Lecapon-Mepha 75mg / 18.75mg / 200mg 100 film-coated tablets

Qu’est-ce que Lecapon-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Lecapon-Mepha est utilisé pour traiter les patients atteints de la maladie de Parkinson et souffrant de symptômes bien précis (fluctuations motrices appelées symptômes de fin de dose ou effet «on-off»). Lecapon-Mepha est administré lorsque la stabilisation des symptômes par un traitement antérieur avec un ou deux principes actifs n'est pas suffisante.

Lecapon-Mepha est une association de trois principes actifs dans un Lactab.

Chaque Lactab de Lecapon-Mepha contient de la lévodopa qui est le composant actif contre la maladie de Parkinson. En plus, chaque Lactab contient de la carbidopa et de l'entacapone qui améliorent l'effet de la lévodopa sur les symptômes de la maladie de Parkinson.

Quand Lecapon-Mepha ne doit-il pas être pris?

Lecapon-Mepha ne doit pas être pris:

• si vous présentez une hypersensibilité aux principes actifs lévodopa, carbidopa, entacapone ou à l'un des autres composants du Lecapon-Mepha.
• si vous souffrez d'une maladie du foie.
• si votre pression intraoculaire est élevée en raison d'un glaucome à angle fermé.
• si vous êtes atteint d'un phéochromocytome (une tumeur des surrénales) car il peut augmenter le risque de crises sévères d'hypertension.
• si vous prenez simultanément certains antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs de la MAO-A et de la MAO-B en association ou des inhibiteurs non sélectifs de la MAO).
• si vous avez eu un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou une rhabdomyolyse non traumatique (forme rare de maladie musculaire).
• si vous avez ou avez eu un mélanome ou si vous présentez une modification suspecte de la peau, jusqu'ici non diagnostiquée.
• si vous avez moins de 18 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lecapon-Mepha?

La prudence est de mise lors de la prise de Lecapon-Mepha:

• si vous avez eu un infarctus du myocarde ou une autre maladie du système cardiovasculaire ou des poumons, un asthme bronchique, une affection des reins ou du système hormonal, ou si vous souffrez d'une forme spéciale de mouvements involontaires (appelés troubles extrapyramidaux), si vous avez eu un ulcère de l'estomac ou des convulsions ou une maladie inflammatoire de l'intestin. Chez les patients ayant déjà souffert d'un ulcère de l'estomac ou de l'intestin, la probabilité d'une hémorragie gastro-intestinale peut être plus élevée.
• si vous avez eu une psychose, vous devez en informer votre médecin.
• si vous vous sentez dépressif, si vous avez des idées suicidaires ou si vous remarquez des modifications atypiques de votre comportement, vous devez consulter votre médecin.
• si votre pression intraoculaire est élevée en raison d'un glaucome chronique à angle ouvert. La dose de Lecapon-Mepha doit éventuellement être adaptée et votre pression intraoculaire doit être surveillée.
• si vous prenez d'autres médicaments susceptibles de provoquer occasionnellement une chute de la tension artérielle (hypotension orthostatique), car le Lecapon-Mepha peut accentuer de telles réactions.
• si après le début du traitement par le Lecapon-Mepha, des mouvements involontaires réapparaissent ou s'aggravent, vous devez consulter votre médecin, car la dose de votre médicament doit éventuellement être adaptée.
• si vous remarquez une rigidité musculaire sévère, de violents tressautements musculaires, de fortes douleurs musculaires ou une faiblesse musculaire, des tremblements, une agitation, une confusion, de la fièvre, une accélération des battements du coeur ou de grandes variations de la tension artérielle, vous devez immédiatement consulter votre médecin.
• si vous devez arrêter Lecapon-Mepha, veuillez le faire uniquement en accord avec votre médecin, car l'arrêt du Lecapon-Mepha doit si possible se faire lentement et la dose des autres médicaments contre la maladie de Parkinson doit être adaptée, pour éviter une aggravation de vos symptômes parkinsoniens ou l'apparition d'effets indésirables.
• Vérifiez régulièrement votre poids si vous souffrez de diarrhées accrues; en cas de perte de poids anormale, vous devez en aviser votre médecin.
• Vous devez consulter votre médecin si vous remarquez, après un temps relativement court, une perte progressive de l'appétit, une sensation d'épuisement (asthénie) et une perte de poids.
• Informez votre médecin si vous, vos proches ou les soignants remarquez que vous développez des symptômes assimilables à une dépendance qui conduisent à une forte envie de prendre des doses élevées de Lecapon-Mepha ou d'autres médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de parkinson (trouble connu sous le nom de syndrome de dysrégulation dopaminergique).
• Informez votre médecin si vous, vos proches ou le personnel soignant remarquez que vous développez des envies ou des impulsions de vous comporter d'une manière inhabituelle, ou si vous êtes incapable de résister à l'envie, à la pulsion ou à l'impulsion d'exécuter certains actes susceptibles de vous nuire ou de nuire à autrui. De tels comportements sont nommés troubles du contrôle des impulsions et peuvent comporter le jeu compulsif, l'alimentation compulsive, les achats compulsifs, une libido anormalement élevée ou une préoccupation excessive liée à une augmentation des pensées ou des désirs sexuels. Votre médecin devra probablement reconsidérer votre traitement.

Parce qu'il provoque une chute de la tension artérielle, Lecapon-Mepha peut provoquer des vertiges et de légers maux de tête. La capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines peut s'en trouver entravée.

Dans des rares cas, une somnolence et des attaques de sommeil subites peuvent se manifester durant le traitement, ces dernières parfois sans signes prémonitoires ni somnolence préalable. C'est pourquoi, lorsque vous prenez Lecapon-Mepha et que vous souffrez d'attaque de sommeil subite ou de forte somnolence durant la journée, vous devez renoncer à conduire un véhicule ou à exercer d'autres activités (par ex. l'utilisation de machines ou d'outils) car lors d'une attention diminuée, ces activités peuvent être dangereuses pour vous et pour une tierce personne. Vous devez renoncer à la conduite d'un véhicule et à l'exercice des activités citées plus haut jusqu'à ce que vous ayez suffisamment d'expérience avec la prise du médicament qui vous permette d'exclure avec certitude l'apparition de tels effets.

Prise d'autres médicaments:

Lecapon-Mepha peut influencer les effets désirables et indésirables d'un grand nombre d'autres médicaments. A l'inverse, les effets désirables et indésirables de Lecapon-Mepha peuvent être influencés par d'autres médicaments.

Il est très important que vous informiez votre médecin sur les médicaments (même achetés de votre propre initiative ou à base de plantes) que vous prenez actuellement ou que vous avez pris il y peu de temps.

Une accentuation des effets et des effets secondaires des médicaments suivants par Lecapon-Mepha est possible:

• certains médicaments améliorant l'humeur (antidépresseurs) de type antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la MAO-A, les inhibiteurs du recaptage de la noradrénaline (par ex. les principes actifs maprotiline et venlafaxine).
• les médicaments contenant les principes actifs suivants: paroxétine, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa et apomorphine.

Une diminution de l'effet du Lecapon-Mepha par les médicaments suivants est possible:

• certains médicaments utilisés dans le traitement des psychoses ou de la schizophrénie [par ex. phénothiazines (par ex. les principes actifs lévomépromazine, thioridazine, fluphénazine) et butyrophénones (par ex. halopéridol)].
• certains médicaments pour le traitement de la nausée et des vomissements (comme par ex. métoclopramide).
• ainsi que les médicaments contre les convulsions (épilepsie) contenant de la phénytoïne ainsi que les médicaments contenant de la papavérine.

C'est pourquoi vous devez informer votre médecin si vous prenez ces médicaments et/ou si vous remarquez une diminution de l'efficacité du Lecapon-Mepha lors de la prise de ces médicaments.

Lecapon-Mepha peut altérer l'absorption du fer dans le tractus gastro-intestinal. C'est pourquoi un intervalle d'au moins 2 à 3 heures entre la prise du Lecapon-Mepha et celle de médicaments à base de fer doit être respecté.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Lecapon-Mepha.

Lecapon-Mepha Lactab 100 mg/25 mg/200 mg contient le colorant azoïque rouge allura AC (E129). Lecapon-Mepha Lactab 150 mg/37.5 mg/200 mg contient le colorant azoïque azorubine (E122). Ceux-ci peuvent provoquer des réactions allergiques.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Lecapon-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Lecapon-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lecapon-Mepha.

Comment utiliser Lecapon-Mepha?

Chaque Lactab de Lecapon-Mepha contient une dose thérapeutique. Ne prenez qu'un Lactab de Lecapon-Mepha à la fois. Vous ne devez pas prendre 2 Lactab ou plus de Lecapon-Mepha à la fois. Ne partagez pas les Lactab.

Vous devez observer rigoureusement les instructions de votre médecin lors de la prise de Lecapon-Mepha ou d'autres médicaments contenant de la lévodopa ou d'autres médicaments contre la maladie de Parkinson. Ces instructions concernent également le moment et la façon de prendre votre médicament.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

N'interrompez pas le traitement par Lecapon-Mepha sans avoir auparavant longuement consulté votre médecin.

Ne prenez pas Lecapon-Mepha en même temps que, ou peu de temps avant ou après, un repas riche en protéines (par ex. riche en viande, poisson, fromage et oeufs) car la résorption d'un des principes actifs du Lecapon-Mepha peut être entravée. Un intervalle d'au moins 2 à 3 heures entre la prise du Lecapon-Mepha et celle de préparations à base de fer doit être respecté.

Si vous avez pris par mégarde un trop grand nombre de Lactab Lecapon-Mepha, vous devez en avertir immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre Lecapon-Mepha, prenez-le dès que vous aurez constaté votre oubli. Toutefois, vous ne devez pas prendre deux Lactab de Lecapon-Mepha en l'espace d'une heure. De même, vous ne devez pas prendre une dose double pour rattraper l'oubli d'une dose unique. Reprenez ensuite votre schéma habituel de dosage.

L'utilisation et la sécurité de Lecapon-Mepha chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été examinées. Aucune donnée n'est disponible. Les enfants et les adolescents ne doivent pas prendre Lecapon-Mepha.

Quels effets secondaires Lecapon-Mepha peut-il provoquer?

La prise du Lecapon-Mepha peut provoquer les effets secondaires suivants:

Lecapon-Mepha est l'association de la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone dans un produit. C'est pourquoi les effets secondaires qui ont été décrits lors du traitement par la lévodopa/carbidopa et par l'entacapone associé à la lévodopa, peuvent aussi survenir sous Lecapon-Mepha.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Mouvements involontaires, généralement des bras, des jambes ou de la tête (dyskinésies); nausées;

diarrhée;

coloration rouge-brun bénigne des urines;

douleurs musculaires, douleurs de l'appareil locomoteur.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Éruption cutanée, sudation accrue;

aggravation des symptômes parkinsoniens, tremblements, mobilité/motricité changeantes lors de la maladie de Parkinson avec alternance de rigidité («état off») et de mobilité («état on»), tension musculaire involontaire (dystonie);

modification psychique telle que par ex. troubles des performances intellectuelles avec par ex. des troubles de la mémoire/capacité de mémorisation, démence;

somnolence, obnubilation/vertiges, maux de tête;

troubles en rapport avec des coronaires malades (maladies coronariennes) tels que sensations soudaines de constriction, de pression, de douleurs dans la poitrine (angine de poitrine), battements cardiaques irréguliers (troubles du rythme cardiaque), vertiges ou évanouissement dus à une tension artérielle basse (chute de la tension artérielle) en se mettant en position debout; hypertension artérielle;

respiration courte, détresse respiratoire;

dépression (éventuellement accompagnée d'idées suicidaires), hallucinations, confusion, rêves anormaux y compris des cauchemars, anxiété, insomnie;

crampes musculaires, douleurs articulaires;

anémie;

perte de poids, perte de l'appétit, inflammation des voies urinaires (par ex. cystite), sécheresse buccale, vomissements, douleurs abdominales et inconfort dans la partie supérieure de l'abdomen, constipation, brûlures d'estomac;

jambes gonflées, troubles de la marche, augmentation des chutes, faiblesse, fatigue;

vision floue

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

infarctus du myocarde;

saignements gastro-intestinaux;

déficit en plaquettes (thrombopénie) avec troubles de la coagulation sanguine (par ex. après s'être blessé, il faut plus de temps que d'habitude pour que le saignement s'arrête, ou des bleus apparaissent plus rapidement, même sans influence extérieure);

symptômes psychotiques, agitation;

inflammation du côlon;

troubles de la déglutition;

valeurs hépatiques en dehors de la norme lors d'analyses sanguines;

coloration de la peau, des ongles, des cheveux, de la transpiration;

incapacité à uriner (rétention urinaire);

malaise général.

Les autres effets secondaires sont:

Des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître. Les signes peuvent en être une urticaire (éruption urticarienne), des démangeaisons, une éruption cutanée, un saignement de la peau de la forme de points, apparition soudaine et à progression souvent rapide d'un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (ce qui peut entraîner des difficultés respiratoires ou de déglutition). En cas d'apparition de telles réactions d'hypersensibilité, il faut contacter immédiatement un médecin.

Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg Lactab et Lecapon-Mepha 150 mg/37,5 mg/200 mg Lactab peuvent déclencher des réactions d'hypersensibilité de la peau et des organes respiratoires en raison des colorants azoïques présents dans le médicament, en particulier chez les patient(e)s atteint(e)s d'asthme, d'urticaire chronique ou présentant une hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique et à d'autres antirhumatismaux et antidouleurs (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lecapon-Mepha?».

Une fatigue/somnolence excessive pendant la journée et des épisodes d'endormissements soudains et incontrôlés peuvent apparaître (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lecapon-Mepha?»).

Une hépatite avec jaunisse peut apparaître.

Dans de très rares cas, le médicament provoque ce qu'on appelle un syndrome neuroleptique malin, affection qui se manifeste surtout par de la fièvre, des troubles de la conscience et une raideur musculaire. Très rarement, de fortes douleurs des muscles ou une faiblesse musculaire peuvent survenir, qui peuvent être le signe d'une grave dégradation du tissu musculaire (rhabdomyolyse). Dans les deux cas, le médecin traitant doit être contacté sans délai.

Vous ressentirez peut-être les effets secondaires suivants:

• L'envie de prendre des doses élevées de Lecapon-Mepha qui dépassent les doses nécessaires au contrôle des symptômes moteurs, ledit syndrome de dysrégulation dopaminergique. Chez quelques patients, des mouvements lourds et incontrôlés (dyskinésie), des sautes d'humeur ou autres effets secondaires surviennent après des doses élevées de Lecapon-Mepha.
• Incapacité à résister à l'impulsion d'accomplir un acte susceptible d'être nuisible; en font partie:
• forte impulsion pour les jeux de hasard excessifs malgré des conséquences considérables, personnelles ou familiales,
• intérêt sexuel modifié ou augmenté, et comportement préoccupant pour vous ou pour les autres, par exemple augmentation des pulsions sexuelles,
• dépenses et achats incontrôlables et excessifs,
• binge eating (manger de grandes quantités sur une courte période) ou alimentation compulsive (manger plus que la norme et plus qu'il n'en faut pour calmer sa faim).

Informez votre médecin si vous remarquez un tel comportement; votre médecin vous proposera des moyens pour gérer ou réduire ces symptômes.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lecapon-Mepha?

Principes actifs

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg, Lactab: 50 mg de lévodopa, 12.5 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg, Lactab: 75 mg de lévodopa, 18.75 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg, Lactab: 100 mg de lévodopa, 25 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg, Lactab: 125 mg de lévodopa, 31.25 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg, Lactab: 150 mg de lévodopa, 37.5 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg, Lactab: 200 mg de lévodopa, 50 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Excipients

Noyau du comprimé (pour tous les dosages):

Cellulose microcristalline, lactose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, povidone, dioxyde de silicium hautement dispersée, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé:

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, 2.11 mg rouge allura AC (E129), acide carminique (E120).

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172), 2.88 mg azorubine (E122).

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Numéro d’autorisation

65283 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Lecapon-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Lecapon-Mepha est disponible dans deux conditionnements différents, contenant respectivement 30 et 100 Lactab.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 3.2

Che cos’è Lecapon-Mepha e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Lecapon-Mepha viene utilizzato per il trattamento di pazienti affetti dal morbo di Parkinson che soffrono di certi sintomi (sintomi motori fluttuanti, i cosiddetti sintomi di fine dose o «on-off»). Lecapon-Mepha viene utilizzato nel caso in cui i sintomi, durante una precedente terapia con uno o due principi attivi, non venivano stabilizzati a sufficienza.

Lecapon-Mepha è una combinazione di tre sostanze attive in una Lactab.

Ogni Lactab di Lecapon-Mepha contiene levodopa quale componente che agisce contro il morbo di Parkinson. Ogni Lactab contiene inoltre carbidopa ed entacapone. Esse migliorano l'azione della levodopa per il miglioramento dei sintomi di Parkinson.

Quando non si può assumere Lecapon-Mepha?

Lecapon-Mepha non deve essere usato:

• se soffre di un'ipersensibilità alle sostanze attive della levodopa, carbidopa, dell'entacapone o ad un'altra sostanza contenuta nel Lecapon-Mepha.
• se soffre di un'affezione epatica.
• se soffre di un'elevata pressione intraoculare a causa di un glaucoma.
• se soffre di un feocromocitoma (un tumore della ghiandola surrenale) poiché può -aumentare il rischio di gravi reazioni di ipertensione.
• se assume contemporaneamente determinati antidepressivi (inibitori selettivi delle MAO-A e MAO-B combinati oppure inibitori non selettivi delle MAO).
• se si è manifestata in lei una sindrome neurolettica maligna (MNS) e/o una rabdomiolisi non traumatica (rara forma di una malattia dei muscoli).
• se ha o ha avuto un melanoma o se ha delle alterazioni cutanee inconsuete fino ad oggi non ancora diagnosticate.
• se ha meno di 18 anni.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lecapon-Mepha?

