Simbrinza Susp Opht 3 Fl 5ml buy online

Qu’est-ce que la suspension ophtalmique Simbrinza et quand doit-elle être utilisée?

Simbrinza contient deux principes actifs: le brinzolamide et le tartrate de brimonidine. Ces deux substances agissent ensemble pour réduire la pression à l'intérieur de l'œil.

Simbrinza est utilisé pour réduire la pression dans les yeux chez les patients adultes (âgés de plus de 18 ans) ayant des pathologies oculaires appelées glaucome ou hypertension oculaire.

Vous recevez la suspension ophtalmique Simbrinza sur ordonnance médicale.

Quand la suspension ophtalmique Simbrinza ne doit-elle pas être utilisée?

N'utilisez jamais Simbrinza:

• si vous êtes allergique au brinzolamide, au tartrate de brimonidine, sulfonamides ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament.
• si vous prenez des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou certains antidépresseurs. Vous devez prévenir votre médecin si vous prenez des antidépresseurs.
• si vous avez de graves problèmes rénaux
• si vous avez trop d'acidité dans le sang (une maladie appelée acidose hyperchlorémique)
• chez les bébés et les nourrissons de moins de 2 ans.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de la suspension ophtalmique Simbrinza?

Vous pouvez trouver que votre vision est floue juste après avoir utilisé Simbrinza.

Vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines avant d'avoir retrouvé une vision nette.

Les principes actifs contenus dans Simbrinza peuvent diminuer l'aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique. Ceci peut réduire l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

En cas de vision floue survenant lors de l'instillation, le patient doit attendre que l'ensemble des symptômes aient disparu avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Si vous soupçonnez Simbrinza de provoquer une réaction allergique (par ex. des éruptions cutanées, des démangeaisons), interrompez immédiatement l'utilisation et contactez votre médecin.

Remarque pour les porteurs de lentilles de contact

Simbrinza contient un conservateur (appelé chlorure de benzalkonium) qui peut entraîner une irritation oculaire et qui peut teinter les lentilles de contact souples. Ne portez pas de lentilles de contact souples lors de l'utilisation de Simbrinza. Attendez 15 minutes après avoir utilisé Simbrinza pour remettre les lentilles de contact.

Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer des irritations oculaires, notamment si vous souffrez de sécheresse oculaire ou de maladies de la cornée (la couche transparente sur la face antérieure de l'œil). Veuillez vous adresser à votre médecin si vous ressentez une sensation inhabituelle, des brûlures ou une douleur dans l'œil après l'utilisation de ce médicament.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie (p.ex. problèmes de foie, problèmes rénaux, yeux secs ou problèmes de cornée, maladie coronarienne (dont les symptômes peuvent inclure une douleur ou une oppression thoracique, une difficulté à respirer ou une suffocation), une insuffisance cardiaque, une pression artérielle basse ou élevée)
• vous êtes allergique
• vous prenez ou utilisez au niveau de l'œil déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Enfants et adolescents

Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

La suspension ophtalmique Simbrinza peut-elle être prise/utilisée pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez de l'être, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Simbrinza. L'utilisation de Simbrinza n'est pas recommandée pendant la grossesse. N'utilisez pas Simbrinza sauf s'il vous a été clairement prescrit par votre médecin.

Si vous allaitez, Simbrinza peut passer dans votre lait. L'utilisation de Simbrinza n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Comment utiliser Simbrinza?

L'utilisation et la sécurité d'emploi de la suspension ophtalmique Simbrinza chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas encore été étudiées.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien en cas de doute.

N'utilisez Simbrinza que dans les yeux. Ne pas avaler ou injecter.

Adulte y compris les patients âgés

La dose recommandée est une goutte dans l'œil ou les yeux affecté(s) deux fois par jour. Utilisez-le chaque jour à la même heure.

Lavez-vous les mains avant de commencer.

Agitez bien avant usage.

Enlevez le bouchon du flacon.

Tenez le flacon tête en bas, entre le pouce et vos autres doigts.

Penchez la tête en arrière.

Avec un doigt propre, tirez doucement votre paupière inférieure vers le bas pour créer un sillon entre la paupière et votre œil.

La goutte sera déposée à cet endroit (figure 1).

Rapprochez l'embout du flacon de l'œil. Vous pouvez vous aider d'un miroir si besoin.

Ne touchez pas votre œil, votre paupière, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec le compte-gouttes. Vous risqueriez de contaminer le collyre.

Appuyez légèrement sur la base du flacon pour libérer une goutte de Simbrinza à la fois.

Ne comprimez pas le flacon; il est conçu pour qu'une légère pression sur la base suffise (figure 2).

Si vous devez traiter les deux yeux, recommencez ces étapes pour l'autre œil. Refermez bien le flacon immédiatement après usage.

Si une goutte tombe à côté de votre œil, recommencez.

Si vous devez mettre un autre collyre, attendez au moins cinq minutes entre l'application de Simbrinza et celle de l'autre collyre.

Si vous avez mis trop de Simbrinza dans l'œil

Rincez-le avec de l'eau tiède. Ne mettez pas d'autre goutte jusqu'à ce que le moment soit venu de mettre la goutte suivante.

Si vous oubliez Simbrinza

Continuez votre traitement en prenant la dose suivante, comme prévu. Ne mettez pas une double dose pour compenser la dose manquante. Ne mettez pas plus d'une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s), deux fois par jour.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit ou la durée de traitement déterminée. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou trop forte.

Quels effets secondaires la suspension ophtalmique Simbrinza peut-elle provoquer?

Les principes actifs contenus dans Simbrinza peuvent parvenir dans le sang. Les effets indésirables ne se limitent donc pas à l'œil mais peuvent apparaître à d'autres endroits du corps.

Vous pouvez en général poursuivre l'utilisation des gouttes si les effets indésirables ne sont pas graves. Si vous avez des questions, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien/ne. N'interrompez pas le traitement avec Simbrinza sans en avoir discuté avec votre médecin.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'utilisation de Simbrinza.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Effets indésirables dans l'œil: inflammation de la surface de l'œil, réactions allergiques sur l'œil, vision trouble, douleurs ou troubles oculaires, démangeaisons, yeux rouges.

Effets secondaires généraux: somnolence, goût désagréable dans la bouche.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Effets indésirables dans l'œil: dommage à la surface de l'œil avec perte de cellules, inflammation de la paupière, dépôts à la surface de l'œil, sensibilité à la lumière, augmentation du flux lacrymal, rougeurs sur la paupière.

Effets indésirables généraux: vertiges, maux de tête, hypotension artérielle, sécheresse dans la bouche, symptômes allergiques accrus sur la peau, fatigue.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Effets indésirables dans l'œil: réduction de l'acuité visuelle.

Effets secondaires généraux: nausées, troubles de la digestion, congestion nasale, sécheresse nasale ou dans la gorge.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois indiqué.

Délai d'utilisation après ouverture

Jetez le flacon 4 semaines après l'avoir ouvert afin d'éviter les infections et utilisez un nouveau flacon. Inscrivez la date à laquelle vous l'avez ouvert dans l'espace prévu à cet effet sur la boîte.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Refermez bien le flacon après usage.

Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment vous débarrasser des médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient la suspension ophtalmique Simbrinza?

Principes actifs

Les principes actifs sont le brinzolamide et le tartrate de brimonidine. 1 ml de suspension contient 10 mg de brinzolamide et 2 mg de tartrate de brimonidine.

Excipients

Les autres composants sont: chlorure de benzalkonium, propylène glycol, carbomère 974P, acide borique, mannitol, chlorure de sodium, tyloxapol, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium et eau purifiée.

Des petites quantités d'acide chlorhydrique et/ou d'hydroxyde de sodium sont ajoutées pour conserver des niveaux d'acidité (niveaux de pH) normaux.

Numéro d’autorisation

65186 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Simbrinza? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Vous recevez la suspension ophtalmique Simbrinza en pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballage: flacon compte-goutte de 5 ml et de 3× 5 ml.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è la sospensione oftalmica Simbrinza e quando si usa?

Simbrinza contiene due principi attivi, brinzolamide e brimonidina tartrato. Entrambe le sostanze riducono la pressione nell'occhio.

Simbrinza è utilizzato per abbassare la pressione all'interno degli occhi nei pazienti adulti (di età superiore a 18 anni) che soffrono di una malattia agli occhi nota come glaucoma o ipertensione oculare e nei quali l'alta pressione all'interno degli occhi non può essere controllata in maniera efficace con un unico medicamento.

Può ricevere la sospensione oftalmica Simbrinza dietro presentazione della prescrizione medica.

Quando non si può usare la sospensione oftalmica Simbrinza?

Non usi Simbrinza:

• se è allergico a brinzolamide, brimonidina tartrato, sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento.
• se sta assumendo inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) o certi antidepressivi. Informi il medico se sta assumendo qualsiasi farmaco antidepressivo.
• se ha problemi renali gravi.
• se ha troppa acidità nel sangue (condizione denominata acidosi ipercloremica).
• in neonati e bambini di età inferiore ai 2 anni.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione della sospensione oftalmica Simbrinza?

Potrebbe avere una visione offuscata per un certo periodo dopo l'uso di Simbrinza.

Prima di aver riacquistato una visione nitida, non condurre veicoli, né di utilizzare macchine.

I principi attivi contenuti in Simbrinza possono compromettere la lucidità mentale e la coordinazione motoria. Ciò può influenzare negativamente la capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

Se dopo aver inserito il medicamento avesse una visione offuscata, non conduca veicoli e non utilizzi macchine prima di aver riacquistato una visione nitida.

Se sospetta che Simbrinza le provochi una reazione allergica (ad es. eruzione cutanea, prurito), interrompa immediatamente il trattamento e contatti il medico.

Avvertenza per i portatori di lenti a contatto

Simbrinza contiene un conservante (chiamato benzalconio cloruro) che può causare una irritazione oculare e un cambiamento del colore delle lenti a contatto morbide. Pertanto, l'uso delle lenti a contatto durante l'applicazione di Simbrinza è sconsigliato. Aspettare 15 minuti dopo l'utilizzo di Simbrinza prima di rimettere le lenti a contatto.

Il benzalconio cloruro può anche causare irritazione agli occhi, specialmente se ha l'occhio secco o disturbi alla cornea (lo strato trasparente più superficiale dell'occhio). Se prova una sensazione anomala all'occhio, di bruciore o dolore dopo aver usato questo medicamento, parli con il medico.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie (per esempio problemi al fegato, problemi renali, problemi di occhio secco o alla cornea, cardiopatia coronarica (i sintomi possono includere dolore o costrizione al petto, difficoltà a respirare o soffocamento, insufficienza cardiaca, pressione sanguigna alta o bassa)
• soffre di allergie o
• assume o applica sull'occhio altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)

Bambini e adolescenti

Simbrinza non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Si può assumere/usare la sospensione oftalmica Simbrinza durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in corso una gravidanza o se sta allattando, se sospetta o sta pianificando una gravidanza chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicamento. Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Simbrinza. L'uso di Simbrinza non è raccomandato in gravidanza. Non usi Simbrinza se non chiaramente prescritto dal medico.

Se sta allattando con latte materno, deve sapere che Simbrinza può essere escreto nel latte; pertanto l'uso di Simbrinza non è raccomandato durante l'allattamento con latte materno.

Come usare Simbrinza?

L'uso e la sicurezza della sospensione oftalmica Simbrinza nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Usi sempre questo medicamento seguendo esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Usi Simbrinza solo per gli occhi. Non ingerire o iniettare.

Adulti e anziani

La dose raccomandata è una goccia nell'occhio(i) affetto(i) due volte al giorno. Usare alla stessa ora ogni giorno.

Lavare le mani prima di iniziare.

Agitare bene prima dell'uso.

Sviti il tappo.

Prenda il flacone, lo capovolga e lo tenga tra il pollice e l'indice.

Pieghi indietro la testa.

Abbassi la palpebra inferiore con un dito pulito, così da formare una «tasca» tra la palpebra e l'occhio.

La goccia andrà inserita là (figura 1).

Tenga la punta del flacone vicino all'occhio. Usi lo specchio se può aiutarla.

Non tocchi l'occhio o la palpebra, le aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone. Potrebbe infettare il collirio.

Prema delicatamente la base del flacone per far uscire una goccia di Simbrinza per volta.

Non prema con forza il flacone: esso è progettato per funzionare con una leggera pressione sul fondo (figura 2).

Qualora usasse le gocce per entrambi gli occhi, ripeta la stessa operazione con l'altro occhio. Subito dopo l'uso, richiuda bene il flaconcino.

Se una goccia non entra nell'occhio, riprovi.

Se usasse anche altri colliri, lasci trascorrere 5 minuti tra l'applicazione della sospensione oftalmica Simbrinza e quella degli altri medicamenti.

Se prende più Simbrinza di quanto deve

Lavi subito l'occhio con acqua tiepida. Non usi il collirio fino all'ora della dose successiva.

Se dimentica di prendere Simbrinza

Prosegua il trattamento con la dose successiva come programmato. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Non usi più di una goccia nell'occhio(i) affetto(i), due volte al giorno.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta, né la durata prescritta del trattamento. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere la sospensione oftalmica Simbrinza?

I principi attivi contenuti in Simbrinza possono entrare nel circolo sanguigno. Pertanto gli effetti collaterali potrebbero non riguardare soltanto gli occhi, bensì anche altre parti del corpo.

