Voriconazole Pfizer Filmtabl 200 mg 28 pcs

Qu'est-ce que Voriconazol Pfizer et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Voriconazol Pfizer est un antimycotique; c'est un médicament qui est utilisé pour traiter de nombreuses infections fongiques. Il agit en tuant ou en inhibant la croissance des champignons à l'origine des infections. Le voriconazole, qui fait partie du groupe des antimycotiques triazolés, est le principe actif de Voriconazol Pfizer.

Voriconazol Pfizer est utilisé pour le traitement des infections suivantes dues à des champignons:

• infections fongiques sévères dues à Aspergillus, Scedosporium et Fusarium.
• infections graves à Candida, y compris celles ne répondant pas au principe actif fluconazole.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Ce médicament vous a été prescrit par votre médecin pour le traitement de votre maladie actuelle. Il ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une autre maladie ou d'autres personnes.

Voriconazol Pfizer n'a pas la même efficacité contre tous les champignons provoquant des infections fongiques. Pour éviter des complications à long terme dues à une utilisation erronée ou un dosage incorrect, vous ne devez pas prendre Voriconazol Pfizer (même en cas d'affections fongiques futures) sans prescription médicale.

Quand Voriconazol Pfizer ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas utiliser Voriconazol Pfizer si vous présentez une hypersensibilité (êtes allergique) au voriconazole ou à un autre composant de Voriconazol Pfizer. Vous ne devez pas prendre Voriconazol Pfizer si, après la prise d'un autre antimycotique triazolé, vous avez déjà présenté des réactions allergiques, telles que gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (difficulté à avaler ou à respirer), problèmes circulatoires, urticaire ou éruption cutanée.

Les médicaments ou principes actifs énumérés ci-dessous sont ceux qui ne doivent pas être utilisés avec Voriconazol Pfizer:

• amiodarone, dompéridone, halopéridol et autres principes actifs pouvant provoquer un «allongement du QT» (voir ci-dessous)
• carbamazépine (contre l'épilepsie/les convulsions)
• éfavirenz (pour le traitement du VIH); à certaines posologies, la prise d'éfavirenz est possible en même temps que celle de Voriconazol Pfizer. Vous devez toutefois en discuter préalablement avec votre médecin.
• millepertuis (médicament phytothérapeutique contre l'humeur dépressive)
• alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. ergotamine, dihydroergotamine; contre la migraine)
• phénobarbital (contre l'épilepsie/les convulsions)
• rifabutine (contre la tuberculose)
• rifampicine (antibiotique, par ex. contre la tuberculose)
• ritonavir à une posologie de 400 mg ou plus, 2 fois par jour (pour le traitement du VIH)
• sirolimus (pour les patients ayant subi une transplantation).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Voriconazol Pfizer?

Avant le traitement par Voriconazol Pfizer

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!).
• vous savez que vous souffrez d'une affection du muscle cardiaque ou d'une irrégularité ou d'un ralentissement du rythme cardiaque ou si vous avez une anomalie détectée par électrocardiogramme (ECG), appelée «allongement de l'intervalle QT».
• un cancer de la peau ou des stades précurseurs du cancer de la peau (par ex. des kératoses actiniques) ont déjà été diagnostiqués chez vous par le passé. Dans ce cas, votre médecin vous adressera à un dermatologue pour des examens de contrôle réguliers.
• vous souffrez ou avez déjà souffert d'une affection du foie. Votre médecin vous prescrira alors éventuellement une dose plus faible de Voriconazol Pfizer. Il devra en outre surveiller la fonction de votre foie par des examens de sang pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.
• vous souffrez d'une affection des reins, votre médecin devra surveiller la fonction de vos reins par des examens de sang appropriés.
• vous (en particulier chez les enfants) avez des facteurs de risque d'inflammation du pancréas (par ex. après une chimiothérapie ou une transplantation de cellules souches), vous devrez être surveillé en conséquence.

Pendant le traitement par Voriconazol Pfizer

• Protégez-vous complètement du soleil et évitez les rayons UV artificiels (par ex. solarium) pendant le traitement par Voriconazol Pfizer. Il est important de recouvrir les surfaces de peau exposées au soleil à l'aide de vêtements appropriés et d'utiliser un écran solaire ayant un indice de protection (IP) solaire élevé, car la sensibilité de la peau aux rayons UV risque d'être augmentée. Ces mesures de précaution s'appliquent en particulier aussi aux enfants et aux adolescents.
• Informez immédiatement votre médecin si vous constatez un coup de soleil, une forte éruption cutanée ou la formation de cloques. Les coups de soleil ou réactions cutanées graves après une exposition à la lumière ou aux rayons du soleil ont été plus fréquents chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi il est particulièrement important de prendre des précautions appropriées chez les enfants et les adolescents.
• En raison de la sensibilité accrue à la lumière, un cancer de la peau peut se développer chez certains patients après une utilisation prolongée de Voriconazol Pfizer et lors de la prise de doses élevées. Ce risque est particulièrement élevé chez les patients après une transplantation pulmonaire ou de moelle osseuse, car leur système immunitaire est fortement inhibé par des médicaments.

En revanche, chez les patients qui ne prennent pas de médicaments immunosuppresseurs, le risque de cancer de la peau est faible.

• Votre médecin fera pratiquer des contrôles par un dermatologue.
• Informez votre médecin si vous présentez des troubles visuels persistants, par ex. vision floue, mouches volantes, scintillements ou éblouissements, objets fixes vacillants, images doubles, augmentation de la sensibilité à la lumière, pertes du champ visuel, cécité nocturne, diminution de l'acuité visuelle ou modifications de la vision des couleurs. Dans ce cas, votre médecin vous adressera à un ophtalmologue pour un examen de la vue.
• Informez votre médecin si vous ressentez des douleurs osseuses.

Interactions avec d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou envisagez de prendre d'autres médicaments, même s'il s'agit de médicaments qui ne sont pas soumis à une prescription médicale. S'ils sont utilisés simultanément, certains médicaments peuvent perturber l'effet de Voriconazol Pfizer (le renforcer ou le diminuer) ou Voriconazol Pfizer peut perturber leur effet.

Un traitement simultané par Voriconazol Pfizer avec les médicaments ou principes actifs suivants devra si possible être évité. Le cas échéant, votre médecin décidera si une administration simultanée est malgré tout nécessaire et vous expliquera comment procéder dans ce cas:

• fluconazole (contre les infections fongiques)
• phénytoïne (contre l'épilepsie)
• ritonavir (contre le VIH) à une posologie de 100 mg deux fois par jour.

Lorsque vous prenez ou utilisez un médicament contenant l'un des principes actifs ci-dessous, un ajustement de la dose et/ou des examens de contrôle peuvent s'avérer nécessaires, afin de s'assurer que ce médicament continue de présenter les effets désirés:

• benzodiazépines (contre les troubles du sommeil sévères et le stress psychique)
• principes actifs inhibant la coagulation sanguine (appelés anticoagulants), comme la warfarine, la phenprocoumone et l'acénocoumarol
• ciclosporine (pour les patients ayant subi une transplantation)
• médicaments pour le traitement du VIH (SIDA), comme l'éfavirenz et d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques, des inhibiteurs des protéases du VIH et indinavir
• contraceptifs hormonaux combinés («pilule», contraception)
• méthadone (pour le traitement de la toxicomanie à l'héroïne)
• oméprazole (par ex. contre les ulcères gastro-intestinaux)
• opiacés, par ex. patchs de fentanyl ou oxycodone (contre les douleurs aiguës)
• médicaments contre les douleurs et les rhumatismes, tels qu'ibuprofène et diclofénac
• statines (médicaments abaissant le cholestérol)
• sulfonylurées (pour le traitement du diabète)
• tacrolimus et évérolimus (pour les patients ayant subi une transplantation et contre les maladies cancéreuses)
• alcaloïdes de la pervenche (contre les maladies cancéreuses)

Informations importantes sur les autres composants de Voriconazol Pfizer

Les comprimés pelliculés de Voriconazol Pfizer contiennent du lactose, Voriconazol Pfizer poudre pour suspension buvable contient du saccharose. Si votre médecin vous a informé d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Voriconazol Pfizer Suspension buvable contient 0.54 g de saccharose par ml de suspension, ce qui équivaut à 2.712 g par dose chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 40 kg (5.424 g/jour). Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré.

Voriconazol Pfizer suspension buvable peut être nocif pour les dents.

Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés et Voriconazol Pfizer suspension buvable contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, resp. par dose de 2.5 ml ou de 5 ml, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Voriconazol Pfizer suspension buvable contient 2.4 mg de sodium benzoate (E 211) par ml, ce qui correspond respectivement à 6 mg/2.5 ml et 12 mg/5 ml de suspension. Le sodium benzoate peut accroître le risque d'ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines).

Capacité de réaction

Voriconazol Pfizer peut provoquer une vision floue ou une hypersensibilité désagréable à la lumière. En cas d'apparition de ces symptômes, vous ne devez ni conduire de véhicules ni utiliser d'outils ou de machines. Prévenez votre médecin si ces symptômes apparaissent chez vous.

Pendant un traitement par Voriconazol Pfizer, vous devez vous abstenir de conduire un véhicule dès la tombée de la nuit.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!)!

Voriconazol Pfizer peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Voriconazol Pfizer ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si votre médecin vous l'a prescrit. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. Avertissez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.

Allaitement

Voriconazol Pfizer ne doit pas être pris pendant l'allaitement. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre quelque médicament que ce soit pendant l'allaitement.

Comment utiliser Voriconazol Pfizer?

Prenez toujours Voriconazol Pfizer en respectant exactement les instructions du médecin. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez un doute à propos de la posologie prescrite.

Prenez vos comprimés pelliculés ou la suspension buvable au moins une heure avant ou deux heures après un repas. Avalez les comprimés pelliculés entiers avec un peu d'eau.

Le médecin déterminera la dose qui vous convient en fonction de votre poids.

Posologie standard pour les adultes, les adolescents à partir de 12 ans dont le poids est d'au moins 50 kg et pour les adolescents à partir de 15 ans (indépendamment du poids)

Enfants de 2 ans à <12 ans et adolescents de 12 à 14 ans dont le poids est inférieur à 50 kg

Pour ce groupe d'âge, il est recommandé d'utiliser la suspension buvable.

La dose respective de la suspension buvable à administrer doit être prélevée avec une précision de 20 mg (0.5 ml), car la seringue doseuse pour l'administration des préparations buvables est munie de graduations de 0.5 ml.

Voriconazol Pfizer ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.

Pour garantir le bon dosage, il se peut que votre médecin fasse mesurer la concentration sanguine (concentration du principe actif dans le sang).

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Remarques complémentaires

La poudre pour suspension buvable de Voriconazol Pfizer ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments. La suspension buvable de Voriconazol Pfizer ne doit pas être rediluée dans de l'eau ou d'autres liquides.

Prenez Voriconazol Pfizer régulièrement jusqu'à ce que votre médecin arrête le traitement. N'interrompez pas le traitement prématurément, car votre infection pourrait ne pas être complètement guérie. Les patients présentant une baisse des défenses immunitaires ou les patients atteints d'une infection difficile à traiter nécessitent, le cas échéant, un traitement à long terme pour prévenir une nouvelle infection.

Par principe, il vous faut respecter scrupuleusement la durée du traitement prescrite par votre médecin afin de tirer pleinement profit du traitement antimycotique. Les symptômes de la maladie disparaissent fréquemment avant que l'infection ne soit complètement guérie. N'arrêtez donc pas prématurément le traitement, même si vous vous sentez mieux, à moins que votre médecin n'en ait décidé ainsi.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Voriconazol Pfizer que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de comprimés pelliculés ou de suspension buvable que prescrit (ou si une autre personne a pris vos comprimés pelliculés ou votre suspension buvable), avertissez immédiatement un médecin ou adressez-vous sans délai au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Emportez avec vous votre boîte de comprimés pelliculés ou votre flacon de suspension buvable de Voriconazol Pfizer.

Si vous avez oublié de prendre Voriconazol Pfizer

Il est important que vous preniez régulièrement vos comprimés pelliculés ou votre suspension buvable de Voriconazol Pfizer, deux fois par jour à la même heure. Si vous avez oublié une prise, prenez la prochaine dose à l'heure habituelle. Ne prenez pas une dose double pour rattraper l'oubli.

Effets survenant à l'arrêt du traitement par Voriconazol Pfizer

On sait que la prise des comprimés pelliculés ou de la suspension buvable conformément aux instructions et aux heures fixées améliore considérablement l'efficacité du médicament. Prenez donc Voriconazol Pfizer régulièrement, selon les instructions et aussi longtemps que votre médecin n'arrête pas le traitement.

Aucun effet ne devrait survenir lorsque votre médecin arrête votre traitement par Voriconazol Pfizer. Toutefois, si vous prenez simultanément des médicaments contenant de la ciclosporine, de l'éfavirenz ou du tacrolimus, il faut le mentionner à votre médecin, car le dosage de ces médicaments devra à nouveau être ajusté.

Préparation et utilisation de la suspension buvable

Voir les instructions figurant à la fin de cette notice d'emballage.

Quels effets secondaires Voriconazol Pfizer peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Voriconazol Pfizer peut avoir des effets indésirables. Si des effets indésirables surviennent, ceux-ci sont généralement légers et passagers. Néanmoins, certains effets indésirables peuvent être sévères et nécessiter un traitement.

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise de Voriconazol Pfizer:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Troubles visuels (vision floue, mouches volantes, modifications de la vision des couleurs, scintillements, éblouissements, objets fixes vacillants, cécité nocturne, pertes du champ visuel, diminution de l'acuité visuelle, photophobie), fièvre, éruption cutanée, douleurs abdominales, vomissements, nausées, diarrhées, maux de tête, accumulation de liquide dans les membres.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Anémie, trouble de la digestion, constipation, inflammation des gencives, sinusite, anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations, insomnie, endormissement, tremblements, vertige, somnolence, sensations corporelles désagréables comme des picotements (paresthésies), contractures musculaires, brève perte de connaissance (syncope), modification du rythme ou de la fréquence cardiaque, œdème pulmonaire, saignements rétiniens, baisse de la pression artérielle, occlusion veineuse (thrombose), inflammation veineuse, détresse respiratoire aiguë (difficultés respiratoires), inflammation des lèvres, hépatite, jaunisse, démangeaisons, chute de cheveux, douleurs dorsales, inflammations de la peau, desquamation cutanée inflammatoire, éruptions cutanées de taches ou de nodules, sang dans les urines, insuffisance rénale, frissons, sensation de faiblesse, douleurs dans la poitrine.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1'000)

Réactions allergiques, gonflement du visage, de la peau et des muqueuses, gonflement de la langue, inflammation de la langue, vision double, douleurs et inflammations des yeux, mouvements spasmodiques des yeux vers le haut, maladies du nerf optique, bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), perte d'audition, palpitations, arythmie, troubles de la sensibilité comme des engourdissements et des douleurs, surtout dans les bras et les jambes, troubles de la fonction cérébrale survenant lors de maladies hépatiques aiguës ou chroniques (encéphalopathie), gonflement du cerveau, hypothyroïdie, urticaire, éruption cutanée, réaction cutanée de sensibilité à la lumière, saignements cutanés localisés (purpura), douleurs de l'appareil locomoteur (dues à des inflammations articulaires et des inflammations de l'enveloppe de l'os), réaction d'hypersensibilité cutanée grave (syndrome de Stevens-Johnson), gonflements des ganglions lymphatiques, troubles hépatiques, augmentation du volume du foie, insuffisance hépatique, inflammation des vaisseaux lymphatiques, troubles du goût, sensibilité réduite aux stimulations tactiles, troubles de la mobilité, inflammation intestinale, inflammation gastro-intestinale, inflammation du pancréas, péritonite, néphrite, insuffisance rénale avec destruction des tissus, symptômes ressemblant à la grippe.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Troubles de la coagulation sanguine, hyperthyroïdie, convulsions, modifications inflammatoires du système nerveux (syndrome de Guillain-Barré), coma à cause d'une défaillance hépatique, mouvements oculaires incontrôlés (nystagmus), opacification de la cornée, réaction cutanée médicamenteuse, psoriasis, augmentation de la photosensibilité de la peau (nécrolyse épidermique toxique), réaction médicamenteuse phototoxique (pseudoporphyrie).

Fréquence inconnue

Destruction des tissus du foie, maladie auto-immune de la peau (lupus érythémateux cutané), périostite.

Le cancer de la peau est un autre effet secondaire dont la fréquence n'est pas connue. Le risque est accru en cas de traitement administré sur une période prolongée et/ou à des doses élevées, ainsi que chez les patients sous traitement immunosuppresseur (par ex. après des transplantations).

Les coups de soleil ou réactions cutanées graves après une exposition à la lumière ou aux rayons du soleil ont été plus fréquents chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Certains effets secondaires, tels que les modifications de la formule sanguine ou de la chimie du sang ne peuvent être déterminés que par votre médecin.

