicaments substrats de la glycoprotéine P. Lors de l'administration de nétupitant au 8^ème jour d'un régime de 12 jours avec de la digoxine, aucune modification de la pharmacocinétique de la digoxine n'a été observée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

A l'heure actuelle, il n'y a pas de données sur l'utilisation du palonosétron et du nétupitant chez la femme enceinte. Les données issues des études animales concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes (voir «Données précliniques»). Akynzeo ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement avec du palonosétron et du nétupitant.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du palonosétron ou du nétupitant dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet du nétupitant et du palonosétron sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets d'Akynzeo sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Comme Akynzeo peut provoquer des vertiges, de la somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis s'ils doivent conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Effets indésirables

Le profil d'innocuité d'Akynzeo a été évalué chez 1169 patients cancéreux recevant au moins un cycle de chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante (n=211) ou modérément émétisante (n=958) parmi lesquels 782 ont été exposés à Akynzeo pendant au moins 4 cycles et 321 pendant au moins 6 cycles, jusqu'à un maximum de 12 cycles de chimiothérapie.

Tous les patients ont reçu une dose orale unique d'Akynzeo une heure avant le début de chaque cycle de chimiothérapie. Dans toutes les études, de la dexaméthasone a été administrée conjointement à Akynzeo (se référer à la rubrique «Propriétés/Effets», Tableaux 2, 4 et 6). Des réactions indésirables, considérées par l'investigateur comme liées au médicament, ont été notifiées chez environ 13% des patients traités par Akynzeo. Le traitement par Akynzeo a été interrompu en raison de réactions indésirables chez 3,7% des patients.

Le profil de réactions indésirables a été similaire pour tous les cycles.

Les réactions indésirables suivantes ont été rapportées chez ≥1% des patients traités avec Akynzeo pour un ou plusieurs cycles:

Tableau 1 – Réactions se produisant chez ≥1% des patients ayant reçu Akynzeo dans les études portant sur les nausées et vomissements induits par chimiothérapie (tous les cycles)

Les réactions indésirables occasionnelles (<1/100, ≥1/1'000) suivantes ont été rapportées comme liées au traitement chez au moins deux patients ayant reçu Akynzeo dans les études portant sur les nausées et vomissements induits par chimiothérapie:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucocytose, neutropénie.

Affections cardiaques

Bloc atrio-ventriculaire, bloc de branche, cardiomyopathie, troubles de la conduction cardiaque.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges.

Affections gastro-intestinales

Distension abdominale, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, flatulence, nausée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie.

Investigations

Elévation des transaminases hépatiques, élévation de la phosphatase alcaline sanguine, élévation de la créatine kinase sanguine, élévation de la créatinine sanguine, prolongation de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, anomalie ST-T à l'électrocardiogramme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Baisse de l'appétit.

Affections du système nerveux

Etourdissements.

Affections psychiatriques

Insomnie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hoquet.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, urticaire.

Affections vasculaires

Hypertension.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Il n'y a pas d'information spécifique concernant le traitement d'un surdosage avec Akynzeo. Des doses allant jusqu'à 600 mg de nétupitant et 6 mg de palonosétron ont été utilisées lors des études cliniques sans problème de tolérance. Dans le cas peu probable d'un surdosage, la prise d'Akynzeo doit être interrompue et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. En raison de l'effet antiémétique du nétupitant et du palonosétron, les médicaments provoquant des vomissements pourraient s'avérer inefficaces.

Il n'a pas été réalisé d'études relatives à la dialyse; cependant, étant donné le grand volume de distribution du palonosétron et du nétupitant, la dialyse risque de n'être d'aucune utilité en cas de surdosage avec Akynzeo.

Propriétés/Effets

Code ATC: A04AA055, palonosétron, combinaisons (provisoire)

Classe pharmacothérapeutique: Antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la sérotonine (5-HT₃) et de la neurokinine-1 (NK₁).

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Le nétupitant est un antagoniste sélectif à affinité élevée pour les récepteurs de la substance P/neurokinine-1 (NK₁). Le nétupitant ne présente qu'une très faible affinité ou aucune affinité pour les récepteurs à la sérotonine (5-HT₃), à la dopamine, et aux corticostéroïdes.