Normalmente può continuare ad utilizzare il medicamento, a meno che gli effetti collaterali non siano gravi. Qualora avesse domande, si rivolga al suo medico o farmacista. Non interrompa il trattamento con Simbrinza senza aver consultato il medico.

Sono stati osservati i seguenti effetti collaterali in correlazione all'assunzione di Simbrinza.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Effetti collaterali agli occhi: infiammazione della superficie oculare, reazioni allergiche, visione offuscata, dolore o disturbi agli occhi, prurito, arrossamento oculare.

Effetti collaterali generali: sonnolenza, cattivo sapore in bocca.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Effetti collaterali agli occhi: lesione della superficie oculare con perdita cellulare, infiammazione della palpebra, depositi sulla superficie oculare, sensibilità alla luce, lacrimazione eccessiva, palpebra arrossata.

Effetti collaterali generali: vertigini, mal di testa, ipotensione, secchezza delle fauci, aggravamento dei sintomi allergici cutanei, stanchezza.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Effetti collaterali agli occhi: diminuzione dell'acuità visiva.

Effetti collaterali generali: nausea, disturbi digestivi, congestione nasale, naso o gola secca.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Non usi questo medicamento dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone e sull'astuccio dopo «EXP». La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Termine di consumo dopo l'apertura

Per prevenire infezioni, gettare il flacone 4 settimane dopo la prima apertura e usare un nuovo flacone. Scriva la data di apertura nello spazio apposito sull'etichetta dell'astuccio.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Dopo l'uso, chiudere bene il flacone.

Non getti alcun medicamento nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al medico o al farmacista come eliminare i medicamenti che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Il medico o il farmacista che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene la sospensione oftalmica Simbrinza?

Principi attivi

I principi attivi sono brinzolamide e brimonidina tartrato. 1 ml di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide e 2 mg di brimonidina tartrato.

Sostanze ausiliarie

Gli altri componenti sono il benzalconio cloruro, glicole propilenico, carbomer 974P, acido borico, mannitolo, sodio cloruro, tyloxapol, acido cloridrico e/o sodio idrossido e acqua depurata.

Piccole quantità di acido cloridrico e/o idrossido di sodio sono aggiunte per mantenere i normali livelli di acidità (livelli di pH).

Numero dell’omologazione

65186 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile la sospensione oftalmica Simbrinza? Quali confezioni sono disponibili?

La sospensione oftalmica Simbrinza è ottenibile in farmacia solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Confezione: flacone contagocce da 5 ml e da 3× 5 ml.

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Brinzolamid, Brimonidintartrat.

Hilfsstoffe

Benzalkoniumchlorid (0.03 mg/ml), Propylenglykol, Carbomer 974P, Borsäure, Mannitol, Natriumchlorid, Tyloxapol, Hydrochloridsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Abstimmung), gereinigtes Wasser.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml Suspension enthält 10 mg Brinzolamid und 2 mg Brimonidintartrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduzierung von erhöhtem Augeninnendruck (IOD) bei erwachsenen Patienten mit Weitwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, bei denen eine Monotherapie keine ausreichende Senkung des IOD bewirkt.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene, einschliesslich älterer Menschen

Die empfohlene Dosis beträgt einen Tropfen Simbrinza zweimal täglich in das betroffene Auge/die betroffenen Augen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht und daher ist Vorsicht geboten bei solchen Patienten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Simbrinza wurde nicht an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder an Patienten mit hyperchlorämischer Azidose untersucht. Da der Brinzolamid-Bestandteil von Simbrinza und seine Metaboliten vor allem über die Nieren ausgeschieden werden, ist Simbrinza bei solchen Patienten kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Die Anwendung von Simbrinza bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CrCl <60 ml/min) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simbrinza bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Simbrinza wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Simbrinza darf aus Sicherheitsgründen nicht bei Neugeborenen und Kleinkindern unter 2 Jahren angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Art der Anwendung

Zum Eintropfen in die Augen.

Patienten müssen angewiesen werden, die Flasche vor dem Gebrauch gut zu schütteln.

Durch Verschliessen des Tränennasengangs oder durch Schliessen der Augenlider für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Verringerung der systemischen Nebenwirkungen und zu einer erhöhten lokalen Wirkung führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um eine Verunreinigung der Tropferspitze und der Lösung zu vermeiden, muss darauf geachtet werden, die Augenlider, deren Umgebung oder andere Oberflächen nicht mit der Tropferspitze der Flasche zu berühren. Patienten müssen angewiesen werden, die Flasche vor und nach dem Gebrauch fest verschlossen zu halten.

Zur Verabreichung von Simbrinza in Kombination mit anderen topischen Ophthalmologika liegen keine Daten vor. Falls mehr als ein topisches Ophthalmologikum verabreicht wird, soll ein Zeitabstand von mindestens 5 Minuten zwischen den Anwendungen eingehalten werden.

Wird eine Dosis ausgelassen, wird die Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetzt. Die Dosis darf einen Tropfen in das betroffene Auge/die betroffenen Augen dreimal täglich nicht überschreiten.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff/die Wirkstoffe, einem Hilfsstoff des Präparates oder gegen Sulfonamide
• Patienten, die eine Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) erhalten
• Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, die die noradrenerge Transmission beeinträchtigen (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin)
• Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min)
• Patienten mit hyperchlorämischer Azidose
• Neugeborene und Kleinkinder unter 2 Jahren

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Arzneimittel darf nicht injiziert werden. Patienten müssen angewiesen werden, Simbrinza nicht zu verschlucken.

Wirkungen in den Augen

Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Engwinkelglaukom untersucht und seine Anwendung wird demnach bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Die Wirkung von Simbrinza wurde bei Patienten mit begleitenden chronischen, rekurrierenden oder entzündlichen Erkrankungen des Auges resp. der Retina, okulären Traumata, diabetischer Retinopathie oder Ablösungen der Netzhaut nicht untersucht. Die Anwendung von Simbrinza sollte bei diesen Patienten generell mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung erfolgen.

Der mögliche Einfluss von Brinzolamid auf die Funktion des Hornhautendothels wurde an Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut (besonders bei Patienten mit einer niedrigen Endothelzellzahl) nicht untersucht. Insbesondere Patienten mit Kontaktlinsen wurden nicht untersucht.

Wenn diese Patienten Brinzolamid anwenden, wird eine sorgfältige Beobachtung empfohlen, da Carboanhydrasehemmer die Hydration der Hornhaut beeinflussen können und das Tragen von Kontaktlinsen die Gefahr für die Hornhaut erhöhen könnte. Die sorgfältige Überwachung von Patienten mit vorgeschädigter Hornhaut, wie etwa Patienten mit Diabetes mellitus oder Hornhautdystrophien, wird empfohlen. Das Tragen von Kontaktlinsen während der Anwendung von Simbrinza ist bei sorgfältiger Überwachung möglich (siehe Absatz zu «Benzalkoniumchlorid» weiter unten).

Simbrinza enthält Brimonidin, das allergische Reaktionen am Auge verursachen kann. Bei Auftreten solcher Reaktionen ist die Behandlung abzubrechen.

Bei einer Behandlung mit Brimonidin wurde über Überempfindlichkeits-Spätreaktionen am Auge berichtet, die in einigen Fällen mit einer Erhöhung des Augeninnendruckes (IOD) assoziiert waren.

Systemische Wirkungen

Simbrinza enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer, welcher zur Gruppe der Sulfonamide gehört. Auch bei topischer Anwendung wird Brinzolamid systemisch resorbiert. Deswegen können bei topischer Anwendung von Simbrinza dieselben Nebenwirkungen auftreten, die für Sulfonamide bekannt sind. Unter Sulfonamiden kann es zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen kommen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, TEN, fulminante Lebernekrose, Agranulozytose, aplastische Anämie und andere Blutdyskrasien. Es kann eine Sensibilisierung gegen Sulfonamide bei wiederholter Verabreichung vorliegen. Wenn es zu Anzeichen von schwerwiegenden Reaktionen oder Überempfindlichkeit kommt, sollte die Anwendung dieses Arzneimittels unmittelbar abgebrochen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Herz/Kreislauferkrankungen

Als Folge der Anwendung von Simbrinza wurde bei einigen Patienten ein leichter Abfall des Blutdrucks beobachtet. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden zusammen mit Simbrinza bzw. bei Patienten mit schweren oder instabilen und nicht kontrollierten Herzerkrankungen ist besondere Vorsicht angebracht (siehe Rubrik «Interaktionen»). Zudem sollte Simbrinza bei Patienten mit Depression, zerebraler oder Koronarinsuffizienz, Raynaud-Syndrom, orthostatischer Hypotonie oder Thromboangiitis obliterans mit Vorsicht angewendet werden.

Säure/Base-Störungen

Bei der oralen Anwendung von Carboanhydrasehemmern wurden Säure-Base-Störungen beobachtet. Simbrinza enthält Brinzolamid, einen Carboanhydrasehemmer, und wird auch bei topischer Anwendung systemisch resorbiert. Bei topischer Anwendung können dieselben Arten von Nebenwirkungen wie die durch orale Carboanhydrasehemmer hervorgerufenen (z.B. Säure-Base-Störungen) auftreten (siehe Absatz «Nierenfunktionsstörungen» und Rubrik «Interaktionen»).

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Simbrinza bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Auf Grund einer möglichen verminderten renalen Elimination und des möglichen Risikos für metabolische Azidosen muss Simbrinza bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CrCL <60 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Simbrinza kontraindiziert.

Leberfunktionsstörung

Simbrinza wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Bei der Anwendung bei diesen Patienten ist daher Vorsichtig geboten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Geistige Aufmerksamkeit

Orale Carboanhydrasehemmer können bei Patienten die Fähigkeit zur Durchführung von Tätigkeiten beeinträchtigen, die geistige Aufmerksamkeit und/oder Körperkoordination erfordern.

Simbrinza wird systemisch resorbiert, weshalb dies auch bei topischer Anwendung auftreten kann (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

Begleitende Therapie

Es besteht die Möglichkeit einer additiven Wirkung hinsichtlich der bekannten systemischen Wirkung der Carboanhydrasehemmung bei Patienten, die einen oralen Carboanhydrasehemmer und Simbrinza anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Simbrinza und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten (z.B. Aspirin) und Simbrinza wird insbesondere bei einer hochdosierten Behandlung (>1 g täglich) nicht empfohlen, da dies zu einer verringerten Wirksamkeit des Salicylats, ZNS-Toxizität, metabolischer Azidose und anderen Nebenwirkungen führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Benzalkoniumchlorid

Simbrinza enthält Benzalkoniumchlorid, das zu Augenreizungen führen kann und bekanntermassen weiche Kontaktlinsen verfärbt. Der Kontakt mit weichen Kontaktlinsen sollte vermieden werden. Patienten müssen angewiesen werden, die Kontaktlinsen vor der Anwendung von Simbrinza zu entfernen und danach mindestens 15 Minuten mit dem Wiedereinsetzen zu warten.

Benzalkoniumchlorid verursachte in einigen Fällen auch punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathie. Bei häufiger oder langandauernder Anwendung ist deshalb eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung bei Kindern und Jugendlichen von 2 – 17 Jahren wird wegen einer möglichen ZNS Depression durch Brimonidin nicht empfohlen. Bei Kindern unter 2 Jahren ist Simbrinza kontraindiziert (siehe: «Kontraindikationen»).

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Simbrinza durchgeführt.

Antidepressiva und MAO-Hemmer

Simbrinza ist bei Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer oder Antidepressiva mit Wirkung auf die noradrenerge Transmission (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin) erhalten, kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Arzneimittel mit ZNS-depressiver Wirkung

Obgleich mit Simbrinza keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt wurden, muss die Möglichkeit einer additiven oder potenzierenden Wirkung zusammen mit ZNS-Depressiva (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Betracht gezogen werden.

Arzneimittel, die den Katecholamin-Spiegel beeinflussen, Antihypertensiva, Herzglykoside

Hinsichtlich der Spiegel zirkulierender Katecholamine nach der Verabreichung von Simbrinza liegen keine Daten vor. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die möglicherweise den Stoffwechsel und die Aufnahme zirkulierender Amine (z.B. Chlorpromazin, Methylphenidat, Reserpin) beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel aus der Gruppe der alpha-adrenergen Agonisten (z.B. Brimonidintartrat) können Puls und Blutdruck senken. Als Folge der Anwendung von Simbrinza wurde bei einigen Patienten ein leichter Abfall des Blutdrucks beobachtet. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln wie Antihypertensiva und/oder Herzglykosiden mit Simbrinza ist Vorsicht geboten.

Die Einleitung einer begleitenden Behandlung (bzw. eine entsprechende Dosisänderung) mit einem systemischen Wirkstoff (unabhängig von dessen pharmazeutischer Form), der eine Wechselwirkung mit α-adrenergen Agonisten auslöst oder deren Wirkung beeinflusst, d.h. Agonisten oder Antagonisten des Adrenozeptors (z.B. Isoprenalin, Prazosin), muss mit Vorsicht durchgeführt werden.

Orale Carboanhydrase (CA)-Inhibitoren

Es besteht die Möglichkeit einer additiven Wirkung hinsichtlich der bekannten systemischen Wirkung der CA-Hemmung bei Patienten, die einen oralen Carboanhydrasehemmer und topisches Brinzolamid anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Simbrinza und oralen CA-Inhibitoren wird nicht empfohlen.

