Zostavax Inj Susp vial of solvent (1 prefilled syringe needles + 2)

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Eine Dosis (0,65 ml) des rekonstituierten Impfstoffes enthält:

Varicella-Zoster-Virus¹, Stamm Oka/Merck (lebend, attenuiert): mindestens 19'400 PBE².

¹ Gezüchtet in humanen, diploiden Zellen (MRC-5)

² PBE = Plaquebildende Einheiten

Hilfsstoffe:

Pulver: Saccharose, Hydrolysierte Gelatine, Natriumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Natrium-L-Glutamat-Monohydrat, Natriumhydrogenphosphat, Urea. Enthält Neomycin in Spuren.

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Suspension zur Injektion. Fertigspritze mit Lösungsmittel und Durchstechflasche mit Pulver.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ZOSTAVAX ist indiziert zur Prävention von Herpes Zoster (Zoster oder Gürtelrose) und durch Herpes Zoster verursachter postherpetischer Neuralgie (PHN).

ZOSTAVAX ist indiziert zur Immunisierung von Personen ab 50 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Alle Personen erhalten eine Dosis.

Derzeit ist nicht bekannt, ob eine weitere Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).

Pädiatrische Patienten

ZOSTAVAX ist nicht indiziert zur Prävention einer primären Varicelleninfektion (Windpocken) und darf Kindern und Jugendlichen nicht verabreicht werden.

Art der Anwendung

Der Impfstoff wird SUBCUTAN vorzugsweise im Bereich des Deltamuskels, injiziert. Zostavax darf unter keinen Umständen intravasal verabreicht werden.

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile des Impfstoffes oder einen der in Spuren vorhandenen Rückstände aus der Herstellung (z.B. Neomycin), (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Zusammensetzung»).
• Angeborene und erworbene Immunschwäche als Folge einer akuten und chronischen Leukämie, Lymphom, andere Erkrankungen des Knochenmarks oder des lymphatischen Systems, Immundefizienz als Folge von HIV/AIDS, zelluläre Immundefizienz.
• Immunsuppressive Therapie (einschliesslich hoher Dosen von Kortikosteroiden, niedrig dosiertem Methotrexat bei rheumatoider Arthritis) (siehe Abschnitte «Unerwünschte Wirkungen»); ZOSTAVAX ist jedoch nicht kontraindiziert bei Personen unter topischer (einschliesslich Inhalation) oder niedrig dosierter systemischer Kortikosteroidtherapie (5-10 mg Prednison Tagesdosisäquivalent) oder bei Personen unter Kortikosteroid-Substitutionstherapie, z.B. bei Nebenniereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• ZOSTAVAX ist ein attenuierter Varicella-Zoster-Lebendimpfstoff; die Verabreichung kann bei immunsupprimierten oder immundefizienten Personen zu einer disseminierten Erkrankung durch den VZV-Stamm Oka/Merck inkl. fatalem Ausgang führen trotz hochdosierter Therapie mit Aciclovir i.v. und IVIG (siehe Abschnitt «Post-Marketing-Beobachtung»).
• Kinder und Jugendliche.
• Aktive, unbehandelte Tuberkulose.
• Schwangerschaft. Darüber hinaus sollte nach der Impfung eine Schwangerschaft über einen Zeitraum von 3 Monaten verhindert werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es sollten geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten für den Fall einer seltenen anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes unmittelbar zur Verfügung stehen, da es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, nicht nur gegen den Wirkstoff, sondern auch gegen alle sonstigen Bestandteile des Impfstoffes sowie gegen Spuren von Rückständen aus der Herstellung im Impfstoff (z.B. Neomycin) kommen kann (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Zusammensetzung»).

Eine Neomycin-Allergie manifestiert sich in der Regel als Kontaktdermatitis. Eine bekannte Neomycin-Kontaktdermatitis ist jedoch keine Gegenanzeige gegen die Gabe eines viralen Lebendimpfstoffes.

ZOSTAVAX ist nicht indiziert zur Behandlung von Zoster oder postherpetischer Neuralgie (PHN).

Bei Fieber sollte die Impfung verschoben werden.

ZOSTAVAX schützt möglicherweise nicht alle geimpften Personen (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (Verhinderung von Herpes zoster und postherpetischer Neuralgie) von ZOSTAVAX bei HIV-infizierten Erwachsenen mit oder ohne Immunsuppression vor (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Übertragung

Eine Übertragung des Impfvirus wurde in klinischen Studien mit ZOSTAVAX nicht berichtet. Post-Marketing-Erfahrungen mit Varizellen-Impfstoffen lassen jedoch vermuten, dass das Impfvirus in seltenen Fällen von geimpften Personen mit Varizellen-artigem Exanthem auf empfängliche Kontaktpersonen (z.B. Varicella-Zoster-Virus (VZV)-empfängliche Enkelkinder im Säuglingsalter) übertragen werden kann. Eine Übertragung des Impfvirus von Personen, die gegen Varizellen geimpft wurden, jedoch kein Varizellen-artiges Exanthem entwickeln, wurde ebenfalls berichtet. Die Übertragung nach Gabe von ZOSTAVAX ist ein theoretisches Risiko. Die Möglichkeit der Übertragung des abgeschwächten Impfvirus auf empfängliche Personen sollte daher gegen das Risiko einer natürlichen Herpes Zoster-Erkrankung, die möglicherweise ebenfalls auf empfängliche Personen übertragen werden kann, abgewogen werden.

Interaktionen

ZOSTAVAX darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in der gleichen Spritze gemischt werden. Andere als Injektion verabreichte Impfstoffe oder Arzneimittel müssen in einer separaten Spritze und an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht werden.

Gleichzeitige Gabe mit anderen Impfstoffen

ZOSTAVAX und 23-valenter Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff dürfen nicht zeitgleich verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung im Rahmen einer klinischen Studie zu einer geringeren Immunogenität von ZOSTAVAX führte (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Beachten Sie, dass zwischen der Verabreichung der beiden Impfungen mindestens 4 Wochen liegen sollten.

Wird ZOSTAVAX nicht gleichzeitig mit Masern-Mumps-Röteln- oder anderen Lebendimpfstoffen verabreicht, sollte zwischen der Verabreichung der beiden Lebendimpfstoffe ein Abstand von mindestens einem Monat liegen. Abstände zu Impfungen mit inaktivierten Impfstoffen (ausser dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff) sind nicht notwendig.

ZOSTAVAX kann gleichzeitig mit Grippeimpfstoff an unterschiedlichen Körperstellen verabreicht werden.

Bezüglich der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Impfstoffen liegen derzeit keine Daten vor.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Gabe von ZOSTAVAX und antiviralen Arzneimitteln gegen VZV vor.

Nach Blut- oder Plasmatransfusionen oder nach Verabreichung von Immunglobulin muss die Impfung um mindestens 5 Monate verschoben werden.

Die Verabreichung von Immunglobulin-Präparaten innerhalb eines Monats nach Gabe von ZOSTAVAX kann die Immunantwort auf den Impfstoff abschwächen und damit seine Schutzwirkung verringern. Die Verabreichung derartiger Produkte sollte daher während eines Monats nach der Impfung vermieden werden, es sei denn, die Gabe ist unbedingt erforderlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Studien mit schwangeren Frauen. Es ist nicht bekannt, ob ZOSTAVAX bei der Anwendung in der Schwangerschaft den Fetus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Es ist jedoch bekannt, dass eine natürliche VZV-Infektion schädliche Auswirkungen auf den Fetus haben kann. Zostavax darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden. Da ZOSTAVAX bei Personen unter 50 Jahren nicht indiziert ist, ist nicht davon auszugehen, dass ZOSTAVAX schwangeren Frauen verabreicht wird. Falls irrtümlicherweise eine Frau im gebärfähigen Alter geimpft wird, muss nach der Impfung eine Schwangerschaft drei Monate lang verhindert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob das VZV mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Da manche Viren mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollte daher sorgfältig abgewogen werden, ob ZOSTAVAX stillenden Müttern verabreicht wird.

Fertilität

Fertilitätsstudien mit Zostavax wurden nicht durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist ein Einfluss von ZOSTAVAX auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht oder nur in vernachlässigbarem Masse zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Die allgemeine Verträglichkeit von ZOSTAVAX wurde in klinischen Studien mit mehr als 32000 Erwachsenen, die mit Zostavax geimpft wurden, geprüft.

In der grössten Studie, der Shingles Prevention Study (SPS) erhielten 38'546 Probanden entweder eine Dosis ZOSTAVAX (n=19'270) oder Placebo (n=19'276). Das Nebenwirkungsprofil des Impfstoffes wurde während der gesamten Studiendauer überwacht. Im Verlauf der Studie wurde über zwei Impfstoff-bezogene schwerwiegende Nebenwirkungen nach Gabe von ZOSTAVAX (exazerbiertes Asthma und Polymyalgia rheumatica) und drei schwerwiegende Nebenwirkungen nach Gabe von Placebo (Goodpasture-Syndrom, anaphylaktische Reaktion und Polymyalgia rheumatica) berichtet.

