Efudix Creme 5% Tb 20 g

Qu’est-ce que l’Efudix et quand doit-il être utilisé?

Efudix contient du fluorouracile, qui inhibe la croissance cellulaire. Efudix est utilisé exclusivement dans le traitement local de certaines affections cutanées: pour le traitement de troubles de la kératinisation liés à l'âge ou à l'exposition répétée aux rayons du soleil, pour les proliférations cellulaires (épithéliomes) apparaissant pour la plupart sur le visage ainsi que pour la maladie de Bowen, une modification de la peau susceptible de provoquer la formation de tumeurs.

Efudix ne doit être utilisé que sur ordonnance médicale.

Quand Efudix ne doit-il pas être utilisé?

En cas d'hypersensibilité au principe actif fluorouracile, au propylène glycol, au parahydroxybenzoate de méthyle, au parahydroxybenzoate de propyle ou à l'un des autres excipients selon la composition d'Efudix ainsi que pendant la grossesse ou la période d'allaitement, il convient de ne pas utiliser Efudix.

L'utilisation d'Efudix chez l'enfant et l'adolescent n'est pas recommandée.

Si vous suivez actuellement un traitement à la brivudine ou à d'autres médicaments similaires (nucléosides antiviraux) utilisés dans le traitement du zona, ou si vous avez suivi ce type de traitement au cours des quatre dernières semaines. L'utilisation de ces médicaments en même temps qu'Efudix peut considérablement augmenter les effets secondaires.

Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation d’Efudix?

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Efudix si vous savez que vous avez une activité réduite ou que vous n'avez aucune activité de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (déficit partiel ou complet en DPD).

Efudix ne doit pas être utilisé en même temps que la brivudine ou d'autres médicaments de ce type utilisés pour le traitement du zona. Il convient de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin de la prise de brivudine ou de médicaments similaires et le début d'un traitement par Efudix. L'utilisation d'Efudix en même temps que ce type de médicaments ou peu après peut accentuer l'effet d'Efudix et provoquer des effets indésirables graves. Veuillez prévenir votre médecin si vous avez reçu un traitement contre le zona au cours des 4 dernières semaines, étant donné qu'une utilisation de ces médicaments en même temps qu'Efudix peut considérablement aggraver les effets indésirables du traitement.

Comme le rayonnement ultra-violet et solaire peut accentuer les irritations de la peau, il convient de ne pas s'exposer aux rayons ultra-violets et d'éviter les bains de soleil pendant la durée du traitement avec Efudix.

Un pansement cutané peut augmenter les réactions inflammatoires de la peau.

N'appliquez pas Efudix sur des plaies ouvertes. Cela pourrait conduire à une absorption de la crème dans la circulation sanguine, pouvant dans de très rares cas causer des effets indésirables graves.

Bien que de faibles quantités du principe actif puissent être absorbées dans le corps à travers la peau, il n'est pas à craindre qu'Efudix affecte les réactions, l'aptitude à conduire ou la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Des études ont montré une altération de la fertilité et de la capacité de reproduction. L'utilisation d'Efudix peut altérer la fertilité féminine et masculine. C'est pourquoi l'utilisation d'Efudix n'est pas recommandée chez les hommes projetant de concevoir un enfant.

L'excipient alcool stéarylique, contenu dans Efudix, peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact). Ce médicament contient 115 mg de propylène glycol par 1 g de crème. Le propylène glycol peut causer une irritation cutanée. Les conservateurs parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Les doigtiers contenus dans l'emballage contiennent du latex. Le latex (caoutchouc) peut déclencher des réactions allergiques (graves).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, vous êtes allergique, vous prenez de la brivudine ou d'autres médicaments du même type (nucléosides antiviraux), vous utilisez déjà ou avez utilisé récemment d'autres médicaments (même en automédication!) en usage interne ou externe.

Efudix peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Pendant la grossesse, ou si vous ne pouvez pas exclure une grossesse, vous ne devez pas utiliser d'Efudix. Il en va de même si vous allaitez.

Comment utiliser Efudix?

L'utilisation d'Efudix doit se faire exclusivement sous contrôle médical. Veuillez respecter scrupuleusement la posologie de votre médecin car elle est spécialement adaptée à votre cas.

Généralement, Efudix est appliqué une ou deux fois par jour en couche fine sur la zone à traiter, en cas de troubles de la kératinisation, sans pansement. Pour les autres affections et en cas de troubles de la kératinisation au niveau de la main, l'utilisation d'un pansement occlusif à renouveler tous les jours est recommandée.

Le fluorouracile, principe actif d'Efudix, est une substance très active. En conséquence, veuillez utiliser les doigtiers fournis dans l'emballage ou des gants à usage unique pour appliquer la crème. Efudix ne doit pas entrer en contact avec la peau saine, ni avec les muqueuses, ni avec les yeux. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau.

Veillez à ce que la zone traitée avec la crème ne mesure pas plus de 500 cm² (environ 23 × 23 cm). Si la zone à traiter est trop grande, veuillez traiter une partie après l'autre. Votre médecin vous indiquera la marche à suivre.

Lorsqu'Efudix est appliqué sur la peau lésée, celle-ci se transforme sous l'effet du principe actif. Souvent, une rougeur survient, suivie par l'apparition de vésicules et le développement d'un abcès. Ces modifications guérissent ensuite, sans laisser de cicatrice.

La durée du traitement est généralement de trois à quatre semaines. Votre médecin décidera quand vous pourrez cesser d'utiliser Efudix.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Efudix peut-il provoquer?

De nombreux effets indésirables d'Efudix sont dus aux effets localisés sur votre peau.

Les réactions suivantes peuvent se produire sous l'action du fluorouracile sur les lésions traitées (voir «Comment utiliser Efudix?»): rougeurs, douleurs, formation de vésicules et formation d'ulcères de la peau.

Les effets indésirables suivants peuvent se produire lors d'une application sur une grande surface ou lors d'une application sur une plaie ouverte, c'est-à-dire lorsqu'une trop grande quantité d'Efudix parvient dans la circulation sanguine:

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

• Diarrhée sanguinolente, diarrhée, vomissement, douleurs abdominales, stomatite (inflammation de la muqueuse buccale);
• Fièvre et abattement général;
• Frissons;
• Réactions allergiques, réactions d'hypersensibilité;
• Modifications de paramètres sanguins;
• Érythème polymorphe (maladie inflammatoire de la peau ou de la muqueuse), ulcères de la peau, réaction cutanée inflammatoire (dermatite), dermatite de contact, formation de vésicules dans la zone traitée, réactions cutanées (par exemple urticaire, démangeaisons, irritation de la peau, sensation de brûlure, douleurs cutanées, gonflement de la peau, rougeur de la peau, éruption cutanée), eczéma, desquamation, hypersensibilité à la lumière, chute des cheveux.