Le palonosétron est un antagoniste sélectif à haute affinité des récepteurs 5-HT₃ de la sérotonine, et ne présente qu'une très faible affinité ou aucune affinité pour d'autres récepteurs.

La chimiothérapie anticancéreuse peut être associée à une incidence élevée de nausées et de vomissements, en particulier lorsque certains agents (p.ex. du cisplatine) sont utilisés.

Les récepteurs 5-HT₃ sont situés sur les terminaisons nerveuses du nerf vague (au niveau périphérique) et dans la «chemoreceptor trigger zone» de l'area postrema (au niveau central).

Il est généralement admis que les agents chimiothérapeutiques provoquent des nausées et vomissements par la libération de sérotonine des cellules entérochromaffines de l'intestin grêle, et que la sérotonine ainsi libérée active les récepteurs 5-HT₃ situés sur les afférences vagales, ce qui déclenche le réflexe émétique.

Il est connu que le développement de vomissements aigus dépend de la 5-hydroxytryptamine (sérotonine, 5-HT₃), et il a été démontré que le récepteur 5-HT₃ participe sélectivement à la réponse émétique.

Les vomissements retardés ont été largement associés avec l'activation des récepteurs à la neurokinine 1 (NK₁) de la famille des tachykinines (ces récepteurs sont largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique).

Comme le montrent les études in vitro et in vivo, le nétupitant et le palonosétron peuvent contribuer à inhiber la réponse médiée par la substance P.

Des études in vitro ont démontré que si le palonosétron ne se lie pas au récepteur NK₁, il inhibe bien la stimulation de la transmission NK₁ par la substance P induite par le cisplatine, probablement via une interférence avec la sérotonine, et ce de manière dose-dépendante. Le palonosétron peut donc améliorer la prévention des vomissements tardifs obtenue avec le nétupitant.

Effets pharmacodynamiques

Occupation du récepteur NK₁

L'occupation des récepteurs pour le schéma posologique du nétupitant lors de NVIC a été déterminée dans une étude chez l'homme utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) pour tester trois doses uniques (100 mg, 300 mg et 450 mg, 2 sujets par dose).

Le nétupitant s'est avéré traverser la barrière hémato-encéphalique avec un taux d'occupation élevé des récepteurs NK₁ cérébraux. Toutes les doses ont permis d'obtenir une inhibition relativement longue des récepteurs NK₁. Le taux d'occupation des récepteurs NK₁ dans le striatum à 6, 24, 48, 72 et 96 heures après l'administration de 300 mg de nétupitant a été, respectivement, de 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% et 76,0%.

Efficacité et innocuité clinique

L'administration orale d'Akynzeo en association avec la dexaméthasone s'est avérée prévenir les nausées et vomissements aigus tardifs associés à des chimiothérapies hautement et modérément émétisantes dans deux études pivots distinctes.

Etude portant sur une chimiothérapie hautement émétisante

Dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée et à groupes parallèles, menée auprès de 694 patients, l'efficacité et l'innocuité de doses uniques de nétupitant oral en association avec du palonosétron oral, ont été comparées à une dose orale unique de palonosétron, chez des patients cancéreux recevant un protocole de chimiothérapie comportant du cisplatine (dose médiane = 75 mg/m²). L'analyse principale de l'efficacité a inclus 135 patients ayant reçu une dose orale unique d'Akynzeo (nétupitant 300 mg et palonosétron 500 mcg) et 136 patients ayant reçu du palonosétron 500 mcg oral seul.

Les schémas thérapeutiques pour les groupes recevant Akynzeo et du palonosétron 500 mcg sont définis dans le tableau suivant (Tableau 2).

Tableau 2 – Schéma thérapeutique – étude HEC

Sur les 135 patients ayant reçu Akynzeo, 43% étaient des femmes et tous les patients étaient Caucasiens.

Leur âge était compris entre 19 et 77 ans, avec un âge moyen de 53 ans.

Durant l'étude, 86% des 135 patients traités dans le groupe Akynzeo ont reçu un agent chimiothérapique concomitant en plus du cisplatine exigé par le protocole.

