Harvoni Filmtabl Fl 28 pcs

Qu’est-ce que Harvoni et quand doit-il être utilisé?

Harvoni est un comprimé contenant deux principes actifs, le lédipasvir et le sofosbuvir. Ces principes actifs sont administrés pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C chez les adultes âgés de 18 ans et plus.

L'hépatite C est une infection du foie due à un virus. Ce médicament agit en réduisant la quantité de virus de l'hépatite C dans votre organisme et en éliminant le virus de votre sang au bout d'un certain temps.

Harvoni est parfois pris avec un autre médicament, la ribavirine.

Il est très important que vous lisiez également les notices d'emballage des autres médicaments que vous prendrez conjointement avec Harvoni. Si vous avez des questions au sujet de vos médicaments, veuillez vous adresser à votre médecin ou votre pharmacien.

Vous ne pouvez obtenir Harvoni que sur prescription de votre médecin.

Quand Harvoni ne doit-il pas être pris?

Harvoni ne doit pas être pris avec la rosuvastatine (un médicament utilisé pour traiter l'excès de cholestérol).

Harvoni ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique au lédipasvir, au sofosbuvir ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament.

Si cela vous concerne, ne prenez pas Harvoni et prévenez immédiatement votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Harvoni?

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament:

• si vous prenez, ou avez pris au cours des derniers mois, des médicaments dont le principe actif est l'amiodarone pour traiter les battements cardiaques irréguliers, car cela pourrait entraîner un ralentissement des battements de votre cœur pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Votre médecin peut envisager un traitement alternatif si vous avez pris ce médicament. Si le traitement par Harvoni est nécessaire, vous pourriez avoir besoin d'une surveillance cardiaque supplémentaire;
• si vous êtes atteint de diabète sucré, il peut s'avérer nécessaire de surveiller votre glycémie de plus près et/ou d'ajuster le dosage de vos antidiabétiques après avoir commencé à prendre Harvoni. Certains patients présentaient une glycémie plus faible après le début du traitement par des médicaments analogues à l'Harvoni;
• si vous avez des problèmes hépatiques autres que ceux liés à l'hépatite C, p.ex. si vous êtes en attente d'une greffe du foie;
• si vous avez, ou avez eu (par le passé), une hépatite B, car il se peut que votre médecin veuille vous surveiller plus étroitement;
• si vous souffrez de problèmes rénaux. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez de graves problèmes aux reins ou si vous êtes sous dialyse, car les effets d'Harvoni chez les patients atteints de problèmes rénaux graves n'ont pas été complètement étudiés;
• si vous êtes sous traitement pour une infection par le VIH, car il se peut que votre médecin veuille vous surveiller plus étroitement.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien

• si vous constatez des signes de problèmes hépatiques pendant le traitement, p.ex.:
  • nausées, vomissements ou douleurs abdominales
  • coloration jaune de la peau ou des yeux
• si vous prenez actuellement, ou avez pris au cours des derniers mois des médicaments pour le cœur et si vous présentez les symptômes suivants au cours du traitement:
  • battements de cœur lents ou irréguliers, ou des problèmes de rythme cardiaque
  • essoufflement ou une aggravation d'un essoufflement existant
  • une douleur dans la poitrine
  • étourdissement
  • palpitations
  • quasi-évanouissements ou évanouissement

Prise d'autres médicaments avec Harvoni

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes et des médicaments non soumis à prescription. Si vous n'êtes pas sûr(e) de pouvoir prendre d'autres médicaments, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous prenez des médicaments pour fluidifier le sang, appelés antagonistes de la vitamine K, votre médecin augmentera le cas échéant la fréquence de vos analyses de sang, pour contrôler la bonne coagulation de votre sang.

Si vous prenez des immunosuppresseurs. Votre médecin devra éventuellement augmenter la fréquence de vos analyses de sang.

Certains médicaments ne doivent pas être pris avec Harvoni:

• ne prenez pas de médicament, à l'exception d'Harvoni, contenant du sofosbuvir, l'un des principes actifs contenus dans Harvoni;
• ne prenez pas de rosuvastatine (un médicament utilisé pour traiter l'excès de cholestérol).
• Les médicaments suivants ne doivent pas être pris avec Harvoni:
  • rifampicine, rifapentine, rifabutine (antibiotiques utilisés pour traiter les infections, dont la tuberculose);
  • millepertuis (Hypericum perforatum – un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression);
  • amiodarone (utilisée pour traiter les battements cardiaques irréguliers);
  • carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, oxcarbazépine (médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie et prévenir la survenue de crises convulsives).

La prise d'Harvoni avec l'un de ces médicaments peut rendre Harvoni moins efficace ou aggraver les effets secondaires de ces médicaments.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments décrits ci-dessous:

• fumarate de ténofovir disoproxil ou tout médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil, utilisé pour traiter l'infection par le VIH;
• digoxine, utilisée pour traiter les maladies cardiaques;
• dabigatran, utilisé pour fluidifier le sang;
• siméprévir, utilisé pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite C;
• tipranavir, utilisé pour traiter l'infection par le VIH;
• statines, utilisées pour traiter l'excès de cholestérol.

La prise d'Harvoni avec l'un de ces médicaments peut empêcher ce médicament d'agir correctement ou aggraver ses effets secondaires. Dans certains cas, votre médecin devra vous prescrire un autre médicament ou ajuster en conséquence la dose des médicaments pris en même temps.

Demandez l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien si vous prenez des médicaments utilisés pour traiter les ulcères gastriques, les brûlures d'estomac ou les reflux gastriques, par exemple:

• antiacides (comme l'hydroxyde d'aluminium/de magnésium ou le carbonate de calcium). Ceux-ci doivent être pris au moins 4 heures avant ou 4 heures après Harvoni;
• inhibiteurs de la pompe à protons (comme l'oméprazole, le lansoprazole, le rabéprazole, le pantoprazole et l'ésoméprazole). Ceux-ci doivent être pris au même moment qu'Harvoni. Ne prenez pas d'inhibiteurs de la pompe à protons avant Harvoni. Votre médecin pourra vous prescrire un autre médicament ou ajuster la dose de votre médicament en conséquence;
• antagonistes des récepteurs H₂ (comme la famotidine, la cimétidine, la nizatidine ou la ranitidine). Votre médecin pourra vous prescrire un autre médicament ou ajuster la dose de votre médicament en conséquence.

Ces médicaments peuvent réduire la quantité de lédipasvir dans votre sang. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin vous prescrira un autre médicament pour traiter les ulcères gastriques, les brûlures d'estomac ou les reflux gastriques, ou vous fera des recommandations pour que vous sachiez quand et comment prendre ce médicament.

Analyses de sang

Votre médecin fera des analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par Harvoni. Cela permet:

• à votre médecin de déterminer si vous devez prendre Harvoni, ainsi que la durée du traitement;
• à votre médecin de confirmer que votre traitement a réussi et que le virus de l'hépatite C n'est plus présent dans votre organisme.

L'utilisation et la sécurité d'Harvoni n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Lactose

Harvoni contient 165 mg de lactose monohydraté. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Harvoni.

Colorants azoïques

Harvoni contient le colorant jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.

Sodium

Harvoni contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Harvoni est essentiellement «sans sodium».

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Aucune étude sur les effets d'Harvoni sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines n'a été effectuée. Rien n'indique à ce jour que l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par la prise d'Harvoni.

Harvoni peut causer fatigue et maux de tête.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Harvoni peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation d'Harvoni chez les femmes enceintes. Par mesure de précaution, vous devriez éviter d'utiliser Harvoni pendant la grossesse. Demandez l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Harvoni est parfois utilisé avec de la ribavirine. La ribavirine peut causer des dommages à votre enfant à naître. Il est par conséquent très important que vous (ou votre partenaire) ne tombiez pas enceinte pendant ce traitement. Pendant et après le traitement, vous et votre partenaire devez utiliser une double méthode contraceptive fiable. Vous devez lire attentivement le paragraphe «Grossesse» de la notice d'emballage de la ribavirine. Demandez à votre médecin une méthode contraceptive fiable qui vous convient.

N'allaitez pas pendant le traitement par Harvoni. On ignore si le lédipasvir ou le sofosbuvir, les deux principes actifs d'Harvoni, passent dans le lait maternel.

Comment utiliser Harvoni?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Dose recommandée

La dose recommandée pour les adultes est de un comprimé à prendre une fois par jour. Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez prendre Harvoni.

Avalez le comprimé entier avec ou sans nourriture, sans le croquer, l'écraser ou le casser, car il a un goût très amer. Si vous avez du mal à avaler les comprimés, informez-en votre médecin ou votre pharmacien.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'Harvoni n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Harvoni ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous prenez un antiacide, prenez-le au moins 4 heures avant ou au moins 4 heures après Harvoni.

Si vous prenez un inhibiteur de la pompe à protons, prenez-le au même moment qu'Harvoni. Ne le prenez pas avant Harvoni.

Si vous avez pris plus d'Harvoni que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement plus d'Harvoni que la dose recommandée, contactez immédiatement votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour demander conseil. Emportez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre Harvoni

Il est important de ne jamais oublier de prendre ce médicament.

Si, malgré tout, vous avez oublié de prendre une dose, déterminez la durée écoulée depuis votre dernière prise d'Harvoni:

• Si vous vous en rendez compte dans les 18 heures après l'heure de prise habituelle d'Harvoni, vous devez prendre le comprimé dès que possible. Prenez ensuite la dose suivante à l'heure prévue.
• Si vous vous en rendez compte plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle d'Harvoni, attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne prenez pas une double dose (deux doses proches l'une de l'autre).

Si vous vomissez après la prise d'Harvoni, cela peut modifier la quantité des principes actifs d'Harvoni dans votre sang. Ceci peut rendre Harvoni moins efficace.

• Si vous vomissez moins de 5 heures après la prise d'Harvoni, prenez un autre comprimé.
• Si vous vomissez plus de 5 heures après la prise d'Harvoni, il est inutile de prendre un autre comprimé: attendez l'heure de la prochaine prise.

N'arrêtez pas de prendre Harvoni

N'arrêtez pas de prendre ce médicament, sauf si votre médecin vous le dit. Il est très important que vous suiviez le cycle de traitement jusqu'au bout pour que le médicament puisse combattre votre infection par le virus de l'hépatite C de façon optimale.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Harvoni peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• maux de tête
• fatigue

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• nausées
• diarrhée
• insomnie
• éruption cutanée

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge

Autres effets secondaires possibles

• réactivation d'une infection par le virus de l'hépatite B

Autres effets indésirables observés avec les médicaments contenant du sofosbuvir:

• Très rare: éruption cutanée grave avec desquamation de la peau, fièvre, symptômes pseudo-grippaux et cloques douloureuses au niveau de la bouche, du nez, de la gorge et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Chaque flacon contient un agent déshydratant (Silicagel) qui doit être laissé dans le flacon pour protéger les comprimés. Le Silicagel est contenu dans un sachet ou un récipient séparé et ne doit pas être avalé.

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Remarques complémentaires

Les comprimés pelliculés d'Harvoni sont des comprimés de couleur orange, de forme oblongue et comportant l'inscription «GSI» gravée sur une face et «7985» sur l'autre face.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Harvoni?

1 comprimé pelliculé contient:

Principes actifs

90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir.

Excipients

Noyau du comprimé: copovidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), laque aluminique de jaune orangé S (E110).

Numéro d’autorisation

65331 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Harvoni? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 1x 28 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Harvoni e quando si usa?

Harvoni è una compressa che contiene i due principi attivi ledipasvir e sofosbuvir e che vengono somministrati per trattare l'infezione da virus dell'epatite C in adulti di età pari o superiore ai 18 anni.

L'epatite C è un'infezione del fegato causata da un virus. Questo medicamento agisce riducendo la quantità di virus dell'epatite C nell'organismo ed eliminando il virus dal sangue dopo un certo periodo di tempo.

Harvoni viene talvolta assunto insieme a un altro medicamento, la ribavirina.

È molto importante chei lei legga anche i foglietti illustrativi degli altri medicamenti che assumerà insieme ad Harvoni. Per qualsiasi dubbio sui suoi medicamenti, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Harvoni è ottenibile solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Harvoni?

Non assuma Harvoni in concomitanza con la rosuvastatina (un medicamento usato per trattare il colesterolo alto).

Non assuma Harvoni

• se è allergico al ledipasvir, al sofosbuvir o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.

Se ciò la riguarda, non assuma Harvoni e informi immediatamente il suo medico.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Harvoni?

Si rivolga al suo medico o al suo farmacista prima di prendere questo medicamento:

• se sta prendendo o ha preso negli ultimi mesi medicamenti con il principio attivo amiodarone per il trattamento del battito cardiaco irregolare, poiché può causare un rallentamento del battito del cuore con esito fatale. Il suo medico può considerare trattamenti alternativi se lei ha assunto questo medicamento. Se il trattamento con Harvoni è necessario, potrebbe essere sottoposto a monitoraggio cardiaco supplementare;
• se soffre di diabete mellito. Potrebbe essere necessario monitorare più attentamente il livello di zuccheri ematici e/o regolare i suoi medicamenti per il diabete dopo che avrà iniziato a prendere Harvoni. Alcuni pazienti hanno sofferto di un livello di zuccheri ematici diminuito dopo aver avviato il trattamento con medicamenti simili a Harvoni;
• se ha altri problemi al fegato oltre all'epatite C, ad esempio se è in attesa di un trapianto di fegato;
• se ha o ha avuto (in passato) epatite B, in quanto il suo medico potrebbe volerla monitorare più attentamente;
• se ha problemi ai reni. Si rivolga al suo medico o al suo farmacista se ha gravi problemi ai reni o se si sottopone a dialisi, perché gli effetti di Harvoni nei pazienti con gravi problemi renali non sono stati studiati completamente;
• se è in trattamento per l'infezione da HIV, in quanto il suo medico potrebbe volerla monitorare più attentamente.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• durante il trattamento, si manifestano segni di problemi al fegato come ad esempio:
  • nausea, vomito o dolori addominali
  • colorazione gialla della pelle o degli occhi
• sta assumendo o ha assunto negli ultimi mesi medicamenti per problemi cardiaci e durante il trattamento si manifestano:
  • battito cardiaco lento o irregolare, o disturbi del ritmo cardiaco
  • fiato corto o peggioramento di una condizione di fiato corto esistente
  • dolore al petto
  • stordimento
  • batticuore (palpitazioni)
  • semi-svenimento o svenimento

Assunzione di Harvoni con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicamento, compresi i medicamenti a base di erbe e i medicamenti ottenuti senza prescrizione medica. Se non è sicuro di poter assumere altri medicamenti, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Se assume medicamenti che fluidificano il sangue, i cosiddetti antagonisti della vitamina K, il suo medico potrà aumentare la frequenza delle analisi del sangue per controllare che la coagulazione avvenga correttamente.

Se assume medicamenti che sopprimono il sistema immunitario, il suo medico potrebbe dover aumentare la frequenza delle analisi del sangue.

Alcuni medicamenti non devono essere assunti con Harvoni:

• Non assuma alcun medicamento, tranne Harvoni, che contenga sofosbuvir, uno dei principi attivi contenuti in Harvoni.
• Non assuma rosuvastatina (un medicamento usato per il trattamento del colesterolo alto).
• I seguenti medicamenti non devono essere assunti insieme ad Harvoni:
  • rifampicina, rifapentina, rifabutina (antibiotici usati per trattare le infezioni inclusa la tubercolosi);
  • erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum, un medicamento a base di erbe usato per trattare la depressione);
  • amiodarone (usato per trattare il battito cardiaco irregolare);
  • carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, oxcarbazepina (medicamenti usati per trattare l'epilessia e prevenire le convulsioni).

L'assunzione di Harvoni con uno qualsiasi di questi medicamenti può ridurre l'efficacia di Harvoni o peggiorare gli effetti collaterali dei medicamenti.

Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo uno qualsiasi dei medicamenti indicati di seguito:

• tenofovir disoproxil fumarato, o qualsiasi medicamento contenente tenofovir disoproxil fumarato, usato per trattare l'infezione da HIV;
• digossina usata per trattare determinate malattie del cuore;
• dabigatran usato per fluidificare il sangue;
• simeprevir usato per trattare l'infezione da virus dell'epatite C;
• tipranavir usato per trattare l'infezione da HIV;
• statine usate per trattare il colesterolo alto.

L'assunzione di Harvoni con uno qualsiasi di questi medicamenti potrebbe ridurne l'efficacia o peggiorarne gli effetti collaterali. In alcuni casi potrebbe essere necessario che il suo medico le prescriva un medicamento diverso o modifichi di conseguenza la dose del medicamento che sta assumendo in associazione.

Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista se prende medicamenti usati per trattare l'ulcera gastrica, il bruciore di stomaco o il reflusso acido, ad esempio:

• antiacidi (come idrossido di alluminio/magnesio o carbonato di calcio). Questi medicamenti devono essere presi almeno 4 ore prima o 4 ore dopo Harvoni;
• inibitori della pompa protonica (come omeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo). Questi medicamenti devono essere presi contemporaneamente a Harvoni. Non prenda inibitori della pompa protonica prima di Harvoni. Il suo medico potrebbe prescriverle un medicamento diverso o modificare la dose del medicamento che sta assumendo;
• antagonisti dei recettori H₂ (come famotidina, cimetidina, nizatidina o ranitidina). Il suo medico potrebbe prescriverle un medicamento diverso o modificare la dose del medicamento che sta assumendo.

Questi medicamenti possono ridurre i livelli di ledipasvir nel sangue. Se sta assumendo uno di questi medicamenti, il suo medico le prescriverà un medicamento diverso per l'ulcera gastrica, il bruciore di stomaco o il reflusso acido, oppure le consiglierà come e quando prendere il medicamento in questione.

Analisi del sangue

Il suo medico effettuerà determinate analisi del sangue prima, durante e dopo il trattamento con Harvoni. In questo modo:

• il suo medico potrà decidere se deve assumere Harvoni e per quanto tempo;
• il suo medico potrà confermare che il trattamento è stato efficace e il virus dell'epatite C non è più presente nel suo organismo.

L'uso e la sicurezza di Harvoni nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Lattosio

Harvoni contiene 165 mg di lattosio monoidrato. Se il suo medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere Harvoni.

Coloranti azoici

Harvoni contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110). Questo colorante può causare reazioni allergiche.

Sodio

Harvoni contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Harvoni è essenzialmente «senza sodio».

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Harvoni sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Finora non è noto che l'assunzione di Harvoni comprometta la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine.

Harvoni può provocare stanchezza e mal di testa.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può assumere Harvoni durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è in stato di gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza chieda consiglio al suo medico prima di prendere questo medicamento.

A tutt'oggi non vi sono esperienze in merito all'assunzione di Harvoni da parte di donne in stato di gravidanza. A titolo precauzionale si sconsiglia l'assunzione di Harvoni durante la gravidanza. Chieda al suo medico o al suo farmacista ulteriori consigli in merito.

Harvoni viene a volte utilizzato con la ribavirina. La ribavirina può provocare danni al feto. È quindi molto importante che lei (o la sua partner) non inizi una gravidanza durante questo trattamento. Lei e il/la suo/a partner dovete utilizzare un doppio metodo anticoncezionale efficace durante e dopo il trattamento. Legga attentamente la sezione «Gravidanza» del foglietto illustrativo della ribavirina. Chieda al suo medico quale può essere un metodo anticoncezionale efficace adatto a lei.

Non allatti con latte materno durante il trattamento con Harvoni. Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir, i due principi attivi di Harvoni, passino nel latte materno.

Come usare Harvoni?