Fréquence inconnue

• Gonflement et douleurs de la langue et de la bouche;
• Altérations du goût, nausées;
• Maux de tête, vertiges;
• Conjonctivite, inflammation de la cornée de l'œil, larmoiement;
• Inflammation de la muqueuse buccale (mucite), œdèmes (gonflements dus à une accumulation d'eau dans les tissus);
• Saignement au point d'administration.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Délai d'utilisation après ouverture

Une fois ouvert, se conserve pendant 90 jours.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Veuillez obligatoirement rapporter les tubes de crème ouverts dont vous n'avez plus besoin à votre médecin ou à votre pharmacien afin qu'ils soient éliminés conformément aux règles en vigueur.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Efudix?

Principes actifs

50 mg de fluorouracile par 1 g de crème.

Excipients

Polysorbate 60, alcool stéarylique, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), propylène glycol (E1520), vaseline blanche, eau purifiée.

Numéro d’autorisation

36464 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Efudix? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballage contenant 1 tube de crème 5% à 20 g et 50 doigtiers en latex.

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

[Efudix 202 F]

[Efudix 202 I]

Che cos’è Efudix e quando si usa?

Efudix contiene il principio attivo fluorouracile, che inibisce la crescita cellulare. Efudix serve esclusivamente per il trattamento locale di determinate alterazioni cutanee: per il trattamento di cheratosi senili o solari, di escrescenze cutanee che si manifestano generalmente sul volto (basaliomi) e della malattia di Bowen, un'alterazione cutanea che può causare la crescita di escrescenze.

Efudix deve essere usato solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Efudix?

Efudix non deve essere utilizzato in caso di ipersensibilità al principio attivo fluorouracile, al glicole propilenico, al metile-4-idrossibenzoato, al propile-4-idrossibenzoato o a un'altra delle sostanze ausiliarie di Efudix, come pure in caso di gravidanza o allattamento.

L'uso di Efudix non è consigliato nei bambini e negli adolescenti.

Se attualmente o nel corso delle ultime quattro settimane ha ricevuto una terapia con brivudin o medicamenti simili (nucleosidi antivirali) per il trattamento di infezioni da herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio). L'uso di questi medicamenti insieme a Efudix può aumentare notevolmente gli effetti collaterali.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Efudix?

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Efudix se sa che ha un'attività ridotta o assente dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (deficit parziale o assenza totale di attività di DPD).

Efudix non deve essere usato insieme a brivudin né ad altri medicamenti simili per la cura del fuoco di Sant'Antonio. Fra la fine dell'assunzione di brivudin o altri medicamenti simili e l'inizio del trattamento con Efudix devono trascorrere almeno 4 settimane. L'uso di Efudix insieme a questi medicamenti o appena dopo può aumentare l'azione di Efudix e causare effetti collaterali gravi. Abbia cura di comunicare al suo medico se nel corso delle ultime 4 settimane ha ricevuto medicamenti per il trattamento di infezioni da virus dell'herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio), dato che in caso di uso simultaneo di Efudix tali medicamenti possono intensificare notevolmente gli effetti collaterali.

Dato che i raggi ultravioletti e l'esposizione al sole possono causare irritazione cutanea, durante l'uso di Efudix non deve esporsi ai raggi UV e al sole.

Un bendaggio della cute può esacerbare le reazioni infiammatorie della cute.

Non applichi Efudix sulle ferite aperte, perché questo potrebbe far entrare la crema nel circolo sanguigno e in casi rarissimi provocare gravi effetti collaterali.

Malgrado che piccole quantità di principio attivo possano essere assorbite dal corpo attraverso la pelle, non si ritiene che Efudix comprometta la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

Gli studi condotti hanno dimostrato una compromissione della fertilità e della capacità riproduttiva. L'uso di Efudix può compromettere la fertilità femminile e maschile. Per questo motivo, non è raccomandato l'uso di Efudix negli uomini che intendono concepire figli.

L'alcool stearilico, eccipiente contenuto in Efudix, può causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto). Questo medicamento contiene 115 mg di glicole propilenico per 1 g di crema.

Il glicole propilenico può causare irritazione della pelle. I conservanti, metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato, possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

I proteggi dita contenuti nella confezione contengono lattice. Il lattice (caucciù) può causare (gravi) reazioni di ipersensibilizzazione.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma brivudin o medicamenti simili (nucleosidi antivirali) o se assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!) o se li ha assunti da poco.

Si può usare Efudix durante la gravidanza o l’allattamento?

Efudix non deve essere usato in gravidanza né durante l'allattamento o se non può essere esclusa una gravidanza.

Come usare Efudix?

Efudix deve essere usato solo sotto controllo del medico. Segua esattamente il dosaggio prescritto dal medico, che è specificatamente adatto al suo caso.

In generale Efudix viene applicato sulla parte interessata una o due volte al giorno in strato sottile; per il trattamento della cheratosi senza bendaggio. Negli altri casi e nella cheratosi delle mani si consiglia di applicare un bendaggio occlusivo, che dovrà essere sostituita tutti i giorni.

Il fluorouracile, la sostanza attiva di Efudix è una sostanza con un effetto molto forte. Pertanto, per l'applicazione della crema usare i proteggi dita contenuti nella confezione o guanti monouso. Efudix non deve entrare in contatto con la pelle intatta, le mucose o gli occhi. In caso di contatto con la pelle, lavare la parte con acqua e sapone, e in caso di contatto con gli occhi, sciacquarli accuratamente con acqua.

Fare attenzione che la superficie cutanea trattata con la crema non sia superiore a 500 cm² (circa 23x23 cm). In caso contrario è necessario trattare le parti in modo alternato. Il medico le fornirà in merito istruzioni appropriate.

Quando Efudix viene applicato sulla parte cutanea interessata, questa si modifica a seguito dell'azione del principio attivo. Spesso si manifesta un arrossamento, seguito da formazione di vescicole e sviluppo di ulcerazioni. Queste alterazioni scompaiono nel tempo senza lasciare cicatrici.

La durata del trattamento in genere è di tre o quattro settimane. Il medico deciderà quando potrà interrompere l'uso di Efudix.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Efudix?

Molti effetti collaterali di Efudix sono dovuti all'azione locale sulla pelle.

Come conseguenza dell'azione del fluorouracile sulle lesioni trattate possono manifestarsi le reazioni seguenti (v. «Come usare Efudix?»): arrossamento, dolori, formazione di vescicole e ulcerazioni.

I seguenti effetti collaterali possono manifestarsi in caso di applicazione su una superficie estesa o su ferite aperte, oppure se una quantità eccessiva di Efudix entra nel circolo sanguigno:

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

• Diarrea sanguinolenta, diarrea, vomito, dolori addominali, stomatite (infiammazione della mucosa del cavo orale);
• Febbre e sensazione generale di abbattimento;
• Brividi;
• Reazioni allergiche, reazioni di ipersensibilità;
• Alterazioni dei valori ematici di laboratorio;
• Eritema multiforme (malattia infiammatoria della pelle o delle mucose), ulcerazioni cutanee, reazioni cutanee infiammatorie (dermatite), dermatite da contatto, formazione di vescicole nel punto trattato, reazioni cutanee (p.es. orticaria, prurito, irritazione, bruciore o dolori, gonfiore, arrossamento, eruzione), eczema, desquamazione cutanea, ipersensibilità alla luce, perdita di capelli.

