Tybost Filmtabl 150 mg Ds 30 pcs

Qu’est-ce que le Tybost et quand doit-il être utilisé?

Tybost contient comme principe actif le cobicistat, un potentialisateur pharmacocinétique (ou «booster»), qui est utilisé avec les inhibiteurs de protéase l'atazanavir ou le darunavir pour le traitement de l'infection par le VIH chez l'adulte.

Tybost inhibe une enzyme qui dégrade les principes actifs atazanavir et darunavir dans l'organisme. Ceci entraîne une «potentialisation» (un «boost») et une augmentation de la concentration d'atazanavir et de darunavir dans le sang, permettant aux principes actifs de rester plus longtemps dans l'organisme.

Tybost ne traite pas directement votre infection par le VIH, mais contribue à améliorer l'effet de l'atazanavir et du darunavir.

Vous ne pouvez obtenir Tybost que sur prescription de votre médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Parce que le traitement par Tybost ne réduit pas le risque de transmission du VIH, des préservatifs doivent être utilisés durant les rapports sexuels. Dans d'autres situations, des précautions appropriées doivent être prises (par ex. l'utilisation de seringues stériles, de gants en caoutchouc) afin d'éviter une transmission du VIH.

Tybost n'agit pas directement sur votre infection par le VIH, mais augmente la concentration des molécules actives atazanavir et darunavir dans le sang. Cet effet est possible grâce au ralentissement de la destruction de l'atazanavir et du darunavir qui peuvent ainsi demeurer plus longuement dans votre corps.

Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par Tybost, il est possible que vous développiez des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH. Votre médecin vous surveillera à ce sujet.

Quand Tybost ne doit-il pas être pris?

Tybost ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique (hypersensible) au cobicistat ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament.
• si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants:
  • alfuzosine (pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
  • amiodarone, quinidine (pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque)
  • bosentan (pour traiter de l'hypertension artérielle pulmonaire, une maladie des poumons qui rend la respiration difficile)
  • carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (pour traiter l'épilepsie et prévenir les convulsions/crises)
  • cisapride (pour traiter certains problèmes d'estomac)
  • dabigatran (pour fluidifier le sang)
  • dexaméthasone (pour traiter des inflammations et affaiblir le système immunitaire)
  • dihydroergotamine, ergotamine, ergométrine (pour traiter la migraine)
  • produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé contre la dépression et l'anxiété)
  • atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec de l'atazanavir), lovastatine, simvastatine (pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang)
  • midazolam (uniquement en prise orale), triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam (pour traiter les troubles du sommeil et/ou les états anxieux)
  • pimozide (pour traiter des pensées ou impressions anormales)
  • rifampicine (pour prévenir et traiter la tuberculose et d'autres infections)
  • sildénafil (pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, une maladie pulmonaire qui rend la respiration difficile)
  • vardénafil (pour traiter l'impuissance)

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, veuillez en informer votre médecin immédiatement et ne prenez pas Tybost.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Tybost?

Vous devez être suivi par votre médecin lors du traitement par Tybost.

Veuillez informer votre médecin

• si vous prenez un autre inhibiteur de protéase ou un produit combiné contenant également le principe actif cobicistat. Tybost, pris en association avec l'atazanavir ou le darunavir, ne devrait pas être utilisé en même temps qu'un autre médicament antiviral nécessitant une potentialisation (un «boost»).
• si vous avez, ou avez eu, une maladie rénale ou des anomalies révélées par des examens de sang ou d'urine traduisant des problèmes rénaux. Votre médecin évaluera votre cas avec attention pour déterminer si vous pouvez être traité par Tybost.
• si vous avez, ou avez eu, une maladie hépatique (du foie), y compris une hépatite (inflammation du foie). Les patients ayant une maladie hépatique comme une hépatite B ou C chronique et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque accru de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une infection par le virus de l'hépatite B, votre médecin prescrira le traitement le plus approprié pour vous.
• si vous êtes âgé de plus de 65 ans. Tybost n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et si vous avez en plus une infection, vous pouvez développer des symptômes d'inflammation ou d'infection, ou les symptômes d'une infection existante peuvent s'aggraver, dès que vous commencez votre traitement par Tybost. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration du système immunitaire permettant à l'organisme de combattre l'infection. Veillez aux signes d'inflammation ou d'infection dès que vous commencez un traitement par Tybost. Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux tissus sains de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti‑VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Certains patients prenant un traitement par association de médicaments antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association de médicaments antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère ou un indice de masse corporelle élevé peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur, des troubles ou des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés à se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Prise de Tybost avec d'autres médicaments

Ne prenez pas Tybost

• si vous prenez déjà d'autres médicaments contenant du cobicistat ou du ritonavir.

Tybost peut interagir avec d'autres médicaments. Ainsi les quantités de Tybost ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent être modifiées. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets secondaires. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose de vos médicaments ou vérifier vos concentrations sanguines.

Veuillez pour cette raison indiquer à votre médecin si vous prenez ou utilisez l'un des médicaments suivants:

• didanosine, éfavirenz, étravirine, névirapine, maraviroc, delavirdine, rilpivirine, médicaments antiviraux utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH
• kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, fluconazole, médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques
• clarithromycine, rifabutine, médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes dont la tuberculose
• dasatinib, nilotinib, vinblastine et vincristine, médicaments utilisés dans le traitement du cancer
• corticostéroïdes comme béthaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone et triamcinolone. Ces médicaments sont utilisés pour le traitement des allergies, de l'asthme, des maladies inflammatoires de l'intestin, les maladies inflammatoires des yeux, des articulations et des muscles comme pour d'autres maladies inflammatoires. Si aucune alternative ne peut être utilisée, l'utilisation doit avoir lieu uniquement qu'après évaluation médicale et sous la surveillance étroite de votre médecin, à la recherche d'effets secondaires des corticostéroïdes.
• metformine, médicament utilisé dans le traitement du diabète de type 2
• clonazépam, éthosuximide, oxcarbazépine, médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie et prévenir les convulsions/crises
• oméprazole, médicament utilisé dans le traitement du reflux gastro-œsophagien ou des brûlures gastriques
• famotidine, médicament utilisé dans le traitement des ulcères
• hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ou carbonate de calcium, médicaments utilisés dans le traitement des brûlures gastriques ou du reflux gastro-œsophagien
• méthadone, buprénorphine/naloxone, médicaments utilisés pour traiter la dépendance aux drogues opioïdes ou aux médicaments opioïdes, et en cas de douleurs modérées à fortes
• norgestimate/éthinylestradiol, drospirénone/éthinylestradiol, contraceptifs hormonaux utilisés pour prévenir la grossesse
• amlodipine, bépridil, digoxine, diltiazem, disopyramide, félodipine, flécaïnide, lidocaïne, métoprolol, mexilétine, nicardipine, nifédipine, propafénone, timolol, vérapamil, médicaments utilisés dans le traitement des maladies cardiaques
• warfarine, apixaban, édoxaban, rivaroxaban, médicaments utilisés pour inhiber la coagulation sanguine
• salmétérol, un médicament à inhaler utilisé dans le traitement de l'asthme
• atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, médicaments utilisés pour diminuer le cholestérol
• sildénafil, un médicament utilisé dans le traitement de l'impuissance, et tadalafil, un médicament utilisé dans le traitement de l'impuissance et de l'hypertension pulmonaire.
• modafinil, médicament utilisé dans le traitement de la narcolepsie (une maladie entraînant une somnolence excessive)
• trazodone, désipramine ou médicaments du groupe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), comme le citalopram, l'escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline, la vilazodone, médicaments utilisés dans le traitement de la dépression
• ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, médicaments utilisés pour contrôler la réponse immunitaire du corps après une transplantation
• buspirone, estazolam, perphénazine, rispéridone, thioridazine et zolpidem, médicaments utilisés dans le traitement des maladies du système nerveux
• colchicine, un médicament utilisé dans le traitement de la goutte
• clopidogrel, un médicament utilisé pour réduire le risque de caillots sanguins

→ Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. N'arrêtez pas votre traitement sans en parler avec votre médecin.

L'utilisation et la sécurité de Tybost n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Sodium

Tybost contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Tybost est essentiellement «sans sodium».

Colorants azoïques

Tybost contient le colorant jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Ceci inclut également les produits à base de plantes non soumis à prescription.

Tybost peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous devriez demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien avant de prendre tout médicament durant la grossesse.

Informez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous prévoyez une grossesse. Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas prendre Tybost avec du darunavir ou de l'atazanavir. La quantité de ces médicaments dans votre sang peut baisser pendant la grossesse, ce qui peut induire une réduction de l'efficacité du médicament.

N'allaitez pas pendant le traitement par Tybost. On ne sait pas si le principe actif de ce médicament passe dans le lait maternel. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson via le lait.

Comment utiliser Tybost?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

La posologie usuelle pour les adultes est d'un comprimé pelliculé de Tybost une fois par jour au cours d'un repas. Vous ne devez pas croquer, écraser ou casser le comprimé.

Tybost doit être pris avec de l'atazanavir ou du darunavir.

Si vous prenez de la didanosine avec le darunavir et Tybost, vous devez prendre la didanosine au moins 1 heure avant ou au plus tôt 2 heures après la prise de Tybost.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Tybost n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Tybost ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez pris plus de Tybost que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement plus que la dose de Tybost prescrite par votre médecin, vous pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets secondaires éventuels dus à ce médicament (voir «Quels effets secondaires Tybost peut-il provoquer?»).

Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de Tybost, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour demander conseil. Emportez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre Tybost

Il est important de ne pas oublier de dose de Tybost.

Si vous avez oublié de prendre une dose:

• Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, prenez un comprimé dès que possible. Prenez toujours votre comprimé avec un repas. Ensuite, prenez la dose suivante à l'heure prévue en association avec l'atazanavir ou le darunavir. Si vous vous en rendez compte plus de 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue, avec un repas.
• Si vous avez oublié de prendre une dose de l'atazanavir ou du darunavir, suivez les instructions correspondantes dans la notice d'emballage de ces médicaments.
• Si vous avez oublié de prendre une dose de Tybost et de l'atazanavir ou du darunavir, vous devez prendre Tybost en même temps que l'atazanavir ou le darunavir, avec un repas. Suivez les instructions de dosage correspondantes dans la notice d'emballage de l'atazanavir ou du darunavir.

N'arrêtez pas de prendre Tybost

N'arrêtez en aucun cas de prendre Tybost sans en parler à votre médecin. L'arrêt de Tybost et de l'atazanavir ou du darunavir peut avoir des conséquences graves sur votre réponse aux traitements futurs.

Quels effets secondaires Tybost peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Dans le cadre du traitement d'une infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de dire si certains effets secondaires sont dus à Tybost ou à d'autres médicaments pris en même temps, ou à l'infection par le VIH elle-même. La prise de Tybost avec l'atazanavir peut provoquer les effets secondaires suivants.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• nausées
• coloration jaune de la peau et/ou des yeux (jaunisse)

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• taux de sucre dans le sang élevés (hyperglycémie)
• augmentation de l'appétit, modification du goût, bouche sèche
• maux de tête, sensations vertigineuses
• vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, troubles de la digestion entraînant des douleurs après le repas (dyspepsie), sensation de ballonnement, ballonnements (flatulences)
• augmentation des taux de bilirubine dans le sang (hyperbilirubinémie)
• éruptions cutanées
• difficultés à dormir, rêves insolites, somnolence, fatigue (épuisement)

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• sang dans les urines (hématurie)
• protéines dans les urines (protéinurie)
• dépression
• démangeaisons
• douleurs musculaires, sensation de faiblesse
• calculs rénaux
• fièvre

Veuillez informer votre médecin si vous remarquez ces effets secondaires chez vous.

Pour toute information sur les effets secondaires de l'atazanavir ou du darunavir, reportez-vous aux notices d'emballage respectives de ces médicaments.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant.

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Tybost?

1 comprimé pelliculé contient:

Principes actifs

150 mg de cobicistat.

Excipients

Noyau du comprimé: silice colloïdale, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Enrobage: laque aluminique de jaune orangé S (E110), macrogol 3350 (E1521), polyalcool vinylique (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Numéro d’autorisation

62965 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Tybost? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 1x 30 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Tybost e quando si usa?

Tybost contiene il principio attivo cobicistat, un potenziatore farmacocinetico (o «booster»), che è usato insieme agli inibitori della proteasi atazanavir o darunavir per il trattamento dell'infezione da HIV negli adulti.

Tybost inibisce un enzima che degrada i principi attivi atazanavir e darunavir nel corpo. In questo modo determina un «potenziamento» («boost») o un aumento della concentrazione di atazanavir e darunavir nel sangue, per cui i principi attivi rimangono più a lungo nel corpo.

Tybost non serve a trattare direttamente l'infezione da HIV, ma contribuisce a migliorare l'effetto di atazanavir e darunavir.

Tybost è ottenibile solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Dato che il trattamento con Tybost non riduce il rischio di trasmettere l'HIV ad altri, durante i rapporti sessuali è necessario utilizzare il preservativo. In altre situazioni, occorre adottare ulteriori precauzioni (quali l'uso di siringhe sterili, guanti di gomma) per impedire la trasmissione dell'HIV.

