Memantine Zentiva Filmtabl 10 mg 50 pcs

Qu'est-ce que le Memantin Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Memantin Zentiva est utilisé pour le traitement symptomatique des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer.

La perte de mémoire associée à la maladie d'Alzheimer est due à un trouble des signaux des messages envoyés au cerveau. Le cerveau contient des récepteurs NMDA qui interviennent dans la transmission des signaux nerveux jouant un rôle important dans les fonctions de l'apprentissage et de la mémoire. La mémantine, la substance active de Memantin Zentiva, appartient à un groupe de médicaments appelés antagonistes des récepteurs NMDA. La mémantine agit sur ces récepteurs NMDA, ce qui permet d'améliorer la transmission des signaux nerveux et de ce fait la mémoire.

Memantin Zentiva ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Memantin Zentiva ne doit-il pas être pris?

• Ne prenez pas Memantin Zentiva si vous êtes hypersensible (allergique) à la substance active (chlorhydrate de mémantine) ou à l'un des excipients des comprimés pelliculés.
• Memantin Zentiva ne doit pas être pris en même temps que des produits contenant la substance active dextrométhorphane. Le dextrométhorphane est contenu dans de nombreux produits contre la toux.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Memantin Zentiva?

Memantin Zentiva doit être utilisé uniquement avec prudence dans certaines situations. C'est pourquoi vous devez informer votre médecin si

• vous avez des antécédents personnels de crises d'épilepsie,
• vous avez récemment été victime d'un infarctus du myocarde (crise cardiaque) ou si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque congestive non compensée ou d'une hypertension artérielle non contrôlée.

Si vous souffrez d'une insuffisance rénale, votre médecin doit surveiller de près votre fonction rénale et, si nécessaire, adapter les doses de Memantin Zentiva en conséquence.

Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments contre la maladie de Parkinson comportant le principe actif amantadine et celle de médicaments anesthésiques comportant le principe actif kétamine ainsi que d'autres médicaments à action similaire.

En particulier, il est possible que les effets des substances actives suivantes soient modifiés par la prise de Memantin Zentiva et votre médecin devra peut-être en ajuster la posologie:

• dantrolène, baclofène (substances pour détendre les muscles)
• cimétidine, ranitidine (substances inhibant la production d'acide gastrique)
• procaïnamide (substance à effet anesthésique local)
• quinidine (substance contre les troubles du rythme cardiaque)
• quinine (substance à effet anti-infectieux)
• nicotine (substance contenue dans les produits de sevrage tabagique)
• hydrochlorothiazide (substance à effet diurétique) ou préparations combinées comprenant de l'hydrochlorothiazide
• anticholinergiques (substances qui servent généralement à traiter les mouvements anormaux ou les crampes intestinales)
• anticonvulsivants (substances permettant d'empêcher et de soulager les convulsions)
• barbituriques (substances généralement utilisées pour induire le sommeil)
• agonistes dopaminergiques (substances comme la lévodopa (substance servant à traiter la maladie de Parkinson) et bromocriptine (substance inhibant la production de lait))
• neuroleptiques (substances utilisées pour le traitement des troubles psychiques)
• anticoagulants oraux (substances qui empêchent la coagulation sanguine).

Si vous êtes admis(e) à l'hôpital, informez le médecin que vous prenez Memantin Zentiva.

La prise de Memantin Zentiva par des enfants et des adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Votre médecin vous indiquera si votre maladie vous permet de conduire et d'utiliser des machines sans risque.

Vous devez informer votre médecin de tout changement substantiel récent de régime alimentaire (p.ex. passage d'un régime normal à un régime strictement végétarien) ou si vous en avez l'intention, si vous souffrez d'une acidose tubulaire rénale (ATR, un excès de substances produisant des acides dans le sang en raison d'un dysfonctionnement rénal) ou d'une infection sévère des voies urinaires. En effet, dans certains cas, votre médecin devra ajuster la posologie de votre médicament.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Memantin Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Veuillez informer votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. La prise de Memantin Zentiva par la femme enceinte n'est pas recommandée.

L'allaitement est déconseillé aux femmes prenant Memantin Zentiva.

Comment utiliser Memantin Zentiva?

Suivez toujours les prescriptions de votre médecin. Pour que votre médicament développe un effet optimal, sa prise doit se faire régulièrement, tous les jours. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose recommandée de Memantin Zentiva pour les adultes et les personnes âgées est de 20 mg/jour. Pour réduire le risque d'effets secondaires, cette posologie est atteinte progressivement, selon le schéma thérapeutique quotidien suivant:

Semaine 1 (jour 1-7): 5 mg (un demi-comprimé pélliculé à 10 mg) par jour.

Semaine 2 (jour 8-14): 10 mg par jour.

Semaine 3 (jour 15-21): 15 mg (un comprimé pélliculé à 10 mg entier et un demi-comprimé pélliculé à 10 mg) par jour.

Semaine 4 (jour 22-28): 20 mg par jour.

À partir de la quatrième semaine, le traitement peut se poursuivre à la dose d'entretien recommandée de 20 mg par jour.

Pour une titration de dose facile, une boîte d'instauration du traitement est disponible, contenant des comprimés pelliculés pour les 4 premières semaines.

Posologie pour les patients présentant une insuffisance rénale:

Si vous présentez une insuffisance rénale, votre médecin décidera de la dose adaptée à votre état. Dans ce cas, la surveillance de votre fonction rénale doit être réalisée par votre médecin à intervalles réguliers.

Administration

Memantin Zentiva doit être administré par voie orale une fois par jour. Les comprimés pelliculés s'avalent avec un peu d'eau et peuvent être prises avec ou sans aliments.

Durée du traitement:

Continuez à prendre Memantin Zentiva tant que sa prise vous est bénéfique et que vous ne ressentez aucun effet secondaire inacceptable. Votre médecin doit évaluer régulièrement votre traitement.

Si vous avez pris plus de Memantin Zentiva que vous n'auriez dû

• Il se peut que vous constatiez une augmentation des symptômes tels qu'ils sont décrits à la rubrique «Quels effets secondaires Memantin Zentiva peut-il provoquer?».
• Si vous avez pris une surdose importante de Memantin Zentiva, contactez votre médecin ou demandez un avis médical, vous nécessitez vraisemblablement une attention médicale.

Si vous avez oublié de prendre Memantin Zentiva

• Si vous avez oublié de prendre votre dose de Memantin Zentiva, attendez de prendre la dose suivante à l'heure habituelle.
• Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Memantin Zentiva peut-il provoquer?

La prise de Memantin Zentiva peut provoquer les effets secondaires suivants: En général, les effets secondaires observés sont légers à modérés. Les effets secondaires les plus fréquents sont: céphalées, élévation de la pression sanguine, somnolence, essoufflement, constipation, vertiges, des réactions d'hypersensibilité médicamenteuse (allergies) et troubles de l'équilibre.