Salicylate

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten (z.B. Aspirin) und Simbrinza wird insbesondere bei einer hochdosierten Behandlung (>1 g täglich) nicht empfohlen, da dies zu einer verringerten Wirksamkeit des Salicylats, ZNS-Toxizität, metabolischer Azidose und anderen Nebenwirkungen führen kann.

Inhibitoren des CYP3A4

Zu den für den Metabolismus von Brinzolamid verantwortlichen Cytochrom-P-450-Isozymen gehören CYP3A4 (dominierend), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9. Es wird vermutet, dass CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und Troleandomycin die Metabolisierung von Brinzolamid durch CYP3A4 hemmen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern ist deshalb Vorsicht angebracht. Eine Anreicherung von Brinzolamid ist allerdings unwahrscheinlich, da die Ausscheidung vor allem über die Nieren erfolgt. Cytochrom-P450-Isozyme werden durch Brinzolamid nicht gehemmt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten hinsichtlich der Anwendung von Simbrinza bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien mit Brinzolamid fand sich Reproduktionstoxizität (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Tierstudien mit oral verabreichtem Brimonidin ergaben keinen Hinweis auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich der Reproduktionstoxizität. In Tierstudien passierte Brimonidin in begrenztem Ausmass die Plazenta und trat in den Blutkreislauf des Fötus ein. Simbrinza sollte während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Empfängnisverhütung betreiben, nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob topisch angewendetes Simbrinza in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vorliegende pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren haben gezeigt, dass nach einer oralen Verabreichung minimale Mengen von Brinzolamid in die Muttermilch ausgeschieden werden. Oral verabreichtes Brimonidin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Stillende Frauen sollten Simbrinza nicht verwenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vorübergehendes Verschwommensehen und andere Sehstörungen können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Wenn es beim Eintropfen des Arzneimittels zu einem Verschwommensehen kommt, muss der Patient warten, bis seine Sicht wieder klar ist, um ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Orale Carboanhydrasehemmer (in Simbrinza enthalten) können bei Patienten die Fähigkeit zur Durchführung von Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit und/oder Körperkoordination erfordern, beeinträchtigen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der Brimonidin-Bestandteil von Simbrinza kann Müdigkeit und/oder Benommenheit hervorrufen, was möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit zweimal täglich dosiertem Simbrinza zeigten sich okuläre Hyperämie und allergische Reaktionen der Augen als die häufigsten Nebenwirkungen, die bei etwa 6-7% der Patienten auftraten. Das Sicherheitsprofil von Simbrinza erwies sich als ähnlich dem seiner einzelnen Bestandteile (Brinzolamid 10 mg/ml und Brimonidin 2 mg/ml) und führte zu keinem zusätzlichen Risiko für die Patienten gegenüber den bekannten Risiken der einzelnen Bestandteile.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Simbrinza (Dosierung zweimal täglich) beobachtet und werden entsprechend ihrer Häufigkeit folgendermassen klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).

Nervensystem

Häufig: Somnolenz, Geschmacksstörung.

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen.

Augen

Häufig: Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, okuläre allergische Reaktionen, Blepharitis, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Augenirritation, Trockenes Auge, Juckreiz am Auge, okuläre Hyperämie, Fremdkörpergefühl.

Gelegentlich: Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis punctata, allergische Blepharitis, konjunktivale Follikel, Photophobie, erhöhter Tränenfluss, Asthenopie, Erythem des Auges.

Selten: Verminderung der Sehschärfe, Reduzierung des Tränenflusses.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Vertigo.

Gefässe

Gelegentlich: Hypotonie.

Atmungsorgane

Gelegentlich: trockene Nasenschleimhaut.

Selten: Upper-airway cough syndrome (UACS), verstopfte Nase, Halstrockenheit.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Selten: Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalbeschwerden.

Haut

Gelegentlich: Kontaktdermatitis.

Generelle Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Arzneimittelrückstände.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die fixe Kombination von Simbrinza enthält die Einzelwirkstoffe Brinzolamid und Brimonidintartrat. Es kann möglicherweise zu zusätzlichen Nebenwirkungen kommen, die in klinischen Studien mit Simbrinza nicht auftraten, aber mit der Anwendung der Einzelwirkstoffe in Verbindung gebracht wurden:

• Brinzolamid 1%: In klinischen Studien mit Brinzolamid 1% waren die häufigsten Nebenwirkungen verschwommenes Sehen, Augenirritation, Augenschmerzen, Fremdkörpergefühl in den Augen, okuläre Hyperämie und Dysgeusie, welche in 1 bis 6% der Patienten auftraten. Eine schwerwiegende Nebenwirkung trat in weniger als 1% der Patienten auf: Herz- und Atem-Distress
• Brimonidin Tartrat 0,2%: Die häufigsten Nebenwirkungen (1-4,5% der Patienten) waren: Okuläre Hyperämie, Augenirritation, Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Trockene Augen, okuläre allergische Reaktionen, Augenjuckreiz, verschwommenes Sehen, trockener Mund, Ermüdung, Kopfschmerzen. Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von unter 1% auf
• Postmarketing-Erfahrungen: Zusätzliche Nebenwirkungen nach Markteinführung, welche nicht in klinischen Studien mit Brinzolamid aufgetreten waren, sind: verringerter Appetit, Hypoästhesie, Hypotension und Arthralgie. Analog lauten die zusätzlichen Nebenwirkungen mit Brimonidin wie folgt: Iridozyklitis, Miosis, Bradykardie, Tachykardie, trockene Nase, Dyspnoe, Erythem, Pruritus und Hautausschlag. Die Frequenzen können aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

Dysgeusie (bitterer oder ungewöhnlicher Geschmack im Mund nach dem Eintropfen des Arzneimittels) erwies sich als eine der häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von Simbrinza (3,4%). Sie wird vermutlich durch das Passieren der Augentropfen durch den Tränennasengang in den Nasenpharynx verursacht und lässt sich hauptsächlich dem Brinzolamid-Bestandteil von Simbrinza zuordnen. Das Verschliessen des Tränennasengangs oder das behutsame Schliessen des Lids nach dem Eintropfen können dabei helfen, das Auftreten dieser unerwünschten Wirkung zu verringern (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Aufgrund des Brinzolamid-Bestandteils von Simbrinza kann es zu Elektrolytverschiebungen und Störungen des Säure-Base-Haushaltes kommen. Die Elektrolytspiegel im Serum (insbesondere Kalium) und die Blut-pH-Werte müssen überwacht werden.

Aufgrund des Brimonidin-Bestandteils kann es unter anderem zu Hypotonien kommen. In Einzelfällen wurde berichtet, dass auf die hypotensive Reaktion eine hypertensive Gegenreaktion erfolgte.

Orale Überdosierungen anderer alpha-2-Agonisten verursachten Symptome wie Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmien, Miosis, Apnoe, Hypotonus, Hypothermie, Atemdepression und Krämpfe.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung von Simbrinza sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Nach dem unbeabsichtigten Verschlucken durch Kinder oder Jugendliche wurden schwere Nebenwirkungen durch den Brimonidin-Bestandteil von Simbrinza beobachtet. Bei den betroffenen Personen traten Symptome einer ZNS-Depression auf, üblicherweise ein vorübergehendes Koma oder ein niedriges Bewusstseinsniveau, Lethargie, Somnolenz, Hypotonus, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atemdepression und Apnoe, und sie benötigten eine Einweisung auf die Intensivstation mit Intubierung (ggf.). Bei den bekannten betroffenen Personen waren die Symptome in der Regel innerhalb von 6-24 Stunden reversibel.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

S01EC54

Wirkungsmechanismus

Simbrinza enthält zwei Wirkstoffe: Brinzolamid (Carboanhydrase-Hemmer) und Brimonidintartrat (Alpha 2-Rezeptor Agonist). Diese beiden Bestandteile senken den Augeninnendruck (intraocular pressure, IOP) bei Patienten mit Weitwinkelglaukom (open-angle glaucoma, OAG) und okulärer Hypertension (ocular hypertension, OHT) durch Unterdrückung der Kammerwasserproduktion aus den Ziliarfortsätzen des Auges. Dabei haben beide Inhaltsstoffe unterschiedliche Wirkmechanismen.

Brinzolamid hemmt die Carboanhydrase (CA-II) im Ziliarepithel, verlangsamt so die Bildung von Bicarbonationen und senkt so den Natrium- und Flüssigkeitstransports durch das Ziliarepithel.

Brimonidin, ein alpha-2-Agonist, hemmt die Adenylylcyclase und unterdrückt so cAMP-abhängige Kammerwasserproduktion. Ausserdem führt die Verabreichung von Brimonidin zu einem erleichterten uveoskleralen Kammerwasserabfluss.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Daten aus Studien mit zweimal täglicher Anwendung.

1. Vergleich der fixen Kombination (Brinzolamid/Brimodin) mit den beiden Einzelkomponenten Brinzolamid und Brimodin

Ein 6-monatige kontrollierte klinische Studie verglich die IOD-senkende Wirkung von Simbrinza mit der seiner beiden Einzelkomponenten in 560 erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit Weitwinkel­glaukom (einschliesslich einiger Patienten mit Pseudoexfoliation n=19 oder Pigment­dispersion n=9) und/oder okulärer Hypertension, deren IOD unter vorbestehender Mono- oder Kombinations­therapie ungenügend kontrolliert war. Ausserdem musste der mittlere IOD nach Auswaschen der IOD-senkenden Medikation in wenigstens einer der beiden Screening-Visiten in mindestens einem Auge um 9 Uhr morgens zwischen ≥24 und ≤36 mmHg sowie um 11 Uhr im zwischen ≥21 und ≤36 mmHg liegen. Die Studienteilnehmer waren im Schnitt circa 64 Jahre alt (22 – 93 Jahre). Primärer End­punkt war die Änderung des durchschnittlichen IOP (Mittelwert des IOP zu den Zeitpunkten 9 Uhr morgens, +2 Std. und +7 Std.) nach 3 Monaten Behandlung. Es zeigte sich eine überlegene IOD-senkende Wirkung von Simbrinza im Vergleich zu seinen beiden Einzel­komponenten: die mittlere Differenz der Änderung des durchschnittlichen IOP [95% KI] gegenüber 10 mg/ml Brinzo­amid und 2 mg/ml Brimonidin betrug -1.4 [-1.9, -0.8] bzw. -1.5 [-2.0, -0.9] (p<0.001 für beide Vergeleiche). Diese stärkere Senkung des IOD manifestierte sich letztlich in einer höheren Therapiererfolgsrate (Anteil der Patienten mit einen IOD <18 mmHg). Diese betrug nach 3-monatiger Behandlung zum Zeitpunkt + 2 Std. 61,7% in der Simbriza-Gruppe, 40,1% in der Brinzolamid-Gruppe und 40,0% in der Brimonidin-Gruppe.

2. Vergleich der fixen Kombination (Brinzolamid/Brimodin) und der freien Kombination der Einzelkomponenten (Brinzolamid + Brimodin)

Ein weitere 6-monatige kontrollierte klinische Studie untersuchte die IOD-senkende Wirkung von Simbrinza (Brinzolamid/Brimodin) im Vergleich zur freien Kombination von Brinzolamid und Brimodin. In diese Studie wurden insgesamt 890 erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit Weitwinkelglaukom [einschliesslich einiger Patienten mit Pseudoexfoliation (n=13) oder Pigmentdispersion (n=11)] und/oder okulärer Hypertension eingeschlossen, deren IOD unter vorbestehender Mono- oder Kombinations­therapie ungenügend kontrolliert war. Ausserdem musste der mittlere IOD nach Auswaschen der IOD-senkenden Medikation in wenigstens einer der beiden Screening-Visiten in mindestens einem Auge um 9 Uhr morgens zwischen ≥24 und ≤36 mmHg sowie um 11 Uhr zwischen ≥21 und ≤36 mmHg liegen. Die Studienteilnehmer waren im Schnitt circa 63 Jahre alt (19 – 92 Jahre). Primärer End­punkt war die Änderung eines gemittelten IOP (Mittelwert des IOP zu den Zeitpunkten 9 Uhr morgens und +2 Std.) nach 3 Monaten Behandlung. Es zeigte sich eine Nichtunter­legenheit der IOD-senkenden Wirkung der fixen Kombination Simbrinza im Vergleich zur freien Kombination der beiden Wirkstoffe Brinzolamid und Brimodin. Die mittlere Differenz in der Änderung des primären Endpunkts [95% KI] betrug -0.1 [-0.5, 0.2], und die Therapiererfolgsrate (Anteil der Patienten mit einen IOD <18 mmHg) waren vergleichbar (z.B. zum Zeitpunkt + 2 Std. nach 3-monatiger Behandlung: 71,6% [Brinzolamid/Brimodin] und 71,6% [Brinzolamid + Brimodin]).

Zusatztherapie

Klinische Daten über die Anwendung von Simbrinza als Zusatztherapie zu Prostaglandin-Analoga (PGA) zeigten ausserdem eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit von Simbrinza + PGA im Vergleich zu PGA allein. In der Studie CQVJ499A2401 zeigte Simbrinza + PGA (d.h. Travoprost, Latanoprost oder Bimatoprost) nach 6 Wochen Behandlung eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit gegenüber Baseline im Vergleich zu Vehikel + PGA mit einer Behandlungsdifferenz bei der modellangepassten mittleren Veränderung des Tages-IOD gegenüber Baseline von -3,44 mmHg (95-%-KI, -4,2, -2,7; p-Wert <0,001).