Tybost non agisce direttamente contro l'infezione da HIV, ma aumenta le concentrazioni di atazanavir e darunavir nel sangue. Questo effetto viene ottenuto rallentando la degradazione di atazanavir e darunavir, che quindi rimangono più a lungo nell'organismo.

Questo medicamento non guarisce dall'infezione da HIV. Mentre prende Tybost lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Il suo medico a questo riguardo la monitorerà.

Quando non si può assumere Tybost?

Non assuma Tybost

• se è allergico (ipersensibile) a cobicistat o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.
• se sta attualmente prendendo uno qualsiasi dei seguenti medicamenti:
  • alfuzosina (per trattare l'ipertrofia della ghiandola prostatica)
  • amiodarone, chinidina (per trattare i battiti cardiaci irregolari)
  • bosentan (per trattare l'ipertensione arteriosa polmonare, una malattia dei polmoni che causa difficoltà di respirazione)
  • carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (per trattare l'epilessia e prevenire le convulsioni)
  • cisapride (per trattare determinati problemi di stomaco)
  • dabigatran (per fluidificare il sangue)
  • desametasone (per trattare le infiammazioni e sopprimere il sistema immunitario)
  • diidroergotamina, ergotamina, ergometrina (per trattare l'emicrania)
  • prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (un rimedio a base di erbe contro la depressione e l'ansia)
  • atorvastatina (se Tybost è usato in combinazione con atazanavir), lovastatina, simvastatina (per abbassare il colesterolo nel sangue)
  • midazolam (solo se somministrato per via orale), triazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam (per trattare i disturbi del sonno e/o gli stati d'ansia)
  • pimozide (per trattare pensieri o sensazioni anomali)
  • rifampicina (per prevenire e trattare la tubercolosi e altre infezioni)
  • sildenafil (per trattare l'ipertensione arteriosa polmonare, una malattia dei polmoni che causa difficoltà di respirazione)
  • vardenafil (per trattare l'impotenza)

Se una qualsiasi di queste condizioni la riguarda, informi immediatamente il suo medico e non prenda Tybost.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Tybost?

Durante il trattamento con Tybost deve continuare a farsi seguire dal suo medico.

Informi il suo medico

• se sta assumendo un altro inibitore della proteasi o un preparato combinato contenente anche il principio attivo cobicistat. Tybost assunto in combinazione con atazanavir o darunavir non dovrebbe essere utilizzato con un altro medicamento antivirale che richiede un potenziamento («boosting»).
• se soffre o ha sofferto di malattie renali o nel caso in cui le analisi del sangue o delle urine abbiano evidenziato risultati indicanti problemi a livello renale. Il suo medico valuterà con attenzione se trattarla con Tybost.
• se soffre o ha sofferto di malattie del fegato, inclusa l'epatite (infiammazione del fegato). I pazienti con malattie del fegato come un'epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con medicamenti antiretrovirali presentano un rischio maggiore di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se ha un'infezione da virus dell'epatite B, il suo medico le prescriverà il migliore trattamento per lei.
• se ha più di 65 anni. Tybost non è stato studiato in pazienti con età superiore a 65 anni.

Se è affetto da HIV in fase avanzata (AIDS) e presenta contemporaneamente un'infezione, può sviluppare sintomi di un'infezione e di un'infiammazione o un peggioramento dei sintomi di un'infezione esistente quando inizia il trattamento con Tybost. Questi sintomi possono indicare che il sistema immunitario del suo corpo stimolato stia combattendo l'infezione. Controlli i segni d'infiammazione o d'infezione dopo aver iniziato l'assunzione di Tybost. Se nota segni d'infiammazione o d'infezione, informi subito il suo medico.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo d'infezione od altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il suo medico per richiedere il trattamento necessario.

Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di combinazione possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un insufficiente afflusso di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di combinazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione o un più elevato indice di massa corporea (misura per la valutazione del peso del corpo in relazione alla statura), tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono rigidità, fastidio e dolore delle articolazioni (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nei movimenti. Si rivolga al suo medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Assunzione di Tybost con altri medicamenti

Non deve prendere Tybost

• se assume già altri medicamenti che contengono cobicistat o ritonavir.

Tybost può interagire con altri medicamenti. Di conseguenza, le quantità di Tybost o degli altri medicamenti nel sangue possono risultare alterate. Ciò potrebbe impedire ai medicamenti di agire nel modo corretto o potrebbe peggiorare gli effetti collaterali. In alcuni casi, il suo medico dovrà modificare la dose o controllare i livelli dei medicamenti nel sangue.

Per questo motivo informi il suo medico se assume o usa uno dei seguenti medicamenti:

• didanosina, efavirenz, etravirina, nevirapina, maraviroc, delavirdina, rilpivirina, medicamenti antivirali usati per il trattamento dell'infezione da HIV
• ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, fluconazolo, medicamenti usati per il trattamento delle infezioni fungine
• claritromicina, rifabutina, medicamenti usati per il trattamento di infezioni batteriche, compresa la tubercolosi
• dasatinib, nilotinib, vinblastina e vincristina, medicamenti usati per trattare i tumori maligni
• corticosteroidi, come betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone e triamcinolone. Questi medicamenti sono usati per trattare allergie, asma, malattie infiammatorie intestinali, malattie infiammatorie oculari, articolari e muscolari e altri tipi di malattie infiammatorie. Se non è possibile utilizzare trattamenti alternativi, questi medicamenti possono essere usati solo dopo valutazione del suo medico e sotto attento monitoraggio del suo medico per verificare l'assenza di effetti collaterali dovuti ai corticosteroidi.
• metformina, un medicamento usato per trattare il diabete di tipo 2
• clonazepam, etosuccimide, oxcarbazepina, medicamenti usati per trattare l'epilessia e prevenire le convulsioni
• omeprazolo, un medicamento usato per trattare il reflusso acido o il bruciore di stomaco
• famotidina, un medicamento usato per trattare le ulcere
• idrossido di alluminio/magnesio o carbonato di calcio, medicamenti usati per trattare il bruciore di stomaco o il reflusso acido
• metadone, buprenorfina/naloxone, medicamenti usati per trattare la dipendenza da droghe/medicamenti oppioidi e contro dolori di media e forte entità
• norgestimato/etinilestradiolo, drospirenone/etinilestradiolo, contraccettivi ormonali utilizzati per prevenire una gravidanza
• amlodipina, bepridil, digossina, diltiazem, disopiramide, felodipina, flecainide, lidocaina, metoprololo, mexiletina, nicardipina, nifedipina, propafenone, timololo, verapamil, medicamenti usati per il trattamento di problemi cardiaci
• warfarin, apixaban, edoxaban, rivaroxaban, medicamenti usati per inibire la coagulazione del sangue
• salmeterolo, un medicamento per inalazione usato per trattare l'asma
• atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, medicamenti usati per abbassare il colesterolo
• sildenafil, un medicamento usato per trattare l'impotenza, e tadalafil, un medicamento usato per trattare l'impotenza e l'ipertensione polmonare
• modafinil, un medicamento usato per trattare la narcolessia (una malattia che causa un'eccessiva sonnolenza)
• trazodone, desipramina o medicamenti del gruppo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), come citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, vilazodone, medicamenti usati per trattare la depressione
• ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, medicamenti usati per controllare la risposta immunitaria dopo un trapianto
• buspirone, estazolam, perfenazina, risperidone, tioridazina e zolpidem, medicamenti usati per trattare malattie del sistema nervoso
• colchicina, un medicamento usato per trattare la gotta
• clopidogrel, un medicamento usato per ridurre il rischio di coaguli di sangue

→ Informi il suo medico se sta assumendo uno di questi medicamenti. Non interrompa il trattamento senza contattare il suo medico.

L'uso e la sicurezza di Tybost nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Sodio

Tybost contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Tybost è essenzialmente «senza sodio».

Coloranti azoici

Tybost contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110). Questo colorante può causare reazioni allergiche.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Ciò riguarda anche i rimedi a base di erbe non soggetti a prescrizione medica.

Si può assumere Tybost durante la gravidanza o l’allattamento?

Dovrebbe chiedere consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di assumere qualsiasi medicamento durante la gravidanza.

Informi immediatamente il suo medico se è in stato di gravidanza, sospetta di essere in stato di gravidanza o intende iniziare una gravidanza. Se è in corso una gravidanza, non prenda Tybost con darunavir o atazanavir. La quantità di questi medicamenti nel sangue può diminuire durante la gravidanza e ciò potrebbe comportare che essi non agiscano nel modo corretto.

Durante il trattamento con Tybost non deve allattare. Non è noto se il principio attivo di questo medicamento sia escreto nel latte materno. Se è una donna infetta da HIV le si raccomanda di non allattare, per evitare di trasmettere al lattante il virus HIV attraverso il latte.

Come usare Tybost?

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

La dose abituale per gli adulti è di 1 compressa rivestita con film di Tybost una volta al giorno con un pasto. Non mastichi, frantumi o spezzi la compressa.

Tybost deve essere preso insieme ad atazanavir o darunavir.

Se sta prendendo didanosina insieme a darunavir e Tybost, prenda la didanosina almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo Tybost.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Tybost nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Tybost non deve essere usato in questi pazienti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se prende più Tybost di quanto deve

Se accidentalmente prende una dose di Tybost superiore a quella raccomandata potrebbe avere un rischio aumentato di manifestare i possibili effetti collaterali di questo medicamento (vedere «Quali effetti collaterali può avere Tybost?»).

Se accidentalmente prende troppe compresse di Tybost, contatti il suo medico o il più vicino pronto soccorso. Porti con sé il flacone di compresse in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica l'assunzione di una dose di Tybost

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Tybost.

Se salta l'assunzione di una dose:

• Se se ne accorge entro le prime 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve prendere la compressa il prima possibile. Prenda sempre la compressa con un pasto. Quindi prenda la dose successiva all'ora prevista, in combinazione con atazanavir o darunavir. Se se ne accorge solo 12 ore o più tardi dall'ora abituale di assunzione, non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva con un pasto all'ora prevista.
• Se ha saltato l'assunzione di una dose di atazanavir o darunavir, segua le istruzioni riportate nel foglietto illustrativo di questi medicamenti.
• Se ha saltato l'assunzione di una dose di Tybost e atazanavir o darunavir, Tybost deve essere assunto contemporaneamente ad atazanavir o darunavir, con un pasto. Si attenga alle indicazioni posologiche riportate nel foglietto illustrativo di atazanavir o darunavir.

Non interrompa il trattamento con Tybost

Non interrompa il trattamento con Tybost senza aver contattato prima il suo medico. L'interruzione del trattamento con Tybost e atazanavir o darunavir può avere conseguenze serie sulla sua risposta a trattamenti futuri.

Quali effetti collaterali può avere Tybost?

Come tutti i medicamenti, questo medicamento può causare effetti collaterali sebbene non tutte le persone li manifestino. Nell'ambito del trattamento dell'infezione da HIV non è sempre possibile stabilire se determinati effetti collaterali siano dovuti a Tybost o ad altri medicamenti assunti contemporaneamente, oppure all'infezione stessa da HIV. Con l'assunzione di Tybost insieme ad atazanavir possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• nausea
• colorazione gialla della pelle e/o degli occhi (ittero)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• livelli elevati di zucchero nel sangue (iperglicemia)
• aumento dell'appetito, disturbi del senso del gusto, bocca secca
• cefalea, vertigini
• vomito, diarrea, dolori addominali, disturbi digestivi, che hanno come conseguenza dolore dopo i pasti (dispepsia), sensazione di gonfiore, flatulenza (meteorismo)
• aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (iperbilirubinemia)
• eruzioni cutanee
• difficoltà a dormire, sogni anomali, sonnolenza, stanchezza (affaticamento)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• sangue nelle urine (ematuria)
• proteine nelle urine (proteinuria)
• depressione
• prurito
• dolori muscolari, sensazione di debolezza
• calcoli renali
• febbre

Se nota uno di questi effetti collaterali, informi il suo medico.

Per informazioni sugli effetti collaterali di atazanavir o darunavir si rimanda ai foglietti illustrativi di questi medicamenti.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Il flacone ha una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante.

Restituisca alla sua farmacia i medicamenti non più utilizzati per lo smaltimento.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Tybost?

1 compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

150 mg di cobicistat.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: silice colloidale, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, cellulosa microcristallina.

Film di rivestimento: lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E110), macrogol 3350 (E1521), alcool polivinilico (E1203), talco (E553b), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172).

Numero dell’omologazione

62965 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Tybost? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 1x 30 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cobicistatum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.

Filmüberzug: Gelborange-S-Aluminiumlack (E110) (0,32 mg), Macrogol 3350 (E1521), Poly(vinylalkohol) (E1203), Talcum (E553b), Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).