Sconosciuti

• Gonfiori e disturbi dolorosi della lingua e della bocca;
• Alterazioni del gusto, nausea;
• Mal di testa, capogiri;
• Irritazione congiuntivale, infiammazione della cornea oculare (cheratite), aumento della lacrimazione;
• Infiammazione della mucosa del cavo orale (mucosite), edemi (gonfiore da accumulo di liquido);
• sanguinamento al punto di somministrazione.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

Validità dopo la prima apertura: 90 giorni.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

I tubetti di crema non più utilizzata devono essere assolutamente riportati al medico o al farmacista affinché vengano smaltiti correttamente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Efudix?

Principi attivi

50 mg di fluorouracile per 1 g di crema.

Sostanze ausiliarie

Polisorbato 60, Alcool stearilico, metile paraidrossibenzoato (E218), propile paraidrossibenzoato (E216), glicole propilenico (E1520), vaselina bianca, acqua depurata.

Numero dell’omologazione

36464 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Efudix? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezione da 1 tubetto di crema al 5% da 20 g e 50 proteggi dita in lattice.

Titolare dell’omologazione

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

[Efudix 202 I]

[Efudix 202 I]

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fluorouracilum.

Hilfsstoffe

Polysorbatum 60, Alcohol stearylicus 150.0 mg, Methylis parahydroxybenzoas (E218) 0.25 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E216) 0.15 mg, Propylenglycolum (E1520) 115 mg, Vaselinum album, Aqua purificata ad unguentum pro 1 g.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Efudix Crème: 50 mg/g (5%) Fluorouracil, Öl-in-Wasser-Emulsion.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Solare und senile Keratosen, Morbus Bowen, einzelne und multiple oberflächliche Basaliome, prämaligne Veränderungen in strahlengeschädigter Haut. Spinaliome sprechen in der Regel auf Efudix nicht an.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Efudix darf nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.

Crème ein- oder zweimal täglich in dünner Schicht auf die Läsion auftragen, bei senilen und solaren Keratosen in der Regel ohne Verband, bei den übrigen Affektionen und Keratosen der Hände mit Okklusivverband (täglich wechseln).

Die Crème ist unter Verwendung der in der Packung enthaltenen Fingerlinge oder von Einmalhandschuhen aufzutragen.

Efudix darf weder mit der intakten Haut, den Schleimhäuten noch mit den Augen in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Crème mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Basaliome bis zum Stadium der Ulzeration, die übrigen Läsionen bis zur Erosion behandeln.

Therapiedauer

Im Mittel drei bis vier Wochen, in einzelnen Fällen länger. Gewöhnlich ist der Heilungsvorgang ein bis zwei Monate nach Ende der Behandlung abgeschlossen.

Curettage, Wundexzision und Entfernen pathologischen Gewebes unterstützen die therapeutische Wirkung von Efudix.

Arealbeschränkung

Die mit Efudix behandelte Hautfläche darf nicht mehr als 500 cm² (ca. 23×23 cm) messen. Ansonsten einen Bezirk nach dem anderen behandeln.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Die Hauptindikationen von Efudix betreffen vorwiegend ältere Patienten. Es gelten die unter «Übliche Dosierung» gegebenen Empfehlungen.

Kinder und Jugendliche

Da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, wird die Anwendung von Efudix bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Efudix darf nicht angewendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Fluorouracil, Methyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat, Propylenglycol oder einem der weiteren Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• gleichzeitiger Anwendung von antiviralen Nukleosiden (z.B. Brivudin und Analoga) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• Schwangerschaft (oder falls eine solche nicht ausgeschlossen werden kann) oder Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei einer grossflächigen Anwendung auf Hautarealen über 500 cm² oder auf Hautbereichen mit reduzierter Schutzfunktion (z.B. auf offenen Wunden) besteht die Möglichkeit einer systemisch-toxischen Wirkung von Fluorouracil.

Die normale Reaktion auf die Therapie schliesst folgende klinische Befunde ein: frühe und schwere Entzündungsphasen (typischerweise charakterisiert durch Erytheme, die intensiv und fleckig werden können), eine nekrotische Phase (charakterisiert durch Hauterosion) und schliesslich Heilung (Epithelialisierung). Das klinische Ansprechen erfolgt normalerweise in der zweiten Woche der Efudixbehandlung. Diese Behandlungseffekte können manchmal stärker ausgeprägt sein und Schmerz, Blasenbildung und Ulzeration umfassen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Okklusivverband kann die Entzündungsreaktionen der Haut verstärken. Da Ultraviolett- oder Sonnenbestrahlung zu verstärkter Hautreizung führen kann, sollten UV-Bestrahlung und Sonnenbäder vermieden werden.

Vorbestehende subklinische Läsionen können während der Efudixanwendung sichtbar werden. Schwere Hautirritationen, die während der Efudixbehandlung auftreten, können mit geeigneten topischen Steroidcrèmes behandelt werden. Bei bestimmungsgemässem Gebrauch gemäss Arzneimittelinformation, sollte Efudix nur minimalen Einfluss auf gesunde Haut haben.

Eine signifikante, systemische Arzneimitteltoxizität über die perkutane Resorption von Fluorouracil ist unwahrscheinlich, wenn Efudix entsprechend der Arzneimittelinformation angewendet wird. Die Wahrscheinlichkeit dafür ist jedoch erhöht, wenn das Arzneimittel auf Hautstellen angewendet wird, bei denen die Barrierefunktion beeinträchtigt ist (z.B. Schnittverletzungen), wenn das Arzneimittel unter einem Okklusivverband angewendet wird und/oder bei Patienten mit einem Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel (s. u. und «Unerwünschte Wirkungen»).

Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel: DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine systemische Arzneimitteltoxizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Es gibt Berichte über eine erhöhte Toxizität bei Patienten, die eine verringerte enzymatische DPD-Aktivität aufweisen. Bei Verdacht auf systemische Arzneimitteltoxizität sollte die Behandlung mit Efudix abgebrochen werden.

Die Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluorpyrimidinen und damit einhergehender Toxizität führen.

Aus diesem Grund sollte zwischen der Anwendung von Efudix und der Behandlung mit Brivudin, oder Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Efudix indiziert.

Im Falle einer systemisch toxischen Wirkung ist die Behandlung mit Efudix zu beenden.

Fertilität: Die topische Anwendung von 5-FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Die topische Anwendung von Fluorouracil wird nicht bei Männern empfohlen, die planen ein Kind zu zeugen (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Dieses Arzneimittel enthält 115 mg Propylenglycol pro 1 g Crème.

Die Hilfsstoffe Stearylalkohol und Propylenglykol können lokale Hautreizungen auslösen (z.B. Kontaktdermatitis); die Hilfsstoffe Methylparahydroxybenzoat und Propylparahydroxybenzoat können allergische Reaktionen auslösen (auch Spätreaktionen).

Die in der Packung enthaltenen Fingerlinge enthalten Latex. Latex (Kautschuk) kann (schwere) Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.