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

Dose raccomandata

La dose raccomandata per gli adulti è di una compressa una volta al giorno. Il suo medico le dirà per quanto tempo dovrà prendere Harvoni.

Deglutisca la compressa intera, con o senza cibo, senza masticarla, spezzarla o frantumarla perché ha un sapore molto amaro. Informi il suo medico o il suo farmacista se ha difficoltà a deglutire le compresse.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Harvoni nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Harvoni non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se sta assumendo un antiacido, lo prenda almeno 4 ore prima o almeno 4 ore dopo Harvoni.

Se sta assumendo un inibitore della pompa protonica, lo prenda contemporaneamente a Harvoni. Non lo prenda prima di Harvoni.

Se prende più Harvoni di quanto deve

Se accidentalmente assume una dose di Harvoni maggiore di quella raccomandata, consulti immediatamente il suo medico o il pronto soccorso più vicino. Porti con sé il flacone contenente le compresse, in modo da poter spiegare facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica l'assunzione di una dose di Harvoni

È importante non dimenticare alcuna dose di questo medicamento.

Se dimentica una dose, pensi a quanto tempo è passato da quando ha assunto Harvoni l'ultima volta:

• Se se ne accorge entro 18 ore dal momento in cui solitamente assume Harvoni, deve assumere la compressa il più presto possibile. Prenda quindi la dose successiva alla solita ora.
• Se se ne accorge soltanto dopo più di 18 ore dal momento in cui solitamente assume Harvoni, attenda e prenda la dose successiva alla solita ora. Non prenda una dose doppia (due dosi a breve distanza l'una dall'altra).

Se vomita dopo aver preso Harvoni, la quantità di principio attivo di Harvoni nel sangue potrebbe essere modificata. L'efficacia di Harvoni potrebbe quindi essere ridotta.

• Se vomita meno di 5 ore dopo aver assunto Harvoni, prenda un'altra compressa.
• Se vomita più di 5 ore dopo aver assunto Harvoni, non deve prendere un'altra compressa fino alla dose successiva alla solita ora.

Non interrompa il trattamento con Harvoni

Non interrompa il trattamento con questo medicamento a meno che non glielo abbia ordinato il suo medico. È molto importante completare l'intero ciclo di trattamento per consentire al medicamento di combattere in modo ottimale l'infezione da virus dell'epatite C.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Harvoni?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• mal di testa
• stanchezza

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• nausea
• diarrea
• insonnia
• eruzione cutanea

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola

Altri possibili effetti collaterali

• riattivazione di un'infezione da virus dell'epatite B

Altri effetti collaterali osservati con medicamenti contenenti sofosbuvir

• Molto raro: grave esantema della cute con desquamazione cutanea, febbre, sintomi simil-influenzali e vescicole dolorose in bocca, nel naso, in gola e nella zona genitale (sindrome di Stevens-Johnson).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Ogni flacone contiene l'agente essiccante gel di silice, che deve rimanere nel flacone per la protezione delle compresse. L'agente essiccante gel di silice è contenuto in una bustina o in un contenitore separato e non deve essere ingerito.

Restituisca alla sua farmacia i medicamenti non più utilizzati per lo smaltimento.

Ulteriori indicazioni

Le compresse rivestite con film di Harvoni sono di colore arancione, oblunghe, con la scritta «GSI» impressa su un lato e «7985» sull'altro lato.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Harvoni?

1 compressa rivestita con film contiene:

Principi attivi

90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: copovidone, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460i), croscarmellosa sodica (E468), silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E470b).

Film di rivestimento: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b), lacca alluminio giallo tramonto FCF (E110).

Numero dell’omologazione

65331 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Harvoni? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 1x 28 compresse rivestite con film.

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ledipasvir, Sofosbuvir.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Copovidon, Lactose-Monohydrat (165 mg), mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose‑Natrium (E468), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110) (0,3 mg).

Eine Filmtablette Harvoni enthält 4,8 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 90 mg Ledipasvir und 400 mg Sofosbuvir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Harvoni wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Harvoni soll nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Harvoni beträgt eine Tablette einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).

Therapiedauer

Die empfohlene Dauer der Behandlung mit Harvoni beträgt bei therapienaiven Patienten

• Ohne Zirrhose mit HCV RNA vor der Behandlung <6 Millionen I.E./ml: 8 Wochen
• Ohne Zirrhose mit HCV RNA vor der Behandlung ≥6 Millionen I.E./ml: 12 Wochen
• Mit Zirrhose: 12 Wochen

Bei therapieerfahrenen Patienten

• Ohne Zirrhose: 12 Wochen
• Mit Zirrhose: 12 Wochen*

* Bei diesen Patienten kann eine längere Behandlungsdauer von 24 Wochen erwogen werden, z.B. unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands, dem Grad der Zirrhose, Virustitern während der Behandlung, Ansprechraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabelle 9).

Patienten nach Lebertransplantation ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose

• Harvoni + Ribavirin^A für 12 Wochen*

* Der Nutzen einer Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin wurde in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 nicht gezeigt und wird nicht empfohlen. Der zusätzliche Nutzen einer Behandlung mit Harvoni und Ribavirin über 24 Wochen wurde nicht gezeigt.

Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus

• Harvoni + Ribavirin^A für 12 Wochen*

* Der Nutzen einer Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin wurde in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 nicht gezeigt und wird nicht empfohlen. Der zusätzliche Nutzen einer Behandlung mit Harvoni und Ribavirin über 24 Wochen wurde nicht gezeigt.

^A Ribavirin-Dosis gewichtsabhängig (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg), oral angewendet, in zwei Teildosen aufgeteilt, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Bei Patienten mit Child‑Pugh‑Turcotte (CPT)-Klasse‑C-Zirrhose vor Transplantation und Patienten mit CPT-Klasse‑B‑ oder –C‑Zirrhose nach Transplantation ist die empfohlene Anfangsdosis Ribavirin 600 mg. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000 mg (Patienten mit einem Gewicht <75 kg) bzw. 1200 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥75 kg) erhöht werden. Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe die Fachinformation für Ribavirin.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Turcotte[CPT]‑Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni zusammen mit Ribavirin wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose bestimmt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Harvoni kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.

Bei Erbrechen innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 5 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS‑331007, die vermuten lassen, dass der grösste Teil der Dosis von Harvoni innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Harvoni soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Sofosbuvir enthalten.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Harvoni behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Harvoni eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin zu Rate zu ziehen ist.

Erneute Behandlung mit Ledipasvir

Die Wirksamkeit von Ledipasvir als Teil eines Wiederbehandlungsregimes bei Patienten mit vorheriger Exposition und Resistenzselektion gegenüber einem NS5A-Inhibitor ist nicht erwiesen.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Harvoni kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, bei denen Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.

Anwendung zusammen mit starken P‑gp‑Induktoren

Arzneimittel, die starke P‑Glykoprotein(P‑gp)‑Induktoren sind (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin und Phenytoin), können zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Harvoni vermindert werden kann. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Harvoni angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Anwendung zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Regimen zur antiretroviralen Behandlung von HIV

Für Harvoni konnte gezeigt werden, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, wenn es im Rahmen eines HIV‑Behandlungsregimes, das Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, angewendet wird. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Anwendung von Harvoni mit Tenofovirdisoproxilfumarat sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung.

Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.

Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Arzneimittels.

Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Stribild wird nicht empfohlen.

Anwendung zusammen mit Statinen

Eine gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration des Statins führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse einhergeht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Harvoni mit Statinen ist Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 könnte nach Therapiebeginn mit Harvoni der Blutglukosespiegel sinken. Der Einfluss von Harvoni auf den Blutzuckerspiegel kann zu einer symptomatischen Hypoglykämie führen. Blutglukosespiegel sollten insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Harvoni bei einem Patienten begonnen wird.

Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis‑B‑Virus)

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Bei Patienten mit HCV-/HBV-Koinfektion, die eine Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika erhielten oder abgeschlossen hatten und die keine antivirale Therapie gegen HBV erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung gemeldet. Einige Fälle führten zu einer fulminanten Hepatitis, zu Leberversagen und zum Tod. Solche Fälle wurden bei HBsAg-positiven Patienten wie auch bei Patienten mit serologischem Hinweis auf eine abgeheilte HBV-Infektion (d.h. HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv) beobachtet. Eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhalten haben. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika kann bei diesen Patienten erhöht sein.

Eine HBV-Reaktivierung ist durch einen plötzlichen Anstieg der HBV-Replikation gekennzeichnet, der sich in einer schnellen Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration äussert. Bei Patienten mit abgeheilter HBV-Infektion kann es zum Wiederauftreten von HBsAg kommen. Die Reaktivierung der HBV-Replikation kann von einer Hepatitis begleitet sein, d.h. es kann zu einem Anstieg der Aminotransferase-Konzentrationen und, in schweren Fällen, zu einem Anstieg der Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen und zum Tod kommen.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Harvoni wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht erwiesen ist.

Hilfsstoffe

Harvoni enthält 165 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Harvoni enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen. 

Harvoni enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Harvoni ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Da Harvoni Ledipasvir und Sofosbuvir enthält, kann es unter Behandlung mit Harvoni zu allen Interaktionen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe nachgewiesen wurden.

Wirkung von Harvoni auf andere Arzneimittel

Ledipasvir ist ein In‑vitro‑Inhibitor des Wirkstofftransporters P‑gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und kann die intestinale Aufnahme gleichzeitig verabreichter Substrate dieser Transporter erhöhen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Harvoni

Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P‑gp und des BCRP, GS‑331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke P‑gp-Induktoren sind (z.B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Harvoni vermindert wird, und sollten nicht zusammen mit Harvoni angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die P‑gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS‑331007 kommt; Harvoni kann gleichzeitig mit P‑gp- und/oder BCRP‑Inhibitoren angewendet werden.

Klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen mit Harvoni, die über CYP- oder UGT1A1‑Enzyme vermittelt werden, sind nicht zu erwarten.

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Harvoni verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.

Wirkung einer Therapie mit Direct Acting Antivirals (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden

Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.

Interaktionen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln

Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%‑Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste‑Quadrate‑Mittelwerte [geometric least‑squares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Harvoni oder mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen von Harvoni (Ledipasvir und Sofosbuvir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Harvoni auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln

^a. Mittleres Verhältnis (90%‑KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.

^b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

^c. Verabreicht als Harvoni.

^d. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70‑143%.

^e. Dies sind Wirkstoffe einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.

^f. Diese Studie wurde unter gleichzeitiger Anwendung zweier weiterer direkt wirkender antiviraler Mittel durchgeführt.

^g. Die Auswirkungen von Harvoni auf Atazanavir und Ritonavir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat sind vergleichbar.

^h. Es ist zu erwarten, dass die Auswirkungen von Harvoni auf (mit Ritonavir geboostetem) Darunavir, (mit Ritonavir geboostetem) Lopinavir und Dolutegravir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat vergleichbar sind.

^i. Bioäquivalenz‑/Äquivalenz‑Intervall 80‑125%.

^j. Bei Patienten mit Status nach Lebertransplantation mit und ohne verschiedene Schweregrade von Leberzirrhose im Transplantat in den klinischen Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt. Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Ende der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ledipasvir, Sofosbuvir oder Harvoni bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Wirkungen von Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Harvoni während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ledipasvir oder Sofosbuvir und dessen Metabolite in die menschliche Muttermilch übertreten.

Pharmakokinetische Daten am Tier weisen auf einen Übergang von Ledipasvir oder Sofosbuvirmetaboliten in die Milch hin (siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Harvoni während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Bei Anwendung von Harvoni in Kombination mit Ribavirin ist im Hinblick auf dessen Nebenwirkungspotenzial vor Einleitung der Therapie abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Harvoni, Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei der Behandlung mit Harvoni im Rahmen klinischer Studien Müdigkeit und Kopfschmerzen berichtet wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Sicherheit von Harvoni beruht auf gepoolten Daten aus drei klinischen Phase‑3‑Studien mit 215, 539 und 326 Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden, sowie mit 216, 328 bzw. 328 Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang eine Kombinationstherapie mit Harvoni + Ribavirin erhielten. Diese Studien enthielten keine Kontrollgruppe, die nicht Harvoni erhielt.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen dauerhaft absetzten, betrug 0%, <1% und 1% der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden, sowie <1%, 0% und 2% der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang eine Kombinationstherapie mit Harvoni + Ribavirin erhielten.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Therapie mit Harvoni

Bei der Behandlung mit Harvoni wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen (alle Schweregrade), die in ≥5% der Patienten bei 8-, 12- oder 24‑wöchiger Behandlung mit Harvoni aufgetreten sind

Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation

Das Sicherheitsprofil von Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und dekompensierter Lebererkrankung und/oder nach einer Lebertransplantation wurde in zwei offenen Studien (SOLAR‑1 und SOLAR‑2, n = 314) untersucht. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder nach einer Lebertransplantation, die Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin erhielten, wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit den erwarteten klinischen Folgen einer Lebertransplantation und/oder einer dekompensierten Lebererkrankung bzw. mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Harvoni und/oder Ribavirin überein.

Die zwei offenen Studien (SOLAR‑1 und SOLAR‑2) enthielten jeweils auch einen weiteren Arm mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen. Grad 3 und 4 unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, wurden in Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die mit Ledipasvir/Sofosbuvir über 24 Wochen behandelt wurden, häufiger beobachtet.

Eine Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen wird deshalb neben fehlendem therapeutischen Nutzen nicht empfohlen.

Während der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin sank die Hämoglobinkonzentration bei 38% der Patienten auf <10 g/dl bzw. bei 14% auf <8,5 g/dl. Ribavirin wurde von 12% der Patienten abgesetzt.

Bei 7% der Patienten mit Lebertransplantat kam es basierend auf einer Verbesserung der Organfunktion zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven Therapie. Bei 29% der Patienten mit Lebertransplantat kam es zudem wegen Anpassungen der Klinik internen Anleitungen zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven Therapie.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Ledipasvir/Sofosbuvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

In einer 12-wöchigen nicht-kontrollierten Studie (Studie 4063) wurde die Sicherheit von Harvoni bei 95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS‑331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.

Blutwertveränderungen

Anstieg des Bilirubins: Ein Anstieg des Bilirubins auf mehr als 1,5× ULN (upper limit of normal) wurde in 3%, <1% und 2% der mit Harvoni über 8, 12 bzw. 24 Wochen behandelten Patienten beobachtet.

Anstieg der Lipase: Vorübergehende, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3× ULN wurden in <1%, 2% und 3% der mit Harvoni über 8, 12 bzw. 24 Wochen behandelten Patienten beobachtet.

Kreatinkinase: Die Kreatinkinase wurde in Phase‑3‑Studien mit Harvoni nicht bestimmt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase (Grad 3 oder 4) wurden zuvor in anderen klinischen Studien bei Patienten festgestellt, die mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon/Ribavirin behandelt wurden.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten (<1/10’000): Stevens-Johnson-Syndrom.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Es wurden Fälle von erhöhter HBV-Replikation während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virustatika berichtet. Eine HBV-Reaktivierung kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen oder zum Tod führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Angioödem: selten.

Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Harvoni wurden einige Fälle von Angioödem gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der HCV infizierten Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-2 und 3 Studien mit Harvoni behandelt wurden. In diesen Studien wurde ein Fall (1/5988, Treatment-Emergent-Adverse-Event) von Angioödem beobachtet.

Hautausschläge: häufig.

Teilweise schwerwiegende, mit Blasen oder Angioödem-artigen Schwellungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchsten dokumentierten Dosen waren für Ledipasvir 120 mg zweimal täglich über 10 Tage und für Sofosbuvir eine Einzeldosis von 1200 mg. In diesen Studien mit gesunden Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Harvoni. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Harvoni beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Ledipasvir, da Ledipasvir in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden ist. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS‑331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53% wirksam entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AP51

Wirkungsmechanismus

Ledipasvir ist ein HCV‑Inhibitor, der auf das HCV‑NS5A‑Protein abzielt, das sowohl für die RNA‑Replikation als auch den Zusammenbau von HCV‑Virionen erforderlich ist. Eine biochemische Bestätigung der NS5A‑Inhibition durch Ledipasvir ist derzeit nicht möglich, da NS5A keine enzymatische Funktion besitzt. In‑vitro‑Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Ledipasvir darstellt.

Sofosbuvir ist ein pan‑genotypischer Hemmer der RNA‑abhängigen RNA‑Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS‑461203) von der NS5B‑Polymerase in die HCV‑RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS‑461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B‑Polymerase der HCV‑Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC₅₀) zwischen 0,7 und 2,6 μM. GS‑461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA‑ und RNA‑Polymerasen noch die mitochondriale RNA‑Polymerase.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität

In HCV‑Replikon‑Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC₅₀) von Ledipasvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a und 1b jeweils 0,031 nM bzw. 0,004 nM. Die mittlere EC₅₀ ± SD von Ledipasvir gegen chimäre Replikons, die NS5A‑Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,022 ± 0,014 nM für Genotyp 1a (n = 30) und 0,006 ± 0,001 nM für Genotyp 1b (n = 3). Darüber hinaus besitzt Ledipasvir eine antivirale Aktivität unterschiedlicher Stärke gegen Replikons der Genotypen 2 bis 6 mit EC₅₀‑Werten von 21‑249 nM (Genotyp 2a), 16‑230 nM (Genotyp 2b), 168 nM (Genotyp 3a), 0,39 nM (Genotyp 4a), 0,60 nM (Genotyp 4d), 0,15 nM (Genotyp 5a), 1,1 nM (Genotyp 6a) und 264 nM (Genotyp 6e). Die Zugabe von 40% Humanserum verminderte die antivirale Aktivität von Ledipasvir gegen HCV‑Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 12.

In HCV‑Replikon-Tests betrugen die EC₅₀‑Konzentrationen von Sofosbuvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 40, 110, 50, 50 bzw. 40 nM. Die EC₅₀‑Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b‑Replikons, die die NS5B‑Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 14 bis 15 nM. Die mediane EC₅₀ von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B‑Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 62 nM für Genotyp 1a (Bereich 29‑128 nM, n = 67), 102 nM für Genotyp 1b (Bereich 45‑170 nM, n = 29), 29 nM für Genotyp 2 (Bereich 14‑81 nM, n = 15) und 81 nM für Genotyp 3a (Bereich 24‑181 nM, n = 106). Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.

Resistenz

In Zellkultur

In Zellkulturen wurden HCV‑Replikons der Genotypen 1a und 1b mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir war sowohl beim Genotyp 1a als auch 1b mit der primären NS5A‑Substitution Y93H verbunden. Darüber hinaus entwickelte sich in den Replikons des Genotyps 1a eine Q30E‑Substitution. Die gezielte Mutagenese der Y93H‑Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30E‑Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC₅₀ um mehr als das 1000‑fache).

In Zellkulturen wurden HCV‑Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B‑Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T‑Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2‑ bis 18‑fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS‑461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T‑Substitution exprimierenden NS5B‑Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp‑NS5B‑Polymerase vermindert, was sich durch einen 8‑ bis 24‑fachen Anstieg der IC₅₀ zeigte.

In klinischen Studien

In einer gepoolten Analyse von Patienten, die Harvoni in Phase‑3‑Studien erhielten, waren 37 Patienten (29 mit Genotyp 1a und 8 mit Genotyp 1b) aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV‑RNA‑Konzentration >1000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. NS5A- und NS5B‑Tiefensequenzierungsdaten (Assay‑Cutoff: 1%) nach Studienbeginn lagen für 37/37 bzw. 36/37 Patienten vor.

