Lixiana Filmtabl 60 mg 28 pcs

Qu'est-ce que Lixiana et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Lixiana contient de l'édoxaban comme principe actif et appartient à une classe de médicaments appelés anticoagulants (substances qui inhibent la coagulation du sang). Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine.

Lixiana est utilisé chez les adultes pour:

• prévenir la formation de caillots sanguins dans le cerveau (accident vasculaire cérébral) et dans d'autres vaisseaux sanguins corporels, si vous souffrez d'une certaine forme de troubles du rythme cardiaque, appelée fibrillation auriculaire non-valvulaire.
• traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) et dans les vaisseaux sanguins des poumons (embolie pulmonaire), après un traitement préalable d'au moins 5 jours par des injections d'héparine.
• prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins des jambes et/ou des poumons.

Quand Lixiana ne doit-il pas être pris?

• si vous êtes allergique à l'édoxaban ou à l'un des excipients du médicament,
• si vous présentez actuellement une hémorragie aiguë,
• si vous avez une maladie ou une maladie affectant un organe susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragie grave (p.ex. un ulcère de l'estomac ou de l'intestin aigu ou récent, des tumeurs malignes à haut risque hémorragique, une lésion récente dans le cerveau ou la moelle épinière, une intervention chirurgicale récente au niveau du cerveau, de la moelle épinière ou des yeux, une hémorragie cérébrale récente, des varices œsophagiennes connues ou suspectées, des malformations vasculaires, des anévrismes vasculaires, des anomalies vasculaires majeures de la moelle épinière ou du cerveau),
• si vous prenez ou utilisez d'autres médicaments pour prévenir la formation de caillots sanguins (p.ex. warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban ou héparine), sauf en cas de passage d'un traitement anticoagulant à Lixiana ou de Lixiana à un traitement anticoagulant,
• si vous avez une maladie du foie associée à une augmentation du risque hémorragique,
• pendant la grossesse et l'allaitement.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lixiana?

Il convient d'être très prudent lors de la prise de Lixiana

• si vous présentez un risque hémorragique accru:
  • en cas d’affections rénales en phase terminale (insuffisance rénale terminale) ou si vous êtes sous dialyse,
  • en cas de maladies graves du foie.
• si vous avez une valve cardiaque artificielle ou une malformation des valves cardiaques ou
• si vous prenez d'autres médicaments pour fluidifier le sang.

Si vous savez que vous souffrez d'une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins). Dites-le à votre médecin qui décidera si le traitement doit être modifié.

Si vous devez subir une opération

Il est très important que vous preniez Lixiana exactement à l'heure indiquée par votre médecin avant et après l'opération. Dans la mesure du possible, mais seulement en accord avec votre médecin, la prise de Lixiana doit être interrompue au moins 24 heures avant une opération.

Enfants et adolescents

L'utilisation de Lixiana n'est pas recommandée chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans. Les données disponibles concernant l'utilisation de Lixiana chez les enfants et les adolescents ne sont pas suffisantes.

Prise de Lixiana avec d'autres médicaments

Les médicaments suivants peuvent influencer les effets de Lixiana et augmenter la probabilité de survenue d'hémorragies indésirables; veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez actuellement ou avez récemment pris l'un des médicaments suivants:

• Certains médicaments contre les infections fongiques (p.ex. kétoconazole),
• Médicaments pour le traitement des troubles du rythme cardiaque (p.ex. dronédarone, quinidine, vérapamil),
• Autres anticoagulants (p.ex. héparine, clopidogrel ou antagonistes de la vitamine K tels que warfarine, acénocoumarol et phenprocoumone),
• Antibiotiques (p.ex. érythromycine),
• Médicaments pour prévenir les réactions de rejet après une transplantation d'organes (p.ex. ciclosporine),
• Anti-inflammatoires et antalgiques (p.ex. naproxène ou acide acétylsalicylique [aspirine]),
• Médicaments anti-dépresseurs qui sont signalés comme inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.

Votre médecin décidera si vous devez être traité par Lixiana et si une surveillance étroite est nécessaire.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication!)!

Aptitude à la conduite et capacité à utiliser des machines

Lixiana n'a pas d'effet ou seulement un effet négligeable sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines.

Lixiana peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Vous ne devez pas prendre Lixiana si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous ne pouvez pas exclure la possibilité d'une grossesse, vous devez utiliser un moyen contraceptif fiable pendant le traitement par Lixiana. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Lixiana, informez immédiatement votre médecin qui décidera de la suite de votre traitement.

Comment utiliser Lixiana?

Prenez toujours le médicament selon les instructions de votre médecin ou de votre pharmacien. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou àvotre pharmacien.

La dose recommandée est d'un comprimé de 60 mg par jour (éventuellement après traitement préalable d'au moins 5 jours par des injections d'héparine).

Dans certaines circonstances, la dose recommandée est d'un comprimé de 30 mg par jour (éventuellement après traitement préalable d'au moins 5 jours par des injections d'héparine):

• si vous souffrez d'une insuffisance rénale modérée ou sévère,
• si vous pesez 60 kg ou moins,
• ou si votre médecin vous a prescrit des inhibiteurs de la P-gp (ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil).

Avalez le comprimé de préférence avec de l'eau.

Lixiana peut être pris avec ou sans aliments.

Votre médecin décidera de la durée du traitement par Lixiana.

Votre médecin peut modifier votre traitement anticoagulant comme suit:

Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Lixiana

À la demande de votre médecin, arrêtez la prise de l'antagoniste de la vitamine K (p.ex. warfarine). Votre médecin vous fera faire quelques analyses de sang et vous indiquera ensuite quand vous devrez commencer le traitement par Lixiana.

Passage d'anticoagulants oraux non AVK (p.ex. dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) à Lixiana

À la demande de votre médecin, arrêtez le médicament pris jusqu'à présent (p.ex. dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) et commencez la prise de Lixiana à l'heure à laquelle la dose suivante aurait dû être prise.

Passage des injections d'héparine à Lixiana

À la demande de votre médecin, arrêtez les injections d'héparine utilisées jusqu'à présent et commencez la prise de Lixiana à l'heure à laquelle l'injection suivante aurait été prévue.

Passage de Lixiana à des antagonistes de la vitamine K

Si vous prenez actuellement Lixiana 60 mg:

Votre médecin vous ordonnera de réduire la dose de Lixiana à un comprimé de 30 mg une fois par jour et de le prendre en même temps qu'un antagoniste de la vitamine K (p.ex. warfarine). Votre médecin vous fera faire quelques analyses de sang et vous indiquera alors quand arrêter le traitement par Lixiana.

Si vous prenez actuellement Lixiana 30 mg (la dose réduite):

Votre médecin vous ordonnera de réduire la dose de Lixiana à un comprimé de 15 mg une fois par jour et de le prendre en même temps qu'un antagoniste de la vitamine K (p.ex. warfarine). Votre médecin vous fera faire quelques analyses de sang et vous indiquera alors quand arrêter le traitement par Lixiana.

Passage de Lixiana à des anticoagulants oraux non AVK (p.ex. dabigatran, rivaroxaban ou apixaban)

Arrêtez la prise de Lixiana et commencez le traitement par l'anticoagulant oral non AVK (p.ex. dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) à l'heure à laquelle la dose suivante de Lixiana aurait dû être prise.

Passage de Lixiana à des anticoagulants parentéraux (p.ex. héparine)

Arrêtez la prise de Lixiana et commencez les injections d'héparine à l'heure à laquelle la dose suivante de Lixiana aurait dû être prise.

Patients soumis à une cardioversion

Si une cardioversion visant à normaliser vos battements cardiaques anormaux est nécessaire, prenez Lixiana exactement à l'heure où votre médecin vous l'a indiqué afin de prévenir la formation de caillots sanguins dans le cerveau et dans d'autres vaisseaux sanguins.

Si vous avez pris plus de Lixiana que vous n'auriez dû

Contactez immédiatement votre médecin si vous avez pris trop de comprimés de Lixiana. Si vous avez pris plus de Lixiana que prescrit, vous êtes exposé à un risque accru d'hémorragie.

Si vous avez oublié de prendre Lixiana

Prenez immédiatement le comprimé oublié et poursuivez le traitement quotidien normalement dès le lendemain. Si vous avez oublié une dose le jour précédent, celle-ci ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le lendemain.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

N'arrêtez jamais la prise de Lixiana sans avoir demandé conseil à votre médecin, car Lixiana traite et prévient des maladies graves.

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez d'autres questions concernant la prise de ce médicament.

À ce jour, l'utilisation et la sécurité de Lixiana chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Lixiana n'est donc pas utilisé dans cette tranche d'âge.

Quels effets secondaires Lixiana peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut également provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Comme d'autres médicaments comparables (anticoagulants), Lixiana peut provoquer des hémorragies qui peuvent, dans certains cas, mettre la vie du patient en danger. Il peut alors également s'agir d'hémorragies internes.

Veuillez immédiatement consulter votre médecin si vous présentez une hémorragie qui ne s'arrête pas d'elle-même ou si vous présentez des signes d'une hémorragie importante (faiblesse inhabituelle, fatigue, pâleur, sensation de vertige, maux de tête ou gonflements d'origine inconnue).

Effets indésirables potentiels:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• Maux de ventre
• Résultats marquants concernant certaines valeurs de la fonction hépatique
• Hémorragies cutanées ou sous-cutanées
• Anémie (déficit en globules rouges)
• Saignements de nez
• Hémorragie vaginale
• Éruption cutanée
• Hémorragie intestinale
• Saignements dans la bouche et/ou dans la gorge
• Sang dans les urines
• Hémorragie après une blessure (site de la piqûre)
• Hémorragie gastrique
• Sensation de vertiges
• Maux de tête

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• Autres types d'hémorragies
• Hémorragies oculaires
• Hémorragies postopératoires depuis une plaie d'opération
• Toux sanglante
• Hémorragie cérébrale
• Taux de plaquettes sanguines bas (ceci peut compromettre la coagulation)
• Réaction allergique
• Urticaire

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

• Hémorragie dans la musculature
• Hémorragie intra-articulaire
• Hémorragie intra-abdominale
• Hémorragie dans la région du cœur
• Hémorragie intracrânienne
• Hémorragie après une opération
• Gonflement d'une partie du corps en raison d'une réaction allergique
• Choc allergique

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption se rapporte au dernier jour du mois mentionné.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Ne jetez pas les médicaments au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment éliminer le médicament quand vous ne l'utilisez plus. Vous contribuez ainsi à la protection de l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lixiana?

Principes actifs

Lixiana contient le principe actif édoxaban (sous forme de tosilate). Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg, 30 mg ou 60 mg d'édoxaban (sous forme de tosilate).

Excipients

Noyau du comprimé: mannitol (E421), amidon prégélatinisé, crospovidone, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage: hypromellose (E464), polyéthylène glycol 8000, dioxyde de titane (E171), talc, cire de carnauba, oxyde de fer rouge (uniquement les comprimés pelliculés de 15 mg et 30 mg) (E172), oxyde de fer jaune (uniquement les comprimés pelliculés de 15 mg et 60 mg) (E172).

Les comprimés pelliculés Lixiana 15 mg sont orange, ronds et portent la mention «DSC L15» sur l'une des faces.

Les comprimés pelliculés Lixiana 30 mg sont roses, ronds et portent la mention «DSC L30» sur l'une des faces.

Les comprimés pelliculés Lixiana 60 mg sont jaunes, ronds et portent la mention «DSC L60» sur l'une des faces.

Numéro d'autorisation

65149 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Lixiana? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Lixiana 15 mg est disponible dans un emballage de 10 comprimés pelliculés, ainsi que dans un emballage hospitalier (blister pour la distribution de doses unitaires) de 10 x 1 comprimé pelliculé.

Lixiana 30 mg est disponible dans des emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés, ainsi que dans des emballages hospitaliers (blisters pour la distribution de doses unitaires) de 100 x 1 comprimé pelliculé et 10x10x1 comprimé pelliculé (emballage multiple).

Lixiana 60 mg est disponible dans des emballages de 28 ou 98 comprimés pelliculés, ainsi que dans des emballages hospitaliers (blisters pour la distribution de doses unitaires) de 100 x 1 comprimé pelliculé et 10x10x1 comprimé pelliculé (emballage multiple).

Titulaire de l'autorisation

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Lixiana e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Lixiana contiene il principio attivo edoxaban e appartiene a un gruppo di medicamenti denominati anticoagulanti (inibitori della coagulazione). Il medicamento aiuta a impedire la formazione di coaguli di sangue. Il suo effetto si basa sul blocco del cosiddetto fattore Xa, che svolge un ruolo importante nella coagulazione del sangue.

Lixiana si usa negli adulti:

• per prevenire i coaguli di sangue nel cervello (ictus cerebrale) e in altri vasi sanguigni dell'organismo se lei soffre di un determinato disturbo del ritmo cardiaco, denominato fibrillazione atriale non valvolare.
• per il trattamento dei coaguli di sangue nelle vene delle gambe (trombosi venosa profonda) e nei vasi sanguigni dei polmoni (embolia polmonare) dopo un precedente trattamento con iniezioni di eparina per almeno 5 giorni.
• per impedire una nuova comparsa di coaguli di sangue nei vasi sanguigni delle gambe e/o dei polmoni.

Quando non si può assumere Lixiana?

• se è allergico all'edoxaban o a una delle sostanze ausiliarie di questo medicamento,
• se ha un sanguinamento acuto,
• se ha una malattia o un disturbo a un organo che può aumentare il rischio di sanguinamento grave (per es. un'ulcera dello stomaco o dell'intestino acuta o recente, tumori maligni con alto rischio di sanguinamento o una lesione recente nel cervello o nel midollo spinale, un recente intervento chirurgico al cervello, al midollo spinale o agli occhi, un sanguinamento recente al cervello, varici accertate o sospette all'esofago, malformazione dei vasi sanguigni, aneurismi dei vasi sanguigni o malformazioni estese dei vasi sanguigni nel midollo spinale o nel cervello),
• se assume o utilizza altri medicamenti per impedire la formazione di coaguli di sangue (per es. warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban o eparina), tranne che in caso di passaggio da un altro trattamento anticoagulante a Lixiana o viceversa,
• se ha una malattia del fegato accompagnata da un aumento del rischio di sanguinamento,
• durante la gravidanza e l'allattamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lixiana?

È necessaria particolare prudenza nella somministrazione di Lixiana:

• se lei ha un rischio aumentato di sanguinamento:
  • in caso di malattie renali in stadio terminale (insufficienza renale terminale) o se deve sottoporsi a dialisi,
  • in caso di gravi malattie del fegato.
• se ha una valvola cardiaca artificiale o un difetto a una valvola cardiaca, o
• se assume altri medicamenti anticoagulanti.

Se sa di avere una malattia chiamata sindrome antifosfolipidica (un disturbo del sistema immunitario che aumenta il rischio di coaguli nel sangue). Informi il suo medico, che deciderà se è necessario cambiare la terapia.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico

È molto importante assumere Lixiana prima e dopo l'intervento esattamente all'ora indicata dal suo medico. Se possibile, ma in ogni caso solo dopo aver consultato il medico, l'assunzione di Lixiana deve essere interrotta almeno 24 ore prima dell'intervento.

Bambini e adolescenti

Lixiana non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni. Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di Lixiana nei bambini e negli adolescenti.

Assunzione di Lixiana con altri medicamenti

I seguenti medicamenti possono influire sull'azione di Lixiana e aumentare la probabilità di sanguinamenti indesiderati; informi il suo medico o il suo farmacista se assume o ha assunto recentemente uno dei seguenti medicamenti:

• determinati medicamenti contro le infezioni da funghi (per es. ketoconazolo),
• medicamenti per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco (per es. dronedarone, chinidina, verapamil),
• altri medicamenti che inibiscono la coagulazione del sangue (per es. eparina, clopidogrel o antagonisti della vitamina K come warfarin, acenocumarolo e fenprocumone),
• antibiotici (per es. eritromicina),
• medicamenti che impediscono le reazioni di rigetto dopo un trapianto d'organo (per es. ciclosporina),
• medicamenti antinfiammatori e antidolorifici (per es. naprossene o acido acetilsalicilico [Aspirina]),
• medicamenti contro la depressione, noti come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori della ricaptazione della serotonina-adrenalina.

Il suo medico deciderà se lei verrà trattato con Lixiana e se deve essere sottoposto a maggiori controlli.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!) o li applica esternamente.