Interaktionen

Efudix darf nicht zusammen mit Brivudin und Analoga, irreversiblen Hemmern der Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder Analoga und dem Beginn der Therapie mit Efudix muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Bei Patienten, die vor Kurzem Brivudin oder Analoga erhalten haben, sollte als zusätzliche Vorsichtsmassnahme die DPD-Enzymaktivität vor Beginn der Behandlung mit Efudix bestimmt werden.

Experimentelle Studien weisen darauf hin, dass Methotrexat die Antitumorwirkung von Fluorouracil hemmen könnte. Es gibt umgekehrt aber auch Hinweise, dass ein sequenzabhängiger Synergismus zwischen Fluorouracil und Methotrexat besteht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen oder in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten unter der topischen Behandlung mit Fluorouracil nicht schwanger werden. Sollte eine Patientin unter der Behandlung schwanger werden, sollte sie über das potentielle Risiko von unerwünschten Wirkungen der Behandlung für das Kind aufgeklärt werden. Eine genetische Beratung wird empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigten, dass Fluorouracil teratogen wirkt (s. «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Efudix nicht von einer stillenden Mutter angewendet werden (s. «Kontraindikationen»). Sollte die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig sein, muss abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Humandaten über die Auswirkungen von Efudix auf die Fertilität vor.

Untersuchungen in verschiedenen Spezies haben eine Beeinträchtigung der Fertilität und der Fortpflanzungsfähigkeit durch systemisch verfügbares 5-Fluorouracil (5-FU) gezeigt. Die geringere systemische Verfügbarkeit durch die topische Anwendung von 5-FU reduziert die potentielle Toxizität.

Die topische Anwendung von 5-FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Die topische Anwendung von Fluorouracil wird nicht bei Männern empfohlen, die planen ein Kind zu zeugen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass die Behandlung bei bestimmungsgemässem Gebrauch gemäss den Dosierungsempfehlungen einen Effekt auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten gemäss MedDRA-Konvention:

Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100), Gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), Selten (<1/1000, ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemische unerwünschte Wirkungen wurden auf Grund der üblicherweise geringen systemischen Verfügbarkeit von Fluorouracil sehr selten berichtet. Systemische Toxizität ist jedoch infolge Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel sowie bei nicht bestimmungsgemässem Gebrauch möglich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Am häufigsten werden unerwünschte Wirkungen berichtet, die mit Exazerbationen der normalen Therapieantwort assoziiert sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und die in Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Fluorouracil auf die Haut stehen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: hämatologische Störungen (z.B. Panzytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukozytose).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen (z.B. Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen [Typ IV]).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt: Dysgeusie, Kopfschmerzen, Schwindel.

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Bindehautreizung, Keratitis, verstärkte Tränensekretion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: hämorrhagische Diarrhoe, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis, in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix.

Häufigkeit nicht bekannt: Mukositis und Übelkeit in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Rötung der gesunden Haut im unmittelbaren Bereich der behandelten Läsion, die sich nach Absetzen der Behandlung rasch zurückbildet.

Sehr selten: Erythema multiforme, Hautreaktionen (z.B. Urticaria, Pruritus, Hautreizung, Hautbrennen, Hautschmerzen, Hautschwellung, Erythem, Hautausschlag (im Allgemeinen lokal; aber auch generalisiert in Verbindung mit einer systemisch toxischen Wirkung von Efudix)), Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ekzem, Bläschen an der Applikationsstelle, Exfoliation der Haut, Hautulcus, Photosensitivitätsreaktionen, Alopezie.

Zur normalen Reaktion auf die Therapie s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Ultraviolett- oder Sonnenbestrahlung kann zu verstärkter Hautreizung führen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Fieber, Schüttelfrost.

Häufigkeit nicht bekannt: Ödeme, Blutung an der Applikationsstelle.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei unsachgemässer Anwendung kann es in der Umgebung der zu behandelnden Läsionen zu verstärkter Hautreizung kommen, die nach Unterbruch der Behandlung und gegebenenfalls Anwendung einer kortikoidhaltigen Crème abklingt. Bei grossflächiger Anwendung, besonders auf geschädigter Epidermis, sind theoretisch die von systemisch verabreichtem Fluorouracil bekannten Nebenwirkungen zu erwarten.

Falls Efudix versehentlich geschluckt wird, können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auftreten, in schweren Fällen auch Stomatitis und Blutdyskrasie.

Behandlung

Es sollten geeignete Massnahmen zur Verhinderung einer systemischen Infektion und eine tägliche Kontrolle der Leukozyten erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BC02

Wirkungsmechanismus

Efudix ist eine topische Zytostatikazubereitung, die eine therapeutische Wirkung auf neoplastische und präneoplastische Hautveränderungen und weniger Effekt auf die gesunden Zellen hat. Fluorouracil hemmt das Zellwachstum, indem es die Bildung von DTMP (Desoxythymidinmonophosphat) verhindert und dadurch die Synthese der DNS blockiert und zur Bildung von fehlerhaft strukturierter RNS führt (Einbau von Fluorouracil).

Pharmakodynamik

Efudix erzeugt an der Hautläsion ein Erythem, gefolgt von Blasenbildung, Erosion, Ulzeration und Nekrose. Eine ungestörte Reepithelialisierung vorausgesetzt, ist nicht mit einer Narbenbildung zu rechnen.

Infolge der tumorspezifischen Reaktion ermöglicht Efudix die frühzeitige Erkennung subklinischer Läsionen (Marking-Phänomen).

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Pharmakodynamik».

Pharmakokinetik

Absorption

Durch die intakte Haut gelangen nur unbedeutende Mengen von Fluorouracil in den Organismus. Beim Auftragen auf die Haut wird die Hautbarrierefunktion pathologisch verändert (z.B. durch Ulzeration), und die Resorptionsrate kann bis zu 60% ansteigen. Bei Patienten mit aktinischer Keratose wurden 2.4‑6% der topisch applizierten Dosis systemisch resorbiert. Ebenso wird im Falle eines Okklusionsverbandes wesentlich mehr Fluorouracil resorbiert.

Distribution

Das Verteilungsvolumen des resorbierten Fluorouracils bewegt sich zwischen 0.2 und 0.5 l/kg.

10% von Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.

Fluorouracil verteilt sich in Darmschleimhaut, Knochenmark und Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.

Die Konzentrationen im Liquor sind unter Umständen höher als im Plasma.

Metabolismus

Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).

Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), für welche ein genetischer Polymorphismus bekannt ist.

Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit DPD-Insuffizienz verlangsamt.

Fluorouracil kann über katabole oder anabole Wege metabolisiert werden, die sich vergleichbar zu endogenem Uracil verhalten.

Elimination

60‑90% des absorbierten Fluorouracils werden als CO₂ ausgeatmet. Weniger als 15% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertzeit von Fluorouracil beträgt 5‑20 Minuten und ist dosisabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Studien bei Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Studien bei Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Fluorouracil ist im Tier wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend, teratogen, immunotoxisch und embryotoxisch. Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.