Mit Resistenz assoziierte Varianten (RAV) von NS5A wurden nach Studienbeginn in Isolaten von 29/37 Patienten beobachtet, die kein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virological response) erreichten. Unter den 29 Patienten mit Genotyp 1a, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 22/29 Patienten (76%) eine oder mehrere NS5A‑RAV an den Positionen K24, M28, Q30, L31, S38 und Y93, während die übrigen 7/29 Patienten zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A‑RAV aufwiesen. Die häufigsten Varianten waren Q30R, Y93H und L31M. Unter den 8 Patienten mit Genotyp 1b, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 7/8 Patienten (88%) eine oder mehrere NS5A‑RAV an den Positionen L31 und Y93, während bei 1 der 8 Patienten zu diesem Zeitpunkt keine NS5A‑RAV festgestellt wurden. Die häufigste Variante war Y93H. Von den 8 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A‑RAV vorlagen, erhielten 7 Patienten eine 8‑wöchige Behandlung (n = 3 mit Harvoni; n = 4 mit Harvoni + Ribavirin) und 1 Patient eine 12‑wöchige Behandlung mit Harvoni. In Phänotyp‑Analysen zeigte sich in den nach Studienbeginn untersuchten Isolaten von Patienten, die zum Zeitpunkt des Versagens NS5A‑RAV aufwiesen, eine um das 20- bis mindestens 243‑fache (höchste untersuchte Dosis) reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir. Die gezielte Mutagenese der Y93H‑Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30R‑ und L31M‑Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC₅₀ um das 500‑ bis 1677‑fache).

Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach Transplantation oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung entweder vor oder nach Transplantation (SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien) war ein Rezidiv assoziiert mit dem Nachweis einer oder mehrerer NS5A‑RAVs: K24R, M28T, Q30R, H58D und Y93H/C bei 7/9 Patienten mit Genotyp 1a und L31M, Y93H/N bei 5/5 Patienten mit Genotyp 1b. Zum Zeitpunkt des Rezidivs wurde folgende Häufigkeit der RAVs festgestellt: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) und M28T K24R, R30Q, H58D, L31M und Y93N (jeweils 7%). Bei einem Patienten wurde während der Vorbehandlung M28V mit geringer Häufigkeit (2,4%) beobachtet, bei der Nachbehandlung jedoch nicht beobachtet.

Eine NS5B-Substitution E237G wurde zum Zeitpunkt des Rezidivs bei 3 Patienten (1 Patient mit Genotyp 1b und 2 Patienten mit Genotyp 1a) in den Phase-3-Studien (ION-3, ION-1 und ION-2) und bei 1 Patient mit einer Infektion vom Genotyp 1a in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien festgestellt. Die E237G-Substitution zeigte eine 1,3-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir im Genotyp-1a-Replikon-Test. Die klinische Relevanz dieser Substitution ist derzeit nicht bekannt.

Die mit einer Sofosbuvir‑Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B wurde in den Phase‑3‑Studien in keinem Isolat von Patienten mit virologischem Versagen gefunden. Allerdings wurde die NS5B‑S282T‑Substitution in Kombination mit den NS5A‑Substitutionen L31M, Y93H und Q30L bei einem Patienten festgestellt, bei dem es in einer Phase‑2‑Studie [LONESTAR] nach 8‑wöchiger Behandlung mit Harvoni zu virologischem Versagen gekommen war.

Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV‑Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis

Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen. In der gepoolten Analyse der Phase‑3‑Studien wiesen 318/1947 Patienten (16%) zu Studienbeginn bereits NS5A‑RAV auf, die unabhängig vom Subtyp durch Populations- oder Tiefensequenzierung identifiziert wurden. Bei Patienten, bei denen es in den Phase‑3‑Studien zu einem Rezidiv kam, waren zu Studienbeginn NS5A‑RAV überrepräsentiert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Wenn NS5A‑Substitutionen entsprechend der Änderung der EC₅₀ gegenüber dem Wildtyp gruppiert wurden, erreichten 4/4 der therapieerfahrenen Patienten (100%) mit jeglicher NS5A‑RAV, welche in vitro eine ≤100‑fache Resistenz bewirkt, nach einer 12‑wöchigen Behandlung mit Harvoni eine SVR. In der Gruppe von therapieerfahrenen Patienten mit jeglicher NS5A‑RAV, die eine >100‑fache Resistenz bewirkt, erreichten 9/13 Patienten (69%) nach einer 12‑wöchigen Behandlung mit Harvoni eine SVR. Die Gruppe von NS5A‑RAV, die eine >100‑fache Veränderung bewirkte und bei Patienten festgestellt wurde, umfasste Substitutionen in Genotyp 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) oder in Genotyp 1b (Y93H). Der Anteil dieser NS5A‑RAV, die zu Studienbeginn mittels Tiefensequenzierung beobachtet wurden, variierte von sehr niedrig (Assay‑Cutoff: 1%) bis hoch (Hauptanteil der Population im Plasma).

Mittels Populations- oder Tiefensequenzierung wurde in den Phase‑3‑Studien zu Studienbeginn bei keinem Patienten in der NS5B‑Sequenz die mit Sofosbuvir‑Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Eine SVR wurde bei allen 24 Patienten erreicht (n = 20 mit L159F+C316N; n = 1 mit L159F; n = 3 mit N142T), bei denen zu Studienbeginn mit Resistenz gegen NS5B‑Nukleosidinhibitoren assoziierte Varianten vorlagen.

Kreuzresistenz

Ledipasvir war vollständig aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Ledipasvir‑Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A vollständig empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Ledipasvir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere Klassen direkt wirkender antiviraler Mittel mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B‑Inhibitoren und NS3‑Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. NS5A‑Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber Ledipasvir bewirken, können die antivirale Aktivität anderer NS5A‑Inhibitoren reduzieren. Die Wirksamkeit von Harvoni ist nicht erwiesen bei Patienten, die zuvor auf andere Behandlungsregime, die einen NS5A‑Inhibitor enthalten, nicht angesprochen haben.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) wurde in drei offenen Phase‑3‑Studien mit den verfügbaren Daten von insgesamt 1950 Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei Phase‑3‑Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION‑3), eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION‑1) sowie eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten nach Versagen einer vorherigen Interferon‑basierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV‑Proteaseinhibitor (ION‑2). Die Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase‑3‑Studien wurde die Wirksamkeit von Harvoni mit oder ohne Ribavirin untersucht.

Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt. Die HCV‑RNA‑Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV‑Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Die SVR war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV‑Heilungsrate bestimmt wurde, und war definiert als HCV‑RNA‑Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende.

Therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose – ION‑3 (Studie 0108) – Genotyp 1

In ION‑3 wurden eine 8‑wöchige Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin sowie eine 12‑wöchige Behandlung mit Harvoni bei therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten mit CHC vom Genotyp 1 untersucht. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen, wobei eine Stratifizierung nach HCV‑Genotyp (1a versus 1b) erfolgte.

Tabelle 3 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION‑3‑Studie.

Tabelle 3: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION‑3‑Studie

^a. Ein Patient in der Gruppe der 8‑wöchigen LDV/SOF-Behandlung hatte keinen bestätigten Genotyp 1‑Subtyp.

^b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

^c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir‑Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.

Tabelle 4 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen der ION‑3‑Studie.

Tabelle 4: Ansprechraten in der ION‑3‑Studie

^a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).

Die 8‑wöchige Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin war der 8‑wöchigen Behandlung mit Harvoni und Ribavirin (Behandlungsunterschied 0,9%; 95%‑Konfidenzintervall: ‑3,9% bis 5,7%) sowie der 12‑wöchigen Behandlung mit Harvoni (Behandlungsunterschied ‑2,3%; 97,5%‑Konfidenzintervall: ‑7,2% bis 2,5%) nicht unterlegen. Bei Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration <6 Millionen I.E./ml zu Studienbeginn betrug die SVR 97% (119/123) nach 8‑wöchiger Behandlung mit Harvoni und 96% (126/131) nach 12‑wöchiger Behandlung mit Harvoni.

Tabelle 5 zeigt die Rezidivraten nach Viruslast zu Studienbeginn.

Tabelle 5: Rezidivraten nach Viruslast zu Studienbeginn in der ION‑3‑Studie

^a. HCV‑RNA‑Werte wurden mit Hilfe des Roche TaqMan Assay bestimmt; der HCV‑RNA-Wert eines Patienten kann bei jeder Visite variieren.

Therapienaive Erwachsene mit oder ohne Zirrhose – ION‑1 (Studie 0102) – Genotyp 1

Bei ION‑1 handelt es sich um eine gegenwärtig laufende, randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12‑ und 24‑wöchigen Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin bei 865 therapienaiven Patienten mit CHC vom Genotyp 1 einschliesslich Patienten mit Zirrhose (1:1:1:1‑Randomisierung). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose sowie nach HCV‑Genotyp (1a versus 1b). Die Zwischenanalyse des primären Endpunkts hinsichtlich der SVR umfasste alle Patienten, die in die Gruppen mit 12‑wöchiger Behandlung aufgenommen wurden (n = 431). Die SVR‑Raten für alle Patienten, die in die Gruppen mit 24‑wöchiger Behandlung aufgenommen wurden (n = 434), standen zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung noch nicht zur Verfügung.

Tabelle 6 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION‑1‑Studie.

Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION‑1‑Studie

^a. Vier Patienten in der Gruppe der 12‑wöchigen LDV/SOF-Behandlung und ein Patient in der Gruppe der 12‑wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung hatten keinen bestätigten Genotyp 1‑Subtyp.

^b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

^c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir‑Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.

Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin über 12 Wochen der ION‑1-Studie.

Tabelle 7: Ansprechraten in der ION‑1-Studie

^a. Ein Patient wurde aus der Gruppe der 12‑wöchigen LDV/SOF‑Behandlung ausgeschlossen, da der Patient mit CHC vom Genotyp 4 infiziert war.

^b. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^c. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).

^d. Patienten mit fehlendem Zirrhose-Status wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.

Therapieerfahrene Erwachsene mit oder ohne Zirrhose – ION‑2 (Studie 0109) – Genotyp 1

ION‑2 war eine randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12‑ bzw. 24‑wöchigen Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin (1:1:1:1‑Randomisierung) bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose nach Versagen einer vorherigen Interferon-basierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV‑Proteaseinhibitor. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose, nach HCV‑Genotyp (1a versus 1b) sowie nach dem Ansprechen auf die vorherige HCV‑Therapie (Rezidiv/Breakthrough versus Non-Response).

Tabelle 8 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION‑2‑Studie.

Tabelle 8: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION‑2‑Studie

^a. Bei einem Patienten in der Gruppe der 24‑wöchigen LDV/SOF-Behandlung und einem Patienten in der 24‑wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung lag ein Versagen einer vorherigen Therapie mit einem nicht-pegylierten Interferon vor.

^b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

^c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir‑Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.

Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen der ION‑2‑Studie.

Tabelle 9: Ansprechraten in der ION‑2-Studie

^a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.

^b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).

^c. Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus dieser Subgruppen‑Analyse ausgeschlossen.

^d. Metavir‑Score = 4 oder Ishak‑Score ≥5 nach Leberbiopsie, oder FibroTest‑Score von >0,75 und (APRI) von >2.

Tabelle 10 zeigt Rezidivraten ausgewählter Subgruppen nach 12‑wöchigem Behandlungsregime (mit oder ohne Ribavirin) (siehe auch vorherigen Abschnitt «Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV‑Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis»). Bei nicht zirrhotischen Patienten traten Rezidive nur bei Anwesenheit von NS5A‑RAV zu Studienbeginn und während der Therapie mit Harvoni ohne Ribavirin auf. Bei zirrhotischen Patienten traten Rezidive bei beiden Behandlungsregimen und bei Fehlen bzw. Vorliegen von NS5A‑RAV zu Studienbeginn auf.

Tabelle 10: Rezidivraten ausgewählter Subgruppen in der ION‑2‑Studie

^a. Alle 4 nicht zirrhotischen Patienten mit Rezidiv wiesen mit Resistenz assoziierte NS5A‑Polymorphismen zu Studienbeginn auf.

^b. Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus der Analyse ausgeschlossen.

^c. Analysen schlossen mit Resistenz assoziierte NS5A‑Polymorphismen ein, die eine >2,5‑fache Veränderung in der EC₅₀ bewirkten (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T und Y93C/F/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a und L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K und Y93C/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b).

^d. Bei einem Patienten, bei dem die Viruslast am Ende der Behandlung < LLOQ war, lagen keine NS5A‑Daten zu Studienbeginn vor, weshalb er aus der Analyse ausgeschlossen wurde.

Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation – SOLAR‑1 und SOLAR-2 (Studien GS-US-337-0123 und GS-US-337-0124)

SOLAR‑1 und SOLAR-2 waren zwei offene klinische Studien, in denen eine 12- und 24-wöchige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 4 nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter Lebererkrankung untersucht wurde. Das Studiendesign war in beiden Studien identisch. Die Patienten wurden je nach Lebertransplantationsstatus und Schweregrad der Leberfunktionsstörung (siehe Tabelle 11) einer von sieben Gruppen zugewiesen. Patienten mit einem CPT-Score >12 wurden ausgeschlossen. In jeder Gruppe wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1 in die Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen randomisiert. Die Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, sind nachfolgend beschrieben. Für die Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 24 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, konnte kein zusätzlicher Nutzen im Vergleich zu 12 Wochen Therapiedauer gezeigt werden, so dass eine Therapie über 24 Wochen nicht indiziert ist. Die Untergruppe mit insgesamt 42 Patienten mit HCV Infektion vom Genotyp 4 in beiden Studien und Gruppen zusammen (12 und 24 Wochen) ist für robuste Aussagen nicht gross genug.

Das mediane Alter der 314 Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, betrug 58 Jahre (Bereich: 27 bis 78 Jahre); 76% der Patienten waren männlich; 92% waren weiss; der mittlere BMI (Body Mass Index) betrug 29 kg/m² (Bereich: 18 bis 49 kg/m²); bei 76% hatte eine vorherige HCV-Therapie versagt. 72% bzw. 28% der Patienten mit dekompensierter Zirrhose (vor oder nach Transplantation) gehörten zur CPT-Klasse B und C beim Screening, 23% hatten einen MELD (Model for End Stage Liver Disease)-Score von über 15.

Tabelle 11: Ansprechraten der GT1-Patienten in den SOLAR‑1‑ und SOLAR-2-Studien (GS-US-337-0123 und GS-US-337-0124)

^a. Fünf Patienten, die vor Woche 12 nach Behandlungsende eine Transplantation erhielten und eine HCV-RNA < LLOQ bei der letzten Messung vor der Transplantation aufwiesen, wurden ausgeschlossen.

^b. Zwei Patienten, die keine dekompensierte Zirrhose hatten und auch keine Lebertransplantation erhalten hatten, wurden ausgeschlossen, weil sie die Einschlusskriterien für keine der Behandlungsgruppen erfüllten.

^c. CPT = Child‑Pugh‑Turcotte, FCH = fibrosierende cholestatische Hepatitis. CPT A = CPT‑Score 5‑6 (kompensiert), CPT B = CPT‑Score 7‑9 (dekompensiert), CPT C = CPT‑Score 10‑12 (dekompensiert).

Eine post-hoc Analyse von transplantierten Patienten aus SOLAR 1 und SOLAR-2 ohne multivariate Korrektur von anderen baseline Faktoren, die nach der Lebertransplantation mit Cyclosporin therapiert wurden, zeigten 100% SVR (96 von 96), während in der Tacrolimus-Gruppe 93,2% SVR (288 von 309) erzielt wurden (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-334-0154 und GS-US-337-4063

Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 HCV-infizierten Patienten vom Genotyp 1 mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, untersucht wurde. Zu Studienbeginn hatten 2 Patienten (11%) eine Zirrhose und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min (Bereich: 9,0 – 39,6 ml/min). Die SVR-Rate betrug 100% (18/18).

Studie 4063 war eine offene dreiarmige klinische Studie, in der die Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir über 8, 12 und 24 Wochen bei insgesamt 95 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) oder 6 (2%) und dialysepflichtiger ESRD untersucht wurde: 45 therapienaive HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1 ohne Zirrhose wurden über 8 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt; 31 therapieerfahrene HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1 und therapienaive oder therapieerfahrene HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 2, 5 und 6 ohne Zirrhose wurden über 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt; 19 HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1, 2 und 4 mit kompensierter Zirrhose wurden über 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt. Zu Studienbeginn, hatten 20% der insgesamt 95 Patienten eine Zirrhose, 22% waren therapieerfahren, 21% hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92% waren hämodialysepflichtig und 8% erhielten eine Peritonealdialyse; die mittlere Dauer der Dialyse betrug 11,5 Jahre (Bereich: 0,2 bis 43 Jahre). Die SVR-Raten der 8-, 12- und 24-wöchigen Behandlungsgruppen betrugen insgesamt 93% (42/45), 100% (31/31), bzw. 79% (15/19). Von den 7 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte keiner ein virologisches Versagen oder ein Rezidiv.

Andere HCV‑Genotypen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni wurde bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 2, 3, 4, 5 oder 6 nicht erwiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Harvoni an HCV‑infizierte Patienten wurde die mediane Spitzen‑Plasmakonzentration von Ledipasvir 4,0 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Sofosbuvir wurde rasch absorbiert und die medianen Spitzen‑Plasmakonzentrationen wurden ~1 Stunde nach Verabreichung erreicht. Die mediane Spitzen‑Plasmakonzentration von GS‑331007 wurde 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet.

Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCV‑infizierten Patienten betrugen die geometrischen Mittelwerte der AUC_0‑24 im Steady‑State von Ledipasvir (n = 2113), Sofosbuvir (n = 1542) und GS‑331007 (n = 2113) 7290, 1320 bzw. 12'000 ng•h/ml. Die C_max im Steady‑State von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS‑331007 betrug 323, 618 bzw. 707 ng/ml. Die AUC_0‑24 und C_max von Sofosbuvir und GS‑331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV‑Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 191) lagen die AUC_0‑24 und C_max von Ledipasvir bei HCV‑infizierten Patienten um 24% bzw. 32% niedriger. Die AUC von Ledipasvir verhält sich im Dosisbereich von 3 bis 100 mg proportional zur Dosis. Nach Verabreichung einer Dosis von 100 mg bzw. 360 mg Ledipasvir wurden vergleichbare Expositionen erreicht. Die AUC von Sofosbuvir und GS‑331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.

Einfluss von Nahrung

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von Harvoni mit einer moderat fetthaltigen oder einer fettreichen Mahlzeit die AUC_0‑inf von Sofosbuvir um ungefähr das 2‑fache, während es auf die C_max von Sofosbuvir keine signifikante Auswirkung hatte. Die Exposition gegenüber GS‑331007 und Ledipasvir wurde durch keine der beiden Mahlzeittypen verändert. Harvoni kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Ledipasvir ist im humanen Plasma zu >99,8% an Proteine gebunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 90 mg [¹⁴C]‑Ledipasvir an gesunde Probanden lag das Blut‑Plasma‑Verhältnis der [¹⁴C]‑Radioaktivität im Bereich von 0,51 bis 0,66.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61‑65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS‑331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [¹⁴C]‑Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut‑Plasma‑Verhältnis der [¹⁴C]‑Radioaktivität ungefähr 0,7.

Metabolismus

In vitro wurde keine nachweisbare Metabolisierung von Ledipasvir über humanes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 beobachtet. Es liegen Hinweise auf eine langsame oxidative Metabolisierung durch einen unbekannten Mechanismus vor. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 90 mg [¹⁴C]‑Ledipasvir war die systemische Exposition nahezu ausschliesslich auf die Muttersubstanz zurückzuführen (>98%). Zudem wird im Stuhl hauptsächlich unverändertes Ledipasvir wiedergefunden.