Les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés et le pourcentage de patients exposés ont été les suivants: cyclophosphamide (34%), fluorouracil (24%), étoposide (21%) et doxorubicine (16%).

Le critère d'efficacité primaire était le taux de réponse complète (CR) (définie comme l'absence d'épisodes émétiques et pas de médicament de secours) dans les 120 heures (phase globale) suivant le début de l'administration de la chimiothérapie hautement émétisante.

Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient les suivants:

• CR durant l'intervalle 0-24 heures (phase aiguë) et durant l'intervalle 25-120 heures (phase tardive);
• Protection complète (définie comme l'absence de vomissements, pas de médicament de secours, et absence de nausées significatives) durant la phase globale, la phase aiguë et la phase tardive.
• Absence de vomissements durant la phase globale, la phase aiguë et la phase tardive.
• Absence de nausées significatives (maximum VAS <25 mm) et absence de nausées (maximum VAS <5 mm) durant la phase globale, la phase aiguë et la phase tardive.

Un résumé des principaux résultats de cette étude est présenté dans le Tableau 3.

Le pourcentage de patients ayant présenté une CR durant la phase globale a été supérieur de 13,2% (IC à 95%: 4,4 à 21,9%) (valeur de p=0,004) dans le groupe Akynzeo (89,6%) comparativement au groupe palonosétron (76,5%). Durant la phase aiguë, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 8,8% (valeur de p=0,007) dans le groupe Akynzeo (98,5%) comparativement au groupe palonosétron (89,7%). Durant la phase tardive, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 10,2% (valeur de p=0,018) dans le groupe Akynzeo (90,4%) comparativement au groupe palonosétron (80,1%).

Tableau 3 – Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie de cisplatine répondeurs par groupe de traitement et par phase

^‡ Phase aiguë: 0-24 h. après le traitement cisplatine

^† Phase tardive: 25-120 h. après le traitement cisplatine

^§ Phase globale: 0-120 h. après le traitement cisplatine

Etude portant sur une chimiothérapie modérément émétisante

Dans une étude de supériorité multicentrique, randomisée en double insu, contrôlée contre une substance active, à groupes parallèles, l'efficacité et l'innocuité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'une dose orale unique de palonosétron 500 mcg chez des patients cancéreux devant recevoir le premier cycle d'un schéma contenant une anthracycline et un cyclophosphamide pour le traitement d'une tumeur solide maligne. Tous les patients ont reçu une dose orale unique de dexaméthasone.

Les schémas thérapeutiques pour les groupes recevant Akynzeo et du palonosétron 500 mcg par voie orale sont présentés dans le tableau suivant (Tableau 4).

Tableau 4 – Schéma thérapeutique – étude MEC

Une fois le cycle 1 achevé, les patients ont pu choisir de participer à une phase d'extension de plusieurs cycles en recevant le même traitement que celui qui leur avait été attribué pour le cycle 1. Aucune limite n'était prédéfinie pour aucun des patients quant au nombre de cycles consécutifs. Au total, 1450 patients (Akynzeo n=725; palonosétron n=725) ont effectivement reçu l'un des médicaments à l'étude: parmi eux, 1438 patients (98,8%) ont achevé le cycle 1 et 1286 patients (88,4%) ont poursuivi le traitement dans le cadre de la phase d'extension de plusieurs cycles. Au total, 907 patients (62,3%) ont achevé la phase d'extension multi-cycle jusqu'à un maximum de huit cycles de traitement.

Sur les 725 patients ayant reçu le médicament à l'étude Akynzeo, 711 (98%) étaient des femmes; 79% étaient Caucasiens, 14% de type asiatique, 6% de type hispanique, et <1% étaient Noirs ou autre. Leur âge était compris entre 22 et 79 ans, avec un âge médian de 54 ans.

Au total, 724 patients (99,9%) ont reçu du cyclophosphamide. De plus, tous les patients ont reçu soit de la doxorubicine (68,0%) soit de l'épirubicine (32,0%).

Au cours du premier cycle, 32% des 725 patients traités par Akynzeo ont reçu un agent chimiothérapique concomitant en plus des schémas exigés par le protocole. Les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés ont été le fluorouracil (28,3%) et le docétaxel (2,6%).