Capacità di condurre un veicolo e capacità di utilizzare macchine

Lixiana non altera o altera in modo trascurabile la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchine.

Si può assumere Lixiana durante la gravidanza o l'allattamento?

Durante la gravidanza o l'allattamento non deve assumere Lixiana. Se esiste la possibilità che entri in gravidanza, adotti un contraccettivo affidabile durante il trattamento con Lixiana. Se entra in gravidanza durante il trattamento con Lixiana, informi subito il suo medico, che deciderà come proseguire il trattamento.

Come usare Lixiana?

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico o del suo farmacista. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

La dose raccomandata è una compressa da 60 mg una volta al giorno (eventualmente dopo un trattamento precedente a base di iniezioni di eparina per almeno cinque giorni).

In determinate circostanze la dose raccomandata è una compressa da 30 mg una volta al giorno (eventualmente dopo un trattamento precedente a base di iniezioni di eparina per almeno cinque giorni):

• se ha una compromissione moderata o grave della funzione renale,
• se pesa 60 kg o meno,
• o se il suo medico le ha prescritto i cosiddetti inibitori della P-gp (ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil).

Deglutisca la compressa preferibilmente con un po' d'acqua.

Lixiana può essere assunto con un pasto o lontano dai pasti.

La durata dell'assunzione di Lixiana viene stabilita dal suo medico.

Il suo medico ha le seguenti possibilità di modificare il trattamento passando a un inibitore della coagulazione (anticoagulante) diverso:

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Lixiana

Sospenda il trattamento con l'antagonista della vitamina K (per es. warfarin) quando le viene ordinato dal suo medico. Il suo medico effettuerà alcune analisi del sangue e poi le dirà quando iniziare il trattamento con Lixiana.

Passaggio da anticoagulanti orali non AVK (per es. dabigatran, rivaroxaban o apixaban) a Lixiana

Sospenda il trattamento con il medicamento assunto fino a quel momento (per es. dabigatran, rivaroxaban o apixaban) quando le viene ordinato dal suo medico e inizi ad assumere Lixiana al momento previsto per la dose successiva.

Passaggio da iniezioni di eparina a Lixiana

Sospenda il trattamento con le iniezioni di eparina quando le viene ordinato dal suo medico e inizi ad assumere Lixiana al momento previsto per la dose successiva.

Passaggio da Lixiana agli antagonisti della vitamina K

Se sta assumendo 60 mg di Lixiana:

Il suo medico le ordinerà di ridurre la dose di Lixiana a una compressa da 30 mg una volta al giorno e di assumerla insieme a un antagonista della vitamina K (per es. warfarin). Il suo medico effettuerà alcune analisi del sangue e poi le dirà quando terminare il trattamento con Lixiana.

Se sta assumendo 30 mg di Lixiana (la dose ridotta):

Il suo medico le ordinerà di ridurre la dose di Lixiana a una compressa da 15 mg una volta al giorno e di assumerla insieme a un antagonista della vitamina K (per es. warfarin). Il suo medico effettuerà alcune analisi del sangue e poi le dirà quando terminare il trattamento con Lixiana.

Passaggio da Lixiana ad anticoagulanti orali non AVK (per es. dabigatran, rivaroxaban o apixaban)

Termini il trattamento con Lixiana e inizi il trattamento con l'anticoagulante orale non AVK (per es. dabigatran, rivaroxaban o apixaban) al momento previsto per la dose successiva di Lixiana.

Passaggio da Lixiana ad anticoagulanti parenterali (per es. eparina)

Termini il trattamento con Lixiana e inizi il trattamento con iniezioni di eparina al momento previsto per la dose successiva di Lixiana.

Pazienti che si sottopongono a una cardioversione

Se un battito cardiaco anormale le deve essere nuovamente normalizzato per mezzo di una cosiddetta cardioversione, assuma Lixiana esattamente all'ora che le ha prescritto il suo medico per prevenire la formazione di coaguli nel cervello e in altri vasi sanguigni del suo organismo.

Se ha preso Lixiana in quantità superiore a quella prescritta

Contatti subito il suo medico se ha assunto troppe compresse di Lixiana. Se ha assunto una quantità di Lixiana superiore a quella prescritta, il rischio di sanguinamenti può aumentare.

Se ha dimenticato di prendere Lixiana

Prenda immediatamente la compressa e prosegua normalmente il trattamento il giorno successivo assumendo una dose al giorno. Se ha dimenticato una dose il giorno prima, non può recuperare questa dose con la doppia quantità il giorno dopo.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Non interrompa l'assunzione di Lixiana senza aver consultato il suo medico, perché Lixiana serve a trattare e prevenire malattie gravi.

Per ulteriori domande sull'assunzione di questo medicamento si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Lixiana nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Pertanto, il medicamento non è utilizzato in questa fascia d'età.

Quali effetti collaterali può avere Lixiana?

Come tutti i medicamenti, questo medicamento può avere effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Come altri medicamenti simili (che impediscono la formazione di coaguli del sangue), Lixiana può causare sanguinamenti che possono anche mettere in pericolo la vita del paziente. In questo caso può trattarsi anche di sanguinamenti interni.

Se compare un sanguinamento che non si arresta spontaneamente o se si manifestano segni di sanguinamento molto forte (debolezza eccessiva, stanchezza, pallore, sensazione di capogiro, mal di testa o gonfiori di origine sconosciuta), si rivolga immediatamente al suo medico.

Possibili effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• Mal di pancia
• Risultati anomali di alcuni indici epatici nelle analisi del sangue
• Sanguinamenti dalla pelle o sotto la pelle
• Anemia (carenza di globuli rossi)
• Perdite di sangue dal naso
• Sanguinamento vaginale
• Eruzione cutanea
• Sanguinamento intestinale
• Sanguinamenti in bocca e/o in gola
• Sangue nelle urine
• Sanguinamento dopo una ferita (puntura)
• Sanguinamento nello stomaco
• Capogiro
• Mal di testa

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• Altri tipi di sanguinamenti
• Sanguinamenti negli occhi
• Sanguinamenti secondari da una ferita chirurgica
• Tosse mista a sangue
• Sanguinamento nel cervello
• Numero ridotto delle piastrine nel sangue (ciò può compromettere la coagulazione del sangue)
• Reazione allergica
• Orticaria

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

• Sanguinamento nei muscoli
• Sanguinamento nelle articolazioni
• Sanguinamento nella cavità addominale
• Sanguinamento nella zona del cuore
• Sanguinamento all'interno del cranio
• Sanguinamento dopo un'operazione
• Gonfiore di una parte del corpo a causa di una reazione allergica
• Shock allergico

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non getti i medicamenti nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come eliminare il medicamento che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lixiana?

Principi attivi

Lixiana contiene il principio attivo edoxaban (sotto forma di tosilato). Ogni compressa pellicolata contiene 15 mg, 30 mg o 60 mg di edoxaban (sotto forma di tosilato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: mannitolo (E421), amido pregelatinizzato, crospovidone, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato (E470b).

Rivestimento: ipromellosa (E464), glicole polietilenico 8000, biossido di titanio (E171), talco, cera carnauba, ossido di ferro rosso (solo compresse pellicolate da 15 mg e 30 mg) (E172), ossido di ferro giallo (solo compresse pellicolate da 15 mg e 60 mg) (E172).

Le compresse pellicolate Lixiana da 15 mg sono arancioni, rotonde e recano la scritta «DSC L15» impressa su un lato.

Le compresse pellicolate Lixiana da 30 mg sono rosa, rotonde e recano la scritta «DSC L30» impressa su un lato.

Le compresse pellicolate Lixiana da 60 mg sono gialle, rotonde e recano la scritta «DSC L60» impressa su un lato.

Numero dell'omologazione

65149 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Lixiana? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Lixiana 15 mg è disponibile in una confezione da 10 compresse pellicolate e in una confezione ospedaliera (confezione blister divisibile per dose unitaria) da 10 x 1 compressa pellicolata.

Lixiana 30 mg è disponibile in confezioni da 28 o 98 compresse pellicolate e in confezioni ospedaliere (confezioni blister divisibili per dose unitaria) da 100 x 1 compressa pellicolata e 10x10x1 compressa pellicolata (confezione multipla).

Lixiana 60 mg è disponibile in confezioni da 28 o 98 compresse pellicolate e in confezioni ospedaliere (confezioni blister divisibili per dose unitaria) da 100 x 1 compressa pellicolata e 10x10x1 compressa pellicolata (confezione multipla).

Titolare dell'omologazione

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurigo

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Edoxabanum (ut Edoxabanum tosylatum).

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Mannitolum (E421), Amylum pregelificatum, Crospovidonum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas (E470b).

Filmüberzug:

Hypromellosum (E464), Macrogolum 8000, Titanii dioxidum (E171), Talcum, Cera carnauba

Zusätzliche Hilfsstoffe in:

15 mg-Filmtablette

Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

30 mg-Filmtablette

Ferrum oxydatum rubrum (E172).

60 mg-Filmtablette

Ferrum oxydatum flavum (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 15 mg, 30 mg und 60 mg Edoxabanum (ut Edoxabanum tosylatum).

Lixiana 15 mg: Orangefarbene, runde Filmtabletten mit der Prägung «DSC L15».

Lixiana 30 mg: Rosafarbene, runde Filmtabletten mit der Prägung «DSC L30».

Lixiana 60 mg: Gelbe, runde Filmtabletten mit der Prägung «DSC L60».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF).

Behandlung von erwachsenen Patienten mit venösen Thromboembolien wie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien nach vorhergehender Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für 5 Tage.

Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien:

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Lixiana einmal täglich.

Die Behandlung von Patienten mit NVAF mit Lixiana sollte zeitlich unbegrenzt durchgeführt werden.

Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) wie tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden VTE:

Die empfohlene Dosis nach initialer Anwendung von fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für mindestens 5 Tage beträgt 60 mg Lixiana einmal täglich.

Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung von VTE einschliesslich TVT und LE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE gegenüber dem Blutungsrisiko beurteilt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Für eine Behandlung der VTE mit Lixiana ohne initiale Heparinbehandlung liegen keine Erfahrungen vor.

Bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren beträgt die empfohlene Dosis sowohl bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) als auch bei VTE 30 mg Lixiana einmal täglich:

• mittelschwer oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] 15 - 50 ml/min)
• niedriges Körpergewicht ≤60 kg
• gleichzeitige Anwendung der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren: Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil

Übersicht der Dosierung bei NVAF und VTE (TVT und LE)

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Lixiana kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Vorgehen bei vergessener Einnahme

Wurde eine Dosis Lixiana vergessen, sollte die Dosis unverzüglich genommen und dann am folgenden Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortgefahren werden. Es sollen keine zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.

Umstellung auf und von Lixiana

Eine Dauerbehandlung mit Antikoagulanzien ist bei Patienten mit NVAF und VTE wichtig. Hierbei können Situationen eintreten, die eine Änderung der Antikoagulationstherapie erfordern.

Umstellung der Medikation

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

• Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl > 50 – 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 – 50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).
• Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

• Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wird Lixiana nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• Bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, ist Lixiana kontraindiziert.

Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lixiana bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten vor.

Geschlecht

Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren (siehe auch «Interaktionen»)

Bei Patienten, die Lixiana einnehmen und gleichzeitig Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil erhalten, beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich.

Die Anwendung von Lixiana mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht.

Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-gp Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Interaktionen»).

Patienten, bei welchen eine Kardioversion geplant ist

Die Behandlung mit Lixiana kann bei bereits antikoagulierten Patienten, bei welchen eine Kardioversion erwogen wird, begonnen oder fortgesetzt werden.

Vor der Kardioversion muss bestätigt werden, dass der Patient Lixiana wie verordnet eingenommen hat. Bei der Entscheidung über Einleitung und Dauer der Behandlung sind die gängigen Leitlinien zur Antikoagulantientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.

Bei einer durch transösophageale Echokardiographie (TEE) geleiteten Kardioversion bei Patienten, die nicht zuvor mit Antikoagulantien behandelt wurden, muss mit der Behandlung mit Lixiana mindestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicherzustellen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Kardioversion darf jeweils nicht später als 12 Stunden nach der Einnahme von Lixiana am Tag des Eingriffs durchgeführt werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• akute, klinisch relevante Blutungen.
• Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen.
• Läsionen oder Zustände, wenn diese als relevantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem sein: akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder grössere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien.
• gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban usw.), ausser bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie auf oder von Edoxaban oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe «Interaktionen»).
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Edoxaban erhöht das Blutungsrisiko und kann schwerwiegende, potenziell letale Blutungen verursachen. Jegliche Anzeichen eines Blutverlusts sind unverzüglich abzuklären. Bei Patienten mit klinisch relevanten akuten Blutungen ist Lixiana abzusetzen. Wie bei anderen Antikoagulanzien wird empfohlen, Lixiana bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die antikoagulatorische Wirkung von Edoxaban kann mit herkömmlichen Labortests nicht zuverlässig überwacht werden. Die Edoxabanspiegel können mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Assay bestimmt werden.

Ein spezifisches antikoagulatorisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar (siehe «Überdosierung»).

Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei (siehe «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörungen

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl > 50 – 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 – 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung um 32%, 74% bzw. 72% erhöht (zur Dosisreduktion siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Die Anwendung von Lixiana wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Absetzen des Antikoagulans vor chirurgischen Eingriffen oder invasiven Verfahren

Muss eine Antikoagulation abgebrochen werden, um das Blutungsrisiko bei chirurgischen oder anderen Eingriffen zu senken, sollte Lixiana so rasch wie möglich, vorzugsweise mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff, abgesetzt werden.

Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff aufgeschoben werden sollte, bis nach der letzten Gabe von Lixiana 24 Stunden vergangen sind, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Die Anwendung von Lixiana sollte nach dem chirurgischen Eingriff bzw. invasiven Verfahren fortgesetzt werden, sobald eine angemessene Hämostase eingesetzt hat. Dabei ist zu beachten, dass die antikoagulatorische therapeutische Wirkung von Edoxaban nach 1 – 2 Stunden eintritt. Ist die Einnahme von Arzneimitteln während oder nach einem chirurgischen Eingriff nicht möglich, ist die Verabreichung eines parenteralen Antikoagulans mit anschliessender Umstellung auf die einmal tägliche Gabe von Lixiana in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion

Die Durchführung von Eingriffen wie Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion während der Behandlung mit Lixiana ist mit dem Risiko eines Hämatoms an der Punktionsstelle verbunden, wodurch es zu Rückenmarkkompression und daraus resultierender Lähmung kommen kann. Wenn ein solcher Eingriff während der Behandlung mit diesem Arzneimittel durchgeführt werden muss, sind ausreichende Vorkehrungen gegen das mögliche Auftreten neurologischer Störungen zu treffen.

Die Initialdosis von Lixiana sollte frühestens 2 Stunden nach Entfernung des Epiduralkatheters bzw. der Lumbalpunktion gegeben werden. Erfolgt einer dieser Eingriffe nach Beginn der Behandlung mit Lixiana, sollte der Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis durchgeführt werden; vor Gabe der nächsten Dosis sollten nach dem Eingriff mindestens 2 Stunden vergangen sein.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen, kann das Blutungsrisiko erhöhen. Hierzu zählen Acetylsalicylsäure (ASS), Thrombozytenaggregationshemmer vom Typ P2Y12, andere Thrombozytenaggregationshemmer, Fibrinolytika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Langzeitanwendung (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit Mitralstenose oder künstlichen Herzklappen

Edoxaban wurde bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder mässiger bis schwerer Mitralklappenstenose nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Edoxaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Edoxaban, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf Edoxaban

P-gp-Inhibitoren

Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp. In Studien zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban zusammen mit den P-gp-Inhibitoren Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil zu erhöhten Edoxaban-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit diesen P-gp-Inhibitoren erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Darüber hinaus wurde die Anwendung von Edoxaban mit Amiodaron untersucht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Edoxaban und Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich.

Die Anwendung von Edoxaban mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Unter Umständen kann eine Dosisanpassung von Edoxaban erforderlich sein.

P-gp-Induktoren

Rifampicin: Rifampicin 600 mg einmal täglich über 7 Tage mit täglicher Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 7 reduzierte die AUC von Edoxaban um 34% ohne offensichtlichen Einfluss auf die C_max.

Bei der Verabreichung von Lixiana mit Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich.