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid‑Analogon‑Triphosphat GS‑461203 umgewandelt. Der aktive Metabolit kann nicht im Plasma bestimmt werden. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A oder die Carboxylesterase 1, sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin‑Triade‑Nukleotid‑bindende Protein 1, gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid‑Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid‑Metaboliten GS‑331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. In Bezug auf Harvoni macht GS‑331007 ungefähr 85% der systemischen Gesamtexposition aus.

Elimination

Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 90 mg [¹⁴C]‑Ledipasvir wurden im Mittel insgesamt 87% der [¹⁴C]‑Radioaktivität im Stuhl und Urin wiedergefunden, wobei sich der Grossteil der radioaktiven Dosis im Stuhl wiederfand (86%). Unverändertes Ledipasvir, das mit dem Stuhl ausgeschieden wurde, war im Mittel für 70% der verabreichten Dosis verantwortlich, während 2,2% der Dosis auf den oxidativen Metaboliten M19 entfielen. Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung von unverändertem Ledipasvir als einen Haupteliminationsweg hin, während die renale Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt (ungefähr 1%). Die mediane terminale Halbwertszeit von Ledipasvir bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Harvoni im Nüchternzustand betrug 47 Stunden.

Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [¹⁴C]‑Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir‑Dosis bestand aus GS‑331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS‑331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Nach Verabreichung von Harvoni betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS‑331007 27 Stunden betrug.

Weder Ledipasvir noch Sofosbuvir sind Substrate für die hepatischen Transporter, den organischen Kationentransporter (OCT) 1, die Organo‑Anion‑Transporter (OATP) 1B1 oder OATP1B3. GS‑331007 ist kein Substrat für renale Transporter einschliesslich Organo‑Anion‑Transporter (OAT) 1 oder OAT3 oder OCT2.

Potenzielle Auswirkungen von Harvoni auf andere Arzneimittel in vitro

In den klinisch erreichten Konzentrationen ist Ledipasvir kein Inhibitor hepatischer Transporter einschliesslich OATP 1B1 oder 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, Multidrug‑and‑Toxic‑Compound‑Extrusion‑(MATE)‑1‑Transporter, Multidrug‑Resistance-Protein (MRP) 2 oder MRP4. Sofosbuvir und GS‑331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, und GS‑331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1.

Sofosbuvir und GS‑331007 sind weder Inhibitoren noch Induktoren von CYP- oder Uridindiphosphat‑Glukuronosyltransferase (UGT)‑1A1‑Enzymen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht

Für Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS‑331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Für Sofosbuvir oder GS‑331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts identifiziert. Die AUC und C_max von Ledipasvir waren bei Frauen zwar um 77% bzw. 58% höher als bei Männern, jedoch wurde der Zusammenhang zwischen Geschlecht und den Expositionen gegenüber Ledipasvir nicht als klinisch relevant betrachtet.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei HCV‑negativen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Klasse C) wurde nach einer Einzeldosis von 90 mg Ledipasvir untersucht. Die Plasmaexposition gegenüber Ledipasvir (AUC_inf) war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV‑infizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Ledipasvir durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Ledipasvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Populations-pharmakokinetische Analyse in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 an Patienten mit Status nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter Lebererkrankung

Mit steigender Progredienz der Leberinsuffizienz nahmen die Ledipasvir Spiegel in den beiden Studien an Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) zunehmend ab. Bei dekompensierter Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz Child C lag im post-hoc Vergleich zu einem Patientenkollektiv ohne Leberzirrhose inkl. einem Anteil von 13% Patienten mit kompensierter Leberzirrhose Child A aus den ursprünglichen Zulassungsstudien ca. eine Halbierung der Ledipasvir Exposition vor. In einer Populations-pharmakokinetischen Analyse der Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) konnte keine Signifikanz für diesen Zusammenhang gefunden werden. Tabelle 11 zeigt die Wirksamkeit in GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) in Abhängigkeit vom Schweregrad der Leberinsuffizienz.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV‑infizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Klassen B und C) wurde nach einer 7‑tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC_0‑24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC_0‑24 von GS‑331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV‑infizierter Patienten, deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS‑331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 wurde für Sofosbuvir ca. eine Verdoppelung der Exposition bei Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz bzw. Status nach Lebertransplantation festgestellt.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir nach einer 90‑mg‑Einzeldosis Ledipasvir wurde bei HCV‑negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min nach Cockcroft‑Gault, Medianwert [Bereich] CrCl 22 [17‑29] ml/min) untersucht. Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Ledipasvir wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Ledipasvir erforderlich. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400‑mg‑Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCV‑negativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m²) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m²) war die AUC₀‑_inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC₀‑_inf von GS‑331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC₀‑_inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC₀‑_inf von GS‑331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS‑331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10‑ bzw. 20‑fache erhöht ist, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.

GS‑331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4‑stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Sofosbuvir‑Dosis.

Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die über 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden (n = 18), stimmte die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 mit der bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung überein. Der Steady-State AUC_0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war etwa zweifach bzw. sechsfach höher als bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 8, 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden. Die Steady-State AUC_tau von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 war um 61%, 89% bzw. 2180% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Ledipasvir/Sofosbuvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV‑infizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS‑331007 hatte. Klinische Studien mit Harvoni umfassten 235 Patienten (8,6% aller Patienten) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS‑331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Körpergewicht

Laut einer Analyse zur Populations‑Pharmakokinetik hatte das Körpergewicht keine signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir‑Exposition. Mit zunehmendem Körpergewicht verringert sich die Ledipasvir‑Exposition, allerdings wird die Auswirkung nicht als klinisch relevant betrachtet. Für 1 kg an zusätzlichen Körpergewicht sind Abnahmen der AUC_tau und der C_max von Ledipasvir um ca. 101 ng•h/ml bzw. 4,4 ng/ml zu erwarten.

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien zur nicht-klinischen Sicherheit der Kombination von Ledipasvir und Sofosbuvir durchgeführt. Genotoxizität, Antigenität oder Immuntoxizität wurde für keine der beiden Einzelsubstanzen gezeigt.

Ledipasvir

In Studien an Ratten und Hunden mit Ledipasvir wurden bei AUC‑Expositionen, die etwa dem 7‑fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert.

Ledipasvir zeigte in einer Reihe von In‑vitro- oder In‑vivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie In‑vivo-Ratten‑Mikronukleus‑Tests, keine Genotoxizität.

Ledipasvir zeigte keine Karzinogenität in einer 6-monats-Studie in rasH2 transgenen Mäusen und einer 2-jahres Karzinogenitätsstudie in Ratten bei Expositionen des 26- fachen in Mäusen bzw. des mindestens 3-fachen in Ratten der Humanexposition.

Ledipasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. Bei weiblichen Ratten kam es bei 100 mg/kg/Tag (resultierend in einer maternalen Exposition, die dem 6‑fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprach), zu einer geringfügigen Reduktion der mittleren Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen. Bei einer Dosierung in Höhe des no observed effect level (NOEL) von 100 bzw. 30 mg/kg/Tag entsprach die AUC‑Exposition gegenüber Ledipasvir etwa dem 7‑fachen (männliche Tiere) bzw. dem 3‑fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis.

In Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Ledipasvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt.

In einer Prä- und Postnatalstudie an Ratten zeigten entwickelnde Jungtiere eine mittlere Abnahme des Körpergewichts und der Körpergewichtszunahme, nachdem sie in utero (über die Behandlung der Muttertiere) und während der Laktation (über die Milch) maternal-toxischen Dosen (resultierend in einer maternalen Exposition entsprechend dem 4‑fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis) ausgesetzt waren. Bei maternalen Expositionen, die der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf das Überleben, die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklung sowie auf die Reproduktionsleistung der Jungtiere beobachtet.

Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurde Ledipasvir im Plasma der gesäugten Ratten nachgewiesen.

Sofosbuvir

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1‑Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsstörungen beim Hund, zu Kardiomyopathie bei der Ratte sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS‑331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 16‑fache (Ratte) bzw. um das 71‑fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5‑facher (Ratte) bzw. 16‑facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS‑331007 beobachtet, währenddessen beim Hund gastrointestinale Störungen, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 11 zur therapeutischen Exposition von GS‑331007 festgestellt wurden.

In den 2‑jährigen Studien zur Karzinogenität bei Expositionen, die 17‑fach (Maus) bzw. 9‑fach (Ratte) höher als die klinische Exposition waren, gab es keine Befunde an Leber oder Herz.

Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von In‑vitro- oder In‑vivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie In‑vivo-Maus‑Mikronukleus‑Tests, keine Genotoxizität.

Studien zur Karzinogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Maus) bzw. 750 mg/kg/Tag (Ratte). Die GS‑331007-Exposition war in diesen Studien mindestens 17‑fach (Maus) bzw. 9‑fach (Ratte) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Sofosbuvirgabe hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Hingegen wurde bei Ratte und Kaninchen eine geringfügige Zunahme von Postimplantationsverlusten ohne klare Dosisabhängigkeit festgestellt, die im Einzelfall die historische Kontrollinzidenz überstieg. Die Exposition gegenüber GS‑331007 in Höhe des no observed adverse effect level (NOAEL) war bis zu 6‑fach (Ratte) bzw. 16‑fach (Kaninchen) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Unerwünschte Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten wurden nicht beobachtet. In den Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition 6‑fach höher als die erwartete klinische Exposition. In den Rattenstudien konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden. Der Bereich der Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten GS‑331007 lag jedoch ungefähr 5‑fach über der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Metaboliten von Sofosbuvir sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei laktierenden Ratten in die Milch über.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

65331 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Ledipasvir, sofosbuvir.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: copovidone, lattosio monoidrato (165 mg), cellulosa microcristallina (E460i), croscarmellosa sodica (E468), silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E470b).

Film di rivestimento: alcool polivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b), lacca alluminio giallo tramonto FCF (E110) (0,3 mg).

Una compressa rivestita con film Harvoni contiene 4,8 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Harvoni è indicato per il trattamento dell'epatite C cronica (CHC) di genotipo 1 negli adulti (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Harvoni deve essere effettuato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'epatite C cronica.

Adulti

La dose raccomandata è di una compressa di Harvoni una volta al giorno, indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Durata della terapia

Durata raccomandata del trattamento con Harvoni in pazienti naïve alle terapie

• Senza cirrosi con HCV RNA pre trattamento <6 milioni UI/ml: 8 settimane
• Senza cirrosi con HCV RNA pre trattamento ≥6 milioni UI/ml: 12 settimane
• Con cirrosi: 12 settimane

In pazienti già sottoposti a terapia

• Senza cirrosi: 12 settimane
• Con cirrosi: 12 settimane*

* In questi pazienti è possibile valutare una maggiore durata del trattamento, pari a 24 settimane, ad es. tenendo conto dello stato generale, del grado di cirrosi, delle titolazioni virali durante il trattamento e dei tassi di risposta (cfr. «Proprietà/effetti», tabella 9).

Pazienti post trapianto epatico senza cirrosi o con cirrosi compensata

• Harvoni + ribavirina^A per 12 settimane*

* Il beneficio di un trattamento con Harvoni senza ribavirina non è stato dimostrato negli studi SOLAR‑1 e SOLAR‑2 e non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo di un trattamento con Harvoni e ribavirina per un periodo di 24 settimane non è stato dimostrato.

Pazienti con cirrosi scompensata, indipendentemente dallo stato di trapianto

• Harvoni + ribavirina^A per 12 settimane*

* Il beneficio di un trattamento con Harvoni senza ribavirina non è stato dimostrato negli studi SOLAR‑1 e SOLAR‑2 e non è raccomandato. Il beneficio aggiuntivo di un trattamento con Harvoni e ribavirina per un periodo di 24 settimane non è stato dimostrato.

^A Dose di ribavirina in funzione del peso (<75 kg = 1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg), per via orale, suddivisa in due dosi parziali, ciascuna assunta con un pasto. Nei pazienti con cirrosi di classe C secondo Child‑Pugh‑Turcotte (CPT) in fase pre trapianto e nei pazienti con cirrosi di classe B o C secondo CPT in fase post trapianto, la dose iniziale raccomandata di ribavirina è di 600 mg. Se la dose iniziale è ben tollerata, è possibile aumentare la dose fino a un massimo di 1000 mg (pazienti di peso <75 kg) o di 1200 mg (pazienti di peso ≥75 kg). Per informazioni sugli aggiustamenti della dose di ribavirina, cfr. l'Informazione professionale di ribavirina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o severo (classi A, B o C secondo Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]) non è necessario l'aggiustamento della dose di Harvoni (cfr. «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di Harvoni con ribavirina nei pazienti con cirrosi scompensata sono state stabilite (cfr. «Effetti indesiderati» e «Efficacia clinica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato non è necessario l'aggiustamento della dose di Harvoni (cfr. «Farmacocinetica»).

In pazienti con severo disturbo della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti emodializzati con nefropatia in stadio terminale (end stage renal disease, ESRD) i dati di sicurezza sono limitati. In questi pazienti, Harvoni può essere utilizzato senza aggiustamento della dose se non sono disponibili altre opzioni di trattamento adeguate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario l'aggiustamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Harvoni nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Somministrazione ritardata della dose

Occorre istruire il paziente che se omette una dose e l'orario di assunzione previsto risale a meno di 18 ore prima, deve recuperare quanto prima l'assunzione e quindi assumere la dose successiva all'ora abituale. Se sono trascorse 18 ore o più dall'orario di assunzione abituale, deve attendere e assumere la dose successiva all'ora abituale. Occorre istruire il paziente di non assumere la doppia dose.

In caso di vomito entro 5 ore dall'assunzione di una compressa, i pazienti dovrebbero assumere un'altra compressa. In caso di vomito dopo più di 5 ore dall'assunzione, non è necessaria una dose aggiuntiva. Queste raccomandazioni si basano sulla cinetica di assorbimento di ledipasvir, sofosbuvir e GS‑331007, che suggerisce che la maggior parte della dose di Harvoni è assorbita entro 5 ore dall'assunzione.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film devono essere assunte per via orale. Occorre istruire i pazienti che la compressa deve essere deglutita intera. A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare né frantumare la compressa rivestita con film (cfr. «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Utilizzo concomitante di rosuvastatina.

Avvertenze e misure precauzionali

Harvoni non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti sofosbuvir.

Bradicardia severa e blocco cardiaco

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento per l'HCV.

Nei pazienti trattati con Harvoni amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessario l'uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di somministrazione in concomitanza; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l'autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Harvoni.

Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Ritrattamento con ledipasvir

L'efficacia di ledipasvir nell'ambito di un regime di ritrattamento in pazienti con precedente esposizione e selezione di resistenza verso un inibitore dell'NS5A non è dimostrata.

Disturbo della funzionalità renale

In pazienti con severo disturbo della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti allo stadio ESRD emodializzati) i dati di sicurezza sono limitati. In questi pazienti, Harvoni può essere utilizzato senza aggiustamento della dose se non sono disponibili altre opzioni di trattamento adeguate (cfr. «Farmacocinetica»). Per i pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min nei quali Harvoni viene utilizzato in combinazione con ribavirina, cfr. anche l’informazione professionale di ribavirina.

Utilizzo con potenti induttori della P‑gp

I medicamenti che sono potenti induttori della glicoproteina P (P‑gp) (ad es. rifampicina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], carbamazepina e fenitoina) possono determinare una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di ledipasvir e sofosbuvir, riducendo l'effetto terapeutico di Harvoni. Questi medicamenti non dovrebbero essere utilizzati con Harvoni (cfr. «Interazioni»).

Utilizzo con regimi contenenti tenofovir disoproxil fumarato per il trattamento antiretrovirale dell'HIV

Harvoni ha dimostrato di aumentare l'esposizione a tenofovir quando utilizzato nell'ambito di un regime di trattamento per l'HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato. Si dovrebbero prendere in considerazione i potenziali rischi e vantaggi di un utilizzo concomitante di Harvoni con tenofovir disoproxil fumarato, specialmente in pazienti ad aumentato rischio di un disturbo della funzionalità renale.

I pazienti che ricevono Harvoni in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato dovrebbero essere monitorati per eventuali effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil fumarato.

Per raccomandazioni riguardanti il monitoraggio della funzionalità renale, cfr. l'Informazione professionale del medicamento contenente tenofovir disoproxil fumarato.

L'utilizzo concomitante di Harvoni con Stribild non è raccomandato.

Utilizzo con statine

Un utilizzo concomitante di Harvoni con statine può determinare un aumento significativo della concentrazione della statina, che si accompagna a un aumentato rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Si raccomanda cautela in caso di utilizzo concomitante di Harvoni con statine (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Utilizzo nei pazienti con diabete

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il livello di glucosio ematico potrebbe diminuire dopo l'inizio della terapia con Harvoni. L'effetto di Harvoni sul livello degli zuccheri ematici può causare un'ipoglicemia sintomatica. I livelli di glucosio ematico dovrebbero essere attentamente controllati soprattutto nei primi tre mesi successivi all'inizio della terapia e, se necessario, si dovrebbe aggiustare la terapia ipoglicemizzante. Il diabetologo curante dovrebbe essere informato se per un paziente viene avviata la terapia con Harvoni.

Coinfezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Rischio di una riattivazione del virus dell'epatite B

Sono stati segnalati casi di una riattivazione dell'epatite B in pazienti con coinfezione HBV/HCV che avevano ricevuto o concluso un trattamento con virostatici ad azione diretta sull'HCV e non avevano ricevuto una terapia antivirale contro l'HBV. Alcuni casi hanno provocato epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. Tali casi sono stati osservati in pazienti HBsAgpositivi nonché in pazienti con evidenze sierologiche di un'infezione da HBV guarita (ovvero HbsAg negativi e anti-Hbc positivi). Una riattivazione dell'HBV è stata segnalata anche in pazienti che hanno ricevuto determinati immunosoppressori o chemioterapici. Il rischio di una riattivazione dell'HBV correlato con un trattamento con virostatici ad azione diretta sull'HCV può essere aumentato per questi pazienti.

Una riattivazione dell'HBV si caratterizza per un aumento improvviso della replicazione dell'HBV, il quale si manifesta con un rapido aumento della concentrazione sierica del DNA dell'HBV-. In pazienti con infezione da HBV guarita è possibile una ricomparsa degli HBsAg. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da un'epatite, ovvero possono insorgere un aumento delle concentrazioni di aminotransferasi e, in casi gravi, un aumento delle concentrazioni di bilirubina, un'insufficienza epatica e la morte.

In tutti i pazienti, prima di iniziare il trattamento, si impone uno screening per l'HBV. I pazienti con sierologia HBV positiva dovrebbero essere monitorati e trattati secondo le linee guida correnti di pratica clinica.

Bambini e adolescenti

L'utilizzo di Harvoni nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è raccomandato, in quanto la sicurezza e l'efficacia per questa popolazione non sono state dimostrate.

Sostanze ausiliarie

Harvoni contiene 165 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Harvoni contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110). Questo colorante può causare reazioni allergiche.

Harvoni contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Harvoni è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Poiché Harvoni contiene ledipasvir e sofosbuvir, durante il trattamento con Harvoni possono verificarsi tutte le interazioni dimostrate per i corrispondenti singoli principi attivi.

Effetti di Harvoni su altri medicamenti

Ledipasvir è un inibitore in vitro del trasportatore del principio attivo P‑gp e della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) e può aumentare l'assorbimento intestinale dei substrati di questi trasportatori se somministrati in concomitanza.