Le critère d'efficacité primaire était le taux de réponse complète (CR) au cours de la phase tardive, 25-120 heures après le début de l'administration de la chimiothérapie.

Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient les suivants:

• CR durant la phase aiguë et la phase globale;
• Protection complète (définie comme l'absence de vomissements, pas de médicament de secours et absence de nausées significatives) durant la phase tardive, la phase aiguë et la phase globale.
• Absence de vomissements durant la phase tardive, la phase aiguë et la phase globale;
• Absence de nausées significatives (maximum VAS <25 mm) et absence de nausées (maximum VAS <5 mm) durant la phase tardive, la phase aiguë et la phase globale.

Un résumé des principaux résultats de l'Etude 2 est présenté dans le Tableau 5.

Tableau 5 – Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie d'anthracycline et de cyclophophamide répondeurs par groupe de traitement et par phase – 1^er cycle

^* Valeur p selon test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par classe d'âge et par région.

^‡ Phase aiguë: 0-24 h. après le traitement anthracycline et cyclophosphamide

^† Phase tardive: 25-120 h. après le traitement anthracycline et cyclophosphamide

^§ Phase globale: 0-120 h. après le traitement anthracycline et cyclophosphamide

Réponse complète

L'analyse principale de l'efficacité a été réalisée sur 1449 patients randomisés ayant reçu le schéma de chimiothérapie et le traitement à l'étude. Le pourcentage de patients ayant présenté une CR durant la phase tardive a été supérieur de 7,4% (IC à 95%: 2,9 à 11,9%) (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (76,9%) comparativement au groupe palonosétron (69,5%).

Durant la phase aiguë, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 3,4% (valeur de p=0,047) dans le groupe Akynzeo (88,4%) comparativement au groupe palonosétron (85,0%).

Durant la phase globale, le pourcentage de patients ayant présenté une CR a été supérieur de 7,7% (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (74,3%) comparativement au groupe palonosétron (66,6%).

Cycles multiples

Durant la phase d'extension multi-cycle, les patients ont continué à recevoir la chimiothérapie, pendant 7 cycles au maximum.

Le pourcentage de patients ayant présenté une réponse complète sans nausées significatives durant la phase tardive lors de chaque cycle (cycles 2 à 6) est présenté par groupe de traitement à la Figure 1.

Un nombre limité de patients a reçu le traitement au-delà du cycle 6. Lors de tous les cycles, le taux de CR et le pourcentage de patients présentant des taux de nausées non significatifs durant la phase tardive ont été supérieurs avec Akynzeo comparativement au palonosétron par voie orale.

L'activité antiémétique d'Akynzeo a été maintenue tout au long des nouveaux cycles pour les patients ayant poursuivi le traitement

Figure 1 – Pourcentage de patients recevant la chimiothérapie à base d'anthracycline et de cyclophosphamide présentant une réponse complète sans nausées significatives, par groupe de traitement et par cycle durant la phase tardive

Résultats rapportés par le patient

L'impact des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne des patients a été évaluée à l'aide du Functional Living Index–Emesis (FLIE), une mesure spécifique validée des résultats rapportés par le patient concernant l'impact des nausées et des vomissements sur la vie quotidienne.

Le pourcentage de patients n'ayant subi, dans l'ensemble, aucun impact sur la vie quotidienne a été supérieur de 6,3% (valeur de p=0,005) dans le groupe Akynzeo (78,5%) comparativement au groupe palonosétron (72,1%).

Le pourcentage de patients n'ayant subi aucun impact sur la vie quotidienne dans le domaine des vomissements a été supérieur de 5,6% (valeur de p=0,001) dans le groupe Akynzeo (90,1%) comparativement au groupe palonosétron (84,4%).

Le pourcentage de patients n'ayant subi aucun impact sur la vie quotidienne dans le domaine des nausées a été supérieur de 5,8% (valeur de p=0,015) dans le groupe Akynzeo (71,5%) comparativement au groupe palonosétron (65,8%).