Eine Filmtablette Tybost enthält 2,1 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 150 mg Cobicistat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tybost ist als pharmakokinetischer Booster der HIV‑1‑Proteaseinhibitoren Atazanavir und Darunavir bei Erwachsenen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Erwachsene

Tybost muss gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir angewendet werden. Tybost ist einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit oral einzunehmen. Die Filmtablette darf weder zerkaut noch zerdrückt werden.

Die empfohlene Dosis von Tybost und die des gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitors, Atazanavir oder Darunavir, sind in Tabelle 1 angegeben. Da Tybost in Kombination mit Atazanavir oder Darunavir angewendet wird, ist auch die Fachinformation zu Atazanavir bzw. Darunavir zu beachten.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsregime

Tybost wird nicht zur Anwendung mit anderen HIV‑1‑Proteaseinhibitoren als den in Tabelle 1 genannten empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child‑Pugh) ist nicht erforderlich. Tybost wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ist nicht erforderlich.

Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Tybost im Rahmen eines Regimes, das Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovir enthält, begonnen werden, weil die Dosis dieser Arzneimittel unter 50 ml/min angepasst werden muss und solche Dosisanpassungen in Kombination mit Tybost nicht untersucht wurden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost bei Kindern und Jugendlichen wurden noch nicht belegt (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten vor.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Behandlung mit Cobicistat und Darunavir während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Exposition von Cobicistat und Darunavir. Es liegen limitierte Daten über den Einsatz von Cobicistat und Atazanavir bei schwangeren Frauen vor. Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Tybost zusammen mit Darunavir oder Atazanavir eingeleitet werden und Frauen, die während einer Therapie mit Tybost schwanger werden, sollten auf ein alternatives Regime umgestellt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Tybost so bald wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema in Kombination mit Atazanavir oder Darunavir fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Atazanavir oder Darunavir ausgelassen hat, ist die jeweilige Fachinformation zu beachten.

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost und Atazanavir oder Darunavir ausgelassen hat, muss Tybost gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir, zusammen mit einer Mahlzeit, nachgeholt werden. Für die Dosierung von Atazanavir oder Darunavir siehe die jeweilige Fachinformation.

Kontraindikationen

Die Fachinformation zu dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir ist zu beachten.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind oder deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, ist kontraindiziert. Ebenso ist die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, kontraindiziert, da es potenziell zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung kommen kann. Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel (keine abschliessende Aufzählung) ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):

• Alpha‑1‑Adrenozeptor‑Antagonist: Alfuzosin
• Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
• Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin
• Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin
• Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
• Ergot-Derivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
• Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen: Cisaprid
• Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• HMG‑CoA‑Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin (falls Tybost in Kombination mit Atazanavir angewendet wird)
• Neuroleptika: Pimozid
• Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
• PDE‑5‑Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und Vardenafil
• Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
• Systemische Glukokortikoide: Dexamethason

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Cobicistat ist ein starker, mechanismus-basierter CYP3A‑Inhibitor. Die Einleitung einer Behandlung mit Tybost bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche durch CYP3A metabolisiert werden, oder die Einleitung einer Behandlung mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die bereits mit Tybost behandelt werden, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Erhöhte Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können mit einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen oder unerwünschten Wirkungen einhergehen, was potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe «Interaktionen» und Tabelle 2).

Da Cobicistat durch CYP3A metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit CYP3A‑induzierenden Arzneimitteln zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und damit von Atazanavir oder Darunavir führen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Tybost ist kontraindiziert oder wird nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Tybost und Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal verabreichte Kortikosteroide), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko für akute/s Nebennierenrindeninsuffizienz/-versagen nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung mit Tybost und diesen Kortikosteroiden kann ebenfalls erhöht sein.

Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason für die intranasale oder inhalative Anwendung sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Vor und während der Behandlung mit Tybost muss das Potenzial von Arzneimittelinteraktionen in Betracht gezogen werden (siehe „Interaktionen“, Tabelle 2). Es wird empfohlen, während der Therapie mit Tybost die anderen Arzneimittel der Patienten zu überprüfen und die Patienten im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen.

Tybost ist ein pharmakokinetischer Booster von Atazanavir und Darunavir. Verschreiber sollten die Fachinformationen zu Atazanavir und Darunavir beachten, insbesondere die Beschreibung von weiteren kontraindizierten Arzneimitteln und signifikanten Interaktionen, die mit diesen Arzneimitteln verbunden sind.

Gleichzeitige Anwendung von Tybost und anderen antiretroviralen Arzneimitteln

Dosierungsempfehlungen wurden nur für die Anwendung von Tybost mit entweder Atazanavir oder Darunavir einmal täglich festgelegt. Tybost sollte nicht als pharmakokinetischer Booster eines anderen HIV‑1‑Proteaseinhibitors angewendet werden, da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen vorliegen und solche Kombinationen mit einer unzureichenden Plasmakonzentration des Proteaseinhibitors verbunden sein könnten, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atazanavir oder Darunavir sollte Tybost nicht zusammen mit einem anderen antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das ein Boosting erfordert (d.h. ein anderer Proteaseinhibitor), da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen festgelegt wurden und solche Kombinationen mit einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atazanavir, Darunavir und/oder des anderen antiretroviralen Arzneimittels verbunden sein könnten, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führt.

Tybost darf nicht gleichzeitig mit anderen Cobicistat-haltigen Arzneimitteln oder mit Ritonavir angewendet werden, da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben.

Auswirkungen auf die geschätzte Kreatinin-Clearance

Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Dieser Effekt ist für die Interpretation von Veränderungen der geschätzten Kreatinin-Clearance bei Patienten, die eine Therapie mit Tybost anfangen, zu berücksichtigen. Dies gilt insbesondere bei Patienten, bei denen bereits Erkrankungen vorliegen bzw. Arzneimittel angewendet werden, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erforderlich machen, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die Dosisanpassungen nach Massgabe der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen werden (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Es liegen zurzeit unzureichende Daten vor, um bestimmen zu können, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Cobicistat mit einem grösseren Risiko renaler unerwünschter Wirkungen assoziiert ist im Vergleich zu Behandlungsregimen, die Tenofovirdisoproxilfumarat ohne Cobicistat enthalten.

Lebererkrankung

Tybost wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child‑Pugh) nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child‑Pugh) ist nicht erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

HIV‑infizierte Patienten mit Hepatitis‑B‑(HBV)‑ oder Hepatitis‑C‑(HCV)‑Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV‑Infektion bei Patienten mit HBV‑Koinfektion sollten die aktuellen HIV‑Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel (siehe «Pharmakokinetik»).

HIV‑Übertragung

Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass antiretrovirale Therapien, einschliesslich Tybost-geboostetes Atazanavir oder Darunavir, das Risiko einer HIV‑Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindern. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Tybost im Rahmen einer antiretroviralen Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Hilfsstoffe

Tybost enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Tybost enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Cobicistat ist ein starker, mechanismus-basierter Inhibitor von Cytochrom P450 3A (CYP3A) und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die primär durch CYP3A metabolisiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 2).

Cobicistat wird primär durch Cytochrom P450 (CYP3A) metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können daher die Clearance von Cobicistat beeinflussen.

Cobicistat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat eine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hat. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder MDR1 induziert.

Cobicistat hemmt die Transporterproteine P‑Glykoprotein (P‑gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Arzneimittel, die Substrate dieser Transporter sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Arzneimittel, die stark durch CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-pass-Metabolismus aufweisen, scheinen am empfindlichsten für starke Anstiege der Exposition zu sein, wenn sie gleichzeitig mit Tybost angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln wie Alfuzosin, Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Cisaprid, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin (falls Tybost in Kombination mit Atazanavir angewendet wird) Pimozid, Sildenafil (bei der Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie), Vardenafil, oral verabreichtes Midazolam und Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Dexamethason, Dabigatran und Bosentan, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und die in erhöhten Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit den Arzneimitteln Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, die starke CYP3A‑Induktoren sind, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und damit auch der geboosteten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir führen, und ist kontraindiziert. Dies kann einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine mögliche Resistenzentwicklung zur Folge haben (siehe «Kontraindikationen»).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln, die mässig starke oder schwache CYP3A‑Induktoren sind, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Cobicistat und damit auch der geboosteten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir führen. Dies kann einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine mögliche Resistenzentwicklung zur Folge haben. Einige Beispiele umfassen unter anderem Etravirin, Efavirenz, Nevirapin, Modafinil und Oxcarbazepin (siehe Tabelle 2).

Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Cobicistat führen. Einige Beispiele umfassen unter anderem Delavirdin, Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol (siehe Tabelle 2).

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen Tybost und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg (um Angaben in Prozent), «↓» eine Abnahme (um Angaben in Prozent) und «↔» keine Veränderung bedeutet. Diese Interaktionen basieren entweder auf Studien zu Arzneimittelinteraktionen oder auf prognostizierten Interaktionen auf Grundlage der erwarteten Grössenordnung der Interaktion sowie des Potenzials schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher unerwünschter Ereignisse bzw. eines Verlusts der Wirksamkeit. Die Tabelle 2 erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Bei der Anwendung von Tybost sind die Angaben zu weiteren Arzneimittelinteraktionen mit Atazanavir oder Darunavir in den jeweiligen Fachinformationen zu beachten.

Tabelle 2: Nachgewiesene und weitere potenziell signifikante Interaktionen zwischen Tybost und anderen Arzneimitteln

^a alle «no effect» Grenzen sind 70-143%, wenn nicht anders angegeben

^{b «}no-effect» Grenze 80-125%

¹ Wenn Daten aus Interaktionsstudien zur Verfügung stehen

² In der Schweiz nicht zugelassen

NB = nicht bestimmt

NC = nicht berechnet

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Fachinformationen zu den gleichzeitig angewendeten Mitteln Atazanavir oder Darunavir sind zu beachten.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder limitierte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Tybost bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurde über geringere Darunavir- und Cobicistat-Expositionen während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft berichtet. Die verminderte Cobicistat-Konzentration bietet möglicherweise keine ausreichende pharmakokinetische Booster Wirkung. Die verringerte Darunavir-Exposition kann mit einem erhöhten Risiko für Therapieversagen und für eine Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion einhergehen.

Es liegen limitierte Daten über den Einsatz von Cobicistat und Atazanavir bei schwangeren Frauen vor. Die Plasmakonzentration von Cobicistat und folglich auch jene von Atazanavir kann ebenfalls während der Schwangerschaft sinken. Daher sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Tybost zusammen mit Darunavir oder Atazanavir eingeleitet werden und Frauen, die während einer Behandlung mit Tybost schwanger werden, sollten auf eine alternative HIV-Behandlung umgestellt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cobicistat in die menschliche Muttermilch übertritt. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Cobicistat in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Anwendung von Tybost sollte nicht gestillt werden.

Es wird empfohlen, dass HIV‑infizierte Frauen ihre Kinder auf keinen Fall stillen sollten, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Tybost auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Ritonavir-geboostetem Atazanavir überein. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir waren mit erhöhten Bilirubinspiegeln assoziiert (siehe Tabelle 3).

Die Sicherheit von Tybost beruht auf 144 Wochen-Daten aus einer randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Phase‑3-Studie (GS‑US‑216‑0114), in der 692 therapienaive Patienten mindestens eine Dosis Tybost-geboostetes Atazanavir (n = 344) oder Ritonavir-geboostetes Atazanavir (n = 348) jeweils zusammen mit Truvada^® erhielten. Von diesen 692 Patienten wurden 613 Patienten (300 mit Tybost-geboostetem Atazanavir und 313 mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir) mindestens 48 Wochen lang behandelt und 496 Patienten (250 mit Tybost-geboostetem Atazanavir und 246 mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir) mindestens 144 Wochen lang.

Unerwünschte Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir aus den 144‑Wochen-Daten der klinischen Studie GS‑US‑216‑0114 sind in Tabelle 3 nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir auf Basis der 144‑Wochen-Daten der Phase‑3‑Studie GS‑US‑216‑0114

Weitere Informationen zu den unerwünschten Wirkungen von Atazanavir oder Darunavir sind der Fachinformation zu dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel zu entnehmen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nierenfunktionsstörungen

Es konnte gezeigt werden, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Der Anstieg des Serumkreatinins infolge der hemmenden Wirkung von Tybost beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zu Behandlungsbeginn.

In Studie GS‑US‑216‑0114 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Tybost auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere (± SD) Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung ‑15,1 ± 16,5 ml/min in der Gruppe mit Tybost-geboostetem Atazanavir + Truvada und ‑8,0 ± 16,8 ml/min in der Gruppe mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir + Truvada (siehe «Pharmakodynamik»).

Auswirkungen auf die Leber

In der Studie GS‑US‑216‑0114 trat häufig Hyperbilirubinämie (>1 x oberer Normalwert) auf: über einen Zeitraum von 144 Behandlungswochen bei 97,7% in der Gruppe mit Tybost-geboostetem Atazanavir + Truvada und bei 97,4% in der Gruppe mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir + Truvada. Jedoch war in der Gruppe mit Tybost als Booster bei einem höheren Anteil der Patienten ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x oberer Normalwert zu verzeichnen als in der Gruppe mit Ritonavir als Booster (88,0% versus 80,9%). Die Raten an Behandlungsabbrüchen aufgrund Bilirubin-bedingter unerwünschter Ereignisse waren niedrig und in beiden Gruppen ähnlich (4,9% in der Gruppe mit Tybost als Booster und 4,0% in der Gruppe mit Ritonavir als Booster). Ein Anstieg der Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase von >3 x oberer Normalwert wurde bei 12,8% der Patienten in der Gruppe mit Tybost als Booster und bei 9,0% in der Gruppe mit Ritonavir als Booster dokumentiert.