On observe moins fréquemment fatigue, confusion, vomissements, troubles de la démarche et hallucinations (ces dernières principalement chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer de forme sévère). Une thrombose veineuse/une thromboembolie (une occlusion soudaine d'un vaisseau causée par l'arrivée d'un caillot sanguin), une insuffisance cardiaque, des infections fongiques et une élévation des tests de fonction hépatique ont été occasionnellement observées. Des crises convulsives, des réactions psychotiques et une inflammation du pancréas ou du foie ont été très rarement rapportées.

La maladie d'Alzheimer est associée à des cas de dépression, de pensées suicidaires et de suicide. Depuis la mise sur le marché, de tels événements ont été rapportés chez des patients sous Memantin Zentiva.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver les comprimés pelliculés pas au-dessus de 30 °C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Memantin Zentiva?

La substance active de Memantin Zentiva est le chlorhydrate de mémantine.

Principes actifs

Les comprimées pelliculés contiennent 10 mg et 20 mg de chorhydrate de mémantine (corresp. 8.31 mg resp. 16.62 mg mémantine).

Excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), talc, hypromellose, macrogol 400

Numéro d'autorisation

65287 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Memantin Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les emballages suivants sont disponibles:

Comprimés pelliculés à 10 mg (avec rainure de fragmentation): 50.

Comprimés pelliculés à 20 mg (avec rainure de fragmentation): 98.

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2015 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Memantin Zentiva e quando si usa?

Memantin Zentiva si usa per il trattamento sintomatico dei pazienti con morbo di Alzheimer da moderato a severo.

La perdita di memoria associata al morbo di Alzheimer è dovuta ad un disturbo nella trasmissione degli impulsi nervosi a livello cerebrale. Nel cervello si trovano i cosiddetti recettori NMDA che partecipano alla trasmissione dei segnali nervosi importanti per l'apprendimento e per la memoria. La memantina, il principio attivo di Memantin Zentiva, fa parte di una classe di farmaci noti come antagonisti dei recettori NMDA. La memantina agisce su questi recettori NMDA migliorando la trasmissione dei segnali nervosi e quindi la memoria.

Memantin Zentiva può essere utilizzato esclusivamente su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Memantin Zentiva?

• Memantin Zentiva non deve essere utilizzato in caso di ipersensibilità (allergia) al principio attivo (memantina idrocloruro) o ad una delle sostanze ausiliarie contenute nella formulazione delle compresse rivestite.
• Memantin Zentiva non deve essere utilizzato insieme a preparati formulati con dextrometorfano, il principio attivo contenuto in molti preparati antitussivi.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Memantin Zentiva?

In certe situazioni Memantin Zentiva deve essere usato solo con prudenza. Dovrebbe quindi informare il suo medico se lei

• presenta una storia clinica di crisi epilettiche,
• se ha avuto di recente un infarto miocardio (attacco cardiaco) o soffre di insufficienza cardiaca decompensata o di ipertensione arteriosa non trattata.

Se lei soffre di una disfunzione renale, il suo medico dovrà monitorare attentamente la funzionalità renale e, se necessario, adattare opportunamente il dosaggio di Memantin Zentiva.

Evitare l'assunzione concomitante di medicinali per il trattamento della malattia di Parkinson contenenti il principio attivo amantadina e di anestetici contenenti ketamina nonché altri medicinali ad azione simile.

Per farmaci, la cui azione farmacologica può risultare alterata dall'assunzione di Memantin Zentiva, può rendersi necessario un adattamento del dosaggio da parte del medico. Si tratta in particolare dei seguenti farmaci:

• dantrolene, baclofene (sostanze con effetto rilassante sui muscoli)
• cimetidina, ranitidina (sostanze che inibiscono la produzione di acidi nello stomaco)
• procainamide (sostanza con effetto anestetico locale)
• chinidina (sostanza contro i disturbi del ritmo cardiaco)
• chinina (sostanza con effetto antinfettivo)
• nicotina (sostanza contenuta in prodotti contro l'assuefazione al fumo)
• idroclorotiazide (sostanza con effetto diuretico) o preparati combinati contenenti idroclorotiazide
• anticolinergici (sostanze utilizzate solitamente nel trattamento di disordini del movimento o di crampi intestinali)
• anticonvulsivanti (sostanze che servono a prevenire o curare le crisi epilettiche)
• barbiturici (sostanze che solitamente servono a indurre il sonno)
• agonisti dopaminergici (sostanze come la L-Dopa (sostanza per il trattamento della malattia di Parkinson) e la bromocriptina (sostanza che blocca la produzione di latte))
• neurolettici (sostanze utilizzate per il trattamento di disturbi psichici)
• anticoagulanti orali (sostanze che impediscono la coagulazione del sangue).

Qualora lei venga ricoverato in ospedale, informi il medico che l'ha presa in cura, sull'assunzione di Memantin Zentiva.

È sconsigliato somministrare Memantin Zentiva a bambini e ad adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Il medico le dirà se la sua malattia le consente senza pericoli di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Informi il medico se di recente ha modificato sostanzialmente il suo regime alimentare (passando p.es. dall'alimentazione usuale a un regime rigorosamente vegetariano) o se è in procinto di farlo, se soffre di acidosi tubulare renale (RTA, un eccesso di sostanze acidogene nel sangue dovuto a disfunzione renale) o di una grave infezione del tratto urinario. In tali situazioni, il medico dovrà probabilmente adattare il dosaggio del farmaco.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può somministrare Memantin Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Comunichi al suo medico se ha in corso o in programma una gravidanza. L'uso di Memantin Zentiva è sconsigliato per le gestanti.

Le donne che assumono Memantin Zentiva non devono allattare.

Come usare Memantin Zentiva?

Per assumere Memantin Zentiva segua sempre esattamente le istruzioni del suo medico. Affinché il medicamento possa agire in modo ottimale su di lei, è opportuno che lo prenda regolarmente tutti i giorni. Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Per i pazienti adulti e anziani, la dose consigliata di Memantin Zentiva è di 20 mg al giorno. Per ridurre il rischio di effetti collaterali, la dose consigliata viene raggiunta gradualmente seguendo il presente schema terapeutico giornaliero:

Prima settimana (giorno 1-7): assumere una volta al giorno 5 mg (una mezza compressa rivestita da 10 mg).

Seconda settimana (giorno 8-14): assumere una volta al giorno 10 mg.

Terza settimana (giorno 15-21): assumere una volta al giorno 15 mg (una compressa rivestita da 10 mg entera e una mezza compressa rivestita da 10 mg).

Quarta settimana (giorno 22-28): assumere una volta al giorno 20 mg.

A partire dalla quarta settimana, il trattamento può essere continuato con il dosaggio raccomandato di 20 mg al giorno.