È richiesta prudenza nella somministrazione di Lecapon-Mepha nel caso in cui:

• ha avuto un infarto del miocardio o un'altra malattia del sistema cardio-circolatorio oppure dei polmoni, asma bronchiale, un'affezione renale, o una malattia del sistema ormonale, o una particolare forma di movimenti non controllabili (cosiddetti disturbi extrapiramidali), se ha avuto un'ulcera gastrica o convulsioni o una malattia infiammatoria intestinale. In pazienti che hanno sofferto di un'ulcera gastrica oppure intestinale è possibile che aumenti la possibilità di un'emorragia gastrica o intestinale.
• ha sofferto di una psicosi. In tal caso, dovrebbe comunicarlo al suo medico.
• si sente depresso o se ha pensieri suicidi, o se nota dei cambiamenti atipici del suo comportamento. In tal caso dovrebbe consultare il suo medico.
• ha un'elevata pressione intraoculare a causa di un glaucoma cronico. Il dosaggio di Lecapon-Mepha dovrà eventualmente essere adeguato e la pressione intraoculare controllata.
• assume altri medicamenti che occasionalmente possono causare un calo della pressione sanguigna (ipotensione ortostatica) poiché Lecapon-Mepha può aumentare dette reazioni.
• dopo l'inizio del trattamento con Lecapon-Mepha, i movimenti non controllabili si presentano di nuovo o peggiorano. In tal caso consulti il suo medico poiché il dosaggio del medicamento deve eventualmente essere adeguato.
• osserva un grave irrigidimento dei muscoli, forti crampi muscolari, forti dolori muscolari o astenia muscolare, tremito, inquietudine, turbamento, febbre, tachicardia o grandi oscillazioni della pressione arteriosa. In tal caso dovrebbe consultare immediatamente il suo medico.
• se deve interrompere il trattamento con Lecapon-Mepha lo faccia solamente dopo aver consultato il suo medico poiché il trattamento con Lecapon-Mepha deve eventualmente essere interrotto a poco a poco e la dose di altri medicamenti per il morbo di Parkinson deve essere adeguata per evitare un peggioramento dei suoi sintomi di Parkinson o degli effetti collaterali;
• se soffre di diarrea più frequentemente, deve controllare il suo peso corporeo più spesso. Informi il suo medico nel caso di un importante calo di peso.
• sviluppi in un lasso di tempo relativamente breve un'inappetenza progressiva, spossatezza (astenia) e perdita di peso. In questo caso è da prendere in considerazione l'esecuzione di un esame medico completo.
• informi il suo medico se lei, i suoi familiari o altre persone che la assistono doveste notare in lei lo sviluppo di sintomi simili all'assuefazione, che causano un desiderio intenso di dosi elevate di Lecapon-Mepha o altri medicamenti, somministrati per il trattamento del morbo di Parkinson (nota come sindrome da alterata regolazione della dopamina);
• parli con il suo medico se lei, i suoi familiari o altre persone che la assistono dovessero notare che lei desidera acutamente o è spinto ad agire in un modo per lei insolito o non riuscisse a resistere alla pulsione, allo stimolo o al desiderio acuto di fare cose che potrebbero essere dannose per lei o per altre persone. Questi comportamenti sono chiamati disturbi del controllo degli impulsi e possono comprendere dipendenza dal gioco d'azzardo, smania di mangiare o fare acquisti, aumento insolito del desiderio sessuale o esigenza eccessiva di pensieri o sentimenti sessuali. È possibile che il suo medico debba riesaminare il suo trattamento.

Lecapon-Mepha può causare sintomi quali vertigini o lieve mal di testa a causa di un calo della pressione sanguigna. Questi possono ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo o la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Durante il trattamento possono manifestarsi raramente sonnolenza e colpi di sonno. Questi ultimi talvolta possono manifestarsi senza preavviso o senza una fase precedente di sonnolenza. Se soffre di colpi di sonno o di forte sonnolenza durante il giorno, di conseguenza, durante la terapia con Lecapon-Mepha, non dovrebbe condurre un veicolo o esercitare altre attività (p.es. utilizzare degli attrezzi o macchine) dove un'attenzione ridotta può mettere in pericolo lei stesso o altre persone. Dovrebbe rinunciare a condurre un veicolo come anche alle citate attività fino a guando, dopo aver accumulato sufficiente esperienza nell'assunzione del medicamento, potrà escludere con sicurezza la manifestazione di questi disturbi.

In caso di assunzione di altri medicamenti:

Lecapon-Mepha può influenzare l'azione e gli effetti collaterali di numerosi altri medicamenti. L'azione e gli effetti collaterali di Lecapon-Mepha a loro volta possono essere influenzati da altri medicamenti.

È particolarmente importante che informi il suo medico per quanto riguarda i medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa o a base di erbe) dei quali fa uso attualmente o ha fatto uso poco tempo fa.

È possibile che Lecapon-Mepha aumenti l'azione e gli effetti collaterali dei seguenti medicamenti:

• determinati medicamenti per la stimolazione dell'umore (antidepressivi) del tipo antidepressivi triciclici, gli inibitori delle MAO-A, inibitori del riassorbimento di noradrenalina (quali ad esempio principi attivi quali maprotilina e venlafaxina).
• medicamenti con i seguenti principi attivi: paroxetina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina.

I seguenti medicamenti possono ridurre l'azione di Lecapon-Mepha:

• alcuni medicamenti impiegati per il trattamento di psicosi o schizofrenia [quali ad esempio fenotiazine (per esempio principi attivi quali levomepromazina, tioridazina, flufenazina) e butirrofenoni (per esempio aloperidolo));
• alcuni medicamenti per il trattamento di nausea e vomito (quali ad esempio metoclopramide);
• medicamenti per la prevenzione di convulsioni (antiepilettici) contenenti fenitoina e medicamenti contenenti papaverina.

Perciò dovrebbe informare il suo medico se assume questi medicamenti e/o se, sotto l'effetto di questi medicamenti, osserva una riduzione dell'effetto di Lecapon-Mepha.

È possibile che Lecapon-Mepha riduce l'assorbimento di ferro dal tratto gastrointestinale. Perciò l'assunzione di Lecapon-Mepha e quella di medicamenti che contengono ferro dovrebbe avvenire a distanza di almeno 2-3 ore l'uno dagli altri.

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Lecapon-Mepha Lactab 100 mg/25 mg/200 mg contiene il colorante azoico rosso allura AC (E129). Lecapon-Mepha Lactab 150 mg/37.5 mg/200 mg contiene il colorante azoico azorubina (E122).

Questi possono causare reazioni allergiche.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente

Si può assumere Lecapon-Mepha durante la gravidanza o l’allattamento?

Non si dovrebbe utilizzare Lecapon-Mepha durante la gravidanza. Le donne non dovrebbero allattare durante il trattamento con Lecapon-Mepha.

Come usare Lecapon-Mepha?

Una Lactab di Lecapon-Mepha costituisce sempre una dose. Prenda solamente una Lactab di Lecapon-Mepha alla volta. Non deve assumere 2 o più Lactab di Lecapon-Mepha alla volta. Non divida le Lactab.

Deve attenersi rigorosamente alle istruzioni del suo medico in caso di assunzione di Lecapon-Mepha, di altri medicamenti contenenti levodopa come anche di altri medicamenti per il morbo di Parkinson. Ciò include l'osservare le raccomandazioni per le modalità (quando e come) di assunzione del medicamento. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Non dovrebbe interrompere il trattamento con Lecapon-Mepha senza averne discusso approfonditamente con il suo medico.

Non assuma Lecapon-Mepha durante o poco tempo prima o dopo un pasto molto proteico (p.es. una grande quantità di carne, pesce, formaggio e uova) poiché ciò può influenzare l'assorbimento di un principio attivo di Lecapon-Mepha. Lecapon-Mepha e i preparati a base di ferro dovrebbero essere assunti a distanza di almeno 2-3 ore l'uno dagli altri.

Se, per sbaglio, ha assunto troppe Lactab di Lecapon-Mepha, ne deve parlare subito al suo medico o al suo farmacista.

Appena si accorge di aver dimenticato di assumere Lecapon-Mepha, dovrebbe prenderlo. Tuttavia, non deve assumere due Lactab di Lecapon-Mepha nell'arco della stessa ora. Non deve neanche assumere una dose doppia per recuperare la dose singola dimenticata. In seguito prosegua con il suo abituale schema di dosaggio.

L'uso e la sicurezza di Lecapon-Mepha nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Non sono disponibili dati in merito. Lecapon-Mepha non deve essere somministrato ai bambini e agli adolescenti.

Quali effetti collaterali può avere Lecapon-Mepha?

Con l'assunzione del Lecapon-Mepha possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Lecapon-Mepha è una combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone in un unico preparato. Per questo, anche con Lecapon-Mepha, possono manifestarsi gli effetti collaterali descritti per il trattamento con levodopa/carbidopa e la combinazione di entacapone con levodopa/carbidopa.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Movimenti involontari;

prevalentemente delle braccia, delle gambe o della testa (discinesie); nausea; diarrea;

un'innocua colorazione bruno-rossastra delle urine;

dolori muscolari, dolori a carico dell'apparato locomotore.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Eruzione cutanea, sudorazione accentuata;

aggravamento dei sintomi parkinsoniani, tremore, capacità motorie variabili nel morbo di Parkinson, con alternanza di rigidità motoria («condizione di OFF») e mobilità («condizione di ON»), tensione muscolare involontaria (distonia); alterazioni psichiche come ad es. disturbi delle capacità mentali con ad es. disturbi della memoria e della memorizzazione, demenza;

sonnolenza, stordimento/vertigini, mal di testa;

disturbi correlati alla malattia dei vasi coronarici del cuore (cardiopatia coronarica) quali improvvisa sensazione di costrizione/compressione/dolore al petto (angina pectoris), battito cardiaco irregolare (disturbi del ritmo cardiaco), vertigini o perdita di coscienza a causa dell'ipotensione arteriosa (abbassamento della pressione del sangue) nel rialzarsi; aumento della pressione arteriosa; fiato corto, affanno; depressione (eventualmente con pensieri di suicidio) delirio (allucinazioni), disorientamento, sogni abnormi compresi incubi, ansia e insonnia; crampi muscolari, dolori articolari;

anemia;

perdita di peso, mancanza di appetito, infiammazione delle vie urinarie escretrici (p. es. infiammazione della vescica), secchezza della bocca, vomito, dolori addominali e malessere nella regione superiore dell'addome, stitichezza, bruciore di stomaco (pirosi);

gambe gonfie, disturbi dell'andatura, frequenti cadute, mancanza di forze, stanchezza;

visione sfocata.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Infarto del miocardio;

Sanguinamenti dallo stomaco e dall'intestino;

carenza di piastrine (trombocitopenia) con coagulazione alterata del sangue (p. es. dopo ferite occorre più tempo perché si fermi il sanguinamento o si verificano delle ecchimosi più facilmente e anche senza cause esterne);

sintomi psicotici, irrequietezza;

infiammazione dell'intestino crasso;

disturbi della deglutizione;

valori epatici fuori norma negli esami di sangue;

alterazione di colore della pelle, delle unghie, dei capelli e del sudore; incapacità di urinare (ritenzione urinaria);

malessere generale.

Ulteriori effetti collaterali sono:

Possono inoltre manifestarsi reazioni di ipersensibilità, con i seguenti sintomi: orticaria, prurito, eruzione cutanea, emorragie puntiformi nella pelle, tumefazioni del volto, delle labbra o della gola che si presentano all'improvviso, si aggravano rapidamente e  possono causare difficoltà respiratorie o della deglutizione. Se dovesse notare tali reazioni di ipersensibilità, dovrà immediatamente contattare il suo medico.

Poiché contengono coloranti azoici, Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg Lactab e Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg Lactab possono determinare reazioni di ipersensibilità a carico della pelle e degli organi respiratori, in particolare nei pazienti con asma, orticaria (orticaria cronica) o ipersensibilità all'acido acetilsalicilico e ad altri antireumatici e antidolorifici (vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lecapon-Mepha?»).

Si possono manifestare eccessiva stanchezza/ sonnolenza di giorno e crisi di addormentamento improvviso (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lecapon-Mepha?»).

Possono comparire infiammazioni del fegato con ittero.

Molto raramente si manifesta una cosiddetta sindrome neurolettica maligna che si manifesta soprattutto con febbre, turbamento della coscienza e rigidità muscolare. Molto raramente possono manifestarsi forti dolori muscolari o debolezza muscolare, che possono essere un segno di una grave degenerazione muscolare (rabdomiolisi). In entrambi i casi deve contattare subito il suo medico.

È possibile che lei avverta i seguenti effetti collaterali:

• Desiderio di dosi elevate di Lecapon-Mepha superiori a quelle necessarie per controllare i sintomi motori, la cosiddetta sindrome da alterata regolazione della dopamina. Alcuni pazienti manifestano gravi movimenti incontrollati (discinesie), sbalzi d'umore o altri effetti collaterali successivamente all'assunzione di dosi elevate di Lecapon-Mepha;
• Incapacità di resistere all'impulso di compiere una determinata azione che può essere nociva; ciò può manifestarsi sotto forma di:
• un forte impulso a un eccesso nel gioco d'azzardo anche se questo comporta conseguenze rilevanti personali o familiari,
• un cambiamento o aumento dell'interesse alla sfera sessuale e del comportamento sessuale, tale da essere preoccupante per lei o per altre persone, ad esempio un aumento della pulsione sessuale,
• acquistare e spendere denaro in modo incontrollabile ed esagerato,
• binge eating (mangiare grandi quantità di cibo in breve tempo) o mangiare in modo compulsivo (mangiare più del normale e più di quanto è necessario per placare la fame).

Informi il suo medico nel caso in cui dovesse notare uno di questi comportamenti. Il suo medico discuterà con lei come poter convivere con questi sintomi o ridurli.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale a temperature non superiori a 25°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lecapon-Mepha?

Principi attivi

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg, Lactab: 50 mg di levodopa, 12.5 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg, Lactab: 75 mg di levodopa, 18.75 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg, Lactab: 100 mg di levodopa, 25 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg, Lactab: 125 mg di levodopa, 31.25 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg, Lactab: 150 mg di levodopa, 37.5 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg, Lactab: 200 mg di levodopa, 50 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa (tutti i dosaggi):

cellulosa microcristallina, lattosio, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, povidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Film della compressa:

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, 2.11 mg di rosso allura AC (E129), acido carminico (E120).

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E172), 2.88 mg di azorubina (E122).

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

Numero dell’omologazione

65283 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Lecapon-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Lecapon-Mepha è ottenibile in confezioni di due grandezze che contengono 30, rispettivamente 100 Lactab.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 3.2

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Levodopa, Carbidopa, Entacapon.

Hilfsstoffe

Tablettenkern (alle Dosisstärken):

Mikrokristalline Cellulose, 80 mg Lactose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Povidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Tablettenfilm:

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg: Titandioxid (E171), Hypromellose, Glycerol, Polysorbat 80, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid schwarz (E172).

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg: Titandioxid (E171), Hypromellose, Glycerol, Polysorbat 80, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).

Lecapon-Mepha 100 mg /25 mg/200 mg: Titandioxid (E171), Hypromellose, Glycerol, Polysorbat 80, Magnesiumstearat, 2.11 mg Allurarot AC (E129), Carminsäure (E120).

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg: Titandioxid (E171), Hypromellose, Glycerol, Polysorbat 80, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg: Titandioxid (E171), Hypromellose, Glycerol, Polysorbat 80, Magnesiumstearat, Eisenoxid rot (E172), 2.88 mg Azorubin (E122).

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg: Titandioxid (E171), Hypromellose, Glycerol, Polysorbat 80, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid schwarz (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg, Lactab: Filmtabletten zu 50 mg Levodopa, 12.5 mg Carbidopa, 200 mg Entacapon.

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg, Lactab: Filmtabletten zu 75 mg Levodopa, 18.75 mg Carbidopa, 200 mg Entacapon.

Lecapon-Mepha 100 mg /25 mg/200 mg, Lactab: Filmtabletten zu 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa, 200 mg Entacapon.

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg, Lactab: Filmtabletten zu 125 mg Levodopa, 31.25 mg Carbidopa, 200 mg Entacapon.

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg, Lactab: Filmtabletten zu 150 mg Levodopa, 37.5 mg Carbidopa, 200 mg Entacapon.

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg, Lactab: Filmtabletten zu 200 mg Levodopa, 50 mg Carbidopa, 200 mg Entacapon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lecapon-Mepha ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Parkinson-Krankheit bestimmt, welche fluktuierende motorische Symptome (so genannte Enddosis bzw. on-off Symptome) aufweisen, die unter Levodopa/Dopadecarboxylasehemmerbehandlung nicht stabilisiert sind.

Dosierung/Anwendung

Jede Lactab Lecapon-Mepha ist als ganze Lactab einzunehmen. Die Einnahme kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (s. «Pharmakokinetik»).

Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten durch sorgfältige Titrierung ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der verfügbaren Tablettenstärken optimiert werden. Patienten sollten angewiesen werden, pro Verabreichung stets nur eine Lactab Lecapon-Mepha einzunehmen. Erfahrungen mit Tagesdosen von über 200 mg Carbidopa sind begrenzt. Die empfohlene Tageshöchstdosis Entacapon beträgt 2'000 mg. Dies entspricht für die Tablettenstärken bis 150 mg/37.5 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 10 Lecapon-Mepha Lactab, und für die Tablettenstärke 200 mg/50 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 7 Lecapon-Mepha Lactab. Bei Patienten, die weniger als 70-100 mg Carbidopa pro Tag erhalten, treten mit grösserer Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf.

Umstellung von Patienten von Levodopa/DDC (Dopa-Decarboxylase)-Hemmer (Carbidopa oder Benserazid) und Entacapon auf Lecapon-Mepha:

1. Patienten, die derzeit mit Entacapon und mit Levodopa/Carbidopa mit normaler Wirkstoff-Freisetzung in einer Dosierung behandelt werden, die einer Lecapon-Mepha-Tablettenstärke entsprechen, können direkt auf die entsprechenden Lecapon-Mepha Lactab umgestellt werden. Beispielsweise kann ein Patient, der viermal täglich eine Tablette Levodopa/Carbidopa 50 mg/12.5 mg zusammen mit einer Tablette Entacapon 200 mg einnimmt, viermal täglich eine Lecapon-Mepha Lactab zu 50 mg/12.5 mg/200 mg anstelle seiner bisherigen Dosen Levodopa/Carbidopa und Entacapon einnehmen.
2. Wenn Patienten gegenwärtig mit Entacapon und Levodopa/Carbidopa behandelt werden und die Dosierung dieser Substanzen nicht einer der verfügbaren Tablettenstärken der Lecapon-Mepha Lactab entspricht, sollte die Lecapon-Mepha-Dosis sorgfältig angepasst werden, um eine optimale klinische Wirksamkeit zu erzielen. Zu Beginn der Behandlung sollte Lecapon-Mepha so dosiert werden, dass die Dosis so genau wie möglich der gegenwärtigen täglichen Levodopa-Gesamtdosis entspricht.
3. Wenn eine Behandlung mit Lecapon-Mepha bei Patienten begonnen wird, die derzeit mit Entacapon und Levodopa/Benserazid mit normaler Wirkstoff-Freisetzung behandelt werden, sollte Levodopa/Benserazid am Vorabend abgesetzt und die Behandlung mit Lecapon-Mepha Lactab am nächsten Morgen begonnen werden. Anfangs sollte eine Lecapon-Mepha-Dosis gewählt werden, die entweder die gleiche Menge Levodopa enthält oder etwas mehr (5-10%) Levodopa zuführt.

Umstellung von derzeit nicht mit Entacapon behandelten Patienten auf Lecapon-Mepha

Die Einstellung auf Lecapon-Mepha in einer der gegenwärtigen Behandlung entsprechenden Dosierung sollte bei Patienten mit Parkinsonkrankheit erwogen werden, welche fluktuierende motorische Symptome (sog. Enddosis bzw. on-off Symptome) aufweisen und unter ihrer derzeitigen Behandlung mit Levodopa/DDC-Hemmer mit normaler Wirkstoff-Freisetzung keinen stabilen Zustand erreicht haben.