Sachant que Voriconazol Pfizer perturbe la fonction du foie et des reins, votre médecin devra surveiller votre fonction hépatique et rénale par des examens de sang. Veuillez informer votre médecin si vous souffrez de douleurs abdominales ou si la consistance de vos selles s'est modifiée.

En ce qui concerne les possibles effets secondaires au niveau de la peau ou des yeux, veuillez tenir compte des indications figurant dans la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Voriconazol Pfizer?». Veuillez informer votre médecin si des effets secondaires persistent ou sont gênants.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Les deux médicaments ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant le stockage

Comprimés pelliculés

Conserver à température ambiante (15-30 °C).

Poudre pour suspension buvable

Avant la reconstitution, conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques complémentaires

Délai d'utilisation après ouverture

Poudre pour suspension buvable

Après reconstitution, ne pas conserver au-dessus de 30 °C, ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Garder le récipient bien fermé. La suspension buvable doit être jeté 14 jours après sa reconstitution.

Une fois le traitement terminé, vous devez rapporter l'emballage de Voriconazol Pfizer avec le contenu restant à l'endroit où vous vous l'êtes procuré (médecin ou pharmacien), pour qu'il soit éliminé conformément à la réglementation.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Voriconazol Pfizer?

Les comprimés pelliculés à 50 mg Voriconazol Pfizer sont blancs à blanc cassé, ronds, ils portent les inscriptions gravées «Pfizer» sur une face et «VOR50» sur l'autre face.

Les comprimés pelliculés à 200 mg Voriconazol Pfizer sont blancs à blanc cassé, en forme de capsule, ils portent les inscriptions gravées «Pfizer» sur une face et «VOR200» sur l'autre face.

La poudre pour suspension buvable est blanche à blanc cassé. La suspension buvable est blanche à blanc cassé et opaque.

Principes actifs

1 comprimé pelliculé contient 50 mg ou 200 mg de voriconazole.

1 flacon contient 3'000 mg de voriconazole dans 45 g de poudre pour suspension buvable. Sa reconstitution dans de l'eau conformément aux instructions donne 70 ml de suspension buvable.

1 ml de suspension buvable prête à l'emploi contient 40 mg de voriconazole.

Excipients

Comprimés pelliculés

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, povidone K 30, stéarate de magnésium, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane.

Poudre pour suspension buvable

Saccharose, acide citrique anhydre, citrate de sodium, arôme orange, benzoate de sodium (E 211), gomme xanthane, dioxyde de silicium fortement dispersé, dioxyde de titane.

Numéro d'autorisation

65772 Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés (Swissmedic)

65771 Voriconazol Pfizer poudre pour suspension buvable (Swissmedic).

Où obtenez-vous Voriconazol Pfizer? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Voriconazol Pfizer, comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés à 50 mg (blister): 56

Comprimés pelliculés à 200 mg (blister): 28

Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable

Un flacon contient 45 g de poudre pour suspension buvable (70 ml), avec seringue doseuse et godet.

Titulaire de l'autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V006

Préparation et utilisation de la suspension buvable

Il est conseillé de confier la préparation finale de la suspension buvable de Voriconazol Pfizer à votre pharmacien avant de vous faire remettre le produit. La suspension buvable de Voriconazol Pfizer est prête à l’emploi lorsqu’elle se présente sous forme liquide. Toute suspension buvable qui a l’apparence d’une poudre sèche doit d’abord être préparée conformément aux instructions ci-dessous.

1. Tapoter légèrement le flacon pour aérer la poudre.
2. Retirer le bouchon.
3. Verser exactement 23 ml d’eau dans le godet (jusqu’à la marque). Ajouter cette eau à l’intérieur du flacon. Verser à nouveau 23 ml d’eau dans le godet et ajouter l’eau à l’intérieur du flacon. Il en résulte 70 ml de suspension buvable. Remettre le bouchon en place.
4. Agiter vigoureusement le flacon pendant environ 1 minute.
5. Retirer le bouchon. Insérer l’adaptateur dans le col du flacon (comme montré sur l’illustration ci-dessous). L’adaptateur pour flacon est conçu pour vous permettre de prélever le médicament dans la seringue doseuse à partir du flacon. Remettre le bouchon en place.
6. Inscrire la date de péremption de la suspension buvable prête à l’emploi sur l’étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension buvable préparée est de 14 jours). Passée cette date, toute suspension buvable restante doit être éliminée.

Mode d’emploi de la suspension

Votre pharmacien devrait vous expliquer comment mesurer votre dose de médicament à l’aide de la seringue doseuse pour préparations buvables contenue dans chaque emballage. Veuillez lire les instructions ci-dessous avant de prendre la suspension buvable de Voriconazol Pfizer.

1. Agiter vigoureusement le flacon de suspension buvable prête à l’emploi pendant environ 10 secondes avant chaque prélèvement. Retirer le bouchon.
2. Poser le flacon à la verticale sur une surface plane et introduire l’embout de la seringue doseuse dans l’adaptateur.
3. Retourner le flacon en maintenant la seringue doseuse sur son emplacement. Tirer lentement le piston de la seringue doseuse jusqu’à la marque correspondant à la dose que vous devez prendre. Pour que la mesure de la dose soit précise, le bord supérieur de l’anneau noir doit coïncider exactement avec la marque sur la seringue doseuse.
4. Si de grosses bulles sont visibles, repousser lentement le piston à l’intérieur de la seringue doseuse. Ceci a pour effet de réinjecter le médicament dans le flacon. Répéter l’étape 3.
5. Remettre le flacon à l’endroit, avec la seringue doseuse toujours en placet. Retirer la seringue doseuse du flacon.
6. Prendre l’embout de la seringue doseuse dans la bouche. Diriger l’embout de la seringue vers la face interne de votre joue. Pousser lentement le piston de la seringue doseuse. Éviter d’éjecter trop rapidement le médicament. Lorsque le médicament est donné à un enfant, celui-ci doit se tenir (ou être maintenu) droit en position assise avant que le médicament ne lui soit administré.
7. Remettre le bouchon sur le flacon en laissant l’adaptateur en place. Laver la seringue doseuse comme décrit ci-dessous.
   

Nettoyage et conservation de la seringue doseuse pour l’administration de préparations buvables:

1. La seringue doseuse doit être lavée après chaque administration. Retirer complètement le piston du corps de la seringue et laver les deux éléments à l’eau chaude savonneuse, puis les rincer à l’eau claire.
2. Laisser sécher les deux éléments. Réintroduire le piston dans le corps de la seringue. Conserver la seringue avec le médicament dans un endroit propre et sûr.

Che cos'è Voriconazol Pfizer e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Voriconazol Pfizer è un antimicotico, un medicamento che viene impiegato per il trattamento di numerose infezioni fungine. Agisce uccidendo i funghi che causano le infezioni o inibendone la crescita. Voriconazol Pfizer contiene il principio attivo voriconazolo, che fa parte della classe dei cosiddetti antimicotici triazolici.

Voriconazol Pfizer si usa per il trattamento delle seguenti infezioni fungine:

• gravi infezioni fungine causate da Aspergillus, Scedosporium e Fusarium.
• gravi infezioni da Candida, comprese quelle che non rispondono al principio attivo fluconazolo.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Questo medicamento le è stato prescritto dal suo medico per il trattamento della malattia di cui lei soffre attualmente. Non deve essere usato per il trattamento di altre malattie o altre persone.

Voriconazol Pfizer non è efficace nella stessa misura contro tutti i funghi che causano infezioni fungine. Per evitare complicazioni a lungo termine che possono essere provocate da un uso o da una posologia sbagliati non deve assumere Voriconazol Pfizer (anche in caso di future micosi) senza prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare Voriconazol Pfizer?

Voriconazol Pfizer non deve essere usato se lei è ipersensibile (allergico) al voriconazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Voriconazol Pfizer. Non deve assumere Voriconazol Pfizer anche nel caso in cui già in passato abbia manifestato reazioni allergiche come gonfiori del viso, delle labbra, della lingua o della gola (disturbi della deglutizione o della respirazione), problemi di circolatori, orticaria o eruzione cutanea, dopo l'assunzione di un altro antimicotico triazolico.

I seguenti medicamenti o principi attivi non devono essere usati insieme a Voriconazol Pfizer:

• amiodarone, domperidone, aloperidolo e altri principi attivi che possono causare un cosiddetto prolungamento del QT (cfr. più avanti)
• carbamazepina (contro l'epilessia/le crisi convulsive)
• efavirenz (per il trattamento dell'HIV); determinati dosaggi di efavirenz possono essere assunti insieme a Voriconazol Pfizer; in questo caso è necessario un preventivo accertamento da parte del suo medico
• erba di San Giovanni (medicamento vegetale in caso di umore depresso)
• alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina; contro l'emicrania)
• fenobarbital (contro l'epilessia/le crisi convulsive)
• rifabutina (contro la tubercolosi)
• rifampicina (antibiotico; ad es. contro la tubercolosi)
• ritonavir al dosaggio di 400 mg due volte al giorno o superiore (per il trattamento dell'HIV)
• sirolimus (per pazienti che hanno subito un trapianto).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Voriconazol Pfizer?

Prima del trattamento con Voriconazol Pfizer

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente
• sa di soffrire di una malattia del muscolo cardiaco o di avere un battito cardiaco irregolare o rallentato oppure un'alterazione all'elettrocardiogramma (ECG) denominata «prolungamento dell'intervallo QT»
• le è già stato diagnosticato in passato un cancro della pelle o stadi precursori del cancro della pelle (ad. es. cheratosi attiniche). In questo caso, il suo medico le prescriverà dei controlli periodici da un dermatologo
• soffre o ha già sofferto in passato di una malattia del fegato. In questo caso è possibile che il medico le prescriva un dosaggio più basso di Voriconazol Pfizer. Inoltre, durante il trattamento con Voriconazol Pfizer, la funzionalità del suo fegato dovrà essere monitorata mediante esami del sangue
• se soffre di una malattia dei reni, il suo medico dovrà monitorare la sua funzionalità renale tramite adeguati esami del sangue
• se lei (in particolare nei bambini) presenta fattori di rischio per un'infiammazione del pancreas (ad es. a seguito di una chemioterapia o di un trapianto di cellule staminali), dovrà essere sottoposto ad adeguato monitoraggio.

Durante il trattamento con Voriconazol Pfizer

• Durante il trattamento con Voriconazol Pfizer si protegga completamente dalla luce solare ed eviti di esporsi ai raggi UV artificiali (ad es. nei solarium). È importante coprire le aree cutanee esposte al sole con indumenti adeguati e utilizzare una crema solare con un fattore di protezione (SPF) elevato, poiché è possibile una maggiore sensibilità della pelle ai raggi UV. Queste misure precauzionali valgono anche e soprattutto per i bambini e per gli adolescenti.
• In caso di ustioni solari, gravi eruzioni cutanee o formazione di vescicole, informi immediatamente il suo medico. Nei bambini e negli adolescenti, le ustioni solari e le reazioni cutanee gravi conseguenti all'esposizione alla luce o ai raggi solari sono risultate più frequenti. È quindi importante usare particolare cautela nei bambini e negli adolescenti.
• A causa della maggiore sensibilità alla luce, in seguito all'uso di Voriconazol Pfizer per periodi prolungati o a dosi elevate può insorgere, in determinati pazienti, un cancro della pelle. Il rischio è particolarmente elevato nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di midollo osseo, nei quali il sistema immunitario viene fortemente soppresso per mezzo di medicamenti.

Al contrario, il rischio di cancro della pelle nei pazienti che non usano medicamenti immunosoppressori è basso.

• Il suo medico le prescriverà delle visite di controllo dermatologiche.
• Informi il suo medico se soffre di disturbi della vista persistenti, come ad es. visione annebbiata, mosche volanti, lampi di luce o sfarfallii, oscillazione degli oggetti fissati, visione doppia, aumento della sensibilità alla luce, deficit del campo visivo, cecità notturna, acuità visiva ridotta o alterazioni della visione a colori. In questo caso, il suo medico le prescriverà una visita oculistica.
• Informi il suo medico se ha dolori alle ossa.

Interazioni con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo altri medicamenti, li ha assunti di recente o intende assumerli, anche se si tratta di medicamenti non soggetti a prescrizione medica. Se assunti in concomitanza, alcuni medicamenti possono compromettere (attenuare o rafforzare) l'azione di Voriconazol Pfizer oppure Voriconazol Pfizer può compromettere il loro effetto.

Se possibile, deve essere evitato un trattamento concomitante con i seguenti medicamenti o principi attivi e Voriconazol Pfizer. Sarà il suo medico a decidere se e come un trattamento concomitante sia comunque necessario per lei:

• fluconazolo (contro le infezioni fungine)
• fenitoina (contro l'epilessia)
• ritonavir (contro l'HIV) a un dosaggio di 100 mg due volte al giorno.

Se assume o fa uso di medicamenti con uno dei seguenti principi attivi, possono risultare necessari un aggiustamento del dosaggio e/o delle visite di controllo per accertare che questi medicamenti continuino ad avere gli effetti desiderati:

• benzodiazepine (contro gravi disturbi del sonno e gli stress psichici)
• principi attivi che inibiscono la coagulazione del sangue (i cosiddetti anticoagulanti) come warfarin, fenprocumone e acenocumarolo
• ciclosporina (per pazienti che hanno subito un trapianto)
• medicamenti efficaci contro l'HIV (AIDS) come efavirenz e altri inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa, inibitori della proteasi dell'HIV e indinavir
• contraccettivi ormonali combinati («pillola», contraccezione)
• metadone (per il trattamento della dipendenza da eroina)
• omeprazolo (ad es. contro le ulcere gastroduodenali)
• oppiacei, ad es. cerotto di fentanil oppure ossicodone (contro dolori intensi)
• antidolorifici e antinfiammatori come ibuprofene e diclofenac
• statine (medicamenti che riducono il colesterolo)
• sulfoniluree (per il trattamento del diabete)
• tacrolimus ed everolimus (per pazienti che hanno subito un trapianto o contro i tumori)
• alcaloidi della vinca (contro i tumori).

Informazioni importanti su altri componenti di Voriconazol Pfizer

Le compresse rivestite con film di Voriconazol Pfizer contengono lattosio, Voriconazol Pfizer polvere per sospensione orale contiene saccarosio. Se il medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Voriconazol Pfizer sospensione orale contiene 0.54 g di saccarosio per ml di sospensione, equivalente a 2.712 g per dose in pazienti con peso corporeo superiore a 40 kg (5.424 g/giorno). Da tenere in considerazione in persone affette da diabete.

Voriconazol Pfizer sospensione orale può essere dannoso per i denti.

Voriconazol Pfizer compresse rivestite con film e Voriconazol Pfizer sospensione orale contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film o per dose da 2.5 ml o 5 ml, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Voriconazol Pfizer sospensione orale contiene 2.4 mg di sodio benzoato (E 211) per ml equivalente a 6 mg/2.5 ml) o 12 mg/5 ml di sospensione. Sodio benzoato può aumentare l'ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati fino a 4 settimane di età).

Capacità di reazione

Voriconazol Pfizer può causare un annebbiamento della vista o una sgradevole ipersensibilità alla luce. Se manifesta questi sintomi non guidi l'automobile e non utilizzi attrezzi o macchine. Avverta il medico se manifesta questi sintomi.

Durante il trattamento con Voriconazol Pfizer deve rinunciare a condurre veicoli in condizioni di oscurità.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere/usare Voriconazol Pfizer durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Voriconazol Pfizer non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia prescritto dal medico. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace. Se resta incinta durante il trattamento con Voriconazol Pfizer avverta subito il suo medico.

Allattamento

Voriconazol Pfizer non deve essere assunto durante l'allattamento. Prima di assumere qualsiasi medicamento durante l'allattamento chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista.

Come usare Voriconazol Pfizer?

Prenda Voriconazol Pfizer seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

Assuma le compresse rivestite con film o la sospensione orale almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto. Ingerisca le compresse rivestite con film con un po' d'acqua, senza masticarle.

Il medico determinerà il dosaggio adatto a lei in base al suo peso corporeo.

Posologia standard per adulti, adolescenti a partire dai 12 anni con peso corporeo di almeno 50 kg e adolescenti a partire dai 15 anni (indipendentemente dal peso corporeo)

Bambini da 2 a <12 anni e adolescenti di 12-14 anni con peso corporeo inferiore a 50 kg

In queste fasce d'età deve essere utilizzata la sospensione orale.

La dose necessaria di sospensione orale deve essere somministrata con precisione arrotondandola ai 20 mg successivi (0.5 ml), poiché la siringa per le preparazioni da assumere per via orale è graduata in intervalli di 0.5 ml.

Voriconazol Pfizer non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 2 anni.

Per garantire il dosaggio corretto, il suo medico potrebbe misurare i livelli ematici (concentrazione di principio attivo nel sangue).

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Ulteriori indicazioni

Voriconazol Pfizer polvere per sospensione orale non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti. La sospensione orale non deve essere ulteriormente diluita con acqua o altri liquidi.