Per un facile dosaggio di titrazione, è disponibile la confezione per il trattamento iniziale contenente sufficienti compresse rivestite per le prime quattro settimane.

Dosaggio per pazienti con ridotta funzionalità renale

Se lei soffre di ridotta funzionalità renale, spetta al suo medico stabilire una posologia adattata alle sue condizioni di salute. In tal caso, la sua funzionalità renale dovrebbe essere sorvegliata a intervalli regolari dal suo medico curante.

Uso

L'assunzione orale di Memantin Zentiva dovrebbe avvenire una volta al giorno. È consigliabile assumere le compresse rivestite con un po' d'acqua con o senza cibo.

Durata del trattamento

Continui l'assunzione di Memantin Zentiva finché ne trae beneficio e non insorgono effetti collaterali per lei intollerabili. Il trattamento dovrebbe essere valutato da un medico a intervalli regolari.

Se lei ha assunto una dose di Memantin Zentiva superiore a quella consentita

• Probabilmente compariranno sintomi più accentuati rispetto a quelli descritti al paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Memantin Zentiva?».
• Se ha assunto una dose troppo eccessiva di Memantin Zentiva si rivolga al suo medico o chieda consiglio a un operatore sanitario in quanto potrebbe avere bisogno di un trattamento medico.

Se lei ha dimenticato di assumere Memantin Zentiva

• Qualora lei si accorga di avere omesso di prendere una dose di Memantin Zentiva, assuma la dose successiva prescritta al momento previsto.
• Non raddoppi nessun dosaggio per compensare l'omissione di una dose.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Memantin Zentiva?

In seguito all'assunzione di Memantin Zentiva possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali: In generale, gli effetti indesiderati osservati sono da lievi a moderati. Gli effetti indesiderati più frequenti sono mal di testa, pressione sanguigna elevata, sonnolenza, respiro corto, stitichezza, capogiro, reazioni d'ipersensibilità al medicamento e disturbi dell'equilibrio.

Meno frequentemente sono stati osservati fatica, confusione mentale, vomito, andatura anomala ed allucinazioni (queste ultime principalmente nei pazienti con malattia di Alzheimer di grado severo). Occasionalmente, si sono manifestate trombosi venosa/tromboembolia (ostruzione improvvisa di un vaso sanguigno dovuta all'arrivo di un coagulo di sangue), insufficienza cardiaca, infezioni dovute a funghi e livelli elevati nei test di funzionalità epatica. Crisi convulsive, reazioni psicotiche, infiammazione del pancreas o del fegato sono state riscontrate molto raramente.

La malattia di Alzheimer è associata a casi di depressione, tentativi di suicidio e suicidio. Dopo l'introduzione in commercio, tali eventi sono stati accertati in pazienti sotto Memantin Zentiva.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Le compresse rivestite devono essere conservate nella confezione originale a temperatura non superiore ai 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Le compresse rivestite non devono essere utilizzate oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un' informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Memantin Zentiva?

Il principio attivo di Memantin Zentiva è la memantina idrocloruro.

Principi attivi

Le compresse rivestite contengono 10 mg e 20 mg di memantina idrocloruro (corrisp. 8.31 mg risp. 16.62 mg memantina).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato, titanio diossido (E171), talco, ipromellosa, macrogol 400

Numero dell'omologazione

65287 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Memantin Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Compresse rivestite da 10 mg (con una singola linea di rottura): 50.

Compresse rivestite da 20 mg (con una singola linea di rottura): 98.

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2015 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Memantinhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum 133 mg (10 mg) resp. 266 mg (20 mg), Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Titanii dioxidum (E 171), Talcum, Hypromellosum, Macrogolum 400.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 10 mg und 20 mg Memantinhydrochlorid (entspricht 8.31 mg bzw. 16.62 mg Memantin) mit Bruchrille.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit (Mini-Mental State Examination (MMSE) Werte von 3 bis und mit 19).

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.

Erwachsene

Die tägliche Höchstdosis beträgt 20 mg pro Tag. Um das Risiko von Nebenwirkungen zu reduzieren, wird die Erhaltungsdosis durch eine wöchentliche Steigerung der Dosis um 5 mg während den ersten drei Behandlungswochen erreicht.

Dosistitration

Woche 1 (Tag 1-7): 5 mg (eine halbe 10 mg Filmtablette) täglich.

Woche 2 (Tag 8-14): 10 mg täglich.

Woche 3 (Tag 15-21): 15 mg (eine ganze und eine halbe 10 mg Filmtablette) täglich.

Woche 4 (Tag 22-28): 20 mg täglich.

Erhaltungsdosis

Ab der vierten Woche kann die Behandlung mit der empfohlenen Erhaltungsdosis von 20 mg täglich fortgesetzt werden.

Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten

Die auf der Basis klinischer Studien empfohlene Dosis für Patienten über 65 Jahre beträgt 20 mg täglich, wie oben beschrieben.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Memantin Zentiva ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vorgesehen. Sicherheit und Wirksamkeit von Memantin Zentiva bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) sollte die Dosis 10 mg täglich betragen. Bei guter Verträglichkeit über mindestens 7 Tage kann die Dosis auf 20 mg pro Tag entsprechend dem Standardtitrationsschema erhöht werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 5-29 ml/min) sollte die Dosis 10 mg pro Tag betragen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sind keine Daten bezüglich der Anwendung von Memantin verfügbar.

Die Anwendung von Memantin Zentiva wird bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• Gleichzeitige Anwendung von Präparaten, die den N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Antagonisten Dextromethorphan enthalten, welcher Bestandteil vieler Antitussiva ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Basierend auf pharmakologischen Gesichtspunkten und aufgrund von Einzelfallberichten wird bei Patienten, die an Epilepsie leiden, oder bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Prädisposition für Epilepsie, besondere Vorsicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonisten, wie Amantadin oder Ketamin, sollte vermieden werden. Diese Verbindungen wirken am gleichen Rezeptorsystem wie Memantin. Daher können unerwünschte (hauptsächlich das ZNS betreffende) Nebenwirkungen häufiger oder in stärkerer Ausprägung auftreten (siehe auch «Interaktionen»).

Einige Faktoren, die zu einem Anstieg des pH-Werts im Urin führen können (siehe auch «Pharmakokinetik»), machen u.U. eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich, da ein alkalischer pH-Wert des Urins die Ausscheidung von Memantin vermindert. Zu diesen Faktoren gehören eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z.B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure. Darüber hinaus kann ein erhöhter pH-Wert auch durch eine renale tubuläre Azidose (RTA) oder schwere Infektionen des Harntrakts mit Proteus-Bakterien verursacht werden.