Zur Ermittlung von Nebenwirkungen wurden an Probanden einer Untergruppe der SPS (n=3'345 erhielten ZOSTAVAX, n=3'271 erhielten Placebo) Dokumentationsbögen zur Erfassung von Nebenwirkungen ausgehändigt. Zusätzlich zur routinemässig während der gesamten Studiendauer durchgeführten Überwachung sollten auf diesen Bögen Nebenwirkungen erfasst werden, die zwischen Tag 1 und Tag 42 nach der Impfung auftraten.

Über folgende lokale und systemische Nebenwirkungen nach Gabe des Impfstoffes wurde von den Teilnehmern der ZOSTAVAX-Gruppe signifikant häufiger berichtet als von den Teilnehmern der Placebo-Gruppe. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leichter Natur. Einige dieser Nebenwirkungen wurden gezielt abgefragt (Innerhalb der ersten 5 Tage nach der Impfung); diese sind mit einem * gekennzeichnet.

[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle]

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Varizellen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in der Extremität.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle* (35,7%), Schmerz/Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle* (34,5%), Schwellung an der Injektionsstelle* (26,2%), Pruritus* an der Injektionsstelle (10,3%).

Häufig: Injektionsstelle: Hämatom, Überwärmung, Verhärtung.

Insgesamt war die Inzidenz von gemeldeten Beschwerden an der Injektionsstelle bei Probanden, die mit ZOSTAVAX geimpft wurden, signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (ZOSTAVAX: 48%, Placebo: 17%).

Die übrigen Teilnehmer der SPS wurden routinemässig überwacht, erhielten aber keine zusätzlichen Dokumentationsbögen. Im Allgemeinen berichteten diese Probanden über ähnliche Beschwerden wie die Probanden der Untergruppen zur Erfassung von Nebenwirkungen.

Die Probanden der SPS wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen nach der Impfung beobachtet; in dieser Zeit wurden wenige Fälle eines Zoster-artigen Exanthems berichtet (17 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 36 in der Placebo-Gruppe, p=0,009). Von diesen insgesamt 53 Fällen mit Zoster-artigem Exanthem standen 41 für eine PCR-Untersuchung geeignete Proben zur Verfügung. VZV-Wildtyp konnte in 25 dieser Proben nachgewiesen werden (in 5 Proben aus der ZOSTAVAX-Gruppe, in 20 Proben aus der Placebo-Gruppe). Der VZV-Stamm Oka/Merck wurde in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen.

Auch die Anzahl von Varizellen-artigem Ausschlag innerhalb von 42 Tagen nach Impfung war bei den Probanden der SPS gering (n=59). 10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. VZV wurde in keiner dieser Proben nachgewiesen.

Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ZOSTAVAX bei Probanden im Alter von 50-59 Jahren (Protocol 022)

In der ZOSTAVAX Efficacy and Safety Studie (Protocol 022) erhielten Probanden im Alter von 50 bis 59 Jahren entweder ZOSTAVAX (n=11'184) oder Placebo (n=11'212). Das Nebenwirkungsprofil des Impfstoffes wurde während der gesamten Studiendauer überwacht. Im Verlauf der Studie wurde über eine Impfstoff-bezogene schwerwiegende Nebenwirkung nach Gabe von ZOSTAVAX (anaphylaktische Reaktion) berichtet.

Zur Ermittlung von Nebenwirkungen wurden an alle Probanden Dokumentationsbögen zur Erfassung von Nebenwirkungen ausgehändigt. Zusätzlich zur routinemässig während der gesamten Studiendauer durchgeführten Überwachung sollten auf diesen Bögen Nebenwirkungen erfasst werden, die zwischen Tag 1 und Tag 42 nach der Impfung auftraten.

Insgesamt war die Inzidenz von gemeldeten Beschwerden an der Injektionsstelle bei Probanden, die mit ZOSTAVAX geimpft wurden, signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (ZOSTAVAX: 63,9%, Placebo: 14,4%). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leichter Natur. Nebenwirkungen, die gemäss Beurteilung durch die Prüfärzte kausal mit der Verabreichung im Zusammenhang standen, wurden bei 65,0% der Probanden nach Zostavax und bei 17,9% der Probanden nach Placebo erfasst.

Die Probanden der Studie (Protocol 022) wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen nach der Impfung beobachtet; in dieser Zeit wurden 34 Fälle eines Zoster-artigen Exanthems berichtet (19 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 15 in der Placebo-Gruppe). Von diesen 34 Fällen mit Zoster-artigen Exanthem standen 24 für eine PCR-Untersuchung geeignete Proben zur Verfügung. VZV-Wildtyp konnte in 10 dieser Proben nachgewiesen werden (in 3 Proben aus der ZOSTAVAX-Gruppe, in 7 Proben aus der Placebo-Gruppe). Der VZV-Stamm Oka/Merck wurde in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen.

Varizellen-artiger Ausschlag innerhalb von 42 Tagen nach Impfung trat bei 124 Probanden der Studie (Protocol 022) auf (69 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 55 in der Placebo-Gruppe). 23 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. VZV wurde in einer Probe eines Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe nachgewiesen. Es konnte nicht bestimmt werden, ob es sich dabei um den Wildtyp oder den Oka/Merck Stamm handelte. Der Nachweis von Herpes simplex Viren gelang bei 21 Probanden in der Zostavax Gruppe und bei 15 Probanden in der Placebo Gruppe.

Andere klinische Studien

In anderen klinischen Studien, die im Rahmen der Zulassung der ursprünglich tiefgekühlten Formulierung von Zostavax durchgeführt wurden, wurde innerhalb von 42 Tagen nach Impfung sowohl in der Zostavax als auch in der Placebogruppe nur über wenige Fälle eines zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet. Insgesamt wurden 17 Fälle des zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet.

10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. Der Stamm Oka/Merck wurde durch PCR-Untersuchung in nur zwei der aus den Läsionen von Probanden mit einem Varizellen-artigen Exanthem (Beginn an Tag 8 und 17) entnommenen Proben nachgewiesen.

In weiteren klinischen Studien, in denen ZOSTAVAX bei Probanden ab 50 Jahren untersucht wurde, sowie einer Studie mit gleichzeitiger Verabreichung von inaktiviertem saisonalen Influenza-Impfstoff, entsprach das Nebenwirkungsprofil generell dem Profil der Untergruppe der SP-Studie, in der gezielt Nebenwirkungen untersucht wurden. Jedoch wurde in diesen Studien häufiger über lokale Nebenwirkungen leichter bis mässiger Natur bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren im Vergleich zu Probanden ab 60 Jahren berichtet (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).

Interaktionsstudie mit systemisch verabreichten Corticosteroiden (Protocol 017)

In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo kontrollierten klinischen Studie (Protocol 017) wurde ZOSTAVAX 206 Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr verabreicht, die eine systemische Langzeit- /Erhaltungs- Corticosteroidbehandlung mit einer Tagesdosis äquivalent zu 5 bis 20 mg Prednison erhielten. 12,1% dieser Zostavax Probanden erhielten eine Dosis von 10-20 mg Prednisonäquivalent, während 87,9% der Probanden eine Dosis von 5-10 mg Prednisonäquivalent erhielten. Die Gruppe mit 10-20 mg Prednisonäquivalent ist für robuste Aussagen nicht genügend. Die Corticosteroidbehandlung musste mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss und 6 Wochen oder mehr nach der Impfung aufrechterhalten werden um das Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von ZOSTAVAX untersuchen zu können. Unerwünschte Ereignisse wurden bis zum Tag 42 nach der Impfung und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse über die gesamte Studiendauer (d.h. bis zum Tag 180) nachverfolgt. Diese klinische Studie zeigte ein mit der SPS-Studie vergleichbares Sicherheitsprofil, wobei dies nur für die Gruppe mit 5-10 mg Prednisonäquivalent als robust angesehen werden kann. In einem Fall nach Impfung mit Zostavax trat 16 Tage später ein Herpes zoster mit Nachweis des Varizella zoster Wildtyps auf, während in der Placebo Gruppe kein Herpes zoster beobachtet wurde (siehe Abschnitt Kontraindikationen bezüglich Corticosteroidbehandlung).

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie wurde ZOSTAVAX 100 Probanden ab 50 Jahren mit Herpes zoster in der Anamnese verabreicht. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich wie bei den Probanden der Untergruppe der SP-Studie zur Erfassung der Nebenwirkungen.

Post-Marketing-Beobachtung

Folgende weitere Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtung spontan gemeldet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Lymphadenopathie (zervikal, axillär).