Klinische Daten über die Anwendung von Simbrinza zusätzlich zu Augentropfen mit einer Festdosiskombination aus Travoprost und Timololmaleat zeigten ebenfalls eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit von Simbrinza + Travoprost/Timololmaleat Augentropfen im Vergleich zu Travoprost/Timololmaleat allein. In der Studie CQVJ499A2402 zeigte Simbrinza + Travoprost/Timolololmaleat Augentropfen nach 6 Wochen Behandlung eine überlegene IOD-senkende Wirksamkeit gegenüber Baseline im Vergleich zu Vehikel + Travoprost/Timolololmaleat Augentropfen mit einer Behandlungsdifferenz bei der modellangepassten mittleren Veränderung des Tages-IOD gegenüber Baseline von -2,15 mmHg (95-%-KI, -2,8, -1,5; p-Wert <0,001).

Das Sicherheitsprofil von Simbrinza als Zusatztherapie war ähnlich wie das bei der Monotherapie mit Simbrinza.

Pharmakokinetik

Absorption

Brinzolamid wird nach topischer okulärer Anwendung durch die Hornhaut resorbiert. Das Arzneimittel wird auch systemisch resorbiert, wo es stark an die Carboanhydrase II der roten Blutkörperchen (RBK) bindet.

Die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma erweisen sich als sehr niedrig. Die Eliminationshalbwertzeit im Vollblut ist bei Menschen aufgrund der Bindung an Carboanhydrase in den RBK sehr hoch (>100 Tage).

Brimonidin wird nach topischer Anwendung rasch in das Auge resorbiert. Bei Kaninchen wurden die Höchstkonzentrationen im Auge in den meisten Fällen nach weniger als einer Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen beim Menschen betragen <1 ng/ml und werden innerhalb von <1 Stunde erzielt. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels sinken mit einer Halbwertszeit von etwa 2-3 Stunden. Bei chronischer Verabreichung kommt es zu keiner Akkumulation.

In einer klinischen Studie mit topischer okulärer Anwendung, die die systemische Pharmakokinetik von Simbrinza mit separat verabreichtem Brinzolamid und Brimonidin verglich, erwies sich die Steady-state-Pharmakokinetik der Einzelsubstanzen ähnlich jener der jeweiligen Einzelsubstanz im Kombinationsprodukt.

Distribution

Studien an Kaninchen zeigten, dass die maximalen okulären Konzentrationen von Brinzolamid nach der topischen Anwendung in den vorderen Geweben wie Hornhaut, Bindehaut, Kammerwasser und Iris/Ziliarkörper erreicht werden. Die Bindung an Carboanhydrase bewirkt eine lange Retention im Augengewebe. Brinzolamid bindet mässig stark (etwa 60%) an menschliche Plasmaproteine.

Brimonidin zeigt aufgrund seiner Eigenschaft, an Melanin zu binden, eine Affinität für pigmentiertes Augengewebe, insbesondere für die Iris/den Ziliarkörper. Klinische und präklinische Sicherheitsdaten zeigen jedoch eine gute Verträglichkeit und Sicherheit des Arzneimittels bei chronischer Anwendung.

Metabolismus

Brinzolamid wird durch Isozyme des hepatischen Zytochroms P450, insbesondere CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9, metabolisiert. Der primäre Metabolit ist N-Desethylbrinzolamid, gefolgt von den N-Desmethoxypropyl- und O-Desmethylmetaboliten sowie einem N-Propion-Säureanalogon, der durch Oxidation der N-Propyl-Seitenkette von O-Desmethylbrinzolamid gebildet wird. Bei Konzentrationen, die mindestens 100-mal über den systemischen Höchstwerten liegen, erfolgt keine Hemmung der Cytochrom-P450-Isozyme durch Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid.

Brimonidin wird weitgehend durch die hepatische Aldehydoxidase metabolisiert, wobei als Hauptmetaboliten 2-Oxobrimonidin, 3-Oxobrimonidin und 2,3-Dioxobrimonidin gebildet werden. Ausserdem wird die oxidative Zellteilung des Imidazolin-Rings in 5-Bromo-6-Guanidinoquinoxalin beobachtet.

Elimination

Brinzolamid wird hauptsächlich über den Urin als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Bei Menschen machen Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid im Urin 60% bzw. 6% der Dosis aus. Daten bei Ratten zeigten auch eine gewisse biliäre Ausscheidung (etwa 30%), vorrangig in der Form von Metaboliten.

Brimonidin wird hauptsächlich über den Urin in Form seiner Metaboliten ausgeschieden. Bei Ratten und Affen machen die Metaboliten im Urin etwa 60 bis 75% der oralen oder intravenösen Dosis aus.

Linearität/Nicht Linearität

Die Pharmakokinetik von Brinzolamid erweist sich als inhärent nicht-linear aufgrund seiner sättigbaren Bindung an Carboanhydrase im Vollblut und verschiedenen Gewebearten. Die Steady-state-Exposition steigt nicht dosisproportional.

Im Gegensatz dazu zeigt Brimonidin eine lineare Pharmakokinetik im gesamten klinisch therapeutischen Dosisbereich.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Simbrinza ist zur lokalen Wirkung innerhalb des Auges bestimmt. Die Beurteilung der okulären Exposition beim Menschen ist bei wirksamen Dosierungen nicht durchführbar. Es können keine pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zusammenhänge beim Menschen bezüglich der Reduzierung des IOD nachgewiesen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Mit der fixen Kombination Brinzolamid/Brimonidin wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkungen von Alter, ethnischer Abstammung und Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt. Eine Studie von Brinzolamid an Japanern im Vergleich zu Nicht- Japanern zeigte in beiden Gruppen eine ähnliche systemische Pharmakokinetik.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Eine Studie von Brinzolamid an Patienten mit Niereninsuffizienz ergab eine 1,6- bis 2,8-fache Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Brinzolamid und N-Desethylbrinzolamid bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Erhöhung der RBK-Konzentrationen im Steady state von Stoffen in Verbindung mit dem Arzneimittel hemmte die Aktivität der RBK-Carboanhydrase nicht in dem Masse, dass dies mit systemischen Nebenwirkungen assoziiert werden könnte. Das Kombinationsprodukt wird jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute) nicht empfohlen. Bei älteren Patienten (>65 Jahre) erweisen sich C_max, AUC und Eliminationshalbwertzeit als ähnlich denen bei jungen Erwachsenen. Die Wirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die systemische Pharmakokinetik von Brimonidin wurde nicht bewertet. Unter Berücksichtigung der systemischen Exposition von Brimonidin nach topischer okulärer Anwendung darf erwartet werden, dass sich Veränderungen in der Plasma-Exposition als nicht klinisch relevant erweisen.

Kinder und Jugendliche

Die systemische Pharmakokinetik von Brinzolamid und Brimonidin, als Einzelwirkstoffe oder in Kombination, wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Brinzolamid

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur präklinischen Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden Wirkungen lediglich bei Expositionen beobachtet, die so weit oberhalb der maximalen Exposition des Menschen lagen, dass sie eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung nahelegen. Entwicklungstoxizitätsstudien bei Kaninchen mit oralen Brinzolamid-Dosierungen von bis zu 6 mg/kg/Tag (entspricht der 261-fachen empfohlenen klinischen Tagesdosis von 23 μg/kg/Tag) zeigten trotz signifikanter Toxizität der Muttertiere keine Wirkung auf die fötale Entwicklung. Ähnliche Studien an Ratten führten zu einer leicht verminderten Ossifikation des Schädels und der Sternumsegmente bei Föten von Muttertieren, die Brinzolamid-Dosierungen von 18 mg/kg/Tag (entspricht der 783-fachen empfohlenen klinischen Tagesdosis) erhielten, nicht aber bei solchen, die 6 mg/kg/Tag erhielten. Zu diesen Befunden kam es bei Dosierungen, die eine metabolische Azidose verursachten, mit verringerter Gewichtszunahme bei Muttertieren und einem verminderten Körpergewicht bei Föten. Dosisabhängige Verringerungen des fötalen Körpergewichts (5-14%) wurden bei Jungen von Muttertieren beobachtet, die orales Brinzolamid (2-18 mg/kg/Tag) erhielten. Während der Säugeperiode lag die Schwelle für das Auftreten von Nebenwirkungen bei den Jungtieren bei 5 mg/kg/Tag.

Brimonidin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Simbrinza Augentropfensuspension sollte 4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen des Behälters verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Flasche nach Gebrauch gut verschliessen.

Zulassungsnummer

65186 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Dezember 2019

Composizione

Principi attivi

Brinzolamide, brimonidina tartrato.

Sostanze ausiliarie

Benzalconio cloruro (0.03 mg/ml), glicole propilenico, carbomer 974P, acido borico, mannitolo, sodio cloruro, tyloxapolo, acido cloridrico e/o sodio idrossido (per la regolazione del pH) e acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 ml di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide e 2 mg di brimonidina tartrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti adulti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare per i quali la monoterapia produce una riduzione della PIO insufficiente.

Posologia/Impiego

Adulti, inclusi gli anziani

La dose raccomandata è di una goccia di Simbrinza due volte al giorno nell'occhio interessato/negli occhi interessati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché Simbrinza non è stato studiato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica è necessario prestare cautela in questa fascia di popolazione (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Simbrinza non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza renale (CrCl <30 ml/min) o nei pazienti con acidosi ipercloremica. Poiché la brinzolamide contenuta in Simbrinza e il suo metabolita sono prevalentemente escreti dai reni, Simbrinza è controindicato in tali pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso di Simbrinza in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (CrCl <60 ml/min) dovrebbe avvenire con cautela (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Simbrinza nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 2 e i 17 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati in merito. Simbrinza non è raccomandato per l'uso in bambini e adolescenti.

Simbrinza non dev'essere utilizzato nei neonati e bambini di età inferiore ai 2 anni per motivi di sicurezza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Modo di somministrazione

Per instillazione oculare.

I pazienti devono essere istruiti ad agitare bene il flacone prima dell'uso.

L'occlusione del dotto nasolacrimale o la chiusura delle palpebre per 2 minuti causano una riduzione dell'assorbimento sistemico. Ciò può comportare una riduzione degli effetti collaterali sistemici e un aumento dell'azione a livello locale (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per impedire la contaminazione della punta del flacone contagocce e della soluzione, si deve prestare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta contagocce del flacone. I pazienti devono essere istruiti a tenere ben chiuso il flacone prima e dopo l'uso.

Non sono disponibili dati sulla somministrazione di Simbrinza in associazione ad altri medicamenti oftalmologici topici. In caso di somministrazione di più di un medicamento oftalmologico topico, è necessario osservare intervalli di almeno 5 minuti tra le singole somministrazioni.

Se viene dimenticata una dose, continuare il trattamento con la dose successiva programmata. La dose raccomandata non deve superare quella di una goccia nell'occhio interessato/negli occhi interessati tre volte al giorno.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo/ai principi attivi, a una delle sostanze ausiliarie del medicamento o alle sulfonamidi
• Pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi (IMAO)
• Pazienti in trattamento con antidepressivi che hanno effetto sulla trasmissione noradrenergica (ad es. antidepressivi triciclici e mianserina)
• Pazienti con insufficienza renale grave (CrCl <30 ml/min)
• Pazienti con acidosi ipercloremica
• Neonati e bambini di età inferiore ai 2 anni

Avvertenze e misure precauzionali

Il medicamento non deve essere iniettato. I pazienti devono essere istruiti a non ingerire Simbrinza.

Effetti oculari

Simbrinza non è stato studiato in pazienti con glaucoma ad angolo stretto e il suo utilizzo non è raccomandato in questi pazienti.

L'effetto di Simbrinza non è stato studiato nei pazienti con malattie croniche, ricorrenti o infiammatorie a carico dell'occhio e della retina, traumi oculari, retinopatia diabetica o distacco della retina. Di norma, l'utilizzo di Simbrinza in questi pazienti deve avvenire con cautela e sotto stretto monitoraggio.

Il possibile effetto della brinzolamide sulla funzione dell'endotelio corneale in pazienti con cornee compromesse (in particolare in pazienti con bassa conta cellulare endoteliale) non è stato studiato. Non sono stati studiati in modo specifico pazienti portatori di lenti a contatto.

In questi pazienti, è raccomandato un attento monitoraggio durante l'uso di brinzolamide, poiché gli inibitori dell'anidrasi carbonica possono alterare l'idratazione corneale e l'uso di lenti a contatto può aumentare i rischi per la cornea. Pertanto, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti con compromissione corneale, così come nei pazienti affetti da diabete mellito o distrofie corneali. L'utilizzo di lenti a contatto durante la somministrazione di Simbrinza deve avvenire sotto stretto monitoraggio (vedere paragrafo «Benzalconio cloruro» di seguito).

Simbrinza contiene brimonidina, sostanza che può causare reazioni allergiche nell'occhio. Se si verificano tali reazioni, interrompere il trattamento.

Durante un trattamento con brimonidina, sono state riportate reazioni allergiche tardive a carico dell'occhio, che in alcuni casi sono state associate a un aumento della pressione intraoculare (PIO).