In den meisten klinischen Studien waren Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA lll-IV) oder unkontrolliertem Bluthochdruck ausgeschlossen. Demzufolge liegen für Patienten mit diesen Beschwerden nur begrenzte Daten vor, sie müssen daher engmaschig überwacht werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien und nur begrenzte Daten über die Sicherheit einer gleichzeitigen Verabreichung von Memantin und Neuroleptika, Benzodiazepinen und Antidepressiva vor. Auf mögliche Wechselwirkungen sollte daher geachtet werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Aufgrund der pharmakologischen Effekte und des Wirkmechanismus von Memantin können die folgenden Wechselwirkungen auftreten:

• Die Wirkungen von L-Dopa, dopaminergen Agonisten und Anticholinergika werden bei gleichzeitiger Behandlung mit NMDA-Antagonisten, wie Memantin, möglicherweise verstärkt. Die Wirkungen von Barbituraten und Neuroleptika können abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und den Spasmolytika Dantrolen oder Baclofen kann zu einer Änderung in der Wirkung dieser Arzneimittel führen, wodurch ggf. eine Anpassung der Dosierung erforderlich wird.
• Die gleichzeitige Anwendung von Memantin und Amantadin sollte vermieden werden, da diese das Risiko einer pharmakotoxischen Psychose birgt. Beide Verbindungen sind chemisch verwandte NMDA-Antagonisten. Dasselbe kann auch auf Ketamin und Dextromethorphan zutreffen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»). Ein veröffentlichter Fallbericht weist auch auf eine mögliche Gefahr einer pharmakotoxischen Psychose bei der Kombination von Memantin und Phenytoin hin.
• Bei anderen Arzneimitteln, wie Cimetidin, Ranitidin, Procainamid, Quinidin, Quinin und Nicotin, die das gleiche renale Kationen-Transportsystem wie Amantadin benutzen, besteht ebenfalls die Möglichkeit der Wechselwirkung mit Memantin, und dadurch die potentielle Gefahr eines erhöhten Plasmaspiegels.
• Der Serumspiegel von Hydrochlorothiazid (HCT) kann möglicherweise erniedrigt sein, wenn Memantin gleichzeitig mit HCT oder HCT-haltigen Kombinationsarzneimitteln angewendet wird.

In pharmakokinetischen Studien mit Einmalgabe bei jungen gesunden Probanden wurden keine relevanten Wechselwirkungen von Memantin mit Glibenclamid/Metformin oder Donepezil beobachtet. In einer klinischen Studie mit jungen gesunden Probanden wurden keine relevanten Effekte von Memantin auf die Pharmakokinetik von Galantamin beobachtet.

• Seit Markteinführung von Memantin wurden einzelne Fälle von INR-Erhöhungen bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin behandelt wurden, berichtet. Obwohl kein kausaler Zusammenhang hergestellt werden konnte, ist eine engmaschige Überwachung der Prothrombin-Zeit oder der INR bei Patienten, die gleichzeitig mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden, ratsam.

Memantin inhibierte CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, Flavinhaltige Monooxygenase, Epoxydhydrolase oder Sulfatierungen in vitro nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Memantin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien zeigten ein Potential zur Verminderung des intrauterinen Wachstums bei Exposition, die identisch oder leicht höher war als die beim Menschen (siehe auch «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Memantin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Memantin in die Muttermilch übergeht. Angesichts des lipophilen Charakters der Substanz ist jedoch von dieser Annahme auszugehen. Frauen, die Memantin einnehmen, dürfen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine mittelschwere bis schwere Alzheimer-Krankheit führt normalerweise zu einer Einschränkung der Verkehrstüchtigkeit und beeinträchtigt die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Darüber hinaus kann Memantin die Reaktionsfähigkeit so weit verändern, dass ambulante Patienten zu besonderer Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen angehalten werden sollten.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien bei leichter bis schwerer Demenz, in denen 1'784 Patienten Memantin und 1'595 Patienten Placebo erhielten, unterschied sich die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Memantin nicht von derjenigen in der Placebogruppe. Die unerwünschten Ereignisse waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Ereignisse mit einer höheren Inzidenz in der Memantin-Gruppe als in der Placebogruppe waren Schwindel (6.3% vgl. mit 5.6%), Kopfschmerzen (5.2% vgl. mit 3.9%), Verstopfung (4.6% vgl. mit 2.6%), Schläfrigkeit (3.4% vgl. mit 2.2%) und erhöhter Blutdruck (4.1% vgl. mit 2.8%).

Die im Folgenden gelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind aus klinischen Studien und seit der Markteinführung von Memantin mitgeteilt worden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss der folgenden Konvention geordnet:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000, einschliesslich Einzelfälle), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitaere Erkrankungen

Gelegentlich: Pilzinfektionen.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schläfrigkeit.

Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzinationen (Halluzinationen sind hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit beobachtet worden).

Häufigkeit nicht bekannt: Psychotische Reaktionen*.

Die Alzheimer-Krankheit wird mit Depression, Suizidgedanken und Suizid in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung wurden solche Ereignisse bei Patienten unter Memantin berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Gleichgewichtsstörungen.

Gelegentlich: Gangstörung.

Sehr selten: Krampfanfälle.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Häufig: erhöhter Blutdruck.

Gelegentlich: Venenthrombose/Thromboembolie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Verstopfung.

Gelegentlich: Erbrechen.

Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis*.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: erhöhte Leberfunktionsparameter.

Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Müdigkeit.

* Einzelfallberichte seit Markteinführung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung aus klinischen Studien sowie nach Markteinführung vor.

Symptome: Relativ hohe Überdosierungen (200 mg/Tag bzw. 105 mg/Tag, jeweils über 3 Tage) gingen entweder lediglich mit Symptomen wie Müdigkeit, Schwächegefühl und/oder Diarrhö oder ohne Symptome einher.

In Überdosierungsfällen mit weniger als 140 mg oder mit unbekannter Dosis zeigten die Patienten Symptome zentralnervösen Ursprungs (Verwirrtheit, Benommenheit, Schläfrigkeit, Schwindel, Agitiertheit, Aggression, Halluzinationen und Gangstörungen) und/oder gastrointestinalen Ursprungs (Erbrechen und Diarrhö).

Im extremsten Fall einer Überdosierung überlebte der Patient die orale Einnahme von insgesamt 2'000 mg Memantin mit Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (Koma über 10 Tage sowie später Diplopie und Agitiertheit). Der Patient erhielt eine symptomatische Behandlung sowie Plasmapherese und erholte sich ohne Ausbildung dauerhafter Folgeerscheinungen.

In einem weiteren Fall massiver Überdosierung überlebte und erholte sich der Patient ebenfalls. Dieser Patient hatte 400 mg Memantin oral erhalten und entwickelte zentralnervöse Symptome wie Ruhelosigkeit, Psychose, visuelle Halluzinationen, erniedrigte Krampfschwelle, Schläfrigkeit, Stupor und Bewusstlosigkeit.