P-gp-Substrate

Digoxin: Tägliche Mehrfachgaben von Digoxin 0.25 mg zusammen mit Edoxaban 60 mg einmal täglich an den Tagen 8 - 14 führten zu einem Anstieg der C_max von Edoxaban um 17% ohne signifikanten Einfluss auf AUC oder renale Clearance im Steady state. Bei der Verabreichung von Lixiana zusammen mit Digoxin ist keine Dosisanpassung erforderlich.

CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion werden weniger als 10% der oral verabreichten Edoxaban-Dosis über CYP3A4 metabolisiert. Daher sind Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren bzw. –Induktoren nicht zu erwarten.

Bei Patienten, die CYP-Inhibitoren oder -Induktoren einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Protonenpumpenhemmer

Esomeprazol: Esomeprazol 40 mg einmal täglich über 5 Tage mit gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 5 zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Edoxaban, während sich die C_max um ca. 33% verringerte.

Bei der Anwendung von Lixiana mit Esomeprazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR und SSRI/SNRI

Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban mit anderen Antikoagulanzien ist aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Acetylsalicylsäure (ASS): Die gleichzeitige Verabreichung von ASS (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Die gleichzeitige Anwendung von hoch dosierter ASS (325 mg) führte zu einem Anstieg von C_max und AUC von Edoxaban im Steady state um 35% bzw. 32%.

In den klinischen Studien mit Edoxaban war die gleichzeitige Anwendung von ASS (niedrige Dosis < 100 mg/Tag) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Edoxaban kann mit niedrig dosierter ASS (< 100 mg/Tag) gleichzeitig verabreicht werden.

Andere Thrombozytenaggregationshemmer: In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die gleichzeitige monotherapeutische Anwendung von Thienopyridinen (z.B. Clopidogrel) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Erfahrungen zur Anwendung von Edoxaban mit einer dualen antithrombotischen Therapie oder mit Fibrinolytika sind sehr begrenzt.

NSAR: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen und Edoxaban führte im Vergleich zur Gabe des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer erhöhten Blutungszeit. Naproxen hatte keinen Einfluss auf C_max und AUC von Edoxaban. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von NSAR zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen. Die Langzeitanwendung von NSAR zusammen mit Edoxaban wird nicht empfohlen.

SSRI/SNRI: Wie bei anderen Antikoagulanzien ist es möglich, dass bei einer gleichzeitigen Anwendung von SSRI oder SNRI aufgrund deren berichteter Wirkung auf die Thrombozyten ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Edoxaban auf andere Arzneimittel

Edoxaban erhöhte die C_max von gleichzeitig verabreichtem Digoxin um 28%, wobei jedoch die AUC unverändert blieb. Edoxaban hatte keinen Einfluss auf C_max und AUC von Chinidin.

Edoxaban senkte C_max und AUC von gleichzeitig verabreichtem Verapamil um 14% bzw. 16%.

Einfluss auf die Gerinnungsparameter

Edoxaban verlängert infolge der FXa-Hemmung die Standard-Gerinnungsparameter wie Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die bei diesen Gerinnungstests in der therapeutischen Dosis zu erwartenden Veränderungen sind jedoch gering, unterliegen starken Schwankungen und sind daher zur Kontrolle der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban nicht geeignet.

Im Falle einer Überdosierung kann die Verlängerung der Standardgerinnungstests auf eine Überexposition von Edoxaban hindeuten, liefert jedoch keine Hinweise auf spezifische Wirkstoffspiegel.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der nachgewiesenen Plazentagängigkeit, des intrinsischen Blutungsrisikos und der möglichen Reproduktionstoxizität von Edoxaban ist Lixiana während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Patientinnen im gebärfähigen Alter

Edoxaban sollte bei Patientinnen im gebärfähigen Alter nur unter einer wirksamen Kontrazeption angewendet werden.

Stillzeit

Ein möglicher Übertritt von Edoxaban in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Tierexperimentelle Daten deuten jedoch darauf hin, dass Edoxaban in die Muttermilch übertritt. Daher ist Lixiana während der Stillzeit kontraindiziert. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Edoxaban zu beenden bzw. darauf zu verzichten.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Edoxaban zur Untersuchung eines möglichen Einflusses auf die Fertilität beim Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es wird jedoch erwartet, dass Lixiana keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Zusammenfassung der Sicherheitsdaten für Edoxaban 60 mg stützt sich auf die Daten von 7'012 Patienten der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 und die Daten von 4'118 Patienten der Studie Hokusai-VTE. Die durchschnittliche Gesamtexposition gegenüber Edoxaban 60 mg (einschliesslich der reduzierten Dosis von 30 mg) betrug 2.5 Jahre bzw. 251 Tage.

In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 an Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) kam es bei insgesamt 2'256 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (32.2%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bezogen auf die fachlich beurteilten Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren kutane Weichteilblutungen (3.8%), Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts (2.7%) und Nasenbluten (2.6%).

In der Studie Hokusai-VTE kam es insgesamt bei 1'249 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (30.3%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in Bezug auf Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren Vaginalblutungen (9.0%), kutane Weichteilblutungen (5.9%) und Nasenbluten (4.7%).

Blutungen können überall auftreten und können schwer und unter Umständen letal sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere häufige unerwünschte Wirkungen unter Edoxaban waren Anämie, Ausschlag und auffällige Leberfunktionstests.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Untenstehend findet sich eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus den beiden pivotalen Phase 3-Studien, kombiniert für beide Indikationen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit (gemäss MedDRA) geordnet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei VTE und NVAF

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Selten: Anaphylaktischer Schock, Allergisches Ödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: intrakranielle Blutung.

Selten: Subarachnoidalblutung, subdurale Blutungen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Einblutungen der Konjunktiva/Sklera, intraokulare Blutung.

Herzerkrankungen

Selten: hämorrhagischer Perikarderguss.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: sonstige Blutungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis.

Gelegentlich: Hämoptysen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: untere gastrointestinale Blutungen, obere gastrointestinale Blutungen, orale und/oder pharyngeale Blutungen, Abdominalschmerzen.

Selten: retroperitoneale Blutung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Bilirubinwerte im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Gelegentlich: erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Transaminasen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Haut- und/oder Weichteilblutungen, Hautausschlag.

Gelegentlich: Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: intramuskuläre Blutung (kein Kompartmentsyndrom), intraartikuläre Blutung.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: makroskopische Hämaturie/urethrale Blutung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: vaginale Blutungen¹.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Blutung an der Punktionsstelle.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Blutung im Operationssitus.

Selten: Blutungen nach einem Eingriff.

¹ Die Melderaten basieren auf dem weiblichen Anteil der Populationen der klinischen Studien. Über vaginale Blutungen wurde bei Frauen ≤50 Jahren häufig, bei Frauen >50 Jahren gelegentlich berichtet.

Die Anwendung von Edoxaban kann mit einem erhöhten Risiko sichtbarer oder okkulter Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Symptome und Schweregrad variieren je nach Lokalisation und Ausmass der Blutung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung von Edoxaban kann zu Blutungen führen. Die Erfahrungen mit Fällen einer Überdosierung sind äusserst begrenzt.

Im Falle einer Überdosierung sollte Edoxaban je nach klinischer Situation abgesetzt oder die nächste Gabe hinausgezögert werden, wobei der Halbwertzeit (t_½) von Edoxaban (10 – 14 Stunden) Rechnung zu tragen ist.

Treten Blutungen auf, sind angemessene Massnahmen (z.B. Transfusion und/oder Hämostase) einzuleiten.

Ein spezifisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar. Die Anwendung von Aktivkohle wurde nicht untersucht, kann jedoch für die Reduktion der Absorption von Edoxaban hilfreich sein.

Auch wenn dies bei Patienten nicht untersucht wurde, könnten Prokoagulanzien wie Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate (aPCCs) oder rekombinanter Faktor VIIa zur Umkehrung der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban in Betracht gezogen werden.

Bei gesunden Freiwilligen stellte ein 3-Faktor-PCC die Thrombinproduktion (AUC für die Thrombinproduktionskurve) wieder her, führte jedoch nicht zur Normalisierung der PT.

Bei den folgenden Substanzen geht man nicht davon aus, dass sie die antikoagulatorischen Wirkungen von Edoxaban aufheben: Protaminsulfat, Vitamin K und Tranexamsäure.

Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AF03

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige antithrombotische Substanzen

Wirkungsmechanismus

Edoxaban ist ein hochselektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, einer Serinprotease der gemeinsamen Endstrecke der Koagulationskaskade. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa sowie die Prothrombinase-Aktivität. Die Inhibition von Faktor Xa in der Gerinnungskaskade führt zur verminderten Bildung von Thrombin, zur Verlängerung der Gerinnungszeit und zur Senkung des Risikos einer Thrombusbildung.

Pharmakodynamik

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Edoxaban treten bereits zum Zeitpunkt der maximalen Edoxaban-Exposition (C_max), d.h. innerhalb von 1 - 2 Stunden nach Applikation der ersten Dosis, ein. Die mittels Anti-Faktor Xa-Test gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit Dosis und Konzentration von Edoxaban.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

PT, INR, aPTT und Anti-Faktor Xa korrelieren linear mit der Edoxaban-Konzentration.

Klinische Wirksamkeit

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern

In der pivotalen Studie ENGAGE AF-TIMI 48 wurden Patienten mit einem mittleren CHADS₂-Wert von 2.8 aufgenommen und in die Behandlungsgruppen Edoxaban oder Warfarin randomisiert. Die Edoxaban-Dosis wurde halbiert, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), niedriges Körpergewicht (≤60 kg) oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron).

Die mediane Expositionsdauer unter Edoxaban betrug 2.5 Jahre. Die mediane Follow-up-Dauer lag bei 2.8 Jahren. In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0) 68.4%.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt waren Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE) kombiniert (Tabelle 1).

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, Per-Protokoll (PP) - Gesamtstudiendauer

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Ereignisse, PP = Per-Protokoll, N = Anzahl der Patienten in der PP-Population, SEE = Systemisches embolisches Ereignis.

^a Ein Patient kann in mehreren Zeilen dargestellt sein.

^b Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition nach Patientenjahren.

^c Der zweiseitige p-Wert basiert auf dem Nicht-Unterlegenheitsbereich von 1.38.

In Subgruppenanalysen bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm, die (aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren) die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, lag die Ereignisrate für den primären Endpunkt bei 2.2% pro Jahr. Im Vergleich dazu betrug die Ereignisrate für die entsprechenden Patienten unter reduzierter Dosis im Warfarin-Arm 2.66% pro Jahr. Verglichen mit den Patienten unter Warfarin betrug die Hazard Ratio (HR) bei Patienten unter Edoxaban 30 mg (reduzierte Dosis bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm) 0.86 (95% KI: 0.66 – 1.13).

Tabelle 2a: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Ischämischer Schlaganfall

Tabelle 2b: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Hämorrhagischer Schlaganfall.

Die Wirksamkeitsdaten für die zuvor festgelegten wichtigsten Subgruppen (ggf. mit entsprechender Dosisreduktion), u.a. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Diabetes oder Komedikation mit P-gp Inhibitoren standen generell im Einklang mit den Ergebnissen für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die im Rahmen der Studie untersuchte Gesamtpopulation.

Bei den vordefinierten kombinierten Endpunkten ergab sich im Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen Edoxaban 60 mg und Warfarin für die Schlaganfall-, SEE- und kardiovaskulär (KV) bedingte Sterblichkeit eine HR von 0.87 (99% KI: 0.76 – 0.99), für MACE eine HR von 0.89 (99% KI: 0.78 – 1.00) und für Schlaganfall, SEE und Gesamtsterblichkeit eine HR von 0.90 (99% KI: 0.80 – 1.01).

Edoxaban führte im Vergleich zu Warfarin zu einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Todesfälle [HR (95% KI): 0.86 (0.77 – 0.97)].

Sicherheit bei Patienten mit NVAF in ENGAGE AF-TIMI 48

Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. Sekundärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere (CRNM) Blutungen.

In Tabelle 3 sind die Blutungsereignisse in der Behandlungsphase zusammengefasst. Bei Patienten unter Edoxaban 60 mg kam es im Vergleich zu Warfarin über alle Blutungskategorien hinweg (schwere Blutung, CRNM und jegliche bestätigte Blutung) zu signifikant weniger Blutungsereignissen (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Blutungsereignisse in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 – Sicherheitsanalyse Behandlungsphase

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit Ereignissen, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation.

^a Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition in Patientenjahren.

^b Intrakranielle Blutung umfasst primären hämorrhagischen Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Epi-/Subduralblutung und ischämischen Schlaganfall mit schwerer hämorrhagischer Konversion. Alle auf den elektronischen Prüfbögen berichteten und von den Experten bestätigten intrakraniellen Blutungsereignisse sind erfasst.

^c «Jegliche bestätigte Blutung» umfasst all jene Blutungen, die vom Experten als klinisch manifest eingestuft wurden.

Hinweis: Ein Patient kann in mehreren Teilkategorien erfasst sein, wenn bei ihm/ihr ein Ereignis dieser Kategorien eingetreten ist. Das erste Ereignis jeder Kategorie fliesst in die Analyse ein.

In Subgruppenanalysen bei Patienten in der 60mg-Behandlungsgruppe, welche die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, trat pro Jahr bei 3.05% der Patienten unter 30 mg Edoxaban und bei 4.85% der Patienten unter Warfarin ein schweres Blutungsereignis auf [HR (95% KI): 0.63 (0.50 – 0.81)].

Patienten, bei welchen eine Kardioversion geplant ist

Es wurde eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindeter Endpunktbewertung (ENSURE-AF) an n=2149 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (mit und ohne Vorbehandlung mit oralen Antikoagulantien), bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Edoxaban (n=1067) mit Enoxaparin/Warfarin (n=1082) (1:1 randomisiert) zu vergleichen. Entsprechend der Kriterien in Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (siehe oben) wurde ggf. eine reduzierte Dosis von 30 mg einmal täglich appliziert. Es wurde eine TEE-geleitete (innerhalb von 3 Tagen nach Einleitung der Antikoagulantientherapie) oder konventionelle Kardioversion (nach mindestens 21 Tagen Vorbehandlung) eingesetzt. Nach erfolgter Kardioversion wurden die Patienten für 28 Tage weiterbehandelt.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt aus allen Schlaganfällen, systemischen embolischen Ereignissen, Myokardinfarkten und kardiovaskulärer Mortalität. Insgesamt traten in der ITT-Population 5 (0.5%) Ereignisse bei Patienten in der Edoxaban-Gruppe und 11 (1.0%) Ereignisse in der Warfarin-Gruppe auf, entsprechend einer Odds Ratio von 0.46 (95%-KI 0.12 – 1.43).

Der primäre Sicherheitsendpunkt setzte sich aus schweren und CRNM-Blutungsereignissen zusammen. Insgesamt traten in der Edoxaban-Gruppe 16 (1.5%) Ereignisse, in der Warfarin-Gruppe 11 (1.0%) Ereignisse auf, entsprechend einer Odds Ratio von 1.48 (95%-KI 0.64 – 3.55).

Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierender TVT und LE

In der pivotalen Studie Hokusai-VTE erhielten 8'292 randomisierte Patienten eine Initialtherapie mit Heparin (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) gefolgt von Edoxaban 60 mg einmal täglich oder dem Komparator. Im Kontrollarm erhielten die Patienten eine Initialtherapie mit Heparin und gleichzeitig Warfarin, titriert auf einen INR-Zielwert von 2.0 bis 3.0, und anschliessend ausschliesslich Warfarin. Die Behandlungsdauer betrug 3-12 Monate und wurde vom Prüfer je nach den klinischen Merkmalen des Patienten festgelegt.

Hämodynamisch instabile Patienten und Patienten, die durch Thrombektomie oder thrombolytische Interventionen behandelt worden waren, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Behandlungsdauer betrug bei 91.6% der Patienten unter Edoxaban und bei 91.4% unter Warfarin mindestens 3 Monate, bei 86.1% unter Edoxaban und bei 85.6% unter Warfarin mindestens 6 Monate sowie bei 40.5% unter Edoxaban und bei 40.4% unter Warfarin 12 Monate.

In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeitdauer im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0) 63.5%.

Bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren wurde Edoxaban in der reduzierten Dosis von 30 mg einmal täglich angewendet: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), Körpergewicht ≤60 kg, gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren.

In der Studie (Tabelle 4) erwies sich Edoxaban über die Behandlungsdauer + 30 Beobachtungstage in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt, rezidivierenden VTE als dem Warfarin nicht unterlegen.

Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus der Studie Hokusai-VTE – Per-Protokoll (PP)^a-Behandlung + 30 Tage^b

Abkürzungen: PP = Per-Protokoll, HR = Hazard Ratio vs. Warfarin; KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der PP-Population, n = Anzahl der Ereignisse

^a PP: Alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten, mit bestätigter TVT- oder LE bei Baseline.

^b Behandlung + 30 Tage: Zeit vom Tag der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zur letzten Gabe plus 30 Tage.

^c Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Symptomatische rezidivierende VTE (d.h. kombinierter Endpunkt bestehend aus TVT, nicht letaler LE und letaler LE).

Von den Patienten, deren Dosis auf 30 mg reduziert wurde (hauptsächlich Patienten mit geringem Körpergewicht und eingeschränkter Nierenfunktion), kam es bei 2.1% der Patienten unter Edoxaban und bei 3.1% unter Warfarin zu rezidivierenden VTE's [HR (95% KI): 0.69 (0.36 – 1.34)].

Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierender VTE und Gesamtmortalität trat bei 3.4% der Patienten im Edoxaban-Arm sowie bei 3.9% im Warfarin-Arm auf [HR (95% KI): 0.87 (0.70 – 1.10)].

Sicherheit bei Patienten mit VTE (TVT und LE) in Hokusai-VTE

In Tabelle 5 sind die Blutungsereignisse während der Behandlungsphase zusammengefasst.

Primärer Sicherheitsendpunkt waren klinisch relevante Blutungen (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen). Diese traten unter Edoxaban signifikant seltener auf als unter Warfarin.

Tabelle 5: Blutungsereignisse in der Studie Hokusai-VTE – Sicherheitsanalyse Behandlungsphase^a

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio vs. Warfarin, KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation, n = Anzahl der Ereignisse, CRNM = klinische relevante nicht schwere Blutung

^a Behandlungsphase: Zeit von der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zu letzten Gabe plus 30 Tage.

In Subgruppenanalysen bei Patienten, welche die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, trat bei 7.9% Patienten unter Edoxaban 30 mg und bei 12.8% der Patienten unter Warfarin eine schwere Blutung oder ein CRNM-Ereignis ein [HR (95% KI): 0.62 (0.44 – 0.86)].

Pharmakokinetik

Absorption

Edoxaban wird nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenplasmaspiegel (C_max) werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 62%. Nahrungsaufnahme erhöht C_max in unterschiedlichem Ausmass, beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) jedoch nur minimal. Edoxaban wurde im Rahmen der Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE im Nüchternzustand oder zu einer Mahlzeit eingenommen.

Edoxaban ist mit einem pH-Wert von 6.0 oder höher schwach löslich. Es wird hauptsächlich im oberen GI-Trakt resorbiert. Daher können Arzneimittel oder Erkrankungen, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magens oder zu einer verstärkten Magenentleerung und Darmmotilität führen, die Lösung und Absorption von Edoxaban beeinträchtigen. Allerdings hatte die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern keine massgeblichen Auswirkungen auf die Edoxaban-Exposition (siehe «Interaktionen»).

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt im Mittel 107 (19.9) l (SD).

Die Plasmaproteinbindung in vitro liegt bei etwa 55%. Bei einmal täglicher Gabe kommt es zu keiner klinisch relevanten Akkumulation von Edoxaban (Akkumulationsverhältnis 1.14). Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Metabolismus

Edoxaban liegt im Plasma hauptsächlich in unveränderter Form vor. Es wird über Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation oder Oxidation durch CYP3A4/5 (<10%) metabolisiert. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und macht bei gesunden Probanden einen Anteil von weniger als 10%an der Gesamtexposition aus. Die Exposition gegenüber anderen Metaboliten beträgt weniger als 5%.

Elimination

Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamtclearance schätzungsweise 22 (±3) l/h. Etwa 50% der absorbierten Dosis werden renal eliminiert. Die restliche Clearance erfolgt über Metabolisierung und biliäre/intestinale Ausscheidung. Die Halbwertzeit beträgt bei oraler Verabreichung 10 - 14 Stunden.

Linearität/Nicht Linearität

Edoxaban zeigt bei gesunden Probanden für Dosierungen von 15 mg bis 60 mg eine etwa dosisproportionale Pharmakokinetik.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht hatte das Alter in einer populations­pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der pivotalen Phase 3-Studie zu NVAF keine zusätzlichen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.

Geschlecht

Unter Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer populations­pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der pivotalen Phase 3-Studie zu NVAF keine zusätzlichen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.

Ethnische Zugehörigkeit

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die Spitzen- und Gesamtexposition bei Patienten asiatischer und nicht asiatischer Herkunft vergleichbar.

Nierenfunktionsstörungen

Die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl > 50 - 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 - 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 32%, 74% bzw. 72% erhöht.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Peritonealdialyse war die Gesamtexposition im Vergleich zu gesunden Probanden um 93% erhöht.

Populationspharmakokinetische Modelle lassen auf eine etwa doppelt so hohe Exposition bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion schliessen.

Hämodialyse: Eine vierstündige Hämodialysesitzung verringerte die Edoxaban-Gesamtexposition um weniger als 10%.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vergleichbar mit jener der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Edoxaban nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Körpergewicht

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren C_max und AUC bei Patienten mit geringem Körpergewicht (Median 55 kg) im Vergleich zu Patienten mit einem hohen Körpergewicht (Median 84 kg) um 40% bzw. 13% erhöht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Eine wiederholte orale Edoxaban-Abgabe in höheren Dosen führte in Primaten zu wunder Haut, wässrigem Stuhlgang und Erbrechen.

Reproduktionstoxikologie

Edoxaban führte in höheren Dosierungen bei Ratten und Kaninchen zu Vaginalblutungen, hatte jedoch keine Wirkungen auf die Reproduktionsleistung elterlicher Ratten.

Bei Ratten wurden keine Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich bei Kaninchen bei einer Dosierung von 200 mg/kg eine erhöhte Inzidenz von Gallenblasenveränderungen und erniedrigten Fetalgewichten. Diese Dosis entspricht etwa dem 65-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 60 mg/Tag basierend auf der Gesamtkörperoberfläche in mg/m². Vermehrte Aborte nach der Nidation traten bei Ratten unter 300 mg/kg/Tag (etwa dem 49-Fachen der MRHD) bzw. bei Kaninchen unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 65-Fachen der MRHD) auf.

Ein signifikanter Anteil von Edoxaban ging in die Milch laktierender Ratten über.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Zulassungsnummer

65149 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG Zürich

Stand der Information

August 2020

Composizione

Principi attivi

Edoxabanum (ut edoxabanum tosylatum).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Mannitolum (E421), amylum pregelificatum, crospovidonum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas (E470b).

Film di rivestimento:

Hypromellosum (e464), macrogolum 8000, titanii dioxidum (e171), talcum, cera carnauba.

Ulteriori sostanze ausiliarie nella:

Compressa pellicolata da 15 mg

Ferrum oxydatum flavum (E172), ferrum oxydatum rubrum (E172)

Compressa pellicolata da 30 mg

Ferrum oxydatum rubrum (E172)

Compressa pellicolata da 60 mg

Ferrum oxydatum flavum (E172)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse pellicolate da 15 mg, 30 mg e 60 mg di edoxabanum (ut edoxabanum tosylatum).

Lixiana 15 mg: compressa pellicolata di forma rotonda, di colore arancione, con impresso «DSC L15».

Lixiana 30 mg: compressa pellicolata di forma rotonda, di colore rosa, con impresso «DSC L30».

Lixiana 60 mg: compressa pellicolata di forma rotonda, di colore giallo, con impresso «DSC L60».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi di ictus ed embolie sistemiche in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV).

Trattamento di pazienti adulti con tromboembolie venose come trombosi venose profonde ed embolie polmonari dopo precedente trattamento con eparina frazionata o non frazionata per 5 giorni.

Profilassi di recidive di tromboembolie venose.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Profilassi di ictus ed embolie sistemiche:

La dose raccomandata è di 60 mg di Lixiana una volta al giorno.

Il trattamento di pazienti con FANV con Lixiana dovrebbe essere temporalmente illimitato.

Trattamento di tromboembolie venose (TEV) come trombosi venose profonde (TVP) ed embolie polmonari (EP) nonché profilassi di recidive di TEV:

La dose raccomandata dopo utilizzo iniziale di eparina frazionata o non frazionata per almeno 5 giorni è di 60 mg di Lixiana una volta al giorno.

La durata della terapia dovrebbe essere valutata rispetto al rischio di sanguinamento dopo un'attenta ponderazione del beneficio del trattamento della TEV inclusa TVP ed EP e per la profilassi di TEV recidivante (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili esperienze per un trattamento della TEV con Lixiana senza trattamento iniziale con eparina.

Nei pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici, la dose raccomandata nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV) come pure nella TEV è di 30 mg di Lixiana una volta al giorno:

• compromissione moderata o grave della funzionalità renale (clearance della creatinina [CrCl] 15-50 ml/min)
• basso peso corporeo ≤60 kg
• utilizzo concomitante dei seguenti inibitori della glicoproteina P (P-gp): ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil.

Prospetto della posologia nella FANV e nella TEV (TVP ed EP)

Modo di somministrazione

Assunzione orale. Lixiana può essere assunto con o senza cibo (vedere «Farmacocinetica»).

Procedura in caso di dimenticanza dell'assunzione

In caso di dimenticanza di una dose di Lixiana, la dose deve essere assunta immediatamente e poi il giorno seguente si deve proseguire con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non si devono assumere due dosi nello stesso giorno.

Passaggio a e da Lixiana

Nei pazienti con FANV e TEV è importante un trattamento continuativo con anticoagulanti. In questo contesto possono subentrare situazioni che richiedono una modifica della terapia anticoagulante.

Cambio di terapia

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

• Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione lieve della funzionalità renale (CrCl >50-80 ml/min).
• In pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave (CrCl 15-50 ml/min), la dose raccomandata è di 30 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»).
• In pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl <15 ml/min) o in pazienti dializzati, l'utilizzo di Lixiana non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

• Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata.
• Lixiana non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
• Lixiana è controindicato in pazienti con patologie epatiche che si accompagnano a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.

Peso corporeo

In pazienti con peso corporeo ≤60 kg, la dose raccomandata è di 30 mg di Lixiana una volta al giorno (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna riduzione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza di Lixiana nei bambini e negli adolescenti.

Sesso

Non è necessaria alcuna riduzione della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Utilizzo concomitante di Lixiana con inibitori della glicoproteina P (P-gp) (vedere anche «Interazioni»)

In pazienti che assumono Lixiana e ricevono in concomitanza ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil, la dose raccomandata è di 30 mg di Lixiana una volta al giorno.

In caso di utilizzo concomitante di amiodarone non è necessaria alcuna riduzione della dose.

L'utilizzo di Lixiana con altri inibitori della P-gp non è stato esaminato.

Utilizzo concomitante di Lixiana con induttori della P-gp

In caso di utilizzo concomitante di rifampicina non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere «Interazioni»).

Pazienti per i quali è prevista una cardioversione

Il trattamento con Lixiana può essere iniziato o proseguito in pazienti già in terapia anticoagulante per i quali viene presa in considerazione una cardioversione.

Prima della cardioversione occorre confermare che il paziente ha assunto Lixiana come prescritto. Nella decisione riguardante l'avvio e la durata del trattamento occorre osservare le linee guida correnti sulla terapia anticoagulante per i pazienti che si sottopongono a cardioversione.

In caso di cardioversione guidata da ecografia transesofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Lixiana deve iniziare almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un'adeguata anticoagulazione (vedere «Proprietà/effetti»). La cardioversione non deve essere effettuata oltre 12 ore dopo l'assunzione di Lixiana nel giorno dell'intervento.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).
• Sanguinamenti clinicamente rilevanti, acuti.
• Patologie epatiche che si accompagnano a una coagulopatia e a un rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.
• Lesioni o condizioni se queste vengono considerate un rischio rilevante per un sanguinamento maggiore. Possono tra l'altro comprendere: ulcerazioni gastrointestinali acute o recenti, neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, lesioni cerebrali o spinali recenti, interventi chirurgici recenti al cervello, al midollo spinale o agli occhi, sanguinamenti intracranici recenti, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali maggiori.
• Utilizzo concomitante di altri anticoagulanti, ad es. eparina non frazionata (UFH), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati eparinici (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, rivaroxaban, apixaban ecc.), tranne che in caso di cambio della terapia anticoagulante con passaggio a o da edoxaban o se UFH viene somministrata a dosi necessarie a mantenere pervio un catetere venoso centrale o arterioso (vedere «Interazioni»).
• Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Rischio di emorragie

Edoxaban aumenta il rischio di sanguinamento e può causare sanguinamenti gravi, potenzialmente fatali. Occorre accertare immediatamente qualsiasi segno di una perdita di sangue. Lixiana deve essere interrotto in pazienti con sanguinamenti acuti, clinicamente rilevanti. Come per altri anticoagulanti, si raccomanda cautela nell'utilizzo di Lixiana in pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento (vedere «Effetti indesiderati»).

L'effetto anticoagulante di edoxaban non può essere monitorato in maniera affidabile con esami di laboratorio tradizionali. I livelli di edoxaban possono essere determinati con un test anti-fattore Xa quantitativo calibrato.

Per edoxaban non è disponibile un antidoto anticoagulante specifico (vedere «Posologia eccessiva»).

Un'emodialisi non contribuisce in maniera significativa alla clearance di edoxaban (vedere «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Rispetto a soggetti con funzionalità renale normale, l'AUC plasmatica in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (CrCl >50-80 ml/min), moderato (CrCl 30-50 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min, non dipendenti da dialisi) è aumentata rispettivamente del 32%, del 74% e del 72% (per la riduzione della dose vedere «Posologia/impiego»).

L'utilizzo di Lixiana non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale terminale (CrCl <15 ml/min) o in pazienti dializzati (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità epatica

L'utilizzo di Lixiana in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica non è raccomandato (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Interruzione dell'anticoagulante prima di interventi chirurgici o di procedure invasive

Qualora sia necessario interrompere un'anticoagulazione per ridurre il rischio di sanguinamento in caso di interventi chirurgici o di altro tipo, Lixiana dovrebbe essere interrotto quanto prima, preferibilmente almeno 24 ore prima dell'intervento.

Nella decisione se eventualmente posticipare un intervento fino a 24 ore dopo l'ultima somministrazione di Lixiana, occorre valutare l'aumentato rischio di sanguinamento rispetto all'urgenza dell'intervento. L'utilizzo di Lixiana dovrebbe essere proseguito dopo l'intervento chirurgico o la procedura invasiva fino all'instaurarsi di un'emostasi adeguata, tenendo conto che l'effetto terapeutico anticoagulante di edoxaban insorge dopo 1-2 ore. Se l'assunzione di medicamenti durante o dopo un intervento chirurgico non è possibile, occorre prendere in considerazione la somministrazione di un anticoagulante parenterale con successivo passaggio alla somministrazione monogiornaliera di Lixiana (vedere «Posologia/impiego»).

Anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

L'esecuzione di interventi quali anestesia spinale/epidurale o puntura lombare durante il trattamento con Lixiana è associata al rischio di ematoma nella sede della puntura, che può provocare compressione del midollo spinale e risultante paralisi. Se nel corso del trattamento con questo medicamento si deve effettuare un intervento di questo genere, occorre adottare precauzioni adeguate contro la possibile insorgenza di disturbi neurologici.

La dose iniziale di Lixiana dovrebbe essere somministrata almeno 2 ore dopo la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare. Se uno di questi interventi viene effettuato dopo l'inizio del trattamento con Lixiana, l'intervento dovrebbe avere luogo non prima di 12 ore dopo l'ultima dose; prima di somministrare la dose successiva dovrebbero essere trascorse almeno 2 ore dall'intervento.

Interazione con altri medicamenti che influenzano l'emostasi

L'utilizzo concomitante di medicamenti che compromettono l'emostasi può aumentare il rischio di sanguinamento. Tra questi si contano l'acido acetilsalicilico (ASA), gli inibitori dell'aggregazione piastrinica di tipo P2Y12, altri inibitori dell'aggregazione piastrinica, i fibrinolitici, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina e gli antireumatici non steroidei (FANS) per uso prolungato (vedere «Interazioni»).