Effetti sistemici

Simbrinza contiene brinzolamide, un inibitore dell'anidrasi carbonica appartenente al gruppo delle sulfonamidi. Anche in caso di somministrazione per via topica, la brinzolamide viene assorbita a livello sistemico. Per tale ragione, durante l'utilizzo topico di Simbrinza possono verificarsi gli stessi effetti collaterali noti per le sulfonamidi. Durante il trattamento con sulfonamidi, possono verificarsi gravi reazioni allergiche, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), necrosi epatica fulminante, agranulocitosi, anemia aplastica e discrasia ematica. Potrebbe verificarsi una sensibilizzazione alla somministrazione ripetuta di sulfonamidi. In presenza di segni di una reazione grave o di ipersensibilità, l'utilizzo di questo medicamento deve essere immediatamente interrotto (vedere la sezione «Interazioni»).

Patologie cardiocircolatorie

In seguito alla somministrazione di Simbrinza, sono state osservate lievi diminuzioni della pressione sanguigna in alcuni pazienti. In caso di somministrazione concomitante di antiipertensivi e/o glicosidi cardiaci in associazione a Simbrinza o in pazienti affetti da patologie cardiache gravi o instabili e non controllate, occorre prestare particolare cautela (vedere sezione «Interazioni»). Inoltre, Simbrinza deve essere somministrato con cautela nei pazienti con depressione, insufficienza cerebrale o coronarica, sindrome di Raynaud, ipotensione ortostatica o tromboangioite obliterante.

Disturbi acido-base

Durante l'uso orale di inibitori dell'anidrasi carbonica, sono stati riportati disturbi acido-base. Simbrinza contiene brinzolamide, un inibitore dell'anidrasi carbonica che viene assorbito a livello sistemico anche se somministrato per via topica. In caso di somministrazione per via topica possono verificarsi gli stessi tipi di effetti collaterali causati dagli inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale (ad es. disturbi acido-base) (vedere le sezioni «Disturbi della funzionalità renale» e «Interazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di Simbrinza nei pazienti affetti da disturbi della funzionalità renale. A causa della possibile riduzione dell'eliminazione per via renale e del possibile rischio di acidosi metabolica, Simbrinza deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (CrCL <60 ml/min). Simbrinza è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Simbrinza non è stato studiato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. L'utilizzo del medicamento in questa fascia di popolazione deve avvenire con cautela (vedere la sezione «Posologia/impiego»).

Prontezza mentale

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica orali possono compromettere la capacità dei pazienti di svolgere attività che richiedano prontezza mentale e/o coordinazione fisica.

Simbrinza viene assorbito a livello sistemico e ciò può quindi avvenire anche in caso di somministrazione per via topica (vedere la sezione «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Terapia concomitante

Sussiste la possibilità di un effetto aggiuntivo sugli effetti sistemici noti dell'inibizione dell'anidrasi carbonica in pazienti che assumono un inibitore dell'anidrasi carbonica orale e Simbrinza. Il trattamento concomitante di Simbrinza e inibitori dell'anidrasi carbonica orali non è stato studiato e pertanto non viene raccomandato (vedere la sezione «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di salicilati (ad es. aspirina) e Simbrinza non è raccomandata, in particolare in caso di trattamento a dosi elevate (>1 g al giorno), poiché ciò può portare a una ridotta efficacia del salicilato, tossicità a carico del SNC, acidosi metabolica e altri effetti collaterali (vedere la sezione «Interazioni»).

Benzalconio cloruro

Simbrinza contiene benzalconio cloruro, che può causare irritazione oculare e un'alterazione del colore delle lenti a contatto morbide. Pertanto, il contatto con lenti a contatto morbide dovrebbe essere evitato. I pazienti devono essere istruiti a rimuovere le lenti a contatto prima di assumere Simbrinza e ad attendere almeno 15 minuti prima di reinserirle.

In alcuni casi, il benzalconio cloruro ha inoltre causato cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. In caso di somministrazione frequente o a lungo termine, è quindi necessario un attento monitoraggio.

Bambini e adolescenti

Il trattamento nei bambini e negli adolescenti di 2–17 anni non è raccomandato a causa della possibile depressione del SNC causata dalla brimonidina. Nei bambini di età inferiore ai 2 anni Simbrinza è controindicato (vedere: «Controindicazioni»).

Interazioni

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con Simbrinza.

Antidepressivi e inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO)

Simbrinza è controindicato nei pazienti che ricevono inibitori della monoamino ossidasi o antidepressivi con azione sulla trasmissione noradrenergica (ad es. antidepressivi triciclici e mianserina) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Medicamenti con effetti depressivi sul SNC

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione farmacologica con Simbrinza, è necessario considerare la possibilità di un effetto additivo o potenziato con depressivi del SNC (alcol, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici).

Medicamenti che influenzano i livelli di catecolamina, antiipertensivi, glicosidi cardiaci

Non sono disponibili dati sui livelli di catecolamine circolanti in seguito alla somministrazione di Simbrinza. Occorre prestare cautela nei pazienti che assumono medicamenti che possono influenzare il metabolismo e l'assorbimento delle amine circolanti (ad esempio clorpromazina, metilfenidato, reserpina).

I medicamenti della classe degli alfa-agonisti adrenergici (ad es. brimonidina tartrato), possono ridurre il battito cardiaco e la pressione sanguigna. In seguito alla somministrazione di Simbrinza, sono state osservate lievi diminuzioni della pressione sanguigna in alcuni pazienti. Occorre prestare cautela durante la somministrazione di medicamenti quali antiipertensivi e/o glicosidi cardiaci con Simbrinza.

L'avvio di un trattamento concomitante (o un aggiustamento della dose corrispondente) con un medicamento sistemico (indipendentemente dalla sua forma farmaceutica) che interagisce con agonisti α-adrenergici o ne influenza l'azione, ad es. agonisti o antagonisti del recettore adrenergico (ad es. isoprenalina, prazosina) deve avvenire con cautela.

Inibitori della anidrasi carbonica (CA)

Sussiste la possibilità di un effetto aggiuntivo sugli effetti sistemici noti dell'inibizione della CA in pazienti che assumono un inibitore dell'anidrasi carbonica orale e brinzolamide topico. La somministrazione concomitante di Simbrinza e di inibitori della CA orali non sono raccomandati.

Salicilati

La somministrazione concomitante di salicilati (ad es. aspirina) e Simbrinza non è raccomandata, in particolare in caso di trattamento a dosi elevate (>1 g al giorno), poiché ciò può portare a una ridotta efficacia del salicilato, tossicità a carico del SNC, acidosi metabolica e altri effetti collaterali.

Inibitori del CYP3A4

Gli isozimi del citocromo P-450 responsabili del metabolismo della brinzolamide comprendono CYP3A4 (dominante), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Si ritiene che gli inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina inibiscano il metabolismo della brinzolamide attraverso il CYP3A4. Pertanto si deve prestare cautela in caso di somministrazione concomitante con gli inibitori del CYP3A4. Tuttavia, dato che l'eliminazione avviene principalmente per via renale, l'accumulo di brinzolamide è poco probabile. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P-450.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati o comunque vi è una quantità limitata di dati relativi all'utilizzo di Simbrinza in donne in gravidanza.  Dagli studi condotti sugli animali con brinzolamide è emersa una tossicità per la riproduzione (vedere la sezione «Dati preclinici»). Studi condotti su animali con brimonidina somministrata per via orale non indicano effetti nocivi diretti in termini di tossicità per la riproduzione. Negli studi condotti sugli animali, la brimonidina ha attraversato la placenta in misura limitata ed è entrata nel flusso sanguigno del feto. Simbrinza non deve essere assunto durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se Simbrinza per uso topico viene escreto nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno dimostrato che in seguito alla somministrazione orale, vengono escrete quantità minime di brinzolamide nel latte materno. La brimonidina somministrata per via orale viene escreta nel latte materno. Le donne in allattamento non dovrebbero assumere Simbrinza.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La visione offuscata transitoria, nonché altri disturbi della vista, possono influenzare la capacità di guidare o utilizzare macchine. Se dopo aver instillato il medicamento si manifesta visione offuscata, il paziente non deve mettersi alla guida di veicoli e non deve utilizzare macchine prima di aver riacquistato una visione nitida.

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica orali (contenuti in Simbrinza) possono compromettere la capacità dei pazienti di svolgere attività che richiedano prontezza mentale e/o coordinazione fisica (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il componente brimonidina di Simbrinza può causare stanchezza e/o stordimento, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici condotti con Simbrinza somministrato due volte al giorno, l'iperemia oculare e le reazioni allergiche a carico dell'occhio sono stati gli effetti collaterali più comuni e si sono manifestati in circa il 6-7% dei pazienti. Il profilo di sicurezza di Simbrinza era simile a quello dei suoi singoli componenti (brinzolamide 10 mg/ml e brimonidina 2 mg/ml) e non ha comportato alcun rischio aggiuntivo per il paziente rispetto ai rischi noti dei singoli componenti.

Tabella di riepilogo degli effetti collaterali

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati durante gli studi clinici condotti con Simbrinza (somministrazione della dose due volte al giorno) e sono classificati in base alla loro frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1000) e molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, disgeusia.

Non comune: vertigine, cefalea.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite, congiuntivite allergica, reazioni allergiche oculari, blefarite, visione annebbiata, dolore oculare, irritazione oculare, occhio secco, prurito oculare, iperemia oculare, sensazione di corpo estraneo.

Non comune: erosione corneale, cheratite, cheratite puntata, blefarite allergica, follicoli congiuntivali, fotofobia, aumento della lacrimazione, astenopia, eritema dell'occhio.

Raro: acuità visiva ridotta, lacrimazione ridotta.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: secchezza nasale.

Raro: sindrome delle vie aeree superiori con tosse (UACS), congestione nasale, gola secca.

Patologie gastrointestinali

Non comune: bocca secca.

Raro: nausea, dispepsia, fastidio addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: dermatite da contatto.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia, stanchezza, residui di medicamenti.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

La combinazione fissa di Simbrinza contiene i singoli principi attivi brinzolamide e brimonidina tartrato. Potrebbero manifestarsi effetti collaterali aggiuntivi che non si sono verificati nel corso degli studi clinici con Simbrinza, ma sono stati associati all'uso dei singoli principi attivi:

• brinzolamide 1%: Durante gli studi clinici condotti con brinzolamide 1%, gli effetti collaterali più comuni erano visione annebbiata, irritazione oculare, dolore oculare, sensazione di corpo estraneo nell'occhio, iperemia oculare e disgeusia, i quali si sono manifestati nell'1-6% dei pazienti. Un grave effetto collaterale si è verificato in meno dell'1% dei pazienti: sofferenza cardio-respitaroria
• brimonidina tartrato 0,2%: Gli effetti collaterali più comuni (1-4,5% dei pazienti) erano: iperemia oculare, irritazione oculare, congiuntivite, congiuntivite allergica, occhio secco, reazioni allergiche oculari, prurito oculare, visione annebbiata, bocca secca, stanchezza, cefalea. Non si sono verificati effetti collaterali gravi con una frequenza inferiore all'1%
• Esperienze successive all'introduzione sul mercato: Ulteriori effetti collaterali post-marketing che non si sono verificati negli studi clinici con brinzolamide includono: appetito ridotto, ipoestesia, ipotensione e artralgia. Analogamente, gli effetti collaterali aggiuntivi con la brimonidina sono i seguenti: iridociclite, miosi, bradicardia, tachicardia, naso secco, dispnea, eritema, prurito ed esantema della cute. Le frequenze non possono essere stimate in base ai dati disponibili.

La disgeusia (sapore amaro o insolito in bocca in seguito all'instillazione del medicamento) si è rivelata uno degli effetti collaterali più comuni associati all'uso di Simbrinza (3,4%). Essa è probabilmente causata dal passaggio della sospensione oftalmica attraverso il dotto nasolacrimale nella faringe nasale e può essere attribuita principalmente al componente brinzolamide di Simbrinza. L'occlusione del dotto nasolacrimale o la lieve chiusura delle palpebre per 2 minuti contribuiscono a ridurre l'insorgenza di questo effetto indesiderato (vedere la sezione «Posologia/impiego»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedicinfo.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il componente brinzolamide di Simbrinza può causare disturbi dell'equilibrio elettrolitico e disturbi nell'equilibrio acido-base. Devono essere tenuti sotto controllo i livelli di elettroliti nel siero (in modo particolare il potassio) ed i livelli di pH del sangue.

A causa del componente brimonidina, può verificarsi ipotensione. In singoli casi, è stato riportato che la reazione ipotensiva è stata seguita da una controreazione ipertensiva.

Sovradosaggio orale di un altro agonista alfa-2 ha causato sintomi quali ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di Simbrinza, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Bambini e adolescenti

In seguito all'ingestione involontaria da parte di bambini o adolescenti, sono stati osservati gravi effetti collaterali causati dal componente brimonidina di Simbrinza. Nei soggetti interessati, sono stati osservati sintomi di depressione a carico del SNC, di solito un coma temporaneo o un basso livello di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria e apnea, oltre alla necessità di ospedalizzazione presso un'unità di terapia intensiva con intubazione (se indicato). Nei soggetti interessati noti, i sintomi erano generalmente reversibili entro 6-24 ore.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

S01EC54

Meccanismo d'azione

Simbrinza contiene due principi attivi: brinzolamide (inibitore dell'anidrasi carbonica) e brimonidina tartrato (agonista del recettore alfa-2). Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (IOP) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto (open-angle glaucoma, OAG) e ipertensione oculare (PIO) bloccando la secrezione di umor acqueo a livello dei processi ciliari dell'occhio. Tuttavia, i due principi attivi presentano meccanismi d'azione differenti.