Effetti di altri medicamenti su Harvoni

Ledipasvir e sofosbuvir sono substrati del trasportatore del principio attivo P-gp e della BCRP, mentre GS‑331007 non lo è. I medicamenti che sono potenti induttori della P‑gp (come ad es. la rifampicina, l'erba di San Giovanni, la carbamazepina e la fenitoina) possono determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir, riducendo l'effetto terapeutico di Harvoni, e non dovrebbero essere utilizzati con Harvoni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'utilizzo concomitante di medicamenti che inibiscono la P‑gp e/o la BCRP, può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e di sofosbuvir senza che si verifichi un aumento della concentrazione plasmatica di GS‑331007; Harvoni può essere utilizzato contemporaneamente con inibitori della P‑gp e/o della BCRP.

Non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con Harvoni mediate dagli enzimi CYP o UGT1A1.

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Durante il trattamento con Harvoni possono verificarsi alterazioni della funzionalità epatica per cui si raccomanda un attento monitoraggio dei valori dell'International Normalised Ratio (INR).

Effetti di una terapia con antivirali ad azione diretta (direct acting antivirals, DAA) su medicamenti metabolizzati per via epatica

Il miglioramento della funzionalità epatica in seguito al trattamento dell’HCV con DAA può richiedere il monitoraggio dei parametri di laboratorio rilevanti nei pazienti interessati. I medicamenti concomitanti significativamente interessati dalle variazioni della funzionalità epatica (ad es. gli inibitori della calcineurina) richiedono un monitoraggio o una modifica della dose, al fine di garantire il mantenimento dell’efficacia.

Interazioni tra Harvoni e altri medicamenti

Nella tabella 1 è riportato un elenco delle interazioni farmacologiche clinicamente significative, potenziali o confermate (dove l'intervallo di confidenza [IC] al 90% del rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati [geometric least‑squares mean, GLSM] è rimasto nei limiti “↔”, è stato superiore «↑» o inferiore «↓» ai limiti di equivalenza prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte sono state osservate in studi con Harvoni o con i singoli principi attivi di Harvoni (ledipasvir e sofosbuvir) oppure sono interazioni suscettibili di verificarsi con Harvoni. Non tutte le interazioni sono riportate nella tabella.

Tabella 1: Interazioni tra Harvoni e altri medicamenti

^a. Rapporto medio (IC 90%) dei parametri farmacocinetici dei principi attivi somministrati insieme ai medicamenti in esame (da soli o in combinazione). Nessun effetto = 1,00.

^b. Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati su volontari sani.

^c. Somministrato come Harvoni.

^d. Intervallo entro cui non si verificano interazioni farmacocinetiche: 70‑143%.

^e. Si tratta di principi attivi appartenenti a un gruppo in cui sono state previste interazioni simili.

^f. Questo studio è stato effettuato con utilizzo concomitante di altri due antivirali ad azione diretta.

^g. Gli effetti di Harvoni su atazanavir e ritonavir con o senza somministrazione concomitante di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato sono comparabili.

^h. Si prevede che gli effetti di Harvoni su darunavir (potenziato con ritonavir), lopinavir (potenziato con ritonavir) e dolutegravir con o senza somministrazione concomitante di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato siano comparabili.

^i. Intervallo di bioequivalenza/equivalenza 80‑125%.

^j. In pazienti in fase post trapianto epatico, che presentano o meno differenti gradi di severità di cirrosi epatica nell'organo trapiantato, negli studi clinici GS-US-337-0123 (SOLAR‑1) e GS-US-337-0124 (SOLAR‑2).

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Quando Harvoni viene utilizzato in combinazione con ribavirina, occorre prestare grande attenzione per evitare una gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner di pazienti di sesso maschile. Sono stati riscontrati significativi effetti teratogeni e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. Le donne in età fertile e i loro partner di sesso maschile devono utilizzare due metodi contraccettivi affidabili durante e dopo il trattamento per il periodo indicato nell'informazione professionale di ribavirina. Per ulteriori informazioni cfr. l'Informazione professionale di ribavirina.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di ledipasvir, sofosbuvir o Harvoni durante la gravidanza.

Studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti avversi per la salute, diretti o indiretti, in relazione a una tossicità per la riproduzione. Nei ratti e nei conigli, non sono stati osservati effetti significativi sullo sviluppo fetale di ledipasvir o di sofosbuvir (cfr. «Dati preclinici»).

Per precauzione si deve evitare un utilizzo di Harvoni durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir e i rispettivi metaboliti passino nel latte materno.

Dati farmacocinetici su animali indicano il passaggio di ledipasvir o dei metaboliti di sofosbuvir nel latte (cfr. «Dati preclinici»).

Non può essere escluso un rischio per il neonato/bambino. Pertanto, Harvoni non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

In caso di utilizzo di Harvoni in combinazione con ribavirina, considerando il potenziale di effetti collaterali di ribavirina, occorre interrompere l'allattamento prima dell'avvio della terapia.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Harvoni, di ledipasvir o di sofosbuvir sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti dovrebbero essere informati che nell'ambito di studi clinici, sono state riferite stanchezza e cefalea durante il trattamento con Harvoni.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

La valutazione della sicurezza di Harvoni si basa sui dati aggregati di tre studi clinici di fase 3 con 215, 539 e 326 pazienti trattati con Harvoni per 8, 12 o 24 settimane, nonché con 216, 328 e 328 pazienti che hanno ricevuto una terapia combinata con Harvoni + ribavirina per 8, 12 o 24 settimane. Questi studi non comprendevano un gruppo di controllo non trattato con Harvoni.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di effetti indesiderati è stata rispettivamente pari a 0%, <1% e 1% per i pazienti trattati per 8, 12 e 24 settimane con Harvoni e a <1%, 0% e 2% per i pazienti trattati per 8, 12 e 24 settimane con una terapia combinata di Harvoni + ribavirina.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati della terapia con Harvoni

Nel trattamento con Harvoni sono stati riscontrati i seguenti effetti indesiderati (tabella 2). Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) o molto raro (<1/10'000).

Tabella 2: Effetti indesiderati (tutti i gradi di severità) manifestatisi in ≥5% dei pazienti trattati con Harvoni per 8, 12 o 24 settimane

Pazienti con cirrosi scompensata e/o pazienti in fase pre o post trapianto epatico

Il profilo di sicurezza di ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina, in pazienti con genotipo 1 e patologia epatica scompensata e/o in fase post trapianto epatico, è stato esaminato per 12 settimane in due studi in aperto (SOLAR‑1 e SOLAR‑2, n = 314). Nei pazienti con cirrosi scompensata e/o in fase post trapianto epatico che hanno ricevuto ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati osservati coincidevano con le sequele cliniche attese di un trapianto epatico e/o di una patologia epatica scompensata o con il profilo di sicurezza noto di Harvoni e/o ribavirina.

I due studi in aperto (SOLAR‑1 e SOLAR‑2) comprendevano ciascuno un ulteriore braccio con ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina per 24 settimane. In pazienti con cirrosi scompensata trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 24 settimane, sono stati osservati più frequentemente effetti indesiderati di grado 3 e 4, degli effetti indesiderati gravi ed effetti indesiderati che hanno determinato l'interruzione del trattamento in studio.

In considerazione di quanto sopra e per l'assenza di beneficio terapeutico, una terapia con ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina per 24 settimane è sconsigliata.

Durante il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina, la concentrazione di emoglobina è scesa rispettivamente a <10 g/dl nel 38% dei pazienti e a <8,5 g/dl nel 14% dei pazienti. La ribavirina è stata interrotta dal 12% dei pazienti.

Nel 7% dei pazienti sottoposti a trapianto epatico, a fronte di un miglioramento della funzione d'organo, è stato effettuato un aggiustamento della terapia immunosoppressiva. Inoltre, nel 29% dei pazienti sottoposti a trapianto epatico è stato effettuato un aggiustamento della terapia immunosoppressiva in seguito all'adattamento delle linee guida interne all'istituto.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In uno studio in aperto (studio 0154), ledipasvir/sofosbuvir è stato utilizzato per 12 settimane in 18 pazienti con CHC di genotipo 1 e severo disturbo della funzionalità renale. In questo insieme limitato di dati clinici di sicurezza, la comparsa di effetti indesiderati non è risultata significativamente più elevata rispetto al valore atteso nei pazienti con severo disturbo della funzionalità renale. 

In uno studio non controllato di 12 settimane (studio 4063), la sicurezza di Harvoni è stata esaminata in 95 pazienti allo stadio ESRD emodializzati. In questo contesto, l’esposizione al metabolita di sofosbuvir GS‑331007 è aumentata di 20 volte e supera le concentrazioni a cui sono stati osservati effetti indesiderati negli studi preclinici. In questo limitato insieme di dati clinici sulla sicurezza, la comparsa di effetti collaterali e i decessi non sono risultati significativamente più elevati rispetto al valore atteso nei pazienti allo stadio ESRD.

Variazioni dei valori ematici

Aumento della bilirubina: un aumento della bilirubina a più di 1,5 volte la ULN (upper limit of normal) è stato osservato nel 3%, <1% e 2% dei pazienti trattati con Harvoni per 8, 12 e 24 settimane.

Aumento della lipasi: aumenti asintomatici e transitori della lipasi a più di 3 volte la ULN sono stati osservati in <1%, 2% e 3% dei pazienti trattati con Harvoni per 8, 12 e 24 settimane.

Creatinchinasi: la creatinchinasi non è stata determinata negli studi di fase 3 con Harvoni. Aumenti asintomatici e isolati della creatinchinasi (di grado 3 o 4) sono stati riscontrati precedentemente in altri studi clinici su pazienti trattati con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con peginterferone/ribavirina.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro (<1/10'000): sindrome di Stevens-Johnson.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Aritmie cardiache

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando Harvoni è stato utilizzato con amiodarone e/o altri medicamenti per la riduzione della frequenza cardiaca. Alcuni di questi casi hanno richiesto l'impianto di un pacemaker (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Rischio di una riattivazione del virus dell'epatite B

Sono stati riferiti casi di aumentata replicazione dell'HBV durante o dopo il trattamento con virostatici ad azione diretta sull'HCV. Una riattivazione dell'HBV può portare a un aumento delle concentrazioni di aminotransferasi e/o di bilirubina, a insufficienza epatica o alla morte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema: raro.

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing di Harvoni sono stati segnalati alcuni casi di angioedema. La categoria di frequenza è stata stimata fondandosi su calcoli statistici basati sul totale dei pazienti con infezione da HCV trattati con Harvoni negli studi clinici randomizzati e controllati di fase 2 e 3. In questi studi è stato osservato un caso (1/5988, Treatment Emergent Adverse Event) di angioedema.

Eruzioni cutanee: comune.

In alcuni casi gravi, con bolle o tumefazioni simili a quelle dell’angioedema.

La notifica di possibili effetti indesiderati dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave possibile effetto indesiderato attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le dosi massime documentate sono state di 120 mg due volte al giorno per 10 giorni per ledipasvir e una singola dose da 1200 mg per sofosbuvir. In questi studi con volontari sani, a questi livelli di dose non sono stati osservati effetti nocivi, e gli effetti indesiderati sono risultati comparabili, per frequenza e gravità, a quelli osservati nei gruppi placebo. Non sono noti gli effetti di dosi superiori.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Harvoni. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità. Il trattamento di un sovradosaggio con Harvoni comprende misure generali di supporto inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. È poco probabile che l'emodialisi permetta una rimozione significativa di ledipasvir, poiché ledipasvir è legato in misura elevata alle proteine plasmatiche. Il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS‑331007, può essere rimosso efficacemente mediante emodialisi con un rapporto di estrazione del 53%.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AP51

Meccanismo d'azione

Ledipasvir è un inibitore dell'HCV diretto contro la proteina ‑NS5A dell'HCV, che è essenziale sia per la replicazione dell'RNA sia per l'assemblaggio dei virioni HCV. Attualmente non è possibile confermare su base biochimica un'inibizione di NS5A da parte di ledipasvir, poiché NS5A non possiede funzione enzimatica. Studi in vitro sulla selezione di resistenza e sulla resistenza crociata indicano che NS5A rappresenta la struttura bersaglio per l'azione di ledipasvir.

Sofosbuvir è un inibitore pangenotipico dell'RNA polimerasi-RNAdipendente NS5B dell'HCV, che è essenziale per la replicazione del virus. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico che, dopo metabolizzazione intracellulare nell'analogo uridintrifosfato (GS‑461203), farmacologicamente attivo, viene incorporato nell'RNA dell'HCV dalla polimerasi NS5B e funge da terminatore di catena. In un test biochimico, GS‑461203 ha inibito l'attività della polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi HCV 1b, 2a, 3a e 4a con una concentrazione inibente al 50% (IC₅₀) compresa tra 0,7 e 2,6 μM. GS‑461203 (il metabolita attivo di sofosbuvir) non inibisce né le polimerasi umane DNA e RNA né la polimerasi RNA‑ mitocondriale.

Farmacodinamica

Attività antivirale

In test su repliconi HCV, le concentrazioni effettive (EC₅₀) di ledipasvir nei confronti di repliconi interi dei genotipi 1a e 1b sono risultate rispettivamente pari a 0,031 nM e 0,004 nM. La EC₅₀ media ± SD di ledipasvir nei confronti di repliconi chimerici codificanti per sequenze di NS5A provenienti da isolati clinici è risultata pari a 0,022 ± 0,014 nM per il genotipo 1a (n = 30) e a 0,006 ± 0,001 nM per il genotipo 1b (n = 3). Inoltre, ledipasvir possiede un'attività antivirale di intensità variabile nei confronti di repliconi dei genotipi 2 a 6 con valori di EC₅₀ pari a 21‑249 nM (genotipo 2a), 16‑230 nM (genotipo 2b), 168 nM (genotipo 3a), 0,39 nM (genotipo 4a), 0,60 nM (genotipo 4d), 0,15 nM (genotipo 5a), 1,1 nM (genotipo 6a) e 264 nM (genotipo 6e). L'aggiunta di 40% di siero umano ha ridotto di 12 volte l'attività antivirale di ledipasvir nei confronti di repliconi dell'HCV di genotipo 1a.

In test su repliconi dell'HCV, le concentrazioni EC₅₀ di sofosbuvir nei confronti di repliconi interi dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4a sono risultate rispettivamente pari a 40, 110, 50, 50 e 40 nM. Le concentrazioni EC₅₀ di sofosbuvir nei confronti di repliconi 1b chimerici codificanti la polimerasi NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono risultate comprese tra 14 e 15 nM. La EC₅₀ mediana di sofosbuvir nei confronti di repliconi chimerici codificanti sequenze NS5B provenienti da isolati clinici è risultata pari a 62 nM per il genotipo 1a (range 29‑128 nM, n = 67), 102 nM per il genotipo 1b (range 45‑170 nM, n = 29), 29 nM per il genotipo 2 (range 14‑81 nM, n = 15) e 81 nM per il genotipo 3a (range 24‑181 nM, n = 106). L'aggiunta di 40% di siero umano non ha avuto effetti sull'attività antivirale di sofosbuvir nei confronti dell'HCV.

Resistenza

In coltura cellulare

In colture cellulari sono stati selezionati repliconi dell'HCV dei genotipi 1a e 1b con ridotta sensibilità a ledipasvir. La ridotta sensibilità a ledipasvir è risultata associata alla sostituzione primaria Y93H nella NS5A sia per il genotipo 1a sia per il genotipo 1b. Nei repliconi del genotipo 1a si è inoltre sviluppata una sostituzione Q30E. La mutagenesi sito specifica della sostituzione Y93H nei genotipi 1a e 1b e della sostituzione Q30E nel genotipo 1a ha determinato una notevole riduzione della sensibilità a ledipasvir (aumento dell'EC₅₀ di oltre 1000 volte).

In colture cellulari sono stati selezionati repliconi dell'HCV con ridotta sensibilità a sofosbuvir di diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. Per tutti i genotipi dei repliconi esaminati, la ridotta sensibilità a sofosbuvir è risultata associata alla sostituzione primaria S282T nella NS5B. La mutagenesi sito specifica della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha determinato una riduzione della sensibilità a sofosbuvir di 2 a18 volte e una diminuzione della capacità di replicazione virale dell'89-99% rispetto al tipo selvatico (wild-type) corrispondente. In test biochimici, il trifosfato attivo di sofosbuvir (GS‑461203) ha presentato una capacità ridotta di inibire la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a ed esprimente la sostituzione S282T rispetto alla capacità di inibire la polimerasi NS5B ricombinante del tipo selvatico, come evidenziato da un aumento della IC₅₀ pari a 8-fino a 24 volte.

In studi clinici

In un'analisi aggregata di pazienti che hanno ricevuto Harvoni nell'ambito di studi di fase 3, 37 pazienti (29 con genotipo 1a e 8 con genotipo 1b) sono risultati idonei a un'analisi di resistenza sulla base di un fallimento virologico o di un'interruzione anticipata dello studio e di una concentrazione di RNA di HCV >1000 UI/ml. Dopo l'inizio dello studio, erano disponibili dati di sequenziamento profondo (valore soglia del test pari all'1%) dell'NS5A e dell'NS5B, rispettivamente, per 37/37 e 36/37 pazienti.

Delle varianti dell'NS5A associate a resistenza (RAV, resistance associated variants) sono state osservate in isolati posteriori all'inizio dello studio di 29/37 pazienti che non hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta (SVR, sustained virological response). Dei 29 pazienti con genotipo 1a idonei all'analisi della resistenza, 22/29 (76%) presentavano una o più RAV dell'NS5A alle posizioni K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 al momento del fallimento virologico, mentre nei rimanenti 7/29 pazienti non è stata riscontrata alcuna RAV dell'NS5A al momento del fallimento virologico. Le varianti più frequenti sono state Q30R, Y93H e L31M. Degli 8 pazienti con genotipo 1b idonei all'analisi della resistenza, 7/8 pazienti (88%) presentavano una o più RAV dell'NS5A alle posizioni L31 e Y93 al momento del fallimento virologico, mentre in 1 degli 8 pazienti non è stata riscontrata alcuna RAV dell'NS5A al momento del fallimento. La variante più frequente è stata Y93H. Tra gli 8 pazienti che non presentavano alcuna RAV dell'NS5A al momento del fallimento virologico, 7 pazienti avevano ricevuto 8 settimane di trattamento (n = 3 con Harvoni; n = 4 con Harvoni + ribavirina) e 1 paziente aveva ricevuto 12 settimane di trattamento con Harvoni. Nelle analisi fenotipiche, gli isolati posteriori all'inizio dello studio per i pazienti che al momento del fallimento presentavano delle RAV dell'NS5A, è emersa una riduzione della sensibilità a ledipasvir da 20 fino ad almeno 243 volte (per la dose più elevata testata). La mutagenesi sito specifica della sostituzione Y93H nei genotipi 1a e 1b, come pure della sostituzione Q30R e L31M nel genotipo 1a ha determinato una notevole riduzione della sensibilità a ledipasvir (variazione di EC₅₀ di 500 e fino a 1677 volte).

In pazienti con patologia epatica compensata dopo trapianto o in pazienti con patologia epatica scompensata sia prima sia dopo trapianto (studi SOLAR‑1 e SOLAR‑2), una recidiva è risultata associata al rilevamento di una o più RAV dell'NS5A: K24R, M28T, Q30R, H58D e Y93H/C in 7/9 pazienti con genotipo 1a e L31M, Y93H/N in 5/5 pazienti con genotipo 1b. Al momento della recidiva è stata riscontrata la seguente frequenza delle RAV: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) e M28T, K24R, R30Q, H58D, L31M e Y93N (7% ciascuno). Durante il pre trattamento, in un paziente è stata osservata M28V con limitata frequenza (2,4%), non più rilevata nella fase post trattamento.