Bei subkutaner Gabe von Fluorouracil an Ratten zeigten sich ab einer Dosierung von 5 mg/kg KG embryotoxische Effekte.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem ersten Öffnen 90 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Handhabung und Entsorgung von Efudix sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

36464 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

August 2020

[Efudix 102 D]

Composizione

Principi attivi

Fluorouracilum.

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 60, Alcohol stearylicus 150.0 mg, Methylis parahydroxybenzoas (E218) 0.25 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E216) 0.15 mg, Propylenglycolum (E1520) 115 mg, Vaselinum album, Aqua purificata ad unguentum pro 1 g.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Efudix crema: 50 mg/g (5%) fluorouracile, emulsione olio in acqua.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Cheratosi solare e cheratosi senile, malattia di Bowen, epiteliomi baso-cellulari superficiali, semplici o multipli, così come stati precancerosi insorti in corso di radiodermite cronica. In generale, Efudix non agisce sugli epiteliomi spinocellulari.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Efudix deve essere usato esclusivamente sotto il controllo medico.

Applicare uno strato sottile di crema sulla lesione una o due volte al giorno, in caso di cheratosi senili e cheratosi solari normalmente senza bendaggio, mentre nelle altre affezioni e in caso di cheratosi delle mani è necessario ricorrere ad un bendaggio occlusivo (che dovrà essere cambiato ogni giorno).

Utilizzare i ditali contenuti nella confezione o guanti monouso per applicare la crema.

Efudix non deve essere portato a contatto della cute intatta, delle mucose o degli occhi. In caso di contatto con la pelle, eliminare la crema con acqua e sapone, e in caso di contatto con gli occhi, sciacquare accuratamente con acqua.

Negli epiteliomi baso-cellulari il trattamento dovrà essere proseguito sino alla fase d'ulcerazione, nelle altre lesioni sino allo stato di erosione.

Durata della terapia

In media tre-quattro settimane, in singoli casi più a lungo. Di solito il processo di guarigione è completato entro uno-due mesi dopo la fine del trattamento.

Il curettage, l'escissione della lesione e la rimozione del tessuto patologico rafforzano l'effetto terapeutico di Efudix.

Limitazione della superficie trattata

La superficie cutanea trattata con Efudix non deve misurare più di 500 cm² (23x23 cm circa). Se è più estesa, conviene trattare un'area dopo l'altra.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Le principali indicazioni di Efudix riguardano prevalentemente pazienti anziani. Valgono le raccomandazioni indicate alla rubrica «Posologia abituale».

Bambini e adolescenti

Poiché ad oggi non vi sono esperienze sufficienti, l'uso di Efudix nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Controindicazioni

Efudix non deve essere usato in caso di

• ipersensibilità nota al principio attivo fluorouracile, 4‑idrossibenzoato di metile, 4‑idrossibenzoato di propile, glicole propilenico o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
• uso concomitante di nucleosidi antivirali (ad es. brivudina e relativi analoghi) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
• gravidanza (o sospetto di gravidanza) o allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

In caso di impiego su una superficie cutanea più estesa di 500 cm² o su parti cutanee con ridotta protezione (ad esempio su cute lesa) il fluorouracile può avere un effetto tossico sistemico.

La normale reazione alla terapia include le seguenti manifestazioni cliniche: una prima fase infiammatoria grave (tipicamente caratterizzata da eritemi che possono manifestarsi in forma intensa e a chiazze), una fase necrotica (caratterizzata da erosione cutanea) e infine la guarigione (epitelializzazione). La risposta clinica si ottiene di solito nella seconda settimana di trattamento con Efudix. Gli effetti del trattamento possono talvolta essere più marcati e includere dolore, formazione di vescicole e ulcerazione (cfr. «Effetti indesiderati»). Un bendaggio occlusivo può aggravare le reazioni infiammatorie della pelle. Dato che l'esposizione ai raggi ultravioletti e al sole può provocare un aumento dell'irritazione cutanea, l'esposizione ai raggi UV e al sole deve essere evitata.

Le lesioni subcliniche pre-esistenti possono diventare visibili con l'uso di Efudix. Eventuali gravi irritazioni cutanee che si verificano durante il trattamento con Efudix possono essere trattate con adeguate creme steroidee topiche. In caso di impiego corretto secondo l'informazione sul medicamento, Efudix dovrebbe avere effetti minimi sulla pelle sana.

È improbabile che si verifichi tossicità sistemica significativa da farmaco attraverso l'assorbimento percutaneo di fluorouracile se si somministra Efudix in base a informazioni sul medicamento. Tuttavia, tale probabilità aumenta se si utilizza il prodotto su aree della pelle che presentano una funzione di barriera cutanea compromessa (ad es. tagli), se si applica il prodotto sotto bendaggi occlusivi e/o su soggetti con deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (cfr. «Effetti indesiderati» e sotto).

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD): Il DPD è un enzima chiave coinvolto nella metabolizzazione e nell'eliminazione del fluorouracile. In caso di tossicità sistemica da farmaco certa o sospetta, si può valutare una determinazione dell'attività di DPD. Si è osservato un aumento della tossicità nei pazienti con attività ridotta dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi. In caso di tossicità sistemica da farmaco sospetta, il trattamento con Efudix deve essere sospeso.

Gli analoghi nucleosidici, come la brivudina, possono provocare un forte aumento delle concentrazioni plasmatiche di fluorouracile o di altre fluoropirimidine, e un conseguente aumento di tossicità.

È necessario pertanto rispettare un intervallo di almeno 4 settimane tra l'uso di Efudix e il trattamento con brivudina o relativi analoghi.

Prima di iniziare il trattamento con Efudix si deve eventualmente determinare l'attività enzimatica della DPD.

In caso di tossicità sistemica, il trattamento con Efudix deve essere interrotto.

Fertilità: L'uso topico del 5‑FU può compromettere la fertilità maschile e femminile. L'uso topico del fluorouracile è sconsigliato negli uomini che hanno in programma il concepimento di un figlio (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Questo medicamento contiene 115 mg di propilene glicole per 1 g di crema.

Gli eccipienti alcol stearilico e propilene glicole possono causare irritazioni cutanee locali (ad es. dermatiti da contatto); gli eccipienti metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

I ditali inclusi nella confezione contengono lattice. Il lattice (gomma) può causare (gravi) reazioni di ipersensibilità.

Interazioni

Efudix non deve essere usato insieme a brivudina e i suoi analoghi, inibitori irreversibili della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), poiché l'inibizione enzimatica causa un accumulo e una maggiore tossicità del fluorouracile (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Tra il trattamento con brivudina o i suoi analoghi e l'inizio della terapia con Efudix deve intercorrere un periodo di almeno 4 settimane. Nei pazienti che sono stati recentemente trattati con brivudina o i suoi analoghi, a titolo di ulteriore misura precauzionale deve essere determinata l'attività enzimatica della DPD prima di iniziare il trattamento con Efudix.