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktische Reaktionen.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Nekrotisierende Retinitis (Personen unter Immuntherapie, inkl. niedrig dosierten Methotrexat bei rheumatoider Arthritis Behandlung).

Erkrankungen des Nervensystems: Guillain-Barré-Syndrom, Gesichtslähmung (Fazialisparese).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exanthem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgien, Myalgien.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Exanthem an der Injektionsstelle, Quaddelbildung an der Injektionsstelle, Fieber.

Infektionen durch den VZV-Stamm Oka/Merck:

• Varizellenartige Infektionen
• Herpes Zoster (Impfstoff-Stamm)
• Disseminierter Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck bei Immunsuppression durch Prednison und Methotrexat (reversibel nach Aciclovir i.v., aber nicht nach Valaciclovir oral)
• Disseminierter fataler Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck 5 Monate nach Therapieende mit Fludarabin und Rituximab bei einem Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, der Multiorganversagen hatte, trotz Therapie mit Aciclovir i.v. und IVIG, Plasma-PCR unter Therapie auf den VZV-Stamm Oka/Merck nach 13 Tagen erstmalig negativ; BAL-PCR unter Therapie auf den VZV-Stamm Oka/Merck nach 14 Tagen erstmalig negativ
• Disseminierter fataler Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck bei einem Patienten mit Wegenerscher Granulomatose unter Therapie mit 40 mg Prednison/Tag und 2× 500 mg Mycophenolat trotz Therapie mit Aciclovir i.v.

Überdosierung

In seltenen Fällen wurde berichtet, dass eine höhere Dosis von ZOSTAVAX verabreicht wurde als empfohlen. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem Nebenwirkungsprofil nach Verabreichung der empfohlenen Dosis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BK02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Viraler Impfstoff

Pharmakodynamik

Wirkungsmechanismus

Jeder, der eine VZV-Infektion durchgemacht hat, auch ohne klinische Varizellen-Anamnese, kann an Zoster erkranken. Dies hängt offensichtlich mit der Abnahme der VZV-spezifischen Immunität zusammen. ZOSTAVAX frischt nachweislich die VZV-spezifische Immunität auf, von der man annimmt, dass sie zu einem Schutz gegen Zoster und dessen Komplikationen führt (siehe auch Abschnitt Immunogenität).

Untersuchung der klinischen Wirksamkeit von ZOSTAVAX

Studie zur Prävention von Zoster (Shingles Prevention Study, SPS) bei Patienten im Alter von 60 Jahren oder mehr

Verglichen mit der Placebo-Gruppe reduzierte sich das Risiko für eine Zoster-Erkrankungen und postherpetischen Neuralgie (PHN) in der ZOSTAVAX-Gruppe signifikant. Darüber hinaus reduzierte ZOSTAVAX signifikant den Zoster-Schmerz gemessen mittels der Herpes Zoster (HZ)-Schmerz-Skala zur Ausprägung der Beschwerden (Burden of Illness (BOI), (Ergebnisse und Definition siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Wirksamkeit von ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo in der SPS Studie

* Wirksamkeit des Impfstoffes = relativer Rückgang des Endpunkts in der ZOSTAVAX-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe

** Klinisch signifikanter Zoster-Schmerz, der 90 Tage nach Ausbruch des Exanthems oder länger persistiert oder neu aufgetreten ist

*** Die HZ-Schmerz-BOI-Skala ist ein zusammengesetzter Score und umfasst Inzidenz, Schwere und Dauer von akutem und chronischem Zoster-Schmerz über einen Beobachtungszeitraum von 6 Monaten

In der Placebo-kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie zur Prävention von Zoster (Shingles Prevention Study – SPS) mit ZOSTAVAX wurden 38'546 Probanden ab einem Alter von 60 Jahren in zwei Gruppen randomisiert: die eine Gruppe erhielt eine Dosis ZOSTAVAX (n=19'270), die andere Gruppe Placebo (n=19'276).

ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz des Zoster signifikant (315 Fälle [5,4/1'000 Personen-Jahre] versus 642 Fälle [11,1/1'000 Personen-Jahre], p<0.001). Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen Zoster betrug 51% (95% KI: [44 bis 58%]). ZOSTAVAX reduzierte die Inzidenz des Zoster um 64% (95% KI: [56 bis 71%]) bei Probanden zwischen 60 und 69 Jahren und um 38% (95% KI: [25 bis 48%]) bei Probanden ≥70 Jahren.

In der SPS nahm Zoster in allen Dermatomen ab. Zoster ophthalmicus trat bei 35 Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe und bei 69 Probanden der Placebo-Gruppe auf. Sehstörungen traten in der ZOSTAVAX-Gruppe bei 2 Probanden und bei 9 Probanden der Placebo-Gruppe auf.

ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz der PHN 27 Fälle ([0,5/1'000 Personen-Jahre] versus 80 Fälle [1,4/1'000 Personen-Jahre], p <0,001). In dieser Studie wurde PHN definiert als klinisch signifikanter Zoster-Schmerz, der 90 Tage nach Ausbruch des Exanthems oder länger persistiert oder neu aufgetreten ist. Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen PHN betrug 67% (95% KI: [48 bis 79%]). Bezogen nur auf Probanden, die an Zoster erkrankten, war das Risiko, anschliessend eine PHN zu entwickeln, geringer. In der Impfstoff-Gruppe betrug das Risiko, eine PHN nach Zoster zu entwickeln, 9% (27/315), in der Placebo-Gruppe 13% (80/642). Dieser Effekt war noch ausgeprägter in der Gruppe der älteren Probanden (≥70 Jahre). Hier reduzierte sich das Risiko einer PHN nach Zoster auf 10% in der Impfstoff-Gruppe gegenüber 19% in der Placebo-Gruppe. ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo den HZ-Schmerz-BOI-Score um etwa 61% (95% KI: [51 bis 69%]). In der Gruppe der jüngeren Probanden (60 bis 69 Jahre) zeigte ZOSTAVAX einen ausgeprägteren Effekt mit einer Wirksamkeit bezüglich des HZ-Schmerz-BOI-Score von 66% im Vergleich zu 55% bei Patienten ≥70 Jahren. Allerdings war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (p = 0,266).

Prävention von Herpes Zoster mit schwerem Schmerz in der gesamten Studienpopulation

ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz von Zoster mit schwerem und lang anhaltendem Schmerz (kombinierter Schmerz-Score (definiert als Produkt aus Schwere und Dauer) >600) um 73% (95% KI: [46 bis 87%]), (11 bzw. 40 Fälle).

Verringerung von Zoster-Schmerz (gemessen mittels kombiniertem Schmerz-Score) bei Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe, die Zoster entwickelten

Hinsichtlich des akuten Schmerzes (Schmerzdauer zwischen 0 und 30 Tagen) gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Impfstoff-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Der HZ kombinierte Schmerz-Score (definiert als Produkt aus Schwere und Dauer) betrug 89% (95% KI: [82 bis 97%]) in der Impfstoff-Gruppe gegenüber 92% (95% KI: [87 bis 97%]) in der Placebo-Gruppe. Die Anwendung von Analgetika war in beiden Studien-Gruppen ähnlich.

Bei mit ZOSTAVAX Geimpften, die eine PHN entwickelten, verringerte ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo den (chronischen) PHN-Schmerz signifikant. Im Zeitraum von 90 Tagen nach Ausbruch des Exanthems bis zum Ende des Beobachtungszeitraums verringerte sich der kombinierte Schmerz-Score um 57% (durchschnittlicher Score für ZOSTAVAX: 347; durchschnittlicher Score für Placebo: 805; p=0,016).

Bei mit ZOSTAVAX Geimpften, die an Zoster erkrankten, reduzierte ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo insgesamt den akuten und chronischen Zoster-Schmerz signifikant. Im Beobachtungszeitraum von 6 Monaten (für den akuten und chronischen Schmerz) verringerte sich der kombinierte Schmerz-Score um 22% (p = 0,008) und das Risiko, an Herpes Zoster mit schwerem und lang anhaltendem Schmerz zu erkranken, um 52% (95% KI: [7 bis 74%]), (von 6,2% auf 3,5%), (kombinierter Schmerz-Score >600).

Kurzzeit Persistenz Sub-Studie (Short-term Persistence Substudy, STPS)

Im Rahmen der SPS (>60 Jahre) wurde eine Kurzzeit Persistenz Sub-Studie (STPS) initiiert, um zusätzliche Informationen zur Persistenz der Wirksamkeit der Impfung, und um eine Untergruppe für die Langzeit Persistenz Substudie (LTPS) zu gewinnen. 7'320 Teilnehmer der ZOSTAVAX Gruppe und 6'950 der Placebo Gruppe wurden in die STPS eingeschlossen. Das Durchschnittsalter bei Einschluss in die STPS betrug 73.3 Jahre. Teilnehmer der Placebo Gruppe hatten die Möglichkeit, während der STPS ZOSTAVAX zu erhalten. Zu diesem Zeitpunkt galt ihre Teilnahme an der STPS als beendet.