Pazienti con stenosi mitralica o valvole cardiache artificiali

Edoxaban non è stato esaminato in pazienti con valvole cardiache artificiali o stenosi della valvola mitralica da moderata a grave. Pertanto, l'utilizzo di edoxaban in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta, incluso edoxaban, non sono raccomandati per i pazienti con trombosi pregressa in anamnesi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, in pazienti triplo positivi (per Lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), un trattamento con anticoagulanti orali ad azione diretta potrebbe essere associato a un aumento del tasso di recidive di eventi trombotici rispetto a una terapia con antagonisti della vitamina K.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti su edoxaban

Inibitori della P-gp

Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. In studi di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di edoxaban con gli inibitori della P-gp ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di edoxaban. L'utilizzo concomitante di edoxaban con questi inibitori della P-gp richiede una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno (vedere «Posologia/impiego»).

Non è stato esaminato neppure l'utilizzo di edoxaban con amiodarone. In caso di utilizzo concomitante di edoxaban e amiodarone non è necessaria alcuna riduzione della dose.

L'utilizzo di edoxaban con altri inibitori della P-gp non è stato esaminato. Pertanto l'utilizzo concomitante richiede cautela. In alcune circostanze può essere necessario un aggiustamento della dose di edoxaban.

Induttori della P-gp

Rifampicina: rifampicina 600 mg una volta al giorno per 7 giorni con somministrazione monogiornaliera di edoxaban 60 mg al giorno 7 ha ridotto l'AUC di edoxaban del 34% senza effetti evidenti sulla C_max.

Se Lixiana viene somministrato con rifampicina, non sono necessari aggiustamenti della dose.

Substrati della P-gp

Digossina: somministrazioni multiple giornaliere di digossina 0,25 mg con edoxaban 60 mg una volta al giorno nei giorni 8-14 hanno determinato un aumento della C_max di edoxaban del 17% senza effetti significativi sulla AUC o sulla clearance renale allo steady state. Se Lixiana viene somministrato con digossina, non sono necessari aggiustamenti della dose.

Inibitori e induttori del CYP3A4

In soggetti con funzionalità renale normale, meno del 10% della dose di edoxaban somministrata per via orale viene metabolizzato tramite il CYP3A4. Non si prevedono pertanto interazioni con inibitori o induttori del CYP3A4.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti che assumono inibitori o induttori del CYP.

Inibitori della pompa protonica

Esomeprazolo: esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni con singola somministrazione concomitante di edoxaban 60 mg al giorno 5 non ha mostrato alcun effetto sulla AUC di edoxaban, mentre la C_max è diminuita di ca. il 33%.

Se Lixiana viene utilizzato con esomeprazolo, non sono necessari aggiustamenti della dose.

Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, FANS e SSRI/SNRI

Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di edoxaban con altri anticoagulanti è controindicata a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento (vedere «Controindicazioni»).

Acido acetilsalicilico (ASA): la somministrazione concomitante di ASA (100 mg o 325 mg) ed edoxaban ha determinato un prolungamento del tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicamento da solo. L'utilizzo concomitante di ASA ad alto dosaggio (325 mg) ha determinato un aumento della C_max e dell'AUC di edoxaban allo steady state rispettivamente del 35% e del 32%.

Negli studi clinici con edoxaban era consentito l'utilizzo concomitante di ASA (dose bassa <100 mg/die) e ha determinato un aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti, con il rischio di sanguinamento durante il trattamento con edoxaban inferiore rispetto a warfarin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Edoxaban può essere somministrato in concomitanza con ASA a basso dosaggio (<100 mg/die).

Altri inibitori dell'aggregazione piastrinica: Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 era consentito l'utilizzo concomitante in monoterapia di tienopiridine (ad es. clopidogrel) e ha determinato un aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti, con il rischio di sanguinamento durante il trattamento con edoxaban inferiore rispetto a warfarin (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le esperienze sull'utilizzo di edoxaban con una duplice terapia antitrombotica o con fibrinolitici sono molto limitate.

FANS: la somministrazione concomitante di naprossene ed edoxaban ha determinato un aumento del tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicamento da solo. Il naprossene non ha avuto effetti sulla C_max e sull'AUC di edoxaban. Nell'ambito di studi clinici l'utilizzo concomitante di FANS ha determinato un aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti. L'utilizzo prolungato di FANS con edoxaban non è raccomandato.

SSRI/SNRI: come con altri anticoagulanti, è possibile un aumentato rischio di sanguinamento con l'uso concomitante di SSRI o SNRI a causa dell'effetto sui trombociti riportato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti di edoxaban su altri medicamenti

Edoxaban ha aumentato del 28% la C_max della digossina somministrata in concomitanza mentre la AUC si è mantenuta invariata. Edoxaban non ha avuto effetti sulla C_max e sull'AUC della chinidina.

Edoxaban ha ridotto la C_max e l'AUC di verapamil somministrato in concomitanza rispettivamente del 14% e del 16%.

Effetti sui parametri della coagulazione

A seguito dell'inibizione di FXa, edoxaban prolunga i parametri standard della coagulazione come tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le variazioni attese per questi test della coagulazione alla dose terapeutica sono tuttavia minime, soggette a forti oscillazioni e pertanto non adatte a controllare l'effetto anticoagulante di edoxaban.

Nel caso di un sovradosaggio, il prolungamento dei test standard della coagulazione può indicare una sovraesposizione a edoxaban, ma non fornisce indicazioni dei livelli specifici di principio attivo.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

La sicurezza e l'efficacia di edoxaban durante la gravidanza non sono state dimostrate. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Lixiana è controindicato durante la gravidanza a causa della dimostrata permeabilità placentare, del rischio di sanguinamento intrinseco e della possibile tossicità per la riproduzione di edoxaban.

Pazienti in età fertile

In pazienti in età fertile, edoxaban dovrebbe essere utilizzato solo con una contraccezione efficace.

Allattamento

Nell'essere umano non è stata esaminata una possibile escrezione di edoxaban nel latte materno. Tuttavia, dati di studi sugli animali indicano che edoxaban passa nel latte materno. Pertanto Lixiana è controindicato durante l'allattamento. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o cessare o rinunciare al trattamento con edoxaban.

Fertilità

Non sono disponibili studi specifici con edoxaban su un possibile effetto sulla fertilità umana. Uno studio sulla fertilità in ratti maschi e femmine non ha mostrato alcun effetto (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, ci si attende che Lixiana non abbia effetti o abbia effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il riassunto dei dati di sicurezza per edoxaban 60 mg si basa sui dati di 7'012 pazienti dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e sui dati di 4'118 pazienti dello studio Hokusai-VTE. L'esposizione totale media a edoxaban 60 mg (inclusa la dose ridotta di 30 mg) è stata di 2.5 anni e di 251 giorni.

Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 condotto su pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), sono stati osservati effetti indesiderati in un totale di 2'256 pazienti (32.2%) trattati con edoxaban 60 mg (dose ridotta 30 mg). Gli effetti indesiderati più frequenti relativamente ai sanguinamenti nel corso del trattamento con edoxaban 60 mg valutati da specialisti sono stati sanguinamenti dei tessuti molli cutanei (3.8%), sanguinamenti del tratto gastrointestinale inferiore (2.7%) e sangue dal naso (2.6%).

Nello studio Hokusai-VTE, gli effetti indesiderati hanno interessato un totale di 1'249 pazienti (30.3%) trattati con edoxaban 60 mg (dose ridotta 30 mg). Gli effetti indesiderati più frequenti relativamente ai sanguinamenti nel corso del trattamento con edoxaban 60 mg sono stati sanguinamenti vaginali (9.0%), sanguinamenti dei tessuti molli cutanei (5.9%) e sangue dal naso (4.7%).

I sanguinamenti possono presentarsi in qualunque sede e possono essere gravi e, in determinate circostanze, fatali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri effetti indesiderati frequenti con edoxaban sono stati anemia, eruzione cutanea e risultati anomali alle prove di funzionalità epatica.

Elenco degli effetti indesiderati

Segue un riepilogo degli effetti indesiderati emersi nei due studi cardine di fase 3, combinati per entrambe le indicazioni. Gli effetti indesiderati sono ordinati per classe sistemico-organica e per frequenza (secondo il MedDRA):

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), casi isolati (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Riepilogo degli effetti collaterali nella TEV e nella FANV

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: shock anafilattico, edema allergico.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: sanguinamento intracranico.

Raro: sanguinamento subaracnoideo, sanguinamenti subdurali.

Patologie dell'occhio

Non comune: sanguinamenti della congiuntiva/sclera, sanguinamento intraoculare.

Patologie cardiache

Raro: emorragia pericardica.

Patologie vascolari

Non comune: altri sanguinamenti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi.

Non comune: emottisi.

Patologie del tratto gastrointestinale

Comune: sanguinamenti del tratto gastrointestinale inferiore, sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, sanguinamenti orali e/o faringei, dolore addominale.

Raro: sanguinamenti retroperitoneali.

Patologie epatobiliari

Comune: valori aumentati della bilirubina ematica, gamma-glutamiltransferasi aumentata.

Non comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata, transaminasi aumentate.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: sanguinamenti della cute e/o dei tessuti molli, eruzione cutanea.

Non comune: orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: sanguinamento intramuscolare (nessuna sindrome compartimentale), sanguinamento intrarticolare.

Patologie renali e urinarie

Comune: ematuria macroscopica/sanguinamento uretrale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: sanguinamenti vaginali¹.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sanguinamento in sede di puntura.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: sanguinamento in sede d'intervento.

Raro: sanguinamenti post-operatori.

¹ I tassi di segnalazione si basano sulla percentuale femminile delle popolazioni degli studi clinici. Sanguinamenti vaginali sono stati segnalati comunemente in donne di età ≤50 anni e non comunemente in donne >50 anni.

L'utilizzo di edoxaban può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti evidenti o occulti in qualsiasi tessuto od organo, che possono provocare un'anemia post-emorragica. Sintomi e gravità variano a seconda della localizzazione e dell'entità del sanguinamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio di edoxaban può provocare sanguinamenti. Le esperienze con casi di sovradosaggio sono estremamente limitate.

In caso di sovradosaggio, a seconda della situazione clinica si dovrebbe interrompere edoxaban o rimandare la somministrazione successiva tenendo conto dell'emivita (t_½) di edoxaban (10-14 ore).

Qualora si manifestino sanguinamenti, occorre intraprendere misure adeguate (ad es. trasfusione o emostasi).

Non è disponibile un antidoto specifico per edoxaban. L'utilizzo di carbone attivo non è stato esaminato, ma può essere utile per ridurre l'assorbimento di edoxaban.

Benché ciò non sia stato esaminato nei pazienti, procoagulanti come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), i concentrati di complesso protrombinico attivato (aPCC) o il fattore VIIa ricombinante potrebbero essere presi in considerazione per invertire l'effetto anticoagulante di edoxaban.

In volontari sani, un PCC a 3 fattori ha ripristinato la produzione di trombina (AUC per la curva di produzione di trombina) ma non ha normalizzato il PT.

Per le seguenti sostanze, non si prevede che possano neutralizzare gli effetti anticoagulanti di edoxaban: protamina solfato, vitamina K e acido tranexamico.

Un'emodialisi non contribuisce in misura significativa alla clearance di edoxaban.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AF03

Categoria farmacoterapeutica: altre sostanze antitrombotiche

Meccanismo d'azione

Edoxaban è un inibitore diretto, reversibile e altamente selettivo del fattore Xa, una serin proteasi della via finale comune della cascata della coagulazione. Edoxaban inibisce il fattore Xa libero e l'attività della protrombinasi. L'inibizione del fattore Xa nella cascata della coagulazione determina una minore formazione di trombina, l'aumento del tempo di coagulazione e la riduzione del rischio di formazione di trombi.

Farmacodinamica

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di edoxaban insorgono già al momento dell'esposizione massima a edoxaban (C_max), ovvero entro 1-2 ore dalla somministrazione della prima dose. Gli effetti farmacodinamici misurati mediante il test anti-fattore Xa sono prevedibili e sono correlati con la dose e la concentrazione di edoxaban.

Nessi farmacocinetici/farmacodinamici

PT, INR, aPTT e anti-fattore Xa mostrano una correlazione lineare con la concentrazione di edoxaban.

Efficacia clinica

Profilassi di ictus ed embolie sistemiche nella fibrillazione atriale non valvolare

Nello studio cardine ENGAGE AF-TIMI 48 sono stati inclusi pazienti con un valore CHADS₂ medio di 2.8, randomizzati ai gruppi di trattamento con edoxaban o warfarin. La dose di edoxaban è stata dimezzata in presenza di uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione moderata della funzionalità renale (CrCl 30-50 ml/min), basso peso corporeo (≤60 kg) o utilizzo concomitante di specifici inibitori della P-gp (verapamil, chinidina, dronedarone).

La durata mediana di esposizione durante il trattamento con edoxaban è stata di 2.5 anni. La durata mediana del follow-up è stata di 2.8 anni. Nel gruppo warfarin, il tempo mediano nell'intervallo terapeutico (INR 2.0-3.0) è stato del 68.4%.

L'endpoint primario di efficacia era rappresentato da ictus ed eventi di embolia sistemica (ESS) combinati (tabella 1).

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio ENGAGE AF-TIMI 48, per protocollo (PP) – Durata totale dello studio

Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio rispetto a warfarin, IC = intervallo di confidenza, n = numero di eventi, PP = per protocollo, N = numero di pazienti nella popolazione PP, SEE = evento di embolia sistemica.

^a Un paziente può essere rappresentato su più righe.

^b Il tasso di eventi (%/anno) è calcolato a partire dal numero di eventi diviso per l'esposizione in anni-paziente.

^c Il valore di p bilaterale si basa sull'intervallo di non inferiorità di 1.38.

In analisi di sottogruppo su pazienti nel braccio di trattamento con 60 mg che (a causa di un peso corporeo ≤60 kg, di compromissione moderata della funzionalità renale o di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp) hanno ricevuto la dose ridotta di 30 mg, il tasso di eventi per l'endpoint primario è risultato pari al 2.2% all'anno. A titolo di confronto, il tasso di eventi per i pazienti corrispondenti in trattamento con dose ridotta nel braccio con warfarin è stato del 2.66% all'anno. Rispetto ai pazienti trattati con warfarin, l'Hazard Ratio (HR) per i pazienti trattati con edoxaban 30 mg (dose ridotta per i pazienti del braccio di trattamento con 60 mg) è risultato pari a 0.86 (IC 95%: 0.66-1.13).

Tabella 2a: Risultati di efficacia dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 a base alla funzionalità renale, ictus ischemico

Tabella 2b: Risultati di efficacia dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 in base alla funzionalità renale, ictus emorragico.

I dati di efficacia per i principali sottogruppi definiti a priori (ev. con corrispondente riduzione della dose), inclusi età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, ictus o TIA in anamnesi, diabete o terapia concomitante con inibitori della P-gp, sono stati generalmente in linea con i risultati per l'endpoint primario di efficacia della popolazione totale presa in esame nell'ambito dello studio.

Per gli endpoint combinati definiti a priori, dal confronto tra i gruppi di trattamento con edoxaban 60 mg vs warfarin è emerso un HR di 0.87 (IC 99%: 0.76-0.99) per la mortalità dovuta a ictus, EES e cause cardiovascolari (CV), un HR di 0.89 (IC 99%: 0.78-1.00) per i MACE e un HR di 0.90 (IC 99%: 0.80-1.01) per ictus, EES e mortalità globale.

Rispetto a warfarin, edoxaban ha determinato un più basso tasso di decessi cardiovascolari [HR (IC 95%): 0.86 (0.77-0.97)].

Sicurezza nei pazienti con FANV in ENGAGE AF-TIMI 48

L'endpoint primario di sicurezza era rappresentato dai sanguinamenti maggiori. L'endpoint secondario di sicurezza era costituito dai sanguinamenti maggiori o dai sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM).

Nella tabella 3 sono riepilogati gli eventi di sanguinamento nella fase di trattamento. Per tutte le categorie di sanguinamento (maggiore, CRNM e qualsiasi sanguinamento confermato), nei pazienti trattati con 60 mg è stata osservata una riduzione significativa degli eventi di sanguinamento rispetto a warfarin (vedere tabella 3).

Tabella 3: Eventi di sanguinamento nello studio ENGAGE AF-TIMI 8 – Analisi di sicurezza relativa alla fase di trattamento

Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio rispetto a warfarin, IC = intervallo di confidenza, n = numero di pazienti con eventi, N = numero di pazienti nella popolazione di sicurezza.

^a Il tasso di eventi (%/anno) è calcolato a partire dal numero di eventi diviso per l'esposizione in anni-paziente.