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit von Tybost wurde in einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑236‑0118) mit durch Cobicistat geboostetem Atazanavir oder Darunavir plus zwei NRTI an 73 HIV‑1‑infizierten vorbehandelten Patienten mit leichten oder mittelgradigen Nierenfunktionsstörungen (nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzte eGFR von 50‑89 ml/min) untersucht, bei denen der pharmakokinetische Booster von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wurde. Nach 48 Wochen betrug die mittlere Veränderung des Serumkreatinins 0,04 ± 0,19 mg/dl und die mittlere Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten eGFR ‑4,1 ± 9,5 ml/min. Die Wirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin und die eGFR bei Patienten, die in der Studie GS‑US‑236‑0118 von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wurden, war konsistent mit der Wirkung bei therapienaiven Patienten in der Studie GS‑US‑216‑0114.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Fachinformationen zu den gleichzeitig angewendeten Mitteln Atazanavir oder Darunavir sind zu beachten.

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Tybost. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Cobicistat ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

V03AX03

Wirkungsmechanismus

Cobicistat ist ein selektiver, mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrome P450 aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A‑Substraten wie Atazanavir oder Darunavir. Durch den CYP3A-abhängigen Metabolismus wird hingegen die Bioverfügbarkeit von Cobicistat limitiert und deren Halbwertzeit verkürzt.

Die Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde in der Pharmakokinetik-Substudie (n = 48) der Phase-3-Studie GS‑US‑216‑0114 beurteilt, in der HIV‑1‑infizierte Patienten Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg erhielten, jeweils in Kombination mit Truvada. Die pharmakokinetischen Parameter von Atazanavir im Steady‑state waren beim Boosting mit Cobicistat ähnlich wie beim Boosting mit Ritonavir (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter (Mittel ± SD) von Atazanavir in der Pharmakokinetik-Substudie der Phase-3-Studie (Studie GS‑US‑216‑0114)

Der pharmakokinetische Boostingeffekt von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer klinischen Phase‑1-Studie (Studie GS‑US‑216‑0115) beurteilt, in der 31 gesunde Probanden 10 Tage lang Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg, jeweils einmal täglich, erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steady‑state waren beim Boosting mit Cobicistat ähnlich wie beim Boosting mit Ritonavir (siehe Tabelle 5). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit den Ergebnissen von früheren klinischen Studien mit Darunavir 800 mg in Kombination mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter (Mittel ± SD) von Darunavir in der Pharmakokinetik-Studie der Phase-1-Studie (Studie GS‑US‑216‑0115)

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro

Cobicistat weist keine nachweisbare Aktivität gegen HIV‑1, HBV oder HCV auf und hat keinen hemmenden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von HIV‑Inhibitoren.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF‑Intervall bei einer Dosierung von 250 mg und 400 mg, die zu einer um das 2- bzw. 4‑fache höheren Exposition führt als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR‑Intervall (+9,6 msec) im C_max‑Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung von 250 mg Cobicistat auf. Dies entsprach einer um etwa das 2‑fache höheren Konzentration als die Konzentration, die nach Verabreichung von 150 mg Cobicistat einmal täglich beobachtet wurde. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.

In einer klinischen Humanstudie mit 35 gesunden Probanden ergaben die Echokardiographien, die bei Studienbeginn und nach Erhalt von 150 mg Cobicistat einmal täglich über mindestens 15 Tage durchgeführt wurden, keine Hinweise auf klinisch signifikante Veränderungen der linksventrikulären Funktion.

Auswirkungen auf das Serumkreatinin

Die Auswirkungen von Tybost auf das Serumkreatinin wurden in einer Phase‑1-Studie an Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥80 ml/min, n = 18) und mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 50‑79 ml/min, n = 12) untersucht. Eine statistisch signifikante Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode berechneten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR_CG) gegenüber dem Wert zu Studienbeginn wurde nach einer Behandlung mit Cobicistat 150 mg über 7 Tage bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (‑9,9 ± 13,1 ml/min) sowie bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (‑11,9 ± 7,0 ml/min) festgestellt. Diese Verminderungen der eGFR_CG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, gemessen anhand der Clearance der Testsubstanz Iohexol, war bei Probanden mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Behandlung mit Tybost gegenüber dem Wert zu Studienbeginn nicht verändert. Dies lässt darauf schliessen, dass Cobicistat die tubuläre Kreatinin-Sekretion hemmt, was sich in der Verminderung der eGFR_CG ohne Auswirkungen auf die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate zeigt.

Klinische Wirksamkeit

Die Aktivität von Cobicistat als pharmakokinetischer Booster für Atazanavir oder Darunavir wurde in pharmakokinetischen Studien nachgewiesen. In diesen pharmakokinetischen Studien stimmte die Exposition von Atazanavir oder Darunavir beim Boosting mit Cobicistat 150 mg mit der beim Boosting mit Ritonavir 100 mg überein (siehe «Wirkungsmechanismus»). Angaben zur klinischen Wirksamkeit von Darunavir 800 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich sind der Fachinformation zu Darunavir zu entnehmen.

Bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost in Kombination mit Atazanavir bei HIV‑1‑infizierten Patienten wurden in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase‑3-Studie (GS‑US‑216‑0114) bei therapienaiven HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer bei Studienbeginn geschätzten Kreatinin-Clearance von oder über 70 ml/min beurteilt (n = 692).

In der Studie GS‑US‑216‑0114 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer Fixdosis als Basistherapie, die aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg und Emtricitabin 200 mg in Form einer Einzeltablette (Truvada) bestand. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HIV‑1‑RNA‑Spiegel beim Screening (≤100'000 Kopien/ml oder >100'000 Kopien/ml). Die virologische Ansprechrate wurde in beiden Behandlungsarmen beurteilt und definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV‑1‑RNA‑Kopien/ml).

Tabelle 6 und 7 zeigen die Werte bei Studienbeginn bzw. die Behandlungsergebnisse in Woche 48 und 144 für die Studie GS‑US‑216‑0114.

Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Krankheitsparameter bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV‑1‑infizierten erwachsenen Patienten der Studie GS-US-216-0114

Tabelle 7: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in der Studie GS-US-216-0114 in Woche 48 und 144

^a Das Woche‑48‑Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).

^b Das Woche-144-Zeitintervall reicht von Tag 967 bis Tag 1050 (inklusive).

^c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48‑ oder ‑144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als eines unerwünschten Ereignisses, Tod oder fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

^d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zum Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.

^e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up.

Atazanavir + Cobicistat + Truvada war nicht-unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV‑1‑RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml im Vergleich zu Atazanavir + Ritonavir + Truvada.

Die Veränderungen der CD4-Zellzahlen in Studie GS‑US‑216‑0114 nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Veränderungen der CD4-Zellzahlen in Studie GS-US-216-0114 nach 48 und 144 Wochen

^a Fehlend = von der Analyse ausgeschlossen

Bei einer Analyse der Teilnehmer mit Therapieversagen in der Studie GS‑US‑216‑0114 bis Woche 144 lagen in allen 21 Fällen von virologischem Versagen in der Cobicistat-Gruppe auswertbare genotypische Daten für gepaarte Isolate von Studienbeginn und Therapieversagen vor. Von diesen 21 Patienten entwickelten 3 die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V. Bei keinem der Teilnehmer traten die mit Tenofovir assoziierten Resistenz-Substitutionen K65R oder K70E oder eine primär mit Proteaseinhibitoren assoziierte Resistenz-Substitution auf. In der Ritonavir-Gruppe lagen für alle 19 Fälle von virologischem Versagen genotypische Daten vor. Von diesen 19 Patienten entwickelte 1 Patient die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V; mit Tenofovir oder primäre mit Proteaseinhibitoren assoziierte Resistenz-Substitutionen traten nicht auf.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Tybost zusammen mit einer Mahlzeit wurden bei HIV‑1‑infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Cobicistat 4 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von C_max, AUC_tau und C_trough (Mittelwert ± SD) im Steady‑state nach wiederholter Gabe von Tybost bei HIV‑1‑infizierten Patienten (n = 68) lagen bei 1,2 ± 0,3 µg/ml, 10,9 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,07 ± 0,07 µg/ml.

Es wurde keine Studie mit Tybost zu den Auswirkungen von Nahrung durchgeführt. In klinischen Studien wurde Tybost gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht, in Übereinstimmung mit den Fachinformationen zu diesen Arzneimitteln. Es wird empfohlen, Tybost zusammen mit einer Mahlzeit zu verabreichen.

Distribution

Cobicistat bindet zu 97‑98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.

Metabolismus

Cobicistat wird durch CYP3A-vermittelte (in höherem Ausmass) und/oder CYP2D6-vermittelte (in geringerem Ausmass) Oxidation metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [¹⁴C]Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Im Urin und in den Fäzes liegen niedrige Konzentrationen von Metaboliten vor, die nicht zur CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beitragen.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von [¹⁴C]Cobicistat lagen 86% der Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von Tybost liegt bei ungefähr 3‑4 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Die Exposition von Cobicistat verhält sich im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg nichtlinear und überproportional zur Dosis, entsprechend einem mechanismus-basierten CYP3A-Inhibitor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei pädiatrischen Probanden nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei älteren Patienten (über 65 Jahren) nicht vollständig untersucht.

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat identifiziert.

Leberfunktionsstörungen

Cobicistat wird primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat wurde an nicht‑HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Tybost ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht untersucht.

Hepatitis‑B‑ und/oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat wurde an nicht‑HIV‑1‑infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt (geschätzte Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min). In der Pharmakokinetik von Cobicistat wurden keine bedeutsamen Unterschiede zwischen Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt, was mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat in Einklang steht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Langzeittoxizität, Genotoxizität und der Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. In‑vivo‑Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT‑Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11‑fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR‑Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.

Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.

In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise ratten-spezifisch und für den Menschen nicht relevant. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte kein karzinogenes Potenzial.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf die Fertilität. Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel.

Zulassungsnummer

62965 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Juni 2020

Composizione

Principi attivi

Cobicistatum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: silice colloidale, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, cellulosa microcristallina.

Film di rivestimento: lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E110) (0,32 mg), macrogol 3350 (E1521), alcool polivinilico (E1203), talco (E553b), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172).

Una compressa rivestita con film di Tybost contiene 2,1 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film contenenti 150 mg di cobicistat.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tybost è indicato come potenziatore farmacocinetico degli inibitori della proteasi HIV-1 atazanavir e darunavir negli adulti.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

Tybost deve essere utilizzato in associazione ad atazanavir o darunavir. Tybost deve essere somministrato per via orale, una volta al giorno, con il cibo. La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata.

La dose raccomandata di Tybost e quella dell'inibitore della proteasi somministrato in concomitanza, atazanavir o darunavir, sono riportate nella Tabella 1. Tybost è utilizzato in associazione ad atazanavir o darunavir, pertanto si deve consultare anche l'informazione professionale di atazanavir o darunavir.

Tabella 1: Regimi posologici raccomandati

Si sconsiglia l'uso di Tybost in associazione a inibitori della proteasi HIV-1 diversi da quelli indicati nella Tabella 1.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderata (classe A o B secondo Child-Pugh) non è necessario l'aggiustamento della dose di Tybost. Tybost non è stato studiato in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo della funzionalità renale, compresi i pazienti con severo disturbo della funzionalità renale, non è necessario l'aggiustamento della dose di Tybost.

È stato dimostrato che Tybost riduce la clearance della creatinina stimata a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza influire sulla filtrazione glomerulare renale effettiva. Il trattamento con Tybost non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina stimata inferiore a 70 ml/min nell'ambito di un regime a base di emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir, poiché questi medicamenti richiedono un aggiustamento della dose al di sotto dei 50 ml/min e tali aggiustamenti non sono stati studiati in associazione a Tybost (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Tybost nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora dimostrate (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati.

Gravidanza e periodo post partum

Il trattamento con cobicistat e darunavir durante la gravidanza riduce l'esposizione a cobicistat e darunavir. Sono disponibili dati limitati sull'uso di cobicistat e atazanavir in donne in gravidanza. Pertanto, la terapia con Tybost in associazione a darunavir o atazanavir non deve essere avviata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Tybost devono passare a un regime alternativo (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Tybost e se ne rende conto entro le prime 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare quanto prima l'assunzione di Tybost con del cibo e proseguire con lo schema di dosaggio abituale in associazione ad atazanavir o darunavir. Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Tybost e se ne rende conto solo dopo 12 ore o più ed è quasi ora di assumere la dose successiva, non deve recuperare la dose dimenticata bensì proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di atazanavir o darunavir, deve consultare la rispettiva informazione professionale.

Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Tybost e atazanavir o darunavir, deve recuperare contemporaneamente l'assunzione di Tybost e di atazanavir o darunavir con del cibo. Per la posologia di atazanavir o darunavir, consultare la rispettiva informazione professionale.

Controindicazioni

Consultare l'informazione professionale del medicamento utilizzato in associazione, atazanavir o darunavir.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

È controindicato l'utilizzo concomitante con medicamenti che sono substrati di glicoproteina P (P-gp) con spettro terapeutico ridotto o la cui clearance dipende fortemente dal CYP3A e che, per via delle maggiori concentrazioni plasmatiche, sono accompagnati da eventi gravi e/o potenzialmente fatali. È inoltre controindicato l'utilizzo concomitante con medicamenti che sono potenti induttori del CYP3A, poiché può causare una perdita dell'efficacia terapeutica. L'utilizzo concomitante con i seguenti medicamenti (elenco non esaustivo) è controindicato (cfr. «Interazioni»):

• antagonisti dei recettori alfa 1-adrenergici: alfuzosina
• antiaritmici: amiodarone, chinidina
• antimicobatterici: rifampicina
• anticonvulsivi: carbamazepina, fenobarbital o fenitoina
• antagonisti dei recettori dell'endotelina: bosentan
• derivati dell'ergot: diidroergotamina, ergometrina, ergotamina
• medicamenti che influiscono sulla motilità gastrointestinale: cisapride
• medicamenti fitoterapeutici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)
• inibitori della HMG-CoA reduttasi: lovastatina, simvastatina, atorvastatina (se Tybost è utilizzato in associazione ad atazanavir)
• neurolettici: pimozide
• anticoagulanti orali inibitori diretti della trombina: dabigatran
• inibitori della PDE-5: sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare e vardenafil
• sedativi/ipnotici: midazolam somministrato per via orale, triazolam, clorazepat, diazepam, flurazepam
• glucocorticoidi sistemici: desametasone

Avvertenze e misure precauzionali

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

Cobicistat è un potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A. L'avvio di un trattamento con Tybost in pazienti ai quali sono somministrati medicamenti metabolizzati dal CYP3A o l'avvio di un trattamento con medicamenti metabolizzati dal CYP3A in pazienti già trattati con Tybost può causare un aumento della concentrazione plasmatica del medicamento somministrato in concomitanza (cfr. «Interazioni»). L'aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti somministrati in concomitanza può potenziare o prolungare gli effetti terapeutici o indesiderati; e ciò può causare eventi gravi e/o potenzialmente fatali (cfr. «Controindicazioni»).

L'utilizzo concomitante di cobicistat con medicamenti il/i cui metabolita/i attivo/i si forma/no attraverso il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo/questi metaboliti attivi, con possibile conseguente perdita dell'effetto terapeutico (cfr. «Interazioni» e Tabella 2).

Poiché cobicistat viene metabolizzato dal CYP3A, l'utilizzo concomitante di Tybost con medicamenti che inducono il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat e, di conseguenza, di atazanavir o darunavir. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti con Tybost è controindicato o sconsigliato (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

L'utilizzo concomitante di Tybost e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (ad es. fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. Anche il rischio di insufficienza/fallimento corticosurrenalico acuto, dopo l'interruzione del trattamento concomitante di Tybost con questi corticosteroidi, può essere aumentato. L'utilizzo concomitante con corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliato, a meno che i potenziali benefici per il paziente non superino i rischi. In questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l'assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l'impiego di corticosteroidi alternativi il cui metabolismo è meno dipendente dal CYP3A, ad es. beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l'utilizzo a lungo termine (cfr. «Interazioni»).

È necessario prendere in considerazione la possibilità di interazioni farmacologiche prima e durante il trattamento con Tybost (cfr. «Interazioni», Tabella 2). Durante la terapia con Tybost, si consiglia di controllare gli altri medicamenti assunti dal paziente e di monitorare il paziente per verificare l'assenza di effetti indesiderati.

Tybost è un potenziatore farmacocinetico di atazanavir e darunavir. Il medico che lo prescrive deve tenere in considerazione le informazioni professionali di atazanavir e darunavir, in particolar modo per ciò che riguarda la descrizione di altri medicamenti controindicati e le interazioni significative legate a tali medicamenti.

Utilizzo concomitante di Tybost con altri medicamenti antiretrovirali

Le raccomandazioni posologiche sono state stabilite solo per la somministrazione di Tybost con atazanavir o darunavir una volta al giorno. Tybost non dovrebbe essere utilizzato come potenziatore farmacocinetico di un altro inibitore della proteasi HIV-1, in quanto non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per queste combinazioni e tali combinazioni potrebbero essere collegate a una concentrazione plasmatica insufficiente dell'inibitore della proteasi, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza (cfr. «Posologia/impiego»).

Tybost in cosomministrazione con atazanavir o darunavir non deve essere utilizzato in associazione con un altro medicamento antiretrovirale che richieda un potenziamento farmacologico (cioè un altro inibitore della proteasi), in quanto non sono state stabilite raccomandazioni posologiche per queste combinazioni e tali combinazioni potrebbero essere collegate a concentrazioni plasmatiche ridotte di atazanavir, darunavir e/o degli altri medicamenti antiretrovirali, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.

A causa degli effetti simili di cobicistat e ritonavir su CYP3A, Tybost non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti cobicistat o con ritonavir.

Effetti sulla clearance della creatinina stimata

È stato dimostrato che Tybost riduce la clearance della creatinina stimata a causa dell'inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza influire sulla filtrazione glomerulare renale effettiva. Questo effetto deve essere tenuto in considerazione ai fini dell'interpretazione dei cambiamenti della clearance della creatinina stimata nei pazienti nei quali viene avviata una terapia con Tybost. Ciò è valido in particolare nei pazienti con patologie preesistenti o che assumono medicamenti che richiedono un monitoraggio della clearance della creatinina stimata, nonché in caso di utilizzo concomitante con medicamenti per i quali siano consigliati aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina stimata (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per stabilire se l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata a un aumento del rischio di effetti indesiderati renali rispetto ai regimi di trattamento che comprendono tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

Patologia epatica

Tybost non è stato studiato in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh). In pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderata (classe A o B secondo Child-Pugh) non è necessario l'aggiustamento della dose di Tybost (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Nel corso di una terapia antiretrovirale combinata (ART), i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. Qualora compaiano evidenze di un peggioramento della patologia epatica, occorre valutare una sospensione o un'interruzione della terapia per questi pazienti.

Pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una ART presentano un rischio più elevato di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, possibilmente fatali.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti con coinfezione da HBV è necessario tenere presenti le direttive terapeutiche correnti per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una terapia antivirale concomitante per un'epatite B o C occorre tenere in considerazione anche l'informazione professionale di questi medicamenti (cfr. «Farmacocinetica»).

Trasmissione dell'HIV

È necessario spiegare ai pazienti che le terapie antiretrovirali, comprese quelle con atazanavir o darunavir potenziati da Tybost, non escludono il rischio di trasmissione dell'HIV ad altri individui tramite rapporto sessuale o contatto con sangue contaminato. Pertanto, è necessario continuare ad adottare precauzioni adeguate.

Infezioni opportunistiche

I pazienti trattati con Tybost nell'ambito di una terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un indice di massa corporea più elevato), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o in concomitanza con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre avvisare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Sostanze ausiliarie

Tybost contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Tybost è essenzialmente «senza sodio».

Tybost contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110). Questo colorante può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Cobicistat è un potente inibitore del metabolismo mediato dal citocromo P450 3A (CYP3A) e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP3A (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'utilizzo concomitante di cobicistat con medicamenti il/i cui metabolita/i attivo/i si forma/no attraverso il CYP3A può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questo metabolita attivo/questi metaboliti attivi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e Tabella 2).

Cobicistat viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP3A), pertanto i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A possono influire sulla clearance di cobicistat.

Cobicistat è un debole inibitore di CYP2D6. Non ci si attende un effetto inibitorio di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 da parte di cobicistat. Non ci si attende un'induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o MDR1 da parte di cobicistat.

Cobicistat inibisce le proteine di trasporto della glicoproteina P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. L'utilizzo concomitante di Tybost con medicamenti che sono substrati di queste proteine di trasporto può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Sono stati condotti studi d'interazione solo negli adulti.

Utilizzo concomitante controindicato

I medicamenti che sono ampiamente metabolizzati da CYP3A e che presentano un elevato metabolismo presistemico appaiono più suscettibili a un forte aumento dell'esposizione in caso di utilizzo concomitante con Tybost. È controindicato l'utilizzo concomitante di Tybost con medicamenti quali alfuzosina, amiodarone, chinidina, diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, cisapride, lovastatina, simvastatina, atorvastatina (se Tybost è utilizzato in associazione ad atazanavir), pimozide, sildenafil (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare), vardenafil, midazolam e triazolam somministrati per via orale, clorazepat, diazepam, flurazepam, desametasone, dabigatran e bosentan, che sono altamente dipendenti da CYP3A per la clearance e per i quali la presenza di concentrazioni plasmatiche elevate è associata a eventi severi e/o potenzialmente fatali (cfr. «Controindicazioni»).

L'utilizzo concomitante di Tybost con erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, che sono induttori potenti di CYP3A, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat e, di conseguenza, dei medicamenti potenziati atazanavir o darunavir ed è quindi sconsigliato. Ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e un possibile sviluppo di resistenza (cfr. «Controindicazioni»).

Utilizzo concomitante sconsigliato

L'utilizzo concomitante di Tybost con medicamenti che sono induttori moderati o deboli di CYP3A può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di cobicistat e, di conseguenza, anche dei medicamenti potenziati atazanavir o darunavir. Ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e un possibile sviluppo di resistenza. Alcuni esempi comprendono, tra gli altri, etravirina, efavirenz, nevirapina, modafinil e oxcarbazepina (cfr. Tabella 2).

L'utilizzo concomitante di Tybost con medicamenti che inibiscono CYP3A può causare un aumento della concentrazione plasmatica di cobicistat. Alcuni esempi comprendono, tra gli altri, delavirdina, itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo (cfr. Tabella 2).

Altre interazioni

Le interazioni tra Tybost e i medicamenti eventualmente somministrati in concomitanza sono riportate nella seguente Tabella 2, in cui un aumento (percentuale) è indicato come «↑», una diminuzione (percentuale) come «↓», e nessuna variazione come «↔». Queste interazioni si basano sugli studi d'interazione farmacologica o sulle previsioni basate sull'entità attesa dell'interazione e sul rischio di eventi avversi severi e/o potenzialmente fatali o di perdita dell'efficacia. La Tabella 2 non è da intendersi come esaustiva.

Per ulteriori interazioni farmacologiche con atazanavir o darunavir durante l'uso di Tybost, consultare la relativa informazione professionale.

Tabella 2: Interazioni confermate e altre interazioni potenzialmente significative tra Tybost e altri medicamenti

^a Tutti i limiti «no effect» sono 70-143%, salvo diversa indicazione

^b Limiti «no effect» 80-125%

¹ Se sono disponibili dati degli studi di interazione

² Non omologato in Svizzera

ND = non determinato

NC = non calcolato

Gravidanza/Allattamento

Consultare l'informazione professionale del medicamento utilizzato in associazione, atazanavir o darunavir.

Gravidanza

I dati clinici relativi all'uso di Tybost in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato.

Studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti avversi di cobicistat per la salute, diretti o indiretti, in relazione a una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

È stata riferita una riduzione dell'esposizione a darunavir e cobicistat durante il secondo e terzo trimestre della gravidanza. La minore concentrazione di cobicistat potrebbe non fornire un effetto potenziatore farmacocinetico sufficiente. La minore esposizione a darunavir può essere associata a un aumento del rischio di fallimento terapeutico e di trasmissione dell'infezione da HIV da madre a figlio.

Sono disponibili dati limitati sull'uso di cobicistat e atazanavir in donne in gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche di cobicistat e conseguentemente anche quelle di atazanavir possono diminuire notevolmente durante la gravidanza. Pertanto, la terapia con Tybost in associazione a darunavir o atazanavir non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante un trattamento con Tybost devono passare a un trattamento alternativo per l'HIV (cfr. «Posologia/impiego»).

Allattamento

Non è noto se cobicistat passi nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato il passaggio di cobicistat nel latte. Non può essere escluso un rischio per il neonato/bambino. Pertanto, è sconsigliato l'allattamento durante l'utilizzo di Tybost.

Per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino si raccomanda alle donne con infezione da HIV di evitare assolutamente di allattare i propri bambini.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Tybost sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di atazanavir potenziato con Tybost sono in linea con il profilo di sicurezza di atazanavir potenziato con ritonavir. Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente di atazanavir potenziato con Tybost sono stati associati a un aumento dei livelli di bilirubina (cfr. Tabella 3).