Studi sperimentali suggeriscono che il metotressato potrebbe inibire l'effetto antitumorale del fluorouracile. Esistono tuttavia indicazioni di un sinergismo tra il fluorouracile e il metotressato dipendente dalla loro sequenza di somministrazione.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sperimentali sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

Il medicamento è controindicato nelle donne in gravidanza o durante l'allattamento (cfr. «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile non devono intraprendere una gravidanza mentre sono in trattamento topico con fluorouracile. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata del potenziale rischio di effetti indesiderati associati al trattamento sul bambino. Si raccomanda una consulenza genetica.

Allattamento

Non è noto se il fluorouracile passi nel latte materno. Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che il fluorouracile è teratogeno (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Efudix non deve essere pertanto utilizzato dalle madri che allattano (cfr. «Controindicazioni»). Se è assolutamente necessario usare il prodotto durante l'allattamento, quest'ultimo deve essere interrotto.

Fertilità

Non vi sono dati clinici nell'uomo sugli effetti di Efudix sulla fertilità.

Gli studi condotti su diverse specie hanno evidenziato una compromissione della fertilità e della capacità riproduttiva associata alla disponibilità a livello sistemico del 5-fluorouracile (5‑FU). La limitata disponibilità sistemica associata all'uso topico del 5‑FU riduce la potenziale tossicità.

L'uso topico del 5‑FU può compromettere la fertilità maschile e femminile. L'uso topico del fluorouracile è sconsigliato negli uomini che hanno in programma il concepimento di un figlio.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

È improbabile che in caso di utilizzo corretto secondo le raccomandazioni posologiche indicate, il trattamento abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Frequenza secondo la convenzione MedDRA:

molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Data la disponibilità sistemica solitamente bassa di fluorouracile, effetti indesiderati sistemici sono stati riferiti molto raramente. Tuttavia, può verificarsi tossicità sistemica dovuta a deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) e all'uso improprio del prodotto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono quelli associati alle esacerbazioni della normale risposta terapeutica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e quelli relativi all'effetto farmacologico del fluorouracile sulla cute.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: disturbi ematologici (es. pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, leucocitosi).

Disturibi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche (es. reazioni di ipersensibilità, ivi comprese reazioni ritardate [tipo IV]).

Patologie del sistema nervoso

Frequenza non nota: disgeusia, cefalea, capogiro.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: irritazione congiuntivale, cheratite, iperlacrimazione.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: diarrea emorragica, diarrea, vomito, dolore addominale, stomatite, associati agli effetti tossici sistemici di Efudix.

Frequenza non nota: mucosite e nausea associate agli effetti tossici sistemici di Efudix.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: arrossamento della pelle sana nell'area immediatamente circostante la lesione trattata, che scompare rapidamente dopo l'interruzione del trattamento.

Molto raro: eritema multiforme, reazioni cutanee (es. orticaria, prurito, irritazione cutanea, bruciore cutaneo, dolore cutaneo, edema cutaneo, eritema, eruzione cutanea (generalmente localizzata, ma anche generalizzata se associata a un effetto tossico sistemico di Efudix)), dermatite, dermatite da contatto, eczema, vescicole nel punto di applicazione, esfoliazione della pelle, ulcerazione cutanea, reazioni di fotosensibilità, alopecia.

Per la normale reazione alla terapia si veda «Avvertenze e misure precauzionali».

L'esposizione ai raggi ultravioletti o al sole può provocare un aumento dell'irritazione cutanea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: febbre, brividi.

Frequenza non nota: edema, emorragia nella sede di applicazione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

L'impiego scorretto può causare un aumento dell'irritazione cutanea nell'area circostante la lesione da trattare, che scompare dopo l'interruzione del trattamento e con l'eventuale applicazione di una crema a base di corticosteroidi. In caso di impiego su una superficie estesa, in particolare sull'epidermide lesa, sono teoricamente prevedibili gli effetti indesiderati associati al fluorouracile somministrato per via sistemica.

In caso di ingestione accidentale di Efudix, si possono manifestare sintomi quali nausea, vomito e diarrea, in casi gravi anche stomatite e discrasie ematiche.

Trattamento

Devono essere adottate le misure opportune per prevenire un'infezione sistemica ed è necessario controllare la conta leucocitaria ogni giorno.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BC02

Meccanismo d'azione

Efudix è una preparazione citostatica per uso topico, che svolge un effetto terapeutico sulle alterazioni cutanee neoplastiche o pre-neoplastiche e un effetto minore sulle cellule sane. Il fluorouracile inibisce la crescita cellulare, impedendo la formazione di DTMP (deossitimidina monofosfato) e bloccando in tal modo la sintesi del DNA, con conseguente formazione di RNA dalla struttura alterata (incorporazione del fluorouracile).

Farmacodinamica

Efudix produce un eritema nella lesione cutanea, seguito dalla formazione di vescicole, erosione, ulcerazione e necrosi. Se la riepitelializzazione avviene correttamente, è esclusa la formazione di tessuto cicatriziale.

In virtù della reazione tumore-specifica, Efudix consente l'individuazione precoce delle lesioni subcliniche (fenomeno di marcatura).

Efficacia clinica

Cfr. «Farmacodinamica».

Farmacocinetica

Assorbimento

Attraverso la pelle integra penetrano nell'organismo soltanto quantità trascurabili di fluorouracile. Applicando il prodotto sulla pelle, la funzione di barriera cutanea viene alterata patologicamente (ad es., mediante ulcerazione) e il tasso di assorbimento può aumentare fino al 60%. Nei pazienti con cheratosi attinica, il 2,4‑6% della dose applicata a livello topico è stato assorbito per via sistemica. Analogamente, in caso di bendaggio occlusivo, la quantità di fluorouracile assorbita è notevolmente maggiore.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del fluorouracile assorbito è compreso tra 0,2 e 0,5 l/kg.

Il 10% del fluorouracile si lega alle proteine plasmatiche.

Il fluorouracile si distribuisce nella mucosa intestinale, nel midollo osseo e nel fegato, nonché in altri tessuti corporei. Nonostante la sua ridotta liposolubilità, attraversa facilmente la barriera ematoencefalica e si distribuisce nel liquor e nel tessuto cerebrale.

In determinate circostanze, le concentrazioni nel liquor sono maggiori di quelle plasmatiche.

Metabolismo

Il fluorouracile viene metabolizzato principalmente nel fegato in prodotti inattivi, tra cui anidride carbonica, urea e α‑fluoro-β‑alanina (FBAL).

Nel metabolismo è coinvolta la diidropirimidina deidrogenasi (DPD), per la quale è noto un polimorfismo genetico.

Il metabolismo del fluorouracile è rallentato nei pazienti con deficit di DPD.

Il fluorouracile può essere metabolizzato per via catabolica o anabolica, con un comportamento simile all'uracile endogeno.

Eliminazione

Il 60‑90% del fluorouracile assorbito viene eliminato come CO₂ attraverso l'espirazione. Meno del 15% viene escreto immodificato nelle urine.

L'emivita di eliminazione del fluorouracile è di 5‑20 minuti ed è dose-dipendente.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sull'insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sull'insufficienza renale.

Dati preclinici

Come la maggioranza dei citostatici, il fluorouracile ha effetti ematotossici, dannosi per le mucose, teratogeni, immunotossici ed embriotossici negli animali. Gli studi in vitro e in vivo hanno evidenziato un potenziale mutageno del fluorouracile.