Behandlung: Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen. Ein spezifisches Antidot gegen eine Intoxikation bzw. Überdosierung ist nicht verfügbar. Klinische Standardverfahren zur Entfernung des Wirkstoffes, z.B. Magenspülung, Aktivkohle (zur Unterbrechung der möglichen enterohepatischen Rezirkulation), Ansäuerung des Urins und forcierte Diurese sollten, wenn angemessen, zur Anwendung kommen.

Im Fall von Anzeichen oder Symptomen einer allgemeinen Überstimulation des zentralen Nervensystems (ZNS) sollte eine sorgfältige symptomatische klinische Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bezüglich Dialyse stehen keine Daten zur Verfügung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06DX01

Wirkungsmechanismus

Es gilt zunehmend als erwiesen, dass eine Fehlfunktion der glutamatergen Neurotransmission, insbesondere an den NMDA-Rezeptoren, sowohl zur Ausprägung der Symptome wie auch zum Fortschreiten der Erkrankung bei der neurodegenerativen Demenz beiträgt.

Memantin ist ein spannungsabhängiger, nicht kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist mittlerer Affinität. Memantin reguliert die Wirkung pathologisch erhöhter tonischer Konzentrationen von Glutamat, die zu neuronalen Funktionsstörungen führen können.

Pharmakodynamik

Nicht zutreffend.

Klinische Wirksamkeit

Definitionen der verwendeten Abkürzungen

ADAS-cog = Alzheimer Disease Assessment Scale (zur Bewertung der kognitiven Funktionen).

ADCS-ADLsev = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (für Alltagsaktivität).

CIBIC-plus = Clinician's Interview Based Impression of Change (für den klinischen Gesamteindruck).

LOCF = Last Observation Carried Forward (letzter gültiger Messwert für die Endauswertung).

MMSE = Gesamtscore des Mini-Mental-Status-Examination.

SIB = Severe Impairment Battery (für Kognition).

Monotherapiestudien

In die pivotale Monotherapiestudie an Patienten, die an einer mittelschweren bis schweren Alzheimer-Krankheit litten (MMSE Gesamtscores bei Studienbeginn 3-14), wurden insgesamt 252 ambulante Patienten aufgenommen. In der Studie wurden vorteilhafte Wirkungen der Memantin-Behandlung im Vergleich zu Placebo zum Untersuchungszeitpunkt von 6 Monaten gezeigt (Analyse der beobachteten Fälle für CIBIC-plus: p= 0.025; ADCS-ADLsev: p= 0.003; SIB: p= 0.002).

Die pivotale Monotherapiestudie mit Memantin zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit (MMSE-Gesamtscores zu Studienbeginn 10 bis 22) umfasste 403 Patienten. Mit Memantin behandelte Patienten zeigten verglichen zu Patienten unter Placebo statistisch signifikant bessere Wirkungen bei den primären Endpunkten ADAS-cog (p= 0.003) und CIBIC-plus (p= 0.004) in Woche 24 (LOCF). In einer weiteren Monotherapiestudie bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit wurden insgesamt 470 Patienten (MMSE-Gesamtscores bei Studienbeginn 11-23) randomisiert. In der prospektiv festgelegten primären Analyse erreichte der Unterschied zwischen Memantin und Placebo im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt in Woche 24 keine Signifikanz.

Eine Metaanalyse der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit (MMSE-Gesamtscore <20) aus sechs Phase III, placebokontrollierten, 6-monatigen Studien (inkl. Memantin-Monotherapiestudien und Studien mit Patienten, die stabil auf einen Acetylcholinesterasehemmer eingestellt waren) zeigte statistisch signifikante Wirkung zugunsten der Memantin-Behandlung in den kognitiven, globalen und funktionalen Bereichen.

Bei Patienten, bei denen sich der Krankheitsverlauf in allen drei Bereichen verschlechterte, zeigte sich eine statistisch signifikante Wirkung von Memantin zur Verhinderung einer Verschlechterung: unter der Placebo-Behandlung zeigte sich eine Verschlechterung in allen drei Bereichen bei doppelt so vielen Patienten wie unter Memantin-Behandlung (21% vs. 11%, p <0.0001).

Studie mit Donepezil

In einer anderen 6-monatigen placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit zeigte sich ein signifikanter Nutzen von Memantin als Zusatz zu einer bereits bestehenden Donepezil-Therapie.

In dieser doppelblinden placebo-kontrollierten Phase-Ill Parallelgruppen-Studie wurden 403 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit während 6 Monaten zusätzlich zu einer Donepezil-Therapie mit 20 mg Memantin täglich resp. mit Placebo behandelt. Einschlussbedingung war eine vorherige Donepezil-Therapie bei stabiler Dosierung während mindestens 6 Monaten. Primäre Bewertungsparameter waren der kognitive Bereich (SIB) sowie der funktionale Bereich (ADCS-ADLsev), Auswertung mittels LOCF-Analyse (last observation carried forward). Zur Beurteilung des globalen Bereichs diente der CIBIC-plus.

Am Ende der Behandlungszeit nach 6 Monaten zeigte sich eine statistisch signifikante Überlegenheit von Memantin+Donepezil gegenüber Placebo+Donepezil bei den Primärparametern SIB und ADCS-ADLsev, ebenso beim CIBIC-plus: LOCF-Analyse (last observation carried forward) für SIB: p <0.001; ADCS-ADLsev: p= 0.028; CIBIC-plus: p= 0.027. Resultate der OC-Analyse (observed cases) für SIB: p <0.001; ADCS-ADLsev: p= 0.020; CIBIC-plus: p= 0.028.

Pharmakokinetik

Absorption

Memantin besitzt eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 100%. T_max liegt zwischen 3 und 8 Stunden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Resorption von Memantin durch Nahrung beeinflusst wird.

Linearität

Studien an Probanden zeigten eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 10 bis 40 mg.

Distribution

Tägliche Dosen von 20 mg führen zu Memantin-Plasmakonzentrationen im Steady-State im Bereich von 70 bis 150 ng/ml (0.5-1 µmol) mit grossen interindividuellen Schwankungen. Bei Anwendung von Tagesdosen zwischen 5 und 30 mg wurde ein mittlerer Liquor (CSF)-Serum-Quotient von 0.52 ermittelt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 10 l/kg. Etwa 45% von Memantin liegt an Plasmaproteine gebunden vor.

Metabolismus

Beim Menschen liegen ca. 80% der Memantin-verwandten Stoffe im Blut als Ausgangssubstanz vor. Die Hauptmetabolite beim Menschen sind N-3,5-Dimethyl-Gludantan, ein Isomerengemisch von 4-und 6-Hydroxy-Memantin, sowie 1-Nitroso-3,5-Dimethyl-Adamantan. Keiner dieser Metaboliten zeigt eine Aktivität als NMDA-Antagonist. Bei In-vitro Untersuchungen konnte kein durch Cytochrom P 450 katalysierter Metabolismus festgestellt werden.