La sicurezza di Tybost si basa sui dati a 144 settimane di uno studio clinico di fase 3, randomizzato, con controllo attivo (GS-US-216-0114), nel quale 692 pazienti naïve alle terapie hanno ricevuto almeno una dose di atazanavir potenziato con Tybost (n = 344) o atazanavir potenziato con ritonavir (n = 348), entrambi in combinazione con Truvada^®. Di questi 692 pazienti, 613 (300 trattati con atazanavir potenziato con Tybost e 313 con atazanavir potenziato con ritonavir) hanno ricevuto almeno 48 settimane di trattamento e 496 (250 trattati con atazanavir potenziato con Tybost e 246 con atazanavir potenziato con ritonavir) almeno 144 settimane di trattamento.

Gli effetti indesiderati di atazanavir potenziato con Tybost osservati nelle 144 settimane di esperienza clinica dello studio GS-US-216-0114 sono elencati nella Tabella 3, suddivisi per classi di sistemi e organi e frequenza. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100).

Tabella 3: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati di atazanavir potenziato con Tybost sulla base delle esperienze dei dati di 144 settimane dello studio di fase 3 GS-US-216-0114

Per ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati di atazanavir o darunavir, consultare l'informazione professionale del medicamento utilizzato in associazione.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Disturbi della funzionalità renale

È stato possibile dimostrare che Tybost riduce la clearance della creatinina stimata attraverso l'inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza influire sulla filtrazione glomerulare renale effettiva. L'aumento della creatinina sierica rispetto al basale, a causa dell'effetto inibitorio di Tybost, non supera generalmente i 0,4 mg/dl.

Nello studio GS-US-216-0114, le riduzioni della clearance della creatinina stimata si sono verificate precocemente durante il trattamento con Tybost e successivamente si sono stabilizzate. La variazione media (± DS) della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata con il metodo di Cockcroft-Gault dopo 144 settimane di trattamento è stata -15,1 ± 16,5 ml/min nel gruppo atazanavir potenziato con Tybost + Truvada e -8,0 ± 16,8 ml/min nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir + Truvada (cfr. «Farmacodinamica»).

Effetti sul fegato

Nello studio GS-US-216-0114, l'iperbilirubinemia (>1 x il limite superiore di normalità) è stata comune: 97,7% nel gruppo atazanavir potenziato con Tybost + Truvada e 97,4% nel gruppo atazanavir potenziato con ritonavir + Truvada in 144 settimane di trattamento. Una percentuale maggiore di pazienti del gruppo potenziato con Tybost ha tuttavia presentato un aumento della bilirubina totale >2 x il limite superiore di normalità rispetto ai pazienti del gruppo potenziato con ritonavir (88,0% versus 80,9%). La frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi indesiderati correlati alla bilirubina è stata bassa e simile nei due gruppi (4,9% nel gruppo potenziato con Tybost e 4,0% nel gruppo potenziato con ritonavir). Un aumento >3 x il limite superiore di normalità di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi è stato registrato nel 12,8% dei pazienti del gruppo potenziato con Tybost e nel 9,0% del gruppo potenziato con ritonavir.

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riferiti in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza di Tybost è stata indagata in uno studio clinico in aperto (GS-US-236-0118) con atazanavir o darunavir potenziato con cobicistat in associazione a due NRTI, in 73 pazienti con infezione da HIV-1 pretrattati, con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati (eGFR pari a 50-89 ml/min con il metodo di Cockcroft-Gault), che hanno cambiato potenziatore farmacocinetico passando da ritonavir a cobicistat. Dopo 48 settimane, la variazione media della creatinina sierica è stata di 0,04 ± 0,19 mg/dl e la variazione media di eGFR con il metodo di Cockcroft-Gault è stata di -4,1 ± 9,5 ml/min. L'effetto di cobicistat sulla creatinina sierica e sulla eGFR nei pazienti che sono passati da ritonavir a cobicistat nello studio GS-US-236-0118 è stato coerente con l'effetto nei pazienti naïve alle terapie nello studio GS-US-216-0114.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Consultare l'informazione professionale del medicamento utilizzato in associazione, atazanavir o darunavir.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, all'occorrenza, si devono avviare le corrispondenti misure di supporto standard previste.

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Tybost. Essendo altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che cobicistat venga rimosso in misura significativa dal sangue con l'emodialisi o la dialisi peritoneale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AX03

Meccanismo d'azione

Cobicistat è un inibitore selettivo del metabolismo mediato dai citocromi P450 della sottofamiglia CYP3A. L'inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l'esposizione sistemica dei substrati CYP3A come atazanavir o darunavir. Al contrario, il metabolismo dipendente da CYP3A limita la biodisponibilità di cobicistat e ne accorcia l'emivita.

L'effetto di cobicistat sulla farmacocinetica di atazanavir è stato valutato nel sottostudio di farmacocinetica (n = 48) dello studio di fase 3 GS-US-216-0114, nel quale pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto atazanavir 300 mg + cobicistat 150 mg o atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, entrambi in combinazione con Truvada. I parametri farmacocinetici di atazanavir allo stato stazionario sono stati paragonabili in caso di potenziamento con cobicistat e di potenziamento con ritonavir (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: Parametri farmacocinetici (media ± DS) di atazanavir nel sottostudio di farmacocinetica dello studio di fase 3 (studio GS-US-216-0114)

L'effetto di potenziamento farmacocinetico di cobicistat su darunavir è stato valutato in uno studio clinico di fase 1 (studio GS-US-216-0115) in 31 volontari sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg in combinazione con cobicistat 150 mg o ritonavir 100 mg, sempre una volta al giorno, per 10 giorni. I parametri farmacocinetici di darunavir allo stato stazionario sono stati paragonabili in caso di potenziamento con cobicistat e di potenziamento con ritonavir (cfr. Tabella 5). I risultati sono stati paragonabili a quelli dei precedenti studi clinici effettuati con darunavir 800 mg in combinazione con ritonavir 100 mg una volta al giorno.

Tabella 5: Parametri farmacocinetici (media ± DS) di darunavir nello studio di farmacocinetica di fase 1 (studio GS-US-216-0115)

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

Cobicistat non possiede un'attività antivirale rilevabile nei confronti di HIV-1, HBV o HCV e non antagonizza gli effetti antivirali degli inibitori dell'HIV.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Gli effetti di cobicistat sull'elettrocardiogramma sono stati esaminati in uno studio effettuato su 48 volontari adulti sani. Cobicistat non ha prolungato l'intervallo QTcF con dosi di 250 mg e 400 mg, che comportano un'esposizione da 2 a 4 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata. Si è verificato un limitato aumento dell'intervallo PR (+9,6 msec) nell'intervallo C_max da 3 a 5 ore dopo la somministrazione di 250 mg di cobicistat. Ciò corrisponde a una concentrazione di circa 2 volte superiore a quella osservata dopo la somministrazione di 150 mg di cobicistat una volta al giorno. Questo risultato non è stato considerato clinicamente significativo.

In uno studio clinico condotto su 35 volontari sani, gli elettrocardiogrammi effettuati al basale e dopo la somministrazione di 150 mg di cobicistat una volta al giorno per almeno 15 giorni non hanno fornito evidenze di variazioni clinicamente significative della funzionalità ventricolare sinistra.

Effetti sulla creatinina sierica

Gli effetti di Tybost sulla creatinina sierica sono stati esaminati in uno studio di fase 1 su volontari sani con funzionalità renale normale (eGFR ≥80 ml/min, n = 18) e con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR 50‑79 ml/min, n = 12). Dopo un trattamento con cobicistat 150 mg per 7 giorni è stata riscontrata una variazione statisticamente significativa della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR_CG) stimata con il metodo Cockcroft-Gault rispetto al valore al basale nei volontari con funzionalità renale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) e nei volontari con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (-11,9 ± 7,0 ml/min). Queste riduzioni della eGFR_CG sono state reversibili dopo l'interruzione della somministrazione di cobicistat. Dopo il trattamento con Tybost, la velocità di filtrazione glomerulare effettiva, misurata sulla base della clearance della sostanza di prova ioexolo, è risultata invariata rispetto al valore al basale nei volontari con funzionalità renale normale e in quelli con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato. Ciò indica che cobicistat inibisce la secrezione tubulare di creatinina, mostrando una riduzione della eGFR_CG senza effetti sulla velocità glomerulare effettiva.

Efficacia clinica

L'attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico per atazanavir o darunavir è stata dimostrata nell'ambito di studi di farmacocinetica. In tali studi di farmacocinetica, l'esposizione di atazanavir o darunavir in caso di potenziamento con cobicistat 150 mg corrispondeva al potenziamento con ritonavir 100 mg (cfr. «Meccanismo d'azione»). Consultare i dati relativi all'efficacia clinica di darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno nell'informazione professionale di darunavir.

In pazienti infetti da HIV‑1 naïve alle terapie

La sicurezza e l'efficacia di Tybost in associazione ad atazanavir in pazienti infetti da HIV-1 sono state analizzate in uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (GS-US-216-0114) in pazienti infetti da HIV-1 naïve alle terapie, con clearance della creatinina stimata al basale pari o superiore a 70 ml/min (n = 692).

Nello studio GS-US-216-0114 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere o atazanavir 300 mg + cobicistat 150 mg una volta al giorno o atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno, entrambi somministrati con regime di base in dose fissa contenente tenofovir disoproxil fumarato 300 mg ed emtricitabina 200 mg sotto forma di un'unica compressa (Truvada). La randomizzazione è stata stratificata tramite screening del livello di RNA dell'HIV-1 (≤100'000 copie/ml o >100'000 copie/ml). La percentuale di risposta virologica è stata determinata in entrambi i bracci di trattamento e la risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di una carica virale non più rilevabile (<50 copie/ml di RNA dell'HIV-1).

I valori al basale e gli esiti del trattamento alla 48^a e alla 144^a settimana per lo studio GS-US-216-0114 sono riportati, rispettivamente, nelle Tabelle 6 e 7.

Tabella 6: Caratteristiche demografiche e parametri della malattia al basale dei pazienti adulti infetti da HIV-1, naïve al trattamento antiretrovirale, nello studio GS-US-216-0114

Tabella 7: Esito virologico del trattamento randomizzato nello studio GS-US-216-0114 alla 48^a e alla 144^a settimana

^a La finestra temporale della 48^a settimana è definita come il periodo tra il giorno 309 e il giorno 378 (inclusi).

^b La finestra temporale della 144^a settimana è definita come il periodo che si estende dal giorno 967 al giorno 1050 (inclusi).

^c Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a o 144^a settimana, i pazienti che hanno concluso precocemente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da eventi indesiderati, decesso o mancata efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano un carico virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti che hanno concluso lo studio a causa di eventi indesiderati o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^e Include i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da eventi indesiderati, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. ritiro del consenso, persi al follow-up.

Atazanavir + cobicistat + Truvada non è stato inferiore nel raggiungimento di RNA dell'HIV‑1 <50 copie/ml in confronto ad atazanavir + ritonavir + Truvada.

Le variazioni della conta di cellule CD4 dopo 48 e 144 settimane dello studio GS-US-216-0114 sono riportate nella Tabella 8.

Tabella 8: Variazioni della conta di cellule CD4 dopo 48 e 144 settimane nello studio GS-US-216-0114

^a Assente = analisi scartata

In un'analisi dei partecipanti dello studio GS-US-216-0114 nei quali il trattamento è fallito alla 144^a settimana, dati genotipici valutabili di coppie di isolati al basale e dopo fallimento del trattamento sono stati disponibili per tutti e 21 i casi di fallimento virologico nel gruppo cobicistat. Tra questi 21 soggetti, 3 hanno sviluppato la mutazione associata a resistenza a emtricitabina M184V. Nessun soggetto ha sviluppato le mutazioni associate a resistenza a tenofovir K65R o K70E o qualsiasi mutazione primaria associata a resistenza agli inibitori della proteasi. Nel gruppo ritonavir sono stati disponibili dati genotipici per tutti e 19 i casi di fallimento virologico. Tra questi 19 pazienti, 1 ha sviluppato la mutazione associata a resistenza a emtricitabina M184V in assenza di mutazioni associate a resistenza a tenofovir o di una mutazione primaria associata a resistenza agli inibitori della proteasi.

Farmacocinetica

Assorbimento

In pazienti infetti da HIV-1, dopo somministrazione orale di Tybost con il cibo, il picco di concentrazione plasmatica di cobicistat è stato osservato 4 ore dopo l'assunzione. La C_max, AUC_tau e la C_trough media, allo stato stazionario (media ± DS), dopo dosi multiple di Tybost in pazienti infetti da HIV-1 (n = 68) sono state rispettivamente 1,2 ± 0,3 µg/ml, 10,9 ± 3,8 µg•h/ml e 0,07 ± 0,07 µg/ml.

Non è stato condotto uno studio relativo agli effetti dei pasti con Tybost. Negli studi clinici, Tybost è stato somministrato in concomitanza con atazanavir o darunavir insieme a un pasto, in accordo con le informazioni professionali di questi medicamenti. Si consiglia di somministrare Tybost con del cibo.

Distribuzione

Cobicistat si lega per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento è stato pari a 2.

Metabolismo

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A (via principale) e/o da CYP2D6 (via secondaria) e non è soggetto a glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [¹⁴C]cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma era dovuto a cobicistat in forma immodificata. Nelle urine e nelle feci si osservano concentrazioni basse di metaboliti, che non contribuiscono all'attività inibitoria di cobicistat su CYP3A.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale di [¹⁴C]cobicistat, l'86% e l'8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L'emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat, dopo somministrazione di Tybost, è di circa 3-4 ore.