Die Analysen zur Wirksamkeit in der STPS basieren aus telefonisch erhobenen Daten, die hauptsächlich die 4 bis 7 Jahre nach der Impfung im Rahmen der SPS Studie gesammelt wurden. Der Median der Follow Up Dauer in der STPS betrug 1.2 Jahre (die Dauer bewegte sich zwischen 1 Tag und 2.2 Jahren). Während der STPS wurden 84 evaluierbare HZ Fälle [8,4/1000 Personenjahre] in der ZOSTAVAX Gruppe und 95 evaluierbare HZ Fälle [14,0/1000 Personenjahre] in der Placebo Gruppe registriert. Von diesen 84 Personen mit Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax entwickelten 7 Personen [0,7/1000 Personenjahre] eine postzosterische Neuralgie. Von den 95 Personen mit Herpes zoster in der Placebo Gruppe entwickelten 12 Personen eine postzosterische Neuralgie. Die geschätzte Impfwirksamkeit während der STPS Follow Up Periode betrug 39,6% (95% KI: [18,2 bis 55,5%]) für die HZ Inzidenz, 60,1% (95% KI: [-9,8 bis 86,7%]) für die PHN Inzidenz und 50,1% (95% KI: [14,1 bis 71,0%]) für HZ BOI.

Langzeit Persistenz Sub-studie (Long-term Persitence Substudy, LTPS)

Nach Abschluss der STPS wurde in der Langzeit Persistenz Sub-studie (LTPS) mit der gleichen telefonbasierten Methode die Dauer des Impfschutzes gegen HZ, PHN und HZ BOI bei insgesamt 6'867 mit ZOSTAVAX geimpften Teilnehmern untersucht. Das Durchschnittsalter bei Einschluss in die LTPS betrug 74.5 Jahre. Im Rahmen der LTPS gab es keine Placebo Kontrollgruppe, da die Teilnehmer der Placebo Gruppe nach Abschluss der STPS mit ZOSTAVAX geimpft werden konnten. Um die Wirksamkeit abzuschätzen, wurden Daten von vorhergehenden Placebo Empfängern als Vergleich verwendet.

Die Analysen zur Wirksamkeit in der LTPS basieren hauptsächlich auf Daten, die 7 bis 10 Jahre nach der Impfung im Rahmen der SP Studie gesammelt wurden. Der Median der Follow Up Dauer in der LTPS betrug 3,9 Jahre (die Dauer bewegte sich zwischen 1 Woche und 4,75 Jahren). Während der LTPS wurden 263 evaluierbare HZ Fälle bei 261 Patienten [10,3/1000 Personenjahre] registriert. Von diesen 261 Patienten mit Herpes zoster entwickelten 32 Patienten eine postzosterische Neuralgie. Die geschätzte Impfwirksamkeit während der LTPS Follow Up Periode betrug 21,1% (95% KI: [10,9 bis 30,4%]) für die HZ Inzidenz, 35,4% (95% KI: [8,8 bis 55,8%]) für die PHN Inzidenz und 37,3% (95% KI: [26,7 bis 46,4%]) für HZ BOI.

Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ZOSTAVAX bei Probanden im Alter von 50-59 Jahren (Protocol 022)

In die Studie Protocol 022 wurden 22396 Personen im Alter zwischen 50 und 59 Jahren eingeschlossen. Es handelte sich um eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo kontrollierte Studie, in der die Teilnehmer eine einmalige Dosis ZOSTAVAX (n=11184) oder Placebo (n=11212) erhielten und während einer Dauer von 0 bis 2 Jahren (Median 1,3 Jahre) auf die Entwicklung eines Zosters untersucht wurden. Alle vermuteten Zoster Fälle wurden von einem klinischen Evaluationskomitee beurteilt. Die abschliessende Bestätigung der Zoster Fälle wurde mittels PCR [86%] vorgenommen, oder, bei fehlender Virusdetektion, durch das klinische Evaluationskomitee [14%].

ZOSTAVAX erniedrigte die Inzidenz von Zoster gegenüber Placebo signifikant (30 Fälle [2,0/1000 Personenjahre] vs. 99 Fälle [6,6/1000 Personenjahre]; p<0,001). Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen Zoster betrug 69,8% (95% KI: [54,1 bis 80,6%]). Kein Proband in der Studie Protocol 022 entwickelte eine postzosterische Neuralgie (weder nach Zostavax noch nach Placebo).

Immunogenität von ZOSTAVAX

In der Shingles Prevention Study (SPS) wurde die Immunantwort auf die Impfung in einer Untergruppe der eingeschlossenen Probanden untersucht (n=1'395). ZOSTAVAX induzierte im Vergleich zu Placebo eine höhere VZV-spezifische Immunantwort 6 Wochen nach Impfung. Sowohl der VZV-Antikörper-Titer als auch die T-Zell-Aktivität nahmen zu. Die VZV-Antikörper-Titer wurden mit dem gpElisa gemessen (glycoproteinenzyme-linked immunosorbent assay; 1,7-facher Anstieg, Geometric Mean Titers [GMT] von 479 im Vergleich zu 288 gpELISA Einheiten/ml, p<0,001). Die T-Zell-Aktivität wurde mit dem VZV-IFN-γ-ELISPOT gemessen (Interferon-gamma enzyme-linked immunospot assay; 2,2-facher Anstieg (nach 36 Monaten), Geometric Mean Count [GMC] von 70 vs. 32 Spot-bildende Zellen pro Million peripherer Monozyten [SFC/10⁶PBMCs], p <0,001).

Eine integrierte Analyse von zwei klinischen Studien, mit welcher die Immunantwort von ZOSTAVAX vier Wochen nach Impfung ausgewertet wurde, ergab eine vergleichbare Immunantwort bei Studienteilnehmern zwischen 50 und 59 Jahren (n=389) bei Gegenüberstellung der Werte der Studienteilnehmer im Alter von mindestens 60 Jahren (n=731) (Geometric Mean Titers [GMT] von 668 im Vergleich zu 614 gpELISA Einheiten/ml).

Die mittels gpELISA gemessene Immunantwort (Geometric mean Foldrise) nach Impfung war 2,6-fach (95% KI: [2,4 – 2,9]) höher bei Studienteilnehmern zwischen 50 und 59 Jahren und 2,3-fach (95% KI: [2,1 - 2,4]) höher bei Studienteilnehmern im Alter von mindestens 60 Jahren.

Im Rahmen von der Studie Protocol 022 wurde in einer zufälligen Subkohortegruppe (10% aller Teilnehmer) die Immunantwort untersucht (n=1'136 für ZOSTAVAX und n=1'133 für Placebo). 6 Wochen nach der Impfung rief ZOSTAVAX eine höhere VZV-spezifische Immunantwort hervor verglichen mit Placebo. Ein Anstieg der VZV Antikörper konnte mittels gpELISA (glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay) gezeigt werden (2,3-facher Unterschied (95% KI [2,2, 2,4], Geometrischer Durchschnittstiter von 664 gegen 288 gpELISA Einheiten/ml, p <0,001). In der Studie Protocol 022 wurden auch gpELISA Messungen bei Probanden gemacht, die trotz Impfung mit Zostavax einen Herpes zoster entwickelt hatten. Die Probanden mit Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax zeigten mit 454,1 GMT niedrigere Werte als Probanden ohne Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax mit 659,3 GMT. Eine klinische vor der Herpes zoster Infektion schützende Schwelle konnte für die gpELISA Antikörpermessung nicht ermittelt werden.

Immunogenität nach gleichzeitiger Gabe von Impfstoffen gegen Influenza oder Pneumokokken

In einer doppelblinden kontrollierten klinischen Studie unter Einschluss von 762 Erwachsenen im Alter von mindestens 50 Jahren wurde nach Randomisierung die eine Gruppe mit ZOSTAVAX und inaktivierten saisonalen Grippeimpfstoff gleichzeitig geimpft (n=382) bzw. erhielt in der anderen Gruppe ausschliesslich ZOSTAVAX (n=380). Die Immunantwort auf beide Impfstoffe war 4 Wochen nach Impfung in beiden Gruppen vergleichbar.