Hinweis: Sollte keine Besserung der klinischen Symptome nach 3 Monaten eintreten, sollte die Behandlung mit Lecapon-Mepha bei diesen Patienten unter Berücksichtigung der entsprechenden Empfehlungen und Vorsichtsmassnahmen abgesetzt werden. Für Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien oder einer Levodopa-Tagesdosis über 800 mg wird eine direkte Umstellung von Levodopa/DDC-Hemmer auf Lecapon-Mepha nicht empfohlen. Bei solchen Patienten ist zu empfehlen, die Behandlung mit einer separaten Gabe von Entacapon zu beginnen und die Levodopadosis nach Bedarf anzupassen, bevor auf Lecapon-Mepha umgestellt wird.

Entacapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Es kann deshalb insbesondere bei Patienten mit Dyskinesie erforderlich sein, die Levodopa-Dosis um 10 bis 30% innert den ersten Tagen bis Wochen nach Therapiebeginn zu reduzieren. Die Tagesdosis von Levodopa kann durch Verlängerung der Dosisintervalle reduziert werden und/oder durch Verminderung der Levodopa-Einzeldosis, entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten.

Dosisanpassung im Behandlungsverlauf

Wird eine höhere Dosis Levodopa erforderlich, sollte unter Berücksichtigung der Dosierungsempfehlungen die Erhöhung der Einnahmefrequenz und/oder die Gabe einer anderen Tablettenstärke erwogen werden.

Wenn weniger Levodopa erforderlich ist, sollte die Tagesgesamtdosis von Lecapon-Mepha reduziert werden, entweder durch Senkung der Einnahmefrequenz, d.h. durch Verlängerung der Abstände zwischen den Einnahmen, oder durch Verwendung einer anderen Tablettenstärke von Lecapon-Mepha.

Wenn andere Levodopa-Präparate zusammen mit Lecapon-Mepha eingenommen werden, sind die empfohlenen Höchstdosen zu beachten.

Beendigung der Behandlung mit Lecapon-Mepha

Wenn die Behandlung mit Lecapon-Mepha (Levodopa/Carbidopa/Entacapon) beendet wird und der Patient auf eine Therapie mit Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon umgestellt werden soll, ist es notwendig, die Dosierung der anderen Antiparkinson-Arzneimittel anzupassen, insbesondere von Levodopa, um eine ausreichende Behandlung der Parkinson-Symptome sicherzustellen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Lecapon-Mepha kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Niereninsuffizienz wirkt sich nicht auf die Pharmakokinetik von Entacapon aus. Zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Studien vor. Eine Behandlung mit Lecapon-Mepha sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, einschliesslich Dialyse-Patienten mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten muss die Lecapon-Mepha-Dosis nicht angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lecapon-Mepha bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden. Es stehen keine Daten zur Verfügung. Lecapon-Mepha ist bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Levodopa, Carbidopa oder Entacapon oder einem der weiteren Bestandteile des Arzneimittels.
• Leberinsuffizienz.
• Engwinkelglaukom.
• Verdächtige, bisher nicht diagnostizierte Hautläsion oder ein Melanom in der Anamnese.
• Phäochromozytom, wegen des erhöhten Risikos einer hypertensiven Krise.
• Die gleichzeitige Anwendung von Lecapon-Mepha und eines nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmers (MAO-A und MAO-B), z.B. Phenelzin oder Tranylcypromin, ist kontraindiziert. Auf ähnliche Weise ist die gleichzeitige Anwendung eines selektiven MAO-A-Hemmers und eines selektiven MAO-B-Hemmers in Kombination mit Lecapon-Mepha kontraindiziert (s. «Interaktionen). Lecapon-Mepha kann jedoch in Kombination mit Selegilin (ein selektiver MAO-B-Hemmer) angewendet werden, doch sollte die tägliche Selegilindosis 10 mg nicht überschreiten.
• Malignes Neuroleptischen Syndrom (MNS) und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese.
• Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Lecapon-Mepha ein Arzneimittel ist, das Levodopa enthält, wird es nicht zur Behandlung von arzneimittelbedingten extrapyramidalen Reaktionen empfohlen.

Lecapon-Mepha sollte bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit, einer schweren kardiovaskulären oder pulmonalen Erkrankung, Asthma bronchiale, einer Nieren- oder endokrinen Erkrankung beziehungsweise einem Magenulkus oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte wegen des Levodopagehalts mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Wie mit Levodopa-Therapie allein und mit anderen Levodopakombinationen, ist es möglich, dass bei Patienten mit einem Magen- oder Duodenal-Ulkus in der Vorgeschichte die Wahrscheinlichkeit einer gastrointestinalen Blutung erhöht wird.

Vorsicht ist auch erforderlich, wenn Patienten mit Lecapon-Mepha behandelt werden, die anamnestisch einen Myokardinfarkt haben und unter residuellen AV-Knoten-, atrialen oder ventrikulären Arrhythmien leiden. Bei solchen Patienten sollte die Herzfunktion während der anfänglichen Dosisanpassung besonders sorgfältig beobachtet werden.

Alle mit Lecapon-Mepha behandelten Patienten sollten im Hinblick auf psychische Auffälligkeiten (z.B. Halluzinationen und Psychosen), depressive Verstimmungen mit Suizidneigung oder andere schwere Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden. Patienten, mit Psychose, auch in der Vorgeschichte, sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung dopaminrezeptorenblockierender Antipsychotika, insbesondere D2-Rezeptor-Antagonisten, mit Lecapon-Mepha sollte vorsichtig erfolgen und der Patient sollte engmaschig auf einen Verlust der Antiparkinson-Wirkung bzw. eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome hin überwacht werden.

Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Lecapon-Mepha behandelt werden, sofern der intraokulare Druck unter Kontrolle ist und der Patient im Hinblick auf Veränderungen des intraokularen Drucks beobachtet wird.

Levodopa kann orthostatische Hypotension verursachen, und Entacapon kann dieses Phänomen, verstärken. Daher sollte die Behandlung mit Lecapon-Mepha bei Patienten, die weitere Arzneimittel mit hypotensiver Wirkung einnehmen, besonders sorgfältig erfolgen.

Die Kombination von Entacapon und Levodopa ist bei Parkinson-Patienten mit Müdigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht worden. Das plötzliche Einschlafen kann auch ohne vorherige Warnzeichen oder vorhergehende Schläfrigkeit auftreten und auch ohne, dass sich der Patient dieser Episoden plötzlich eintretenden Einschlafens bewusst ist. Die Patienten müssen über dieses Risiko informiert werden. Die Patienten müssen davor gewarnt werden, Kraftfahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schläfrig fühlen oder bereits plötzliches Einschlafen aufgetreten war. Beim Auftreten von Schläfrigkeit oder plötzlichem Einschlafen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung erwogen werden (s. «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

In klinischen Studien traten unerwünschte dopaminerge Effekte wie z.B. Dyskinesien häufiger bei Patienten auf, die Entacapon gemeinsam mit Dopaminagonisten wie Bromocriptin, Selegilin oder Amantadin einnahmen verglichen mit Patienten, die Placebo in dieser Kombination erhalten hatten. Wenn ein Patient, der gegenwärtig kein Entacapon erhält, auf Lecapon-Mepha eingestellt wird, muss die Dosierung der anderen Anti-Parkinson-Arzneimittel möglicherweise angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit Parkinson-Krankheit eine Rhabdomyolyse als Folge schwerer Dyskinesien oder eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) beobachtet. Unter Behandlung mit Entacapon wurden einzelne Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet.

Patienten, insbesondere die mit einer neuroleptischen Begleitmedikation, sollten nach abrupter Dosisreduktion oder abruptem Absetzen von Levodopa engmaschig überwacht werden.

Das MNS, einschliesslich Rhabdomyolyse und Hyperthermie, ist durch motorische Symptome (Rigor, Myoklonus, Tremor), psychopathologische Auffälligkeiten (z.B. Unruhe, Verwirrung, Koma), vegetative Dysfunktion (Tachykardie, instabiler Blutdruck) und eine erhöhte Creatinphosphokinase im Serum gekennzeichnet. In manchen Fällen treten nur einige dieser Symptome und/oder Befunde auf. Die frühzeitige Diagnosestellung ist für eine angemessene Behandlung des MNS ausserordentlich wichtig. Beim plötzlichen Absetzen von Antiparkinson-Arzneimitteln wurde über ein dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelndes Syndrom mit Rigor, Temperaturerhöhung, psychischen Veränderungen und einer erhöhten Creatinphosphokinase berichtet.

Einzelne Fälle von MNS wurden insbesondere im Anschluss an eine abrupte Reduktion oder abruptes Absetzen von Entacapon beobachtet. Wenn erforderlich sollten Lecapon-Mepha und andere dopaminerge Substanzen vorsichtig abgesetzt werden und sobald Symptome trotz dem langsamen Ausschleichen von Lecapon-Mepha auftreten, die Levodopadosis falls notwendig erhöht werden. Die Umstellung von Lecapon-Mepha auf Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon muss vorsichtig erfolgen. Wenn erforderlich, sollte die Umstellung einer Behandlung mit Lecapon-Mepha auf Levodopa und einen DDC-Hemmer ohne Entacapon oder auf eine andere dopaminerge Behandlung langsam erfolgen, und eine Erhöhung der Levodopa-Dosis kann erforderlich sein (s. «Dosierung/Anwendung»).

Aufgrund der Wirkungsweise von Entacapon kann Lecapon-Mepha in den Metabolismus solcher Arzneimittel eingreifen, die eine Catechol-Grupppe aufweisen, und auf diese Weise deren Wirkung potenzieren. Daher sollte Lecapon-Mepha mit besonderer Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die von COMT verstoffwechselt werden oder die Catecholamine freisetzen, z.B. Isoprenalin, Ephedrin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, Alpha-Methyldopa und Apomorphin (s. «Interaktionen»).

Ist eine Vollnarkose erforderlich, so kann die Behandlung mit Lecapon-Mepha fortgeführt werden, solange der Patient Flüssigkeit und Arzneimittel oral einnehmen darf. Wenn die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden muss, kann Lecapon-Mepha, sobald die orale Einnahme von Arzneimitteln wieder möglich ist, in der gleichen Dosierung wie vorher wieder verabreicht werden.

Wie bei der Behandlung mit Levodopa, wird während einer längeren Therapie mit Lecapon-Mepha eine regelmässige Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion, sowie der hämatopoietischen und Herz-/Kreislauf-Funktion empfohlen.

Für Patienten, die eine Diarrhö entwickeln, wird eine Überwachung des Gewichtes, des Flüssigkeitshaushaltes und ggf. des Elektrolythaushaltes empfohlen. Länger dauernder oder anhaltender Durchfall, der in Zusammenhang mit Lecapon-Mepha vermutet wird, kann ein Anzeichen von Kolitis sein. Bei Auftreten von länger dauernder oder anhaltender Diarrhö sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung und Abklärungen in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die innerhalb kurzer Zeit zunehmend unter Appetitlosigkeit, Schwächegefühl und Gewichtsverlust leiden, muss eine allgemeinärztliche Untersuchung inkl. Leberfunktionstest in Betracht gezogen werden.

Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Carbidopa/Levodopa ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Das DDS ist eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Beginn der Behandlung müssen Patienten und Betreuungspersonen auf das potenzielle Risiko für das Auftreten eines DDS hingewiesen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten sollten regelmässig im Hinblick auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und ihre Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen, Levodopa enthaltenden Arzneimittel, wie Lecapon-Mepha, behandelt werden, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen wie pathologisches Spielen/Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht auftreten können (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn solche Symptome auftreten, wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.

Zwischen der Einnahme von Lecapon-Mepha und Eisenpräparaten sollte ein zeitlicher Abstand von 2-3 Stunden liegen, da Levodopa und Entacapon im Magendarmtrakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden können (s. «Interaktionen»).

Lecapon-Mepha enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg Lactab enthält den Azofarbstoff Allurarot AC (E129). Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg Lactab enthält den Azofarbstoff Azorubin (E122). Diese können allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Andere Anti-Parkinson-Arzneimittel

Bisher gibt es keine Hinweise auf Wechselwirkungen, die den gleichzeitigen Gebrauch der üblichen Anti-Parkinson-Medikation und Lecapon-Mepha ausschliessen könnten.

Entacapon in hoher Dosierung kann die Resorption von Carbidopa beeinflussen. Es ist jedoch keine Wechselwirkung mit Carbidopa in der für Entacapon empfohlenen Dosierung (200 mg Entacapon bis zu 10×/d) bekannt.

Die Wechselwirkung zwischen Entacapon und Selegilin wurde wiederholt in Mehrfachdosis-Studien bei Parkinson-Patienten, die mit Levodopa/DDC-Hemmer behandelt wurden, untersucht. Wechselwirkungen sind in diesen Studien nicht aufgetreten: Die gleichzeitige Einnahme von Selegilin und Carbidopa-Levodopa wurde aber mit schwerwiegender orthostatischer Hypotonie in Verbindung gebracht, die aber nicht alleine auf Carbidopa-Levodopa zurückzuführen war.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lecapon-Mepha und Selegilin sollte die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Bromocriptin ergab keinen offensichtlichen Effekt auf die Kinetik von Entacapon 200 mg nach Einmalgabe.

Die gleichzeitige Verabreichung von Entacapon 200 mg und Bromocriptin 5 mg ergab im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bromocriptin einen Anstieg von C_max und AUC_0-t (38%; 19%). Auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen sollte daher geachtet werden.

Besondere Vorsicht ist angebracht, wenn folgende Arzneimittel zusätzlich zu einer Therapie mit Levodopa angewendet werden:

Antihypertensiva

Symptomatische, orthostatische Hypotonie kann auftreten, wenn Levodopa zusätzlich zu blutdrucksenkende Arzneimittel gegeben wird. Die Anpassung der Dosis des jeweiligen Antihypertensivums kann erforderlich sein.

Antidepressiva

In seltenen Fällen sind auf die gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa Reaktionen wie Bluthochdruck und Dyskinesien gefolgt. Die Wechselwirkung von Entacapon und Imipramin sowie von Entacapon und Moclobemid sind anhand von Studien mit Einzeldosen bei gesunden, freiwilligen Probanden untersucht worden. Es wurden keine Wechselwirkungen beobachtet. Eine erhebliche Zahl von Patienten mit Parkinson-Krankheit sind mit einer Kombination von Levodopa, Carbidopa sowie Entacapon und einer Reihe verschiedener Substanzen behandelt worden, einschliesslich MAO-A-Hemmer, trizyklischer Antidepressiva, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie beispielsweise Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie Arzneimittel, die über COMT metabolisiert werden (z.B. Substanzen mit Catechol-Struktur wie Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, alpha-Methyldopa, Apomorphin und Paroxetin). Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Vorsicht ist jedoch angebracht, wenn diese Substanzen zeitgleich mit Entacapon angewendet werden (s. «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sonstige Arzneimittel

Dopamin-Rezeptorantagonisten (Neuroleptika, wie z.B. Phenothiazine, Butyrophenone, Risperidon und Antiemetika, wie z.B. Metoclopramid), Isoniazid, Phenytoin und Papaverin können die therapeutische Wirkung von Levodopa beeinträchtigen. Patienten, die diese Arzneimittel zeitgleich mit Lecapon-Mepha einnehmen, sollten im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust sorgfältig beobachtet werden.

Aufgrund der Affinität von Entacapon für Cytochrom P450 2C9 in vitro (s. «Pharmakokinetik») interagiert Lecapon-Mepha möglicherweise mit Arzneimitteln, die über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden, wie zum Beispiel S-Warfarin und S-Phenprocoumon. In zahlreichen Studien mit gesunden Probanden hat Entacapon die Plasmaspiegel von S-Warfarin nicht beeinflusst, während sich die Area Under the Curve (AUC) bei R-Warfarin um 18% [90% Vertrauensintervall: 11-26%] erhöhte. Die International Normalized Ratio (INR) erhöhte sich um durchschnittlich 13% [90% Vertrauensintervall: 6-19%]. Daher wird bei Patienten, die Cumarinderivate erhalten, eine Überprüfung des INR empfohlen, bevor Lecapon-Mepha verabreicht wird.

Sonstige Wechselwirkungen

Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Lecapon-Mepha bei manchen Patienten, die viel Eiweiss mit der Nahrung zu sich nehmen, beeinträchtigt sein. Levodopa und Entacapon können mit Eisen im Gastrointestinaltrakt Chelate bilden. Daher sollte bei der Einnahme von Lecapon-Mepha und eisenhaltigen Präparaten ein zeitlicher Abstand von mindestens 2-3 Stunden eingehalten werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Lecapon-Mepha kann Patienten mit Parkinson-Krankheit, die Vitaminpräparate mit Pyridoxin-Hydrochlorid (Vitamin B6) einnehmen, verabreicht werden.

In vitro Daten: Entacapon bindet an Bindungsstelle II des Humanalbumins. An diese Stelle binden auch verschiedene andere Arzneimittel, einschliesslich Diazepam und Ibuprofen. Den Ergebnissen verschiedener in vitro Studien zufolge ist bei therapeutischen Wirkstoffspiegeln keine bedeutende Verdrängung zu erwarten. So gibt es bislang keine Hinweise auf dementsprechende Wechselwirkungen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Auswirkungen von Lecapon-Mepha auf die Schwangerschaft des Menschen sind unbekannt, doch bei Kaninchen haben sowohl Levodopa als auch die Kombination von Carbidopa und Levodopa Fehlbildungen der inneren Organe und des Skeletts herbeigeführt. Daher darf Lecapon-Mepha während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Levodopa geht in die menschliche Muttermilch über. Es wurde nachgewiesen, dass die Milchbildung während einer Behandlung mit Levodopa unterdrückt wird. Carbidopa und Entacapon gingen bei Tieren in die Milch über, jedoch ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Über die Sicherheit von Levodopa, Carbidopa oder Entacapon bei Säuglingen ist nichts bekannt. Frauen dürfen während der Behandlung mit Lecapon-Mepha nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon kann Schwindel und orthostatische Beschwerden verursachen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher ist beim Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Patienten, die mit Lecapon-Mepha behandelt werden und über Müdigkeit oder plötzliches Einschlafen klagen, dürfen keine Kraftfahrzeuge führen oder Tätigkeiten verrichten, bei denen die Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit für sich oder andere die Gefahr einer schweren Verletzung oder Lebensgefahr zur Folge haben könnte (z.B. durch Bedienen von Maschinen), bis solche Ereignisse abgeklungen sind. Die Patienten sind über diese Problematik zu informieren und sollten von solchen Tätigkeiten Abstand nehmen, bis ausreichende Erfahrungen über ihre Beeinträchtigung vorliegen.