Etude évaluant l'innocuité chez les patients recevant une chimiothérapie soit hautement émétisante soit modérément émétisante

Dans une étude clinique multicentrique, multinationale, contrôlée contre une substance active, randomisée en double insu, à double placebo, non équilibrée (3:1), à groupes parallèles, l'innocuité et l'efficacité d'une dose orale unique d'Akynzeo ont été comparées à celles d'un schéma antiémétique comportant de l'aprépitant et du palonosétron chez des patients cancéreux devant recevoir une chimiothérapie soit hautement émétisante, soit modérément émétisante. Les patients ont été randomisés (3:1) le Jour 1 de leur premier cycle de chimiothérapie, avant l'administration de la chimiothérapie, vers les deux groupes de traitement, comme indiqué dans le tableau suivant (Tableau 6), en fonction du pouvoir émétisant du schéma:

Tableau 6 – Schéma thérapeutique – études HEC et MEC

Au total, 413 patients ont été randomisés dans l'étude, pour recevoir soit Akynzeo (n=309) soit de l'aprépitant et du palonosétron (n=104).

Au total, 412 patients ont reçu l'un des médicaments à l'étude (Akynzeo n=309; aprépitant et palonosétron n=103), et 23 patients ont interrompu leur traitement après la randomisation et durant l'un des cycles de chimiothérapie prévus.

Sur les 412 patients traités par l'un des médicaments à l'étude, 405 (98,1%) ont achevé le cycle 1 et il a été prévu de traiter 376 patients dans les cycles suivants, jusqu'à un maximum de 14 cycles. Au total, 165 patients (40,4%) ont achevé au moins 6 cycles de traitement.

Sur les 309 patients qui ont été randomisés vers le groupe Akynzeo et ont reçu l'un des médicaments à l'étude, 155 (50,2%) étaient des femmes; 84% étaient Caucasiens, 15% de type asiatique, 6% de type hispanique, et 1% Noirs. Leur âge était compris entre 27 et 76 ans, avec un âge médian de 57 ans.

Au cours du premier cycle, 75 patients (24,3%) au total, qui ont été randomisés vers le groupe Akynzeo et ont reçu l'un des médicaments à l'étude ont été traités par un schéma hautement émétisant (cisplatine, 96% ou dacarbazine, 4%). Au total, 234 patients (75,7%) ont reçu un schéma modérément émétisant, les agents chimiothérapiques les plus fréquemment utilisés étant le carboplatine (60,3%), l'oxaliplatine (20,1%) et la doxorubicine (11,1%).

Le principal objectif de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérance d'Akynzeo lors du cycle initial et des cycles répétés de chimiothérapie. L'objectif secondaire de l'étude consistait à décrire son efficacité.

Le profil d'innocuité d'Akynzeo a été comparable à celui de l'aprépitant et du palonosétron chez les patients recevant un cycle initial et des cycles répétés de chimiothérapie modérément émétisante ou hautement émétisante. Les données relatives à l'innocuité du groupe Akynzeo ont été intégrées et décrites par ailleurs (rubrique «Effets indésirables»).

Au cours du cycle 1, le pourcentage de patients présentant une CR a été numériquement supérieur dans le groupe Akynzeo comparativement au groupe aprépitant et palonosétron pour les phases tardives (83,2% contre 77,7%) et globales (80,6% contre 75,7%). L'efficacité a été maintenue tout au long de l'étude.

Aucun effet cliniquement significatif d'Akynzeo sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque et les paramètres ECG, y compris l'intervalle QTc, n'a été observé, soit un résultat comparable à l'aprépitant et au palonosétron dans les études cliniques sur les NVIC.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Akynzeo n'ont pas été établies chez l'enfant. Aucune donnée n'est disponible.

L'Agence européenne du médicament a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats d'études évaluant Akynzeo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en prévention des nausées et vomissements aigus et tardifs associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante à base de cisplatine et modérément émétisante (se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

Pharmacocinétique

Absorption

Nétupitant

Aucune donnée relative à la biodisponibilité absolue du nétupitant n'est disponible chez l'homme. Sur la base des données issues de deux études évaluant le nétupitant intraveineux, on estime que la biodisponibilité chez l'homme est supérieure à 60%.