In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie erhielten 473 Erwachsene ab 60 Jahren randomisiert eine Dosis ZOSTAVAX, entweder gleichzeitig (N = 237) oder nicht gleichzeitig mit einem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (N = 236). Die VZV-Antikörperkonzentration nach gleichzeitiger Verabreichung, gemessen 4 Wochen nach der Impfung, entsprach nicht der VZV-Antikörperkonzentration nach nicht gleichzeitiger Verabreichung (GMTs von 338 im Vergleich zu 484 gpELISA Einheiten/ml; GMT-Quotient = 0,70 (95% KI: [0,61; 0,80])). Die VZV-Antikörperkonzentration, gemessen 4 Wochen nach der Impfung, stieg um das 1,9-Fache nach gleichzeitiger Verabreichung (95% KI: [1,7; 2,1]; sie entsprach somit dem vordefinierten Akzeptanzkriterium) und im Vergleich um das 3,1-Fache nach nicht gleichzeitiger Verabreichung (95% KI: [2,8; 3,5]). Die GMTs für die Antigene des 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffs waren in beiden Gruppen ähnlich. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Sicherheitsprofilen nach gleichzeitiger und nach nicht gleichzeitiger Verabreichung von ZOSTAVAX und dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff. Allerdings traten Kopfschmerzen und durch den Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff bedingtes Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle nach gleichzeitiger Verabreichung häufiger auf. Wegen der negativen Interferenz auf die VZV Immunantwort sollte zwischen der Verabreichung von ZOSTAVAX und dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff eine mindestens vierwöchige Pause eingehalten werden.

Immunogenität bei Personen mit Herpes zoster in der Anamnese

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie zur Immunogenität und Sicherheit von ZOSTAVAX (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») wurde ZOSTAVAX 100 Probanden ab 50 Jahren mit Herpes zoster in der Anamnese verabreicht. ZOSTAVAX induzierte, im Vergleich zu Placebo, eine signifikant höhere VZV-spezifische Immunantwort, gemessen durch gpELISA 4 Wochen nach der Impfung (2,1-fache Differenz (95% KI: [1,5 bis 2,9]), p <0,001), mit GMTs von 812 gpELISA Einheiten/ml in der ZOSTAVAX-Gruppe und 393 gpELISA Einheiten/ml in der Placebo-Gruppe. Die VZV-Antikörperantworten waren bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren ähnlich wie bei Probanden ≥60 Jahre.

Immunogenität bei Personen mit niedrig dosierter Langzeit-/Erhaltungs- systemischer Corticosteroidbehandlung (5-10 mg Prednisonäquivalent)

In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo kontrollierten klinischen Studie (Protocol 017) wurde ZOSTAVAX 206 Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr verabreicht, die eine systemische Langzeit-/Erhaltungs- Corticosteroidbehandlung mit einer Tagesdosis äquivalent zu 5 bis 20 mg Prednison erhielten. 12,1% dieser Zostavax Probanden erhielten eine Dosis von 10-20 mg Prednisonäquivalent während 87,9% der Probanden eine Dosis von 5-10 mg Prednisonäquivalent erhielten. Die Gruppe mit 10-20 mg Prednisonäquivalent ist für robuste Aussagen nicht genügend. Die Corticosteroidbehandlung musste mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss und 6 Wochen oder mehr nach der Impfung aufrechterhalten werden um das Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von ZOSTAVAX untersuchen zu können. Verglichen mit Placebo induzierte ZOSTAVAX 6 Wochen nach der Impfung einen höheren VZV-spezifischen geometrischen Antikörper Durchschnittstiter (531,1 vs. 224,3 gpELISA Einheiten/ml). Das geometrischen Mittel der Immunantwort nach der Impfung in der ZOSTAVAX Gruppe war um das 2,3-Fache erhöht (95% KI: [2,0 bis 2,7]), in der Placebogruppe um das 1,1-Fache (95% KI: [1,0 bis 1,2]), gemessen mit gpELISA.

Wiederimpfung

Ob und wann eine Wiederimpfung mit ZOSTAVAX erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt. In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten 98 Erwachsene ab einem Alter von 60 Jahren 42 Tage nach der ersten Dosis eine zweite Dosis ZOSTAVAX; der Impfstoff wurde generell gut vertragen. Nach Gabe der zweiten Dosis ZOSTAVAX war die Häufigkeit von impfstoffbezogenen Nebenwirkungen generell ähnlich wie nach Gabe der ersten Dosis.

Patienten mit Immundefizienz

Patienten mit Immundefizienz wurden in die Studien nicht eingeschlossen.

Pharmakokinetik

Entfällt.

Präklinische Daten

Herkömmliche präklinische Studien wurden nicht durchgeführt, da keine präklinischen Effekte zu erwarten sind, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation beschriebenen Daten hinausgehen und die im Hinblick auf die klinische Sicherheit relevant sind.

Sonstige Hinweise

Kontakt mit Desinfektionsmitteln vermeiden.

Zur Rekonstitution des Impfstoffes darf nur das beigepackte Lösungsmittel verwendet werden. Nach der Rekonstitution ist ZOSTAVAX eine leicht trübe bis durchscheinende cremefarbene bis blassgelbe Flüssigkeit.

Für jeden Impfling ist unbedingt eine separate sterile Spritze und Kanüle zu verwenden, um die Übertragung von Krankheitserregern von einem Impfling auf den anderen zu verhindern.

Zur Rekonstitution des Impfstoffes wird der gesamte Inhalt der Fertigspritze in die Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Impfstoff injiziert und vorsichtig geschwenkt, um den Inhalt gründlich zu mischen. Die gesamte Menge des rekonstituierten Impfstoffes wird dann wieder in die gleiche Injektionsspritze aufgezogen. Die Impfung kann injiziert werden.

Wird das Lösungsmittel in einer Fertigspritze ohne montierte Nadel geliefert, sind im Blister zwei separate Nadeln beigepackt. Die Nadel wird mit einer Viertelumdrehung (90°) fest auf die Spitze der Fertigspritze aufgesetzt.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Andere Arzneimittel müssen an unterschiedlichen Injektionsorten verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Der Impfstoff sollte über die Dauer der Zubereitung und Anwendung insgesamt nicht länger als 30 Minuten bei +20 °C bis +25 °C aufbewahrt werden. Aufgelöster Impfstoff, der nicht innerhalb von 30 Minuten verwendet wurde, ist zu entsorgen.

Besondere Lagerungshinweise

ZOSTAVAX ist kühlkettenpflichtig. Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt lagern. ZOSTAVAX darf nicht eingefroren werden.

Der rekonstituierte Impfstoff darf nicht verwendet werden, wenn er Partikel enthält oder das Aussehen des Impfstoffes von dem oben beschriebenen abweicht.

Zulassungsnummer

00709 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2019.

S-WPC-V211-R-I-052018/V211-CHE-2019-019171

OEMéd

Composition

Principe actif:

Une dose (0,65 ml) du vaccin reconstitué contient:

Virus varicelle-zona¹, souche Oka/Merck (vivant, atténué): au moins 19'400 UFP².

¹ Cultivé en cellules diploïdes humaines (MRC-5)

² UFP = Unités formant plages

Excipients:

Poudre: saccharose, gélatine hydrolysée, chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de potassium, chlorure de potassium, L-glutamate monosodique monohydraté, hydrogénophosphate de sodium, urée. Contient des traces de néomycine.

Hydroxyde de sodium (pour le réglage du pH)

Solvant: eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Suspension injectable. Seringue préremplie avec le solvant et flacon avec la poudre.

Indications/Possibilités d’emploi

ZOSTAVAX est indiqué pour la prévention du zona (herpès zoster) et de la névralgie post-herpétique (NPH) due à l'herpès zoster.

ZOSTAVAX est indiqué pour l'immunisation de personnes de 50 ans et plus.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Toutes les personnes reçoivent une dose.

La nécessité d'une seconde dose n'est actuellement pas connue (voir rubrique «Pharmacodynamique»).

Patients pédiatriques

ZOSTAVAX n'est pas indiqué pour la prévention d'une infection primaire de la varicelle et ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents.

Mode d'emploi

Le vaccin est injecté par voie SOUS-CUTANÉE, de préférence dans la région deltoïdienne. ZOSTAVAX ne doit en aucun cas être injecté par voie intravasculaire.

Contre-indications

• Hypersensibilité connue au principe actif, à l'un des autres composants du vaccin ou aux résidus à l'état de traces provenant de la fabrication (p.ex. néomycine) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Composition»).
• Déficit immunitaire congénital ou acquis par suite d'une leucémie aiguë et chronique, d'un lymphome, d'autres affections de la moelle osseuse ou du système lymphatique, d'une immunodéficience due au VIH/sida; déficits de l'immunité cellulaire.
• Traitement immunosuppresseur (y compris les fortes doses de corticoïdes et les faibles doses de méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde) (voir rubrique «Effets indésirables»); ZOSTAVAX n'est cependant pas contre-indiqué chez des personnes sous corticothérapie topique (inhalation incluse) ou systémique faiblement dosée (5-10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou encore chez des personnes sous traitement substitutif par des corticoïdes (p.ex. en cas d'insuffisance surrénalienne) (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• ZOSTAVAX est un vaccin vivant atténué contre le virus varicelle-zona; son administration peut conduire, chez des personnes immunosupprimées ou immunodéficientes, à une maladie disséminée causée par la souche VZV Oka/Merck, dont l’issue peut être mortelle en dépit d’un traitement à hautes doses par aciclovir i.v. et IgIV (voir rubrique «Observation post-marketing»).
• Enfants et adolescents
• Tuberculose active non traitée.
• Grossesse. Il faut de plus éviter toute grossesse pendant les 3 mois suivant la vaccination (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Tous les moyens médicaux appropriés de surveillance et de traitement doivent être immédiatement disponibles pour prendre en charge les rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes susceptibles de se produire après l'administration du vaccin, car des réactions d'hypersensibilité non seulement au principe actif, mais également à tout autre composant du vaccin et à des traces de résidus du procédé de fabrication (p.ex. néomycine) contenus dans ce dernier peuvent survenir (voir rubriques «Contre-indications» et «Composition»).