^b Il sanguinamento intracranico comprende l'ictus emorragico primario, il sanguinamento subaracnoideo, il sanguinamento epidurale/subdurale e l'ictus ischemico con cardioversione emorragica grave. Sono stati registrati tutti gli eventi di sanguinamento intracranico segnalati sui questionari elettronici e confermati dagli esperti.

^c «Qualsiasi sanguinamento confermato» comprende tutti i sanguinamenti classificati dall'esperto come clinicamente manifesti.

Nota: un paziente può figurare in più categorie parziali, se ha manifestato un evento di queste categorie. Il primo evento di ciascuna categoria viene incluso nell'analisi.

In analisi di sottogruppo su pazienti nel gruppo di trattamento con 60 mg, che hanno ricevuto la dose ridotta di 30 mg, si è verificato un evento di sanguinamento maggiore all'anno nel 3.05% dei pazienti trattati con edoxaban e nel 4.85% dei pazienti trattati con warfarin [HR (IC 95%): 0.63 (0.50-0.81)].

Pazienti per i quali è prevista una cardioversione

È stato effettuato uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli endpoint (ENSURE-AF), su n=2149 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (con o senza precedente trattamento con anticoagulanti orali) per i quali era in programma una cardioversione, al fine di confrontare edoxaban (n=1067) con enoxaparina/warfarin (n=1082) (randomizzazione in rapporto 1:1). Quando necessario è stata somministrata una dose ridotta di 30 mg una volta al giorno in conformità con i criteri dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (vedere sopra). È stata praticata una cardioversione guidata da TEE (nei 3 giorni successivi all'avvio della terapia anticoagulante) o una cardioversione convenzionale (dopo almeno 21 giorni di pre-trattamento). Dopo la cardioversione, i pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento per 28 giorni.

L'endpoint primario di efficacia era rappresentato dall'endpoint combinato del totale di ictus, eventi di embolia sistemica, infarti miocardici e mortalità cardiovascolare. Complessivamente, nella popolazione ITT si sono verificati 5 (0.5%) eventi nel gruppo edoxaban e 11 (1.0%) eventi nel gruppo warfarin, per un odds ratio di 0.46 (IC 95% 0.12-1.43).

L'endpoint primario di sicurezza si componeva di eventi di sanguinamento maggiore e CRNM. In totale si sono verificati 16 (1.5%) eventi nel gruppo edoxaban e 11 (1.0%) eventi nel gruppo warfarin, per un odds ratio di 1.48 (IC 95% 0.64-3.55).

Trattamento del TEV e profilassi della EP e delle recidive di TVP

Nello studio cardine Hokusai-VTE, 8'292 pazienti randomizzati hanno ricevuto una terapia iniziale con eparina (enoxaparina o eparina non frazionata), seguita da edoxaban 60 mg una volta al giorno o dal comparatore. I pazienti del braccio di controllo hanno ricevuto una terapia iniziale con eparina e contemporaneamente warfarin con titolazione a un INR target di 2.0-3.0 e successivamente solo warfarin. Il trattamento ha avuto una durata di 3-12 mesi, stabilita dallo sperimentatore sulla base delle caratteristiche cliniche del paziente.

I pazienti emodinamicamente instabili e i pazienti che erano stati trattati con trombectomia o interventi trombolitici sono stati esclusi dallo studio.

La durata del trattamento è stata di almeno 3 mesi nel 91.6% dei pazienti trattati con edoxaban e nel 91,4% dei pazienti trattati con warfarin, di almeno 6 mesi nell'86.1% dei pazienti trattati con edoxaban e nell'85.6% dei pazienti trattati con warfarin e di 12 mesi nel 40.5% dei pazienti trattati con edoxaban e del 40.4% dei pazienti trattati con warfarin.

Nel gruppo warfarin, il tempo mediano nell'intervallo terapeutico (INR 2.0-3.0) è stato del 63.5%.

Edoxaban è stato utilizzato alla dose ridotta di 30 mg una volta al giorno in pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione moderata della funzionalità renale (CrCl 30-50 ml/min), peso corporeo ≤60 kg, uso concomitante di specifici inibitori della P-gp.

Nello studio (tabella 4), edoxaban si è dimostrato non inferiore a warfarin per la durata del trattamento + 30 giorni di osservazione relativamente all'endpoint primario di efficacia, le recidive di TEV.

Tabella 4: Dati di efficacia dello studio Hokusai-VTE – Trattamento per protocollo (PP)^a + 30 giorni^b

Abbreviazioni: PP = per protocollo, HR = Hazard Ratio vs warfarin; IC = intervallo di confidenza, N = numero di pazienti nella popolazione PP, n = numero di eventi

^a PP: tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno 1 dose del preparato sperimentale, con TVP o EP confermata al basale.

^b Trattamento + 30 giorni: tempo dal giorno della prima somministrazione del preparato sperimentale fino all'ultima somministrazione più 30 giorni.

^c Endpoint primario di efficacia: recidiva sintomatica di TEV (ovvero endpoint combinato costituito da TVP, EP non fatale ed EP fatale).

Tra i pazienti trattati alla dose ridotta di 30 mg (principalmente pazienti con basso peso corporeo e compromissione della funzionalità renale), nel 2.1% dei pazienti in trattamento con edoxaban e nel 3.1% dei pazienti in trattamento con warfarin sono state osservate recidive di TEV [HR (IC 95%): 0.69 (0.36-1.34)].

L'endpoint secondario combinato, costituito da recidive di TEV e mortalità globale, ha interessato il 3.4% dei pazienti del braccio edoxaban e il 3.9% del braccio warfarin [HR (IC 95%): 0.87 (0.70-1.10)].

Sicurezza nei pazienti con TEV (TVP ed EP) in Hokusai-VTE

Nella tabella 5 sono riepilogati gli eventi di sanguinamento durante la fase di trattamento.

L'endpoint primario di sicurezza era rappresentato dai sanguinamenti clinicamente rilevanti (maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti), che si sono manifestati con frequenza significativamente più rara con edoxaban rispetto a warfarin.

Tabella 5: Eventi di sanguinamento nello studio Hokusai-TEV – Analisi di sicurezza relativa alla fase di trattamento^a

Abbreviazioni: HR = Hazard Ratio vs warfarin, IC = intervallo di confidenza, N = numero di pazienti nella popolazione di sicurezza, n = numero di eventi, CRNM = sanguinamento maggiore non clinicamente rilevante

^a Fase di trattamento: tempo dalla prima somministrazione del preparato sperimentale fino all'ultima somministrazione più 30 giorni.

In analisi di sottogruppo su pazienti che hanno ricevuto la dose ridotta di 30 mg, nel 7.9% dei pazienti in trattamento con edoxaban 30 mg e nel 12.8% dei pazienti in trattamento con warfarin si è verificato un sanguinamento maggiore o un evento CRNM [HR (IC 95%): 0.62 (0.44-0.86)].

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, edoxaban viene assorbito rapidamente; il picco dei livelli plasmatici (C_max) viene raggiunto entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 62% circa. L'assunzione di cibo aumenta la C_max in misura variabile, ma ha un effetto soltanto minimo sull'esposizione totale (AUC). Nell'ambito degli studi ENGAGE AF-TIMI 48 e Hokusai-VTE, edoxaban è stato assunto a digiuno o a un pasto.

Edoxaban è scarsamente solubile a un pH di 6.0 o superiore. Viene assorbito principalmente nel tratto GI superiore. Pertanto, i medicamenti o le patologie che determinano un aumento del valore gastrico di pH o un maggiore svuotamento gastrico e una maggiore motilità intestinale possono compromettere la soluzione e l'assorbimento di edoxaban. La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica non ha avuto effetti determinanti sull'esposizione ad edoxaban (vedere «Interazioni»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione è mediamente pari a 107 (19.9) l (DS).

Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è del 55% circa. In caso di somministrazione monogiornaliera non si verifica alcun accumulo clinicamente rilevante di edoxaban (rapporto di accumulo 1.14). Le concentrazioni allo steady state vengono raggiunte entro 3 giorni.

Metabolismo

Edoxaban è presente nel plasma prevalentemente in forma immodificata. Viene metabolizzato per idrolisi (mediata dalla carbossilesterasi 1), coniugazione od ossidazione da parte del CYP3A4/5 (< 10%). Il principale metabolita formato per idrolisi (M-4) è attivo e in soggetti sani rappresenta meno del 10% dell'esposizione totale. L'esposizione agli altri metaboliti è inferiore al 5%.

Eliminazione

In soggetti sani la stima della clearance totale è pari a 22 (±3) l. Il 50% circa della dose assorbita viene eliminato per via renale. La clearance restante avviene per metabolizzazione ed escrezione biliare/intestinale. L'emivita in caso di somministrazione orale è di 10-14 ore.

Linearità/non linearità

In soggetti sani, per posologie da 15 mg a 60 mg, edoxaban presenta una farmacocinetica all'incirca proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo, l'età non ha avuto alcun effetto aggiuntivo clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di edoxaban nell'ambito di un'analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio cardine di fase 3 sulla FANV.

Sesso

Tenendo conto del peso corporeo, il sesso non ha avuto alcun effetto aggiuntivo clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di edoxaban nell'ambito di un'analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio di fase 3 nella FANV.

Appartenenza etnica

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48, l'esposizione massima e totale in pazienti asiatici e non asiatici sono risultate comparabili.

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (CrCl >50-80 ml/min), moderato (CrCl 30-50 ml/min) e grave (CrCl <30 ml/min, ma non dipendenti da dialisi), l'AUC plasmatica è risultata aumentata rispettivamente del 32%, del 74% e del 72% rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

In pazienti con insufficienza renale terminale sotto dialisi peritoneale, l'esposizione totale è risultata aumentata del 93% rispetto ai soggetti sani.

I modelli di farmacocinetica di popolazione indicano un'esposizione pressoché doppia in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (CrCl 15-29 ml/min) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale.

Emodialisi: una seduta di emodialisi di quattro ore ha determinato una riduzione inferiore al 10% dell'esposizione totale a edoxaban.

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo da lieve a moderato della funzionalità epatica, la farmacocinetica e la farmacodinamica sono risultate comparabili con quelle del corrispondente gruppo di controlli sani. Edoxaban non è stato esaminato in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (vedere «Posologia/impiego»).

Peso corporeo

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 nella FANV, la C_max e l'AUC nei pazienti con basso peso corporeo (mediana 55 kg) sono risultate aumentate rispettivamente del 40% e del 13% rispetto ai pazienti con peso corporeo elevato (mediana 84 kg).

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, fototossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Nei primati, una somministrazione orale ripetuta di edoxaban a dosi elevate ha provocato lesioni cutanee, evacuazioni acquose e vomito.

Tossicologia per la riproduzione

Nei ratti e nei conigli, edoxaban a posologie elevate ha determinato emorragie vaginali ma non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva dei ratti genitori.

Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Negli studi sulla riproduzione negli animali, a una posologia di 200 mg/kg i conigli hanno evidenziato una maggiore incidenza di anomalie della colecisti e di basso peso fetale. Questa dose corrisponde a circa 65 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 60 mg/die sulla base della superficie corporea totale in mg/m². Un aumento degli aborti post-annidamento è stato osservato nei ratti a 300 mg/kg/die (circa 49 volte la MRHD) e nei conigli a 200 mg/kg/die (circa 65 volte la MRHD).

Una percentuale significativa di edoxaban è passata nel latte di femmine di ratto che allattavano.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari per l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Particolari misure precauzionali per l'eliminazione

Nessuna.

Numero dell'omologazione

65149 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG Zurigo

Stato dell'informazione

Agosto 2020

Composition

Principes actifs

Edoxabanum (ut Edoxabanum tosylatum).

Excipients

Noyau du comprimé:

Mannitolum (E421), Amylum pregelificatum, Crospovidonum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas (E470b).

Enrobage:

Hypromellosum (E464), Macrogolum 8000, Titanii dioxidum (E171), Talcum, Cera carnauba.

Excipients supplémentaires dans:

Comprimé pelliculé de 15 mg

Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Comprimé pelliculé de 30 mg

Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Comprimé pelliculé de 60 mg

Ferrum oxydatum flavum (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 15 mg, 30 mg et 60 mg Edoxabanum (ut Edoxabanum tosylatum).

Lixiana 15 mg: comprimés pelliculés orange, ronds et portant la mention «DSC L15» sur l'une des faces.

Lixiana 30 mg: comprimés pelliculés roses, ronds et portant la mention «DSC L30» sur l'une des faces.

Lixiana 60 mg: comprimés pelliculés jaunes, ronds et portant la mention «DSC L60» sur l'une des faces.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV).

Traitement de patients adultes atteints de thromboembolies veineuses telles que thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires suite à un traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant 5 jours.

Prévention de la récidive des thromboembolies veineuses.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques

La posologie recommandée est de 60 mg de Lixiana une fois par jour.

Le traitement par Lixiana des patients avec FANV doit être effectué de manière illimitée.

Traitement des thromboembolies veineuses (TEV), telles que thromboses veineuses profondes (TVP) et embolies pulmonaires (EP), ainsi que prévention de la récidive des TEV:

La posologie recommandée après traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant au moins 5 jours est de 60 mg de Lixiana une fois par jour.

La durée du traitement devrait être déterminée après une évaluation soigneuse du bénéfice associé au traitement des TEV, y compris des TVP et des EP et de la prévention de la récidive des TEV, par rapport au risque hémorragique (cf. «Mises en garde et précautions»).

On ne dispose pas d'expériences relatives à un traitement de la TEV par Lixiana sans traitement préalable par héparine.

Chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants, la posologie recommandée est de 30 mg de Lixiana une fois par jour aussi bien en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) que de TEV:

• Altération de la fonction rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] 15 - 50 ml/min)
• Faible poids corporel ≤60 kg
• Utilisation concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) suivants: ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil

Vue d'ensemble de la posologie en cas de FANV et de TEV (TVP et EP)

Mode d'administration

Prise par voie orale. Lixiana peut être pris avec ou sans nourriture (cf. «Pharmacocinétique»).

Conduite à tenir en cas d'oubli d'une dose

En cas d'oubli d'une dose de Lixiana, prendre immédiatement la dose oubliée et poursuivre le traitement le lendemain avec la dose recommandée d'une prise de Lixiana par jour. Ne pas prendre deux doses le même jour.

Passage à et de Lixiana

L'administration d'un traitement anticoagulant en continu est importante chez les patients avec FANV et TEV. Des situations nécessitant une modification du traitement anticoagulant peuvent alors se présenter.

Substitution du médicament

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

• Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère (ClCr> 50 – 80 ml/min), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale modérée ou sévère (ClCr 15 – 50 ml/min), la posologie recommandée est de 30 mg de Lixiana une fois par jour (cf. «Pharmacocinétique»).
• Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min) ou chez les patients dialysés, un traitement par Lixiana n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

• Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique sévère, un traitement par Lixiana n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• Chez les patients atteints d'une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, un traitement par Lixiana est contre-indiqué.

Poids corporel

Chez les patients dont le poids est ≤60 kg, la posologie recommandée est de 30 mg de Lixiana une fois par jour (cf. «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucune réduction de la posologie n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité de Lixiana chez les enfants et les adolescents.

Sexe

Aucune réduction de la posologie n'est nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).

Co-administration de Lixiana avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) (voir également «Interactions»).

En cas de prise concomitante de Lixiana et de ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil, la posologie recommandée est de 30 mg de Lixiana une fois par jour.

Lors de l'administration concomitante d'amiodarone, aucune réduction de la posologie n'est nécessaire.

L'utilisation de Lixiana avec d'autres inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée.

Co-administration de Lixiana avec des inducteurs de la P-gp

Lors de l'administration concomitante de rifampicine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (cf. «Interactions»).

Patients chez lesquels une cardioversion est prévue

Le traitement par Lixiana peut être instauré ou poursuivi chez les patients déjà sous anticoagulants chez lesquels une cardioversion est envisagée.

Avant de procéder à la cardioversion, il faut avoir la confirmation que le patient a pris Lixiana selon les prescriptions. Lors de la décision concernant l'instauration et la durée du traitement, il faut respecter les directives usuelles relatives au traitement anticoagulant chez les patients qui doivent subir une cardioversion.

Lors d'une cardioversion guidée par échocardiographie transœsophagienne (ETO) chez des patients qui n'ont pas été traités au préalable par des anticoagulants, le traitement par Lixiana doit être instauré au moins 4 heures avant la cardioversion, afin de garantir une anticoagulation adéquate (cf. «Propriétés/Effets»). La cardioversion ne doit pas être effectuée plus de 12 heures après la prise de Lixiana le jour de l'intervention.