Con la somministrazione del fluorouracile per via sottocutanea ai ratti, sono stati osservati effetti embriotossici a partire da una dose di 5 mg/kg di peso corporeo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, consumare entro 90 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Osservare le direttive per i citostatici per la manipolazione e lo smaltimento di Efudix (cfr. «Posologia/impiego»).

Numero dell'omologazione

36464 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

[Efudix 102 I]

Composition

Principes actifs

Fluorouracilum.

Excipients

Polysorbatum 60, Alcohol stearylicus 150.0 mg, Methylis parahydroxybenzoas (E218) 0.25 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E216) 0.15 mg, Propylenglycolum (E1520) 115 mg, Vaselinum album, Aqua purificata ad unguentum pro 1 g.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Efudix Crème: 50 mg/g (5%) de fluorouracile, émulsion huile dans l'eau.

Indications/Possibilités d’emploi

Kératoses solaires et séniles, maladie de Bowen, épithéliomatose multiple ou isolée de surface, modifications prémalignes de la peau après lésions dues aux rayons. Les spinaliomes ne répondent généralement pas à Efudix.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Efudix ne doit être utilisé que sous surveillance médicale.

Appliquer la crème une ou deux fois par jour en couche fine sur la lésion. Pour les kératoses séniles ou solaires, il convient en général de ne pas appliquer de pansement. Pour les autres affections et pour les kératoses de la main, il convient d'utiliser un pansement occlusif (à changer tous les jours).

La crème doit être appliquée en utilisant le doigtier fourni dans l'emballage ou un gant à usage unique.

Efudix ne doit pas entrer en contact avec la peau saine, ni avec les muqueuses, ni avec les yeux. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau.

Traiter les épithéliomatoses jusqu'au stade de l'ulcération, les autres lésions jusqu'à érosion.

Durée du traitement

Trois à quatre semaines en moyenne, parfois un peu plus. Le processus de cicatrisation est généralement terminé un à deux mois après la fin du traitement.

Les curetages, l'excision des plaies et l'ablation des tissus pathologiques favorisent l'effet thérapeutique d'Efudix.

Limitation de la surface à traiter

La surface cutanée traitée par Efudix ne doit pas mesurer plus de 500 cm² (environ 23x23 cm). Si la zone à traiter est plus étendue, il convient d'en traiter une partie après l'autre.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Les indications principales d'Efudix concernent essentiellement les personnes âgées. Les doses recommandées dans la section «Posologie usuelle» s'appliquent.

Enfants et adolescents

En l'absence d'expériences suffisantes, l'utilisation d'Efudix chez l'enfant et l'adolescent n'est pas recommandée.

Contre-indications

Efudix ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

• Hypersensibilité connue au principe actif fluorouracile, au parahydroxybenzoate de méthyle, au parahydroxybenzoate de propyle, au propylène glycol ou à l'un des autres excipients selon la composition.
• Administration simultanée de nucléosides antiviraux (par exemple brivudine et analogue) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• Grossesse (ou si une grossesse ne peut être exclue) et allaitement.

Mises en garde et précautions

En cas d'utilisation sur des surfaces étendues de la peau, supérieures à 500 cm², ou sur des zones de la peau dont les fonctions de protection sont réduites (par exemple sur une plaie ouverte), il existe un risque d'effet toxique systémique du fluorouracile.

La réaction normale au traitement inclut les constats cliniques suivants: phases précoces et sévères d'inflammation (typiquement caractérisées par des érythèmes pouvant être intensifs et maculaires), une phase de nécrose (caractérisée par une érosion cutanée) et finalement une phase de guérison (épithélialisation). La réponse clinique se produit normalement au cours de la deuxième semaine du traitement par Efudix. Ces effets du traitement peuvent parfois être plus prononcés et inclure des douleurs, une formation de vésicules et des ulcérations (cf. «Effets indésirables»). Un pansement occlusif peut augmenter les réactions inflammatoires de la peau. Étant donné que les rayons ultraviolets ou les rayons solaires peuvent provoquer une irritation accrue de la peau, il faut éviter l'exposition aux UV et les bains de soleil.

Des lésions subcliniques préexistantes peuvent devenir apparentes dans le cadre du traitement par Efudix. Les irritations cutanées sévères accompagnant le traitement par Efudix peuvent être traitées par des crèmes topiques appropriées aux corticostéroïdes. Dans le cadre de l'utilisation conforme telle que décrite dans l'information professionnelle et la notice d'emballage, Efudix ne devrait avoir qu'une très faible influence sur la peau saine.

Il est peu probable que l'absorption percutanée de fluorouracile donne lieu à des effets indésirables systémiques notables liés au médicament lorsque Efudix est administré conformément à l'information sur le médicament. Cependant, cette probabilité augmente si le produit est utilisé sur des zones de peau dont la fonction de barrière est diminuée (par ex., des coupures), si le produit est appliqué sous un pansement occlusif, et/ou s'il est administré à des patients qui présentent un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (cf. ci-dessous et sous «Effets indésirables»).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD): La DPD est une enzyme jouant un rôle clé dans le métabolisme et l'élimination du fluorouracile. La détermination de l'activité de la DPD peut être envisagée lorsque qu'une toxicité systémique liée au médicament est confirmée ou suspectée. Des cas de toxicité accrue ont été rapportés chez des patients qui avaient une activité réduite de l'enzyme DPD. En cas de toxicité médicamenteuse systémique suspectée, le traitement par Efudix doit être arrêté.

Les analogues nucléosiques tels que la brivudine, peuvent provoquer une augmentation spectaculaire des concentrations plasmatiques du fluorouracile ou des autres fluorpyrimidines, et ainsi de la toxicité qui en résulte.

C'est pour cette raison qu'il convient de respecter un intervalle d'au moins 4 semaines entre l'utilisation d'Efudix et un traitement par la brivudine ou un agent analogue.

Le cas échéant, il peut être utile de déterminer l'activité enzymatique DPD avant le début du traitement par Efudix.

En cas de toxicité systémique, il convient d'arrêter le traitement par Efudix.

Fertilité: L'utilisation topique du 5-FU peut affecter la fertilité féminine et masculine. L'utilisation topique de fluorouracile n'est pas recommandée chez les hommes projetant de concevoir un enfant (cf. «Grossesse, Allaitement»).

Ce médicament contient 115 mg de propylène glycol par 1 g de crème.

Les excipients alcool stéarylique et propylène glycol peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact); les excipients parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Les doigtiers contenus dans l'emballage contiennent du latex. Le latex (caoutchouc) peut déclencher des réactions d'hypersensibilité (graves).

Interactions

Efudix ne doit pas être utilisé en association avec la brivudine et ses analogues, inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), car l'inhibition de cette enzyme provoque l'accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Il convient de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement à la brivudine ou ses analogues et le début d'un traitement par Efudix. Par mesure de précaution supplémentaire, il convient de contrôler l'activité enzymatique DPD avant le début du traitement par Efudix chez les patients ayant reçu de la brivudine ou des analogues peu de temps auparavant.