In einer Studie mit oral verabreichtem ¹⁴C-Memantin wurden im Mittel 84% der Dosis innerhalb von 20 Tagen wiedergefunden, wobei über 99% renal ausgeschieden wurden.

Elimination

Memantin wird monoexponentiell mit einer terminalen t_½ von 60 bis 100 Stunden eliminiert. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde eine Gesamt-Clearance (Cl_tot) von 170 ml/min/1.73 m² ermittelt. Ein Teil der renalen Gesamt-Clearance wird dabei durch tubuläre Sekretion erzielt.

In der Niere erfolgt ebenfalls eine tubuläre Rückresorption, die wahrscheinlich durch Kationen-Transportproteine vermittelt wird.

Bei alkalischem Urin kann die renale Eliminationsrate von Memantin um den Faktor 7 bis 9 reduziert sein (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein alkalischer pH-Wert des Urins kann durch eine grundlegende Umstellung der Ernährung, z.B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost, oder die massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure verursacht werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Probanden mit normaler und verminderter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 50-100 ml/min/1.73 m²) wurde eine signifikante Korrelation zwischen der Kreatinin-Clearance und der renalen Gesamt-Clearance von Memantin beobachtet (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung

Bei einer Tagesdosis von 20 mg Memantin entspricht der Liquorspiegel (CSF) dem k_i-Wert (k_i = Inhibitionskonstante für die Bindung am NMDA-Rezeptor) von Memantin, der beim Menschen in der vorderen Grosshirnrinde 0.5 µmol beträgt.

Präklinische Daten

In Kurzzeitstudien an Ratten induzierte Memantin, wie andere NMDA-Antagonisten auch, Vakuolenbildungen und Nekrosen des Nervengewebes (Olney-Läsionen), jedoch nur nach Dosierungen, die zu sehr hohen Spitzenkonzentrationen im Serum führten. Der Vakuolisierung und Nekrotisierung gingen Ataxie und weitere präklinische Anzeichen voraus. Diese Wirkungen wurden weder in Langzeitstudien bei Nagern noch bei anderen Versuchstieren beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden Augenveränderungen inkonsistent (d.h. nicht durchgängig in allen Studien) bei Nagern und Hunden beobachtet, jedoch nicht bei Affen. Bei speziellen ophthalmoskopischen Untersuchungen in klinischen Studien mit Memantin wurden keine Augenveränderungen festgestellt.

Bei Nagern wurde eine Störung des Phospholipidhaushalts in Lungenmakrophagen, die auf Akkumulation von Memantin in Lysosomen zurückzuführen ist, beobachtet. Diese Wirkung ist von anderen Arzneimitteln, die kationisch-amphiphile Eigenschaften besitzen, bekannt. Möglicherweise besteht eine Beziehung zwischen dieser Akkumulation und der beobachteten Vakuolenbildung in den Lungen. Diese Wirkung wurde nur unter hoher Dosierung bei Nagern festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Die Prüfung von Memantin in Standard-Tests ergab keine Genotoxizität. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten gab es keine Hinweise auf Kanzerogenität. Memantin hatte bei Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung, selbst bei für die Muttertiere toxischen Dosen. Darüber hinaus zeigte Memantin keine negativen Wirkungen auf die Fertilität. Bei Ratten wurde ein vermindertes Wachstum der Föten beobachtet bei Exposition mit identischen oder etwas höheren Spiegeln als denen, die beim Menschen bei therapeutischer Anwendung erreicht werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Eine Beeinflussung diagnostischer Methoden durch Memantin ist nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht zutreffend.

Zulassungsnummer

65287 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Oktober 2015.

Composition

Principes actifs

Chlorhydrate de mémantine.

Excipients

Lactosum monohydricum 133 mg (10 mg) resp. 266 mg (20 mg), Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Titanii dioxidum (E 171), Talcum, Hypromellosum, Macrogolum 400.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 10 mg et 20 mg de chlorhydrate de mémantine (correspondant à 8.31 mg resp. 16.62 mg de mémantine) avec rainure de fragmentation.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des patients atteints de la maladie d'Alzheimer de forme modérée à sévère (Mini-Mental State Examination (MMSE) valeurs 3 jusqu'à 19 y compris).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la démence d'Alzheimer. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d'un auxiliaire de soins est assurée qui surveillera la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur.

Adultes

La dose quotidienne maximale est de 20 mg par jour. Pour réduire le risque d'effets indésirables, la dose d'entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines de traitement.

Titration de dose

Semaine 1 (jour 1-7): 5 mg (un demi comprimé pelliculé à 10 mg) par jour.

Semaine 2 (jour 8-14): 10 mg par jour.

Semaine 3 (jour 15-21): 15 mg (un comprimé pelliculé entier à 10 mg et un demi comprimé pelliculé à 10 mg) par jour.

Semaine 4 (jour 22-28): 20 mg par jour.

Dose d'entretien

À partir de la quatrième semaine le traitement peut se poursuivre à la dose d'entretien recommandée de 20 mg par jour.

Les comprimés pelliculés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Personnes âgées

Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients de plus de 65 ans est de 20 mg par jour, comme décrit ci-dessus.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

Memantin Zentiva n'est pas destiné à l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d'un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. En cas de bonne tolérance pendant au moins 7 jours, il est possible d'augmenter la dose à 20 mg par jour selon le schéma posologique standard. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 29 ml/min), la dose doit être de 10 mg par jour.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B). Aucune donnée relative à l'utilisation de la mémantine n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

L'utilisation de Memantin Zentiva n'est pas recommandée en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• Prise simultanée de produits contenant du dextrométhorphane, un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et intégré dans de nombreux produits contre la toux.

Mises en garde et précautions

D'après des considérations pharmacologiques et des cas individuels rapportés, une prudence particulière est recommandée chez les patients épileptiques, les patients ayant des antécédents de convulsions ou chez les patients présentant des facteurs de risque d'épilepsie.

L'association aux antagonistes du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) tels que l'amantadine ou la kétamine doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine. Par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir aussi «Interactions»).

Certains facteurs susceptibles d'augmenter le pH de l'urine (voir aussi «Pharmacocinétique») peuvent exiger une surveillance plus étroite du patient, car un pH urinaire alcalin diminue l'élimination de la mémantine. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, p.ex. le passage d'un régime carnivore à un régime végétarien, ou l'ingestion massive de médicaments neutralisant l'acide gastrique. De plus, le pH de l'urine peut également s'élever lors d'une acidose tubulaire rénale (ATR) ou d'une infection sévère des voies urinaires due à des bactéries de l'espèce Proteus.