Una sostituzione E237G dell'NS5B è stata riscontrata, al momento della recidiva, in 3 pazienti (1 paziente con genotipo 1b e 2 pazienti con genotipo 1a) negli studi di fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) e in 1 paziente con infezione di genotipo 1a negli studi SOLAR‑1 e SOLAR‑2. La sostituzione E237G ha mostrato una riduzione di 1,3 volte della sensibilità a sofosbuvir nel test su repliconi del genotipo 1a. La rilevanza clinica di questa sostituzione non è attualmente nota.

Negli studi di fase 3, la sostituzione S282T dell'NS5B associata a una resistenza a sofosbuvir non è stata rilevata in alcun isolato di pazienti in fallimento virologico. Tuttavia, la sostituzione S282T dell'NS5B in combinazione con le sostituzioni L31M, Y93H e Q30L dell'NS5A è stata riscontrata in un paziente che, in uno studio di fase 2 (LONESTAR), ha presentato fallimento virologico dopo 8 settimane di trattamento con Harvoni.

Effetto della presenza a inizio studio di varianti HCV associate a resistenza sull'esito del trattamento

Sono state effettuate analisi per esaminare la relazione tra le RAV dell'NS5A presenti a inizio studio e l'esito del trattamento. Nell'analisi aggregata degli studi di fase 3, 318/1947 (16%) pazienti presentavano RAV dell'NS5A a inizio studio, identificate tramite sequenziamento di popolazione o profondo, indipendentemente dal sottotipo. Nei pazienti andati incontro a recidiva negli studi di fase 3, a inizio studio le RAV dell'NS5A erano sovrarappresentate (cfr. «Efficacia clinica»).

Raggruppando le sostituzioni di NS5A in funzione della variazione di EC₅₀ rispetto al tipo selvatico, 4/4 dei pazienti con esperienza di terapia (100%) che presentavano le RAV dell'NS5A che in vitro determinano una resistenza ≤100 volte, hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta (SVR) dopo un trattamento con Harvoni per 12 settimane. Nel gruppo di pazienti con esperienza di terapia che presentavano le RAV dell'NS5A determinanti una resistenza >100 volte, 9/13 (69%) pazienti hanno raggiunto una SVR dopo un trattamento con Harvoni per 12 settimane. Il gruppo di RAV dell'NS5A determinante una variazione >100 volte e riscontrato nei pazienti comprendeva sostituzioni nel genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o nel genotipo 1b (Y93H). La percentuale di queste RAV dell'NS5A, osservate a inizio studio mediante sequenziamento profondo (deep sequencing), variava da un livello molto basso (valore soglia (cutoff): 1%) ad un livello alto (dalla valutazione plasmatica la percentuale principale della popolazione).

Negli studi di fase 3, a inizio studio non sono state rilevate, tramite sequenziamento di popolazione o profondo, sostituzioni S282T associate a resistenza a sofosbuvir nella sequenza NS5B in alcun paziente. Tutti i 24 pazienti (n = 20 con L159F+C316N; n = 1 con L159F; n = 3 con N142T) che a inizio studio presentavano varianti associate a resistenza a inibitori nucleosidici di NS5B hanno raggiunto una SVR.

Resistenza crociata

Ledipasvir è risultato completamente attivo nei confronti della sostituzione S282T associata a resistenza a sofosbuvir in NS5B, mentre tutte le sostituzioni associate a resistenza a ledipasvir in NS5A sono risultate completamente sensibili a sofosbuvir. Sia sofosbuvir sia ledipasvir hanno mostrato attività completa contro le sostituzioni associate a una resistenza alle altre classi di antivirali ad azione diretta, con differenti meccanismi d'azione, quali gli inibitori non nucleosidici di NS5B e gli inibitori della proteasi di NS3. Le sostituzioni di NS5A che determinano una resistenza a ledipasvir possono ridurre l'attività antivirale di altri inibitori di NS5A. L'efficacia di Harvoni non è dimostrata in pazienti che non hanno risposto in precedenza ad altri regimi di trattamento contenenti un inibitore di NS5A.

Efficacia clinica

L'efficacia di Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) è stata valutata in tre studi di fase 3 in aperto con i dati disponibili di un totale di 1950 pazienti con epatite C cronica (CHC) di genotipo 1. Questi tre studi di fase 3 comprendevano uno studio su pazienti naïve ai trattamenti non cirrotici (ION‑3), uno studio su pazienti naïve ai trattamenti cirrotici e non cirrotici (ION‑1) e uno studio su pazienti cirrotici e non cirrotici che hanno presentato fallimento a una precedente terapia a base di interferone, inclusi regimi di trattamento con un inibitore della proteasi dell'HCV (ION‑2). I pazienti inclusi in questi studi presentavano una patologia epatica compensata. In tutt'e tre gli studi di fase 3 è stata valutata l'efficacia di Harvoni con o senza ribavirina.

La durata del trattamento è stata prestabilita nei singoli studi. Durante gli studi clinici, le concentrazioni sieriche di RNA dell'HCV‑ sono state misurate con il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0) associato al High Pure System. Il test del dosaggio aveva un limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantification, LLOQ) di 25 UI/ml. La SVR era il criterio primario per determinare il tasso di guarigione dall'HCV, ed è stata definita come concentrazione di RNA dell'HCV–inferiore alla LLOQ a 12 settimane dalla conclusione del trattamento.

Adulti naïve ai trattamenti senza cirrosi – ION‑3 (Studio 0108) – Genotipo 1

ION‑3 ha esaminato un trattamento con Harvoni con o senza ribavirina per 8 settimane e un trattamento con Harvoni per 12 settimane in pazienti con CHC di genotipo 1 non cirrotici, naïve ai trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 in tre gruppi di trattamento, stratificati in base al genotipo dell'HCV (1a versus 1b).

Nella tabella 3 sono riportate le caratteristiche demografiche e i valori iniziali per lo studio ION‑3.

Tabella 3: Caratteristiche demografiche e valori iniziali nello studio ION‑3

^a. Per un paziente nel gruppo di trattamento con LDV/SOF per 8 settimane il sottotipo di genotipo 1 non è stato confermato.

^b. I risultati disponibili del FibroTest sono stati trasformati in punteggi Metavir come segue: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

^c. Nella tabella non sono stati riportati i volontari per i quali non erano disponibili punteggi Metavir valutabili determinati mediante FibroTest.

Nella tabella 4 sono riportati i tassi di risposta per i gruppi di trattamento dello studio ION‑3.

Tabella 4: Tassi di risposta nello studio ION‑3

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV‑ <LLOQ all’ultima
valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto la SVR e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

Il trattamento di 8 settimane con Harvoni senza ribavirina non è risultato inferiore al trattamento di 8 settimane con Harvoni e ribavirina (differenza fra i trattamenti 0,9%; intervallo di confidenza al 95%: da ‑3,9% a 5,7%) e al trattamento di 12 settimane con Harvoni (differenza fra i trattamenti ‑2,3%; intervallo di confidenza al 97,5%: da ‑7,2% a 2,5%). Nei pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV‑ <6 milioni UI/ml a inizio studio, la SVR è risultata del 97% (119/123) dopo 8 settimane di trattamento con Harvoni e del 96% (126/131) dopo 12 settimane di trattamento con Harvoni.

Nella tabella 5 sono riportati i tassi di recidiva per carica virale a inizio studio.

Tabella 5: Tassi di recidiva per carica virale iniziale nello studio ION‑3

^a. I valori di RNA dell'HCV‑ sono stati determinati mediante il test Roche TaqMan; il valore di RNA dell'HCV‑ di un paziente può variare a ogni visita.

Adulti naïve alle terapie con o senza cirrosi – ION‑1 (Studio 0102) – Genotipo 1

ION-1 è uno studio randomizzato, in aperto, tuttora in corso, per la valutazione di un trattamento di 12 e 24 settimane con Harvoni con o senza ribavirina in 865 pazienti naïve alle terapie con CHC di genotipo 1, inclusi pazienti con cirrosi (randomizzazione 1:1:1:1). La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza versus assenza di cirrosi e al genotipo HCV (1a versus 1b). L'analisi intermedia del criterio primario SVR ha compreso tutti i pazienti inclusi nei gruppi di trattamento di 12 settimane (n = 431). Al momento dell'analisi intermedia non erano ancora disponibili i tassi di SVR per i pazienti inclusi nei gruppi di trattamento di 24 settimane (n = 434).

Nella tabella 6 sono riportate le caratteristiche demografiche e i valori iniziali per lo studio ION‑1.

Tabella 6: Caratteristiche demografiche e valori iniziali per lo studio ION‑1

^a. Per quattro pazienti nel gruppo di trattamento con LDV/SOF per 12 settimane e un paziente nel gruppo di trattamento con LDV/SOF+RBV per 12 settimane il sottotipo di genotipo1 non è stato confermato.

^b. I risultati disponibili del FibroTest sono stati trasformati in punteggi Metavir come segue: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

^c. Nella tabella non sono stati riportati i volontari per i quali non erano disponibili punteggi Metavir valutabili determinati mediante FibroTest.

La tabella 7 mostra i tassi di risposta per i gruppi di trattamento con Harvoni con o senza ribavirina per 12 settimane dello studio ION‑1.

Tabella 7: Tassi di risposta dello studio ION‑1

^a. Un paziente è stato escluso dal gruppo di trattamento con LDV/SOF per 12 settimane poiché presentava infezione con CHC di genotipo 4.

^b. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV‑ <LLOQ all’ultima
valutazione durante il trattamento.

^c. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto la SVR e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

^d. I pazienti per i quali lo stato cirrotico non era disponibile sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppo.

Adulti con esperienza di terapia con o senza cirrosi – ION‑2 (Studio 0109) – Genotipo 1

ION‑2 era uno studio randomizzato, in aperto, per la valutazione di un trattamento di 12 o 24 settimane con Harvoni con o senza ribavirina (randomizzazione 1:1:1:1) in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, con o senza cirrosi, dopo fallimento di un precedente trattamento a base di interferone, inclusi regimi di trattamento con un inibitore della proteasi dell'HCV. La randomizzazione è stata stratificata in base alla presenza versus assenza di cirrosi, al genotipo HCV (1a versus 1b) e alla risposta alla precedente terapia per l'HCV (recidiva/breakthrough versus non-response).

Nella tabella 8 sono riportate le caratteristiche demografiche e i valori iniziali per lo studio ION‑2.

Tabella 8: Caratteristiche demografiche e valori iniziali per lo studio ION‑2

^a. Un paziente del gruppo in trattamento con LDV/SOF per 24 settimane e un paziente del gruppo in trattamento con LDV/SOF+RBV per 24 settimane hanno presentato fallimento a una precedente terapia con un interferone non pegilato.

^b. I risultati disponibili del FibroTest sono stati trasformati in punteggi Metavir come segue: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

^c. Nella tabella non sono stati riportati i volontari per i quali non erano disponibili punteggi Metavir valutabili determinati mediante FibroTest.

Nella tabella 9 sono riportati i tassi di risposta per i gruppi di trattamento dello studio ION‑2.

Tabella 9: Tassi di risposta dello studio ION‑2

^a. Il denominatore per il calcolo del tasso di recidiva è il numero di pazienti con una concentrazione di RNA dell'HCV‑ <LLOQ all’ultima
valutazione durante il trattamento.

^b. «Altro» comprende pazienti che non hanno raggiunto la SVR e non hanno soddisfatto i criteri per un fallimento virologico (ad es. persi al follow-up).

^c. I pazienti per i quali lo stato cirrotico non era noto sono stati esclusi da questa analisi di sottogruppo.

^d. Punteggio Metavir = 4 o punteggio Ishak ≥5 determinato tramite biopsia epatica o punteggio FibroTest >0,75 e (APRI) >2.

La tabella 10 mostra i tassi di recidiva di sottogruppi selezionati dopo regimi di trattamento di 12 settimane (con o senza ribavirina) (cfr. anche il paragrafo precedente «Effetto sull'esito del trattamento delle varianti HCV associate a resistenza a inizio studio»). Nei pazienti non cirrotici, le recidive si sono manifestate soltanto in presenza di RAV dell'NS5A a inizio studio e nel corso della terapia con Harvoni senza ribavirina. Nei pazienti cirrotici, le recidive si sono manifestate in entrambi i regimi di trattamento e in assenza o presenza di RAV dell'NS5A a inizio studio.

Tabella 10: Tassi di recidiva per sottogruppi selezionati nello studio ION‑2

^a. A inizio studio, tutti i 4 pazienti non cirrotici recidivati presentavano polimorfismi di NS5A associati a resistenza.

^b. I pazienti per i quali lo stato cirrotico non era noto sono stati esclusi dall'analisi.

^c. Le analisi includevano polimorfismi di NS5A associati a resistenza determinanti una variazione di EC₅₀ >2,5 volte (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T e Y93C/F/H/N/S per l'infezione da HCV di genotipo 1a e L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K e Y93C/H/N/S per l'infezione da HCV di genotipo 1b).

^d. Per un paziente con carica virale <LLOQ alla fine del trattamento non erano disponibili dati su NS5A a inizio studio, pertanto è stato escluso dall’analisi.

Pazienti in fase pre o post trapianto epatico – SOLAR‑1 e SOLAR-2 (studi GS-US-337-0123 e GS-US-337-0124)

SOLAR‑1 e SOLAR-2 erano due studi clinici in aperto in cui è stato esaminato un trattamento di 12 e 24 settimane con ledipasvir/sofosbuvir in combinazione con ribavirina in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e 4 in fase posttrapianto epatico e/o con patologia epatica scompensata. Il disegno di studio era identico per i due studi. I pazienti sono stati assegnati a uno di sette gruppi in funzione dello stato di trapianto epatico e dello stato di gravità del disturbo della funzionalità epatica (cfr. tabella 11). I pazienti con score CPT >12 sono stati esclusi. In ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 12 o 24 settimane. Di seguito sono descritti i risultati in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane. Per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 24 settimane non è stato possibile dimostrare alcun beneficio aggiuntivo rispetto alle 12 settimane, pertanto una terapia su 24 settimane non è indicata. In entrambi gli studi e gruppi considerati nell'insieme (12 e 24 settimane), il sottogruppo con 42 pazienti in totale con infezione da HCV di genotipo 4 non era di dimensioni sufficienti a consentire affermazioni solide.

I 314 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 trattati con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina per 12 settimane presentavano un'età mediana di 58 anni (intervallo: 27-78 anni); il 76% dei pazienti era di sesso maschile; il 92% erano bianchi; il BMI (Body Mass Index) medio era di 29 kg/m² (intervallo: 18-49 kg/m²); il 76% presentava fallimento a una precedente terapia per l'HCV. Il 72% e il 28% dei pazienti con cirrosi scompensata (rispettivamente in fase pre e post trapianto) appartenevano alla classe B e C secondo CPT allo screening, il 23% presentava un punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease) superiore a 15.

Tabella 11: Tassi di risposta dei pazienti GT1 negli studi SOLAR‑1 e SOLAR‑2 (GS-US-337-0123 e GS-US-337-0124)

^a. Sono stati esclusi cinque pazienti che avevano ricevuto un trapianto prima della settimana 12 successiva alla fine del trattamento e presentavano un RNA dell'HCV- <LLOQ all’ultima misurazione pretrapianto

^b. Sono stati esclusi due pazienti che non presentavano cirrosi scompensata e non avevano ricevuto un trapianto epatico, perché non soddisfacevano i criteri di inclusione per nessun gruppo di trattamento.

^c. CPT = Child‑Pugh‑Turcotte, FCH = epatite colestatica fibrosante. CPT A = score CPT 5‑6 (compensata), CPT B = score CPT 7‑9 (scompensata), CPT C = score CPT 10‑12 (scompensata).

Un'analisi post hoc di pazienti trapiantati di SOLAR‑1 e SOLAR‑2 senza correzione multivariata di altri fattori al basale, che sono stati trattati con ciclosporina dopo il trapianto epatico, ha evidenziato una SVR del 100% (96 su 96), mentre nel gruppo con tacrolimus è stata raggiunta una SVR del 93,2% (288 su 309) (cfr. «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale – Studio di fase 2 GS-US-334-0154 e GS-US-337-4063

Lo studio 0154 era uno studio clinico in aperto in cui sono state esaminate la sicurezza e l’efficacia di un trattamento di 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir in 18 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 e severi disturbi della funzionalità renale non dializzati. Al basale, 2 pazienti (11%) presentavano cirrosi e l’eGFR media era pari a 24,9 ml/min (intervallo: 9,0 – 39,6 ml/min). Il tasso di SVR era pari al 100% (18/18). 

Lo studio 4063 era uno studio clinico in aperto, a tre braccia, in cui il trattamento con ledipasvir/sofosbuvir è stato esaminato per 8, 12 e 24 settimane in un totale di 95 pazienti con CHC di genotipo 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) o 6 (2%) e allo stadio ESRD dializzati: 45 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, senza cirrosi, naïve ai trattamenti, sono stati trattati per 8 settimane con ledipasvir/sofosbuvir; 31 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 con esperienza di terapia e pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 5 e 6 naïve ai trattamenti o con esperienza di terapia, senza cirrosi, sono stati trattati per 12 settimane con ledipasvir/sofosbuvir; 19 pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2 e 4 con cirrosi compensata sono stati trattati per 24 settimane con ledipasvir/sofosbuvir. Al basale, il 20% dei 95 pazienti complessivi presentava cirrosi, il 22% era già stato sottoposto a trattamento, il 21% aveva ricevuto un trapianto renale, il 92% era emodializzato e l’8% era stato sottoposto a dialisi peritoneale; la durata media della dialisi era di 11,5 anni (intervallo: 0,2-43 anni). I tassi di SVR dei gruppi trattati per 8, 12 e 24 settimane sono stati pari complessivamente al 93% (42/45), 100% (31/31) e 79% (15/19). Dei 7 pazienti che non hanno raggiunto la SVR12, nessuno ha presentato fallimento virologico o recidiva.

Altri genotipi di HCV

La sicurezza e l'efficacia di Harvoni in pazienti con infezione da HCV di genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 non sono state dimostrate.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Harvoni a pazienti con infezione da HCV, il picco di concentrazione plasmatica mediano per ledipasvir è stato osservato 4,0 ore dopo la somministrazione. Sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e il picco di concentrazione plasmatica mediano è stato raggiunto ~1 ora dopo la somministrazione. Il picco di concentrazione plasmatica mediano di GS‑331007 è stato registrato 4 ore dopo la somministrazione.

Secondo l'analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV, le medie geometriche dell'AUC₀‑₂₄ allo steady state di ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) e GS-331007 (n = 2113) sono risultate rispettivamente di 7290, 1320 e 12'000 ng•h/ml. La C_max allo steady state di ledipasvir, sofosbuvir e GS‑331007 è stata rispettivamente di 323, 618 e 707 ng/ml. Per volontari adulti sani e pazienti con infezione da HCV, la AUC₀‑₂₄ e la C_max di sofosbuvir e di GS‑331007 sono risultate comparabili. Rispetto a volontari sani (n = 191), nei pazienti con infezione da HCV la AUC₀‑₂₄ e la C_max di ledipasvir sono risultate inferiori rispettivamente del 24% e del 32%. Nell'intervallo di dose compreso tra 3 e 100 mg, la AUC di ledipasvir è proporzionale alla dose. Dopo somministrazione di una dose di 100 mg e di 360 mg di ledipasvir sono state raggiunte esposizioni comparabili. Nell'intervallo di dose compreso tra 200 mg e 400 mg, le AUC di sofosbuvir e di GS‑331007 sono pressoché proporzionali alla dose.