Linearità/non linearità

L'esposizione a cobicistat è non lineare e sovraproporzionale alla dose nell'intervallo compreso tra 50 mg e 400 mg, coerentemente con il meccanismo di inibizione del metabolismo mediato da CYP3A.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

La farmacocinetica di cobicistat nei volontari in età pediatrica non è stata studiata.

La farmacocinetica di cobicistat non è stata pienamente studiata nei pazienti anziani (oltre i 65 anni).

Per cobicistat non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso o all'etnia.

Disturbi della funzionalità epatica

Cobicistat è principalmente metabolizzato ed eliminato per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in pazienti non infetti da HIV-1, con moderato disturbo della funzionalità epatica (classe B secondo Child-Pugh). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i pazienti con moderato disturbo della funzionalità epatica e i volontari sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Tybost nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato. Non è stato studiato l'effetto di un severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cobicistat.

Coinfezione con epatite B e/o epatite C

In pazienti con coinfezione con epatite B e/o C, la farmacocinetica di cobicistat non è stata pienamente studiata.

Disturbi della funzionalità renale

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in pazienti non infetti da HIV-1, con severo disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina stimata inferiore a 30 ml/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra i pazienti con severo disturbo della funzionalità renale e i volontari sani, il che è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali sulla tossicità a lungo termine, la genotossicità e la tossicità per la riproduzione/tossicità specifica per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Negli studi ex vivo con cobicistat e tessuti cardiaci isolati del coniglio sono stati osservati una ridotta durata del potenziale d'azione ed effetti inotropi negativi senza margini di sicurezza rispetto ai livelli di esposizione clinica. Gli studi in vivo nel cane indicano che cobicistat ha una bassa capacità di prolungamento di QT e, a concentrazioni almeno 11 volte superiori all'esposizione umana alla dose giornaliera raccomandata di 150 mg, può prolungare leggermente l'intervallo PR e ridurre leggermente la funzione ventricolare sinistra (cfr. «Proprietà/effetti», Effetti sull'elettrocardiogramma).

Nel ratto, cobicistat ha causato variazioni ematologiche (riduzione dei valori di emoglobina, globuli rossi ed ematocrito e aumento del valore dei trombociti) in concentrazioni che non hanno fornito un margine di sicurezza rispetto ai livelli di esposizione previsti nell'uomo.

Dopo il trattamento con cobicistat, nella tiroide del ratto sono stati riscontrati adenomi e carcinomi e nel fegato ipertrofia centrolobulare. Tale effetto potrebbe essere specifico per il ratto e irrilevante per l'uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nel topo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti dannosi di cobicistat per la fertilità. In seguito alla somministrazione di 125 mg/kg/giorno di cobicistat, nel ratto sono stati osservati un aumento delle perdite fetali dopo l'impianto e una riduzione del peso fetale associata a una riduzione significativa del peso corporeo materno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

Numero dell'omologazione

62965 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Stato dell'informazione

Giugno 2020.

Composition

Principes actifs

Cobicistatum.

Excipients

Noyau du comprimé: silice colloïdale, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Enrobage: laque aluminique de jaune orangé S (E110), macrogol 3350 (E1521), polyalcool vinylique (E1203), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Un comprimé pelliculé de Tybost contient 2,1 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 150 mg de cobicistat.

Indications/Possibilités d’emploi

Tybost est indiqué comme potentialisateur pharmacocinétique des inhibiteurs de protéase du VIH‑1, atazanavir et darunavir, chez les adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Adultes

Tybost doit être co‑administré avec l'atazanavir ou le darunavir. Tybost doit être pris par voie orale une fois par jour avec un repas. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé.

Les doses recommandées de Tybost et de l'inhibiteur de protéase co‑administré, l'atazanavir ou le darunavir, sont présentées dans le tableau 1. Tybost étant utilisé en association avec l'atazanavir ou le darunavir, l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir doit également être consultée.

Tableau 1: Schéma posologique recommandé

L'utilisation de Tybost avec d'autres inhibiteurs de protéase du VIH‑1 que ceux mentionnés dans le tableau 1 n'est pas recommandée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child‑Pugh A) ou modérée (score de Child‑Pugh B). Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child‑Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux présentant une insuffisance rénale grave.

Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être ajustée et que de tels ajustements de la posologie n'ont pas été évalués en association avec Tybost (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Tybost chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible.

Grossesse et post-partum

Le traitement par cobicistat et darunavir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible au cobicistat et au darunavir. Les données concernant l'utilisation de cobicistat et de l'atazanavir chez les femmes enceintes sont limitées. Par conséquent, aucun traitement par Tybost ne doit être instauré pendant la grossesse en association avec du darunavir ou de l'atazanavir et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Tybost doit être changé (voir «Grossesse, Allaitement»).

Prise retardée

Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Tybost dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel en association avec l'atazanavir ou le darunavir. Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et s'en aperçoit plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.

Si le patient oublie de prendre une dose d'atazanavir ou de darunavir, consulter l'information professionnelle correspondante.

Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et d'atazanavir ou de darunavir, il doit prendre Tybost avec un repas en même temps que l'atazanavir ou le darunavir. Consulter l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir pour la posologie de l'atazanavir ou du darunavir.

Contre-indications

Consulter l'information professionnelle du médicament co‑administré (atazanavir ou darunavir).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

La co‑administration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) présentant une marge thérapeutique étroite ou dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. De même, la co-administration de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée, car cela peut potentiellement conduire à une perte d'effet thérapeutique. La co-administration des médicaments cités ci-dessous (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):

• antagoniste des récepteurs alpha‑1 adrénergiques: alfuzosine
• antiarythmiques: amiodarone, quinidine
• antimycobactériens: rifampicine
• anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne
• antagonistes du récepteur de l'endothéline: bosentan
• dérivés de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
• agents de motilité gastro-intestinale: cisapride
• produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)
• inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase: lovastatine, simvastatine, atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec l'atazanavir)
• neuroleptiques: pimozide
• inhibiteurs directs oraux de la thrombine: dabigatran
• inhibiteurs de la PDE‑5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et vardénafil
• sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam
• glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone

Mises en garde et précautions

Co-administration d'autres médicaments

Le cobicistat est un inhibiteur puissant, basé sur le mécanisme du CYP3A. L'instauration d'un traitement par Tybost chez des patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'instauration d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients déjà traités par Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments co‑administrés (voir «Interactions»). L'augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments co‑administrés peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables, ce qui peut potentiellement provoquer des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).

La co-administration de cobicistat avec des médicaments dont le(s) métabolites(s) actif(s) est/sont formé(s) via CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs, ce qui peut avoir pour conséquence la perte de leur effet thérapeutique (voir «Interactions» et Tableau 2).

Le cobicistat étant métabolisé par le CYP3A, la co‑administration de Tybost avec médicaments inducteurs du CYP3A peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et ainsi de l'atazanavir ou du darunavir. La co‑administration de ces médicaments avec Tybost est contre-indiquée ou n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. propionate de fluticasone ou d'autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque de développement d'effets systémiques des corticostéroïdes tels qu'un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë/de défaillance surrénale à l'arrêt du traitement concomitant de Tybost et de ces corticostéroïdes peut également être élevé.

La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque; auquel cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'effets systémiques des corticoïdes. D'autres corticostéroïdes, dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple le béclométhasone en utilisation intranasale ou inhalation, doivent être considérés en particulier lors d'une utilisation prolongée (voir «Interactions»).

Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en considération avant et au cours du traitement par Tybost (voir «Interactions», tableau 2). Il est recommandé de contrôler les autres médicaments utilisés par les patients pendant le traitement par Tybost et de surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables.

Tybost est un potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir et du darunavir. Les prescripteurs doivent consulter les informations professionnelles de l'atazanavir et du darunavir, notamment la description des autres médicaments contre-indiqués et des interactions significatives associées à ces médicaments.

Co-administration de Tybost avec d'autres médicaments antirétroviraux

Les recommandations posologiques n'ont été fixées que pour l'utilisation de Tybost avec l'atazanavir ou avec le darunavir une fois par jour. Tybost ne doit pas être utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d'un autre inhibiteur de protéase du VIH‑1, car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces dernières pourraient être associées à une concentration plasmatique insuffisante de l'inhibiteur de protéase aboutissant à une perte d'effet thérapeutique et au développement d'une résistance (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Tybost, co‑administré avec l'atazanavir ou le darunavir, ne doit pas être utilisé en association avec un autre médicament antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (c.-à-d. un autre inhibiteur de protéase), car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces dernières pourraient être associées à une baisse des concentrations plasmatiques de l'atazanavir, du darunavir et/ou des autres médicaments antirétroviraux, aboutissant à une perte d'effet thérapeutique et au développement d'une résistance.

En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Tybost ne doit pas être co‑administré avec d'autres médicaments contenant du cobicistat ou avec du ritonavir.

Effets sur la clairance de la créatinine estimée

Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Cet effet doit être pris en considération pour l'interprétation des variations de la clairance de la créatinine estimée chez les patients débutant un traitement par Tybost. Cela s'applique en particulier aux patients présentant déjà des maladies ou utilisant des médicaments qui nécessitent la surveillance de la clairance de la créatinine estimée, ainsi que lors de la co‑administration de médicaments pour lesquels des ajustements de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine estimée sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Les données actuellement disponibles ne permettent pas de déterminer si la co‑administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat est associée à un risque accru d'effets indésirables rénaux en comparaison avec les traitements contenant du fumarate de ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Maladie hépatique

Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child‑Pugh C). Aucun ajustement de la posologie de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child‑Pugh A) ou modérée (score de Child‑Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Les patients ayant une insuffisance hépatique préexistante y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)

Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par un ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co‑infectés par le VHB.

En cas de co‑administration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter également l'information professionnelle de ces médicaments (voir «Pharmacocinétique»).

Transmission du VIH

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux, y compris l'atazanavir ou le darunavir, potentialisés (boostés) par Tybost, ne préviennent pas le risque de transmission du virus VIH par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.

Infections opportunistes

Les patients qui reçoivent Tybost dans le cadre d'une thérapie antirétrovirale peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de maladies associées au VIH reste indispensable.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des troubles articulaires et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Excipients

Tybost contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Tybost contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Le cobicistat est un inhibiteur puissant, basé sur le mécanisme du cytochrome P450 3A (CYP3A) et peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A (voir «Mises en garde et précautions»). La co‑administration de cobicistat avec des médicaments dont le(s) métabolites(s) actif(s) est/sont formé(s) via CYP3A peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de ce métabolite actif/de ces métabolites actifs (voir «Mises en garde et précautions» et Tableau 2).

Le cobicistat est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP3A) et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent donc influencer la clairance du cobicistat.

Le cobicistat est un faible inhibiteur du CYP2D6. Aucun effet inhibiteur du cobicistat sur le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 ou le CYP2C19 n'est attendu. Aucune induction du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19, de l'UGT1A1 ou du MDR1 par le cobicistat n'est attendue.

Le cobicistat inhibe les transporteurs que sont la glycoprotéine P (P‑gp), la BCRP, la MATE1, l'OATP1B1 et l'OATP1B3. En cas de co‑administration avec Tybost, les médicaments constituant des substrats de ces transporteurs peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Co‑administration contre-indiquée

Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et fortement soumis à l'effet de premier passage semblent être les plus sujets à d'importantes augmentations de l'exposition lors de la co‑administration avec Tybost. La co‑administration de Tybost avec des médicaments tels que l'alfuzosine, l'amiodarone, la quinidine, la dihydroergotamine, l'ergométrine, l'ergotamine, le cisapride, la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec l'atazanavir), le pimozide, le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), le vardénafil, le midazolam par voie orale, le triazolam, le clorazépate, le diazépam, le flurazépam, la dexaméthasone, le dabigatran et le bosentan, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

La co‑administration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A, tels que le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir, et est contre-indiquée. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance (voir «Contre-indications»).

Co‑administration non recommandée

La co‑administration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés ou faibles du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres l'étravirine, l'éfavirenz, la névirapine, le modafinil et l'oxcarbazépine (voir tableau 2).

La co‑administration de Tybost avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du cobicistat. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres la délavirdine, l'itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole (voir tableau 2).

Autres interactions

Les interactions entre Tybost et les médicaments pouvant potentiellement faire l'objet d'une co‑administration sont énumérées dans le tableau 2 ci-dessous («↑» représente une augmentation (indications en pourcentage), «↓» une diminution (indications en pourcentage), «↔» pas de modification). Ces interactions reposent sur les études d'interaction médicamenteuse ou sur une prévision des interactions basée sur l'amplitude attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital ou de perte d'efficacité. Le tableau 2 ne prétend pas être exhaustif.

Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses avec l'atazanavir ou le darunavir, il convient de consulter les informations professionnelles correspondantes lors de l'utilisation de Tybost.