Dans des études comportant une dose unique orale, le nétupitant a été mesurable dans le plasma entre 15 minutes et 3 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques ont suivi un processus d'absorption d'ordre un et la C_max a été atteinte en 5 heures environ. Une augmentation légèrement plus que dose-proportionnelle de C_max et des paramètres de l'AUC a été observée pour des doses comprises entre 10 mg et 300 mg, avec des augmentations proportionnelles à la dose entre 300 mg et 450 mg.

Chez des sujets sains auxquels on a administré une dose orale unique de nétupitant 300 mg, la concentration plasmatique maximale de nétupitant (C_max) a été de 747 ± 200,4 ng/ml (moyenne ± ET) et le délai d'atteinte de la concentration maximale (T_max) a été de 5,0 heures; l'AUC a été de 25232 ± 6281,7 h.ng/ml.

Dans une analyse groupée, les femmes ont été plus exposées que les hommes au nétupitant; une augmentation de 31% de la C_max, une augmentation de 10% de l'AUC et une augmentation de 30% de la demi-vie ont été observées.

Chez des patients cancéreux auxquels on a administré une dose orale unique de nétupitant 300 mg une heure avant la chimiothérapie (docétaxel, étoposide ou cyclophosphamide), la C_max et l'AUC du nétupitant et de ses métabolites ont été similaires à ceux rapportés chez les sujets sains et ont été indépendants du schéma chimiothérapique administré.

L'AUC_0-∞ et la C_max du nétupitant ont augmenté de 16% et 18%, respectivement, après un repas riche en graisses.

Palonosétron

Après une administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration de doses orales uniques avec une solution tamponnée, les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (AUC_0-∞) sont généralement dose-proportionnelles dans l'éventail de doses de 3,0 à 80 μg/kg chez les sujets sains.

Après administration d'une dose orale unique de palonosétron chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (C_max) du palonosétron a été de 0,81 ± 1,66 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (T_max) de 5,1 ± 1,7 heures. L'AUC moyenne a été plus élevée de 35% et la C_max moyenne de 26% chez les femmes que chez les hommes (n=18).

Chez 12 patients cancéreux ayant reçu une dose orale unique de 500 microgrammes de palonosétron une heure avant la chimiothérapie, la C_max a été de 0,93 ± 0,34 ng/ml et le T_max de 5,1 ± 5,9 heures. L'AUC a été supérieure de 30% chez les patients cancéreux par rapport aux volontaires sains.

Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la C_max et l'AUC du palonosétron oral.

Distribution

Nétupitant

Après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg à des patients cancéreux, la disposition du nétupitant a été caractérisée par un modèle à deux compartiments, avec une clairance systémique médiane estimée de 20,5 l/h et un volume de distribution important dans le compartiment central (486 l). La liaison aux protéines plasmatiques humaines du nétupitant et de ses deux principaux métabolites M1 et M3 est >99% à des concentrations médicamenteuses comprises entre 10 et 1500 ng/ml. Le troisième métabolite principal, M2, est à plus de 97% lié aux protéines plasmatiques.

Palonosétron

Le palonosétron est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution d'environ 8,3 ± 2,5 l/kg. Environ 62% du palonosétron est lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Nétupitant

Trois métabolites ont été détectés dans le plasma humain à des doses orales de nétupitant de 30 mg et plus (le dérivé déméthylé, M1; le dérivé N-oxydé, M2; le dérivé OH-méthylé, M3).

Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant, les ratios moyens nétupitant plasmatique/radioactivité plasmatique étaient compris entre 0,13 et 0,49 plus de 96 heures post-administration.

Les ratios variaient en fonction du temps, avec des valeurs diminuant progressivement au-delà de 24 h post-administration, ce qui indique une métabolisation rapide du médicament.

La C_max moyenne a été d'environ 11%, 47% et 16% du médicament parent pour M1, M2 et M3 respectivement; M2 a présenté l'AUC la plus faible par rapport au médicament parent (14%) tandis que les AUC de M1 et M3 ont été d'environ 29% et 33% de celle du médicament parent, respectivement. Les métabolites M1, M2 et M3 se sont tous trois avérés pharmacologiquement actifs dans un modèle pharmacodynamique animal, M3 étant le plus puissant et M2 le moins actif.