Une allergie à la néomycine se traduit généralement par une dermatite de contact. Une telle dermatite connue n'est toutefois pas une contre-indication à l'administration d'un vaccin à virus vivants.

ZOSTAVAX n'est pas indiqué pour le traitement du zona ou de la névralgie post-herpétique (NPH).

En cas de fièvre, la vaccination devrait être différée.

ZOSTAVAX peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés (voir rubrique «Pharmacodynamique»).

Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité (prévention du zona et de la névralgie post herpétique) de ZOSTAVAX chez des adultes infectés par le VIH avec ou sans immunosuppression avérée (voir rubrique «Contre-indications»).

Transmission

Aucune transmission du virus vaccinal n'a été rapportée au cours des essais cliniques sur ZOSTAVAX. L'expérience acquise après la commercialisation de vaccins anti-varicelle laisse cependant présumer que dans de rares cas, le virus vaccinal peut être transmis entre des sujets vaccinés présentant un exanthème de type varicelle et des sujets de contact réceptifs (p.ex. petits-enfants en bas âge réceptifs au virus varicelle-zona (VZV)). Une transmission du virus vaccinal par des personnes vaccinées contre la varicelle, mais ne présentant pas d'exanthème de type varicelle, a également été rapportée. La transmission après vaccination par ZOSTAVAX est un risque théorique. Il convient donc d'évaluer la probabilité de transmettre le virus vaccinal atténué à des sujets contacts réceptifs par rapport au risque de contracter une maladie due à un virus varicelle-zona sauvage dont la transmission à des personnes réceptives est également possible.

Interactions

ZOSTAVAX ne doit pas être mélangé avec d'autres vaccins ou médicaments dans la même seringue. D'autres vaccins ou médicaments injectables doivent être administrés dans une seringue séparée et en des sites corporels différents.

Administration simultanée avec d'autres vaccins

L'administration simultanée de ZOSTAVAX et d'un vaccin 23-valent pneumococcique polysaccharidique est proscrite, car elle a entraîné, dans le cadre d'un essai clinique, une moindre immunogénicité de ZOSTAVAX (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Un intervalle d'au moins 4 semaines doit être respecté entre les deux vaccins.

Lorsque ZOSTAVAX n'est pas administré simultanément avec d'autres vaccins vivants tels que le vaccin anti-rougeole-oreillons-rubéole, il convient d'observer un délai d'au moins un mois entre les deux vaccinations avec des vaccins vivants. Il n'est pas nécessaire de respecter un tel délai s'il s'agit de vaccins inactivés (à l'exception du vaccin pneumococcique polysaccharidique 23-valent).

ZOSTAVAX peut être administré en même temps qu'un vaccin antigrippal en des sites corporels différents. L'administration simultanée de ZOSTAVAX avec d'autres vaccins n'a pas été évaluée.

Il n'y a pas de données concernant l'administration simultanée de ZOSTAVAX et de médicaments antiviraux contre le VZV.

Après des transfusions de sang ou de plasma ou après l'administration d'immunoglobuline, la vaccination doit être différée d'au moins 5 mois.

L'administration de médicaments à base d'immunoglobulines dans le mois suivant la vaccination par ZOSTAVAX peut diminuer la réponse immunitaire au vaccin et donc son effet protecteur. En conséquence, il convient d'éviter l'administration de tels produits au cours du mois suivant la vaccination, à moins que ce ne soit absolument indispensable.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude n'a été conduite chez les femmes enceintes. On ignore si ZOSTAVAX administré en cours de grossesse peut provoquer des lésions chez le fœtus ou compromettre la capacité de reproduction. Toutefois, l'infection naturelle par le VZV est connue pour avoir des répercussions néfastes sur le fœtus. ZOSTAVAX ne doit pas être administré à des femmes enceintes. Étant donné que ZOSTAVAX n'est pas indiqué chez des personnes de moins de 50 ans, on peut supposer qu'il ne sera pas administré à des femmes enceintes. Si toutefois une femme en âge de procréer était vaccinée par erreur, il faudra éviter toute grossesse pendant les trois mois qui suivent la vaccination.

Allaitement

On ne sait pas si le VZV est excrété dans le lait maternel. Comme toutefois certains virus le sont, il convient de soupeser avec soin l'administration de ZOSTAVAX à une femme qui allaite.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n'a été effectuée avec ZOSTAVAX.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Cependant, on peut s'attendre à ce que ZOSTAVAX n'ait aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La tolérance générale à ZOSTAVAX a été évaluée dans des essais cliniques incluant plus de 32'000 adultes vaccinés avec ZOSTAVAX.

Dans la plus vaste de ces études, la «Shingles Prevention Study» (étude SP), 38'546 sujets ont reçu une dose, soit de ZOSTAVAX (n=19'270), soit d'un placebo (n=19'276). Le profil d'effets indésirables du vaccin a été surveillé pendant toute la durée de l'essai. Au cours de ce dernier, deux effets indésirables sévères liés au vaccin ont été rapportés après la vaccination avec ZOSTAVAX (exacerbation d'asthme et pseudo-polyarthrite rhizomélique) et trois effets indésirables sévères ont été rapportés après l'administration du placebo (syndrome de Goodpasture, réaction anaphylactique et pseudo-polyarthrite rhizomélique).

En vue de documenter les réactions indésirables en plus de la surveillance de routine effectuée pendant toute la durée de l'étude, les sujets d'un sous-groupe de l'étude SP (ZOSTAVAX administré à n=3345, placebo à n=3271) ont reçu à cet effet des fiches ad hoc sur lesquelles ils devaient noter les effets indésirables observés entre le jour 1 et le jour 42 après la vaccination.

Les sujets vaccinés de ce sous-groupe ont rapporté significativement plus souvent les effets indésirables locaux et systémiques suivants que ceux sous placebo. La plupart de ces effets étaient de nature bénigne. Quelques-uns ont fait l'objet de questions ciblées (dans les 5 jours après la vaccination); ils sont désignés par un astérisque*.

[Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), cas isolés inclus]

Infections et infestations

Très rares: varicelle.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs aux extrémités.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: érythème* au site d'injection (35,7%), douleur/sensibilité à la pression au site d'injection* (34,5%), tuméfaction au site d'injection* (26,2%), prurit au site d'injection* (10,3%).

Fréquents: hématome, hyperthermie, induration au site d'injection.

Dans l'ensemble, l'incidence des réactions au site d'injection signalées par les sujets vaccinés par ZOSTAVAX était significativement plus élevée que dans le groupe placebo (ZOSTAVAX 48%, placebo 17%).

Les autres participants à l'étude SP ont été surveillés en routine, mais n'ont pas reçu de fiches de documentation supplémentaire. Ils ont rapporté en général les mêmes troubles que ceux du sous-groupe pour la documentation d'effets indésirables.

Les sujets de l'étude SP ont été suivis pendant 42 jours après la vaccination; durant ce temps, peu de cas d'exanthème de type zostérien ont été rapportés (17 pour ZOSTAVAX, 36 pour le placebo, p=0,009). Sur ces 53 cas d'exanthème de type zostérien, 41 échantillons analysables par PCR étaient disponibles. Dans 25 d'entre eux, le VZV sauvage a été détecté (5 pour ZOSTAVAX et 20 pour le placebo). La souche de VZV Oka/Merck n'a été trouvée dans aucun des échantillons analysés.

Le nombre d'éruptions de type varicelle apparues dans les 42 jours après la vaccination était également faible chez les sujets de l'étude SP (n=59). Dix échantillons analysables par PCR étaient disponibles. Le VZV n'a été détecté dans aucun de ces échantillons.

Étude sur l'efficacité et la sécurité de ZOSTAVAX chez des sujets âgés de 50 à 59 ans (protocole 022)

Dans l'étude ZOSTAVAX Efficacy and Safety (protocole 022), les sujets âgés de 50 à 59 ans ont reçu soit ZOSTAVAX (n=11'184), soit le placebo (n=11'212). Le profil d'effets indésirables du vaccin était surveillé durant toute la durée de l'étude. Au cours de l'étude, un effet indésirable grave lié au vaccin a été rapporté après administration de ZOSTAVAX (réaction anaphylactique).