Les études expérimentales montrent que le méthotrexate pourrait inhiber l'action anti-tumorale du fluorouracile. Des signes indiquent au contraire qu'il existe une synergie entre le fluorouracile et le méthotrexate en fonction de la séquence d'administration.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.

Ce médicament est contre-indiqué chez la femme enceinte ou allaitante (cf. «Contre-indications»).

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes au cours du traitement topique par le fluorouracile. Si une patiente tombe enceinte au cours du traitement, elle doit être informée du risque potentiel d'effets indésirables du traitement sur l'enfant. Un conseil génétique est recommandé.

Allaitement

On ignore si le fluorouracile passe dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré que le fluorouracile a des effets tératogènes (cf. «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. Efudix ne doit donc pas être utilisé chez les femmes qui allaitent (cf. «Contre-indications»). Si l'utilisation s'avère absolument nécessaire, l'allaitement doit être arrêté.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique humaine concernant les effets d'Efudix sur la fertilité.

Des études sur différentes espèces ont montré une altération de la fertilité et de la capacité de reproduction après l'administration de 5‑fluorouracile (5‑FU) par voie systémique. La plus faible disponibilité systémique lors de l'utilisation topique du 5‑FU réduit la toxicité potentielle. L'utilisation topique du 5‑FU peut altérer la fertilité féminine et masculine. L'utilisation topique du fluorouracile n'est pas recommandée chez les hommes projetant de concevoir un enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il est peu probable que le traitement ait un effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines lorsqu'il est utilisé conformément aux recommandations posologiques et à l'usage auquel il est destiné.

Effets indésirables

Fréquence selon la terminologie de la convention de MedDRA:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000). Fréquence inconnue (certaines fréquences ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).

Des effets indésirables systémiques n'ont été observés que très rarement en raison de la faible disponibilité systémique du fluorouracile. La toxicité systémique est toutefois possible dans le cas d'un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ou d'un non-respect des conseils d'utilisation (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés correspondent à des exacerbations de la réponse normale au traitement (cf. «Mises en garde et précautions») en rapport avec les effets pharmacologiques du fluorouracile sur la peau.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: troubles hématologiques (par exemple pancytopénie, neutropénie, thrombopénie, leucocytose).

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions allergiques (par exemple réactions d'hypersensibilité de type tardif [type IV]).

Affections du système nerveux

Fréquence inconnue: dysgueusie, céphalées, vertiges.

Affections oculaires

Fréquence inconnue: conjonctivite, kératite, larmoiement.

Affections gastro-intestinales

Très rares: diarrhée hémorragique, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, stomatites en association avec une toxicité systémique de l'Efudix.

Fréquence inconnue: mucite et nausées en lien avec un effet toxique systémique d'Efudix.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rougeur de la peau saine se trouvant à proximité de la lésion traitée, elle disparaît rapidement à l'arrêt du traitement.

Très rares: érythème polymorphe, réactions cutanées (par exemple urticaire, prurit, irritation cutanée, brûlure, douleurs cutanées, tuméfaction, érythème, éruption cutanée (généralement locale, mais éventuellement généralisée en lien avec un effet toxique systémique d'Efudix)), dermatite, dermatite de contact, eczéma, vésicules au site d'application, exfoliation, ulcère de la peau, réactions de photosensibilité, alopécie.

Cf. «Mises en garde et précautions» pour les réactions normales au traitement.

Les rayonnements ultra-violets ou solaires peuvent accentuer l'irritation de la peau.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rares: fièvre, frissons.

Fréquence inconnue: œdèmes, hémorragie au site d'application.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

En cas de non-respect des précautions d'utilisation, une augmentation de l'irritation autour de la lésion à traiter peut être observée. Elle disparaît après interruption du traitement et le cas échéant, après utilisation d'une crème corticoïde. En cas d'utilisation sur une surface étendue, en particulier sur un épiderme lésé, les effets secondaires systémiques connus du fluorouracile sont théoriquement à attendre.

Dans le cas d'une ingestion accidentelle d'Efudix, des symptômes tels que nausée, vomissement et diarrhée peuvent se manifester, ainsi que dans des cas sévères une stomatite et une dyscrasie sanguine.

Traitement

Des mesures appropriées doivent être prises pour éviter une infection systémique. Le taux de leucocytes doit être vérifié quotidiennement.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BC02

Mécanisme d'action

Efudix est une préparation cytostatique topique qui exerce un effet thérapeutique sur les lésions cutanées néoplasiques et prénéoplasiques et un effet moindre sur les cellules saines. Le fluorouracile réduit la croissance tumorale en inhibant la synthèse du DTMP (désoxythymidine monophosphate) et en bloquant ainsi la synthèse de l'ADN. Il conduit donc à la formation d'un ARN dont la structure est défectueuse (insertion de fluorouracile).

Pharmacodynamique

Efudix produit un érythème sur la lésion, suivi de la formation de vésicules, d'érosion, d'ulcération et de nécrose. À condition qu'il n'y ait pas de problèmes de réépithélialisation, il n'y a pas formation de cicatrice.

À la suite de la réaction tumorale spécifique, Efudix permet la reconnaissance précoce des lésions sub-cliniques (phénomène de marquage).

Efficacité clinique

Voir «Pharmacodynamique».

Pharmacocinétique

Absorption

Par la peau intacte, les quantités de fluorouracile passant dans l'organisme sont négligeables. Lors de l'application sur la peau, la fonction barrière de la peau est modifiée de manière pathologique (p.ex. par ulcération) et le taux de résorption peut augmenter jusqu'à 60%. Chez les patients souffrant de kératose actinique, 2,4‑6% de la dose administrée par voie topique sont absorbés par voie systémique. De même, la résorption de fluorouracile est beaucoup plus importante en cas de pansement occlusif.

Distribution

Le volume de distribution du fluorouracile absorbé se situe entre 0,2 et 0,5 l/kg.

10% du fluorouracile se lient aux protéines plasmatiques.

Le fluorouracile se répartit sur la muqueuse intestinale, la moelle épinière et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.

La concentration dans le liquide céphalo-rachidien est supérieure à celle du plasma dans certaines circonstances.

Métabolisme

Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l'urée et l'α‑fluoro-β‑alanine (FBAL).

La dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.

La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en DPD.

Le fluorouracile peut être métabolisé par des voies cataboliques ou anaboliques comparables à celles de l'uracile endogène.

Élimination

60 à 90% du fluorouracile absorbé sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO₂. Moins de 15% sont éliminés inchangés dans les urines.

La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance renale.

Données précliniques

Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène, immunotoxique et embryotoxique. Des études effectuées in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.

L'administration sous-cutanée de fluorouracile chez le rat a montré, à partir d'une dose de 5 mg/kg, des effets embryotoxiques.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Se conserve pendant 90 jours après la première ouverture.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Pour la manipulation et l'élimination d'Efudix, il convient de respecter les directives concernant les cytotoxiques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

36464 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Mise à jour de l’information

Août 2020.

[Efudix 102 F]