Effetti dell'assunzione di cibo

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di Harvoni con un pasto a contenuto lipidico moderato o elevato ha aumentato l'AUC₀‑_inf di sofosbuvir di circa 2 volte, mentre non ha avuto effetti significativi sulla C_max di sofosbuvir. L'esposizione a GS‑331007 e a ledipasvir non è risultata modificata da nessuno dei due tipi di pasto. Harvoni può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Ledipasvir è legato alle proteine del plasma umano in percentuale >99,8%. Dopo somministrazione di una dose singola di 90 mg di [¹⁴C]‑ledipasvir a soggetti sani, il rapporto di radioattività sangue/plasma del [¹⁴C] è risultato compreso nell'intervallo di 0,51 e 0,66.

Sofosbuvir è legato alle proteine del plasma umano per circa il 61‑65%. Nell'intervallo compreso tra 1 μg/ml e 20 μg/ml, il legame è indipendente dalla concentrazione di principio attivo. Il legame proteico di GS‑331007 nel plasma umano è risultato minimo. Dopo somministrazione di una dose singola di 400 mg di [¹⁴C]‑ledipasvir a volontari sani, il rapporto di radioattività sangue/plasma del [¹⁴C] è risultato di circa 0,7.

Metabolismo

In vitro non è stato osservato alcun metabolismo rilevabile di ledipasvir tramite CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 umani. Sono disponibili evidenze di un lento metabolismo ossidativo tramite un meccanismo sconosciuto. Dopo utilizzo di una dose singola da 90 mg di [¹⁴C]‑ledipasvir, l'esposizione sistemica a ledipasvir è stata quasi esclusivamente da ricondurre alla molecola madre (>98%). Inoltre, nelle feci viene ritrovato principalmente ledipasvir immodificato.

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato e convertito nell'analogo nucleosidico trifosfato GS‑461203 farmacologicamente attivo. Il metabolita attivo non può essere determinato nel plasma. La via di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale del gruppo estere carbossilico, catalizzata dagli enzimi umani catepsina A o dalla carbossilesterasi 1, nonché il clivaggio di fosforamidato da parte della proteina HINT1 (histidin triade nucleotide‑binding protein 1) seguito da fosforilazione tramite la via di biosintesi dei nucleotidi pirimidinici. La defosforilazione induce la formazione del metabolita nucleosidico GS‑331007, che non può essere rifosforilato in maniera efficace e in vitro non presenta attività contro l'HCV. Nell'ambito di Harvoni, GS‑331007 è responsabile dell'85% circa dell'esposizione sistemica totale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di una dose singola da 90 mg di [¹⁴C]‑ledipasvir, il ritrovamento totale medio della radioattività del [¹⁴C] nelle feci e nelle urine, è stato dell'87% con la maggior parte della dose radioattiva ritrovata nelle feci (86%). La forma immodificata di ledipasvir escreta nelle feci costituiva in media il 70% della dose somministrata e il metabolita ossidativo M19 costituiva il 2,2% della dose. Questi dati suggeriscono che l'escrezione biliare della forma immodificata di ledipasvir sia un'importante via di eliminazione, mentre l'escrezione renale costituisca una via di importanza secondaria (circa 1%). L'emivita terminale mediana di ledipasvir in volontari sani dopo somministrazione di Harvoni a digiuno è stata di 47 ore.

Dopo somministrazione orale di una dose singola da 400 mg di [¹⁴C]‑sofosbuvir, il ritrovamento totale medio della dose è stato di più del 92%, di cui circa l'80% nelle urine, il 14% nelle feci e il 2,5% nell'aria espirata. Per la maggior parte, la dose di sofosbuvir ritrovata nelle urine era costituita da GS‑331007 (78%), mentre il 3,5% era sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale per GS‑331007, con un'elevata percentuale secreta attivamente. Dopo somministrazione di Harvoni, l'emivita terminale mediana di sofosbuvir è risultata di 0,5 ore, mentre per GS‑331007 questo valore è risultato pari a 27 ore.

Né ledipasvir né sofosbuvir sono substrati dei trasportatori epatici, del trasportatore di cationi organici (OCT) 1, del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o di OATP1B3. GS‑331007 non è un substrato dei trasportatori renali, inclusi i trasportatori di anioni organici (OAT) 1 o OAT3 o OCT2.

Potenziali effetti di Harvoni su altri medicamenti in vitro

Alle concentrazioni raggiunte a livello clinico, ledipasvir non è un inibitore dei trasportatori epatici inclusi OATP 1B1 o 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, del trasportatore MATE (multidrugandtoxiccompoundextrusion) 1, della proteina multiresistente ai medicamenti MRP (multidrug resistanceprotein) 2 o di MRP4. Sofosbuvir e GS‑331007 non sono inibitori dei trasportatori di principi attivi P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, e GS‑331007 non è un inibitore di OAT1, OAT3, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir e GS‑331007 non sono né inibitori né induttori degli enzimi CYP o uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Appartenenza etnica e sesso

Per ledipasvir, sofosbuvir o GS‑331007 non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti sulla base dell'appartenenza etnica. Per sofosbuvir o GS‑331007 non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti sulla base del sesso. L'AUC e la C_max di ledipasvir sono risultate più elevate nelle donne rispetto agli uomini, rispettivamente, del 77% e del 58%; tuttavia il nesso tra il sesso e l'esposizione a ledipasvir non è stato considerato clinicamente rilevante.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di ledipasvir è stata esaminata dopo una dose singola da 90 mg di ledipasvir in pazienti non infetti da HCV con severo disturbo della funzionalità renale (classe C secondo CPT) . L'esposizione plasmatica a ledipasvir (AUC_inf) è risultata simile nei pazienti con normale funzionalità renale e nei pazienti con severo disturbo della funzionalità renale. L'analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV ha mostrato che l'esposizione a ledipasvir non viene influenzata da una cirrosi in misura clinicamente apprezzabile. Non si raccomanda l'aggiustamento della dose di ledipasvir in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o severo.

Analisi di farmacocinetica di popolazione negli studi SOLAR‑1 e SOLAR‑2 su pazienti in fase post trapianto epatico e/o con patologia epatica scompensata

In entrambi gli studi GS-US-337-0123 (SOLAR‑1) e GS-US-337-0124 (SOLAR‑2) condotti su pazienti con insufficienza epatica avanzata, i livelli di ledipasvir sono diminuiti via via che l'insufficienza epatica progrediva. In presenza di cirrosi epatica scompensata e grave insufficienza epatica Child C, nel confronto post hoc rispetto a un gruppo di pazienti senza cirrosi epatica, incl. un 13% di pazienti con cirrosi epatica compensata Child A, l'esposizione a ledipasvir è risultata all'incirca dimezzata rispetto agli studi di omologazione iniziali. Un'analisi di farmacocinetica di popolazione degli studi GS-US-337-0123 (SOLAR‑1) e GS-US-337-0124 (SOLAR-2) non ha trovato alcuna significatività per questo nesso. Nella tabella 11 è riportata l'efficacia riscontrata in GS-US-337-0123 (SOLAR‑1) e GS-US-337-0124 (SOLAR‑2) in funzione del grado di gravità dell'insufficienza epatica.

La farmacocinetica di sofosbuvir in pazienti con infezione da HCV che presentano un disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (classi B e C secondo CPT) è stata esaminata dopo una somministrazione di 400 mg di sofosbuvir per 7 giorni. Rispetto a pazienti con normale funzionalità epatica, l'AUC₀‑₂₄ di sofosbuvir è risultata aumentata del 126% in caso di disturbo moderato della funzionalità renale e del 143% in caso di disturbo severo della funzionalità renale, mentre l'AUC₀‑₂₄ di GS‑331007 è aumentata rispettivamente del 18% e del 9%. Un'analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV ha suggerito che l'esposizione a sofosbuvir e a GS‑331007 non è influenzata in misura clinicamente apprezzabile da una cirrosi. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o severo non si raccomanda l'aggiustamento della dose di sofosbuvir (cfr. «Posologia/impiego»).

Negli studi SOLAR‑1 e SOLAR‑2, per sofosbuvir è stata riscontrata un'esposizione all'incirca raddoppiata in pazienti con insufficienza epatica avanzata o in fase post trapianto epatico.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di ledipasvir dopo una dose singola da 90 mg di ledipasvir è stata esaminata in pazienti non infetti da HCV con severo disturbo della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min secondo Cockcroft‑Gault, mediana [intervallo] CrCl 22 [17‑29] ml/min). Rispetto alla farmacocinetica di ledipasvir non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra volontari sani e pazienti con severo disturbo della funzionalità renale. In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo non si raccomanda l'aggiustamento della dose di ledipasvir. Non sono disponibili dati per pazienti dializzati.

La farmacocinetica di sofosbuvir dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir è stata esaminata in pazienti non infetti da HCV con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (eGFR ≥50 e <80 ml/min/1,73 m²), moderato (eGFR ≥30 e <50 ml/min/1,73 m²) o severo (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) nonché in pazienti allo stadio ESRD emodializzati. Rispetto a pazienti con normale funzionalità renale (eGFR >80 ml/min/1,73 m²), l'AUC₀‑_inf di sofosbuvir è risultata aumentata del 61% in caso di disturbo lieve, del 107% in caso di disturbo moderato e del 171% in caso di disturbo severo della funzionalità renale, mentre l'AUC₀‑_inf di GS‑331007 è aumentata rispettivamente del 55%, dell'88% e del 451%. Nei pazienti con ESRD rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, l'AUC₀‑_inf di sofosbuvir è risultata aumentata del 28% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora prima dell'emodialisi, e del 60% quando sofosbuvir è stato somministrato 1 ora dopo l'emodialisi. Nei pazienti con ESRD non è stato possibile determinare in maniera affidabile l'AUC₀‑_inf di GS‑331007. Tuttavia i dati suggeriscono che l'esposizione a GS‑331007 in pazienti con ESRD è almeno 10, rispettivamente 20, volte superiore quando sofosbuvir viene somministrato 1 ora prima o dopo l'emodialisi, rispetto a pazienti con funzionalità renale normale.

GS‑331007 è rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 53%. Dopo una dose singola da 400 mg di sofosbuvir, un'emodialisi della durata di 4 ore ha rimosso18% della dose di sofosbuvir somministrata.

In pazienti con infezione da HCV e severi disturbi della funzionalità renale trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 12 settimane (n = 18), la farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS‑331007 coincideva con quella dei pazienti con severo disturbo della funzionalità renale HCV‑negativi. L’AUC_0-24 di sofosbuvir e GS‑331007 allo stato stazionario era di circa due e sei volte più elevata rispetto ai pazienti con infezione da HCV e funzionalità renale normale.

La farmacocinetica di ledipasvir, sofosbuvir e GS‑331007 è stata esaminata in pazienti con infezione da HCV e allo stadio ESRD dializzati, trattati con ledipasvir/sofosbuvir per 8, 12 o 24 settimane. L’AUC_tau di ledipasvir, sofosbuvir e GS‑331007 allo stato stazionario è risultata aumentata rispettivamente del 61%, 89% e 2180% rispetto ai pazienti senza disturbo della funzionalità renale negli studi di fase 2/3 condotti con ledipasvir/sofosbuvir (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

L'analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti con infezione da HCV ha evidenziato che, nella fascia d'età analizzata (18-80 anni), l'età non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a ledipasvir, a sofosbuvir o a GS‑331007. Gli studi clinici condotti con Harvoni comprendevano 235 pazienti (l'8,6% di tutti i pazienti) di almeno 65 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di ledipasvir, di sofosbuvir e di GS‑331007 non è stata esaminata nei bambini e negli adolescenti (cfr. «Posologia/impiego»).

Peso corporeo

Secondo un'analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo non ha avuto effetti significativi sull'esposizione a sofosbuvir. L'esposizione a ledipasvir diminuisce all'aumentare del peso corporeo, tuttavia quest'effetto non è considerato clinicamente rilevante. Per ogni kg di peso corporeo aggiuntivo si prevedono riduzioni della AUC_tau e della C_max di ledipasvir di ca. 101 ng•h/ml e 4,4 ng/ml.

Dati preclinici

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza non clinica della combinazione di ledipasvir e sofosbuvir. Non è stata dimostrata genotossicità, antigenicità o immunotossicità per alcuna delle due sostanze singole.

Ledipasvir

In studi con ledipasvir su ratti e cani con esposizioni AUC superiori di circa 7 volte all'esposizione umana alla dose clinica raccomandata, non sono stati individuati organi bersaglio di effetti tossici.

Ledipasvir non ha mostrato genotossicità in una serie di test in vitro o in vivo, inclusi test di mutagenicità batterica, test di aberrazione cromosomica in linfociti del sangue periferico umano nonché in test del micronucleo in vivo nel ratto.

Ledipasvir non ha mostrato cancerogenicità in uno studio di 6 mesi su topi transgenici rasH2 né in uno studio di cancerogenicità di 2 anni nei ratti, a esposizioni 26 volte superiori nei topi e almeno 3 volte nei ratti, rispetto all'esposizione umana.

Ledipasvir non ha avuto effetti avversi sull'accoppiamento e sulla fertilità. Nei ratti femmina, il numero medio di corpi lutei e di sedi d'impianto è diminuito leggermente con 100 mg/kg/giorno (risultante in un'esposizione materna 6 volte superiore a quella umana alla dose clinica raccomandata). A una posologia senza effetto osservabile (no observed effect level, NOEL) di 100 e 30 mg/kg/giorno, l'esposizione AUC a ledipasvir è risultata circa 7 volte (esemplari maschi) e 3 volte (esemplari femmina) superiore all'esposizione umana alla dose clinica raccomandata.

Non sono stati riscontrati effetti teratogeni in studi di tossicità per lo sviluppo su ratti e conigli.

In uno studio pre e post natale sui ratti, la progenie in via di sviluppo ha mostrato una riduzione media del peso corporeo e dell'aumento ponderale dopo esposizione in utero (tramite trattamento delle madri) e durante l'allattamento (tramite latte materno) a dosi materne tossiche (risultanti da un'esposizione materna corrispondente a 4 volte l'esposizione umana alla dose clinica raccomandata). A esposizioni materne corrispondenti all'esposizione umana alla dose clinica raccomandata, non sono stati osservati effetti sulla sopravvivenza, sullo sviluppo fisico e comportamentale come neppure sulla capacità riproduttiva della progenie.

Dopo somministrazione a femmine di ratto allattanti, ledipasvir è stato rilevato nel plasma dei ratti allattati.

Sofosbuvir

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta su 7 giorni in ratti e cani, dosi elevate della miscela diastereomerica 1:1 hanno provocato tossicità epatica, prolungamento del QTc e lievi disturbi della coagulazione nel cane, cardiomiopatia nel ratto e reazioni gastrointestinali in entrambe le specie. Negli studi sui roditori non è stato possibile misurare l'esposizione a sofosbuvir, probabilmente a causa dell'elevata attività delle esterasi. Tuttavia, l'esposizione al metabolita principale GS‑331007, alla dose tossica, è risultata aumentata di 16 volte (ratto) e 71 volte (cane) rispetto all'esposizione clinica con 400 mg di sofosbuvir. In studi sulla tossicità cronica di sofosbuvir a esposizioni 5 volte (ratto) e 16 volte (cane) superiori all'esposizione clinica non sono stati riscontrati referti epatici o cardiaci. Per contro, è stata osservata intolleranza gastrointestinale nel ratto senza un fattore di sicurezza all'esposizione terapeutica di GS‑331007, mentre nel cane sono state riscontrate patologie gastrointestinali, una depressione della conta eritrocitaria e un leggero aumento dell'aPTT con un margine di sicurezza di 11 rispetto all'esposizione terapeutica di GS‑331007.

Non sono stati osservati referti epatici e cardiaci negli studi sulla cancerogenicità della durata di 2 anni a esposizioni superiori di 17 volte (topo) e 9 volte (ratto) rispetto all'esposizione clinica.

Sofosbuvir non ha mostrato genotossicità in una serie di test in vitro e in vivo comprendenti mutagenicità batterica, test di aberrazione cromosomica con linfociti del sangue umano periferico e test del micronucleo nel topo in vivo.

Studi di cancerogenicità sul topo e sul ratto non hanno fornito evidenze di potenziale cancerogeno di sofosbuvir somministrato a dosi fino a 600 mg/kg/giorno (topo) e fino a 750 mg/kg/giorno (ratto). L'esposizione a GS-331007 in questi studi è stata almeno 17 volte (topo) e 9 volte (ratto) superiore rispetto all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

La somministrazione di sofosbuvir non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti e non ha mostrato effetti teratogeni in studi evolutivi su ratti e conigli. Per contro, nel ratto e nel coniglio è stato riscontrato un minimo aumento delle perdite post impianto senza chiara dose dipendenza, che nel singolo caso ha superato l'incidenza controllo conosciuta. L'esposizione a GS‑331007 alla dose senza effetto avverso osservabile (no observed adverse effect level, NOAEL) è risultata 6 volte (ratto) e 16 volte (coniglio) superiore all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir. La rilevanza di questi risultati per l'essere umano non è chiara.

Non sono stati riferiti effetti indesiderati sul comportamento, sulla riproduzione o sullo sviluppo della progenie nel ratto. In studi sul coniglio, l'esposizione a sofosbuvir è stata superiore di 6 volte rispetto all'esposizione clinica prevista. In studi sul ratto non è stato possibile determinare l'esposizione a sofosbuvir. Tuttavia, l'intervallo di esposizione al principale metabolita umano GS‑331007 è risultato circa 5 volte superiore all'esposizione clinica a 400 mg di sofosbuvir.

I metaboliti di sofosbuvir attraversano la barriera placentare nelle femmine di ratto gravide e passano nel latte delle femmine di ratto in allattamento.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Numero dell'omologazione

65331 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Luglio 2020

Composition

Principes actifs

Lédipasvir, sofosbuvir.

Excipients

Noyau du comprimé: copovidone, lactose monohydraté (165 mg), cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), laque aluminique de jaune orangé S (E110) (0,3 mg).

Un comprimé pelliculé de Harvoni contient 4,8 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir.

Indications/Possibilités d’emploi

Harvoni est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 chez les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Harvoni doit être suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Adultes

La dose recommandée est d'un comprimé d'Harvoni une fois par jour, au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).

Durée du traitement

La durée recommandée du traitement par Harvoni chez les patients naïfs de tout traitement

• Sans cirrhose avec un taux d'ARN du VHC avant le traitement <6 millions UI/ml: 8 semaines
• Sans cirrhose avec un taux d'ARN du VHC avant le traitement ≥6 millions UI/ml: 12 semaines
• Avec cirrhose: 12 semaines

Chez les patients pré‑traités

• Sans cirrhose: 12 semaines
• Avec cirrhose: 12 semaines*

* Chez ces patients, une durée plus longue du traitement, de 24 semaines, peut être envisagée, p.ex. en tenant compte de l'état de santé, du stade de la cirrhose, des titres viraux pendant le traitement et du taux de réponse (voir «Propriétés/Effets», Tableau 9).

Patients après transplantation hépatique sans cirrhose ou à cirrhose compensée

• Harvoni + ribavirine^A pendant 12 semaines*

* L'utilité d'un traitement par Harvoni sans ribavirine n'a pas été montrée dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 et n'est pas recommandé. L'utilité supplémentaire d'un traitement par Harvoni et ribavirine sur 24 semaines n'a pas été montrée.

Patients à cirrhose decompensée, indépendamment du statut transplantation

• Harvoni + ribavirine^A pendant 12 semaines*

* L'utilité d'un traitement par Harvoni sans ribavirine n'a pas été montrée dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2 et n'est pas recommandé. L'utilité supplémentaire d'un traitement par Harvoni et ribavirine sur 24 semaines n'a pas été montrée.