Assuma Voriconazol Pfizer regolarmente finché il suo medico non porrà fine alla terapia. Non cessi prematuramente il trattamento poiché l'infezione potrebbe non essere ancora completamente guarita. I pazienti con difese immunitarie indebolite o i pazienti affetti da un'infezione difficile da trattare potrebbero necessitare di un trattamento a lungo termine per evitare una nuova infezione.

In linea generale occorre attenersi rigorosamente alla durata del trattamento antimicotico prescritto dal medico per trarne il massimo beneficio. Spesso i sintomi della malattia scompaiono prima che l'infezione sia completamente guarita. Perciò non cessi prematuramente il trattamento, anche se si sente meglio, a meno che non sia il medico a deciderlo.

Se ha preso più Voriconazol Pfizer di quanto deve

Se ha preso più compresse rivestite con film o sospensione orale di quanto prescritto (oppure se qualcun altro ha assunto le sue compresse o la sua sospensione orale) avverta subito un medico o si rivolga immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino. Porti con sé la confezione delle compresse rivestite con film di Voriconazol Pfizer o il flacone con la sospensione orale di Voriconazol Pfizer.

Se ha dimenticato di prendere Voriconazol Pfizer

È importante che lei assuma le compresse rivestite con film o la sospensione orale di Voriconazol Pfizer regolarmente, cioè due volte al giorno alla stessa ora. Se ha dimenticato un'assunzione, prenda la dose successiva all'orario abituale. Non prenda una dose doppia per compensare l'assunzione dimenticata.

Effetti quando si cessa il trattamento con Voriconazol Pfizer

È noto che l'assunzione secondo prescrizione delle compresse rivestite con film o della sospensione orale ai momenti prescritti aumenta notevolmente l'efficacia del medicamento. Perciò assuma Voriconazol Pfizer regolamente e secondo le istruzioni, a meno che il suo medico non le dica di cessare il trattamento.

Se il medico porrà fine al trattamento con Voriconazol Pfizer, ciò non dovrebbe avere alcun effetto su di lei. Se però lei assume contemporaneamente medicamenti contenenti ciclosporina, efavirenz o tacrolimus, deve comunicarlo al medico, poiché il dosaggio di questi medicamenti dovrà essere nuovamente aggiustato.

Preparazione e uso della sospensione orale

Cfr. le istruzioni alla fine dell'informazione destinata ai pazienti.

Quali effetti collaterali può avere Voriconazol Pfizer?

Come tutti i medicamenti, Voriconazol Pfizer può avere degli effetti collaterali. Se si manifestano degli effetti collaterali, sono per lo più lievi e passeggeri. Tuttavia alcuni effetti collaterali possono essere gravi e richiedere un trattamento.

In seguito all'assunzione di Voriconazol Pfizer possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Disturbi della vista (come visione annebbiata, mosche volanti, alterazioni della visione a colori, sfarfallii, lampi di luce, oscillazione degli oggetti fissati, cecità notturna, deficit del campo visivo, acuità visiva ridotta, sensibilità alla luce), febbre, eruzione cutanea, mal di pancia, vomito, nausea, diarrea, mal di testa, accumulo di liquidi negli arti.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Anemia, disturbi della digestione, stitichezza, gengivite, infiammazione dei seni paranasali, ansia, irrequietezza, depressioni, confusione, allucinazioni, insonnia, stordimento, tremore, vertigini, sonnolenza, sensazioni corporee sgradevoli come formicolio (parestesie), tensione muscolare, perdita di coscienza di breve durata (sincope), alterazioni della frequenza cardiaca o del ritmo cardiaco, edema polmonare, emorragie retiniche, pressione arteriosa bassa, occlusione venosa (trombosi), infiammazione delle vene, dispnea acuta (difficoltà respiratorie), infiammazione delle labbra, infiammazione del fegato (epatite), ittero, prurito, caduta dei capelli, dolori alla schiena, infiammazioni cutanee, desquamazione infiammatoria della pelle, eruzioni cutanee maculopapulari, sangue nelle urine, insufficienza renale, brividi, sensazione di debolezza, dolore toracico.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Reazioni allergiche, gonfiori del viso, della pelle e delle mucose, gonfiore della lingua, infiammazione della lingua, visione doppia, dolori agli occhi e infiammazioni oculari, movimenti spasmodici degli occhi verso l'alto, disturbi del nervo ottico, ronzio nelle orecchie (tinnito), perdita dell'udito, tachicardia, aritmie cardiache, disturbi della sensibilità come ad es. intorpidimento e dolore, in particolare a carico di braccia e gambe, disturbi della funzione cerebrale che si manifestano nelle malattie epatiche acute o croniche (encefalopatia), gonfiore del cervello, ipotiroidismo, orticaria, eruzione cutanea, reazioni di fotosensibilità della pelle, piccole emorragie cutanee (porpora), dolori dell'apparato locomotore (in seguito a infiammazioni delle articolazioni e del periostio), grave reazione da ipersensibilità della pelle (sindrome di Stevens-Johnson), gonfiori dei linfonodi, disturbi epatici, ingrossamento del fegato, insufficienza epatica, infiammazione di vasi linfatici, disturbi del gusto, ridotta sensibilità agli stimoli tattili, disturbi del movimento, infiammazione intestinale, infiammazione gastrointestinale, infiammazione del pancreas, peritonite, nefrite, insufficienza renale con distruzione tissutale, sintomi simil-influenzali.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Disturbo della coagulazione del sangue, ipertiroidismo, crisi convulsive, alterazioni infiammatorie del sistema nervoso (sindrome di Guillain-Barré), coma da insufficienza epatica, movimenti incontrollati degli occhi (nistagmo), opacità corneali, eruzione da medicamento, psoriasi, aumentata sensibilità della pelle alla luce (necrolisi epidermica tossica), reazione fototossica a medicamenti (pseudoporfiria).

Non nota

Distruzione dei tessuti epatici, malattia autoimmune della pelle (lupus eritematoso cutaneo), infiammazione del periostio.

Il cancro della pelle è un altro effetto collaterale che insorge con frequenza non nota. Sussiste un rischio aumentato se la terapia viene seguita per periodi prolungati e/o a dosaggi elevati così come nei pazienti in terapia immunosoppressiva (ad es. in seguito a trapianti).

Nei bambini e negli adolescenti le ustioni solari e le reazioni cutanee gravi conseguenti all'esposizione alla luce o ai raggi solari sono state più frequenti che negli adulti.

Determinati effetti collaterali come alterazioni dell'emocromo o degli esami ematochimici possono essere constatati soltanto dal suo medico.

Poiché è noto che Voriconazol Pfizer compromette la funzionalità epatica e renale, il suo medico deve monitorare la sua funzionalità epatica e renale mediante esami del sangue. Informi il suo medico se ha mal di pancia o se la consistenza delle sue feci è cambiata.

In riferimento a possibili effetti collaterali che interessano la pelle e gli occhi, la preghiamo di tenere presente le indicazioni riportate nel paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell'uso/nella somministrazione di Voriconazol Pfizer?». Informi il suo medico se gli effetti collaterali persistono o le danno fastidio.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Entrambi i medicamenti non devono essere utilizzati oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazione di stoccaggio

Compresse rivestite con film

Conservare a temperatura ambiente (15-30 °C).

Polvere per sospensione orale

Fino alla preparazione conservare in frigorifero (2-8 °C).

Ulteriori indicazioni

Termine di consumo dopo l'apertura

Polvere per sospensione orale

Dopo la preparazione, conservare a temperature non superiori ai 30 °C, non conservare in frigorifero o congelare. Tenere ben chiuso il contenitore. Eliminare la sospensione orale rimanente 14 giorni dopo la preparazione.

Al termine del trattamento, le confezioni di Voriconazol Pfizer con il contenuto rimanente devono essere riportate presso il luogo di dispensazione (medico o farmacista) per essere correttamente smaltito.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Voriconazol Pfizer?

Le compresse rivestite con film di Voriconazol Pfizer da 50 mg sono di colore da bianco a biancastro, di forma rotonda, con impresso «Pfizer» su un lato e «VOR50» sull'altro.

Le compresse rivestite con film di Voriconazol Pfizer da 200 mg sono di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, con impresso «Pfizer» su un lato e «VOR200» sull'altro.

Voriconazol Pfizer polvere per sospensione orale è di colore da bianco a biancastro. La sospensione orale è di colore da bianco a biancastro e opaca.

Principi attivi

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg o 200 mg di voriconazolo.

Un flacone contiene 3'000 mg di voriconazolo in 45 g di polvere per sospensione orale. Ciò consente di ottenere 70 ml di sospensione orale dopo la ricostituzione con acqua, secondo l'istruzione.

1 ml di sospensione orale ricostituita contiene 40 mg di voriconazolo

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film

Lattosio monoidrato, amido di mais pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, povidone K30, magnesio stearato, ipromellosa, triacetina, titanio diossido.

Polvere per sospensione orale

Saccarosio, acido citrico anidro, sodio citrato, aroma arancia, sodio benzoato (E 211), gomma di xantano, silice colloidale anidra, titanio diossido.

Numero dell'omologazione

65772 Voriconazol Pfizer compresse rivestite con film (Swissmedic).

65771 Voriconazol Pfizer polvere per sospensione orale (Swissmedic).

Dove è ottenibile Voriconazol Pfizer? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Voriconazol Pfizer, compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 50 mg (blister): 56.

Compresse rivestite con film da 200 mg (blister): 28.

Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, polvere per sospensione orale

1 flacone contiene 45 g di polvere per sospensione orale (70 ml) con siringa per somministrazione orale e bicchiere dosatore.

Titolare dell'omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V006

Preparazione e uso della sospensione orale

È consigliabile che il suo farmacista prepari la sospensione orale di Voriconazol Pfizer già ricostituita prima di consegnargliela. La sospensione orale di Voriconazol Pfizer è ricostituita quando è in forma liquida. Se appare sotto forma di polvere secca, la sospensione orale deve essere ricostituita seguendo le istruzioni sottostanti.

1. Picchiettare delicatamente il flacone per smuovere la polvere.
2. Togliere il tappo.
3. Con l’aiuto del bicchiere dosatore, misurare 23 ml di acqua (fino alla tacca). Aggiungere l’acqua nel flacone. Con il bicchiere dosatore, misurare di nuovo 23 ml di acqua e aggiungerli al flacone. In tal modo si otterranno 70 ml di sospensione orale. Rimettere il tappo.
4. Agitare vigorosamente il flacone per circa 1 minuto.
5. Rimuovere il tappo. Premere l’adattatore nel collo del flacone (come illustrato nella figura sottostante). L’adattatore serve per riempire la siringa per somministrazione orale con il medicamento del flacone. Rimettere il tappo.
6. Trascrivere sull’etichetta del flacone la data di scadenza della sospensione orale ricostituita (il periodo di conservazione della sospensione orale ricostituita è di 14 giorni). Dopo questa data la sospensione orale rimanente deve essere eliminata.

Istruzioni per l’uso della sospensione

Il suo farmacista dovrebbe spiegarle come misurare il medicamento usando la siringa di somministrazione per le preparazioni da assumere per via orale che è contenuta in ogni confezione. Prima di assumere la sospensione orale di Voriconazol Pfizer, legga le istruzioni sottostanti.

1. Prima di ogni assunzione, agitare vigorosamente il flacone con la sospensione orale ricostituita per circa 10 secondi. Togliere il tappo.
2. Porre il flacone in posizione verticale su una superficie piana e inserire la siringa per somministrazione orale nell’adattatore.
3. Capovolgere il flacone tenendo ferma la siringa per somministrazione orale. Tirare indietro lentamente lo stantuffo fino alla tacca corrispondente alla dose determinata per lei. Per misurare esattamente la dose, il bordo superiore dell’anello nero deve coincidere esattamente con la tacca sulla siringa di somministrazione.
4. Se si vedono grosse bolle, premere lentamente lo stantuffo nella siringa per somministrazione orale versando il medicamento nuovamente nel flacone. Ripetere nuovamente il punto 3.
5. Riportare in posizione verticale il flacone con la siringa per somministrazione orale inserita. Estrarre la siringa per somministrazione orale dal flacone.
6. Inserire in bocca la punta della siringa rivolgendola verso l’interno della guancia. Premere lentamente lo stantuffo della siringa per somministrazione orale di somministrazione senza spruzzare il medicamento troppo velocemente. Se il medicamento viene somministrato a un bambino, il bambino deve essere in posizione seduta o va preso in braccio prima della somministrazione.
7. Rimettere il tappo lasciando in posizione l’adattatore. Lavare la siringa di somministrazione come descritto sotto.
   

Lavaggio e conservazione della siringa di somministrazione per le preparazioni da assumere per via orale

1. La siringa per somministrazione orale deve essere lavata dopo ogni dose. Estrarre completamente lo stantuffo dalla siringa e lavare entrambe le parti con acqua calda e detersivo. Sciacquare quindi con acqua.
2. Lasciare asciugare entrambe le parti. Inserire nuovamente lo stantuffo nella siringa per somministrazione orale. Conservare la siringa in un luogo pulito e sicuro insieme al medicamento.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Voriconazolum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten

Lactosum monohydricum 62.5 mg (Voriconazol Pfizer 50 mg) bzw. 250 mg (Voriconazol Pfizer 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Voriconazol Pfizer 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Voriconazol Pfizer 200 mg]), povidonum K 30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.

Natriumgehalt: 1.41 mg pro Filmtablette Voriconazol Pfizer 50 mg bzw. 5.62 mg pro Filmtablette Voriconazol Pfizer 200 mg.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), Orangenaroma, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Natriumgehalt: 1.08 mg pro ml rekonstituierte Suspension zum Einnehmen.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sulfobutylbetadexum natricum (SBECD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), entsprechend 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Natriumgehalt: 11 mg pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten

Filmtabletten zu 50 mg: 1 Filmtablette enthält 50 mg Voriconazol. Die Filmtablette ist weiss bis gebrochen weiss, rund, mit Prägung «Pfizer» auf der einen und «VOR50» auf der anderen Seite.

Filmtabletten zu 200 mg: 1 Filmtablette enthält 200 mg Voriconazol. Die Filmtablette ist weiss bis gebrochen weiss, kapselförmig, mit Prägung «Pfizer» auf der einen und «VOR200» auf der anderen Seite.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Flasche enthält Pulver mit 3000 mg Voriconazol. Das Pulver ist weiss bis gebrochenweiss. 1 ml Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Voriconazol. Die Suspension zum Einnehmen ist weiss bis gebrochen weiss und opaque.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.)

1 Durchstechflasche enthält Pulver mit 200 mg Voriconazol. Das Pulver ist weiss.

Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg/20 ml (10 mg/ml) Voriconazol. Das Konzentrat ist klar und farblos.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Voriconazol Pfizer (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:

• Behandlung der invasiven Aspergillose.
• Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol Pfizer primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.

Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.

Eine Fortsetzung der Therapie während mehr als 6 Monate sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Intravenöse Therapie

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.

Nicht als Bolus injizieren.

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol Pfizer beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1-3 h.

Voriconazol Pfizer darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Voriconazol Pfizer darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).

Orale Therapie

Voriconazol Pfizer Filmtabletten und Suspension zum Einnehmen sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe «Pharmakokinetik»).

Detaillierte Dosierungsempfehlungen

Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 h nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 h verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).

Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol Pfizer zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Voriconazol Pfizer wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Intravenöse Therapie

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Orale Therapie

Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg

Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:

Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Suspension zum Einnehmen: Da die Applikationsspritze in 0.5 ml-Schritten graduiert ist, sollte die jeweilige Dosis entsprechend der nächsten 20 mg (0.5 ml) verabreicht werden.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.

Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen die Suspension zum Einnehmen von Voriconazol Pfizer angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg die Suspension zum Einnehmen zu verwenden.

Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.

Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Dosierung wie bei Erwachsenen.

Kinder unter 2 Jahren

Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Patienten unter Phenytoin-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).

Patienten unter Efavirenz-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):

• Carbamazepin
• CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
• Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
• hochdosiertem Ritonavir (2 x täglich 400 mg oder mehr)
• Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
• Johanniskrautpräparaten
• Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
• Rifabutin
• Rifampicin
• Sirolimus.

Überempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herz-Kreislaufsystem

Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen-Sicherheitspharmakodynamische Studien»). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.

Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden.

Phototoxizität

Voriconazol kann zu Photosensitivitäts- und insbesondere Phototoxizitatsreaktionen führen. Alle Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Überwachung auch nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.

Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen. Neben akuten phototoxischen Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.

Plattenepithelkarzinome der Haut

Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen) voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.

Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungen- oder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollten neben den erwähnten Risikofaktoren auch maligne und prämaligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen berücksichtigt werden.

Auch aufgrund des Risikos von Hauttumoren ist unter der Anwendung von Voriconazol auf einen strikten UV-Schutz zu achten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen (siehe oben).

Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker Immunsuppression nach Lungen- oder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.

Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei Auftreten einer akuten Phototoxizitat, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.

Ausserdem wurde über Einzelfälle maligner Melanome berichtet.

Andere schwere Hautreaktionen

In klinischen Studien wurden ausserdem häufig andere (z.B. bullöse oder exfoliative) Hautreaktionen beobachtet. Dabei wurde auch über Fälle schwerer Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme berichtet. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.