Pour évaluer les effets indésirables, des fiches de documentation ont été fournies à tous les sujets. En plus de la surveillance de routine effectuée durant la totalité de l'étude, ces fiches devaient permettre de documenter les effets indésirables survenant entre le jour 1 et le jour 42 après vaccination.

Dans l'ensemble, l'incidence des réactions au site d'injection signalées par les sujets vaccinés par ZOSTAVAX était significativement plus élevée que dans le groupe placebo (ZOSTAVAX: 63,9%, placebo: 14,4%). La plupart de ces réactions indésirables étaient d'intensité légère. Des effets indésirables ayant, selon l'évaluation des médecins investigateurs, un lien causal avec l'administration ont été répertoriés chez 65,0% des patients après ZOSTAVAX et chez 17,9% après le placebo.

Les participants à l'étude (protocole 022) étaient suivis pendant 42 jours après la vaccination; durant cette période, 34 cas d'exanthème de type zostérien ont été rapportés (19 dans le groupe ZOSTAVAX, 15 dans le groupe placebo). Sur ces 34 cas d'exanthème de type zostérien, 24 échantillons analysables par PCR étaient disponibles. Le VZV sauvage a été détecté dans 10 d'entre eux (3 échantillons dans le groupe ZOSTAVAX et 7 échantillons dans le groupe placebo). La souche de VZV Oka/Merck n'a été détectée dans aucun des échantillons analysés.

Une éruption de type varicelle s'est manifestée chez 124 participants de l'étude (protocole 022) dans les 42 jours suivants la vaccination (69 dans le groupe ZOSTAVAX, 55 dans le groupe placebo). 23 échantillons analysables par PCR étaient disponibles. Le VZV a été détecté dans l'échantillon d'un sujet du groupe ZOSTAVAX. Il n'a pas pu être déterminé s'il s'agissait dans ce cas de la souche sauvage ou Oka/Merck. Le virus herpès simplex a été détecté chez 21 sujets du groupe ZOSTAVAX et 15 sujets du groupe placebo.

Autres études cliniques

Dans d'autres essais cliniques réalisés dans le cadre de l'autorisation de la formulation initiale congelée de ZOSTAVAX, tant dans le groupe ZOSTAVAX que dans le groupe placebo, seuls de rares cas d'exanthème de type zona/varicelle apparu ailleurs qu'au site d'injection dans les 42 jours après la vaccination ont été rapportés, à savoir 17 cas au total.

Dix échantillons analysables par PCR étaient disponibles. L'analyse par PCR n'a détecté la souche Oka/Merck que dans deux seulement des échantillons prélevés sur les lésions des sujets présentant un exanthème de type varicelle (début aux jours 8 et 17).

Dans d'autres essais cliniques évaluant ZOSTAVAX chez des sujets de 50 ans et plus, ainsi que dans une étude d'administration concomitante d'un vaccin antigrippal saisonnier inactivé, le profil d'effets indésirables correspondait en général à celui du sous-groupe de l'étude SP dans lequel les effets indésirables étaient recherchés de façon ciblée. Mais dans ces essais, des effets indésirables au site d'injection, d'intensité légère à modérée, étaient plus souvent rapportés chez des sujets âgés de 50 à 59 ans que chez ceux de 60 ans et plus (voir rubrique «Pharmacodynamique»).

Étude sur l'interaction avec des corticoïdes administrés par voie systémique (protocole 017)

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (protocole 017), ZOSTAVAX a été administré à 206 personnes sous corticothérapie systémique au long cours/d'entretien avec une dose journalière équivalente à 5-20 mg de prednisone âgées de 60 ans et plus. 12,1% de ces sujets du groupe ZOSTAVAX recevaient une dose de 10-20 mg d'équivalent prednisone, et 87,9% recevaient une dose de 5-10 mg d'équivalent prednisone. Le groupe avec 10-20 mg d'équivalent prednisone est insuffisant pour formuler des conclusions robustes. La corticothérapie devait être maintenue au moins 2 semaines avant l'inclusion dans l'étude et 6 semaines ou plus après la vaccination pour pouvoir évaluer le profil d'immunogénicité et le profil de sécurité de ZOSTAVAX. Des événements indésirables ont été étudiés jusqu'au jour 42 après la vaccination et les événements indésirables graves ont été étudiés jusqu'à la fin de l'étude (c.-à-d. jusqu'au jour 180). Cette étude montre un profil de sécurité comparable à celui de l'étude SP. Il ne peut cependant être considéré robuste que pour le groupe avec 5-10 mg d'équivalent prednisone. Dans un cas, un zona s'est manifesté 16 jours après la vaccination par ZOSTAVAX avec détection du VZV sauvage et aucun zona n'a été observé dans le groupe placebo (voir la rubrique «Contre-indications» en ce qui concerne la corticothérapie).

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé contre placebo, ZOSTAVAX a été administré à 100 participants de 50 ans et plus avec un antécédent de zona. Le profil d'effets indésirables était similaire à celui observé dans le sous-groupe d'évaluation des effets indésirables de l'étude SP.

Observation post-marketing

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont fait l'objet de déclarations spontanées dans le cadre de l'observation post-marketing:

Affections hématologiques et du système lymphatique: lymphadénopathie (cervicale, axillaire)

Affections du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques

Affections oculaires:

Très rares: rétinite nécrosante (personnes sous immunothérapie, y compris méthotrexate faiblement dosé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde).

Affections du système nerveux: syndrome de Guillain-Barre, paralysie faciale (parésie faciale).

Affections gastro-intestinales: nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: exanthème.

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os: arthralgies, myalgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration: exanthème au site d'injection, papules au site d'injection, fièvre.

Infections dues à la souche de VZV Oka/Merck:

• infections de type varicelle
• zona (souche vaccinale)
• zona disséminé dû à la souche VZV Oka/Merck lors d'immunosuppression par prednisone et méthotrexate (réversible avec aciclovir i.v. mais pas avec valaciclovir oral)
• zona disséminé à issue mortelle, dû à la souche VZV Oka/Merck, cinq mois après la fin du traitement par fludarabine et rituximab chez un patient atteint d’une leucémie lymphatique chronique qui présentait une défaillance multi-organes malgré un traitement par aciclovir i.v. et IgIV; sous traitement ciblant la souche VZV Oka/Merck, la PCR plasmatique donne un premier résultat négatif après 13 jours et la BAL-PCR après 14 jours
• zona disséminé à issue mortelle, dû à la souche VZV Oka/Merck chez un patient souffrant de granulomatose de Wegener et traité avec 40 mg de prednisone/jour et 2× 500 mg de mycophénolate, malgré un traitement par aciclovir i.v.

Surdosage

L'administration d'une dose plus élevée que recommandée a été rapportée dans de rares cas. Le profil d'effets indésirables était comparable à celui observé après administration de la dose recommandée.

Propriétés/Effets

Code ATC: J07BK02

Groupe pharmacothérapeutique: vaccin viral

Pharmacodynamique

Mécanisme d'action

Toute personne ayant été infectée par le VZV est susceptible d'être atteinte d'un zona, même sans antécédent clinique de varicelle. Ce risque est de toute évidence lié à une baisse de l'immunité spécifique contre le VZV. Il est démontré que ZOSTAVAX relance cette immunité spécifique dont on suppose qu'elle entraîne une protection contre le zona et ses complications (voir aussi la rubrique «Immunogénicité»).

Évaluation de l'efficacité clinique de ZOSTAVAX

Étude de prévention du zona (Shingles Prevention Study, étude SP) chez les patients âgés de 60 ans et plus

En comparaison avec le groupe placebo, la diminution du risque de zona et de névralgie post-herpétique (NPH) dans le groupe ZOSTAVAX était significative. Par ailleurs, ZOSTAVAX a diminué de façon significative les douleurs mesurées sur l'échelle de sévérité des douleurs associées au zona (score SDZ) utilisé pour quantifier les troubles (Burden of Illness, BOI), (résultats et définitions voir tableau 1).

Tableau 1: Efficacité de ZOSTAVAX comparé au placebo dans l'étude de prévention du zona

* Efficacité du vaccin = diminution relative du critère d'évaluation dans le groupe ZOSTAVAX par rapport au groupe placebo

** Douleurs associées au zona cliniquement significatives persistant ou apparaissant au moins 90 jours après la survenue de l'exanthème

*** L'échelle sévérité des douleurs associées au zona (SDZ) mesure l'incidence, la sévérité et la durée de douleurs aiguës et chroniques associées au zona sur une période de suivi de six mois.