Unerwünschte Wirkungen

Lecapon-Mepha ist eine Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon in einem Präparat. Es ist daher prinzipiell mit allen unerwünschten Wirkungen zu rechnen, die bei der Anwendung von Levodopa/Carbidopa und bei der Anwendung der Kombination von Entacapon mit Levodopa/DDC-Hemmer möglich sind.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Levodopa/Carbidopa/Entacapon sind Dyskinesien, die bei etwa 19% der Patienten auftreten; gastrointestinale Symptome einschliesslich Übelkeit und Diarrhö bei jeweils etwa 15% bzw. 12% der Patienten; Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen bei etwa 12% der Patienten und eine unbedenkliche rötlich-braune Verfärbung des Urins (Chromaturia) bei etwa 10% der Patienten. In klinischen Studien mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/Dopa-Decarboxylasehemmer (DDC-Hemmer) wurden als schwerwiegende Ereignisse gastrointestinale Blutungen (gelegentlich) und Angioödem (selten) beobachtet. Schwere Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen, Rhabdomyolyse und ein malignes neuroleptisches Syndrom können bei der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa/Entacapon auftreten, obwohl die Auswertung klinischer Studiendaten keine entsprechenden Fälle ergeben hat.

Zusammenstellung der unerwünschten Wirkungen

Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden anhand der Auswertung gepoolter Daten aus elf doppelblinden klinischen Studien mit 3230 Patienten (1810 Patienten erhielten Levodopa/Carbidopa/Entacapon oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer und 1420 Patienten erhielten Placebo in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer oder Cabergolin in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer) sowie anhand der seit Markteinführung von Entacapon zur kombinierten Anwendung mit Levodopa/DDC-Hemmer gesammelten Daten ermittelt.

Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die am häufigsten auftretende unerwünschte Wirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100<1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000<1/100), «selten» (≥1/10'000<1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, da anhand von klinischen oder epidemiologischen Studien keine valide Schätzung erfolgen kann).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie

Gelegentlich: Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtsverlust*, Appetitlosigkeit*

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Halluzinationen, Desorientiertheit* abnorme Träume*, Angst, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Psychose, Unruhe*

Nicht bekannt: Suizidalität, Dopamin-Dysregulationssyndrom

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dyskinesie *(19%)

Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome (z.B. Bradykinesie)*, Tremor, «On-off»-Phänomen, Dystonie, mentale Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisstörungen, Demenz), Schläfrigkeit, Benommenheit/Schwindel*, Kopfschmerzen

Nicht bekannt: Malignes neuroleptisches Syndrom

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommen sehen

Herzerkrankungen

Häufig: Symptome der koronaren Herzkrankheit (z.B. Angina pectoris)** ausser Myokardinfarkt*, Herzrhythmusstörungen

Gelegentlich: Myokardinfarkt**

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotension, Hypertension

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (15%)*, Übelkeit(12%)*

Häufig: Obstipation*, Erbrechen*, Dyspepsie, Abdominalschmerzen und -beschwerden, Mundtrockenheit*

Gelegentlich: Kolitis*, Dysphagie

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Auffälliger Leberfunktionstest*

Nicht bekannt: Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag*, Hyperhidrose

Gelegentlich: Verfärbungen (z.B. Haut, Nägel, Haar, Schweiss)* ausser Urinverfärbungen (s. Nieren und Harnwege)

Selten: Angioödem

Nicht bekannt: Urticaria*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen (12%)

Häufig: Muskelkrämpfe, Arthralgie

Nicht bekannt: Rhabdomyolyse*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Verfärbung des Urins (10%)*

Häufig: Harnwegsinfektionen

Gelegentlich: Harnverhalt

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, peripheres Ödem, Sturzneigung, Gangstörung, Asthenie, Müdigkeit

Gelegentlich: Unwohlsein.

* Unerwünschte Reaktionen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger (Differenz der Häufigkeit mindestens 1% gemäss Daten aus den klinischen Studien) unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten.

** Die Inzidenzraten zum Myokardinfarkt und anderen Symptomen der koronaren Herzkrankheit (0.43% bzw. 1.54%) basieren auf den Daten von 13 doppelblinden Studien, bei welchen 2082 Patienten mit motorischen end-of-dose-Fluktuationen Entacapon erhielten.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten, sind in der Liste oben, mit einem Stern (*) gekennzeichnet. Einige dieser unerwünschten Wirkungen hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivität zusammen (z.B. Dyskinesie, Übelkeit und Erbrechen) und treten meistens zu Beginn der Behandlung auf. Die Verringerung der Levodopa-Dosis vermindert häufig den Schweregrad und die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen. Wenige unerwünschte Wirkungen gehen direkt auf den Wirkstoff Entacapon zurück, dazu gehören Diarrhö und rötlich-braune Verfärbung des Urins. Entacapon kann in einigen Fällen auch zu einer Verfärbung z.B. der Haut, der Nägel, der Haare und des Schweisses führen. Weitere unerwünschte Wirkungen, die in der Liste oben mit einem Stern (*) markiert sind, traten in den klinischen Studien häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auf (Differenz der Häufigkeit mindestens 1%) oder basieren auf Einzelfallberichten unerwünschter Ereignisse nach der Markteinführung von Entacapon.

Krampfanfälle traten unter Levodopa/Carbidopa selten auf; ein ursächlicher Zusammenhang mit Levodopa/Carbidopa ist nicht gesichert.

Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Levodopa/Carbidopa behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Impulskontrollstörungen: Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschliesslich Lecapon-Mepha, behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Verabreichung von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde mit einzelnen Fällen übermässiger Schläfrigkeit am Tag und mit Episoden plötzlichen Einschlafens in Zusammenhang gebracht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Seit der Markteinführung wurden isolierte Fälle von Überdosierung berichtet, bei welchen die Tageshöchstdosen von Levodopa mindestens 10'000 mg und Entacapon mindestens 40'000 mg betrugen.

Die akuten Symptome und Anzeichen bei diesen Fällen von Überdosierung umfassten Unruhe, Verwirrtheitszustand, Koma, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Cheyne-Stokes-Atmung, Verfärbungen der Haut, Zunge und Bindehaut und Chromaturie.

Die Behandlung einer akuten Überdosis Lecapon-Mepha entspricht weitgehend der Behandlung einer akuten Überdosierung mit Levodopa. Pyridoxin kann jedoch nicht die Wirkung von Lecapon-Mepha aufheben. Eine stationäre Aufnahme wird empfohlen, auch sollten allgemeine Hilfsmassnahmen mit sofortiger Magenspülung und wiederholter Verabreichung von Aktivkohle erfolgen. Diese Massnahmen können die Entfernung von Entacapon aus dem Körper fördern, insbesondere indem die Resorption/Reabsorption aus dem Gastrointestinaltrakt verringert wird. Die hinreichende Funktion von Atmung, Kreislauf und der Nieren sollten sorgfältig überwacht und die entsprechenden Hilfsmassnahmen eingeleitet werden. Ein EKG-Monitor sollte angeschlossen und der Patient im Hinblick auf die mögliche Entwicklung von Herzrhythmusstörungen überwacht werden. Wenn erforderlich, sollte eine entsprechende antiarrhythmische Behandlung erfolgen. Die Möglichkeit, dass ein Patient über Lecapon-Mepha hinaus andere Arzneimittel eingenommen haben könnte, sollte berücksichtigt werden. Der Stellenwert der Dialyse zur Behandlung einer Überdosierung ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N04BA03

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Parkinson Arzneimittel, Dopamin und Dopamin-Derivate.

Wirkungsmechanismus

Levodopa, die Vorstufe von Dopamin, gehört zur Gruppe der dopaminergen Substanzen. Carbidopa, ein Hemmer der Dopa-Decarboxylase (DDC), und Entacapon, ein Hemmer der Catechol-O-Methyltransferase (COMT), beeinflussen beide die therapeutischen Eigenschaften von Levodopa, haben aber keine therapeutische Wirkung in Abwesenheit von Levodopa.

Pharmakodynamik

Nach allen derzeit verfügbaren Erkenntnissen hängen die Symptome der Parkinson-Krankheit mit einem Dopaminmangel im Corpus striatum zusammen. Dopamin tritt nicht durch die Blut-Hirn-Schranke. Levodopa, die Vorstufe von Dopamin, tritt durch die Blut-Hirn-Schranke und bessert die Symptome der Erkrankung. Da Levodopa in der Peripherie in grossem Umfang abgebaut wird, erreicht nur ein kleiner Teil das zentrale Nervensystem, wenn Levodopa ohne Hemmer der abbauenden Enzyme verabreicht wird. Carbidopa und Benserazid sind periphere DDC-Hemmer, die den Abbau von Levodopa zu Dopamin in der Peripherie vermindern. Auf diese Weise steht mehr Levodopa für das Gehirn zur Verfügung. Wenn die Decarboxylierung von Levodopa durch die zusätzliche Verabreichung eines DDC-Hemmers vermindert wird, reicht eine niedrigere Dosis Levodopa aus, und Nebenwirkungen wie Übelkeit treten seltener auf.

Mit der Hemmung der Decarboxylase durch einen DDC-Hemmer führt der wichtigste Verstoffwechselungsweg über COMT, welche die Umwandlung von Levodopa zu 3-O-Methyldopa (3-OMD), einem potentiell schädlichen Abbauprodukt von Levodopa, katalysiert. Entacapon ist ein reversibler, spezifischer und hauptsächlich peripher wirksamer Hemmer von COMT, der für die gemeinsame Verabreichung mit Levodopa entwickelt wurde. Entacapon verlangsamt die Clearance von Levodopa aus dem Blut, so dass im pharmakokinetischen Profil von Levodopa eine grössere Area Under the Curve (AUC) resultiert. Infolgedessen ist die klinische Wirkung jeder Levodopa-Dosis ausgeprägter und dauert länger. Die Reversibilität der COMT-Hemmung unter Entacapon wurde durch Bioassays der COMT-Aktivität in Erythrozyten nachgewiesen. Die Hemmung von COMT in den Erythrozyten korreliert stark mit den Plasmaspiegeln des Arzneimittels.

Klinische Wirksamkeit

Der Nachweis der therapeutischen Wirkung beruht auf zwei doppelblinden Phase-III-Studien, in denen 376 Patienten mit Morbus Parkinson und «end-of-dose»- Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo erhielten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. In Studie I wurde die tägliche ON-Zeit (Stunden) mittels eines Tagebuchs bestimmt. In Studie II wurde der Anteil der täglichen ON-Zeit bestimmt. Da die Wirkung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon Filmtabletten der Wirkung von Entacapon 200 mg Tabletten, die zusammen mit den gängigen Carbidopa/Levodopa Tabletten mit normaler Wirkstoff-Freisetzung in entsprechender Dosierung eingenommen werden, entspricht, lassen sich diese Ergebnisse auf die Beschreibung der Wirkung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon übertragen.

Tabelle 1. Die Auswirkung von Entacapon auf die klinische Wirksamkeit von Levodopa

* tägliche ON-Zeit in Stunden

** Anteil der täglichen ON-Zeit %

VI = Vertrauensintervall

Es erfolgte eine entsprechende Verringerung der OFF-Zeit.

Die prozentuale Veränderung ausgehend von der Baseline, gemessen an der OFF-Zeit betrug -24% in der mit Entacapon behandelten Gruppe und 0% in der Placebogruppe in Studie I. Die entsprechenden Werte der Studie II betrugen -18% und -5%.

Pharmakokinetik

Absorption

Es gibt beträchtliche inter- und intra-individuelle Unterschiede bei der Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden schnell resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Wenn es allein, ohne die anderen beiden Wirkstoffe, verabreicht wird, beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15-33%, von Carbidopa 40-70% und von Entacapon 35% nach oraler Verabreichung von 200 mg. Nahrungsmittel, die reich an grossen, neutralen Aminosäuren sind, können die Resorption von Levodopa verzögern und verringern. Die Nahrung beeinflusst die Resorption von Entacapon nur unwesentlich. Der Nahrungseinfluss auf die Absorption der Wirkstoffe aus den Lecapon-Mepha Lactab wurde nicht untersucht.

Das Verteilungsvolumen sowohl von Levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) als auch von Entacapon (Vd 0.27 l/kg) ist relativ klein. Für Carbidopa liegen keine Daten vor.

C_max von Entacapon wurde nach etwa einer Stunde erreicht, C_max von Carbidopa wurde etwa nach 2 bis 3 Stunden erreicht, dies jeweils nach oraler Verabreichung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon bei gesunden, männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden/-innen im Alter von 45 bis 75 Jahren. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levodopa sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2. Pharmakokinetische Eigenschaften von Levodopa als Levodopa/Carbidopa/Entacapon Filmtabletten in unterschiedlicher Dosisstärke bei gesunden älteren Probanden (Durchschnittswert±Standardabweichung; n= Anzahl Probanden finalisiert)

* Carbidopa/Levodopa/Entacapon

Distribution

Levodopa bindet lediglich bis zu etwa 10-30% an Plasmaproteine und Carbidopa etwa zu 36%.

Entacapon wird zu 98% an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden. Im menschlichen Plasma beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich der ungebundene Anteil ca. 2%. Obwohl Entacapon stark an Proteine gebunden wird, haben in vitro Studien keine signifikante Verdrängung anderer stark gebundener Arzneimittel (z.B. Warfarin, Salicylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) gezeigt. Ebensowenig wurde es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmass verdrängt. Da Entacapon an der gleichen Stelle wie Ibuprofen, Naproxen und Diazepam an Albumin gebunden wird, könnte Entacapon bei hohen Dosen dieser Substanzen aus der Bindung verdrängt werden.

Metabolismus

Levodopa wird in grossem Umfang zu verschiedenen Abbauprodukten verstoffwechselt, wobei die Decarboxylierung durch Dopa-Decarboxylase (DDC) und O-Methylierug durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) die beiden wichtigsten Wege sind.

Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten abgebaut (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionsäure und α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure), die als Glucuronide und unkonjugierte Substanzen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa macht 30% der gesamten Ausscheidung über den Urin aus.

Entacapon wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig abgebaut, nur etwa 0.2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und seines aktiven Metaboliten, des cis-Isomers, welches etwa 5% der Gesamtmenge im Plasma ausmacht. 10-20% einer Entacapon-Dosis wird über den Urin und 80-90% über die Galle mit den Faeces ausgeschieden. Von den Abbauprodukten von Entacapon, die im Urin nachweisbar sind, werden lediglich etwa 1% durch Oxidation gebildet.

Elimination

Die Gesamtclearance für Levodopa bewegt sich im Bereich von 0.55-1.38 l/kg/h und für Entacapon im Bereich von 0.70 l/kg/h. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt jeweils 0.6-1.3 Stunden für Levodopa, 2-3 Stunden für Carbidopa und 0.4-0.7 Stunden für Entacapon.

Aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertzeiten tritt bei wiederholter Verabreichung keine echte Akkumulation von Levodopa oder Entacapon auf.

Daten aus in vitro Studien, die an mikrosomalen Präparaten aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, sprechen dafür, dass Entacapon Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon hatte wenig oder keine inhibitorische Wirkung auf andere Isoenzyme von P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (s. «Interaktionen»).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden insgesamt 5 Bioäquivalenzstudien mit verschiedenen Dosierungen Levodopa/Carbidopa/Entacapon versus korrespondierenden Dosierungen Levodopa/Carbidopa Tabletten in Kombination mit Entacapon Tabletten durchgeführt. Eine dieser Studien wurde mit jüngeren Probanden (20-40 Jahre alt) und vier mit älteren Probanden (45-77 Jahre alt) durchgeführt. Eine Analyse drei dieser Bioäquivalenzstudien zeigte vergleichbare Werte für Probanden zwischen 45 und 60 Jahren und älteren Probanden zwischen 60 und 75 Jahren: Die AUC von Carbidopa zeigte keine relevanten altersabhängigen Änderungen. Die AUC von Levodopa war in zwei von drei Studien bei den Probanden über 60 Jahren im Mittel 15% bis 19% höher als bei den jüngeren Probanden, die AUC von Entacapon war in zwei Studien jeweils im Mittel 11% bzw. 28% höher bei den Probanden über 60 Jahren.

Leberfunktionsstörungen

Der Abbau von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz verlangsamt (Child-Pugh-Klasse A und B), was zu einer erhöhten Entacapon-Konzentration im Plasma führt, sowohl in der Resorptions-, als auch in der Eliminationsphase.

Es gibt keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion (s. «Kontraindikationen»).

Nierenfunktionsstörungen

Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es gibt keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich Dialyse-Patienten sollte eine Behandlung mit Lecapon-Mepha mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung»). Bei Dialyse-Patienten können verlängerte Dosierungsintervalle für Lecapon-Mepha erwogen werden.

Geschlecht

Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen bedeutend höher als bei Männern. In pharmakokinetischen Studien mit Levodopa war die Bioverfügbarkeit von Levodopa bei Frauen grösser (im Mittel 40% für AUC und 30% für C_max) als bei Männern, während bei Carbidopa und Entacapon kein Unterschied zwischen den Geschlechtern besteht.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur Arzneimittelsicherheit, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Kanzerogenität von Entacapon haben kein besonderes Risiko für Menschen aufgezeigt. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung ist Anämie aufgetreten, wahrscheinlich wegen der eisenchelierenden Eigenschaft von Entacapon. Präklinische Daten zur Kombination von Entacapon, Levodopa und Carbidopa auf Grundlage konventioneller Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und Studien zur Kanzerogenität haben kein besonderes Risiko für Menschen aufgezeigt.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden bei alleiniger Verabreichung von Entacapon, Levodopa oder Carbidopa keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Mit der Kombination aus Entacapon, Levodopa und Carbidopa wurden keine Fertilitätsstudien bei Tieren durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die Überprüfung toxischer Wirkung von Entacapon auf die Reproduktionsfähigkeit ergab ein vermindertes fetales Gewicht und eine leicht verzögerte Knochenentwicklung bei Kaninchen, die therapeutischen Dosierungen systemisch ausgesetzt waren. (Toxische Wirkung von Levodopa und Carbidopa, s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Positive Coombs-Tests sind aufgetreten, sowohl unter Levodopa/Carbidopa als auch unter Levodopa allein, aber eine hämolytische Anämie tritt sehr selten auf.

Levodopa/Carbidopa kann falsch positive Ergebnisse verursachen, wenn Teststreifen zur Bestimmung von Ketonen im Urin benutzt werden. Diese Reaktion wird durch Aufkochen der Urinprobe nicht verändert. Der Gebrauch von Methoden, die auf der Glukose-Oxidase beruhen, kann falsch negative Ergebnisse für Glucosurie ergeben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65283 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

November 2019.

Interne Versionsnummer: 3.2

Composizione

Principi attivi

Levodopa, carbidopa, entacapone.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa (tutti i dosaggi):

Cellulosa microcristallina, lattosio 80 mg, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, povidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Lecapon-Mepha 100 mg /25 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, rosso allura AC (E129) 2.11 mg, acido carminico (E120).

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E172), azorubina (E 122) 2.88 m.