Palonosétron

Le palonosétron est éliminé par des voies multiples; environ 50% sont métabolisés pour former deux métabolites principaux: le N-oxyde-palonosétron et le 6-S-hydroxy-palonosétron. Ces métabolites ont chacun moins de 1% de l'activité antagoniste du récepteur 5-HT₃ du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro ont montré que les isoenzymes CYP2D6 et, dans une moindre mesure, CYP3A4 et CYP1A2, sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Cependant, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6.

Elimination

Nétupitant

Le nétupitant est éliminé de l'organisme de manière multi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne apparente de 88 heures chez les patients cancéreux (après une dose orale unique d'Akynzeo).

La clairance rénale n'est pas une voie d'élimination significative pour les entités liées au médicament. La fraction moyenne d'une dose orale de nétupitant excrétée inchangée dans l'urine est inférieure à 1%; au total, 3,95% et 70,7% de la dose radioactive ont été retrouvés dans l'urine et les selles, respectivement.

La moitié environ de la radioactivité administrée par voie orale sous forme de [¹⁴C]nétupitant a été retrouvée dans l'urine et les selles dans un délai de 120 heures après l'administration. L'élimination par ces deux voies a été estimée terminée 29 à 30 jours après l'administration.

Palonosétron

Après administration d'une dose orale unique de 0,75 mg de [¹⁴C]-palonosétron chez 6 volontaires sains, 85% à 93% de la radioactivité totale ont été excrétés dans les urines et 5% à 8% dans les fèces. La quantité de palonosétron excrété sous forme inchangée dans les urines a représenté environ 40% de la dose administrée. Après administration de capsules de 500 microgrammes de palonosétron, la demi-vie terminale d'élimination (t_½) a été de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients cancéreux. Après administration d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron intraveineux, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains a été de 160 ± 35 ml/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Nétupitant

Les concentrations maximales et l'exposition totale au nétupitant ont été augmentées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n=8), modérée (n=8), et sévère (n=2), en comparaison avec des sujets sains, bien qu'une variabilité individuelle prononcée ait été observée tant chez les sujets présentant une insuffisance hépatique que chez les sujets sains.

L'exposition au nétupitant (C_max, AUC_0-t et AUC_0-∞) en comparaison avec des sujets sains a été de 11%, 28% et 19% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, et de 70%, 88% et 143% plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.

Les augmentations des paramètres pharmacocinétiques chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère ont été similaires à celles du groupe présentant une insuffisance hépatique modérée. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Des données limitées sont disponibles chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥10).

Données précliniques

Palonosétron

Des effets n'ont été observés dans les études précliniques qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Des études précliniques indiquent que le palonosétron, seulement à de très fortes concentrations, peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou fœtal et/ou l'accouchement et/ou le développement postnatal. Les données issues des études animales concernant le transfert placentaire sont limitées (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une incidence accrue de tumeurs hépatiques, néoplasmes endocriniens (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullosurrénale) et tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais étant donné les doses élevées utilisées et l'administration en dose unique de palonosétron chez l'homme, ces observations sont considérées comme n'ayant pas de signification clinique.

Nétupitant et combinaison avec le palonosétron

Des effets n'ont été observés dans les études précliniques et les études de toxicité de doses uniques et répétées qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Une phospholipidose (macrophages spumeux) a été observée après l'administration répétée de nétupitant chez le rat et le chien. Les effets étaient réversibles ou partiellement réversibles après la période de rétablissement. La pertinence de ces résultats chez l'humain n'est pas connue.

Des études précliniques indiquent que le nétupitant et ses métabolites, seulement à de très fortes concentrations, peuvent bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation et/ou le développement embryonnaire ou fœtal et/ou l'accouchement et/ou le développement postnatal.

Il n'y a pas de données issues d'études animales avec le nétupitant concernant le transfert placentaire et la lactation.

Le nétupitant n'est pas mutagène.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65499 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Fabricant

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited., Dublin 15, Irlande.

Mise à jour de l’information

Octobre 2015.