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (cf. «Composition»).
• Hémorragies aiguës, cliniquement significatives.
• Maladies hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif.
• Lésions ou maladies, si considérées comme étant à risque significatif d'hémorragie majeure. Cela peut comprendre: ulcération gastro-intestinale aiguë ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque hémorragique, lésions cérébrales ou rachidiennes récentes, interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou ophtalmiques récentes, hémorragies intracrâniennes récentes, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales.
• Utilisation concomitante d'autres anticoagulants, tels que p.ex. héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l'héparine (fondaparinux etc.), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran étexilate, rivaroxaban, apixaban etc.), sauf dans le cas de la substitution du traitement anticoagulant par édoxaban ou vice versa ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d'un cathéter veineux central ou artériel (cf. «Interactions»).
• Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique

L'édoxaban augmente le risque hémorragique et peut provoquer des hémorragies majeures, potentiellement fatales. Tout signe de perte de sang doit être immédiatement examiné. Chez les patients présentant des hémorragies majeures cliniquement significatives, le traitement par Lixiana doit être arrêté. Comme avec d'autres anticoagulants, Lixiana doit être administré avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique accru (cf. «Effets indésirables»).

L'effet anticoagulant de l'édoxaban ne peut pas être surveillé de manière fiable au moyen des analyses biologiques classiques. Les concentrations d'édoxaban peuvent être déterminées à l'aide d'un test quantitatif anti-facteur Xa étalonné.

Aucun antidote anticoagulant spécifique n'est disponible pour l'édoxaban (cf. «Surdosage»).

Une hémodialyse ne contribue pas significativement à la clairance de l'édoxaban (cf. «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction rénale

Par comparaison aux sujets présentant une fonction rénale normale, chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale légers (ClCr > 50 – 80 ml/min), modérés (ClCr 30 – 50 ml/min) et sévères (ClCr < 30 ml/min, non soumis à dialyse), l'ASC plasmatique était augmentée de respectivement 32%, 74% et 72% (cf. «Posologie/Mode d'emploi» pour la réduction de la posologie).

L'utilisation de Lixiana n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min) ou chez les patients dialysés (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction hépatique

L'utilisation de Lixiana n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Arrêt de l'anticoagulant avant les interventions chirurgicales ou les gestes invasifs

Si une anticoagulation doit être arrêtée pour réduire le risque hémorragique en cas d'interventions chirurgicales ou d'autres gestes, Lixiana doit être interrompu le plus rapidement possible, de préférence au moins 24 heures avant l'intervention.

Pour décider s'il faut différer une intervention pour attendre que 24 heures se soient écoulées depuis la dernière administration de Lixiana, il faut évaluer la majoration du risque hémorragique au regard de l'urgence de l'intervention. Le traitement par Lixiana doit être poursuivi après l'intervention chirurgicale ou le geste invasif dès qu'une hémostase adéquate a été obtenue. Il faut alors tenir compte du fait que l'effet thérapeutique anticoagulant de l'édoxaban s'installe après 1 à 2 heures. Si la prise de médicaments pendant ou après une intervention chirurgicale n'est pas possible, il faut envisager l'administration d'un anticoagulant parentéral suivi d'un passage à l'administration de Lixiana une fois par jour (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Anesthésie rachidienne/péridurale ou ponction lombaire

La réalisation de gestes tels qu'une anesthésie rachidienne/péridurale ou une ponction lombaire pendant le traitement par Lixiana est associée à un risque d'hématome au site de ponction, pouvant entraîner une compression rachidienne et, par conséquent, une paralysie. Si une telle intervention doit être réalisée lors d'un traitement avec ce médicament, il faut prendre des dispositions suffisantes pour parer à la survenue éventuelle de troubles neurologiques.

La dose initiale de Lixiana doit être administrée au moins 2 heures après le retrait du cathéter péridural ou après la ponction lombaire. Si l'une de ces interventions est prévue après le début du traitement par Lixiana, elle devra être réalisée au moins 12 heures après la dernière dose; après l'intervention, au moins 2 heures doivent s'écouler avant l'administration de la dose suivante.

Interaction avec d'autres médicaments affectant l'hémostase

L'administration concomitante de médicaments affectant l'hémostase peut augmenter le risque hémorragique. Ils comprennent l'acide acétylsalicylique (AAS), les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire de type P2Y₁₂, d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, les fibrinolytiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) administrés au long cours (cf. «Interactions»).

Patients atteints de sténose mitrale ou porteurs de valves cardiaques artificielles

L'édoxaban n'a pas été étudié chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles ou atteints de sténose mitrale modérée à sévère. L'utilisation de l'édoxaban n'est par conséquent pas recommandée chez ces patients.

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe, y compris l'édoxaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par les anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Interactions

Influence d'autres médicaments sur l'édoxaban

Inhibiteurs de la P-gp

L'édoxaban est un substrat de la P-gp, transporteur d'efflux. Dans le cadre d'études pharmacocinétiques, l'administration concomitante d'édoxaban et des inhibiteurs de la P-gp ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de l'édoxaban. L'administration concomitante d'édoxaban et de ces inhibiteurs de la P-gp nécessite une réduction de la posologie à 30 mg une fois par jour (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Par ailleurs, l'administration concomitante d'édoxaban et d'amiodarone a été étudiée et aucune réduction de la posologie n'est nécessaire dans ce cas.

L'utilisation de Lixiana avec d'autres inhibiteurs de la P-gp n'a pas été étudiée. L'administration concomitante doit donc être effectuée avec prudence. Un ajustement de la posologie d'édoxaban peut éventuellement être nécessaire.

Inducteurs de la P-gp

Rifampicine: l'administration de 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 7 jours, associée à la prise quotidienne unique de 60 mg d'édoxaban au jour 7, a entraîné une réduction de l'ASC de 34% sans influence évidente sur la C_max.

Lors de l'administration concomitante de rifampicine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Substrats de la P-gp

Digoxine: des administrations quotidiennes répétées de digoxine 0.25 mg associées à l'administration de 60 mg d'édoxaban une fois par jour aux jours 8-14 ont entraîné une augmentation de 17% de la C_max de l'édoxaban, sans influence significative sur l'ASC ou sur la clairance rénale à l'état d'équilibre. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire lors de l'administration concomitante de Lixiana et de digoxine.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

Chez des sujets présentant une fonction rénale normale, moins de 10% de la dose d'édoxaban administrée par voie orale sont métabolisés par le CYP3A4. C'est pourquoi des interactions ne sont pas à craindre avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients qui prennent des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Ésoméprazole: l'administration d'ésoméprazole 40 mg une fois par jour pendant 5 jours et l'administration concomitante unique d'édoxaban 60 mg au jour 5 n'ont pas eu d'influence sur l'ASC de l'édoxaban, tandis que la C_max a diminué d'env. 33%.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire lors de l'administration concomitante de Lixiana et d'ésoméprazole.

Anticoagulants, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, AINS et ISRS/IRSN

Anticoagulants: l'administration concomitante d'édoxaban et d'autres anticoagulants est contre-indiquée en raison du risque hémorragique accru (cf. «Contre-indications»).

Acide acétylsalicylique (AAS): par rapport à chaque médicament administré seul, l'administration concomitante d'AAS (100 mg ou 325 mg) et d'édoxaban a entraîné un allongement du temps de saignement. L'administration concomitante d'AAS à dose élevée (325 mg) a entraîné une augmentation de la C_max et de l'ASC de l'édoxaban à l'état d'équilibre de respectivement 35% et 32%.

Dans les études cliniques réalisées avec l'édoxaban, l'utilisation concomitante d'AAS (faible dose < 100 mg/jour) était autorisée et a entraîné des hémorragies cliniquement significatives accrues, le risque hémorragique étant moins élevé sous édoxaban que sous warfarine (cf. «Mises en garde et précautions»).

L'édoxaban peut être administré en même temps que l'AAS à faible dose (< 100 mg/jour).

Autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire: dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, l'utilisation concomitante de thiénopyridines (p. ex. clopidogrel) en monothérapie était autorisée et a entraîné des hémorragies cliniquement significatives accrues, le risque hémorragique étant moins élevé sous édoxaban que sous warfarine (cf. «Mises en garde et précautions»).

Les expériences relatives à l'utilisation de l'édoxaban et d'un double traitement antithrombotique ou des fibrinolytiques sont très limitées.

AINS: par rapport à chaque médicament pris seul, l'administration concomitante de naproxène et d'édoxaban a entraîné un allongement du temps de saignement. Le naproxène n'a pas eu d'influence sur la C_max et l'ASC de l'édoxaban. Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'AAS a entraîné des hémorragies cliniquement significatives accrues. L'utilisation concomitante au long cours d'AAS et d'édoxaban n'est pas recommandée.

ISRS/IRSN: comme pour d'autres anticoagulants, il est possible que l'utilisation concomitante d'ISRS ou d'IRSN entraîne une augmentation du risque hémorragique compte tenu de l'effet qu'on leur connait sur les plaquettes (cf. «Mises en garde et précautions»).

Influence de l'édoxaban sur d'autres médicaments

L'administration concomitante d'édoxaban et de digoxine a entraîné une augmentation de la C_max de la digoxine de 28%, l'ASC restant alors inchangée. L'édoxaban n'a pas eu d'influence sur la C_max et l'ASC de la quinidine.

L'administration concomitante d'édoxaban et de vérapamil a entraîné une diminution de la C_max et de l'ASC du vérapamil de respectivement 14% et 16%.

Influence sur les paramètres de coagulation

Sous l'effet de l'inhibition du facteur Xa, l'édoxaban entraîne un allongement des paramètres de coagulation standard tels que le temps de prothrombine (TP), l'INR et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa). Mais les modifications attendues dans le cadre de ces tests de coagulation à la dose thérapeutique sont toutefois minimes, sont soumises à de fortes fluctuations et ne conviennent par conséquent pas au contrôle de l'effet anticoagulant de l'édoxaban.

En cas de surdosage, l'allongement des tests de coagulation standard peut indiquer une surexposition à l'édoxaban, mais ne fournit toutefois pas d'indices suggérant des concentrations spécifiques de principe actif.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La sécurité et l'efficacité de l'édoxaban n'ont pas été établies chez la femme enceinte. Des études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Considérant le passage avéré de la barrière placentaire, le risque hémorragique intrinsèque et le risque potentiel de toxicité sur la reproduction de l'édoxaban, Lixiana est contre-indiqué pendant la grossesse.

Patientes en âge de procréer

L'édoxaban doit être utilisé uniquement par des patientes ayant recours à une contraception fiable.

Allaitement

La possibilité d'un passage de l'édoxaban dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Les données recueillies chez l'animal suggèrent toutefois que l'édoxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, Lixiana est contre-indiqué pendant l'allaitement. ll faut décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'arrêter ou de renoncer au traitement par l'édoxaban.

Fertilité

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer l'influence potentielle de l'édoxaban sur la fertilité chez l'homme. Aucun effet n'a été observé dans une étude sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On s'attend toutefois à ce que Lixiana n'ait aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le résumé des données de sécurité pour l'édoxaban 60 mg s'appuie sur les données de 7'012 patients de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 et sur les données de 4'118 patients de l'étude Hokusai-VTE. L'exposition totale moyenne à l'édoxaban 60 mg (y compris à la dose réduite de 30 mg) était de 2.5 ans ou 251 jours.

Au total, dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 menée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV), 2'256 (32.2%) des patients traités par de l'édoxaban 60 mg (dose réduite de 30 mg) ont présenté des effets indésirables. Sous édoxaban 60 mg, les effets indésirables les plus fréquents se rapportant aux hémorragies évaluées par des professionnels étaient les hémorragies cutanées des parties molles (3.8%), les hémorragies du tractus gastro-intestinal inférieur (2.7%) et les épistaxis (2.6%).

Au total, dans l'étude Hokusai-VTE, 1'249 (30.3%) des patients traités par de l'édoxaban 60 mg (dose réduite de 30 mg) ont présenté des effets indésirables. Sous édoxaban 60 mg, les effets indésirables les plus fréquents en rapport avec des hémorragies étaient les hémorragies vaginales (9.0%), les hémorragies cutanées des parties molles (5.9%) et les épistaxis (4.7%).

Les hémorragies peuvent se produire partout, elles peuvent être graves et parfois fatales (cf. «Mises en garde et précautions»).

Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sous édoxaban étaient l'anémie, les éruptions cutanées et les anomalies de la fonction hépatique.

Liste des effets indésirables

Un résumé des effets indésirables issus des deux études pivots de phase 3, combiné pour les deux indications figure ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d'organes et par fréquence (selon MedDRA):

Très fréquents (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000), cas isolés (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Résumé des effets indésirables en cas de TEV et FANV

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité.

Rare: choc anaphylactique, œdème allergique.

Affections du système nerveux

Fréquent: sensation de vertiges, céphalées.

Occasionnel: hémorragie intracrânienne.

Rare: hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragies sous-durales.

Affections oculaires

Occasionnel: hémorragies de la conjonctive/sclérotiques, hémorragie intraoculaire.

Affections cardiaques

Rare: épanchement péricardique hémorragique.

Affections vasculaires

Occasionnel: autres hémorragies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: épistaxis.

Occasionnel: hémoptysies.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: hémorragies dans le tractus GI inférieur, hémorragies dans le tractus GI supérieur, hémorragies bucco-pharyngées, douleurs abdominales.

Rare: hémorragie rétropéritonéale.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: taux élevés de bilirubine dans le sang, taux élevés de gamma-glutamyl-transférase.

Occasionnel: taux élevés de phosphatase alcaline dans le sang, taux élevés de transaminases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: hémorragies cutanées et des parties molles, éruption cutanée.

Occasionnel: urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rare: hémorragie intramusculaire (pas de syndrome des loges), hémorragie intra-articulaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: hématurie macroscopique/hémorragie urétrale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: hémorragies vaginales¹.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: hémorragies au site de ponction.

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Occasionnel: hémorragie dans la région de l'opération.

Rare: hémorragies après une intervention.

¹ Les taux rapportés reposent sur la proportion féminine des populations des études cliniques. Les hémorragies vaginales ont fréquemment été rapportées chez les femmes ≤50 ans et occasionnellement chez les femmes >50 ans.

L'utilisation de l'édoxaban peut être associée à un risque accru d'hémorragies apparentes ou occultes ou au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de sévérité varient en fonction de la localisation et de l'étendue de l'hémorragie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage d'édoxaban peut entraîner des hémorragies. Les expériences relatives à des cas de surdosage sont extrêmement limitées.

En cas de surdosage, l'administration d'édoxaban doit être interrompue ou la prise suivante doit être différée, selon la situation clinique, la demi-vie (t_½) de l'édoxaban (10 – 14 heures) devant alors être prise en compte.

En cas d'hémorragies, des mesures appropriées (p.ex. transfusion et/ou hémostase) doivent être instaurées.

Aucun antidote spécifique n'est disponible pour l'édoxaban. L'administration de charbon actif n'a pas été étudiée, mais peut toutefois être utile pour réduire l'absorption de l'édoxaban.

Même si cela n'a pas été étudié chez les patients, l'administration d'agents procoagulants tels qu'un concentré de complexe prothrombinique (CCP), un concentré de complexe prothrombinique activé (CCPa) ou un concentré de facteur VIIa recombinant peut être envisagée pour inverser l'effet anticoagulant de l'édoxaban.

Chez des sujets sains, un CCP contenant 3 facteurs a permis de rétablir la production de thrombine (ASC pour la courbe de production de la prothrombine) sans pour autant normaliser le TP.

Aucun effet des substances suivantes sur l'activité anticoagulante de l'édoxaban n'est attendu: sulfate de protamine, vitamine k et acide tranexamique.

L'hémodialyse ne contribue pas significativement à l'élimination de l'édoxaban.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AF03

Groupe pharmacothérapeutique: autres substances antithrombotiques

Mécanisme d'action

L'édoxaban est un inhibiteur hautement sélectif, direct et réversible du facteur Xa, une sérine-protéase présente dans la voie commune finale de la cascade de coagulation. L'édoxaban inhibe le facteur Xa libre, ainsi que l'activité de la prothrombinase. L'inhibition de facteur Xa dans la cascade de coagulation entraîne une diminution de la formation de thrombine, un allongement du temps de coagulation et une baisse du risque de formation d'un thrombus.