Auge

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B. Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie. Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.

Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.

Bei längerer Behandlung (d.h. über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und 25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3x upper limit of normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.

Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol Pfizer-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol Pfizer ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Nierenfunktion

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol Pfizer-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.

Pankreasfunktion

Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Voriconazol Pfizer im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.

Muskelskelettsystem

Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Übelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeit auf Azole

Voriconazol Pfizer darf bei Patienten mit einer Überempfind­lichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.

Anwendung bei Kindern

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden.

Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.

Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden.

Relevante Interaktionen

Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.

Efavirenz

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.

Methadon

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.

Opiate

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).

Fluconazol

Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.

Everolimus

Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Hilfsstoffe

Laktose

Voriconazol Pfizer Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen, hereditäten Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Saccharose

Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen enthält 2'712 mg Saccharose pro Dosis bei Patienten über 40 kg Körpergewicht (5'424 mg/Tag). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-/Galactose-Intoleranz, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natriumbenzoat (E 211)

Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen enthält 2.4 mg Natriumbenzoat (E 211) pro ml entsprechend 6 mg/2.5 ml beziehungsweise 12 mg/5 ml Suspension.

Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen. Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen sollte daher bei Neugeborenen nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», spezielle Dosierungsanweisungen für Kinder unter 2 Jahren).

Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD)

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3.2 g Cyclodextrin (CD) pro Durchstechflasche entsprechend 160 mg/ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Basierend auf tierexperimentellen Studien und Erfahrungen beim Menschen, sind bei Dosen unter 20 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen zu erwarten.

Bei Patienten mit mässigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.

Es liegen unzureichende Informationen zu den Auswirkungen von CDs bei Kindern < 2 Jahren vor. Eine Anwendung von Voriconazol Pfizer wird in dieser Altersgruppe grundsätzlich nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kindern unter 2 Jahren kann die verringerte glomeruläre Funktion vor einer renalen Toxizität schützen, kann jedoch zu höheren Blutspiegeln der Cyclodextrine führen.

Natrium

Voriconazol Pfizer Filmtabletten 50 mg und Voriconazol Pfizer Filmtabletten 200 mg und Voriconazol Pfizer Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: Diese Arzneimittel enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette resp. pro Dosis 2.5ml oder 5ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Dieses Arzneimittel enthält 11 mg Natrium pro ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, entsprechend 0.55% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (= 60 ml rekonstituiertes Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) entspricht 33% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.

Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.

A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln

Antiretrovirale Wirkstoffe

Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:

Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren):

Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.

Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte C_max und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.

Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte C_max und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der C_max und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf C_max, C_min und AUC_τ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf C_max und AUC_τ von Indinavir.

Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:

Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der C_max und der AUC_τ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.

Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der C_max und der AUC_τ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch C_max und AUC_τ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:

Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu halbieren.

Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der C_max und AUC_τ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%.

C_max und AUC_τ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.

Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.

B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»)

Rifampicin: Rifampicin verringerte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.

Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.

Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC_∞ von Voriconazol um 59%.

Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:

Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von C_max und AUC_τ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich

Cimetidin: Cimetidin erhöhte C_max und AUC_τ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Voriconazol.

Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.

C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert

QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.

Sirolimus: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.

Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden:

Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 µg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Fentanyl um 34%.

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren C_max und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol C_max und AUC_τ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. C_max und AUC_τ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.

Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol C_max und AUC_τ von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte C_max und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte C_max und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.

Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten Substanzen kann erforderlich sein:

Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)

Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)

Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)

Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich

Prednisolon: Voriconazol erhöhte C_max und AUC_τ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen .

Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC_τ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).

Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf C_max und AUC_τ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Voriconazol Pfizer darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Voriconazol Pfizer bei Schwangeren vor.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol Pfizer immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol Pfizer muss abgestillt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen, wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Voriconazol Pfizer auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, pathologische Leberwerte, Erbrechen und Diarrhoe. Alter, Geschlecht oder Ethnizität zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil.

Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.

Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Agranulozytose, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Thrombozytopenie, Panzytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Myelosuppression, Lymphadenopathie, Eosinophilie.

Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem (z.B. Gesichtsödem, geschwollene Zunge).

Selten: anaphylaktoide Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose.

Selten: Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie.

Gelegentlich: erhöhtes Serumcholesterin.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.7%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, muskulärer Hypertonus, Synkope.

Gelegentlich: periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie, Enzephalopathie, Ataxie, Hirnödem, extrapyramidale Störungen.

Selten: Krampfanfall, Guillain-Barré-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Nystagmus.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen (26.2%) (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen (sog. Photopsie), Oszillopsie, verminderte Sehschärfe, Skotome), Photophobie.

Häufig: Retinablutungen.

Gelegentlich: Diplopie, Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, okulogyre Krisen, Atrophie oder andere Erkrankungen des n. opticus.

Selten: Hornhauttrübungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Hypakusis.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Arrhythmie.

Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, Kammerflimmern.

Selten: kompletter AV-Block, Überleitungsstörungen, Knotenrhythmus, Torsade de pointes.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, (Thrombo-)Phlebitis.

Gelegentlich: Lymphangitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungenödem, Respiratory Distress-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (19%), Diarrhoe (18.2%), Übelkeit (17.4%), Bauchschmerzen (13.8%).

Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gingivitis, Cheilitis.

Gelegentlich: Glossitis, Gastroenteritis, Duodenitis, pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis, Peritonitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests (25.2%) (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin).

Häufig: Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus), Hepatitis.

Gelegentlich: Hepatomegalie, Cholecystitis, Leberversagen, Cholelithiasis.

Nicht bekannt: Lebernekrose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (12.3%).

Häufig: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Alopezie, maculopapulöses Exanthem.

Gelegentlich: Photosensitivität, Purpura, Urtikaria, Ekzem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Selten: Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie, Psoriasis.

Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker Immunsuppression (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Arthritis.

Nicht bekannt: Periostitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akutes Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin, Hämaturie.

Gelegentlich: Erhöhter Serumharnstoff, Proteinurie, Nephritis, Nierentubulusnekrose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (26.2%), periphere Ödeme (16.9%).

Häufig: Schüttelfrost, Brustschmerzen, Asthenie.

Gelegentlich: Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung.

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pädiatrie

Die Sicherheit von Voriconazol wurde an insgesamt 288 pädiatrischen Patienten (darunter 169 Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren sowie 119 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren) untersucht, welche Voriconazol entweder zur Therapie (n=105) oder zur Prophylaxe (n=183) manifester Pilzinfektionen erhielten. Darüber hinaus liegen Daten von insgesamt 158 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren vor, welche im Rahmen von Compassionate Use-Programmen mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Patienten war dabei insgesamt jenem bei Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten. Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei Erwachsenen).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.

Behandlung

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AC03

Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus

Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie:

Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.

Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe Klinische Wirksamkeit) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints

Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.

Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.

Aspergillus Species:

EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.

EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:

• Aspergillus flavus: 2 mg/l
• Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• Aspergillus niger: 2 mg/l
• Aspergillus terreus: 2 mg/l

Klinische Wirksamkeit

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.

Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.

In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.

Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen). Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer Candidiasis 70% (7/10).

Weitere Informationen

Plattenepithelkarzinome der Haut

Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungs- oder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).

Insgesamt entwickelten 55 Patienten im Beobachtungszeitraum ein SCC, mit einer medianen Zeitdauer von 3.3 Jahren zwischen dem Zeitpunkt der Lungentransplantation und der Diagnose des SCC. Das Risiko von SCC der Haut bei Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol war dabei statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne jegliche Voriconazol-Exposition, mit einer Hazard Ratio (HR) von 2.39 (95%-Konfidenzintervall [KI] 1.31-4.37). Bei Patienten, welche während des Beobachtungszeitraumes ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika behandelt wurden, war das Risiko im Vergleich zu Nicht-Exponierten hingegen nicht erhöht (HR 0.80; 95%-KI 0.26-2.49).

Die Daten zeigten darüber hinaus einen statistisch signifikanten Zusammenhang des SCC-Risikos mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol. Bei einer kumulierten Anwendungsdauer von >6 Monaten war das Risiko von SCC der Haut gegenüber Nicht-Exponierten auf mehr als das Dreifache erhöht (HR 3.52; 95%-KI 1.59-7.79).

Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungen- oder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.

Sicherheitspharmakodynamik

QT-Intervall

In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.

In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.

Funktion der Retina

In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie, Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5fachen Zunahme der AUC_τ führt.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.

Absorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (C_max) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%). Zwischen den 200 mg Filmtabletten und der 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden.

Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die C_max und AUC_τ der Filmtablette um 34% bzw. 24% und die C_max und AUC_τ der Suspension zum Einnehmen um 58% bzw. 37%.

Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Steady State

Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.

Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.

Metabolismus

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC_τ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.

Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 h ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.

Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2.5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.

Ältere Patienten

Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren C_max und AUC_τ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von C_max and AUC_τ beobachtet.

In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Filmtabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUC_τ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.

Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung und Anwendung»).

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren C_max und AUC_τ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für C_max und AUC_τ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).

In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit. Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potential bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung wurde in einer maximalen Konzentration von 1 ppm nachgewiesen und muss beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potential angesehen werden. Deshalb darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Aus­wirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.

Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Siehe «Hinweise für die Handhabung». Das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich mit den unter Hinweise für die Handhabung erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.

Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen:

Voriconazol Pfizer darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen:

Voriconazol Pfizer darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Parenterale Ernährung:

Voriconazol Pfizer Infusionslösung kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Verabreichung der Voriconazol Pfizer Infusionslösung muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Voriconazol Pfizer verwendeten Port zugeführt werden.

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht in 4.2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Das Voriconazol Pfizer Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und die rekonstituierte 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen sollten nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden. Es ist nicht vorgesehen, dass die Suspension weiter mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten verdünnt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit nach Anbruch

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Voriconazol Pfizer Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ein steriles Pulver ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss das rekonstituierte Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei 2–8 °C ist das rekonstituierte Konzentrat über 24 h chemisch und physikalisch stabil.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Nach Zubereitung nicht über 30 °C aufbewahren, nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren. Das Behältnis fest verschlossen halten.

Reste der Suspension zum Einnehmen müssen 14 Tage nach Zubereitung verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor Rekonstitution bei Raumtemperatur (15-30 °C) lagern.

Filmtabletten

Bei Raumtemperatur (15-30 °C) aufbewahren.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Bis zur Zubereitung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klares Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml) mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte weiterverwendet werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Infusionslösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen von Voriconazol Pfizer Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml):

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann verdünnt werden mit:

• 9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion
• Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion
• Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 0.45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• 0.45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• 5%ige Glucoselösung in 0.9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol Pfizer mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1. Leicht an die Flasche klopfen, um das Pulver aufzulockern.
2. Mit Hilfe des Messbechers 23 ml Wasser abmessen (bis zur Markierung). Das Wasser der Flasche zufügen. Mit dem Messbecher nochmals 23 ml Wasser abmessen und der Flasche zufügen. Dies ergibt ein verwendbares Volumen der Suspension zum Einnehmen von 70 ml.
3. Die verschlossene Flasche etwa 1 min kräftig schütteln.
4. Den kindersicheren Verschluss entfernen. Den Flaschenadapter in den Flaschenhals drücken.
5. Den Verschluss wieder aufschrauben.
6. Das Verfalldatum der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen auf das Flaschenetikett schreiben (die Lagerdauer der rekonstituierten Suspension beträgt 14 Tage)

Die Flasche mit der rekonstituierten Suspension zum Einnehmen vor jeder Entnahme etwa 10 s kräftig schütteln.

Die rekonstituierte Voriconazol Pfizer Suspension zum Einnehmen sollte nur mit der Applikationsspritze (für Zubereitungen zum Einnehmen), die in jeder Packung enthalten ist, verabreicht werden. Detailliertere Gebrauchsanweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.

Zulassungsnummer

65770 Voriconazol Pfizer 200 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Swissmedic)

65772 Voriconazol Pfizer Filmtabletten (Swissmedic)

65771 Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Februar 2020.

LLD V007

Composizione

Principi attivi

Voriconazolum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film

Lactosum monohydricum 62.5 mg (Voriconazol Pfizer 50 mg) o 250 mg (Voriconazol Pfizer 200 mg), amylum pregelificatum, carmellosum natricum conexum (corresp. 1.41 mg natrium [Voriconazol Pfizer 50 mg]; corresp. 5.62 mg natrium [Voriconazol Pfizer 200 mg]), povidonum K30, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum, titanii dioxidum.

Contenuto di sodio: 1.41 mg per compressa rivestita con film di Voriconazol Pfizer 50 mg risp. 5.62 mg per compressa rivestita con film di Voriconazol Pfizer 200 mg.

Polvere per sospensione orale

Saccharum 542.4 mg (0.54 g/ml), acidum citricum anhydricum, natrii citras (corresp. 0.70 mg natrium), aroma arancia, natrii benzoas (E 211) 2.4 mg (corresp. 0.38 mg natrium), xanthani gummi, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.

Contenuto di sodio: 1.08 mg per ml di sospensione orale ricostituita.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Sulfobutylbetadexum natricum (SBE-β-CD) 3.2 g (corresp. 221 mg natrium), equivalente a 160 mg/ml (corresp. 11 mg/ml natrium) di concentrato per soluzione per infusione.

Contenuto di sodio: 11 mg per ml di concentrato per soluzione per infusione ricostituito.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film da 50 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di voriconazolo. La compressa rivestita con film è di colore da bianco a biancastro, di forma rotonda, con impresso «Pfizer» su un lato e «VOR50» sull'altro.

Compresse rivestite con film da 200 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 200 mg di voriconazolo. La compressa rivestita con film è di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, con impresso «Pfizer» su un lato e «VOR200» sull'altro.

Polvere per sospensione orale

1 flacone di polvere contiene 3'000 mg di voriconazolo. La polvere è di colore da bianco a biancastro. 1 ml di sospensione orale contiene 40 mg di voriconazolo. La sospensione orale è di colore da bianco a biancastro e opaca.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (e.v.)

1 flaconcino di polvere contiene 200 mg di voriconazolo. La polvere è di colore bianco.

Il concentrato per soluzione per infusione ricostituito contiene 200 mg/20 ml (10 mg/ml) di voriconazolo. Il concentrato è limpido e incolore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Voriconazol Pfizer (voriconazolo) è un antimicotico triazolico ad ampio spettro indicato nelle infezioni causate da organismi sensibili come:

• Trattamento dell'aspergillosi invasiva.
• Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici (per le sue proprietà – cfr. in particolare «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Effetti indesiderati» – Voriconazol Pfizer deve essere utilizzato come prima linea nei pazienti con gravi candidemie).
• Trattamento di gravi infezioni invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).
• Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Eventuali alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, devono essere corrette prima di un trattamento con voriconazolo a causa dell'aumentato rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e di aritmie cardiache (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di candidemia, si raccomanda di sostituire il catetere venoso a permanenza.

Per garantire concentrazioni di voriconazolo il più possibile ottimali, si raccomanda un monitoraggio terapeutico dei farmaci (Therapeutic Drug Monitoring, TDM). Le concentrazioni di voriconazolo allo stato stazionario dovranno essere ≥1 µg/ml, senza superare un valore massimo pari a 5 µg/ml. Per indicazioni più dettagliate sulle concentrazioni target da raggiungere, si raccomanda di tenere in considerazione l'attuale letteratura o le linee guida terapeutiche delle associazioni professionali competenti.

La prosecuzione della terapia oltre i 6 mesi deve avvenire solo previa attenta valutazione del rischio-beneficio.

Terapia endovenosa

Voriconazol Pfizer polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere prima disciolto e poi diluito (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»), prima di essere utilizzato come infusione endovenosa.

Non iniettare in bolo.

La velocità massima di infusione raccomandata per Voriconazol Pfizer è di 3 mg/kg di peso corporeo all'ora nell'arco di 1-3 h.

Voriconazol Pfizer non deve essere somministrato contemporaneamente ad emoderivati o a infusioni rapide di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le infusioni vengono effettuate tramite accessi separati (cfr. «Altre indicazioni/Incompatibilità»).

Voriconazol Pfizer può essere somministrato contemporaneamente a soluzioni di elettroliti non concentrate se le infusioni vengono effettuate tramite accessi separati (cfr. «Altre indicazioni/Incompatibilità»).

Terapia orale

Le compresse rivestite con film e la sospensione orale di Voriconazol Pfizer devono essere assunte almeno un'ora prima o 2 ore dopo un pasto.

Adulti

Il trattamento deve essere avviato per via endovenosa con la dose di carico indicata di seguito, in modo da raggiungere livelli plasmatici prossimi allo stato stazionario al primo giorno di trattamento. Il trattamento endovenoso deve essere proseguito per almeno 7 giorni prima di passare (in presenza di un miglioramento clinico significativo) al trattamento orale (cfr. «Efficacia clinica»). Data l'elevata biodisponibilità orale, è consigliabile passare dalla forma farmaceutica endovenosa a quella orale, se clinicamente indicato (cfr. «Farmacocinetica»).