Brinzolamide agisce inibendo l'enzima anidrasi carbonica (CA-II) a livello dell'epitelio ciliare, riducendo la formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido attraverso l'epitelio ciliare.

Brimonidina, un agonista alfa-2, inibisce l'enzima adenilato ciclasi e sopprime la formazione cAMP-dipendente dell'umore acqueo. Inoltre, la somministrazione di brimonidina risulta in un aumento del deflusso uveosclerale.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Dati provenienti da studi con somministrazione due volte al giorno

1. Confronto della combinazione fissa (brinzolamide/brimonidina) con i due singoli componenti brinzolamide e brimonidina

Uno studio clinico controllato della durata di 6 mesi ha confrontato gli effetti di riduzione della PIO di Simbrinza a quelli dei suoi due singoli componenti in 560 pazienti adulti (≥18 anni) con glaucoma ad angolo aperto (inclusi alcuni pazienti con pseudoesfoliazione n= 19 o dispersione di pigmento n= 9) e/o ipertensione oculare, la cui PIO era insufficientemente controllata con monoterapia o terapia combinata preesistenti. Inoltre, in seguito all'eliminazione del medicamento che riduce la PIO in almeno una delle due visite di screening, la PIO media doveva essere compresa tra ≥24 e ≤36 mmHg in almeno un occhio alle ore 9:00 e tra ≥21 e ≤36 mmHg alle 11:00. I partecipanti allo studio avevano in media circa 64 anni (22-93 anni). L'endpoint primario era la variazione della PIO media (PIO media alle ore 9:00 +2 ore e +7 ore) dopo 3 mesi di trattamento. Simbrinza ha mostrato un effetto di riduzione della PIO superiore rispetto ai suoi due singoli componenti: la differenza media nella variazione della PIO media [IC 95%] rispetto a 10 mg/ml di brinzolamide e 2 mg/ml di brimonidina era -1.4 [-1.9, -0.8] e -1.5 [-2.0, -0.9] rispettivamente (p<0.001 per entrambi i confronti). Questa maggiore riduzione della PIO alla fine è risultata in un maggiore tasso di successo terapeutico (percentuale di pazienti con una PIO <18 mmHg). Dopo 3 mesi di trattamento, al punto + 2 ore, questo corrispondeva al 61,7% nel gruppo Simbrinza, al 40,1% nel gruppo brinzolamide e al 40,0% nel gruppo brimonidina.

2. Confronto tra la combinazione fissa (brinzolamide/brimonidina) e la combinazione libera dei singoli componenti (brinzolamide + brimonidina)

Un altro studio clinico controllato della durata di 6 mesi ha esaminato gli effetti di riduzione della PIO di Simbrinza (brinzolamide/brimonidina) rispetto alla combinazione libera di brinzolamide e brimonidina.   In questo studio sono stati arruolati in totale 890 pazienti adulti (≥18 anni) con glaucoma ad angolo aperto [inclusi alcuni pazienti con pseudoesfoliazione (n= 13) o dispersione di pigmento (n= 11)] e/o ipertensione oculare, la cui PIO era insufficientemente controllata con monoterapia o terapia combinata preesistenti.  Inoltre, in seguito all'eliminazione del medicamento che riduce la PIO in almeno una delle due visite di screening, la PIO media doveva essere compresa tra ≥24 e ≤36 mmHg in almeno un occhio alle ore 9:00 e tra ≥21 e ≤36 mmHg alle 11:00. I partecipanti allo studio avevano in media circa 63 anni (19-92 anni). L'endpoint primario era la variazione della PIO media (PIO media alle ore 9:00 +2 ore) dopo 3 mesi di trattamento. L'effetto di riduzione della PIO della combinazione fissa Simbrinza non era inferiore rispetto a quello della combinazione libera delle due sostanze attive brinzolamide e brimonidina. La differenza media nella variazione dell'endpoint primario [IC 95%] era -0,1 [-0,5, 0,2] e il tasso di successo terapeutico (percentuale di pazienti con PIO <18 mmHg) era comparabile (ad esempio al momento +2 ore dopo 3 mesi di trattamento: 71,6% [brinzolamide/brimonidina] e 71,6% [brinzolamide + brimonidina]).

Terapia aggiuntiva

I dati clinici sull'uso di Simbrinza come componente aggiuntivo di analoghi delle prostaglandine (PGA) hanno inoltre mostrato un'efficacia di riduzione della PIO superiore di Simbrinza + PGA rispetto alla PGA somministrata da sola. Nello studio CQVJ499A2401, Simbrinza + PGA (ovvero travoprost, latanoprost o bimatoprost) ha mostrato un'efficacia superiore nella riduzione della PIO rispetto al basale dopo 6 settimane di trattamento rispetto al veicolo + PGA con una differenza di trattamento nella variazione media aggiustata per modello nella PIO giornaliera rispetto al basale di -3,44 mmHg (IC 95%, -4,2, -2,7; valore p<0,001).

I dati clinici sull'uso di Simbrinza in aggiunta alla sospensione oftalmica con una combinazione a dose fissa di travoprost e timololo maleato hanno inoltre evidenziato un'efficacia di riduzione della PIO superiore di Simbrinza + travoprost/timololo maleato rispetto al solo travoprost/timololo maleato. Nello studio CQVJ499A2402, Simbrinza + sospensioni oftalmiche travoprost, timololo maleato ha mostrato un'efficacia superiore nella riduzione della PIO rispetto al basale dopo 6 settimane di trattamento rispetto al veicolo + sospensioni oftalmiche travoprost, timololo maleato, con una differenza di trattamento nella variazione media aggiustata per modello nella PIO giornaliera rispetto al basale di -2,15 mmHg (IC 95%, -2,8, -1,5; valore p<0,001).

Il profilo di sicurezza di Simbrinza come terapia aggiuntiva era simile a quello della monoterapia con Simbrinza.

Farmacocinetica

Assorbimento

La brinzolamide viene assorbita attraverso la cornea dopo applicazione oculare topica. Il medicamento viene inoltre assorbito sistemicamente, dove si lega fortemente all'anidrasi carbonica II dei globuli rossi (RBC).

Le concentrazioni di medicamento presenti nel plasma si rivelano molto basse. L'emivita di eliminazione nel sangue intero è molto elevata nell'uomo a causa del legame con l'anidrasi carbonica nell'RBC (>100 giorni).

La brimonidina viene rapidamente assorbita nell'occhio dopo l'applicazione topica. Nei conigli, le concentrazioni oculari massime sono state raggiunte in meno di un'ora nella maggior parte dei casi. Le concentrazioni plasmatiche massime nell'uomo sono <1 ng/ml e vengono raggiunte entro <1 ora. Le concentrazioni plasmatiche del medicamento diminuiscono con un'emivita di circa 2-3 ore. In caso di somministrazione cronica non si verifica alcun accumulo.

In uno studio clinico con uso oculare topico, che ha confrontato la farmacocinetica sistemica di Simbrinza con la brinzolamide e la brimonidina somministrate separatamente, la farmacocinetica allo stato stazionario delle singole sostanze era simile a quella della rispettiva singola sostanza nel prodotto combinato.

Distribuzione

Gli studi condotti sui conigli hanno mostrato che le massime concentrazioni oculari di brinzolamide sono raggiunte in seguito a somministrazione topica nei tessuti anteriori quali la cornea, la congiuntiva, l'umor acqueo e il corpo irido-ciliare. Il legame con l'anidrasi carbonica provoca una ritenzione prolungata nel tessuto oculare. La brinzolamide si lega fortemente a livello moderato (circa il 60%) alle proteine plasmatiche umane.

La brimonidina mostra un'affinità per i tessuti pigmentati degli occhi, in particolare il corpo irido-ciliare, a causa delle sue note proprietà di legame alla melanina. Tuttavia, i dati di sicurezza clinica e preclinica mostrano buoni livelli di tollerabilità e sicurezza del medicamento in caso di somministrazione cronica.

Metabolismo

La brinzolamide viene metabolizzata dagli isozimi del citocromo epatico P450, in particolare CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Il metabolita primario è N-desetil-brinzolamide seguito dai metaboliti N-desmetossipropil e O-desmetil così come un analogo dell'acido N-propionico formato dall'ossidazione della catena N-propilica laterale di O-desmetil-brinzolamide. La brinzolamide e N-desetil-brinzolamide a concentrazioni almeno 100 volte superiori ai livelli sistemici massimi non inibiscono gli isoenzimi del citocromo P450.

La brimonidina viene metabolizzata in maniera estesa dall'aldeide ossidasi epatica, con formazione di 2-ossibrimonidina, 3-ossibrimonidina e 2,3-diossibrimonidina come maggiori metaboliti. È stato inoltre osservato il taglio ossidativo dell'anello di imidazolina a 5-bromo-6-guanidinochinossalina.

Eliminazione

La brinzolamide viene eliminata in forma immodificata principalmente nelle urine. Nell'uomo, la brinzolamide e l'N-desetil-brinzolamide che si trovano nelle urine rappresentano circa il 60% e il 6% della dose, rispettivamente. I dati nei ratti mostravano una parte di escrezione a livello biliare (circa 30%) sotto forma di metaboliti.

La brimonidina viene eliminata principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti. Nei ratti e nelle scimmie, i metaboliti urinari rappresentano dal 60 al 75% delle dosi orali o intravenose.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della brinzolamide è intrinsecamente non lineare a causa del legame saturo all'anidrasi carbonica nel sangue intero e nei vari tessuti. L'esposizione dello stato stazionario non aumenta in maniera proporzionale alla dose.

Al contrario, la brimonidina mostra una farmacocinetica lineare al di sopra dell'intervallo di dose clinicamente terapeutico.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Simbrinza è formulato per agire localmente all'interno dell'occhio. La valutazione dell'esposizione oculare nell'uomo a dosi efficaci non è fattibile. Non è stato possibile stabilire una relazione farmacocinetica/farmacodinamica nell'uomo per la riduzione della PIO.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi per determinare gli effetti di età, etnia e disturbi della funzionalità renale o epatica con la combinazione fissa di brinzolamide/brimonidina. Uno studio sulla brinzolamide condotto su soggetti giapponesi rispetto a soggetti non giapponesi ha rilevato una farmacocinetica sistemica simile in entrambi i gruppi.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

Uno studio sulla brinzolamide in pazienti con insufficienza renale ha mostrato un aumento da 1,6 a 2,8 volte dell'esposizione sistemica alla brinzolamide e alla N-desetilbrinzolamide in pazienti con insufficienza renale moderata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'aumento delle concentrazioni di RBC allo stato stazionario di sostanze in combinazione con il medicamento non ha inibito l'attività dell'anidrasi carbonica dell'RBC nella misura in cui ciò potrebbe essere associato ad effetti collaterali sistemici. Tuttavia, il prodotto combinato non è raccomandato per i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/minuto). Nei pazienti anziani (>65 anni), la C_max, l'AUC e l'emivita di eliminazione sono simili a quelle dei giovani adulti. L'effetto dei disturbi della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica sistemica della brimonidina non è stato valutato. Tenendo conto dell'esposizione sistemica della brimonidina in seguito ad applicazione topica oculare, ci si può aspettare variazioni nell'esposizione plasmatica non clinicamente rilevanti.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica sistemica di brinzolamide e brimonidina, per somministrazione separata o in associazione, non è stata studiata in bambini e negli adolescenti.

Dati preclinici

Brinzolamide

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Durante gli studi preclinici sulla tossicità per la riproduzione e sullo sviluppo tossicologico, gli effetti sono stati osservati solo a esposizioni appena al di sopra della massima esposizione umana con conseguente scarsa rilevanza per l'uso clinico. Gli studi di sviluppo tossicologico nei conigli con dosi orali di brinzolamide fino a 6 mg/kg/die (corrispondenti a 261 volte la dose giornaliera clinica raccomandata di 23 μg/kg/die) non hanno mostrato alcun effetto sullo sviluppo fetale nonostante una tossicità significativa nelle madri. Studi simili nei ratti hanno portato a una ossificazione leggermente ridotta del cranio e dei segmenti sternali nei feti di madri che ricevevano dosi di brinzolamide di 18 mg/kg/die (corrispondenti a 783 volte la dose clinica giornaliera raccomandata), ma non in quelli che ricevevano 6 mg/kg/die. Questi risultati sono stati osservati a dosi che hanno causato acidosi metabolica con riduzione dell'aumento di peso nelle madri e del peso corporeo nei feti. Sono state osservate riduzioni dose-dipendenti del peso corporeo fetale (5-14%) nella prole di madri che hanno ricevuto brinzolamide per via orale (2-18 mg/ kg/die). Durante il periodo di allattamento, la soglia per gli effetti collaterali nella prole era pari a 5 mg/kg/die.

Brimonidina

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità per la riproduzione e dello sviluppo tossicologico, genotossicità e potenziale cancerogeno, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Simbrinza sospensione oftalmica deve essere smaltita 4 settimane dopo la prima apertura del contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Dopo l'uso, chiudere bene il flacone.

Numero dell'omologazione

65186 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Dicembre 2019

Composition

Principes actifs

Brinzolamide, tartrate de brimonidine.