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg: titanio diossido (E171), ipromellosa, glicerolo, polisorbato 80, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Lactab Lecapon-Mepha 50 mg/12,5 mg/200 mg: compresse rivestive con film di 50 mg di levodopa, 12,5 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lactab Lecapon-Mepha 75 mg/18,75 mg/200 mg: compresse rivestive con film di 75 mg di levodopa, 18,75 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lactab Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg: compresse rivestive con film di 100 mg di levodopa, 25 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lactab Lecapon-Mepha 125 mg/31,25 mg/200 mg: compresse rivestive con film di 125 mg di levodopa, 31,25 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lactab Lecapon-Mepha 150 mg/37,5 mg/200 mg: compresse rivestive con film di 150 mg di levodopa, 37,5 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Lactab Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg: compresse rivestive con film di 200 mg di levodopa, 50 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lecapon-Mepha viene utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti dal morbo di Parkinson che presentano sintomi motori fluttuanti (i cosiddetti sintomi di fine dose o «on-off»), che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi.

Posologia/Impiego

Ciascuna Lactab di Lecapon-Mepha deve essere assunta per intero. Le Lactab possono essere assunte con o indipendentemente dai pasti (vedere «Farmacocinetica»).

La dose giornaliera ottimale deve essere determinata mediante un'attenta titolazione per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei dosaggi disponibili. I pazienti devono essere istruiti ad assumere una sola compressa rivestita con film di Lecapon-Mepha per ogni somministrazione. L'esperienza con dosi giornaliere superiori a 200 mg di carbidopa è limitata. La dose giornaliera massima raccomandata di entacapone è di 2000 mg. Questa corrisponde a una dose giornaliera massima di 10 Lactab Lecapon-Mepha per dosaggi fino a 150 mg/37,5 mg/200 mg e a una dose giornaliera massima di 7 Lactab Lecapon-Mepha per dosaggi da 200 mg/50 mg/200 mg. I pazienti che ricevono una dose di carbidopa inferiore a 70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito.

Passaggio da levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) ed entacapone a Lecapon-Mepha

1. I pazienti attualmente trattati con entacapone e levodopa/carbidopa con rilascio normale del principio attivo in una dose equivalente a un dosaggio di Lecapon-Mepha possono passare direttamente alla dose corrispondente di LactabLecapon-Mepha. Ad esempio, un paziente che assume quattro volte al giorno una compressa di levodopa/carbidopa da 50 mg/12,5 mg unitamente a una compressa di entacapone da 200 mg, può assumere quattro volte al giorno una compressa rivestita con film Lecapon-Mepha da 50 mg/12,5 mg/200 mg al posto delle precedenti dosi di levodopa/carbidopa ed entacapone.
2. Se i pazienti sono attualmente trattati con entacapone e levodopa/carbidopa e la posologia di tali sostanze non corrisponde ad alcuno dei dosaggi disponibili delle Lactab Lecapon-Mepha, la dose di Lecapon-Mepha deve essere attentamente aggiustata in modo da ottenere un'efficacia clinica ottimale. All'inizio del trattamento, il dosaggio di Lecapon-Mepha deve avvenire in modo che la dose corrisponda il più possibile alla dose totale giornaliera di levodopa.
3. Se viene avviato un trattamento con Lecapon-Mepha in pazienti attualmente trattati con entacapone e levodopa/benserazide con rilascio normale del principio attivo, il trattamento con levodopa/benserazide deve essere interrotto la sera del giorno precedente e il trattamento con Lactab Lecapon-Mepha deve essere iniziato il giorno successivo al mattino. Inizialmente, deve essere scelta una dose di Lecapon-Mepha che contenga la stessa quantità di levodopa o una quantità leggermente superiore (5-10%) di levodopa.

Passaggio da un trattamento attuale senza entacapone a Lecapon-Mepha

Il passaggio a Lecapon-Mepha ad uno dei dosaggi corrispondenti al trattamento attuale deve essere valutato nei pazienti affetti da morbo di Parkinson, i quali presentano sintomi motori fluttuanti (i cosiddetti sintomi di fine dose o «on-off») e che non hanno raggiunto uno stato stabile durante il trattamento con levodopa/inibitori della DDC con rilascio normale del principio attivo.

Nota: se i sintomi clinici non migliorano entro 3 mesi, il trattamento con Lecapon-Mepha in questi pazienti deve essere interrotto tenendo conto delle raccomandazioni e delle misure precauzionali pertinenti. Nei pazienti affetti da discinesie preesistenti o trattati con una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Lecapon-Mepha non è raccomandato. In tali pazienti, si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose separata di entacapone e di aggiustare la dose di levodopa secondo necessità prima di passare a Lecapon-Mepha.

L'entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Pertanto, potrebbe essere necessario, specialmente nei pazienti affetti da discinesie, ridurre la dose di levodopa dal 10 al 30% entro i primi giorni fino alle prime settimane dall'inizio della terapia. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l'intervallo di dosaggio e/o riducendo la dose singola di levodopa, a seconda delle condizioni cliniche del paziente.

Aggiustamento della dose durante il trattamento

Se è necessaria una dose superiore di levodopa, occorre prendere in considerazione l'aumento della frequenza di somministrazione e/o l'assunzione di un dosaggio diverso, tenendo conto delle raccomandazioni posologiche.

Se è necessaria una quantità minore di levodopa, la dose totale giornaliera di Lecapon-Mepha deve essere ridotta abbassando la frequenza di somministrazione, ossia prolungando gli intervalli tra le dosi, oppure utilizzando un dosaggio diverso di Lecapon-Mepha.

In caso di assunzione di altri preparati a base di levodopa con Lecapon-Mepha, è necessario osservare le dosi massime raccomandate.

Interruzione del trattamento con Lecapon-Mepha

Se il trattamento con Lecapon-Mepha (levodopa/carbidopa/entacapone) viene interrotto e il paziente deve passare alla terapia con levodopa/inibitori della DDC senza entacapone, è necessario aggiustare la dose degli altri medicamenti antiparkinsoniani, in particolare della levodopa, al fine di assicurare un trattamento adeguato dei sintomi del Parkinson (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Lecapon-Mepha è controindicato nei pazienti affetti da insufficienza epatica (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Un'insufficienza renale non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di entacapone. Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa nei pazienti con insufficienza renale. Il trattamento con Lecapon-Mepha nei pazienti affetti da insufficienza renale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi, deve avvenire con estrema cautela (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani la dose di Lecapon-Mepha non deve essere aggiustata.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Lecapon-Mepha nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state valutate. Non sono disponibili dati in merito. Lecapon-Mepha è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere «Controindicazioni»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità nota alla levodopa, alla carbidopa o all'entacapone oppure a una delle altre sostanze ausiliarie del medicamento.
• Insufficienza epatica.
• Glaucoma ad angolo chiuso.
• Alterazioni cutanee sospette fino ad oggi non ancora diagnosticate o melanoma nell'anamnesi.
• Feocromocitoma, a causa dell'elevato rischio di crisi ipertensive.
• La somministrazione concomitante di Lecapon-Mepha e un inibitore non selettivo delle monoamminossidasi (MAO-A e MAO-B), come ad es. fenelzina o tranilcipromina, è controindicata. Allo stesso modo, la somministrazione concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A e di un inibitore selettivo delle MAO-B in combinazione con Lecapon-Mepha è controindicata (vedere «Interazioni»). Tuttavia, Lecapon-Mepha può essere somministrato in combinazione con la selegilina (un inibitore selettivo delle MAO-B), purché la dose giornaliera di quest'ultima non superi i 10 mg.
• Sindrome maligna da neurolettici (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica nell'anamnesi.
• Somministrazione nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Avvertenze e misure precauzionali

Poiché Lecapon-Mepha è un medicamento contenente levodopa, non è raccomandato per il trattamento di reazioni extrapiramidali farmaco-indotte.

A causa del contenuto di levodopa, la somministrazione di Lecapon-Mepha nei pazienti con cardiopatia ischemica, grave patologia cardiovascolare o polmonare, asma bronchiale, patologia renale o endocrina oppure di ulcera gastrica o crisi convulsive nell'anamnesi, deve avvenire con estrema cautela.

Sia in monoterapia sia in combinazione con altri medicamenti, la somministrazione di levodopa può aumentare la probabilità di emorragie gastrointestinali nei pazienti con ulcera gastrica o duodenale nell'anamnesi.

È inoltre richiesta cautela se i pazienti trattati con Lecapon-Mepha presentano infarto miocardico nell'anamnesi e soffrono di aritmie del nodo atrioventricolare, atriali e ventricolari. In tali pazienti, la funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata durante l'aggiustamento iniziale della dose.

Tutti i pazienti trattati con Lecapon-Mepha devono essere monitorati per anomalie psicologiche (ad es. allucinazioni e psicosi), umore depresso con tendenza al suicidio o altri gravi sintomi comportamentali. I pazienti affetti da psicosi, anche nell'anamnesi, devono essere trattati con estrema cautela.

La somministrazione concomitante di medicamenti antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti del recettore D2, deve avvenire con molta cautela ed il paziente deve essere monitorato attentamente per la perdita dell'effetto antiparkinsoniano o per l'aggravamento dei suoi sintomi.

I pazienti con glaucoma ad angolo aperto cronico possono essere trattati con cautela con Lecapon-Mepha se la pressione intraoculare è controllata e il paziente viene monitorato per le variazioni della pressione intraoculare.

La levodopa può causare ipotensione ortostatica e l'entacapone può aggravare tale fenomeno. Pertanto, il trattamento con Lecapon-Mepha deve essere somministrato con particolare attenzione nei pazienti che assumono altri medicamenti con effetti ipotensivi.

La combinazione di entacapone e levodopa è stata associata a stanchezza e a colpi di sonno nei pazienti affetti da morbo di Parkinson. I colpi di sonno possono verificarsi anche senza precedenti segnali di avvertimento o sonnolenza precedente e anche senza che il paziente sia a conoscenza di questi episodi di colpi di sonno. I pazienti devono essere informati di tale rischio. I pazienti devono essere avvisati di non condurre veicoli né impiegare macchine se avvertono sonnolenza o se hanno già avuto colpi di sonno. In caso di sonnolenza o di colpi di sonno, è necessario considerare una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Negli studi clinici, gli effetti dopaminergici avversi come la discinesia sono stati più comuni nei pazienti che assumevano entacapone unitamente ad agonisti della dopamina come bromocriptina, selegilina o amantadina, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo in questa combinazione. Se un paziente attualmente non trattato con entacapone passa a Lecapon-Mepha, potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli altri medicamenti antiparkinsoniani (vedere «Posologia/impiego»).

In rari casi, nei pazienti affetti da morbo di Parkinson sono state osservate rabdomiolisi come conseguenza di gravi discinesie o di una sindrome neurolettica maligna (NMS). Durante il trattamento con entacapone, sono stati osservati singoli casi di rabdomiolisi.

I pazienti, in particolare quelli che assumono contemporaneamente medicamenti neurolettici, devono essere attentamente monitorati dopo una brusca riduzione della dose o una brusca interruzione della levodopa.

La NMS, incluse la rabdomiolisi e l'ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclono, tremore), anomalie psicopatologiche (ad es. irrequietezza, stato confusionale, coma), disfunzione vegetativa (tachicardia, pressione sanguigna instabile) e un aumento della creatinfosfochinasi sierica. In qualche caso si verificano solo alcuni di questi sintomi e/o risultati. La diagnosi precoce è estremamente importante per garantire un trattamento adeguato della NMS. In caso di improvvisa interruzione dell'assunzione dei medicamenti antiparkinsoniani, sono stati riportati casi di una sindrome simile alla sindrome neurolettica maligna, con rigidità, aumento della temperatura, alterazioni psichiche e aumento della creatinfosfochinasi.

Sono stati osservati singoli casi di NMS, in particolare successivamente a una brusca riduzione o una brusca interruzione dell'entacapone. Se necessaria, la sospensione di Lecapon-Mepha e altre sostanze dopaminergiche deve avvenire con cautela e, non appena compaiono i sintomi nonostante la riduzione graduale di Lecapon-Mepha, si dovrà aumentare la dose di levodopa secondo necessità. Il passaggio da Lecapon-Mepha alla levodopa/agli inibitori della DDC senza entacapone deve avvenire con estrema cautela. Se necessario, il passaggio da un trattamento con Lecapon-Mepha a levodopa e un inibitore della DDC senza entacapone o ad altri trattamenti dopaminergici deve avvenire lentamente e potrebbe essere necessario un aumento della dose della levodopa (vedere «Posologia/impiego»).

A causa del meccanismo d'azione dell'entacapone, Lecapon-Mepha può interferire con il metabolismo dei medicamenti che presentano un gruppo catecolico e quindi potenziarne l'effetto. Pertanto, Lecapon-Mepha deve essere somministrato con cautela nei pazienti trattati con medicamenti metabolizzati dalle COMT o che rilasciano catecolamine, come ad es. isoprenalina, efedrina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina (vedere «Interazioni»).

In caso di necessità di anestesia generale, il trattamento con Lecapon-Mepha può essere continuato fintanto che il paziente possa assumere liquidi e medicamenti per via orale. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Lecapon-Mepha può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di assumere medicamenti per via orale.

Come per il trattamento con levodopa, in caso di terapia prolungata con Lecapon-Mepha si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica, renale e cardiocircolatoria.

Per i pazienti che sviluppano diarrea, si raccomanda di monitorare il peso, il bilancio dei liquidi ed eventualmente l'equilibrio elettrolitico. La diarrea prolungata o persistente sospettata di essere associata a Lecapon-Mepha può essere un segno di colite. In caso di diarrea prolungata o persistente, il medicamento deve essere sospeso e devono essere presi in considerazione un trattamento medico e valutazioni adeguati.

Nei pazienti che soffrono sempre più di perdita dell'appetito, debolezza e perdita ponderale in un breve periodo di tempo, è necessario prendere in considerazione un esame diagnostico generale che includa un test di funzionalità epatica.

In alcuni pazienti trattati con carbidopa/levodopa è stata osservata la sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS). La DDS è una dipendenza che provoca l'assunzione eccessiva di questo o di altri medicamenti dopaminergici. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e gli operatori sanitari devono essere informati del potenziale rischio di sviluppare la DDS (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi nel controllo degli impulsi. I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati del fatto che i pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri medicamenti dopaminergici contenenti levodopa come Lecapon-Mepha, possono manifestare sintomi comportamentali di disturbi nel controllo degli impulsi come dipendenza patologica dal gioco d'azzardo/ludopatia, aumento della libido, ipersessualità, shopping e acquisti compulsivi, abbuffate e dipendenza da cibo (vedere «Effetti indesiderati»). Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.

Tra l'assunzione di Lecapon-Mepha e quella dei medicamenti a base di ferro, è necessario osservare un intervallo di 2-3 ore poiché la levodopa e l'entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale (vedere «Interazioni»).

Lecapon-Mepha contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

Lecapon-Mepha Lactab 100 mg/25 mg/200 mg contiene il colorante azoico rosso allura AC (E129). Lecapon-Mepha Lactab 150 mg/37.5 mg/200 mg contiene il colorante azoico azorubina (E122).

Questi possono causare reazioni allergiche.

Interazioni

Altri medicamenti antiparkinsoniani

Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l'uso dei medicamenti antiparkinsoniani standard in concomitanza con Lecapon-Mepha.

Elevate dosi di entacapone possono influenzare l'assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non sono note interazioni con la carbidopa nella dose raccomandata per l'entacapone (200 mg di entacapone fino a 10 volte/die).

L'interazione tra entacapone e selegilina è stata ripetutamente valutata in studi multidose in pazienti affetti da morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitori della DDC. Non si sono verificate interazioni in questi studi: tuttavia, l'assunzione concomitante di selegilina e carbidopa-levodopa è stata associata a grave ipotensione ortostatica, che non era dovuta esclusivamente alla carbidopa-levodopa.

In caso di somministrazione concomitante di Lecapon-Mepha e selegilina, non superare una dose giornaliera di selegilina di 10 mg.

La somministrazione di una singola dose di 5 mg di bromocriptina non ha avuto effetti evidenti sulla cinetica dell'entacapone 200 mg dopo una singola dose.

La somministrazione concomitante di entacapone 200 mg e bromocriptina 5 mg ha determinato un aumento della C_max e dell'AUC_0-t (38%; 19%) rispetto alla bromocriptina somministrata da sola. Pertanto, occorre prestare attenzione all'insorgenza di possibili effetti collaterali.

Si raccomanda di prestare particolare attenzione se in aggiunta alla terapia con levodopa vengono utilizzati i seguenti medicamenti:

Antiipertensivi

L'ipotensione sintomatica e ortostatica può verificarsi quando viene somministrata levodopa in aggiunta ai medicamenti con effetto antiipertensivo. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose del rispettivo antiipertensivo.

Antidepressivi

In rari casi, la somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa è stata seguita da reazioni quali ipertensione e discinesie. L'interazione di entacapone e imipramina così come di entacapone e moclobemide è stata valutata in studi con dosi singole in volontari sani. Non sono state osservate interazioni. Un numero significativo di pazienti affetti da morbo di Parkinson è stato trattato con una combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone e un numero di sostanze diverse, tra cui inibitori delle MAO-A, antidepressivi triciclici, inibitori del reuptake della norepinefrina come ad es. desipramina, maprotilina e venlafaxina, nonché medicamenti metabolizzati dalle COMT (ad es. sostanze con una struttura catecolica come isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, apomorfina e paroxetina). Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche. Tuttavia, è necessario prestare cautela in caso di somministrazione concomitante di queste sostanze ed entacapone (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti

Gli antagonisti del recettore della dopamina (neurolettici come ad es. fenotiazine, butirrofenoni, risperidone e antiemetici come ad es. metoclopramide), isoniazide, fenitoina e papaverina possono influenzare l'effetto terapeutico della levodopa. I pazienti che assumono questi medicamenti in concomitanza con Lecapon-Mepha devono essere attentamente monitorati per eventuali perdite di efficacia.

A causa dell'affinità di entacapone nei confronti del citocromo P450 2C9 in vitro (vedere «Farmacocinetica»), Lecapon-Mepha può interagire con i medicamenti metabolizzati da questo isoenzima, come ad es. S-warfarin e S-fenprocumone. In numerosi studi condotti su soggetti sani, l'entacapone non ha influenzato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre l'AUC dell'R-warfarin è aumentata del 18% [intervallo di confidenza al 90%: 11-26%]. Il rapporto internazionale normalizzato (INR, International Normalized Ratio) è aumentato in media del 13% [intervallo di confidenza al 90%: 6-19%]. Pertanto, nei pazienti che ricevono derivati cumarinici, si raccomanda di monitorare l'INR prima della somministrazione di Lecapon-Mepha.