Raccomandazioni posologiche dettagliate

Se il trattamento con 4 mg/kg PC ogni 12 h non è tollerato, la dose di mantenimento per via endovenosa deve essere ridotta ad un minimo di 3 mg/kg PC ogni 12 ore.

Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento per via orale può essere aumentata da 200 mg ogni 12 h a 300 mg ogni 12 h (o a 150 mg ogni 12 h per i pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg).

Se il paziente non tollera il trattamento con il dosaggio più alto, il dosaggio orale deve essere ridotto a intervalli di 50 mg fino a una dose minima di mantenimento pari a 200 mg ogni 12 h (o 100 mg ogni 12 h per i pazienti di meno di 40 kg).

Durata della terapia

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica del paziente.

Per la forma farmaceutica endovenosa, la durata del trattamento non deve superare i 6 mesi (cfr. «Dati preclinici»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con disturbi acuti della funzionalità epatica. Si raccomanda tuttavia il monitoraggio continuo dell'aumento dei valori epatici.

Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) si raccomanda di utilizzare la dose di carico di Voriconazol Pfizer indicata, ma di dimezzare la dose di mantenimento (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Il voriconazolo non è stato esaminato in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C).

Voriconazol Pfizer è stato associato a lesioni epatiche e deve essere utilizzato in pazienti con gravi danni epatici solo se il beneficio è superiore al potenziale rischio. I pazienti con gravi danni epatici devono essere attentamente monitorati per gli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Terapia endovenosa

In pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a grave (clearance della creatinina <50 ml/min) si verifica un accumulo del veicolo per la somministrazione endovenosa SBE-β-CD. Questi pazienti devono essere preferibilmente trattati con voriconazolo orale, a meno che la valutazione del rischio-beneficio individuale non giustifichi la somministrazione endovenosa. I valori della creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e in caso di aumento dovrebbe essere considerato il passaggio alla terapia con voriconazolo orale (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Terapia orale

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia orale (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Ciò vale anche per i pazienti emodializzati.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Bambini da 2 a <12 anni e adolescenti di età 12-14 anni con peso corporeo <50 kg

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»), in questa fascia d'età si raccomanda la seguente posologia:

Si raccomanda di iniziare la terapia per via endovenosa. Una terapia orale deve essere presa in considerazione solo in presenza di un miglioramento clinico significativo. Si deve tenere presente che una dose endovenosa da 8 mg/kg determina un'esposizione al voriconazolo ca. 2 volte più alta rispetto ad una dose orale da 9 mg/kg.

Se la terapia non è sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata in incrementi di 1 mg/kg (o in incrementi di 50 mg, se inizialmente è stata somministrata la dose orale massima da 350 mg). Se la terapia non è tollerata, la dose può essere ridotta a intervalli di 1 mg/kg (o a intervalli di 50 mg, se inizialmente è stata somministrata la dose orale massima da 350 mg).

Sospensione orale: dal momento che la siringa per somministrazione orale è graduata in incrementi di 0.5 ml, la dose da somministrare deve essere arrotondata ai 20 mg (0.5 ml) successivi.

La biodisponibilità orale può essere ridotta nei pazienti pediatrici di età 2-12 anni con malassorbimento e peso corporeo molto basso in relazione all'età. In questo caso si raccomanda una somministrazione endovenosa.

Le raccomandazioni posologiche pediatriche per l'uso orale si basano su studi effettuati con la sospensione orale di Voriconazol Pfizer. La bioequivalenza tra la sospensione orale e le compresse rivestite con film non è stata esaminata nei bambini. L'assorbimento delle compresse potrebbe essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti, in ragione del tempo di transito gastrointestinale presumibilmente limitato. Pertanto, nei bambini dai 2 a <12 anni e negli adolescenti di età 12-14 anni con peso corporeo <50 kg si raccomanda l'utilizzo della sospensione orale.

L'uso in pazienti di età <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato esaminato.

Tutti gli altri adolescenti (12-14 anni e ≥50 kg; 15-17 anni, indipendentemente dal peso corporeo)

Posologia come negli adulti.

Bambini di età inferiore a 2 anni

L'efficacia e la sicurezza nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state esaminate (cfr. «Proprietà/effetti»). Pertanto, il voriconazolo non può essere raccomandato nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Terapia concomitante con altri medicamenti

Pazienti in terapia con fenitoina

In caso di uso concomitante di voriconazolo e fenitoina, la dose di mantenimento deve essere aumentata (cfr. «Interazioni»). In questo caso, la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa è di 5 mg/kg PC ogni 12 h, la dose di mantenimento per via orale di 400 mg ogni 12 h (o 200 mg ogni 12 h in pazienti con peso corporeo <40 kg).

Pazienti in terapia con efavirenz

In caso di uso concomitante di voriconazolo orale ed efavirenz (in dosi aggiustate, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale deve essere aumentata (cfr. «Interazioni»); in questo caso, è pari a 400 mg ogni 12 h.

Controindicazioni

Uso concomitante con (cfr. «Interazioni»):

• carbamazepina
• substrati del CYP3A4 noti per l'effetto di prolungamento dell'intervallo QTc
• efavirenz a dosaggio standard (400 mg e superiore, una volta al giorno)
• ritonavir ad alto dosaggio (400 mg o superiore, 2 volte al giorno)
• alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4
• preparati a base di erba di San Giovanni
• fenobarbital e altri barbiturici a lunga durata d'azione
• rifabutina
• rifampicina
• sirolimus.

Ipersensibilità al voriconazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Sistema cardiovascolare

Alcuni azoli, incluso il voriconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT (cfr. «Proprietà/effetti - Farmacodinamica di sicurezza»). Rari casi di torsioni di punta si sono verificati durante l'uso di voriconazolo in pazienti che presentavano una concomitanza di ulteriori fattori di rischio. Il voriconazolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con tali fattori di rischio. Questi comprendono un prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT, cardiomiopatie (soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca), aritmie sintomatiche preesistenti, bradicardia sinusale nonché terapie concomitanti con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT.

Prima dell'inizio e durante il trattamento con voriconazolo deve essere monitorato l'equilibrio elettrolitico e, se necessario, devono essere corretti disturbi come ipokaliemie, ipocalcemie e ipomagnesiemie.

Fototossicità

Il voriconazolo può portare a reazioni di fotosensibilità e soprattutto di fototossicità. Pertanto, tutti i pazienti devono essere istruiti ad evitare l'esposizione al sole e ad altri UV (come i solarium) durante il trattamento con voriconazolo e a utilizzare le misure protettive del caso (come creme solari con fattore di protezione elevato e indumenti coprenti). I pazienti che, durante l'uso di voriconazolo, sviluppano modificazioni cutanee come le lentiggini devono continuare ad evitare l'esposizione al sole e a sottoporsi al monitoraggio dermatologico anche dopo l'interruzione del preparato.

Tutte le misure menzionate in questa sede sono particolarmente importanti nei bambini e negli adolescenti e devono essere attuate in modo coerente soprattutto in questa popolazione. Oltre a reazioni fototossiche acute sono state osservate anche altre modificazioni cutanee che possono rappresentare segni di fototossicità, come cheilite, lupus eritematoso cutaneo o pseudoporfiria.

Carcinomi a cellule squamose della cute

L'uso di voriconazolo è associato ad un aumentato rischio di carcinomi a cellule squamose della cute. Casi del genere sono stati osservati anche nei bambini e negli adolescenti. La maggior parte di questi tumori è stata preceduta da reazioni fototossiche acute e lesioni precancerose (cheratosi attiniche). In una parte dei pazienti sono stati osservati carcinomi a cellule squamose multipli o crescita aggressiva con infiltrazione locale e/o metastasi a distanza e tendenza alla recidiva, raramente con esito fatale. Mentre le cheratosi attiniche sono risultate parzialmente reversibili dopo l'interruzione del voriconazolo, nei carcinomi a cellule squamose già manifesti ulteriori recidive si sono verificate in alcuni casi anche dopo l'interruzione.

Un forte aumento del rischio è presente soprattutto nei pazienti trapiantati in terapia immunosoppressiva (ad es. dopo trapianto di polmone o di cellule staminali). Il rischio aumenta inoltre con la dose e la durata d'uso del voriconazolo.

Nella valutazione del rischio-beneficio devono essere considerati, oltre ai fattori di rischio menzionati, anche i tumori cutanei maligni e premaligni all'anamnesi e le lesioni precancerose preesistenti.

Anche a causa del rischio di tumori cutanei, durante l'uso del voriconazolo occorre garantire una rigorosa protezione UV, soprattutto nei bambini e negli adolescenti (cfr. sopra).

Tutti i pazienti nei quali viene usato il voriconazolo devono essere sottoposti a monitoraggio dermatologico per il riconoscimento precoce delle reazioni fototossiche e soprattutto delle alterazioni premaligne. Ciò vale soprattutto in presenza di ulteriori fattori di rischio (come ad es. forte immunosoppressione dopo trapianto di polmone o di cellule staminali) nonché ai primi segni di fototossicità. Il tipo e la frequenza delle valutazioni devono essere stabiliti in base alla situazione di rischio individuale del paziente.

Poiché il rischio dipende dalla durata d'uso, il voriconazolo deve essere usato per il periodo più breve possibile, soprattutto in presenza di ulteriori fattori di rischio. In caso di fototossicità acuta, ma soprattutto se si manifestano cheratosi attiniche o si sospetta la presenza di un carcinoma a cellule squamose, devono essere considerate l'interruzione del voriconazolo e la sua sostituzione con un altro antimicotico.

Sono stati inoltre riportati singoli casi di melanomi maligni.

Altre reazioni cutanee gravi

Negli studi clinici inoltre sono state comunemente osservate altre reazioni cutanee (ad es. bollose o esfoliative). Sono stati anche riportati casi di gravi reazioni cutanee e mucosali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica o l'eritema multiforme. I pazienti che sviluppano modificazioni cutanee devono essere attentamente monitorati e la terapia con voriconazolo deve essere definitivamente interrotta in caso di formazione di vescicole o progressione delle modificazioni cutanee.

Occhio

Sia negli studi clinici sia dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati effetti indesiderati a carico dell'occhio (cfr. «Proprietà/effetti – Farmacodinamica di sicurezza»). Negli studi clinici, fino al 26% dei pazienti ha riportato disturbi visivi (come ad es. visione annebbiata, mosche volanti, variazioni della visione dei colori, cecità notturna, abbagli visivi anormali, oscillopsia, acuità visiva ridotta o scotomi) o fotofobia. Nella maggior parte dei casi, questi disturbi visivi erano spontaneamente e completamente reversibili entro 60 minuti. Tali disturbi potrebbero essere associati all'aumento delle concentrazioni plasmatiche o a dosaggi elevati. Vi sono evidenze di una riduzione della frequenza con l'uso ripetuto di voriconazolo.

Inoltre, sono stati riportati effetti indesiderati persistenti a carico dell'occhio, come neurite ottica e papilledema. Il possibile meccanismo d'azione non è noto. Se durante l'uso di voriconazolo si manifestano disturbi visivi persistenti è necessaria una visita oculistica.

In caso di trattamento prolungato (ossia per più di 28 giorni), devono essere monitorate le funzioni visive, in particolare acuità visiva, campo visivo e percezione dei colori.

Epatotossicità

Negli studi clinici con voriconazolo, nel 18% (319/1768) degli adulti trattati e nel 25.8% (73/283) dei bambini trattati, che hanno ricevuto voriconazolo per la terapia o la profilassi di infezioni micotiche invasive, si sono verificati aumenti >3 volte il limite superiore di normalità [upper limit of normal, ULN]. Le anomalie alle prove di funzionalità epatica potrebbero essere associate all'aumento delle concentrazioni plasmatiche o a dosaggi più elevati. La maggior parte delle alterazioni dei valori epatici è rientrata durante la terapia senza aggiustamenti della dose o dopo una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Un aumento degli enzimi epatici è stato osservato più comunemente nei bambini rispetto agli adulti (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sono stati anche riportati casi di gravi disturbi della funzionalità epatica (incluse epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante), in parte con esito fatale. Una grave epatotossicità è stata osservata soprattutto in pazienti con gravi patologie di base (prevalentemente in presenza di malignità ematologiche). Disturbi temporanei della funzionalità epatica, inclusi ittero ed epatite, si sono invece verificati anche in pazienti senza altri fattori di rischio riconoscibili.

Monitoraggio dei parametri di funzionalità epatica

All'inizio del trattamento con voriconazolo devono essere esaminati i parametri della funzionalità epatica (inclusa la bilirubina); se viene rilevato un aumento dei valori epatici, controlli di routine devono essere effettuati anche durante la terapia con Voriconazol Pfizer per individuare l'insorgenza di un disturbo della funzionalità epatica più grave. Un'interruzione della terapia con Voriconazol Pfizer deve essere considerata ai primi sintomi indicativi di una lesione epatica.

Funzionalità renale

Casi di insufficienza renale acuta sono stati osservati durante la terapia con Voriconazol Pfizer in pazienti gravemente malati. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di disturbi della funzionalità renale (soprattutto attraverso la determinazione della creatinina sierica). Poiché i pazienti trattati con voriconazolo spesso ricevono contemporaneamente medicamenti nefrotossici e/o presentano malattie concomitanti che possono portare ad una riduzione della funzionalità renale, l'eventuale nesso causale non può essere valutato.

Funzionalità pancreatica

Durante il trattamento con Voriconazol Pfizer, i pazienti (soprattutto i bambini) con fattori di rischio per una pancreatite acuta (ad es. a causa di una precedente chemioterapia o di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche) devono essere monitorati per l'insorgenza di pancreatite.

Sistema muscoloscheletrico

Casi di periostite sono stati osservati in pazienti trapiantati in terapia a lungo termine con voriconazolo. Se il paziente sviluppa dolore allo scheletro e reperti radiologici compatibili con una periostite, deve essere considerata l'interruzione di voriconazolo.

Reazioni correlate a infusione

Con l'uso di voriconazolo per via endovenosa sono state osservate reazioni correlate a infusione, in particolare rossore e nausea. A seconda della gravità dei sintomi dovrebbe essere considerata un'interruzione della terapia.

Ipersensibilità agli azoli

Voriconazol Pfizer deve essere usato con cautela in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Uso nei bambini

Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza in pazienti di età inferiore a 2 anni. Il voriconazolo può essere impiegato nei bambini a partire dal 2° anno di vita.

La biodisponibilità orale può essere ridotta nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con malassorbimento e peso corporeo molto basso per la loro età. In questo caso, si raccomanda l'uso endovenoso di voriconazolo.

La funzionalità epatica deve essere monitorata nei bambini come negli adulti.

Interazioni rilevanti

Ritonavir

La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rischio-beneficio non giustifichi l'uso di voriconazolo (cfr. «Interazioni»). Per dosi più elevate, cfr. «Controindicazioni».

Fenitoina

L'uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che il beneficio terapeutico non sia superiore al potenziale rischio (cfr. «Interazioni»). Se la fenitoina è somministrata in concomitanza con il voriconazolo, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di fenitoina.

Efavirenz

Quando voriconazolo è somministrato insieme ad efavirenz, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 h e la dose di efavirenz ridotta a 300 mg una volta al giorno (cfr. «Interazioni»). Al completamento della terapia con voriconazolo deve essere ripristinata la posologia originaria di efavirenz.

Metadone

La somministrazione concomitante con voriconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di metadone (cfr. «Interazioni»). Pertanto, è necessario un rigoroso monitoraggio degli effetti indesiderati e dei sintomi di tossicità del metadone, in particolare del prolungamento dell'intervallo QT. Può essere indicata una riduzione della dose di metadone.

Oppiacei

Se il voriconazolo è somministrato in concomitanza con oppiacei a breve durata d'azione metabolizzati tramite il CYP3A4 (come fentanil, alfentanil e sufentanil), deve essere considerata una riduzione della dose dell'oppiaceo (cfr. «Interazioni»). Può rendersi necessario un rigoroso monitoraggio degli effetti collaterali degli oppiacei (ad es. monitoraggio prolungato della funzione respiratoria). Lo stesso vale anche per gli oppiacei a lunga durata d'azione metabolizzati tramite il CYP3A4 (come l'idrocodone o l'ossicodone).

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha portato ad un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (cfr. «Interazioni»). Data la lunga emivita del fluconazolo, si deve prestare attenzione agli effetti collaterali associati al voriconazolo, quando il voriconazolo è utilizzato in maniera sequenziale dopo il fluconazolo.

Everolimus

Si deve prevedere un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus ad opera del voriconazolo. Poiché i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per formulare le raccomandazioni posologiche del caso, la somministrazione concomitante non è consigliata (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Lattosio

Voriconazol Pfizer compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono usare questo medicamento.

Saccarosio

Voriconazol Pfizer sospensione orale contiene 2'712 mg di saccarosio per dose per pazienti con peso corporeo superiore a 40 kg (5'424 mg/giorno). Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Sodio benzoato (E 211)

Voriconazol Pfizer sospensione orale contiene 2.4 mg di sodio benzoato (E 211) per ml equivalente a 6 mg/2.5 ml risp. 12 mg/5 ml di sospensione.