Tableau 2: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives entre Tybost et d'autres médicaments

^a toutes les limites de «sans effet» sont 70-143%, à moins d'indication contraire

^b limite de «sans effet» 8-125%

¹ Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses

² Non autorisé en Suisse

ND = non déterminé

NC = non calculé

Grossesse/Allaitement

Consulter les informations professionnelles des médicaments co‑administrés atazanavir ou darunavir.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de Tybost chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects du cobicistat sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

De plus faibles expositions au darunavir et au cobicistat ont été rapportées pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La diminution de la concentration de cobicistat peut ne pas fournir un effet stimulant pharmacocinétique suffisant. L'exposition diminuée au darunavir peut entraîner un risque accru d'échec thérapeutique et de transmission de l'infection par le VIH de la mère à l'enfant.

Les données concernant l'utilisation de cobicistat et d'atazanavir chez les femmes enceintes sont limitées. La concentration plasmatique du cobicistat et, par conséquent, de l'atazanavir peut également diminuer pendant la grossesse. Par conséquent, aucun traitement par Tybost ne doit être instauré pendant la grossesse en association avec du darunavir ou de l'atazanavir et le traitement des femmes qui débutent une grossesse pendant un traitement par Tybost doit être changé pour un autre traitement du VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Allaitement

On ne sait pas si le cobicistat est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du cobicistat dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant l'utilisation de Tybost.

Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de n'allaiter en aucun cas leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Tybost sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Les effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost sont cohérents avec le profil de sécurité d'emploi de l'atazanavir potentialisé par le ritonavir. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec l'atazanavir potentialisé par Tybost ont été les effets associés à l'augmentation des taux de bilirubine (voir tableau 3).

La sécurité d'emploi de Tybost est basée sur les données de 144 semaines dans le cadre d'une étude clinique randomisée de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS‑US‑216‑0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de tout traitement ont reçu au moins une dose d'atazanavir potentialisé par Tybost (n = 344) ou d'atazanavir potentialisé par ritonavir (n = 348) avec Truvada. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir potentialisé par Tybost et 313 atazanavir potentialisé par ritonavir) et 496 patients (250 atazanavir potentialisé par Tybost et 246 atazanavir potentialisé par ritonavir) ont reçu respectivement au moins 144 semaines de traitement.

Les effets indésirables observés pendant les 144 semaines de l'étude clinique GS‑US‑216‑0114 avec l'atazanavir potentialisé par Tybost sont présentés dans le tableau 3, par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1000, <1/100).

Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost basé sur l'étude de phase 3 GS‑US‑216‑0114 menée sur 144 semaines

Pour de plus amples informations sur les effets indésirables de l'atazanavir ou du darunavir, consulter l'information professionnelle du médicament co‑administré.

Description de certains effets indésirables

Insuffisance rénale

Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. L'augmentation de la créatinine sérique liée à l'effet inhibiteur de Tybost ne dépasse généralement pas 0,4 mg/dl par rapport au début du traitement.

Dans l'étude GS‑US‑216‑0114, les diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Tybost, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne (± ÉT) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft‑Gault a été de ‑15,1 ± 16,5 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et de ‑8,0 ± 16,8 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada (voir «Pharmacodynamique»).

Effets sur le foie

Dans l'étude GS‑US‑216‑0114, l'hyperbilirubinémie (>1 x la limite supérieure de la normale [LSN]) a été fréquente: sur une période de 144 semaines de traitement, 97,7% dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et 97,4% dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada. Cependant, un pourcentage plus élevé de patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (>2 x LSN) par rapport au groupe sous traitement potentialisé par ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d'arrêts du traitement dus à des événements indésirables associés à l'augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 4,0% dans le groupe sous traitement potentialisé par ritonavir). Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (>3 x LSN) a été notée chez 12,8% des patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 9,0% des patients du groupe sous traitement potentialisé par le ritonavir.

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité de Tybost a été évaluée au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-236-0118) chez 73 patients infectés par le VIH-1 déjà traités précédemment et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault de 50-89 ml/min). Dans cette étude, le potentialisateur pharmacocinétique était modifié (passage du ritonavir au cobicistat) pour booster l'atazanavir ou le darunavir en association avec deux INTI. Après 48 semaines, la modification moyenne de la créatinine sérique a été de 0,04 ± 0,19 mg/dl et la modification moyenne du DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault a été de -4,1 ± 9,5 ml/min. L'effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passés du ritonavir au cobicistat dans l'étude GS‑US‑236‑0118 a été cohérent avec l'effet observé chez les patients naïfs de traitement dans l'étude GS-US-216-0114.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Consulter les informations professionnelles des médicaments co‑administrés atazanavir ou darunavir.

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à Tybost en cas de surdosage. Comme et le cobicistat est hautement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé du sang de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC

V03AX03

Mécanisme d'action

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'atazanavir ou le darunavir. À l'inverse, le métabolisme dépendant du CYP3A limite la biodisponibilité du cobicistat et raccourcit leur demi-vie.

L'effet du cobicistat sur la pharmacocinétique de l'atazanavir a été évalué dans le cadre de la sous-étude pharmacocinétique (n = 48) de l'étude de phase 3 GS‑US‑216‑0114, au cours de laquelle des patients infectés par le VIH‑1 ont reçu 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat ou 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir, avec dans les deux cas en association avec Truvada. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir à l'état d'équilibre ont été comparables, qu'il ait été potentialisé par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 4).

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) de l'atazanavir dans la sous-étude pharmacocinétique de l'étude de phase 3 (étude GS‑US‑216‑0114)

L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué dans une étude clinique de phase 1 (étude GS‑US‑216‑0115) chez 31 sujets sains qui ont reçu pendant 10 jours 800 mg de darunavir en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir, tous administrés une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre ont été comparables, qu'il ait été potentialisé par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 5). Ces résultats ont été comparables à ceux d'études cliniques antérieures réalisées avec 800 mg de darunavir en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) du darunavir dans l'étude pharmacocinétique de l'étude de phase 1 (étude GS‑US‑216‑0115)

Pharmacodynamique

Activité antivirale in vitro

Le cobicistat n'a pas d'activité antivirale détectable contre le VIH‑1, le VHB ou le VHC et n'a pas d'action inhibitrice sur les effets antiviraux des médicaments contre le VIH.

Effets sur l'électrocardiogramme

Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose de 250 mg et 400 mg, entraînant une exposition 2 fois et 4 fois plus élevée que celle observée après la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 msec) durant la phase de C_max s'est produit 3 à 5 heures après l'administration de 250 mg de cobicistat. Ceci a correspondu à une concentration environ 2 fois plus élevée que celle observée après l'administration de 150 mg de cobicistat une fois par jour. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.

Dans une étude clinique menée chez 35 sujets sains, les échographies réalisées à l'inclusion dans l'étude et après administration de 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours, n'ont pas révélé de modification cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche.

Effets sur la créatinine sérique

Les effets de Tybost sur la créatinine sérique ont été évalués dans une étude de phase 1 chez des sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥80 ml/min, n = 18) et une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe 50‑79 ml/min, n = 12). Une modification statistiquement significative du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe_CG) calculé selon la formule de Cockcroft‑Gault par rapport à la valeur initiale a été observée après un traitement par 150 mg de cobicistat pendant 7 jours chez des sujets présentant une fonction rénale normale (‑9,9 ± 13,1 ml/min) ainsi que chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (‑11,9 ± 7,0 ml/min). Ces diminutions du DFGe_CG ont été réversibles à l'arrêt du traitement par le cobicistat. Le débit de filtration glomérulaire réel, mesuré à l'aide de la clairance de la substance test iohexol, n'a pas été modifié chez les sujets présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée après le traitement par Tybost, par rapport à la valeur initiale. On peut donc en conclure que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine, ce que se traduit par la diminution du DFGe_CG sans effet sur le débit de filtration glomérulaire réel.

Efficacité clinique

L'activité du cobicistat comme potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir ou du darunavir a été démontrée dans des études pharmacocinétiques. Dans ces études pharmacocinétiques, l'exposition de l'atazanavir ou du darunavir lors de la potentialisation avec 150 mg de cobicistat a concordé à celle lors de la potentialisation avec 100 mg de ritonavir (voir «Mécanisme d'action»). Pour des informations sur l'efficacité clinique de 800 mg de darunavir/100 mg de ritonavir une fois par jour, consulter l'information professionnelle du darunavir.

Chez les patients infectés par le VIH‑1 naïfs de tout traitement

La sécurité et l'efficacité de Tybost associé à l'atazanavir chez les patients infectés par le VIH‑1 ont été évaluées dans l'étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (GS‑US‑216‑0114), menée chez des patients infectés par le VIH‑1, naïfs de tout traitement et présentant une clairance de la créatinine estimée supérieure ou égale à 70 ml/min à l'inclusion dans l'étude (n = 692).

Dans l'étude GS‑US‑216‑0114, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 en vue de recevoir soit 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat une fois par jour, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond contenant une dose fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil et de 200 mg d'emtricitabine sous la forme d'un comprimé unique (Truvada). La randomisation a été stratifiée en fonction du taux d'ARN du VIH‑1 lors de la sélection (≤100 000 copies/ml ou >100 000 copies/ml). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH‑1/ml).

Les valeurs initiales et les résultats du traitement aux semaines 48 et 144 de l'étude GS‑US‑216‑0114 sont présentés respectivement dans les tableaux 6 et 7.

Tableau 6: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales liées à la maladie des patients adultes infectés par le VIH‑1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans l'étude GS‑US‑216‑0114

Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude GS‑US‑216‑0114 aux semaines 48 et 144

^a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).

^b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1050 (inclus).

^c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès ou une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.

^d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un événement indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

^e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi.

L'association atazanavir + cobicistat + Truvada a été non inférieure à l'association atazanavir + ritonavir + Truvada s'agissant de l'obtention d'un taux d'ARN du VIH‑1<50 copies/ml.

Les modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines figurent dans le tableau 8.

Tableau 8: Modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines

^a Données manquantes = exclus de l'analyse

Lors d'une analyse des sujets en échec thérapeutique dans l'étude GS-US-216-0114 jusqu'à la semaine 144, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l'inclusion et lors de l'échec thérapeutique étaient disponibles pour l'ensemble des 21 échecs virologiques dans le groupe cobicistat. Parmi ces 21 patients, 3 ont développé une substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine. Aucun sujet n'a développé les substitutions K65R ou K70E associées à la résistance au ténofovir, ni aucune substitution associée à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l'ensemble des 19 échecs virologiques. Parmi ces 19 patients, 1 a développé la substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine, mais aucune substitution associée à la résistance au ténofovir ou à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase n'a été observée.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale de Tybost avec un repas chez des patients infectés par le VIH‑1, les concentrations plasmatiques maximales du cobicistat ont été observées 4 heures après la prise. La C_max, l'ASC_tau et la concentration résiduelle (C_rés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± ÉT) après l'administration de plusieurs doses de Tybost chez des patients infectés par le VIH‑1 (n = 68) étaient, respectivement, de 1,2 ± 0,3 µg/ml, 10,9 ± 3,8 µg•h/ml et 0,07 ± 0,07 µg/ml.

Aucune étude sur les effets de la nourriture n'a été réalisée avec Tybost. Dans les études cliniques, Tybost a été co‑administré avec l'atazanavir ou le darunavir avec un repas, conformément aux informations professionnelles de ces médicaments. Il est recommandé d'administrer Tybost avec un repas.

Distribution

Le cobicistat est lié à 97‑98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.

Métabolisme

Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (en majeure partie) et/ou le CYP2D6 (dans une moindre mesure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [¹⁴C]cobicistat, 99% de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. De faibles taux de métabolites sont observés dans les urines et les fèces et ceux-ci ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.

Élimination

Après administration orale de [¹⁴C]cobicistat, 86% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de Tybost est d'environ 3‑4 heures.

Linéarité/non-linéarité

Les expositions au cobicistat sont non linéaires et augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose sur l'intervalle allant de 50 mg à 400 mg, ce qui est cohérent pour un inhibiteur basé sur le mécanisme du CYP3A.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été évalués chez le sujet pédiatrique.

Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été complètement évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour le cobicistat.

Troubles de la fonction hépatique

Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child‑Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucun ajustement de la posologie du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique grave (score de Child‑Pugh C) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'a pas été étudié.

Co‑infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été complètement évalués chez les patients co‑infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.

Troubles de la fonction rénale

Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à long terme, de génotoxicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois les concentrations obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir «Propriétés/Effets», Effets sur l'électrocardiogramme).

Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse des taux d'hémoglobine, de globules rouges et d'hématocrite, et augmentation des taux de thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'homme.

Chez le rat, des adénomes et carcinomes de la thyroïde, ainsi que des hypertrophies centro-lobulaires du foie ont été observés après un traitement par cobicistat. Cet effet est peut-être spécifique à cet animal et non pertinent chez l'homme. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris n'a révélé aucun potentiel carcinogène.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du cobicistat sur la fertilité. Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

Numéro d’autorisation

62965 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.