Pharmacodynamique

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de l'édoxaban apparaissent déjà au moment de l'exposition maximale à l'édoxaban (C_max), c.-à-d. en l'espace de 1 à 2 heures après l'administration de la première dose. Les effets pharmacodynamiques mesurés à l'aide d'un test d'activité anti-Xa sont prévisibles et sont corrélés avec la dose et la concentration de l'édoxaban.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

TP, INR, TTPa et anti-facteur Xa sont en corrélation linéaire avec la concentration d'édoxaban.

Efficacité clinique

Prévention des AVC et des embolies systémiques en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire

Des patients avec un score CHADS₂ moyen de 2.8 ont été inclus dans l'étude pivot ENGAGE AF-TIMI 48 et randomisés dans le groupe de traitement sous édoxaban ou warfarine. La dose d'édoxaban a été réduite de moitié en présence de l'un ou de plusieurs des facteurs cliniques suivants: altération de la fonction rénale modérée (ClCr 30 – 50 ml/min), faible poids corporel (≤60 kg) ou administration concomitante d'inhibiteurs spécifiques de la P-gp (vérapamil, quinidine, dronédarone).

La durée d'exposition médiane sous traitement par édoxaban était de 2.5 ans. La durée de suivi moyenne était de 2.8 ans. Dans le groupe sous warfarine, le temps médian passé dans la zone thérapeutique (INR 2.0 – 3.0) était de 68.4%.

La combinaison de l'AVC et des événements emboliques systémiques (EES) était le critère d'évaluation principal de l'efficacité (tableau 1).

Tableau 1: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, per protocole (PP) – durée totale de l'étude

Abréviations: HR = Hazard Ratio par rapport à la warfarine, IC = intervalle de confiance, n = nombre d'événements, PP = per protocole, N = nombre de patients dans la population PP, EES= événements emboliques systémiques.

^a Un patient peut figurer sur plusieurs lignes.

^b Le taux d'événements (%/an) est calculé à partir du nombre d'événements divisés par l'exposition exprimée en années-patients.

^c Le niveau de significativité bilatéral (p) repose sur la marge de non-infériorité de 1.38.

Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients du bras sous 60 mg qui recevaient, en raison d'un poids corporel ≤60 kg, d'une altération de la fonction rénale modérée ou de la prise concomitante d'inhibiteurs de la P-gp), la dose réduite de 30 mg, le taux d'événements était de 2.2% par an pour le critère d'évaluation principal. En revanche, le taux d'événements pour les patients correspondants sous dose réduite du bras sous warfarine était de 2.66% par an. Par rapport aux patients sous warfarine, le Hazard Ratio (HR) des patients sous édoxaban 30 mg (dose réduite chez les patients du bras sous 60 mg) était de 0.86 (IC à 95%: 0.66 – 1.13).

Tableau 2a: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 selon la fonction rénale, AVC ischémique

Tableau 2b: résultats d'efficacité de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 selon la fonction rénale, AVC hémorragique.

Les données d'efficacité relatives aux sous-groupes prédéfinis les plus importants (le cas échéant, avec une réduction correspondante de la dose), notamment l'âge, le poids corporel, le sexe, la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT, le diabète ou la comédication avec les inhibiteurs de la P-gp, étaient généralement conformes aux résultats relatifs au critère d'évaluation principal de l'efficacité pour la population totale examinée dans le cadre de l'étude.

Concernant les critères combinés prédéfinis, la comparaison entre les groupes sous édoxaban 60 mg et sous warfarine, on a enregistré un HR de 0.87 (IC à 99%: 0.76 – 0.99) pour la mortalité liée aux AVC, EES et d'origine cardiovasculaire (CV), un HR de 0.89 (IC à 99%: 0.78 – 1.00) pour les EICM et un HR de 0.90 (IC à 99%: 0.80 – 1.01) pour les AVC, les EES et pour la mortalité globale.

L'édoxaban a entraîné un taux plus faible de décès d'origine cardiovasculaire que la warfarine [HR (IC à 95%): 0.86 (0.77 – 0.97)].

Sécurité chez les patients avec FANV dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48

Les hémorragies majeures étaient le critère d'évaluation principal de la sécurité. Les hémorragies majeures ou les hémorragies non majeures cliniquement significatives (HNMCS) étaient le critère d'évaluation secondaire de la sécurité.

Le tableau 3 résume les événements hémorragiques pendant la phase de traitement. Par rapport aux patients sous warfarine, les patients sous édoxaban 60 mg ont présenté significativement moins d'événements hémorragiques toutes catégories hémorragiques confondues (hémorragie majeure, HNMCS et toute hémorragie confirmée) (voir tableau 3).

Tableau 3: événements hémorragiques dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 – analyse de sécurité au cours de la phase de traitement

Abréviations: HR = Hazard Ratio par rapport à la warfarine, IC = intervalle de confiance, n = nombre de patients avec des événements, N = nombre de patients dans la population de sécurité

^a Le taux d'événements (%/an) est calculé à partir du nombre d'événements divisé par l'exposition exprimée en années-patients.

^b L'hémorragie intracrânienne comprend l'AVC hémorragique primaire, l'hémorragie sous-arachnoïdienne, l'hémorragie péri-/sous-durale et l'AVC ischémique avec conversion hémorragique majeure. Tous les événements d'hémorragie intracrânienne saisis dans le cahier d'observation électronique et confirmés par les experts sont enregistrés.

^c «Toute hémorragie confirmée» inclut les hémorragies qui ont été classées comme cliniquement manifestes par l'expert.

Remarque: un patient peut être enregistré dans plusieurs sous-catégories quand il/elle a présenté un événement de ces catégories. Le premier événement de chaque catégorie est pris en compte dans l'analyse.

Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients dans le bras sous 60 mg, qui recevaient la dose réduite de 30 mg, chaque année, 3.05% des patients sous édoxaban 30 mg et 4.85% des patients sous warfarine ont présenté un événement hémorragique majeur [HR (IC à 95%): 0.63 (0.50 – 0.81)].

Patients chez lesquels une cardioversion est prévue

Une étude multicentrique, prospective, randomisée, en ouvert, dans le cadre de laquelle la mesure du critère d'évaluation effectuée en aveugle (ENSURE-AF), a été menée chez n=2149 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (ayant eu ou non un prétraitement par des anticoagulants oraux) chez lesquels une cardioversion était prévue, afin de comparer l'édoxaban (n=1067) à l'association énoxaparine/warfarine (n=1082) (randomisés selon un rapport de 1:1). Conformément aux critères de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 (voir ci-dessus), le cas échéant, une dose réduite de 30 mg a été administrée une fois par jour. Une cardioversion guidée par ETO (dans les 3 jours qui suivent l'instauration du traitement anticoagulant) ou une cardioversion conventionnelle (après au moins 21 jours de prétraitement) a été instaurée. Après la cardioversion, les patients ont poursuivi le traitement pendant 28 jours.

Le critère d'évaluation principal était le critère d'évaluation combiné incluant tous les accidents vasculaires cérébraux, les événements emboliques systémiques, les infarctus du myocarde et la mortalité cardiovasculaire. Au total dans la population ITT, 5 (0.5%) événements chez les patients du groupe sous édoxaban et 11 (1.0 %) événements dans le groupe sous warfarine sont survenus ce qui correspond à un odds ratio de 0.46 (IC à 95% 0.12 – 1.43).

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité comprenait les événements hémorragiques majeurs et les HNMCS. Au total, 16 (1.5%) événements dans le groupe sous édoxaban et 11 (1.0%) événements dans le groupe warfarine se sont produits, ce qui correspond à un odds ratio de 1.48 (IC à 95% 0.64 – 3.55).

Traitement des TEV et prévention de la récidive des TVP et des EP

Dans l'étude pivot Hokusai-VTE, 8'292 patients randomisés ont reçu un traitement initial par héparine (énoxaparine ou héparine non fractionnée), suivi d'édoxaban 60 mg une fois par jour ou le comparateur. Dans le bras témoin, les patients ont reçu un traitement initial par héparine en même temps que de la warfarine, avec un ajustement posologique ciblant un INR de 2.0 à 3.0 et ils n'ont ensuite reçu que de la warfarine. La durée du traitement était de 3-12 mois et a été fixée par l'investigateur en fonction des caractéristiques cliniques du patient.

Les patients présentant une instabilité hémodynamique ou les patients qui avaient été traités par thrombectomie ou des interventions thrombolytiques ont été exclus de l'étude.

La durée du traitement était d'au moins 3 mois chez 91.6% des patients sous édoxaban et chez 91.4% des patients sous warfarine, elle était d'au moins 6 mois chez 86.1% des patients sous édoxaban et chez 85.6% des patients sous warfarine, et de 12 mois chez 40.5% des patients sous édoxaban et chez 40.4% des patients sous warfarine.

Dans le groupe sous warfarine, la durée médiane passée dans la zone thérapeutique (INR 2.0 – 3.0) était de 63.5%.

Chez des patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants, l'édoxaban a été administré à la dose réduite de 30 mg une fois par jour: altération de la fonction rénale modérée (CrCl 30 – 50 ml/min), poids corporel ≤60 kg, prise concomitante d'inhibiteurs spécifiques de la P-gp.

Les résultats de l'étude (tableau 4) ont montré que l'édoxaban était non inférieur à la warfarine sur la durée de traitement + 30 jours d'observation concernant le critère d'évaluation principal de l'efficacité, à savoir la récidive des TEV.

Tableau 4: données d'efficacité issues de l'étude Hokusai-VTE – per protocole (PP)^a-traitement + 30 jours^b

Abréviations: PP = per protocole, HR = Hazard Ratio vs warfarine; IC= intervalle de confiance, N = nombre de patients dans la population PP, n = nombre d'événements

^a PP: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose du médicament expérimental, avec une TVP ou une EP confirmée à l'entrée dans l'étude.

^b Traitement + 30 jours: temps écoulé entre le premier jour de l'administration et le dernier jour de l'administration plus 30 jours.

^c Critère d'évaluation principal d'efficacité: TEV symptomatiques récidivantes (c.-à-d. critère d'évaluation combiné incluant TVP, EP non létale et EP létale).

Parmi les patients dont la dose avait été réduite à 30 mg (essentiellement des patients avec un faible poids corporel et une altération de la fonction rénale), 2.1% des patients sous édoxaban et 3.1% des patients sous warfarine ont présenté des récidives de TEV [HR (IC à 95%): 0.69 (0.36 – 1.34)].

Le critère d'évaluation secondaire combiné incluant les TEV récidivantes et la mortalité globale est survenu chez 3.4% des patients du bras sous édoxaban et chez 3.9% des patients du bras sous warfarine [HR (IC à 95%): 0.87 (0.70 – 1.10)].

Sécurité chez les patients avec TEV (TVP et EP) dans l'étude Hokusai-VTE

Le tableau 5 résume les événements hémorragiques pendant la phase de traitement. Les hémorragies cliniquement significatives (hémorragies majeures ou hémorragies non majeures cliniquement significatives) constituaient le critère d'évaluation principal de la sécurité. Elles ont été enregistrées significativement plus rarement sous édoxaban que sous warfarine.

Tableau 5: événements hémorragiques dans l'étude Hokusai-VTE – analyse de sécurité phase de traitement^a

Abréviations: HR = Hazard Ratio vs warfarine, IC= intervalle de confiance, N = nombre de patients dans la population de sécurité, n = nombre d'événements, HNMCS = hémorragie non majeure cliniquement significative

^a Phase de traitement: temps écoulé entre le premier jour de l'administration et le dernier jour de l'administration plus 30 jours.

Dans des analyses en sous-groupes menées chez des patients ayant reçu la dose réduite de 30 mg, 7.9% des patients sous édoxaban 30 mg et 12.8% des patients sous warfarine ont présenté une hémorragie majeure ou un événement HNMCS [HR (IC à 95%): 0.62 (0.44 – 0.86)].

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l'édoxaban est rapidement absorbé; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue est d'env. 62%. L'absorption de nourriture augmente la C_max dans des proportions variables, mais n'influence l'exposition globale (ASC) que de manière minime. Dans le cadre des études ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai-VTE, l'édoxaban a été pris à jeun ou avec un repas.

Avec un pH de 6.0 ou plus, l'édoxaban est faiblement soluble. Il est essentiellement résorbé dans la partie haute du tractus GI. C'est pourquoi les médicaments ou les pathologies entraînant une augmentation du pH gastrique ou une vidange gastrique et une motilité intestinale accrues peuvent compromettre la dissolution et l'absorption de l'édoxaban. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons n'a toutefois pas eu d'effets significatifs sur l'exposition à l'édoxaban (cf. «Interactions»).

Distribution

Le volume de distribution moyen est de 107 (19.9) l (SD).

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 55%. L'administration quotidienne unique n'entraîne pas d'accumulation significative de l'édoxaban (rapport d'accumulation 1.14). Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 3 jours.

Métabolisme

L'édoxaban est essentiellement présent dans le plasma sous forme inchangée. Il est métabolisé par hydrolyse (par carboxylestérase 1), conjugaison ou oxydation par le CYP3A4/5 (<10%). Le principal métabolite (M-4) formé par hydrolyse est actif et représente chez les sujets sains un ordre de grandeur d'exposition totale inférieure à 10%. L'exposition à d'autres métabolites était inférieure à 5%.

Élimination

Chez des sujets sains, la clairance totale est d'environ 22 (±3) l/h. Environ 50% de la dose absorbée est éliminée par voie rénale. La clairance restante a lieu par métabolisation et excrétion biliaire/intestinale. Après administration orale, la demi-vie est de 10 à 14 heures.

Linéarité/non-linéarité

Chez des sujets sains, l'édoxaban montre une pharmacocinétique à peu près proportionnelle à la dose pour des doses allant de 15 mg à 60 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

En tenant compte de la fonction rénale et du poids corporel, l'âge n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs supplémentaires sur la pharmacocinétique de l'édoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée dans le cadre de l'étude pivot de phase 3 relative à la FANV.

Sexe

En tenant compte du poids corporel, le sexe n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs supplémentaires sur la pharmacocinétique de l'édoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée dans le cadre de l'étude pivot de phase 3 relative à la FANV.

Groupe ethnique

Dans une analyse pharmacocinétique de population réalisée dans le cadre de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, l'exposition maximale et l'exposition globale étaient comparables chez des patients d'origine asiatique et chez des patients d'origine non asiatique.

Troubles de la fonction rénale

Par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale, l'ASC plasmatique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérés (ClCr 30 - 50 ml/min) et sévères (ClCr < 30 ml/min, non soumis à dialyse) était respectivement augmentée de 32%, 74% et 72%.

Par rapport à des sujets sains, l'exposition globale était augmentée de 93% chez les patients en insuffisance rénale terminale sous dialyse péritonéale.

Des modèles pharmacocinétiques de population permettent de conclure à une exposition environ deux fois plus élevée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (ClCr 15 - 29 ml/min) par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale.

Hémodialyse: une séance d'hémodialyse de quatre heures a réduit l'exposition globale à l'édoxaban de moins de 10%.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques étaient comparables à ceux des groupes témoins sains correspondants. Chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères, l'édoxaban n'a pas été étudié(cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Poids corporel

Dans une analyse pharmacocinétique de population menée dans le cadre de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 relative à la FANV, la C_max et l'ASC des patients avec un faible poids corporel (médiane 55 kg) étaient respectivement augmentées de 40% et de 13% par rapport aux patients avec un poids corporel élevé (médiane 84 kg).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles relatives à la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la phototoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. L'administration orale répétée de doses élevées d'édoxaban à des primates a entraîné des irritations cutanées, des selles liquides et des vomissements.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, l'administration de doses élevées d'édoxaban a entraîné des hémorragies vaginales sans toutefois influencer la performance de reproduction parentale des rats.

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat.

À une dose de 200 mg/kg, des études de reproduction chez l'animal ont montré chez le lapin une incidence accrue des modifications de la vésicule biliaire et une diminution du poids corporel fœtal. Cette dose correspond à une dose environ 65 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 60 mg/jour reposant sur la surface corporelle totale en mg/m². Chez des rats sous 300 mg/kg/jour (environ 49 fois la MRHD) et chez des lapins sous 200 mg/kg/jour (environ 65 fois la MRHD), on a enregistré un nombre plus élevé d'avortements après la nidation.

Une proportion significative d'édoxaban est passée dans le lait de rates lactantes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Précautions particulières d'élimination

Pas d'exigences particulières.

Numéro d’autorisation

65149 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG Zurich

Mise à jour de l’information

Août 2020