Un aumento dei livelli di bilirubina nel sangue dopo lo spiazzamento dell'albumina può accentuare un ittero neonatale e portare a kernittero (accumuli di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale). Pertanto, Voriconazol Pfizer sospensione orale non deve essere usato nei neonati (cfr. «Posologia/impiego», istruzioni posologiche speciali per i bambini di età inferiore a 2 anni).

Solfobutiletere β ciclodestrina sodica (SBE-β-CD)

Voriconazol Pfizer polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 3.2 g di ciclodestrina (CD) per flaconcino equivalente a 160 mg/ml di concentrato per soluzione per infusione ricostituito.

Sulla base di studi sull'animale e sulla esperienza clinica, gli effetti dannosi delle CD non sono attesi a dosi inferiori a 20 mg/kg/giorno.

In pazienti con malattia renale da moderata a severa si può verificare accumulo di ciclodestrine.

Le informazioni sugli effetti delle CD nei bambini con meno di 2 anni di età sono insufficienti. L'uso di Voriconazol Pfizer non è generalmente consigliato in questa fascia d'età (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei bambini con meno di 2 anni di età, la ridotta funzione glomerulare può proteggere contro la tossicità renale ma può portare a livelli ematici di ciclodestrine più elevati.

Sodio

Voriconazol Pfizer compresse rivestite con film 50 mg e Voriconazol Pfizer compresse rivestite con film 200 mg e Voriconazol Pfizer polvere per sospensione orale: questi medicamenti contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film o per dose da 2.5 ml o 5 ml, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Voriconazol Pfizer polvere per concentrato per soluzione per infusione: questo medicamento contiene 11 mg di sodio per ml di concentrato per soluzione per infusione ricostituito, equivalente a 0.55% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta. La dose massima giornaliera di questo medicamento (=60 ml di concentrato per soluzione per infusione ricostituito) equivale a 33% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS. Voriconazol Pfizer polvere per concentrato per soluzione per infusione è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450 e ne inibisce al contempo l'attività. Di conseguenza, gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo. Viceversa, il voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze che vengono metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Quando insieme al voriconazolo si utilizzano altri medicamenti occorre consultare anche le rispettive informazioni professionali.

Laddove non diversamente indicato, gli studi di interazione sono stati effettuati su volontari sani di sesso maschile con somministrazione ripetuta di 200 mg di voriconazolo per via orale ogni 12 h fino al raggiungimento dello stato stazionario.

A Interazioni reciproche tra voriconazolo e altri medicamenti

Principi attivi antiretrovirali

Efavirenz (inibitore del CYP450, inibitore e substrato del CYP3A4): con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa efavirenz sono stati esaminati tre diversi schemi posologici, da cui sono emersi i seguenti risultati:

Per gli aggiustamenti della dose che ne conseguono, cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), ad es. delavirdina e nevirapina (substrati e/o inibitori del CYP3A4 o induttori del CPY450):

Non sono stati effettuati studi di interazione con gli NNRTI. In studi in vitro, gli NNRTI hanno portato ad un'inibizione del metabolismo del voriconazolo; viceversa, il voriconazolo ha inibito il metabolismo degli NNRTI.

Durante l'uso concomitante di voriconazolo e NNRTI, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati e/o per una riduzione dell'efficacia. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose.

Ritonavir (induttore del CYP450, inibitore e substrato del CYP3A4): la somministrazione di ritonavir ad alto dosaggio (400 mg ogni 12 h) ha ridotto la C_max e la AUC del voriconazolo somministrato per via orale allo stato stazionario in media del 66% e 82%, rispettivamente. Il voriconazolo non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica del ritonavir. La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir ad alto dosaggio è controindicata.

La somministrazione di ritonavir a basso dosaggio (100 mg ogni 12 h) ha ridotto la C_max e la AUC del voriconazolo in media del 24% e 39%, rispettivamente. Il voriconazolo ha portato ad una lieve riduzione della C_max e della AUC del ritonavir allo stato stazionario in media del 25% e 13%, rispettivamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4): indinavir non ha avuto effetti sostanziali sulla C_max, sulla C_min e sulla AUC_τ del voriconazolo. Il voriconazolo non ha avuto effetti sostanziali sulla C_max e sulla AUC_τ di indinavir.

Altri inibitori della proteasi dell'HIV come saquinavir e nelfinavir (substrati e inibitori del CYP3A4): in studi in vitro, gli inibitori della proteasi dell'HIV hanno portato ad un'inibizione del metabolismo del voriconazolo; viceversa, il voriconazolo ha inibito il metabolismo degli inibitori della proteasi dell'HIV. Pertanto, durante il trattamento concomitante con voriconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati e/o per una riduzione dell'efficacia. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose.

Altri substrati, inibitori e induttori del CYP450:

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti e voriconazolo è controindicata:

Rifabutina (induttore del CYP450): la somministrazione di voriconazolo allo stato stazionario al dosaggio standard (200 mg per via orale ogni 12 h) insieme a rifabutina allo stato stazionario ha portato, rispetto alla monoterapia, ad una riduzione della C_max e della AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 69% e del 78%.

La somministrazione di voriconazolo 400 mg ogni 12 h insieme a rifabutina ha portato, rispetto alla monoterapia con voriconazolo 200 mg ogni 12 h, ad un aumento della C_max e della AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 104% e dell'87%. Viceversa, la somministrazione concomitante di voriconazolo a questo dosaggio ha aumentato anche la C_max e la AUC_τ della rifabutina rispettivamente del 195% e del 331%.

L'interazione del voriconazolo con i seguenti medicamenti può portare ad un aumento dell'esposizione a questi medicamenti o al voriconazolo:

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e induttore del CYP450): la fenitoina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e la AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 49% e del 69%. Il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ della fenitoina rispettivamente del 67% e dell'81%. In caso di somministrazione concomitante di fenitoina e voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La fenitoina può essere somministrata in concomitanza con il voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg PC per via e.v. ogni 12 h o da 200 mg a 400 mg per via orale ogni 12 h (in pazienti sotto i 40 kg: da 100 mg a 200 mg per via orale ogni 12 h) (cfr. «Posologia/impiego»).

Omeprazolo (inibitore del CYP2C19, substrato del CYP2C19 e del CYP3A4): l'omeprazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 15% e del 41%. Un aggiustamento della dose di voriconazolo non è consigliato.

Il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ dell'omeprazolo rispettivamente del 116% e del 280%. Se il voriconazolo viene usato in pazienti già in trattamento con omeprazolo, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.

Il voriconazolo può anche inibire la metabolizzazione di altri inibitori della pompa protonica che sono substrati del CYP2C19.

Contraccettivi ormonali combinati (substrati del CYP3A4, inibitori del CYP2C19): in donne sane, la somministrazione concomitante di voriconazolo e di un contraccettivo orale (1 mg di noretisterone e 0.035 mg di etinilestradiolo una volta al giorno) ha portato ad un aumento della C_max e della AUC_τ rispettivamente del 36% e 61% per l'etinilestradiolo e rispettivamente del 15% e 53% per il noretisterone.

La C_max e la AUC_τ del voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 14% e del 46%.

Non sono stati esaminati altri contraccettivi ormonali.

B Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica del voriconazolo

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti e voriconazolo è controindicata (cfr. anche «Controindicazioni»)

Rifampicina: la rifampicina ha ridotto la C_max e la AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 93% e del 96%.

Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d'azione come il fenobarbital: sebbene non siano disponibili studi al riguardo, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d'azione possano ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo.

Erba di San Giovanni (induttore del CYP450; induttore della P-gp): l'erba di San Giovanni ha ridotto la AUC_∞ del voriconazolo del 59%.

Interazioni che possono portare ad un aumento dell'esposizione al voriconazolo:

Fluconazolo (inibitore di CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo e fluconazolo ha portato ad un aumento della C_max e della AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 57% e del 79%. La somministrazione concomitante di entrambi gli antimicotici azolici non è consigliata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Data la presenza di interazioni lievi o non significative, per i seguenti medicamenti non è richiesto alcun aggiustamento della posologia

Cimetidina: la cimetidina ha aumentato la C_max e la AUC_τ del voriconazolo rispettivamente del 18% e del 23%. Un aggiustamento della dose di voriconazolo non è consigliato.

Ranitidina: la ranitidina non ha avuto effetti significativi sulla C_max e sulla AUC_τ del voriconazolo.

Antibiotici macrolidi: l'eritromicina e l'azitromicina non hanno avuto effetti significativi sulla C_max e sulla AUC_τ del voriconazolo. Gli effetti del voriconazolo sulla farmacocinetica dell'eritromicina o dell'azitromicina non sono stati esaminati.

C Effetti del voriconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti e voriconazolo è controindicata

Substrati del CYP3A4 che prolungano l'intervallo QTc: sebbene non siano disponibili studi, l'uso concomitante di voriconazolo e substrati del CYP3A4 per i quali è noto il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (come amiodarone, astemizolo, chinidina, cisapride, domperidone, aloperidolo, pimozide o terfenadina) è controindicato, poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti può portare ad un prolungamento dell'intervallo QTc e, in casi rari, a torsioni di punta.

Sirolimus: il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ del sirolimus rispettivamente del 556% e del 1'014%.

Alcaloidi della segale cornuta: sebbene non siano disponibili studi, il voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina) e portare ad ergotismo.

L'interazione del voriconazolo con i seguenti medicamenti può portare ad un aumento dell'esposizione a questi medicamenti. Pertanto si devono considerare un rigoroso monitoraggio e/o un aggiustamento del dosaggio:

Oppiacei a breve durata d'azione: la somministrazione concomitante di voriconazolo e fentanil (dose singola da 5 µg/kg e.v.) ha portato ad un aumento della AUC_0-∞ del fentanil del 34%.

La somministrazione concomitante di voriconazolo (stato stazionario) e alfentanil (dose singola) ha portato ad un aumento di sei volte della AUC_0-∞ dell'alfentanil nonché ad un prolungamento di quattro volte dell'emivita (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ossicodone e altri oppiacei a lunga durata d'azione: la somministrazione concomitante di dosi multiple di voriconazolo allo stato stazionario e una dose singola da 10 mg di ossicodone per via orale ha portato ad un aumento della C_max media e della AUC_0-∞ dell'ossicodone in media del 70% e 260%, rispettivamente. Si è inoltre verificato un raddoppiamento dell'emivita di eliminazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metadone: in soggetti trattati con una dose di mantenimento di metadone (30-100 mg una volta al giorno), la somministrazione orale concomitante di voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ dell'R-metadone farmacologicamente attivo rispettivamente del 31% e del 47%. La C_max e la AUC_τ dell'S-enantiomero sono aumentate rispettivamente del 65% e del 103% (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il metadone non ha avuto effetti rilevanti sui livelli plasmatici del voriconazolo.

Ciclosporina: in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene, il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ della ciclosporina almeno del 13% e del 70%, rispettivamente. Se il voriconazolo viene utilizzato quando è già in atto una terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare rigorosamente i livelli di ciclosporina. Se il voriconazolo viene interrotto, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati, aumentando eventualmente il dosaggio.

Tacrolimus/everolimus: il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC_τ del tacrolimus (dose singola da 0.1 mg/kg PC) rispettivamente del 117% e del 221%. Se il voriconazolo viene utilizzato quando è già in atto una terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo della dose iniziale e di monitorare attentamente i livelli di tacrolimus. Se il voriconazolo viene interrotto, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati, aumentando eventualmente il dosaggio.

Analoghe alterazioni sono da prevedere anche in caso di terapia concomitante con everolimus. Pertanto, la somministrazione concomitante di everolimus non è consigliata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anticoagulanti orali: l'uso concomitante di voriconazolo (300 mg ogni 12 h) e warfarin (dose singola da 30 mg) ha aumentato il tempo massimo di protrombina del 93%. Non sono disponibili studi equivalenti per l'acenocumarolo e il fenprocumone. Poiché tuttavia il voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei derivati cumarinici e quindi prolungare il tempo di protrombina, nei pazienti trattati in concomitanza con voriconazolo devono essere attentamente monitorati il tempo di protrombina o altri parametri adeguati. Il dosaggio degli anticoagulanti deve essere opportunamente aggiustato.

Antinfiammatori non steroidei (FANS): il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC dell'ibuprofene (dose singola da 400 mg) rispettivamente del 20% e del 100% circa. Il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC del diclofenac (dose singola da 50 mg) rispettivamente del 114% e del 78%. Si raccomandano controlli frequenti degli effetti collaterali e della tossicità associati ai FANS. Se del caso, aggiustare il dosaggio dei FANS.

Nonostante la mancanza di studi clinici, è presumibile che l'interazione con il voriconazolo inibisca la metabolizzazione in vivo delle seguenti sostanze e possa aumentarne i livelli plasmatici. Si raccomanda pertanto un attento monitoraggio degli effetti collaterali e/o dell'efficacia di queste sostanze; può essere necessario un aggiustamento della dose delle suddette sostanze:

Benzodiazepine (rischio di prolungamento dell'effetto sedativo)

Statine (aumento del rischio di rabdomiolisi)

Sulfaniluree (rischio di ipoglicemia)

Alcaloidi della vinca (aumento del rischio di neurotossicità)

Quando il voriconazolo è stato somministrato in concomitanza con i seguenti medicamenti non sono state osservate interazioni significative. Pertanto, per questi medicamenti non è necessario alcun aggiustamento della posologia

Prednisolone: il voriconazolo ha aumentato la C_max e la AUC del prednisolone (dose singola da 60 mg) rispettivamente dell'11% e del 34%. Non è consigliato un aggiustamento della dose.

Digossina (substrato della P-gp): il voriconazolo non ha avuto effetti significativi sulla C_max e sulla AUC_τ della digossina (0.25 mg una volta al giorno).

Acido micofenolico (substrato della UDP-glucuronil transferasi): il voriconazolo non ha avuto effetti sulla C_max e sulla AUC_τ dell'acido micofenolico (somministrazione singola da 1 g).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Voriconazol Pfizer non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi inequivocabilmente il potenziale rischio per il feto.

Non sono disponibili dati sufficienti nell'uomo sull'utilizzo di Voriconazol Pfizer in gravidanza.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Voriconazol Pfizer.

Allattamento

Il passaggio del voriconazolo nel latte materno non è stato esaminato. All'inizio di un trattamento con Voriconazol Pfizer, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

Gli studi sugli animali indicano una tossicità per la riproduzione a dosi elevate (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti del voriconazolo sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non sono stati esaminati. Tuttavia, il voriconazolo può portare a disturbi visivi (come visione annebbiata, fotofobia o percezione visiva alterata/potenziata), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli. Alla comparsa di tali sintomi, il paziente deve evitare di mettersi alla guida o di utilizzare macchine potenzialmente pericolose. Inoltre, durante il trattamento con Voriconazol Pfizer il paziente deve astenersi dalla guida in condizioni di oscurità.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti è stato valutato sulla base dei dati aggregati di un database di sicurezza con oltre 2'000 soggetti valutati (di cui 1'603 pazienti in studi terapeutici). Trattasi di una popolazione eterogenea di pazienti con malignità ematologiche, pazienti con infezioni da HIV con candidosi esofagea o infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Di seguito sono riportati, per sistema organico e frequenza, gli eventi osservati in associazione ad un trattamento con voriconazolo a condizione che sia stato ritenuto possibile un nesso causale. Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati erano disturbi visivi, febbre, valori epatici patologici, vomito e diarrea. Età, sesso o etnia non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sul profilo di sicurezza.

Definizione delle categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), frequenza non nota: la frequenza esatta non può essere stimata sulla base delle segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing.

Per maggiori informazioni sugli effetti indesiderati più gravi del voriconazolo, consultare la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Infezioni ed infestazioni

Comune: sinusite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: agranulocitosi, anemia (inclusa anemia macrocitaria, microcitaria, normocitaria, megaloblastica, aplastica), trombocitopenia, pancitopenia, leucopenia.

Non comune: mielosoppressione, linfadenopatia, eosinofilia.

Raro: coagulazione intravasale disseminata.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni da ipersensibilità, angioedema (ad es. edema della faccia, lingua tumefatta).

Raro: reazione anafilattoide.

Patologie endocrine

Non comune: insufficienza della corteccia surrenale, ipotiroidismo.

Raro: ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia, ipoglicemia, iponatriemia.

Non comune: colesterolo sierico aumentato.

Disturbi psichiatrici

Comune: allucinazioni, confusione, depressione, ansia, irrequietezza.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14.7%).

Comune: insonnia, vertigini, parestesie, tremore, sonnolenza, ipertonia muscolare, sincope.

Non comune: neuropatia periferica, disgeusia, ipoestesia, encefalopatia, atassia, edema cerebrale, disturbi extrapiramidali.

Raro: crisi convulsiva, sindrome di Guillain-Barré, encefalopatia epatica, nistagmo.

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi visivi (26.2%) (come visione annebbiata, mosche volanti, variazioni della visione dei colori, cecità notturna, abbagli visivi anormali (c.d. fotopsia), oscillopsia, acuità visiva ridotta, scotoma), fotofobia.

Comune: emorragie retiniche.