Altre interazioni

Poiché la levodopa compete con determinati amminoacidi, l'assorbimento di Lecapon-Mepha può essere compromesso in alcuni pazienti che assumono molte proteine con l'alimentazione. La levodopa e l'entacapone possono chelare il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto, durante l'assunzione di Lecapon-Mepha e di medicamenti contenenti ferro, è necessario osservare un intervallo di almeno 2-3 ore (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Lecapon-Mepha può essere somministrato in pazienti affetti da morbo di Parkinson che assumono integratori vitaminici contenenti piridossina cloridrato (vitamina B6).

Dati in vitro: l'entacapone si lega al sito di legame II dell'albumina umana. A tale sito di legame si legano anche parecchi altri medicamenti, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli esiti dei diversi studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi con le concentrazioni terapeutiche dei medicamenti. Di conseguenza, ad oggi non risultano indicazioni di interazioni di questo tipo.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli effetti di Lecapon-Mepha sulla gravidanza umana non sono noti, ma nei conigli sia la levodopa che la combinazione di carbidopa e levodopa hanno causato malformazioni degli organi interni e scheletriche. Pertanto, Lecapon-Mepha non deve essere somministrato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

La levodopa viene escreta nel latte materno umano. È stato dimostrato che la produzione di latte viene inibita durante il trattamento con levodopa. Negli animali la carbidopa e l'entacapone vengono escreti nel latte, ma non è noto se ciò avvenga anche nell'uomo. La sicurezza di levodopa, carbidopa o entacapone nei neonati non è nota. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Lecapon-Mepha.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone può causare vertigini e disturbi ortostatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, è necessaria cautela durante la guida di veicoli a motore e l'impiego di macchine.

I pazienti in trattamento con Lecapon-Mepha e che accusano stanchezza o colpi di sonno non devono guidare veicoli né svolgere attività in cui la perdita di attenzione verso sé stessi o gli altri potrebbe provocare lesioni gravi o la morte (ad es. durante l'impiego di macchine) fino a quando tali eventi non si saranno attenuati. I pazienti devono essere informati di questo problema e dovrebbero astenersi da tali attività fino a quando non vi sarà un'esperienza sufficiente sulla loro compromissione.

Effetti indesiderati

Lecapon-Mepha è una combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone in un unico preparato. Pertanto, in linea di principio, sono prevedibili tutti gli effetti indesiderati possibili durante la somministrazione di levodopa/carbidopa e della combinazione di entacapone con levodopa/inibitori della DDC.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con levodopa/carbidopa/entacapone sono la discinesia, che si verifica in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali inclusi nausea e diarrea in circa il 15% e il 12% dei pazienti, rispettivamente; dolore muscolare, muscoloscheletrico e del tessuto connettivo in circa il 12% dei pazienti e una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) in circa il 10% dei pazienti. Negli studi clinici con levodopa/carbidopa/entacapone o entacapone in combinazione con levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (inibitori della DDC), sono stati osservati eventi gravi di emorragie gastrointestinali (non comune) e angioedema (raro). Durante il trattamento con levodopa/carbidopa/entacapone, possono verificarsi epatite grave con sintomi prevalentemente colestatici, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna, sebbene la valutazione dei dati dello studio clinico non abbia evidenziato casi corrispondenti.

Riepilogo degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati valutati utilizzando i dati aggregati di undici studi clinici in doppio cieco su 3230 pazienti (1810 pazienti hanno ricevuto levodopa/carbidopa/entacapone o entacapone in combinazione con levodopa/inibitori della DDC e 1420 pazienti hanno ricevuto placebo in combinazione con levodopa/inibitori della DDC o cabergolina in combinazione con levodopa/inibitori della DDC) e i dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato di entacapone per la somministrazione combinata con levodopa/inibitori della DDC.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla loro frequenza, partendo da quelli più frequenti. Sono state utilizzate le seguenti scale di frequenza: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100<1/10), «non comune» (≥1/1000<1/100), «raro» (≥1/10'000<1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili, poiché non è possibile effettuare una stima valida sulla base di studi clinici o epidemiologici).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia

Non comune: trombocitopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: perdita ponderale*, perdita dell'appetito*

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, allucinazioni, disorientamento*, sogni anormali*, ansia, insonnia

Non comune: psicosi, irrequietezza*

Frequenza non nota: suicidalità, sindrome da disregolazione dopaminergica

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: discinesia* (19%)

Comune: peggioramento dei sintomi di Parkinson (ad es. bradicinesia)*, tremore, fenomeni «On-off», distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (ad es. disturbi amnestici, demenza), sonnolenza, stordimento/vertigini*, cefalea

Frequenza non nota: sindrome neurolettica maligna

Patologie dell'occhio

Comune: visione annebbiata

Patologie cardiache

Comune: sintomi della malattia coronarica (ad es. angina pectoris)** escluso l'infarto miocardico*, aritmie cardiache

Non comune: infarto miocardico**

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, ipertensione

Non comune: emorragie gastrointestinali

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (15%)*, nausea (12%)*

Comune: stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominale, bocca secca*

Non comune: colite*, disfagia

Patologie epatobiliari

Non comune: test anormale della funzionalità epatica*

Frequenza non nota: epatite con sintomi prevalentemente colestatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema della cute*, iperidrosi

Non comune: alterazione del colore (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)* diversa da quella urinaria (vedere «Patologie renali e urinarie»)

Raro: angioedema

Frequenza non nota: orticaria*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscolare, muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (12%)

Comune: crampi muscolari, artralgia

Frequenza non nota: rabdomiolisi*

Patologie renali e urinarie

Molto comune: colorazione anormale delle urine (10%)*

Comune: infezioni delle vie urinarie

Non comune: esitazione minzionale

Patologie sistemiche

Comune: dolore toracico, edema periferico, tendenza alla caduta, disturbi dell'andatura, astenia, stanchezza

Non comune: malessere

* Effetti indesiderati principalmente attribuibili a entacapone o che si verificano più frequentemente (differenza di frequenza almeno dell'1% secondo i dati degli studi clinici) con entacapone rispetto alla monoterapia con levodopa/inibitori della DDC.

** I tassi di incidenza dell'infarto miocardico e di altri sintomi della malattia coronarica (0,43% e 1,54%, rispettivamente) si basano sui dati di 13 studi in doppio cieco in cui 2082 pazienti con fluttuazioni motorie di fine dose hanno ricevuto entacapone.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Gli effetti indesiderati principalmente attribuibili a entacapone o che si verificano più frequentemente con entacapone rispetto alla monoterapia con levodopa/inibitori della DDC sono contrassegnati da un asterisco (*) nell'elenco precedente. Alcuni di questi effetti indesiderati sono correlati all'aumentata attività dopaminergica (ad es. discinesia, nausea e vomito) e molto spesso si verificano all'inizio del trattamento. La riduzione della dose di levodopa spesso riduce la gravità e la frequenza di questi effetti indesiderati. Alcuni effetti indesiderati sono dovuti direttamente al principio attivo entacapone e comprendono diarrea e colorazione bruno-rossastra delle urine. In alcuni casi l'entacapone può anche causare un'alterazione della colorazione ad es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altri effetti indesiderati, che sono contrassegnati con un asterisco (*) nell'elenco precedente, si sono verificati più frequentemente negli studi clinici con entacapone rispetto alla monoterapia con levodopa/inibitori della DDC (differenza di frequenza almeno dell'1%) o si basano su segnalazioni individuali di effetti collaterali successivi all'introduzione sul mercato dell'entacapone.

Le crisi convulsive si sono verificate raramente con levodopa/carbidopa; non è stata stabilita una relazione causale con levodopa/carbidopa.

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è una dipendenza che è stata osservata in alcuni pazienti trattati con levodopa/carbidopa. I pazienti affetti mostrano un modello compulsivo di uso improprio dei medicamenti dopaminergici, con dosi superiori a quelle necessarie per il controllo dei sintomi motori. In alcuni casi, tale comportamento può causare gravi discinesie (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi nel controllo degli impulsi: dipendenza da gioco d'azzardo/ludopatia, aumento della libido, ipersessualità, shopping e acquisti compulsivi, abbuffate e dipendenza da cibo possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri medicamenti dopaminergici contenenti levodopa, incluso Lecapon-Mepha (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). La somministrazione di entacapone in combinazione con levodopa è stata associata a singoli casi di eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di colpi di sonno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dall'introduzione sul mercato del medicamento, sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio, con dosi massime giornaliere di almeno 10 000 mg per la levodopa e di almeno 40 000 mg per l'entacapone. I sintomi e i segni acuti di tali casi di sovradosaggio includevano irrequietezza, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stokes, alterazione del colore della pelle, della lingua e della congiuntiva e cromaturia. Il trattamento di un sovradosaggio acuto da Lecapon-Mepha corrisponde in gran parte al trattamento di un sovradosaggio acuto da levodopa. Tuttavia, la piridossina non può annullare gli effetti di Lecapon-Mepha. Si raccomanda il ricovero ospedaliero oltre al ricorso a misure assistenziali generali con lavanda gastrica immediata e somministrazione ripetuta di carbone attivo. Queste misure possono favorire la rimozione di entacapone dal corpo, in particolare riducendo l'assorbimento/il riassorbimento dal tratto gastrointestinale. Occorre monitorare attentamente il corretto funzionamento della respirazione, della circolazione e dei reni oltre a intraprendere le misure assistenziali appropriate. Deve essere collegato un monitor per l'ECG e il paziente deve essere monitorato per il possibile sviluppo di aritmie cardiache. Se necessario, deve essere somministrato un trattamento antiaritmico appropriato. Dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità che un paziente possa aver assunto altri medicamenti oltre a Lecapon-Mepha. La rilevanza della dialisi per il trattamento di un sovradosaggio non è nota.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N04BA03

Classe farmacoterapeutica: medicamento antiparkinsoniano, dopamina e derivati.

Meccanismo d'azione

La levodopa, precursore della dopamina, appartiene al gruppo di sostanze dopaminergiche. La carbidopa, un inibitore della dopa decarbossilasi (DDC) e l'entacapone, un inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT), influenzano entrambi le proprietà terapeutiche della levodopa, ma non hanno alcun effetto terapeutico in assenza di levodopa.

Farmacodinamica

Secondo tutte le informazioni attualmente disponibili, i sintomi del morbo di Parkinson sono correlati a una deplezione di dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e migliora i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi degradanti. La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono la degradazione periferica della levodopa in dopamina. In questo modo, è disponibile una quantità maggiore di levodopa per il cervello. Se la decarbossilazione della levodopa è ridotta dalla somministrazione aggiuntiva di un inibitore della DDC, è sufficiente una dose inferiore di levodopa e, pertanto, gli effetti collaterali come la nausea si verificano con un'incidenza minore.

Con l'inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O- metildopa (3-OMD), un prodotto di degradazione potenzialmente nocivo della levodopa. L'entacapone è un inibitore reversibile, specifico e ad azione principalmente periferica delle COMT sviluppato per essere somministrato in concomitanza con la levodopa. L'entacapone rallenta la clearance della levodopa dal sangue, determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose di levodopa risulta aumentata e prolungata. La reversibilità dell'inibizione della COMT con entacapone è stata dimostrata da saggi biologici sull'attività della COMT negli eritrociti. L'inibizione della COMT negli eritrociti è fortemente correlata ai livelli plasmatici del medicamento.

Efficacia clinica

La prova dell'efficacia terapeutica si basa su due studi di fase III in doppio cieco, in cui 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson e fluttuazioni di fine dose hanno ricevuto entacapone o placebo con ciascuna dose di levodopa/inibitori della DDC. I risultati sono elencati nella Tabella 1. Nello studio I, il periodo giornaliero «on» (in ore) è stato determinato mediante l'utilizzo di diari quotidiani. Lo studio II ha determinato la percentuale del periodo giornaliero «on». Poiché l'effetto delle compresse rivestite con film di levodopa/carbidopa/entacapone corrisponde all'effetto delle compresse di Comtan 200 mg, che vengono assunte insieme alle compresse standard di carbidopa/levodopa con normale rilascio del principio attivo in dosi appropriate, tali risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di levodopa/carbidopa/entacapone.

Tabella 1. Effetto dell'entacapone sull'efficacia clinica della levodopa

* periodo giornaliero «on» in ore

** percentuale del periodo giornaliero «on» %

IC = intervallo di confidenza

Il periodo «off» è stato ridotto di conseguenza.

La variazione percentuale rispetto al basale, misurata al periodo «off», corrispondeva a una diminuzione del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo placebo nello Studio I. I valori corrispondenti nello Studio II erano pari a -18% e -5%.

Farmacocinetica

Assorbimento

Esistono notevoli differenze inter- e intra-individuali nell'assorbimento di levodopa, carbidopa ed entacapone. Sia la levodopa che l'entacapone vengono rapidamente assorbiti ed eliminati. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po' più lentamente rispetto alla levodopa. Quando somministrati da soli, senza gli altri due principi attivi, la biodisponibilità è pari al 15-33% per la levodopa, al 40-70% per la carbidopa e al 35% per l'entacapone dopo una somministrazione orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e ridurre l'assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l'assorbimento dell'entacapone. L'influenza del cibo sull'assorbimento dei principi attivi delle Lactab rivestite con film Lecapon-Mepha non è stata studiata.

Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) che dell'entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto. Non sono disponibili dati per la carbidopa.

La C_max dell'entacapone è stata raggiunta dopo circa un'ora, la C_max della carbidopa è stata raggiunta dopo circa 2-3 ore, ciascuna dopo somministrazione orale di levodopa/carbidopa/entacapone in volontari sani, maschi e femmine di età compresa tra 45 e 75 anni. Le proprietà farmacocinetiche della levodopa sono riassunte nella Tabella 2.

Tabella 2. Proprietà farmacocinetiche della levodopa come compresse rivestite con film di levodopa/carbidopa/entacapone in diversi dosaggi in soggetti anziani sani (valore medio±deviazione standard; n = numero di soggetti finalizzati)

* carbidopa/levodopa/entacapone

Distribuzione

La levodopa si lega solo a circa il 10-30% delle proteine plasmatiche e a circa il 36% della carbidopa.

Il 98% dell'entacapone si lega alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina. Nel plasma umano, la percentuale non legata è di circa il 2% nell'intervallo di concentrazione terapeutica. Sebbene l'entacapone si leghi fortemente alle proteine, gli studi in vitro non hanno mostrato uno spiazzamento significativo di altri medicamenti fortemente legati (ad es. warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam). Inoltre, l'entacapone non viene neanche spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi medicamenti alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori. Poiché l'entacapone si lega all'albumina nello stesso sito dell'ibuprofene, del naprossene e del diazepam, l'entacapone potrebbe essere spiazzato dal legame a dosi elevate di tali sostanze.

Metabolismo

La levodopa viene ampiamente metabolizzata in vari prodotti di degradazione e le due vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).

La carbidopa è degradata in due principali metaboliti (acido α-metil-3-metossi-4-idrossifenilpropionico e acido α-metil-3,4-diidrossifenilpropionico), che vengono escreti nelle urine come glucuronidi e sostanze non coniugate. La carbidopa immodificata rappresenta il 30% dell'escrezione totale di urina.

L'entacapone viene degradato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine; solo lo 0,2% viene escreto immodificato nelle urine. La via metabolica più importante è la glucuronidazione dell'entacapone e del suo metabolita attivo, l'isomero cis, che rappresenta circa il 5% della quantità totale nel plasma. Il 10-20% di una dose di entacapone viene escreto nelle urine e l'80-90% nella bile con le feci. Solo l'1% circa dei prodotti di degradazione dell'entacapone, che possono essere rilevati nelle urine, sono formati dall'ossidazione.

Eliminazione

La clearance totale della levodopa è compresa nel range 0,55-1,38 l/kg/h mentre quella dell'entacapone si attesta attorno a 0,70 l/kg/h. L'emivita di eliminazione (t½) è di 0,6-1,3 ore per la levodopa, 2-3 ore per la carbidopa e 0,4-0,7 ore per l'entacapone.

A causa della breve emivita di eliminazione, non vi è alcun accumulo reale di levodopa o entacapone dopo una somministrazione ripetuta.

I dati di studi in vitro condotti su preparazioni di microsomi epatici umani suggeriscono che l'entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). L'entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (vedere «Interazioni»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sono stati condotti 5 studi di bioequivalenza con dosi diverse di levodopa/carbidopa/entacapone rispetto a dosi corrispondenti di compresse di levodopa/carbidopa in combinazione con compresse di entacapone. Uno di questi studi è stato condotto con soggetti più giovani (20-40 anni) e quattro con soggetti più anziani (45-77 anni). Un'analisi di tre di questi studi di bioequivalenza ha mostrato valori comparabili per soggetti tra 45 e 60 anni e soggetti più anziani tra 60 e 75 anni: l'AUC della carbidopa non ha mostrato variazioni rilevanti correlate all'età. L'AUC della levodopa era in media dal 15% al 19% più alta nei soggetti di età superiore ai 60 anni rispetto ai soggetti più giovani in due studi su tre, mentre l'AUC dell'entacapone era rispettivamente dell'11% e del 28% più alta nei soggetti di età superiore ai 60 anni secondo due studi.

Disturbi della funzionalità epatica

La degradazione dell'entacapone è rallentata nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classi A e B di Child-Pugh), che porta ad un aumento della concentrazione plasmatica dell'entacapone, sia in fase di assorbimento che di eliminazione.

Non sono disponibili studi specifici sulla farmacocinetica della carbidopa e della levodopa in pazienti con compromissione epatica (vedere «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

La compromissione renale non influisce sulla farmacocinetica dell'entacapone. Non sono disponibili studi specifici sulla farmacocinetica della levodopa e della carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Il trattamento con Lecapon-Mepha nei pazienti affetti da insufficienza renale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi, deve avvenire con estrema cautela (vedere «Posologia/impiego»). Tuttavia, si possono considerare intervalli di dosaggio più lunghi fra le somministrazioni di Lecapon-Mepha nei pazienti sottoposti a dialisi.

Genere

La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nelle donne rispetto agli uomini. Negli studi di farmacocinetica con levodopa, la biodisponibilità della levodopa è risultata essere maggiore nelle donne (in media il 40% per l'AUC e il 30% per la C_max) rispetto agli uomini, mentre non vi era alcuna differenza di genere per la carbidopa e l'entacapone.

Dati preclinici

I dati preclinici di studi convenzionali relativi a sicurezza dei medicamenti, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità per l'entacapone non hanno mostrato rischi particolari per l'uomo. Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta hanno mostrato casi di anemia, probabilmente causata delle proprietà chelanti del ferro di entacapone. I dati preclinici sulla combinazione di entacapone, levodopa e carbidopa basati su studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta e studi di cancerogenicità non hanno mostrato rischi particolari per l'uomo.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità negli studi preclinici condotti con somministrazione separata di entacapone, levodopa o carbidopa. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali con la combinazione di entacapone, levodopa e carbidopa.

Tossicità per la riproduzione

La verifica degli effetti tossici dell'entacapone sulla capacità riproduttiva ha rivelato una riduzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo nei conigli che erano sistematicamente esposti a dosi terapeutiche. (Per gli effetti tossici della levodopa e della carbidopa, vedere «Gravidanza, allattamento»).