Dans la majorité des essais cliniques, les patients avec infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV) ou hypertension artérielle non contrôlée étaient exclus. Par conséquent, les données disponibles pour ces patients sont limitées et les patients présentant ces pathologies doivent être étroitement surveillés.

Aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'est disponible et les données sur la sécurité lors de l'association de mémantine et de neuroleptiques, benzodiazépines et antidépresseurs sont limitées. En conséquence, des interactions éventuelles doivent être prises en considération.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Sur la base des effets pharmacologiques et du mode d'action de la mémantine, les interactions suivantes sont possibles:

• Les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques suggèrent une intensification vraisemblable lors d'un traitement associé avec des antagonistes NMDA tel que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L'association de mémantine aux agents antispastiques dantrolène ou baclofène peut modifier les effets de ces deux médicaments, rendant un ajustement posologique éventuellement nécessaire.
• L'association de mémantine et d'amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. Il en est éventuellement de même pour la kétamine et le dextrométhorphane (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»). Un rapport de cas publié cite également le danger potentiel de psychose pharmacotoxique lors de l'association de mémantine et de phénytoïne.
• Une interaction est également possible entre la mémantine et d'autres médicaments tels que cimétidine, ranitidine, procaïnamide, quinidine, quinine et nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l'amantadine, conduisant ainsi à une possible augmentation des taux plasmatiques.
• Les taux sériques d'hydrochlorothiazide (HCT) peuvent être diminués lorsque la mémantine est administrée avec l'HCT ou toute association en contenant.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur une prise unique chez des sujets jeunes et en bonne santé, aucune interaction significative entre la mémantine et le glibenclamide/la metformine ou le donépézil n'a été observée. Dans une étude clinique portant sur des sujets jeunes et en bonne santé, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n'a été observé.

• Depuis la commercialisation de Memantin Zentiva, des cas isolés d'augmentation de l'INR ont été rapportés chez des patients traités simultanément par la warfarine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi, une surveillance étroite du taux de prothrombine ou de l'INR est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux.

Lors d'étude in vitro, la mémantine n'a pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A ni la monooxygénase à flavine, l'hydrolase époxyde ou la sulfatation.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur l'administration de mémantine durant la grossesse n'est disponible. L'expérimentation animale indique un potentiel de réduction de la croissance intra-utérine à des niveaux d'exposition identiques ou légèrement supérieurs à l'exposition humaine (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. La mémantine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain. Toutefois, étant donné la lipophilie de la substance, le passage est probable. Les femmes qui prennent de la mémantine doivent s'abstenir d'allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une maladie d'Alzheimer modérée à sévère altère généralement l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, la mémantine peut modifier les facultés de réaction de telle sorte que les patients ambulatoires doivent être avertis de prendre des précautions particulières avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Dans les essais cliniques menés avec des patients atteints de démence légère à sévère, dans lesquels 1'784 patients ont reçu mémantine et 1'595 placebo, la fréquence globale des effets indésirables sous mémantine ne différait pas de celle observée sous placebo. Les effets indésirables étaient en général légers à modérés. Les effets indésirables les plus fréquents avec une incidence plus haute dans le groupe sous mémantine que dans le groupe sous placebo étaient: vertiges (6.3% contre 5.6%), céphalées (5.2% contre 3.9%), constipation (4.6% contre 2.6%), somnolence (3.4% contre 2.2%) et hypertension (4.1% contre 2.8%).

Les effets indésirables suivants ont été communiqués au cours d'études cliniques et depuis la commercialisation de la mémantine.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables sont classés par classes systèmes organes en appliquant les conventions suivantes:

très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000, y compris de cas isolés), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Occasionnel: infections fongiques.

Affections du système immunitaire

Fréquent: réactions d'hypersensibilité médicamenteuse.

Affections psychiatriques

Fréquents: somnolence.

Occasionnel: confusion, hallucinations (les hallucinations ont été principalement observées chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade avancé).

Fréquence inconnue: réactions psychotiques*.

La maladie d'Alzheimer est associée à des cas de dépression, de pensées suicidaires et de suicide. Depuis la commercialisation, de tels événements ont été rapportés chez des patients sous Memantin Zentiva.

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges, troubles de l'équilibre.

Occasionnel: trouble de la démarche.

Très rare: crises convulsives.

Affections cardiaques

Occasionnel: insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension artérielle.

Occasionnel: thrombose veineuse/thromboembolie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: constipation.

Occasionnel: vomissements.

Fréquence indéterminée: pancréatite*.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: élévation des tests de fonction hépatique.

Fréquence indéterminée: hépatite*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: céphalées.

Occasionnel: fatigue.

* Rapports de cas isolés depuis la commercialisation.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données concernant le surdosage au cours des essais cliniques et du suivi de pharmacovigilance après commercialisation sont limitées.

Symptômes: des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes fatigue, faiblesse et/ou diarrhée, soit à l'absence de symptômes.

Dans les cas de surdosages inférieurs à 140 mg ou dont la dose est inconnue, les patients ont présenté des troubles du système nerveux central (confusion, sensation ébrieuse, somnolence, vertige, agitation, agressivité, hallucination et troubles de la marche) et/ou des troubles gastro-intestinaux (vomissement et diarrhée).

Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2'000 mg de mémantine et présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis d'une diplopie et d'une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelles permanentes.

Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels qu'hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, abaissement du seuil convulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.

Traitement: en cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d'intoxication ou de surdosage n'est disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer le principe actif tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d'un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins.

En cas de signes et de symptômes d'hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé.

Aucune donnée concernant la dialyse n'est disponible.

Propriétés/Effets

Code ATC:

N06DX01

Mécanisme d'action

La preuve est de plus en plus établie que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l'expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.

La mémantine est un antagoniste dépendant du voltage, non compétitif des récepteurs NMDA d'affinité modérée. La mémantine règle les effets de taux toniques élevés pathologiquement de glutamate qui pourraient éventuellement aboutir à un dysfonctionnement neuronal.

Pharmacodynamie

Non pertinent.

Efficacité clinique

Définition des abréviations utilisées

ADAS-cog = Alzheimer Disease Assessment Scale (pour l'évalutation des fonctions cognitives).

ADCS-ADLsev = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (pour les activités quotidiennes).

CIBIC-plus = Clinician's Interview Based Impression of Change (pour l'impression clinique globale).

LOCF = Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée prospectivement).

MMSE = Score total Mini-Mental-Status-Examination.

SIB = Severe Impairment Battery (pour la cognition).

Études monothérapeutiques

Un total de 252 patients ambulatoires ont étés inclus dans l'étude pivotale monothérapeutique avec des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE de 3 à 14 au début de l'étude). L'étude a montré des effets bénéfiques d'un traitement par mémantine comparé au placebo après une période de traitement de 6 mois (analyse des cas observés pour CIBIC-plus: p= 0.025; ADCS-ADLsev: p= 0.003; SIB: p= 0.002).