Non comune: diplopia, papilledema, sclerite, blefarite, crisi oculogire, atrofia o altre patologie del n. ottico.

Raro: opacità della cornea.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, ipoacusia.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, bradicardia, aritmia sopraventricolare.

Non comune: tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, prolungamento del QT, fibrillazione ventricolare.

Raro: blocco AV completo, disturbi di conduzione, ritmo nodale, torsione di punta.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, (trombo)flebite.

Non comune: linfangite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: edema polmonare, sindrome da distress respiratorio.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (19%), diarrea (18.2%), nausea (17.4%), dolore addominale (13.8%).

Comune: stipsi, dispepsia, gengivite, cheilite.

Non comune: glossite, gastroenterite, duodenite, colite pseudomembranosa, pancreatite, peritonite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: prove di funzionalità epatica anormali (25.2%) (come ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina).

Comune: ittero (incluso ittero colestatico), epatite.

Non comune: epatomegalia, colecistite, insufficienza epatica, colelitiasi.

Frequenza non nota: necrosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (12.3%).

Comune: prurito, dermatite esfoliativa, alopecia, esantema maculopapulare.

Non comune: fotosensibilità, porpora, orticaria, eczema, sindrome di Stevens-Johnson.

Raro: eruzione da medicamenti, eritema multiforme, necrolisi tossica epidermica, pseudoporfiria, psoriasi.

Frequenza non nota: carcinomi a cellule squamose della cute, soprattutto in pazienti in forte immunosoppressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), lupus eritematoso cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Non comune: artrite.

Frequenza non nota: periostite.

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale acuta, creatinina sierica aumentata, ematuria.

Non comune: urea sierica aumentata, proteinuria, nefrite, necrosi tubulare renale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (26.2%), edemi periferici (16.9%).

Comune: brividi, dolore toracico, astenia.

Non comune: reazioni/infiammazione in sede di iniezione, malattia simil-influenzale.

Reazioni correlate a infusione

Con l'infusione di voriconazolo per via endovenosa, in volontari sani si sono verificate reazioni anafilattoidi come rossore, febbre, sudorazione, tachicardia, sensazione di costrizione nella gabbia toracica, dispnea, debilità, nausea, prurito ed eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi subito dopo l'inizio dell'infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pediatria

La sicurezza del voriconazolo è stata esaminata in un totale di 288 pazienti pediatrici (di cui 169 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni e 119 adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni) che hanno ricevuto voriconazolo per la terapia (n=105) o la profilassi (n=183) di infezioni micotiche manifeste. Inoltre, sono disponibili dati di un totale di 158 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni trattati con voriconazolo nell'ambito di programmi di uso compassionevole. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato complessivamente paragonabile a quello osservato negli adulti.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le segnalazioni nell'ambito della sorveglianza post-marketing indicano una maggiore incidenza di effetti cutanei indesiderati nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti. Inoltre, un aumento degli enzimi epatici è stato segnalato come effetto indesiderato più comunemente nei bambini che negli adulti (transaminasi aumentate: 14.2% nei bambini rispetto al 5.3% degli adulti).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti i pazienti erano bambini che hanno ricevuto fino a cinque volte la dose endovenosa raccomandata di voriconazolo. L'unico effetto collaterale osservato è stata una fotofobia protrattasi per dieci minuti.

Trattamento

Non è noto alcun antidoto per il voriconazolo.

Il voriconazolo è emodializzato con una clearance di 121 ml/min. Il veicolo per la somministrazione endovenosa, SBE-β-CD, è emodializzato con una clearance di 55 ml/min. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi potrebbe contribuire all'eliminazione del voriconazolo e di SBE-β-CD.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AC03

Antimicotici per uso sistemico – derivati triazolici

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione principale del voriconazolo si basa sull'inibizione della demetilazione del 14α-sterolo mediata dal citocromo P450 fungino, una delle fasi essenziali della biosintesi dell'ergosterolo. Il voriconazolo possiede una selettività per gli enzimi del citocromo P450 dei funghi maggiore che per i sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

Farmacodinamica

Microbiologia:

Il voriconazolo possiede un ampio spettro di attività antimicotica in vitro, con potenziale antimicotico nei confronti delle specie di Candida (inclusi C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, il voriconazolo presenta in vitro un'attività fungicida nei confronti di patogeni fungini rari come Scedosporium o Fusarium.

L'efficacia clinica (con remissione parziale o completa, cfr. «Efficacia clinica») è stata dimostrata in infezioni da Aspergillus spp (inclusi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis e in un numero limitato di infezioni da C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii), Scedosporium spp. (inclusi S. apiospermum, S. prolificans) e Fusarium spp.

Altre infezioni micotiche trattate (spesso con remissione parziale o completa) includevano singoli casi di infezioni da Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L'efficacia in vitro è stata dimostrata nei seguenti isolati clinici: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con inibizione della crescita della maggior parte dei ceppi raggiunta con concentrazioni di voriconazolo comprese nel range 0.05-2 µg/ml.

È stata dimostrata l'efficacia in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non ne è chiara la rilevanza clinica: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Il materiale d'analisi per le colture fungine o altri importanti esami di laboratorio (sierologia, istopatologia) per l'isolamento e la determinazione dei patogeni responsabili dell'infezione deve essere ottenuto prima del trattamento. Il trattamento può essere avviato prima di conoscere i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio. Non appena tuttavia tali risultati siano disponibili, la terapia antinfettiva deve essere opportunamente aggiustata.

Normalmente, le specie patogene di Candida più comuni nell'uomo (come C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei) presentano una MIC inferiore a 1 mg/l per il voriconazolo.

Tuttavia, l'attività in vitro del voriconazolo nei confronti delle specie di Candida non è uniforme. Soprattutto per C. glabrata, la MIC del voriconazolo per gli isolati resistenti al fluconazolo è proporzionalmente più elevata rispetto agli isolati sensibili al fluconazolo. Pertanto, è assolutamente necessaria l'esatta identificazione della specie patogena di Candida.

Valori soglia EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Specie di Candida: gli standard per l'interpretazione del voriconazolo contro le specie di Candida valgono solo per i test effettuati secondo il metodo di riferimento della microdiluizione in brodo per la determinazione delle MIC secondo EUCAST e valutati dopo 24 h.

Tuttavia, non sempre l'efficacia clinica correla con i valori di MIC.

Specie di Aspergillus:

Valori soglia MIC secondo EUCAST per il voriconazolo [sensibile (S); resistente (R)]:

• Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Attualmente non sono disponibili dati sufficienti a stabilire valori soglia clinici per altri Aspergillus spp. Per il voriconazolo tuttavia sono stati determinati, secondo i metodi EUCAST, valori di cut-off (ECOFF) che distinguono tra popolazione wild-type e isolati con resistenza acquisita.

Valori ECOFF per Aspergillus spp. secondo EUCAST:

• Aspergillus flavus: 2 mg/l
• Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• Aspergillus niger: 2 mg/l
• Aspergillus terreus: 2 mg/l

Efficacia clinica

In questo paragrafo, il successo della terapia è definito come remissione parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus – Efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta

L'efficacia del voriconazolo in termini di sopravvivenza rispetto all'amfotericina B convenzionale è stata esaminata in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, della durata di 12 settimane sulla terapia di prima linea di un'infezione acuta invasiva da Aspergillus condotto in 277 pazienti immunocompromessi. In questo studio, il voriconazolo è stato somministrato alla dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 h per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento da 4 mg/kg ogni 12 h per almeno 7 giorni. Successivamente, la terapia poteva essere cambiata passando alla formulazione orale con 200 mg ogni 12 h. La durata mediana della terapia endovenosa con voriconazolo è stata di 10 giorni (range: 2-85 giorni). Dopo la terapia endovenosa con voriconazolo, la durata mediana della terapia orale con voriconazolo è stata di 76 giorni (range: 2-232 giorni).

Una risposta soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi attribuibili e dei reperti radiologici o broncoscopici rispetto al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% osservato con il comparatore. Il tasso di sopravvivenza a 84 giorni è risultato significativamente superiore per il voriconazolo rispetto a quanto osservato per il comparatore e un beneficio clinicamente rilevante e statisticamente significativo a favore del voriconazolo è stato osservato sia per la durata della sopravvivenza sia per il tempo all'interruzione della terapia a causa di intollerabilità.

Questo studio ha confermato i risultati positivi di un precedente studio prospettico condotto in pazienti con fattori di rischio e prognosi infausta, incluse la malattia del trapianto contro l'ospite e, in modo particolare, le infezioni cerebrali.

Le infezioni trattate in questo studio comprendevano aspergillosi cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianti di midollo osseo e organo, malignità ematologiche, tumori solidi maligni e AIDS.

Gravi infezioni invasive da Candida – Efficacia in pazienti non neutropenici

L'efficacia del voriconazolo rispetto ad uno schema terapeutico con amfotericina B, seguita da fluconazolo, nel trattamento di prima linea della candidemia è stata esaminata in uno studio comparativo in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici con candidemia documentata (coltura ematica positiva e segni clinici di infezione), 248 dei quali trattati con voriconazolo. I pazienti dello studio erano gravemente malati; al basale, circa il 50% dei pazienti era trattato in terapia intensiva e il 40% era sottoposto a ventilazione artificiale. La durata media del trattamento è stata di 15 giorni in entrambi i gruppi di trattamento. Un successo del trattamento (scomparsa o miglioramento di tutti i sintomi clinici di infezioni, colture ematiche negative per Candida, nessuna evidenza di Candida nei tessuti infettati) è stato osservato 12 settimane dopo la fine del trattamento nel 41% dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento.

In questa valutazione, i pazienti non esaminati 12 settimane dopo la fine del trattamento (end of treatment, EOT) sono stati valutati come fallimenti del trattamento. In base ad una seconda analisi, nella quale i tassi di risposta sono stati confrontati al più tardi al momento rilevante per la valutazione del singolo paziente (EOT oppure 2, 6 o 12 settimane dopo l'EOT), i tassi di risposta per il voriconazolo e lo schema terapeutico con amfotericina B seguita da fluconazolo erano pari rispettivamente al 65% e al 71%.

Gravi infezioni da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con gravi infezioni da Candida refrattarie (incluse candidemia e infezioni da Candida disseminate o di altro tipo) che non avevano risposto ad un precedente trattamento antimicotico, soprattutto con fluconazolo. Il successo terapeutico è stato raggiunto in 24 pazienti (15 remissioni complete e 9 parziali). Nelle infezioni da specie di Candida resistenti al fluconazolo non appartenenti al gruppo albicans, il successo terapeutico è stato raggiunto in 3 infezioni da C. krusei su 3 (remissioni complete) e 6 infezioni da C. glabrata su 8 (5 remissioni complete, 1 parziale). I dati di efficacia clinica sono stati confermati da dati limitati sulla sensibilità.

Altri gravi funghi patogeni rari

Il voriconazolo si è dimostrato efficace contro i seguenti funghi patogeni rari:

Scedosporium spp.: una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 remissioni complete e 10 parziali) pazienti su 28 con S. apiospermum e in 2 (entrambe remissioni parziali) pazienti su 7 con S. prolificans. Ha inoltre risposto alla terapia con voriconazolo un paziente su 3 con infezioni causate da più di un organismo, incluso Scedosporium spp.

Fusarium spp.: sette (3 remissioni complete e 4 parziali) pazienti su 17 sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, tre avevano infezioni oculari, uno un'infezione sinusale e tre un'infezione disseminata. Altri quattro pazienti presentavano fusariosi, oltre ad un'infezione da più patogeni; due di loro sono stati trattati con successo.

I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con voriconazolo per le suddette rare infezioni nella maggior parte dei casi non avevano tollerato un precedente trattamento antimicotico o le loro micosi erano risultate refrattarie alla terapia.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 561 pazienti hanno ricevuto voriconazolo per più di 12 settimane,136 di questi pazienti per più di 6 mesi.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Un totale di 53 bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e <18 anni è stato trattato con voriconazolo in due studi prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Il primo studio ha incluso 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, confermata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva confermata o probabile, sono stati inclusi nell'analisi di efficacia della popolazione intent-to-treat modificata (MITT). Il secondo studio ha incluso 22 pazienti con candidemia o candidiasi invasiva (inclusa candidiasi esofagea), 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT.

Il tasso di risposta globale (global response) per il voriconazolo alla settimana 6 nell'aspergillosi invasiva è stato del 64.3% (2 bambini di età compresa tra 2 e <12 anni su 5 e 7 adolescenti su 9). Nella candidemia, la risposta globale alla fine della terapia (EOT) è stata dell'85.7% (6/7), nella candidiasi esofagea del 70% (7/10).

Ulteriori informazioni

Carcinomi a cellule squamose della cute

La possibile correlazione tra l'uso di voriconazolo e l'insorgenza di carcinomi a cellule squamose (SCC) della cute è stata esaminata in uno studio osservazionale effettuato su 900 riceventi di trapianti di polmone o cuore-polmone dopo l'introduzione sul mercato. Poco meno della metà dei partecipanti è stato arruolato in Europa (soprattutto in Germania e nei Paesi Bassi). Quattrocentosettantadue (472) dei pazienti inclusi avevano ricevuto almeno una dose di voriconazolo (solitamente 200 mg) per la profilassi di infezioni micotiche invasive o per la terapia di un'infezione micotica invasiva già manifesta. Alcuni pazienti (durante parte del periodo di osservazione) erano stati trattati anche con altri antimicotici azolici (soprattutto posaconazolo, fluconazolo e itraconazolo). Quattrocentoventotto (428) pazienti non avevano ricevuto una profilassi né una terapia con un antimicotico azolico oppure erano stati trattati esclusivamente con antimicotici azolici diversi dal voriconazolo. Per tener conto della modifica del trattamento e del tempo senza esposizione agli antimicotici azolici, l'esposizione è stata analizzata come variabile tempo-dipendente e suddivisa in quattro categorie: 1: esposizione al solo voriconazolo, 2: esposizione solo ad altri antimicotici azolici, 3: esposizione sia al voriconazolo sia ad altri antimicotici azolici e 4: nessuna esposizione ad antimicotici azolici. Inoltre, nelle analisi si è cercato di considerare quanti più potenziali fattori confondenti possibili (ad es. tipo di immunosoppressori somministrati, numero di episodi di rigetto o neutropenia, grado di latitudine come marcatore dell'esposizione al sole).

Complessivamente, nel periodo di osservazione 55 pazienti hanno sviluppato un SCC con un tempo mediano di 3.3 anni tra il momento del trapianto di polmone e la diagnosi di SCC. Il rischio di SCC della cute in caso di esposizione al solo voriconazolo è risultato significativamente superiore dal punto di vista statistico rispetto a quanto osservato nei pazienti senza alcuna esposizione al voriconazolo, con un hazard ratio (HR) di 2.39 (intervallo di confidenza [IC] al 95% 1.31-4.37). Nei pazienti trattati solo con altri antimicotici azolici nel periodo di osservazione, invece, il rischio non è risultato aumentato rispetto ai non esposti (HR 0.80; IC 95% 0.26-2.49).

I dati inoltre evidenziavano una correlazione statisticamente significativa del rischio di SCC con la dose e la durata d'uso del voriconazolo. Con una durata d'uso cumulativa >6 mesi, il rischio di SCC della cute era aumentato di oltre tre volte rispetto ai non esposti (HR 3.52; IC 95% 1.59-7.79).

Diversi altri studi osservazionali pubblicati condotti ciascuno in un massimo di circa 500 pazienti dopo trapianto di polmone, cuore-polmone o cellule staminali ematopoietiche hanno fornito analoghi risultati di un aumento del rischio di SCC della cute con l'uso del voriconazolo.

Farmacodinamica di sicurezza

Intervallo QT

L'effetto di tre dosi singole orali di voriconazolo e di una dose singola di ketoconazolo sull'intervallo QT è stato esaminato nei volontari di uno studio crossover randomizzato, a dose singola, controllato verso placebo. L'aumento massimo del QTc aggiustato per il placebo rispetto al valore basale è stato pari a 5.1, 4.8 e 8.2 msec rispettivamente dopo 800, 1'200 e 1'600 mg di voriconazolo e di 7.0 msec dopo 800 mg di ketoconazolo. In nessun gruppo di trattamento è stato osservato un aumento del QTc ≥60 msec rispetto al valore basale. In nessuno dei volontari è stato superato il limite potenzialmente clinicamente rilevante dell'intervallo QT di 500 msec. In un volontario di sesso maschile è stato osservato un aumento del QTc a 452 msec dopo 1'200 mg di voriconazolo. In una volontaria di sesso femminile è stato riscontrato un aumento del QTc a 470 msec dopo la somministrazione di 1'600 mg di voriconazolo.

Nella fase post-marketing, un prolungamento dell'intervallo QTc fino a 525 ms è stato osservato con dosi elevate di voriconazolo.

Funzionalità della retina

In uno studio condotto su volontari sani per la valutazione degli effetti sulla funzionalità della retina, il voriconazolo ha portato ad una riduzione dell'ampiezza del tracciato all'elettroretinogramma (ERG). Le alterazioni all'ERG non sono aumentate durante i 29 giorni di trattamento e sono completamente rientrate dopo l'interruzione del voriconazolo.