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Sebbene siano stati eseguiti test di Coombs positivi sia con levodopa/carbidopa che con levodopa in monoterapia, l'anemia emolitica si è verificata molto raramente.

La somministrazione di levodopa/carbidopa può causare risultati falsi positivi se si utilizzano strisce reattive per determinare i chetoni nelle urine. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L'uso di metodi basati su glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65283 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Novembre 2019.

Numero interno della versione: 3.2

Composition

Principes actifs

Lévodopa, carbidopa, entacapone.

Excipients

Noyau du comprimé (pour tous les dosages):

Cellulose microcristalline, 80 mg de lactose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, povidone, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé:

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, 2.11 mg rouge allura AC (E129), acide carminique (E120).

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172), 2.88 mg azorubine (E122).

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg: Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol, polysorbate 80, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg, Lactab: comprimés pelliculés de 50 mg de lévodopa, 12.5 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 75 mg/18.75 mg/200 mg, Lactab: comprimés pelliculés de 75 mg de lévodopa, 18.75 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg, Lactab: comprimés pelliculés de 100 mg de lévodopa, 25 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 125 mg/31.25 mg/200 mg, Lactab: comprimés pelliculés de 125 mg de lévodopa, 31.25 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg, Lactab: comprimés pelliculés de 150 mg de lévodopa, 37.5 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Lecapon-Mepha 200 mg/50 mg/200 mg, Lactab: comprimés pelliculés de 200 mg de lévodopa, 50 mg de carbidopa, 200 mg d'entacapone.

Indications/Possibilités d’emploi

Lecapon-Mepha est destiné au traitement des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et présentant des symptômes de fluctuations motrices (appelés de fin de dose ou symptômes on-off) qui ne peuvent être stabilisées avec l'association lévodopa/inhibiteur de la dopa décarboxylase.

Posologie/Mode d’emploi

Chaque Lactab de Lecapon-Mepha doit être avalé en tant que Lactab entier. Les Lactab peuvent être pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique»).

La posologie quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudent chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimisée en utilisant de préférence les Lactab d'un des dosages disponibles. Les patients doivent être informés de ne prendre qu'un seul Lactab de Lecapon-Mepha par prise. L'expérience avec des doses quotidiennes de carbidopa supérieures à 200 mg est limitée. La dose quotidienne maximale recommandée d'entacapone est de 2'000 mg. Pour les dosages jusqu'à 150 mg/37.5 mg/200 mg, ceci correspond à une dose quotidienne maximale de 10 Lactab de Lecapon-Mepha et de 7 Lactab de Lecapon-Mepha pour le dosage 200 mg/50 mg/200 mg. Chez les patients recevant moins de 70-100 mg de carbidopa par jour, la probabilité que surviennent des nausées et des vomissements est plus élevée.

Passage à Lecapon-Mepha pour les patients prenant des associations de lévodopa/inhibiteur de la DDC (dopa-décarboxylase) (carbidopa ou bensérazide) et pour ceux prenant de l'entacapone

1. Les patients prenant actuellement de l'entacapone en association avec une forme à libération immédiate de lévodopa/carbidopa dont le dosage correspond à l'un des dosages des Lactab de Lecapon-Mepha peuvent passer directement aux Lactab de Lecapon-Mepha correspondants. Par exemple, un patient prenant quatre fois par jour un comprimé de 50 mg/12.5 mg de lévodopa/carbidopa et un comprimé d'entacapone 200 mg, peut prendre un Lactab de Lecapon-Mepha 50 mg/12.5 mg/200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituelles de lévodopa/carbidopa et d'entacapone.
2. Pour les patients prenant actuellement de l'entacapone en association à la lévodopa/carbidopa à des dosages différents de ceux des Lactab de Lecapon-Mepha, la dose de Lecapon-Mepha doit être soigneusement ajustée de façon à obtenir une réponse clinique optimale. En début de traitement, Lecapon-Mepha doit être dosé de façon à être le plus proche possible de la dose quotidienne totale de lévodopa actuellement utilisée.
3. Pour l'instauration d'un traitement par Lecapon-Mepha chez des patients prenant actuellement de l'entacapone et une formulation à libération immédiate de lévodopa/bensérazide, arrêter l'administration de la lévodopa/bensérazide le soir précédent et commencer les Lactab de Lecapon-Mepha le lendemain matin. Commencer avec une dose de Lecapon-Mepha apportant la même quantité de lévodopa ou un peu plus (5-10%).

Passage à Lecapon-Mepha pour les patients ne prenant actuellement pas d'entacapone

L'instauration d'un traitement par Lecapon-Mepha à une dose correspondant au traitement en cours doit être envisagée chez les patients atteints de la maladie de Parkinson montrant des fluctuations motrices (symptômes appelés de fin de dose ou symptômes on-off) et qui ne sont pas stabilisés avec leur traitement actuel par une formulation à libération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC.

Remarque: en l'absence d'amélioration des symptômes cliniques après 3 mois, le traitement par Lecapon-Mepha doit être arrêté chez les patients concernés en tenant compte des recommandations et précautions correspondantes. Le passage direct de l'association lévodopa/inhibiteur de la DDC à Lecapon-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant des dyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopa est supérieure à 800 mg. Chez ces patients, il est préférable d'introduire l'entacapone séparément et d'ajuster éventuellement la dose de lévodopa avant de passer à Lecapon-Mepha.

L'entacapone renforce les effets de la lévodopa. C'est pourquoi une réduction posologique de la lévodopa de 10 à 30% peut s'avérer nécessaire durant les premiers jours ou les premières semaines après le début du traitement, notamment chez les patients présentant des dyskinésies. La dose quotidienne de lévodopa peut être diminuée en allongeant l'intervalle entre les doses et/ou en réduisant la dose unitaire de lévodopa en fonction de l'état clinique du patient.

Ajustement de la posologie au cours du traitement

Lorsqu'une dose supérieure de lévodopa s'avère nécessaire, il faut envisager d'augmenter la fréquence d'administration et/ou d'administrer un autre dosage des Lactab de Lecapon-Mepha en tenant compte des recommandations posologiques.

Lorsque moins de lévodopa est nécessaire, la dose quotidienne totale de Lecapon-Mepha doit être diminuée, soit en réduisant la fréquence d'administration par un allongement de l'intervalle entre les prises, soit en administrant un autre dosage des Lactab de Lecapon-Mepha.

Si d'autres préparations à base de lévodopa sont prises en même temps que Lecapon-Mepha, les doses maximales recommandées doivent être respectées.

Arrêt du traitement par Lecapon-Mepha

Lorsque le traitement par Lecapon-Mepha (lévodopa/carbidopa/entacapone) est arrêté et que le patient doit passer à un traitement par l'association lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone, il est nécessaire d'ajuster la posologie des autres médicaments antiparkinsoniens, notamment celle de la lévodopa, afin de garantir un traitement suffisant des symptômes parkinsoniens (cf. «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Lecapon-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf. «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'insuffisance rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa chez des patients présentant une insuffisance rénale. La prudence est donc de mise en cas d'administration de Lecapon-Mepha à des patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse (cf. «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

La dose de Lecapon-Mepha ne doit pas être ajustée chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Lecapon-Mepha chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible. Lecapon-Mepha est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (cf. «Contre-indications»).

Contre-indications

• Hypersensibilité connue à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'entacapone ou à l'un des autres composants du médicament.
• Insuffisance hépatique
• Glaucome à angle fermé
• Lésion cutanée suspecte, non encore diagnostiquée ou antécédent de mélanome
• Phéochromocytome à cause du risque élevé de crise hypertensive
• L'administration concomitante de Lecapon-Mepha et d'un inhibiteur non sélectif de la monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B), par ex. phénelzine ou tranylcypromine, est contre-indiquée. De même, l'association d'un inhibiteur sélectif de la MAO-A et d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B à Lecapon-Mepha est contre-indiquée (cf. «Interactions»). L'utilisation concomitante de Lecapon-Mepha et de sélégiline (inhibiteur sélectif de la MAO-B) est toutefois possible, mais la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.
• Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.
• Utilisation chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

Étant donné que Lecapon-Mepha est un médicament à base de lévodopa, il n'est pas recommandé pour le traitement des réactions extra-pyramidales d'origine médicamenteuse.

Lecapon-Mepha doit être administré avec une prudence particulière aux patients atteints d'une pathologie cardiaque ischémique, de troubles cardiovasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme bronchique, d'une affection rénale ou endocrinienne ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou de convulsions, à cause de sa teneur en lévodopa.

De même que lors d'un traitement par lévodopa seul et avec d'autres associations de lévodopa, il est possible que la probabilité de saignement gastro-intestinal augmente chez les patients avec antécédents d'ulcère gastrique ou duodénal.

La prudence est également de mise lorsqu'un traitement par Lecapon-Mepha est instauré chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde présentant des troubles séquellaires du rythme auriculaire, nodal ou ventriculaire. Chez ces patients, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendant la période des premiers ajustements posologiques.

Tous les patients traités par Lecapon-Mepha doivent être étroitement surveillés à la recherche de modifications de leur état mental (par exemple hallucinations et psychoses), d'humeurs dépressives avec idées suicidaires et d'autres troubles comportementaux. Les patients souffrant de psychoses, ainsi que ceux avec des antécédents de psychose, doivent être traités avec un soin tout particulier.

L'administration concomitante d'antipsychotiques bloquant les récepteurs de la dopamine, en particulier les antagonistes des récepteurs D2, et de Lecapon-Mepha doit être effectuée avec prudence et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'une perte de l'effet antiparkinsonien ou d'une aggravation des symptômes parkinsoniens. Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités par Lecapon-Mepha avec prudence, pour autant que la pression intra-oculaire reste contrôlée et qu'une surveillance régulière à la recherche de variations de la pression intra-oculaire soit réalisée.

La lévodopa peut provoquer une hypotension orthostatique, et l'entacapone peut accentuer ce phénomène. C'est pourquoi le traitement par Lecapon-Mepha doit être effectué avec une prudence particulière chez les patients prenant d'autres médicaments à effet hypotenseur.

Un lien a été établi entre l'association de la lévodopa et de l'entacapone et une fatigue ainsi que des épisodes d'endormissement soudain chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Un endormissement soudain peut également survenir sans signe avant-coureur ou somnolence préalable et sans que le patient soit conscient de ces épisodes d'endormissement soudain. Il est nécessaire d'informer les patients de ce risque. Ils doivent être avertis de ne pas conduire de véhicule ou d'utiliser de machines s'ils ressentent une somnolence ou ont déjà connu des épisodes d'endormissement soudain. En cas de somnolence ou d'épisode d'endormissement soudain, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement sont à envisager (cf. «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Dans les études cliniques, des effets dopaminergiques indésirables, comme les dyskinésies, ont été plus fréquents chez les patients ayant reçu de l'entacapone associé à des agonistes dopaminergiques comme la bromocriptine, à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant une association avec un placebo. Un ajustement des doses des autres médicaments antiparkinsoniens peut s'avérer nécessaire lors du passage à Lecapon-Mepha chez un patient actuellement non traité par entacapone (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou à un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été observés sous traitement par l'entacapone.

Par conséquent, les patients, en particulier ceux recevant également des neuroleptiques, doivent être étroitement surveillés après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêt brutal de la lévodopa.

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), y compris la rhabdomyolyse et l'hyperthermie, se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des anomalies psychopathologiques (par exemple instabilité psychomotrice, confusion mentale, coma), des troubles végétatifs (tachycardie, variation de la pression artérielle) et une élévation de la créatine phosphokinase sérique. Dans certains cas, seuls certains de ces symptômes et/ou résultats médicaux peuvent apparaître. Le diagnostic précoce est essentiel pour le traitement approprié du SMN. Un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideur musculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatine phosphokinase sérique, a été rapporté lors de l'arrêt brutal des agents antiparkinsoniens.

Des cas isolés de SMN ont été observés, en particulier après une réduction brutale de la dose ou un arrêt soudain du traitement par l'entacapone. En cas de besoin, Lecapon-Mepha et d'autres substances dopaminergiques doivent être arrêtés avec prudence et, dès que des symptômes apparaissent malgré l'arrêt progressif de Lecapon-Mepha, la dose de lévodopa doit si nécessaire être augmentée. La prudence est de mise lors du passage de Lecapon-Mepha à une formulation de lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone. En cas de besoin, le remplacement de Lecapon-Mepha par la lévodopa et un inhibiteur de la DDC sans entacapone ou par un autre traitement dopaminergique doit être effectué progressivement et une augmentation de la dose de lévodopa peut s'avérer nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

En raison du mécanisme d'action de l'entacapone, il est possible que Lecapon-Mepha interfère avec le métabolisme de médicaments contenant un groupe catéchol et qu'il en potentialise l'effet. C'est pourquoi Lecapon-Mepha doit être administré avec une prudence particulière aux patients traités par des médicaments métabolisés par la COMT ou libérant des catécholamines, par ex. l'isoprénaline, l'éphédrine, l'adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, l'alpha-méthyldopa et l'apomorphine (cf. «Interactions»).

Si une anesthésie générale doit être pratiquée, le traitement par Lecapon-Mepha peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être interrompu temporairement, Lecapon-Mepha peut à nouveau être administré à la même posologie qu'auparavant dès que la prise orale de médicaments est à nouveau possible.

Comme dans le cas du traitement par lévodopa, le contrôle régulier des fonctions hépatique et rénale, ainsi que des fonctions hématopoïétique et cardiovasculaire, est recommandé durant un traitement prolongé par Lecapon-Mepha.

Chez les patients qui développent une diarrhée, une surveillance du poids, du bilan liquidien et, le cas échéant, de l'équilibre électrolytique est recommandée. Une diarrhée de longue durée ou persistante, que l'on soupçonne être en relation avec Lecapon-Mepha, peut être un signe de colite. En cas d'apparition d'une diarrhée de longue durée ou persistante, il faut arrêter la prise du médicament et envisager un traitement médical adapté ainsi que des investigations.

Chez les patients présentant de plus en plus, après un temps relativement court, une perte d'appétit, une sensation de faiblesse et une perte de poids, un examen médical général, y compris un test fonctionnel hépatique, doit être envisagé.

Un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé chez quelques patients sous traitement par carbidopa/ lévodopa. Le SDD est un état de dépendance qui entraîne une utilisation excessive de ce médicament ou d'autres médicaments dopaminergiques. Avant de commencer le traitement, les patients et les soignants doivent être informés du risque éventuel de l'apparition d'un SDD (cf. «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés de façon régulière à la recherche de l'apparition de troubles du contrôle de l'impulsivité. Les patients et les personnes qui les suivent doivent être informés du fait que des symptômes comportementaux liés au contrôle de l'impulsivité, incluant le jeu pathologique/la dépendance au jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, des crises de boulimie et une dépendance alimentaire peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa tel que Lecapon-Mepha (cf. «Effets indésirables»). Une révision du traitement est recommandée si de tels symptômes apparaissent. La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. Lecapon-Mepha et les préparations martiales doivent donc être pris à 2-3 heures d'intervalle (cf. «Interactions»).

Lecapon-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Lecapon-Mepha 100 mg/25 mg/200 mg Lactab contient le colorant azoïque rouge allura AC (E129). Lecapon-Mepha 150 mg/37.5 mg/200 mg Lactab contient le colorant azoïque azorubine (E122). Ceux-ci peuvent provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Autres médicaments antiparkinsoniens:

Jusqu'à présent, rien n'indique que des interactions existent interdisant l'utilisation concomitante d'agents antiparkinsoniens usuels et de Lecapon-Mepha.

L'entacapone à hautes doses peut influencer l'absorption de la carbidopa. Aucune interaction n'a cependant été observée avec la carbidopa à la posologie thérapeutique recommandée pour l'entacapone (200 mg d'entacapone jusqu'à 10 x/j).

L'interaction entre l'entacapone et la sélégiline a été examinée à plusieurs reprises lors d'études à doses multiples réalisées chez des patients atteints de maladie de Parkinson et traités par la lévodopa/inhibiteur de la DDC. Des interactions ne sont pas survenues lors de ces études. Toutefois, la prise simultanée de sélégiline et de carbidopa-lévodopa a été mise en relation avec une hypotension orthostatique sévère qui n'était pas uniquement due à l'association carbidopa-lévodopa.

En cas d'utilisation concomitante de Lecapon-Mepha et de la sélégiline, la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.

L'administration d'une dose unique de 5 mg de bromocriptine n'a entraîné aucun effet manifeste sur la cinétique de 200 mg d'entacapone après une dose unique.

L'administration simultanée de 200 mg d'entacapone et de 5 mg de bromocriptine a entraîné, en comparaison avec l'administration de bromocriptine seule, une augmentation de la C_max et de l'AUC_0-t (38%; 19%). Il faut donc prendre garde à la survenue d'éventuels effets secondaires.

La prudence est de mise lorsque les médicaments suivants sont utilisés en plus de lévodopa:

Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique peut se produire en cas d'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjà des antihypertenseurs. Un ajustement de la posologie de l'agent antihypertenseur en question peut s'avérer nécessaire.

Antidépresseurs

Quelques rares cas de réactions telles qu'une hypertension artérielle et des dyskinésies ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques et de lévodopa/carbidopa. Les interactions entre l'entacapone et l'imipramine, ainsi qu'entre l'entacapone et le moclobémide ont été examinées lors d'études à dose unique réalisées chez des volontaires sains. Aucune interaction n'a été observée. Un grand nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson ont été traités par une association de lévodopa, carbidopa et entacapone plus une série d'autres substances, y compris des inhibiteurs de la MAO-A, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine, ainsi que des médicaments métabolisés par la COMT (p.ex. les substances ayant un groupement catéchol telles que l'isoprénaline, l'adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, l'alpha-méthyldopa, l'apomorphine et la paroxétine). Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée. La prudence est cependant de rigueur en cas d'utilisation concomitante de ces substances et d'entacapone (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Autres médicaments

Les antagonistes des récepteurs de la dopamine (les neuroleptiques comme la phénothiazine, les butyrophénones, la rispéridone et les antiémétiques comme par ex. le métoclopramide), l'isoniazide, la phénytoïne et la papavérine peuvent altérer l'effet thérapeutique de la lévodopa. Les patients prenant ces médicaments en même temps que Lecapon-Mepha doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une perte d'efficacité.

Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»), Lecapon-Mepha peut éventuellement interférer avec les médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme, comme par exemple la S-warfarine et la S-phenprocoumone. Dans de nombreuses études menées chez des sujets sains, l'entacapone n'a pas eu d'effet sur les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'AUC (Area Under the Curve) de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18% [intervalle de confiance 90%: 11-26%]. Les valeurs de l'International Normalized Ratio (INR) ont augmenté en moyenne de 13% [intervalle de confiance 90%: 6-19%]. C'est pourquoi un contrôle de l'INR est recommandé avant l'administration de Lecapon-Mepha chez les patients recevant des dérivés coumariniques.