Excipients

Chlorure de benzalkonium (0,03 mg/lml), propylène glycol, carbomère 974P, acide borique, mannitol, chlorure de sodium, Tyloxapol, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau purifiée.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 ml de suspension contient 10 mg de brinzolamide et 2 mg de tartrate de brimonidine.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients adultes atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire, pour lesquels la réduction de la PIO sous monothérapie est insuffisante.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes y compris les patients âgés

La dose recommandée est d'une goutte de Simbrinza dans l'œil ou les yeux atteint(s) deux fois par jour.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Simbrinza n'ayant pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques, la prudence est recommandée dans cette population (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Simbrinza n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ni chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique. Étant donné que le brinzolamide contenu dans Simbrinza et ses métabolites sont excrétés majoritairement par le rein, Simbrinza est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique «Contre-indications»).

La prudence est de mise en cas d'utilisation de Simbrinza chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Simbrinza chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Simbrinza ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 2 ans en raison de problèmes de tolérance (voir rubrique «Contre-indications»).

Mode d'administration

Voie oculaire.

Les patients doivent être informés de la nécessité de bien agiter le flacon avant utilisation.

La résorption systémique peut être réduite par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver le flacon bien fermé quand il n'est pas utilisé.

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Simbrinza en association avec d'autres médicaments topiques ophtalmiques. En cas d'utilisation de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, il y a lieu d'espacer les administrations des médicaments d'au moins 5 minutes.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante, comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s), trois fois par jour.

Contre-indications

• Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s), à l'un des excipients contenus dans le médicament ou aux sulfonamides
• Patients traités par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)
• Patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p.ex. antidépresseurs tricycliques et miansérine)
• Patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min)
• Patients ayant une acidose hyperchlorémique
• Nouveau-nés et nourrissons de moins de 2 ans

Mises en garde et précautions

Ce médicament ne doit pas être injecté. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas avaler Simbrinza.

Effets oculaires

Simbrinza n'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome à angle étroit; son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Les effets de Simbrinza n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'affections concomitantes oculaires ou rétiniennes chroniques, récurrentes ou inflammatoires, de traumatismes oculaires, de rétinopathie diabétique ou de décollement de rétine. L'utilisation de Simbrinza dans cette population doit se faire avec prudence et impose une surveillance attentive.

Les effets potentiels du brinzolamide sur la fonction de l'endothélium cornéen n'ont pas été étudiés sur les patients présentant une cornée fragilisée (notamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales), et notamment les patients porteurs de lentilles de contact.

L'utilisation du brinzolamide chez ces patients doit se faire avec prudence et impose une surveillance attentive car les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent affecter l'hydratation cornéenne, et le port de lentilles de contact peut augmenter le risque pour la cornée. Une observation attentive des patients présentant une cornée fragilisée, par exemple les patients diabétiques ou atteints de dystrophie cornéenne est recommandée. Le port de lentilles de contact durant l'utilisation de Simbrinza est possible, sous surveillance attentive (voir le paragraphe sur le «chlorure de benzalkonium» ci-dessous).

Simbrinza contient de la brimonidine, qui peut provoquer des réactions allergiques dans l'œil. En cas d'apparition de telles réactions, le traitement doit être interrompu.

Des cas de réactions tardives d'hypersensibilité dans l'œil ont été rapportés lors d'un traitement par brimonidine, parfois associés à une augmentation de la pression intraoculaire (PIO).

Effets systémiques

Simbrinza contient du brinzolamide, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui fait partie du groupe des sulfamides. Même lorsqu'il est administré par voie locale, le brinzolamide présente une absorption systémique. Par conséquent, les mêmes effets indésirables attribuables aux sulfonamides peuvent être observés après administration par voie locale de Simbrinza. En cas de traitement par sulfonamides, des réactions allergiques graves sont possibles, y compris un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une nécrose hépatique fulminante, une agranulocytose, une anémie aplastique et d'autres dyscrasies du sang. Une sensibilisation aux sulfonamides est possible en cas d'administration répétée. Si des signes de réactions graves ou d'hypersensibilité apparaissent, l'utilisation de ce médicament doit être immédiatement arrêtée (voir rubrique «Interactions»).

Troubles cardiovasculaires

Après utilisation de Simbrinza, de légères baisses de la pression artérielle ont été observées chez certains patients. Des précautions particulières sont de mise en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques et de Simbrinza, ainsi que chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ou instable et non contrôlée (voir rubrique «Interactions»). En outre, Simbrinza doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, du syndrome de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.

Troubles acido-basiques

Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique pris par voie orale. Simbrinza contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui, bien qu'administré par voie locale, présente une absorption systémique. L'administration topique d'inhibiteurs carboniques peut donner lieu aux mêmes types d'effets indésirables que leur administration orale (à savoir, déséquilibres acido-basiques) (voir rubriques «Troubles de la fonction rénale» et «Interactions»).

Troubles de la fonction rénale

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de Simbrinza chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale. Compte tenu d'une baisse possible de l'élimination rénale et du risque éventuel d'acidoses métaboliques, Simbrinza doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min). Simbrinza est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Troubles de la fonction hépatique.

Aucune étude n'a été conduite avec Simbrinza chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence est donc recommandée chez ces patients. (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Vigilance mentale

Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale peuvent diminuer l'aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les patients.

Simbrinza présentant une absorption systémique, ceci peut aussi se produire après administration locale (voir rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).

Traitement concomitant

Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus d'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et Simbrinza. L'utilisation concomitante de Simbrinza et d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).

L'utilisation concomitante de salicylés (p.ex. aspirine) et de Simbrinza n'est pas recommandée, en particulier en cas de traitement à fortes doses (>1 g par jour) en raison du risque possible de baisse d'efficacité du salicylé, de toxicité sur le système nerveux central, d'acidose métabolique et d'autres effets indésirables (voir rubrique «Interactions»).

Chlorure de benzalkonium

Simbrinza contient du chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation oculaire et est connu pour teinter les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit être évité. Les patients doivent être informés qu'ils doivent enlever leurs lentilles de contact avant l'instillation de Simbrinza et qu'ils doivent attendre au moins 15 minutes après l'instillation avant de les remettre.

Des kératopathies ponctuées et/ou des kératopathies ulcératives toxiques ont aussi été rapportées avec le chlorure de benzalkonium. Une surveillance étroite des patients est nécessaire en cas d'utilisation fréquente ou prolongée.

Enfants et adolescents

Le traitement par Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans en raison du risque de dépression du SNC posé par la brimonidine. Simbrinza ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans (voir: «Contre-indications»).

Interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réalisée avec Simbrinza.

Antidépresseurs et inhibiteurs de la MAO

Simbrinza est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase et chez les patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p.ex. antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique «Contre-indications»).

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

Bien qu'aucune étude d'interaction médicamenteuse n'ait été réalisée avec Simbrinza, la possibilité d'un effet additif ou de potentialisation des effets avec les dépresseurs du SNC (p.ex. alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.

Médicaments influençant le taux de catécholamines, antihypertenseurs, glucosides cardiotoniques

On ne dispose d'aucune donnée sur le taux de catécholamines circulantes après administration de Simbrinza. La prudence est de mise chez les patients prenant des médicaments pouvant affecter le métabolisme et l'absorption d'amines circulantes (p.ex. chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Les agonistes alpha-adrénergiques (p.ex. tartrate de brimonidine), en tant que classe, peuvent réduire la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Après utilisation de Simbrinza, de légères baisses de la pression artérielle ont été observées chez certains patients. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques et de Simbrinza.

La prudence est de mise en cas d'instauration (ou de modification de la dose) d'un traitement concomitant par médicaments systémiques (quelle que soit leur forme pharmaceutique) entrant en interaction avec des agonistes α-adrénergiques ou interférant avec leur activité, comme les agonistes ou antagonistes du récepteur adrénergique (p.ex. isoprénaline, prazosine).

Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale

Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus d'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et le brinzolamide en topique. Il n'est pas recommandé d'administrer de façon concomitante Simbrinza et un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale.

Salicylés

L'utilisation concomitante de salicylés (p.ex. aspirine) et de Simbrinza n'est pas recommandée, en particulier en cas de traitement à fortes doses (>1 g par jour) en raison du risque possible de baisse d'efficacité du salicylé, de toxicité sur le système nerveux central, d'acidose métabolique et d'autres effets indésirables.

Inhibiteurs du CYP3A4

Les isoenzymes du cytochrome P-450 responsables du métabolisme du brinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Il est attendu que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine, puissent inhiber le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4. Il est donc conseillé d'être prudent lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés simultanément. Cependant, l'élimination rénale étant la voie principale, l'accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamide n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P-450.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Simbrinza chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction du brinzolamide (voir chapitre «Données précliniques»). Les études effectuées sur l'animal avec de la brimonidine par voie orale n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction. Dans les études chez l'animal, la brimonidine a traversé le placenta et a pénétré la circulation fœtale en quantité limitée. Simbrinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si Simbrinza en topique est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence qu'après administration orale, de faibles quantités de brinzolamide sont excrétées dans le lait maternel. La brimonidine administrée par voie orale est excrétée dans le lait maternel. Simbrinza ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une vision floue provisoire et d'autres troubles visuels peuvent diminuer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale (contenus dans Simbrinza) peuvent diminuer l'aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

La brimonidine contenue dans Simbrinza peut occasionner de la fatigue et/ou une sensation de vertiges, pouvant nuire à l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Lors des essais cliniques dans lesquels Simbrinza a été administré deux fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents ont été une hyperémie oculaire et des réactions oculaires de type allergique survenant chez environ 6 à 7% des patients. Le profil de tolérance de Simbrinza était similaire à celui de chacun de ses composants pris individuellement (brinzolamide 10 mg/ml et brimonidine 2 mg/ml) et n'a pas entraîné de risque supplémentaire pour le patient par rapport aux risques connus de chacun des composants.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques avec Simbrinza (administré deux fois par jour) au cours des essais cliniques et ont été classés selon leur fréquence de la façon suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rare (<1/10'000).

Fréquents: somnolence, dysgueusie.

Peu fréquents: vertiges, maux de tête.

Troubles oculaires

Fréquents: conjonctivite, conjonctivite allergique, réactions oculaires allergiques, blépharite, vision floue, douleurs oculaires, irritations oculaires, sécheresse oculaire, démangeaisons sur l'œil, hyperhémie oculaire, sensation de corps étranger.

Occasionnels: érosion cornéenne, kératite, kératite ponctuée, allergique blépharite, follicules conjonctivaux, photophobie, augmentation du flux lacrymal, asthénopie, érythème de l'œil.

Rares: réduction de l'acuité visuelle, réduction du flux lacrymal.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges.

Troubles vasculaires

Occasionnels: hypotension.

Troubles des organes respiratoires

Occasionnels: sécheresse de la muqueuse nasale.

Rares: Upper-airway cough syndrome (UACS), congestion nasale, gorge sèche.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: sécheresse buccale.

Rares: nausées, dyspepsie, gêne abdominale.

Troubles cutanés

Occasionnels: dermatite de contact.

Troubles généraux et réactions au site d'application

Occasionnels: asthénie, fatigue, résidu de médicament.

Description de certains effets indésirables

Les principes actifs de l'association fixe de Simbrinza sont le brinzolamide et le tartrate de brimonidine. Des effets indésirables supplémentaires qui n'étaient pas survenus au cours des études cliniques avec Simbrinza, mais qui ont été associés à l'utilisation de chacun des principes actifs, peuvent survenir:

• Brinzolamide 1%: au cours des études cliniques avec le brinzolamide 1%, les effets indésirables les plus fréquents, observés chez 1 à 6% des patients, étaient: vision floue, irritation oculaire, douleur oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, hyperémie oculaire et dysgueusie. Un effet indésirable grave est survenu chez moins de 1% des patients: détresse cardiaque et respiratoire
• Tartrate de brimonidine 0,2%: Les effets indésirables les plus fréquents (1 à 4,5% des patients) étaient: hyperémie oculaire, irritation oculaire, conjonctivite, conjonctivite allergique, sécheresse oculaire, réactions allergiques oculaires, prurit oculaire, vision floue, bouche sèche, fatigue, céphalées. Aucun effet indésirable grave n'est survenu à une fréquence inférieure à 1%.
• Expérience post-commercialisation: Les effets indésirables supplémentaires observés au cours de la surveillance post-commercialisation et qui n'étaient pas survenus au cours des études cliniques avec le brinzolamide, sont les suivants: diminution de l'appétit, hypoesthésie, hypotension et arthralgie. Les effets indésirables supplémentaires observés avec la brimonidine, sont les suivants: iridocyclite, myosis, bradycardie, tachycardie, sécheresse nasale, dyspnée, érythème, prurit et rash cutané. Les fréquences ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles.

La dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après l'instillation du médicament) a été un des effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation de Simbrinza (3,4%). Elle est probablement due au passage du collyre dans le nasopharynx par le canal nasolacrymal et est principalement imputable au brinzolamide contenu dans Simbrinza. L'occlusion nasolacrymale ou la légère fermeture des paupières après l'instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet indésirable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

À cause du brinzolamide présent dans Simbrinza, des changements de l'équilibre électrolytique et des troubles de l'équilibre acido-basique peuvent survenir. L'ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront être surveillés.

En raison de la brimonidine présente dans Simbrinza, des hypotensions peuvent notamment survenir. Dans des cas isolés, l'épisode hypotensif a été suivi d'une hypertension de rebond.

Les symptômes observés lors de surdosages oraux d'autres agonistes alpha-2 ont été: hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, détresse respiratoire et convulsions.

Traitement

En cas de surdosage avec Simbrinza, le traitement devra être symptomatique et de soutien.