Negli studi clinici e dopo l'omologazione, durante l'uso di voriconazolo sono state riportate diverse variazioni della percezione dei colori (cloropsia, cromatopsia, xantopsia, cianopsia, visione con alone).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del voriconazolo non è lineare a causa del suo metabolismo saturabile. A dosaggi elevati sono stati misurati livelli plasmatici più che proporzionali. Si stima che un aumento della dose orale di voriconazolo da 200 mg ogni 12 h a 300 mg ogni 12 h porti in media ad un aumento della AUC_τ di circa 2.5 volte.

La variabilità interindividuale della farmacocinetica del voriconazolo è molto ampia.

Le proprietà farmacocinetiche del voriconazolo non si discostano in misura rilevante tra pazienti e volontari sani.

Assorbimento

Il voriconazolo è rapidamente e quasi completamente assorbito dopo assunzione orale e le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) vengono raggiunte dopo 1-2 h. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è variabile ed è in media dell'85-90% (range circa 60-100%). È stata dimostrata la bioequivalenza tra le compresse rivestite con film da 200 mg e la sospensione orale da 40 mg/ml.

A somministrazioni ripetute di voriconazolo insieme a pasti molto ricchi di grassi, la C_max e la AUC_τ delle compresse rivestite con film si sono ridotte rispettivamente del 34% e del 24% e la C_max e la AUC_τ della sospensione orale rispettivamente del 58% e del 37%.

L'assorbimento del voriconazolo non è influenzato dalle alterazioni del pH gastrico.

Stato stazionario

Con la somministrazione della dose di carico (loading dose) raccomandata, livelli plasmatici prossimi allo stato stazionario vengono raggiunti entro le prime 24 h. Senza dose di carico, livelli plasmatici allo stato stazionario sono stati raggiunti nella maggior parte dei pazienti al 6° giorno di trattamento con dosi di mantenimento ogni 12 h.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del voriconazolo allo stato stazionario è di ca. 2-4.6 l/kg, il che suggerisce un'ampia distribuzione nei tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche è di ca. il 58%.

Campioni di liquido cefalorachidiano prelevati da 8 pazienti del programma di uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni misurabili di voriconazolo in tutti i casi.

Metabolismo

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo epatico P450.

Gli studi in vivo hanno rivelato che il CYP2C19 partecipa in misura significativa al metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Si ritiene che il 15-20% della popolazione asiatica presenti una lenta metabolizzazione per i substrati del CYP2C19 (c.d. poor metaboliser). Per la popolazione caucasica e nera, la prevalenza della lenta metabolizzazione è del 3-5%. Da studi condotti su volontari sani caucasici e giapponesi emerge che nei metabolizzatori lenti omozigoti si raggiungono livelli di voriconazolo (AUC_τ) in media 4 volte più alti rispetto agli omozigoti metabolizzatori rapidi. Gli eterozigoti mostrano livelli di voriconazolo in media 2 volte più alti rispetto agli omozigoti metabolizzatori rapidi.

Il principale metabolita del voriconazolo è l'N-ossido. Dopo somministrazione di voriconazolo radiomarcato, l'N-ossido rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati nel plasma. Presentando solo una minima attività antimicotica, probabilmente questo metabolita non contribuisce all'efficacia del voriconazolo.

Eliminazione

Il voriconazolo è eliminato per via epatica. Meno del 2% della dose viene escreto in forma immodificata nelle urine.

Dopo somministrazione ripetuta di voriconazolo radiomarcato, circa l'80% della radioattività è recuperato nelle urine. La maggior parte (>94%) della radioattività totale è eliminata entro le prime 96 h.

L'emivita terminale è dose-dipendente ed è pari a circa 6 h dopo somministrazione di 200 mg per via orale. A causa della farmacocinetica non lineare, l'emivita terminale non può essere utilizzata per stimare l'accumulo o l'eliminazione del voriconazolo.

Correlazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche

I dati aggregati provenienti da 10 studi terapeutici indicano valori mediani dei livelli plasmatici medi e massimi pari rispettivamente a 2'425 ng/ml (range interquartile di 1'193-4'380 ng/ml) e 3'742 ng/ml (range interquartile di 2'027-6'302 ng/ml). Negli studi terapeutici non è stata osservata una correlazione positiva tra livelli plasmatici medi, massimi o minimi ed efficacia clinica.

Le analisi farmacocinetiche/farmacodinamiche dei dati raccolti negli studi clinici hanno evidenziato una correlazione positiva tra i livelli plasmatici di voriconazolo e le alterazioni dei valori epatici e i disturbi visivi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione singola orale (200 mg), la AUCτ è risultata del 233% più alta nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Il legame alle proteine del voriconazolo non è risultato influenzato dall'insufficienza epatica.

In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la AUCτ è risultata simile in pazienti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento da 100 mg di voriconazolo ogni 12 h e in pazienti con funzionalità epatica normale trattati con 200 mg ogni 12 h. Non sono disponibili dati su pazienti con cirrosi epatica grave (Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Uno studio con somministrazione singola orale (200 mg) nel quale la farmacocinetica del voriconazolo è stata esaminata in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado variabile (fino ad una clearance della creatinina <20 ml/min) rispetto a volontari con funzionalità renale normale ha dimostrato che la farmacocinetica del voriconazolo non è influenzata in misura significativa dall'insufficienza renale. Il legame alle proteine plasmatiche del voriconazolo è risultato simile nei pazienti con diversi gradi di insufficienza renale.

Il voriconazolo è emodializzato con una clearance di 121 ml/min. Con un'emodialisi di quattro ore, il voriconazolo non è eliminato in misura sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose.

In pazienti con disturbi della funzionalità renale da moderati a gravi (livelli sierici di creatinina >2.5 mg/dl) si verifica un accumulo del veicolo per la somministrazione endovenosa SBE-β-CD. La SBE-β-CD è emodializzata con una clearance di 55 ml/min.

Pazienti anziani

È stata osservata una correlazione tra livelli plasmatici ed età.

In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la C_max e la AUC_τ sono risultate rispettivamente del 61% e dell'86% più alte negli uomini sani anziani (≥65 anni) rispetto agli uomini sani giovani (18-45 anni). Tra le donne anziane sane (≥65 anni) e le giovani donne sane (18-45 anni) non sono state osservate differenze significative in termini di C_max e AUC_τ.

Negli studi clinici non sono stati effettuati aggiustamenti della dose specifici per l'età. Il profilo di tollerabilità del voriconazolo è risultato simile nei pazienti giovani e anziani.

Bambini e adolescenti

Il dosaggio orale raccomandato nei bambini e negli adolescenti si basa su un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati aggregati di 112 pazienti immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 pazienti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state esaminate dosi multiple endovenose da 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno e dosi multiple orali (con la polvere per sospensione orale) da 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg/kg ogni 12 h. In uno studio di farmacocinetica condotto negli adolescenti sono state esaminate dosi di carico endovenose da 6 mg/kg due volte al giorno al 1° giorno, seguite da una dose endovenosa da 4 mg/kg ogni 12 h e 300 mg per via orale sotto forma di compresse rivestite con film ogni 12 h. Nei pazienti pediatrici è stata osservata una variabilità interindividuale maggiore rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica di popolazione negli adulti e nei pazienti pediatrici ha evidenziato che l'esposizione totale attesa (AUC_τ) nei bambini dopo una dose di carico endovenosa da 9 mg/kg è comparabile a quella riscontrata negli adulti dopo una dose di carico endovenosa da 6 mg/kg. L'esposizione totale attesa nei bambini con dosi di mantenimento endovenose da 4 e 8 mg/kg ogni 12 h era comparabile a quella riscontrata con una dose di mantenimento endovenosa da 3 o 4 mg/kg ogni 12 h negli adulti. L'esposizione totale attesa nei bambini con una dose di mantenimento orale da 9 mg/kg (massimo 350 mg) ogni 12 h era comparabile a quella riscontrata con una dose orale da 200 mg ogni 12 h negli adulti. Con una dose endovenosa da 8 mg/kg si prevede un'esposizione al voriconazolo 2 volte più alta rispetto a una dose orale da 9 mg/kg.

La dose di mantenimento endovenosa più alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione, derivante da un fegato di dimensioni maggiori in rapporto alla massa corporea.

Nella maggior parte dei pazienti di età 12-<17 anni, l'esposizione al voriconazolo è risultata paragonabile a quella osservata negli adulti allo stesso dosaggio. Tuttavia, un'esposizione minore al voriconazolo è stata osservata nei giovani adolescenti con basso peso corporeo rispetto agli adulti. Probabilmente, questi pazienti metabolizzano il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Pertanto, sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni con peso inferiore a 50 kg devono ricevere il dosaggio per i bambini (cfr. «Posologia/impiego»).

Sesso

In uno studio con somministrazione orale ripetuta, la C_max e la AUC_τ sono risultate rispettivamente del 83% e dell'113% più alte nelle giovani donne sane rispetto ai giovani uomini sani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state osservate differenze significative tra donne anziane sane e uomini anziani sani (≥65 anni) per quanto riguarda la C_max e la AUC_τ.

Negli studi clinici non sono stati effettuati aggiustamenti della dose basati sul sesso di appartenenza. Il profilo di tollerabilità e i livelli plasmatici sono risultati simili nei pazienti di sesso maschile e femminile. Pertanto, un aggiustamento della dose basato sul sesso non è necessario.

Dati preclinici

Gli studi di tossicità con l'uso ripetuto di voriconazolo hanno indicato che il fegato rappresenta l'organo bersaglio. Come anche per altri principi attivi antimicotici, l'epatotossicità si è verificata a concentrazioni plasmatiche analoghe a quelle osservate con dosi terapeutiche nell'uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha determinato anche disfunzioni minime a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità e cancerogenicità non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano.

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta, i dati preclinici sul veicolo per la somministrazione endovenosa, SBE-β-CD, hanno evidenziato una vacuolizzazione dell'epitelio delle vie urinarie nonché un'attivazione dei macrofagi nel fegato e nel polmone come principali effetti. Poiché i risultati del test di massimizzazione su cavia (Guinea Pig Maximisation Test, GMPT) sono stati positivi, al momento della prescrizione si deve tener conto del potenziale di ipersensibilizzazione della forma farmaceutica endovenosa. Gli studi convenzionali su genotossicità e tossicità per la riproduzione con il veicolo SBE-β-CD non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con SBE-β-CD. È stato dimostrato che una delle impurità presenti in SBE-β-CD rappresenta una sostanza mutagena alchilante con potenziale carcinogenico nei roditori. Questa impurità è stata riscontrata a una concentrazione massima di 1 ppm e deve essere considerata quale sostanza dotata di potenziale carcinogenico nell'uomo. Pertanto, la durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di riproduzione, il voriconazolo si è dimostrato teratogeno nel ratto ed embriotossico nel coniglio a concentrazioni che si raggiungono anche nell'uomo a dosaggi terapeutici. Nello studio sullo sviluppo pre-natale e post-natale nel ratto, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e la durata delle contrazioni dell'utero a concentrazioni inferiori a quelle che si raggiungono nell'uomo a dosaggi terapeutici e ha portato a distocia, con morte della madre e riduzione del tasso di sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto dipendono probabilmente da meccanismi specie-specifici, includono una riduzione dei livelli di estradiolo e corrispondono a quanto osservato anche con altri antimicotici azolici.

A concentrazioni paragonabili a quelle che si raggiungono nell'uomo con dosi terapeutiche, la somministrazione di voriconazolo a ratti maschi e femmine non ha comportato alcuna compromissione della fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Cfr. «Indicazioni per la manipolazione». Il concentrato per soluzione per infusione ricostituito può essere somministrato soltanto in combinazione con le soluzioni per infusione riportate alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Emoderivati e soluzioni concentrate di elettroliti:

Voriconazol Pfizer non deve essere somministrato contemporaneamente ad emoderivati o a infusioni rapide di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le infusioni vengono effettuate tramite accessi separati.

Soluzioni di elettroliti non concentrate:

Voriconazol Pfizer può essere somministrato contemporaneamente a soluzioni di elettroliti non concentrate, se le infusioni vengono effettuate tramite accessi separati.

Nutrizione parenterale:

Voriconazol Pfizer soluzione per infusione può essere infuso contemporaneamente alla nutrizione parenterale totale. In ogni caso, la somministrazione di Voriconazol Pfizer soluzione per infusione deve essere effettuata attraverso un accesso separato. Se l'infusione viene effettuata attraverso un catetere a più lumi, la nutrizione parenterale deve essere somministrata impiegando un port diverso da quello utilizzato per Voriconazol Pfizer.

Voriconazol Pfizer polvere per concentrato per soluzione per infusione non deve essere disciolto in una soluzione di bicarbonato di sodio al 4.2%. Non sono disponibili informazioni per quanto riguarda la compatibilità con altre concentrazioni.

Polvere per sospensione orale

Voriconazol Pfizer polvere per sospensione orale e la sospensione orale ricostituita da 40 mg/ml non devono essere somministrati in combinazione con altri medicamenti. La sospensione non è destinata ad essere ulteriormente diluita con acqua o altri liquidi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Stabilità dopo apertura

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Voriconazol Pfizer polvere per concentrato per soluzione per infusione è una polvere priva di conservanti in confezioni singole. Pertanto, per ragioni microbiologiche, il concentrato per soluzione per infusione ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Qualora non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 h a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

A 2-8 °C, il concentrato ricostituito è chimicamente e fisicamente stabile per 24 h.

Polvere per sospensione orale

Dopo la preparazione, non conservare a temperature superiori a 30 °C, non conservare in frigorifero o congelare. Tenere ben chiuso il contenitore.

La sospensione orale residua deve essere eliminata 14 giorni dopo la preparazione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Prima della ricostituzione, conservare a temperatura ambiente (15-30 °C).

Compresse rivestite con film

Conservare a temperatura ambiente (15-30 °C).

Polvere per sospensione orale

Conservare in frigorifero (2-8 °C) fino alla preparazione.

Indicazioni per la manipolazione

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

La polvere viene disciolta con 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere un concentrato per soluzione per infusione (10 mg/ml) limpido con volume totale estraibile di 20 ml. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml non automatica in modo da garantire l'aggiunta della quantità esatta di acqua (19.0 ml). In assenza di vuoto, il flaconcino deve essere eliminato. Questo medicamento è solo monouso. Gli eventuali residui del concentrato per soluzione per infusione devono essere eliminati. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide e prive di opacità.

Il volume del concentrato per soluzione per infusione ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto ad una soluzione per infusione adatta (cfr. sotto), in modo da ottenere una soluzione per infusione di voriconazolo contenente 0.5-5 mg/ml.

Volume di Voriconazol Pfizer concentrato per soluzione per infusione (10 mg/ml) necessario:

Il concentrato per soluzione per infusione può essere diluito con:

• soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%) per infusione
• soluzione Ringer lattato per infusione endovenosa
• soluzione Ringer lattato con soluzione di glucosio 5% per infusione endovenosa
• soluzione di glucosio 5% in soluzione di cloruro di sodio 0.45% per infusione endovenosa
• soluzione di glucosio 5% per infusione endovenosa
• soluzione di glucosio 5% in 20 mEq di soluzione di cloruro di potassio per infusione endovenosa
• soluzione di cloruro di sodio 0.45% per infusione endovenosa
• soluzione di glucosio 5% in soluzione di cloruro di sodio 0.9% per infusione endovenosa

Sono disponibili informazioni limitate sulla compatibilità di Voriconazol Pfizer con soluzioni per infusione diverse da quelle summenzionate (cfr. «Incompatibilità»).

Polvere per sospensione orale

1. Picchiettare delicatamente il flacone per smuovere la polvere.
2. Con l'aiuto del bicchiere dosatore, misurare 23 ml di acqua (fino alla tacca). Aggiungere l'acqua nel flacone. Con il bicchiere dosatore, misurare di nuovo 23 ml di acqua e aggiungerli al flacone. In tal modo si otterrà un volume di sospensione orale utilizzabile pari a 70 ml.
3. Agitare vigorosamente il flacone chiuso per circa 1 min.
4. Rimuovere il tappo a prova di bambino. Premere l'adattatore del flacone nel collo del flacone.
5. Riavvitare il tappo.
6. Trascrivere sull'etichetta del flacone la data di scadenza della sospensione orale ricostituita (il periodo di conservazione della sospensione ricostituita è di 14 giorni).

Agitare vigorosamente il flacone con la sospensione orale ricostituita per circa 10 s prima di ogni prelievo.

La sospensione orale di Voriconazol Pfizer ricostituita deve essere somministrata solo con la siringa per somministrazione orale (per preparazioni orali) inclusa in ogni confezione. Per informazioni d'uso più dettagliate, consultare il foglietto illustrativo.

Numero dell'omologazione

65770 Voriconazol Pfizer 200 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione (Swissmedic)

65772 Voriconazol Pfizer compresse rivestite con film (Swissmedic)

65771 Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, polvere per sospensione orale (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020.

LLD V007