Un total de 403 patients ont été inclus dans l'étude pivotale monothérapeutique avec mémantine traitant des patients souffrant d'une forme légère à moderée de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE de 10 à 22 au début de l'étude). Les patients traités avec mémantine ont montré, comparé aux patients sous placebo, un effet supérieur statistiquement significatif dans les paramètres primaires ADAS-cog (p= 0.003) et CIBIC-plus (p= 0.004) dans la semaine 24 (LOCF). Dans une autre étude monothérapeutique lors de la maladie d'Alzheimer de forme légère à modérée, un total de 470 patients ont été randomisés (scores totaux MMSE de 11 à 23 au début de l'étude). Dans l'analyse primaire définie prospectivement, la différence atteinte entre la mémantine et le placebo par rapport au paramètre primaire d'efficacité dans la semaine 24 n'était pas significative.

Une méta-analyse des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE <20) de six études en phase III, contrôlée par placebo pendant six mois (y compris les études de mémantine monothérapeutique et les études avec des patients qui reçoivent une dose stable d'un inhibiteur anticholinergique) a montré un effet statistiquement significatif en faveur du traitement avec mémantine dans les domaines cognitifs, globaux et fonctionnels.

Pour les patients, dont le cours de la maladie s'est aggravé dans tous les trois domaines, un effet statistiquement significatif sous mémantine s'est montré dans la prévention d'une aggravation: sous un traitement avec placebo une aggravation dans tous les trois domaines s'est montrée chez deux fois plus de patients comparé au traitement avec mémantine (21% vs 11%, p <0.0001).

Étude avec donépézil

Lors d'une autre étude contrôlée par placebo menée pendant 6 mois chez des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer, l'adjonction de la mémantine à un traitement préexistant par donépézil a apporté un avantage significatif.

Dans cette étude de phase III de groupes parallèles en double avengle et contrôlée par placebo, 403 patients présentant une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer ont reçu pendant 6 mois soit 20 mg par jour de mémantine soit un placebo en plus d'un traitement par donépézil. Un critère d'inclusion était un traitement préexistant par donépézil à une posologie stable pendant au moins 6 mois. Les paramètres primaires d'efficacité incluaient la cognition (SIB) ainsi qu'une évaluation fonctionnelle (ADCS-ADLsev), résultats selon l'analyse LOCF (last observation carried forward). L'évaluation globale s'est faite à partir du CIBIC-plus.

Après les 6 mois définissant la durée du traitement, l'association mémantine+donépézil montrait une supériorité statistiquement significative par rapport à l'association placebo+donépézil dans les paramètres primaires d'efficacité SIB et ADCS-ADLsev, ainsi que dans le CIBIC-plus: analyse LOCF (last observation carried forward) pour SIB: p <0.001; ADCS-ADLsev: p= 0.028; CIBIC-plus: p= 0.027. Résultats selon l'analyse OC (observed cases) pour SIB: p <0.001; ADCS-ADLsev: p= 0.020; CIBIC-plus: p= 0.028.

Pharmacocinétique

Absorption

La mémantine présente une biodisponibilité absolue d'environ 100%. Le T_max se situe entre 3 et 8 heures. Rien n'indique que la prise de nourriture influence l'absorption de la mémantine.

Linéarité

Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de dose allant de 10 à 40 mg.

Distribution

Des doses quotidiennes de 20 mg conduisent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l'état d'équilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0.5 à 1 µmol) avec d'importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, le rapport moyen entre le liquide céphalo-rachidien et le sérum se situe à 0.52. Le volume de distribution s'élève à environ 10 l/kg. Environ 45% de la mémantine sont liés aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Chez l'homme, environ 80% de produits apparentés à la mémantine sont présents dans le sang sous forme de la substance mère. Les principaux métabolites chez l'homme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et 6-hydroxy-mémantine, ainsi que le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d'activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n'a été détecté dans les études in vitro.

Dans une étude avec administration par voie orale de mémantine marquée au ¹⁴C, une moyenne de 84% de la dose a été retrouvée dans les 20 jours, dont plus de 99% par excrétion rénale.

Elimination

La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec un t_½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cl_tot) s'élève à 170 ml/min/1.73 m². Une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.

Une réabsorption tubulaire a également lieu dans le rein probablement par l'intermédiaire des protéines assurant le transport des cations.

Le taux d'élimination rénale de la mémantine peut être réduit d'un facteur de 7 à 9 dans l'urine alcaline (voir aussi «Mises en garde et précautions»). L'alcalinisation de l'urine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, p.ex. du passage d'un régime carnivore à un régime végétarien, ou de l'ingestion massive de médicaments neutralisant l'acide gastrique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les volontaires âgés présentant une fonction rénale normale ou réduite (clairance de la créatinine comprise entre 50-100 ml/min/1.73 m²), une corrélation significative a été observée entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale totale de la mémantine (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Après l'administration quotidienne de 20 mg de mémantine, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) correspond à la valeur k_i de la mémantine (k_i = constante d'inhibition pour la liaison au récepteur NMDA) et s'élève à 0.5 µmol dans le cortex frontal humain.

Données précliniques

Les études à court terme chez le rat ont montré que la mémantine, comme les autres antagonistes NMDA, induit une vacuolisation et une nécrose (lésions d'Olney) du tissu nerveux, toutefois uniquement à des doses aboutissant à des pics sériques très élevés. Une ataxie et d'autres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Ces effets n'ont pas été observés dans les études au long cours menées chez les rongeurs, ni chez d'autres animaux. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Des modifications oculaires ont été observées de manière inconstante (soit sans persistance dans toutes les études) lors d'études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et le chien, mais pas chez le singe. Les examens ophtalmoscopiques spécifiques réalisés durant les études cliniques sur la mémantine n'ont révélé aucune modification oculaire.

Un trouble de l'équilibre des phospholipides dans les macrophages pulmonaires causé par l'accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observé chez les rongeurs. Cet effet est connu pour d'autres médicaments dotés de propriétés amphiphiles cationiques. Il existe vraisemblablement un lien entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet a été observé uniquement à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Aucune génotoxicité n'a été observée suite aux études standards de la mémantine. Aucun signe d'un effet carcinogène n'est apparu dans les études au long cours chez la souris et le rat. La mémantine ne s'est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses toxiques pour l'animal mère. De plus, aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité n'a été observé. Chez le rat, un retard de la croissance du foetus a été constaté à des niveaux d'exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux atteints chez l'homme après une administration thérapeutique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Une influence de la mémantine sur les méthodes de diagnostic est inconnue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver pas au-dessus de 30 °C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Non pertinent.

Numéro d’autorisation

65287 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Octobre 2015.