Enfants et adolescents

Des effets indésirables graves ont été signalés chez des patients pédiatriques après ingestion accidentelle de la brimonidine présente dans Simbrinza. Les patients ont eu les symptômes suivants: dépression du SNC, coma généralement temporaire ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, détresse respiratoire et apnée, et admission en soins intensifs avec intubation, le cas échéant. Dans tous les cas signalés, les symptômes étaient généralement réversibles au bout de 6 à 24 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC:

S01EC54

Mécanisme d'action

Simbrinza contient deux principes actifs: le brinzolamide (inhibiteur de l'anhydrase carbonique) et le tartrate de brimonidine (agoniste des récepteurs alpha 2). Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert (GAO) et d'hypertension oculaire (HTO) en diminuant la formation d'humeur aqueuse par les procès ciliaires de l'œil. Les deux composants ont des mécanismes d'action différents.

Le brinzolamide inhibe l'anhydrase carbonique (CA-II) dans l'épithélium ciliaire, ce qui ralentit la formation des ions bicarbonates et réduit de ce fait le transport de sodium et de liquide à travers l'épithélium ciliaire.

La brimonidine, un agoniste alpha-2 adrénergique, inhibe l'enzyme adénylate cyclase et empêche la formation AMPc-dépendante d'humeur aqueuse. De plus, l'administration de brimonidine facilite l'évacuation de l'humeur aqueuse par la voie uvéo-sclérale.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Données d'études avec une dose deux fois par jour.

1. Comparaison de la combinaison fixe (brinzolamide/brimonidine) avec les deux composants individuels brinzolamide et brimonidine

Dans une étude clinique contrôlée de 6 mois, l'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza a été comparé à celui de chacun de ses deux composants individuels chez 560 patients adultes (≥18 ans) atteints de glaucome à angle ouvert (y compris quelques patients atteints de formes pseudoexfoliatives n = 19 ou à dispersion pigmentaire n = 9) et/ou d'hypertension oculaire, dont la PIO n'était pas suffisamment contrôlée par une monothérapie ou un traitement combiné préalable. En outre, la PIO moyenne, après rinçage du médicament réduisant la PIO, devait se situer lors d'au moins une des deux visites de contrôle dans au moins un œil entre ≥24 et ≤36 mm Hg à 9 heures du matin ainsi qu'entre ≥21 et ≤36 mm Hg à 11 heures. L'âge moyen des participants de l'étude était d'environ 64 ans (22 à 93 ans). Le critère principal d'évaluation était la variation de la PIO moyenne (moyenne de la PIO aux moments suivants: 9 heures du matin, +2 h et +7 h) après 3 mois de traitement. L'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza s'est avéré supérieur à celui obtenu avec ses deux composants individuels: la différence moyenne de la variation de la PIO moyenne [IC à 95%] comparée à 10 mg/ml de brinzolamide et 2 mg/ml de brimonidine était de -1,4 [-1,9, -0,8] et de -1,5 [-2,0, -0,9] (p <0,001) dans les deux comparaisons. Cette réduction plus importante de la PIO s'est finalement manifestée par un taux de succès thérapeutique plus élevé (pourcentage des patients avec une PIO <18 mm Hg). Celui-ci s'élevait, au moment + 2 heures après trois mois de traitement, à 61,7% dans le groupe Simbrinza, à 40,1% dans le groupe brinzolamide et à 40,0% dans le groupe brimonidine.

2. Comparaison de la combinaison fixe (brinzolamide/brimonidine) et de la combinaison libre des composants individuels (brinzolamide + brimonidine)

Dans une autre étude clinique contrôlée de 6 mois, l'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza (brinzolamide/brimonidine) a été comparé à celui de la combinaison libre du brinzolamide et de la brimonidine. Cette étude incluait 890 patients adultes (≥18 ans) atteints de glaucome à angle ouvert [y compris quelques patients atteints de formes pseudoexfoliatives (n = 13) ou à dispersion pigmentaire n = 11)] et/ou d'hypertension oculaire, dont la PIO n'était pas suffisamment contrôlée par une monothérapie ou un traitement combiné préalable. En outre, la PIO moyenne, après rinçage du médicament réduisant la PIO, devait se situer lors d'au moins une des deux visites de contrôle dans au moins un œil entre ≥24 et ≤36 mm Hg à 9 heures du matin ainsi qu'entre ≥21 et ≤36 mm Hg à 11 heures. L'âge moyen des participants de l'étude était d'environ 63 ans (19 à 92 ans). Le critère principal d'évaluation était la variation d'une PIO moyenne (moyenne de la PIO aux moments suivants: 9 heures du matin, +2 h et +7 h) après 3 mois de traitement. Cette étude a démontré la non-infériorité de l'effet de réduction de la PIO de la combinaison fixe Simbrinza par rapport à la combinaison libre des deux substances actives brinzolamide et brimonidine. La différence moyenne dans la variation du critère principal d'évaluation [IC à 95%] était de -0,1 [-0,5, 0,2) et le taux de succès thérapeutique (pourcentage des patients ayant une PIO <18 mm Hg) était comparable (p.ex. au moment +2 h après 3 mois de traitement: 71,6% [brinzolamide/brimonidine] et 71,6% [brinzolamide + brimonidine].

Traitement complémentaire

Des données cliniques relatives à l'utilisation de Simbrinza en traitement complémentaire aux analogues des prostaglandines (APG) ont également montré une efficacité supérieure de Simbrinza + APG sur la réduction de la PIO par rapport au traitement uniquement par APG. Dans l'étude CQVJ499A2401, Simbrinza + APG (c.à.d. travoprost, latanoprost ou bimatoprost) a démontré, après 6 semaines de traitement, une efficacité supérieure sur la réduction de la PIO par rapport à la valeur initiale en comparaison à véhicule + APG, avec une différence de traitement pour la variation moyenne de la PIO journalière adaptée au modèle par rapport à la valeur initiale de -3,44 mm HG (IC à 95%, -4,2, -2,7; valeur de p <0,001).

Des données cliniques relatives à l'utilisation de Simbrinza en plus d'un collyre avec une association à dose fixe de travoprost et de maléate de timolol ont également montré une efficacité supérieure de Simbrinza + collyre de travoprost/maléate de timolol sur la réduction de la PIO en comparaison à travoprost/maléate de timolol seul. Dans l'étude CQVJ499A2402, Simbrinza + collyre de travoprost/maléate de timolol a montré, après 6 semaines de traitement, une efficacité supérieure sur la réduction de la PIO par rapport à la valeur initiale en comparaison à véhicule + collyre de travoprost/maléate de timolol, avec une différence de traitement pour la variation moyenne de la PIO journalière adaptée au modèle par rapport à la valeur initiale de -2,15 mm Hg (IC à 95%, -2,8, -1-5; valeur de p <0,001).

Le profil de sécurité de Simbrinza en traitement complémentaire était similaire à celui de la monothérapie par Simbrinza.

Pharmacocinétique

Absorption

Le brinzolamide est absorbé par la cornée après administration oculaire locale. Le médicament est également absorbé par voie systémique, où il se lie fortement à l'anhydrase carbonique II dans les globules rouges (GR).

Les concentrations plasmatiques s'avèrent très faibles. La demi-vie d'élimination dans le sang total est très élevée (>100 jours) chez l'homme du fait de la liaison de l'anhydrase carbonique aux GR.

La brimonidine est rapidement absorbée dans l'œil après administration topique. Chez le lapin, les concentrations oculaires maximales ont été atteintes en moins d'une heure dans la plupart des cas. Les concentrations plasmatiques maximales chez l'homme sont <1 ng/ml et atteintes en moins de 1 heure. Les concentrations plasmatiques diminuent avec une demi-vie d'environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation ne se produit en cas d'administration chronique.

Dans une étude clinique oculaire topique comparant les propriétés pharmacocinétiques systémiques de Simbrinza au brinzolamide et à la brimonidine administrés séparément, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre des substances administrées séparément étaient similaires à ceux de chacune des substances administrées dans l'association.

Distribution

Les études sur le lapin montrent que les concentrations oculaires maximales du brinzolamide après administration locale sont atteintes dans les tissus antérieurs comme la cornée, la conjonctive, l'humeur aqueuse, l'iris et le corps ciliaire. La rétention dans les tissus oculaires est prolongée du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique. Chez l'homme, le brinzolamide se lie modérément (environ 60%) aux protéines plasmatiques.

La brimonidine présente une affinité pour les tissus oculaires pigmentés, en particulier l'iris et le corps ciliaire, du fait de ses propriétés connues de liaison à la mélanine. Cependant, les données de tolérance cliniques et non cliniques montrent qu'elle est bien tolérée et sans danger en cas d'administration chronique.

Métabolisme

Le brinzolamide est métabolisé par les isoenzymes hépatiques du cytochrome P450, en particulier CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Le principal métabolite est le N-déséthylbrinzolamide, suivi du N-desméthoxypropyle et du O-desméthyle, ainsi qu'un analogue de l'acide N-propionique formé par oxydation de la chaîne latérale N-propyle du brinzolamide O-desméthyle. Le brinzolamide et le N-déséthylbrinzolamide n'inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations au moins 100 fois supérieures aux niveaux systémiques maximum.

La brimonidine est largement métabolisée par l'aldéhyde oxydase hépatique avec formation de 2-oxobrimonidine, 3-oxobrimonidine et 2,3-dioxobrimonidine comme principaux métabolites. On observe également le clivage oxydatif du cycle de l'imidazoline en 5-bromo-6-guanidinoquinoxaline.

Elimination

Le brinzolamide est principalement éliminé dans les urines sous forme non modifié. Chez l'homme, le brinzolamide et le N-déséthylbrinzolamide urinaires représentent respectivement environ 60% et 6% de la dose. Chez le rat, on observe une légère excrétion biliaire (environ 30%), principalement sous forme de métabolites.

La brimonidine est principalement éliminée dans les urines sous forme de métabolites. Chez le rat et le singe, les métabolites urinaires représentent entre 60 et 75% des doses orales ou intraveineuses.

Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du brinzolamide sont par nature non linéaires du fait de la liaison saturable à l'anhydrase carbonique dans le sang total et dans différents tissus. L'exposition à l'état d'équilibre n'augmente pas proportionnellement à la dose.

Au contraire, la brimonidine présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires sur l'intervalle de doses cliniques thérapeutiques.

Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

Simbrinza est destiné à avoir une action locale dans l'œil. L'évaluation de l'exposition oculaire chez l'homme à des doses efficaces n'est pas réalisable. La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique chez l'homme pour l'abaissement de la PIO n'a pas été établie.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude destinée à déterminer les effets de l'âge, de l'origine ethnique et de l'insuffisance rénale ou hépatique n'a été réalisée avec l'association fixe brinzolamide/brimonidine. Une étude sur le brinzolamide comparant des sujets japonais à des sujets non japonais a mis en évidence des propriétés pharmacocinétiques systémiques similaires dans les deux groupes.

Troubles de la fonction rénale ou hépatique

Dans une étude sur le brinzolamide administré à des sujets atteints d'insuffisance rénale, l'exposition systémique au brinzolamide et au N-déséthylbrinzolamide chez des sujets ayant une insuffisance rénale modérée a été 1,6 à 2,8 fois supérieure à celle de sujets présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation des concentrations, à l'état d'équilibre, dans les globules rouges d'éléments apparentés à la substance n'a pas inhibé l'activité de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges à des niveaux associés à des effets indésirables systémiques. Toutefois, le produit combiné n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/minute). La C_max, l'AUC et la demi-vie d'élimination sont similaires chez les personnes âgées (>65 ans) et chez les adultes jeunes. Les effets de l'insuffisance rénale et hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques systémiques de la brimonidine n'ont pas été évalués. Compte tenu de l'exposition systémique à la brimonidine après une administration oculaire topique, un changement de l'exposition plasmatique ne semble pas pertinent d'un point de vue clinique.

Enfants et adolescents

Les propriétés pharmacocinétiques systémiques du brinzolamide et de la brimonidine, seuls et en association, chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.

Données précliniques

Brinzolamide

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de tolérance, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans des études non cliniques de toxicité sur la reproduction et le développement, des effets ont été observés uniquement à des expositions considérées supérieures à l'exposition maximale chez l'homme et sont donc peu pertinents cliniquement. Chez le lapin, des doses orales maternotoxiques de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (soit 261 fois la dose clinique journalière recommandée de 23 µg/kg/jour) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal. Lors d'études similaires chez le rat, des doses de 18 mg/kg/jour (soit 783 fois la dose clinique journalière recommandée) ont donné lieu à une légère baisse de l'ossification du crâne et des sternèbres chez les fœtus, mais pas pour une dose de 6 mg/kg/jour. Ces résultats ont été observés à des doses entraînant une acidose métabolique avec diminution du gain de poids corporel des mères et diminution des poids fœtaux. Des diminutions dose-dépendantes du poids fœtal (5-14%) ont été observées chez les petits de mères ayant reçu du brinzolamide administré par voie orale (2-18 mg/kg/jour). Pendant l'allaitement, la dose sans effet indésirable sur la portée était de 5 mg/kg/jour.

Brimonidine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de tolérance, de toxicité après administration répétée, de toxicité sur la reproduction et le développement, de génotoxicité, de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Simbrinza, collyre en suspension doit être jeté 4 semaines après la première ouverture du flacon.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Bien refermer le flacon après utilisation.

Numéro d’autorisation

65186 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019