^A Dose de ribavirine en fonction du poids (<75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg), administrée par voie orale, fragmentée en deux doses partielles, chaque fois avec un repas. Chez les patients présentant une cirrhose de classe C de Child-Pugh-Turcotte (CPT) avant transplantation et les patients présentant une cirrhose de classe CPT B ou C après transplantation, la dose initiale recommandée de ribavirine est de 600 mg. Si la dose initiale est bien tolérée, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 1000 mg (patients ayant un poids <75 kg) ou de 1200 mg (patients ayant un poids ≥75 kg), respectivement. Pour des informations relatives aux ajustements de la posologie de la ribavirine, voir l'information professionnelle de la ribavirine.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child‑Pugh‑Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni conjointement avec la ribavirine chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée ont été établies (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).

Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m²) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease), nécessitant une hémodialyse. Harvoni peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Prise retardée

Le patient doit être informé que, s'il oublie de prendre une dose et s'en rend compte dans les 18 heures qui suivent sa prise habituelle, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'il s'en rend compte plus de 18 heures après, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose.

Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 5 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 5 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé. Ces recommandations reposent sur la cinétique d'absorption du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS‑331007 qui tendent à indiquer que la majorité de la dose d'Harvoni est absorbée dans les 5 heures qui suivent la prise.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier. En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

Co‑administration avec la rosuvastatine.

Mises en garde et précautions

Harvoni ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.

L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Harvoni qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Harvoni.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Retraitement par le lédipasvir

L'efficacité du lédipasvir utilisé dans le cadre d'un retraitement chez des patients préexposés avec une sélection de résistance à un inhibiteur du NS5A n'est pas démontrée.

Trouble de la fonction rénale

Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité d’emploi chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère  (débit de filtration glomérulaire estimé |DFGe] <30 ml/min/1,73 m²) et chez les patients atteints d’IRT nécessitant une hémodialyse. Harvoni peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu’aucune autre option thérapeutique adéquate n’est disponible (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min, chez lesquels Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, voir également l’information professionnelle de la ribavirine.

Utilisation avec des inducteurs puissants de la P‑gp

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P‑gp) (p. ex., la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine et phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Ce type de médicaments ne doit pas être utilisé avec Harvoni (voir «Interactions»).

Utilisation avec un traitement contenant du fumarate de ténofovir disoproxil pour le traitement antirétroviral du VIH

Il a été montré qu'Harvoni augmente l'exposition au ténofovir, lorsqu'il est utilisé dans le cadre d'un traitement contre le VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co‑administration d'Harvoni et de fumarate de ténofovir disoproxil doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal.

Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.

Voir l'information professionnelle du médicament contenant le fumarate de ténofovir disoproxil pour connaître les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

La co‑administration d'Harvoni et de Stribild est déconseillée.

Utilisation avec des statines

La co‑administration d'Harvoni et de statines peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. La prudence est recommandée lors de la co‑administration d'Harvoni et de statines (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Administration chez les patients diabétiques

Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la glycémie est susceptible de diminuer après le début du traitement par Harvoni. L'influence d'Harvoni sur la glycémie peut entraîner une hypoglycémie symptomatique. En conséquence, il est indispensable de surveiller de près la glycémie, en particulier pendant les trois mois qui suivent le début du traitement, en ajustant, le cas échéant le traitement hypoglycémiant. Le diabétologue traitant doit être informé du début du traitement par Harvoni chez un patient.

Co‑infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B

Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et Ac anti‑HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.

Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.

Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux recommandations actuelles relatives à la pratique clinique.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Harvoni n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans cette population.

Excipients

Harvoni contient 165 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. 

Harvoni contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques. 

Harvoni contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Harvoni est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Harvoni contenant du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été démontrées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire au cours du traitement par Harvoni.

Effet d'Harvoni sur d'autres médicaments

Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments P‑gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de co‑administration.

Effet d'autres médicaments sur Harvoni

Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P‑gp et de la BCRP, alors que le GS‑331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P‑gp (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine ou la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique d'Harvoni et ne doivent pas être administrés avec Harvoni (voir «Mises en garde et précautions»). La co‑administration de médicaments qui inhibent la P‑gp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS‑331007; Harvoni peut être co‑administré avec des inhibiteurs de la P‑gp et/ou de la BCRP.

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative avec Harvoni, médiée par les enzymes CYP ou UGT1A1, n'est attendue.

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Harvoni, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).

Effet d’un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

L’amélioration de la fonction hépatique consécutive au traitement du VHC par des AAD peut nécessiter la surveillance de paramètres biologiques pertinents chez les patients concernés. Les médicaments pris de manière concomitante et significativement concernés par des modifications de la fonction hépatique (p.ex. inhibiteurs de la calcineurine) nécessitent une surveillance ou une adaptation de la posologie, afin de garantir une efficacité constante.

Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments

Le tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques [geometric least-squares mean, GLSM] était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑», ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec Harvoni, soit avec les principes actifs d'Harvoni pris individuellement (le lédipasvir et le sofosbuvir), ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec Harvoni. Ce tableau des interactions n'est pas exhaustif.

Tableau 1: Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments

^a. Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs co‑administrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.

^b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

^c. Administré sous la forme d'Harvoni.

^d. Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70‑143%.

^e. Il s'agit de principes actifs appartenant à un groupe dans lequel des interactions similaires étaient prévisibles.

^f. Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.

^g. Les effets d'Harvoni sur l'atazanavir et le ritonavir, en association ou non avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, sont comparables.

^h. Il est prévisible que les effets d'Harvoni sur le darunavir (boosté par le ritonavir), le lopinavir (boosté par le ritonavir) et le dolutégravir, en association ou non avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, sont comparables.

^i. Intervalle de bioéquivalence/d'équivalence de 80‑125%.

^j. Chez des patients avec un statut après transplantation hépatique présentant ou non des degrés divers de gravité de cirrhose hépatique dans le greffon, dans les études cliniques GS-US-337-0123 (SOLAR-1) et GS-US-337-0124 (SOLAR-2).

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

Lorsqu'Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il faut être très attentif à éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires de patients masculins. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été constatés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent utiliser deux méthodes contraceptives fiables au cours du traitement et pendant la période après la fin du traitement, indiquée dans l'information professionnelle de la ribavirine. Pour de plus amples informations voir l'information professionnelle de la ribavirine.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de lédipasvir, de sofosbuvir ou d'Harvoni chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet du lédipasvir ou du sofosbuvir sur le développement fœtal n'a été observé chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Harvoni pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le lédipasvir, le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques chez l'animal mettent en évidence l'excrétion de lédipasvir ou de métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir «Données précliniques»).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En cas d'utilisation d'Harvoni en association avec la ribavirine, compte tenu du potentiel d'effets secondaires de cette dernière, il faut arrêter l'allaitement avant l'instauration du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets d'Harvoni, du lédipasvir ou du sofosbuvir sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés du fait qu'une fatigue et des maux de tête ont été rapportés lors du traitement par Harvoni dans les études cliniques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Harvoni est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 qui ont inclus 215, 539 et 326 patients ayant reçu Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et 216, 328 et 328 patients ayant reçu le traitement combiné par Harvoni + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comportaient aucun groupe témoin ne recevant pas Harvoni.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'événements indésirables était de 0%, <1% et 1% pour les patients ayant reçu Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et de <1%, 0% et 2% pour les patients ayant reçu le traitement combiné par Harvoni + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables liés au traitement par Harvoni

Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec Harvoni (tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) ou très rares (<1/10'000).

Tableau 2: Effets indésirables (tous les degrés de sévérité) survenus chez ≥5% des patients lors d'un traitement par Harvoni de 8, 12 ou 24 semaines

Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou patients avant ou après une transplantation hépatique

Le profil de sécurité de lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines chez des patients présentant un génotype 1 et une maladie hépatique décompensée et/ou après une transplantation hépatique a été étudié dans deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2, n = 314). Chez les patients présentant une cirrhose décompensée et/ou après une transplantation hépatique qui avaient reçu lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, on n'a pas observé de nouveaux effets indésirables. Les évènements indésirables observés correspondaient aux suites cliniques attendues d'une transplantation hépatique et/ou d'une maladie hépatique décompensée ou bien au profil de sécurité connu de l'Harvoni et/ou de la ribavirine.

Les deux études en ouvert (SOLAR-1 et SOLAR-2) comportaient chacune également un autre bras avec lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine sur 24 semaines. Chez les patients présentant une cirrhose décompensée qui avaient été traités par lédipasvir/sofosbuvir pendant 24 semaines, on a observé plus fréquemment des évènements indésirables de grades 3 et 4, des évènements indésirables sérieux et des évènements indésirables entraînant l'arrêt du traitement de l'étude.

Eu égard à l'absence d'utilité thérapeutique, un traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine pendant 24 semaines n'est par conséquent pas recommandé.

Au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir et ribavirine, la concentration d'hémoglobine s'est abaissée à <10 g/dl chez 38% des patients et à <8,5 g/dl chez 14% des patients. On a arrêté la ribavirine chez 12% des patients.

Chez 7% des patients porteurs d'un greffon hépatique, on est parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur, en se basant sur une amélioration de la fonction de l'organe, Chez 29% des patients porteurs d'un greffon hépatique, on est en outre parvenu à adapter le traitement immunosuppresseur en raison d'adaptations des directives internes à l'établissement.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Dans une étude en ouvert (étude 0154), l’association lédipasvir/sofosbuvir a été utilisée pendant 12 semaines chez 18 patients atteints d’HCC du génotype 1 et de troubles sévères de la fonction rénale. Dans cet ensemble limité de données cliniques concernant la sécurité, l’apparition d’évènements indésirables n’était pas nettement supérieure à la valeur attendue chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.

Dans une étude non contrôlée sur 12 semaines (étude 4063) la sécurité d’Harvoni a été examinée chez 96 patients atteints d’IRT nécessitant une dialyse. Dans ce contexte, l’exposition au métabolite du sofosbuvir GS-331007 a été multipliée par 20, excédant les concentrations auxquelles des effets secondaires ont été observés dans des études précliniques. Dans cet ensemble limité de données cliniques concernant la sécurité, l’apparition d’évènements indésirables et de cas de décès n’était pas nettement supérieure à la valeur attendue chez des patients présentant une IRT.

Modifications des analyses de sang

Augmentation de la bilirubine: Une augmentation de la bilirubine dépassant 1,5 fois la LSN (limite supérieure de la normale) a été observée chez respectivement 3%, <1% et 2% des patients traités par Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines.

Augmentation de la lipase: Des augmentations asymptomatiques transitoires de la lipase dépassant 3 fois la LSN ont été observées chez respectivement <1%, 2% et 3% des patients traités par Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines.

Créatine kinase: La créatine kinase n'a pas été déterminée dans les études de phase 3 menées avec Harvoni. Des augmentations asymptomatiques isolées de la créatine kinase (grade 3 ou 4) ont été observées dans d'autres études cliniques antérieures chez des patients traités par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou le peginterféron/ribavirine.

Effets indésirables après commercialisation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare (<1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson.

Description de certains effets indésirables

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés lorsque Harvoni a été appliqué avec l'amiodarone ou/et d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B

Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Angiœdème: rare.

Quelques cas d'angiœdème ont été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation d'Harvoni. La catégorie de fréquence a été estimée à l'aide de calculs statistiques basés sur le nombre total de patients infectés par le VHC qui ont été traités avec Harvoni dans le cadre des études cliniques randomisées et contrôlées de phases 2 et 3. Un cas d'angiœdème (1/5988 effets indésirables survenus au cours du traitement) a été observé dans ces études.

Rash cutanées: fréquent.

Partiellement sévères, avec des cloques ou gonflements apparentés à un angiœdème.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les plus fortes doses documentées étaient de 120 mg deux fois par jour pendant 10 jours pour le lédipasvir et une dose unique de 1200 mg pour le sofosbuvir. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets délétères étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Harvoni. Si un surdosage se produit, le patient doit être surveillé afin de détecter tout symptôme de toxicité. Le traitement d'un surdosage d'Harvoni consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le lédipasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir, le GS‑331007, avec un ratio d'extraction de 53%.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AP51

Mécanisme d'action

Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le lédipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistance croisée indiquent que l'effet du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS‑461203) actif au plan pharmacologique, qui est incorporé dans l'ARN du VHC par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS‑461203 a inhibé l'activité polymérase NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI₅₀) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS‑461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Pharmacodynamique

Activité antivirale

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE₅₀) du lédipasvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a et 1b étaient respectivement de 0,031 nM et 0,004 nM. La CE₅₀ moyenne ± ET du lédipasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,022 ± 0,014 nM pour le génotype 1a (n = 30) et de 0,006 ± 0,001 nM pour le génotype 1b (n = 3). En outre, le lédipasvir possède une activité antivirale d'intensité variée contre les réplicons des génotypes 2 à 6 avec des valeurs de CE₅₀ de 21‑249 nM (génotype 2a), 16‑230 nM (génotype 2b), 168 nM (génotype 3a), 0,39 nM (génotype 4a), 0,60 nM (génotype 4d), 0,15 nM (génotype 5a), 1,1 nM (génotype 6a) et 264 nM (génotype 6e). L'ajout de 40% de sérum humain a réduit d'un facteur 12 l'activité antivirale du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de CE₅₀ du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient respectivement de 40, 110, 50, 50 et 40 nM. Les valeurs de CE₅₀ du sofosbuvir contre des réplicons chimériques de génotype 1b codant pour la polymérase NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a, allaient de 14 à 15 nM. La CE₅₀ médiane du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 62 nM pour le génotype 1a (limites 29‑128 nM, n = 67), 102 nM pour le génotype 1b (limites 45‑170 nM, n = 29), 29 nM pour le génotype 2 (limites 14‑81 nM, n = 15) et 81 nM pour le génotype 3a (limites 24‑181 nM, n = 106). L'ajout de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les génotypes 1a et 1b, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que la substitution Q30E dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE₅₀ d'un facteur supérieur à 1000).

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, le triphosphate de sofosbuvir actif (GS‑461203) a présenté une capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a et exprimant la substitution S282T réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la CI₅₀ d'un facteur 8 à 24.

Dans les études cliniques

Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu Harvoni dans les études de phase 3, 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN du VHC >1000 UI/ml. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.

Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22/29 (76%) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7/8 patients (88%) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8^e n'avait pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par Harvoni; n = 4 par Harvoni + ribavirine) et 1 patient avait reçu Harvoni pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE₅₀ d'un facteur allant de 500 à 1677).

Chez des patients présentant une maladie hépatique compensée après transplantation ou des patients présentant une maladie hépatique décompensée soit avant, soit après transplantation (études SOLAR-1 et SOLAR-2), une rechute était associée à la détection d'un ou de plusieurs NS5A-RAV: K24R, M28T, Q30R, H58D et Y93H/C chez 7/9 patients à génotype 1a et L31M, Y93H/N chez 5/5 patients à génotype 1b. Au moment de la rechute, on a constaté la fréquence suivante des RAV: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) et M28T K24R, R30Q, H58D, L31M et Y93N (7% chacun). Chez un patient on a observé au cours du prétraitement M28V à une faible fréquence (2,4%), qui n'a toutefois pas été observé dans le post-traitement.

Une substitution E237G de la NS5B a été constatée au moment de la rechute chez 3 patients (1 patient à génotype 1b et 2 patients à génotype 1a) dans l'étude de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) et chez 1 patient ayant une infection de génotype 1a dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2. La substitution E237G présentait une sensibilité de 1,3 fois inférieure pour le sofosbuvir dans le test sur réplicons du génotype 1a. La pertinence clinique de cette substitution n'est pas connue à ce jour.

Dans les études de phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n'a été détectée dans aucun isolat de patients en échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T dans la NS5B et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un patient en échec virologique après 8 semaines de traitement par Harvoni dans une étude de phase 2 [LONESTAR].

Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement

Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 318 patients sur 1947 (16%) étaient déjà porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir «Efficacité clinique»).

Lorsque les substitutions dans la NS5A ont été groupées en fonction de la variation de la CE₅₀ par rapport au type sauvage, 4 patients pré‑traités sur 4 (100%) porteurs de tous les VAR de la NS5A conférant in vitro une résistance d'un facteur ≤100 ont obtenu une RVS après un traitement de 12 semaines par Harvoni. Dans le groupe de patients pré‑traités et porteurs de tous les VAR de la NS5A conférant une résistance d'un facteur >100, 9 patients sur 13 (69%) ont obtenu une RVS après un traitement de 12 semaines par Harvoni. Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance d'un facteur >100 et observés chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l'inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d'un niveau très faible (seuil du test: 1%) à un niveau élevé (majeure partie de la population d'évaluation plasmatique).

La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de la NS5B à l'inclusion, d'aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N; n = 1 avec L159F; n = 3 avec N142T) porteurs à l'inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.

Résistance croisée

Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l'activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A. L'efficacité d'Harvoni n'est pas démontrée chez les patients n'ayant pas répondu dans le passé à d'autres traitements contenant un inhibiteur de la NS5A.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1950 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION‑3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION‑1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION‑2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.

La durée du traitement était fixée dans chaque étude. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La RVS était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC, définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement.

Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose – ION‑3 (étude 0108) – Génotype 1

L'étude ION‑3 a évalué un traitement de 8 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par Harvoni chez des patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).

Le tableau 3 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion dans l'étude ION‑3.

Tableau 3: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION‑3

^a. Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.

^b. En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

^c. Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.

Le tableau 4 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement dans l'étude ION‑3.

Tableau 4: Taux de réponse dans l'étude ION‑3

^a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

Le traitement de 8 semaines par Harvoni sans ribavirine était non-inférieur au traitement de 8 semaines par Harvoni avec ribavirine (différence entre les traitements: 0,9%; intervalle de confiance à 95%: ‑3,9% à 5,7%) et au traitement de 12 semaines par Harvoni (différence entre les traitements: ‑2,3%; intervalle de confiance à 97,5%: ‑7,2% à 2,5%). Parmi les patients dont le taux d'ARN du VHC à l'inclusion était <6 millions UI/ml, le taux de RVS a été de 97% (119/123) avec le traitement de 8 semaines par Harvoni et de 96% (126/131) avec le traitement de 12 semaines par Harvoni.

Le tableau 5 présente les taux de rechute en fonction de la charge virale à l'inclusion.

Tableau 5: Taux de rechute en fonction de la charge virale à l'inclusion dans l'étude ION‑3

^a. Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.

Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose – ION‑1 (étude 0102) – Génotype 1

ION‑1 est une étude randomisée, en ouvert, actuellement en cours, qui évalue un traitement de 12 et 24 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux présentant une cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b). L'analyse intermédiaire du critère principal concernant la RVS a englobé tous les patients inclus dans les groupes traités pendant 12 semaines (n = 431). Les taux de RVS de tous les patients inclus dans les groupes traités pendant 24 semaines (n = 434) n'étaient pas encore disponibles au moment de l'évaluation intermédiaire.

Le tableau 6 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion dans l'étude ION‑1.

Tableau 6: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION‑1

^a. Chez quatre patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF+RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.

^b. En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

^c. Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.

Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes traités par Harvoni avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines dans l'étude ION‑1.

Tableau 7: Taux de réponse dans l'étude ION‑1

^a. Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF car ce patient était infecté par une HCC de génotype 4.

^b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^c. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

^d. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

Adultes pré‑traités avec ou sans cirrhose – ION‑2 (étude 0109) – Génotype 1

ION‑2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti‑VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).

Le tableau 8 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion pour l'étude ION‑2.

Tableau 8: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION‑2