Autres interactions

La lévodopa entrant en compétition avec certains acides aminés, l'absorption de Lecapon-Mepha peut être altérée chez certains patients soumis à un régime hyperprotidique. La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. C'est pourquoi Lecapon-Mepha et les préparations martiales doivent être pris à 2-3 heures d'intervalle au moins (cf. «Mises en garde et précautions»). Lecapon-Mepha peut être administré aux patients atteints de la maladie de Parkinson qui prennent des préparations vitaminées contenant du chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6).

Données in vitro: l'entacapone se lie avec le site II de liaison de l'albumine humaine, qui fixe également plusieurs autres médicaments, y compris le diazépam et l'ibuprofène. Selon les résultats de diverses études in vitro, aucun déplacement significatif n'est escompté aux concentrations thérapeutiques des substances actives. En conséquence, aucune interaction de ce type n'a été rapportée à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les effets de Lecapon-Mepha sur la grossesse chez l'être humain sont inconnus, mais l'administration à des lapins aussi bien de lévodopa que de l'association carbidopa/lévodopa a entraîné des malformations des organes internes et du squelette. C'est pourquoi Lecapon-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

La lévodopa passe dans le lait maternel humain. Il a été démontré que la production de lait était inhibée sous traitement par la lévodopa. L'expérimentation animale montre que la carbidopa et l'entacapone sont excrétées dans le lait maternel mais on ignore si cela est aussi le cas chez l'être humain. L'innocuité de la lévodopa, de la carbidopa ou de l'entacapone chez le nourrisson n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter durant un traitement par Lecapon-Mepha.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'association de lévodopa, de carbidopa et d'entacapone peut provoquer des vertiges et des troubles orthostatiques (cf. «Mises en garde et précautions»). C'est pourquoi la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Les patients traités par Lecapon-Mepha et se plaignant d'une fatigue ou un endormissement soudain ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer d'activités dans lesquelles l'altération de leur vigilance pourrait entraîner un risque de blessure grave ou représenter un danger mortel (par exemple par l'utilisation de machines) pour eux-mêmes ou une tierce personne, et ce jusqu'à la disparition de ces événements. Les patients doivent être informés de ce phénomène problématique et doivent s'abstenir d'exercer de telles activités jusqu'à ce que l'expérience sur leur déficience soit suffisante.

Effets indésirables

Lecapon-Mepha associe en un seul produit trois substances: la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone. On peut donc en principe s'attendre à tous les effets indésirables qui peuvent survenir lors de l'utilisation de lévodopa/carbidopa et de l'association entacapone et lévodopa/inhibiteur de la DDC.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous lévodopa/carbidopa/entacapone sont les suivants: des dyskinésies, chez environ 19% des patients; des symptômes gastro-intestinaux, y compris nausées et diarrhées, chez respectivement près de 15% et 12% des patients; des douleurs musculaires, musculosquelettiques et du tissu conjonctif, chez environ 12% des patients et une coloration brun-rougeâtre de l'urine non cliniquement significative (chromaturie) chez environ 10% des patients. Des événements graves, tels que des hémorragies gastro-intestinales (occasionnelles) et angio-œdème rare) ont été observés lors des études cliniques avec lévodopa/carbidopa/entacapone ou l'entacapone en association avec la lévodopa/inhibiteur de dopa-décarboxylase (DDC). Des hépatites graves, essentiellement de type cholestatique, une rhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques peuvent apparaître sous traitement par lévodopa/carbidopa/entacapone, bien qu'aucun cas n'ait été identifié parmi les données des études cliniques.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont issus de l'évaluation des données regroupées de onze études cliniques en double aveugle, portant sur 3230 patients (1810 patients ayant reçu lévodopa/carbidopa/entacapone ou l'entacapone associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC, et 1420 patients ayant reçu un placebo associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC ou la cabergoline associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC), et des données de pharmacovigilance recueillies depuis la mise sur le marché de l'entacapone pour une utilisation en association avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC.

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant les conventions suivantes: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100<1/10); «occasionnels» (≥1/1'000<1/100); «rares» (≥1/10'000<1/1'000); «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles, puisqu'aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Anémie

Occasionnels: Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Perte de poids*, perte d'appétit*

Affections psychiatriques

Fréquents: Dépression, hallucinations, confusion mentale^*, rêves anormaux^*, anxiété, insomnie

Occasionnels: Psychose, instabilité psychomotrice*

Fréquence inconnue: Comportement suicidaire, syndrome de dysrégulation dopaminergique

Affections du système nerveux

Très fréquents: Dyskinésie*(19%)

Fréquents: Aggravation des symptômes parkinsoniens (bradykinésie, par exemple)*, tremblements, phénomène «on-off», dystonie, troubles mentaux (troubles mnésiques, démence, par exemple), somnolence, obnubilations/vertiges^*, céphalées

Fréquence inconnue: Syndrome malin des neuroleptiques

Affections oculaires

Fréquents: Vision trouble

Affections cardiaques

Fréquents: Manifestations de cardiopathie ischémique autres qu'infarctus du myocarde^* (angor, par exemple)^**, arythmies cardiaques

Occasionnels: Infarctus du myocarde**

Affections vasculaires:

Fréquents: Hypotension orthostatique, hypertension

Occasionnels: Hémorragies gastro-intestinales

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée (15%)*, nausées (12%)*

Fréquents: Constipation*, vomissements*, dyspepsie, douleur et gêne abdominale, sécheresse buccale*

Occasionnels: Colite*, dysphagie

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: Anomalies des tests fonctionnels hépatiques*

Fréquence inconnue: Hépatite de type essentiellement cholestatique (cf. «Mises en garde et Précautions»)*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Rash cutané*, hyperhidrose

Occasionnels: Colorations autres que celles de l'urine (peau, ongles, cheveux, sueur, par exemple) (cf. «Affections du rein et des voies urinaires»)

Rares: Angio-œdème

Fréquence inconnue: Urticaire*

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: Douleurs musculaires, musculosquelettiques et du tissu conjonctif (12%)

Fréquents: Crampes musculaires, arthralgie

Fréquence inconnue: Rhabdomyolyse*

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: Coloration de l'urine (10%)*

Fréquents: Infections urinaires

Occasionnels: Rétention urinaire

Troubles généraux

Fréquents: Douleur thoracique, œdème périphérique, tendance aux chutes, troubles de la marche, asthénie, fatigue

Occasionnels: Malaise

*^. Effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquentes (différence de la fréquence d'au moins 1% selon les données des études cliniques) avec l'entacapone qu'avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement.

** Les taux d'incidences d'infarctus du myocarde et d'autres manifestations de cardiopathie ischémique (respectivement 0,43% et 1,54%) proviennent d'une analyse de 13 études en double aveugle, portant sur 2082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose ayant reçu de l'entacapone.

Description de certains effets indésirables

La liste ci-dessus indique par un astérisque (*) les effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquents sous entacapone que sous la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement. Certains de ces effets indésirables sont liés à l'augmentation de l'activité dopaminergique (dyskinésies, nausées et vomissements, par exemple) et surviennent le plus souvent au début du traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminue souvent le degré de gravité et la fréquence de ces effets indésirables. Quelques rares effets indésirables sont directement imputables au principe actif entacapone, comme les diarrhées et la coloration brun-rougeâtre de l'urine. Dans certains cas, l'entacapone peut également entraîner une coloration de la peau, des ongles, des cheveux et de la sueur par exemple. Les autres effets indésirables signalés par un astérisque (*) dans la liste ci-dessus sont survenus plus fréquemment sous entacapone que sous la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement (différence de fréquence d'au moins 1%) lors des études cliniques ou sont basés sur des comptes rendus individuels d'événements indésirables signalés après la mise sur le marché de l'entacapone.

Des convulsions ont été rarement rapportées sous lévodopa/carbidopa; aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie avec ce traitement.

Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un état de dépendance qui a été observé chez quelques patients traités par lévodopa/carbidopa. Les patients concernés font preuve d'un abus compulsif de médicaments dopaminergiques en utilisant des doses plus élevées que la dose nécessaire au contrôle adéquat des symptômes moteurs. Ceci peut conduire dans certains cas à des dyskinésies graves (cf. «Mises en garde et précautions»).

Troubles du contrôle de l'impulsivité: la dépendance au jeu/le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, des crises de boulimie et une dépendance alimentaire peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa y compris Lecapon-Mepha (cf. «Mises en garde et précautions»).

Administré avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à des cas isolés de somnolence diurne excessive et des épisodes d'endormissement soudain (cf. «Mises en garde et Précautions» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Depuis la mise sur le marché, des cas isolés de surdosage, dans lesquels les doses quotidiennes maximales de lévodopa et d'entacapone étaient au moins de 10'000 mg et de 40'000 mg respectivement, ont été rapportés.

Les symptômes et les signes aigus de ces cas de surdosage comprenaient instabilité psychomotrice, état confusionnel, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration de Cheyne-Stokes, colorations de la peau, de la langue et des conjonctives ainsi que chromaturie.

Le traitement d'un surdosage aigu de Lecapon-Mepha correspond en grande partie à celui d'un surdosage aigu de lévodopa. La pyridoxine ne parvient cependant pas à inhiber l'effet de Lecapon-Mepha. L'hospitalisation est recommandée et des mesures générales de soutien doivent être prises, savoir un lavage gastrique immédiat et une administration répétée de charbon actif. Ces mesures peuvent favoriser l'élimination de l'entacapone, notamment en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive. Les fonctions adéquates respiratoire, circulatoire et rénale doivent être soigneusement contrôlées et des mesures de soutien appropriées doivent être prises. La surveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme cardiaque. Si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être instauré. Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres médicaments en plus de Lecapon-Mepha. L'intérêt de la dialyse dans le traitement du surdosage n'est pas établi.

Propriétés/Effets

Code ATC

N04BA03

Classe pharmacothérapeutique: médicaments antiparkinsoniens, dopamine et dérivés de la dopamine.

Mécanisme d'action

La lévodopa, précurseur de la dopamine, appartient à la classe des substances dopaminergiques. La carbidopa, un inhibiteur de la dopa-décarboxylase (DDC) et l'entacapone, un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), influencent toutes deux les propriétés thérapeutiques de la lévodopa, mais n'ont pas d'effet thérapeutique propre en l'absence de lévodopa.

Pharmacodynamique

Selon toutes les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à un déficit en dopamine dans le corps strié. La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La lévodopa, précurseur de la dopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie. La lévodopa étant en grande partie dégradée en périphérie, seule une fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux central lorsque la lévodopa est administrée sans inhibiteurs des enzymes de dégradation. La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphérique qui diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine. Ainsi, une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour le cerveau. Lorsque la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à l'administration additionnelle d'un inhibiteur de la DDC, une dose plus faible de lévodopa suffit déjà et les effets indésirables tels que les nausées se manifestent moins souvent.

Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, la COMT devient la principale voie métabolique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone est un inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement en périphérie, conçu pour être administré en association avec la lévodopa. L'entacapone ralentit la clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. L'effet clinique de à chaque dose de lévodopa est donc renforcé et prolongé. La réversibilité de l'inhibition de la COMT par l'entacapone a été démontrée par des essais biologiques sur l'activité de la COMT dans les érythrocytes. La corrélation entre l'inhibition de la COMT dans les érythrocytes et les taux plasmatiques du médicament est élevée.

Efficacité clinique

La preuve des effets thérapeutiques repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au cours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. Les résultats sont présentés dans le tableau 2. Dans la première étude, la durée quotidienne des périodes ON (en heures) a été enregistrée dans un carnet journalier. Dans la deuxième étude, le pourcentage des périodes ON quotidiennes a été déterminé. Comme les effets des comprimés pelliculés de lévodopa/carbidopa/entacapone sont équivalents à ceux de comprimés d'entacapone de 200 mg qui sont administrés à des doses appropriées en même temps que les comprimés de carbidopa/lévodopa courants à libération immédiate, ces résultats sont également valables pour décrire les effets de lévodopa/carbidopa/entacapone.

Tableau 1. Effet de l'entacapone sur l'efficacité clinique de la lévodopa.

* durée quotidienne des périodes ON en heures

** pourcentage de périodes ON quotidiennes

IC = intervalle de confiance

En conséquence, les périodes Off quotidiennes ont diminué.

Dans la première étude, la variation en % des périodes OFF par rapport à la valeur initiale a été de –24% dans le groupe traité par l'entacapone et de 0% dans le groupe placebo. Dans la 2^e étude, les valeurs correspondantes ont été –18% et –5%.

Pharmacocinétique

Absorption

Il existe d'importantes différences inter- et intra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. En cas d'administration seule, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15-33%, celle de la carbidopa de 40-70% et celle de l'entacapone de 35% après administration d'une dose orale de 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments modifient l'absorption de l'entacapone de manière insignifiante. L'influence de l'alimentation sur l'absorption des principes actifs de Lecapon-Mepha Lactab n'a pas été étudiée.

Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0.36 – 1.6 l/kg) et de l'entacapone (Vd 0.27 l/kg) est relativement faible. Aucune donnée pour la carbidopa n'est disponible.

Après administration orale de lévodopa/carbidopa/entacapone à des volontaires sains de sexe féminin ou masculin, âgés de 45 à 75 ans, la C_max d'entacapone a été atteinte après environ 1 h et celle de la carbidopa après environ 2 à 3 h. Les propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa sont résumées dans le tableau 2.

Tableau 2 Propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa sous forme de comprimés pelliculés de lévodopa/carbidopa/entacapone à différents dosages chez des volontaires sains âgés (moyenne ± écart-type, n = nombre de sujets finalisé)

*Carbidopa/lévodopa/entacapone

Distribution

La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques s'élève à seulement 10-30% environ, celle de la carbidopa est de l'ordre de 36%, tandis que l'entacapone est liée à 98% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques, dans le plasma humain, la fraction non liée ne représente qu'environ 2%. Bien que l'entacapone soit fortement liée aux protéines, les études in vitro ont montré qu'il ne déplace pas les autres médicaments fortement liés (par ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). De même, aux concentrations thérapeutiques ou plus élevées, il n'est pas déplacé de manière significative par l'une de ces substances. Comme l'entacapone se lie à l'albumine sur le même site que l'ibuprofène, le naproxène ou le diazépam, il pourrait être déplacé de sa liaison par de hautes concentrations de ces substances.

Métabolisme

La lévodopa est fortement dégradée en différents produits de dégradation, les deux principales voies étant la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).

La carbidopa est dégradée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique) qui sont excrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de substances non conjuguées. La carbidopa sous forme inchangée représente 30% de l'excrétion urinaire totale.

L'entacapone est presque entièrement dégradée avant d'être excrétée, seulement 0,2% sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire. La principale voie métabolique est la glucuroconjugaison de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5% environ de la quantité plasmatique totale. 10-20% d'une dose d'entacapone sont excrétés par voie urinaire et 80-90% par voie biliaire avec les fèces. Seul 1% des produits de dégradation de l'entacapone détectés dans les urines résultent d'un métabolisme oxydatif.

Élimination

La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0.55-1.38 l/kg/h et celle de l'entacapone de l'ordre de 0.70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination (t_1/2) est de 0.6-1.3 h pour la lévodopa, de 2 -3 heures pour la carbidopa et de 0.4-0.7 h pour l'entacapone.

En raison des demi-vies d'élimination brèves, aucune accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone ne se produit en cas d'administration répétée.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes de foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (CI50 ~ 4 µM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition des autres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (cf. «Interactions»).

Cinétique pour certains groupes de patients

En tout, 5 études de bioéquivalence ont été effectuées avec différentes posologies de lévodopa/carbidopa/entacapone par rapport aux posologies correspondantes de comprimés de lévodopa/carbidopa en combinaison avec des comprimés d'entacapone. Une de ces études a été conduite avec des sujets sains jeunes (20-40 ans) et les quatre autres avec des sujets plus âgés (45-77 ans). Une analyse de trois de ces études de bioéquivalence a montré des valeurs comparables pour les sujets entre 45 et 60 ans et les sujets plus âgés entre 60 et 75 ans: l'AUC de la carbidopa n'a pas montré de modifications significatives dépendantes de l'âge. Dans 2 des 3 études, l'AUC de la lévodopa était plus élevée de 15 à 19% en moyenne chez les sujets de plus de 60 ans que chez les jeunes sujets. Dans 2 études, l'AUC de l'entacapone était plus élevée de 11%, resp. de 28% en moyenne, chez les sujets de plus de 60 ans.

Troubles de la fonction hépatique

La dégradation de l'entacapone est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de l'entacapone, aussi bien durant la phase d'absorption que celle d'élimination. Aucune étude spécifique de la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopa n'a été réalisée chez les patients présentant des altérations de la fonction hépatique (cf. «Contre-indications»).

Troubles de la fonction rénale

Une altération de la fonction rénale n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude spécifique de la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chez les patients en insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse, la prudence est de mise lors d'un traitement par Lecapon-Mepha (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Il est cependant possible d'envisager un allongement de l'intervalle entre les prises de Lecapon-Mepha chez les patients soumis à une dialyse.

Sexe

La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de pharmacocinétique menées avec la lévodopa, la biodisponibilité de la lévodopa était plus grande chez les femmes (en moyenne 40% de plus pour l'AUC et 30% de plus pour la C_max) que chez les hommes, tandis qu'aucune différence pour la carbidopa et l'entacapone n'a été observée entre les deux sexes.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la sécurité des médicaments, la toxicologie en cas d'administration répétée, la génotoxicité et la cancérogénicité de l'entacapone n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Les études de la toxicité en cas d'administration répétée ont révélé une anémie, très probablement due à la propriété de l'entacapone de chélater le fer. Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration répétée et les études de cancérogénicité menées avec l'association entacapone, lévodopa et carbidopa n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Fertilité

Aucun effet secondaire sur la fertilité n'a été observé lors des études précliniques avec l'entacapone, la carbidopa ou la lévodopa administrés seuls. Aucune étude de fertilité n'a été menée chez les animaux avec l'association entacapone, lévodopa et carbidopa.

Toxicité sur la reproduction

La vérification de l'effet toxique de l'entacapone sur la capacité de reproduction a montré une diminution du poids des fœtus et un léger retard du développement osseux chez des lapins soumis systémiquement à des dosages thérapeutiques (effet toxique de la lévodopa et de la carbidopa: cf. «Grossesse, allaitement»).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Des tests de Coombs positifs sont survenus, autant sous lévodopa/carbidopa que sous lévodopa seule, mais l'apparition d'une anémie hémolytique a été très rare. L'association lévodopa/carbidopa peut entraîner des résultats faux positifs lors de la détermination des corps cétoniques dans l'urine sur bandelettes réactives. Cette réaction ne change pas en faisant cuire l'échantillon d'urine. L'emploi de méthodes reposant sur la glucose-oxydase peut fournir des résultats faux négatifs pour la glycosurie.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65283 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Novembre 2019.

Numéro de version interne: 3.2