L'essai clinique en double aveugle, contrôlé contre placebo, sur la prévention du zona par ZOSTAVAX (Shingles Prevention Study – étude SP) incluait 38'546 sujets de 60 ans et plus, randomisés en deux groupes pour recevoir, l'un, une dose de ZOSTAVAX (n=19'270), l'autre, un placebo (n=19'276).

Par rapport au placebo, ZOSTAVAX a significativement diminué l'incidence du zona (315 cas [5,4/1000 personnes-années] contre 642 cas [11,1/1000 personnes-années], p<0,001). L'effet protecteur de ZOSTAVAX contre le zona était de 51% (IC à 95%: 44 à 58%). ZOSTAVAX a réduit l'incidence du zona de 64% (IC à 95%: 56 à 71%) chez les sujets entre 60 et 69 ans et de 38% (IC à 95%: 25 à 48%) chez les sujets de ≥70 ans.

Dans l'étude SP, le zona a diminué dans tous les dermatomes. Un zona ophtalmique est survenu chez 35 sujets du groupe ZOSTAVAX et chez 69 sujets du groupe placebo. Une altération de la vision est survenue chez 2 sujets du groupe ZOSTAVAX contre 9 sujets du groupe placebo.

ZOSTAVAX a diminué l'incidence de la NPH par rapport au placebo (27 cas [0,5/1000 personnes-années] versus 80 cas [1,4/1000 personnes-années], p<0,001). Dans cette étude, la NPH a été définie comme une douleur associée au zona cliniquement significative persistant ou apparaissant au moins 90 jours après le début de l'exanthème. L'effet protecteur de ZOSTAVAX vis-à-vis de la NPH a été de 67% (IC à 95%: 48 à 79%). En considérant seulement les sujets ayant présenté un zona, le risque de développer par la suite une NPH était plus faible. Dans le groupe vacciné, le risque d'une NPH après zona était de 9% (27/315) contre 13% dans le groupe placebo (80/642). Cet effet était encore plus marqué dans le groupe des sujets plus âgés (≥70 ans) chez qui le risque d'une NPH après zona a été réduit à 10% dans le groupe vacciné contre 19% dans le groupe placebo. Par rapport au placebo, ZOSTAVAX a diminué le score SDZ d'environ 61% (IC à 95%: 51 à 69%). Dans le groupe d'âge plus jeune (60 à 69 ans), ZOSTAVAX présentait un effet plus marqué avec une efficacité sur le score SDZ de 66% par rapport à 55% chez les patients de ≥70 ans. Cette différence n'était toutefois pas significative (p=0266).

Prévention du zona à douleurs intenses dans la population totale de l'étude

ZOSTAVAX a diminué, par rapport au placebo, l'incidence de zona avec douleurs intenses et de longue durée (score de douleurs combiné défini comme le produit de la sévérité et de la durée >600) de 73% (IC à 95%: 46 à 87%, (respectivement 11 cas contre 40).

Diminution des douleurs associées au zona (mesurées au moyen du score de douleurs combiné) chez les sujets du groupe ZOSTAVAX ayant développé un zona

Pour les douleurs aiguës (d'une durée de 0 à 30 jours), aucune différence statistiquement significative n'est apparue entre le groupe vacciné et le groupe placebo. Le score de douleurs combiné (défini comme le produit de la sévérité et de la durée) était de 89% (IC à 95%: 82 à 97%) dans le groupe vacciné, contre 92% (IC à 95%: 87 à 97%) dans le groupe placebo. La consommation d'antalgiques était similaire dans les deux groupes de l'étude.

Chez les sujets vaccinés par ZOSTAVAX qui avaient développé une NPH, ZOSTAVAX a significativement diminué les douleurs de NPH (chroniques) par rapport au placebo. Sur la période allant du 90^e jour après le début de l'éruption jusqu'à la fin du suivi, le score de douleurs combiné a diminué de 57% (score moyen pour ZOSTAVAX: 347; score moyen pour le placebo: 805; p=0,016).

Chez les sujets vaccinés par ZOSTAVAX ayant développé un zona, ZOSTAVAX a significativement diminué, par rapport au placebo, les douleurs aiguës et chroniques associées au zona. Au cours de la période de suivi de 6 mois (des douleurs aiguës et chroniques), le score de douleurs combiné a diminué de 22% (p=0,008) et le risque d'être atteint d'un zona avec douleurs intenses et de longue durée de 52% (IC à 95%: 7% à 74%), soit de 6,2% à 3,5%, (score de douleurs combiné >600).

Sous-étude sur la persistance à court terme (Short-term Persistence Substudy, sous-étude STP)

Une sous-étude sur la persistance à court terme (sous-étude STP) a été initiée dans le cadre de l'étude SP (>60 ans) afin d'acquérir des informations supplémentaires sur la persistance de l'efficacité du vaccin et d'obtenir un sous-groupe sur la persistance à long terme (sous-étude LTP). Dans la sous-étude STP, 7320 participants ont été inclus du groupe ZOSTAVAX et 6950 du groupe placebo. L'âge moyen au moment de l'inclusion dans la sous-étude STP était de 73,3 ans. Les participants du groupe placebo avaient la possibilité de recevoir ZOSTAVAX durant la sous-étude STP. Leur participation à la sous-étude STP était à ce moment considérée comme terminée.

Les analyses concernant l'efficacité de la sous-étude STP se basent sur des données collectées par téléphone, pour la plupart 4 à 7 ans après la vaccination dans le cadre de l'étude SP. La durée médiane du suivi dans la sous-étude STP était de 1,2 an (la durée variait entre 1 jour et 2,2 ans). Durant la sous-étude STP, 84 cas de zona évaluables [8,4/1000 personnes-années] ont été recensés dans le groupe ZOSTAVAX et 95 cas de zona évaluables [14,0/1000 personnes-années] dans le groupe placebo. Sur les 84 personnes avec un zona après vaccination par ZOSTAVAX, 7 personnes [0,7/1000 personnes-années] ont développé une névralgie post-zostérienne. Sur les 95 personnes avec un zona du groupe placebo, 12 personnes ont développé une névralgie post-zostérienne. L'efficacité estimée du vaccin durant la période de suivi de la sous-étude STP était de 39,6% (IC à 95%: [18,2 à 55,5%]) pour l'incidence du zona, 60,1% (IC à 95%: [-9,8 à 86,7%]) pour l'incidence des NPH et 50,1% (IC à 95%: [14,1 à 71,0%]) pour le BOI associé au zona.

Sous-étude sur la persistance à long terme (Long-term Persistence Substudy, sous-étude LTP)

Après la conclusion de la sous-étude STP, la durée de la protection vaccinale contre le zona, les NPH et le BOI associé au zona ont été évalués chez un total de 6867 participants vaccinés par ZOSTAVAX dans la sous-étude sur la persistance à long terme (sous-étude LTP) en utilisant la même méthode par téléphone. L'âge moyen au moment de l'inclusion dans la sous-étude LTP était de 74,5 ans. Il n'y avait pas de groupe contrôle placebo dans l'étude LTP, car les participants du groupe placebo pouvaient être vaccinés par ZOSTAVAX à la fin de la sous-étude STP. Afin d'estimer l'efficacité, les données des patients ayant au préalable reçu le placebo ont été utilisées comme comparaison.

Les analyses concernant l'efficacité de l'étude LTP se basent principalement sur les données collectées par téléphone 7 à 10 ans après la vaccination dans le cadre de l'étude SP. La durée médiane du suivi dans la sous-étude LTP était de 3,9 ans (la durée variait entre 1 semaine et 4,75 ans). Durant l'étude LTP, 263 cas de zona évaluables ont été recensés chez 261 patients [10,3/1000 années-patients]. Sur les 261 patients avec un zona, 32 personnes ont développé une névralgie post-zostérienne. L'efficacité estimée du vaccin durant la période de suivi de l'étude LTP était de 21,1% (IC à 95%: [10,9 à 30,4%]) pour l'incidence du zona, 35,4% (IC à 95%: [8,8 à 55,8%]) pour l'incidence des NPH et 37,3% (IC à 95%: [26,7 à 46,4%]) pour le BOI associé au zona.

Étude sur l'efficacité et la sécurité de ZOSTAVAX chez des sujets âgés de 50 à 59 ans (protocole 022)

22'396 patients âgés de 50 à 59 ans ont été inclus dans l'étude protocole 022. Il s'agissait d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo lors de laquelle les participants recevaient une dose unique de ZOSTAVAX (n=11'184) ou du placebo (n=11'212) et étaient examinés quant à la survenue d'un zona sur une période de 0 à 2 ans (médiane de 1,3 an). Tous les cas présumés de zona étaient examinés par un comité d'évaluation clinique. La confirmation définitive des cas de zona était faite par PCR [86%] ou, en l'absence de détection virale, par le comité d'évaluation clinique [14%].

ZOSTAVAX a significativement diminué l'incidence du zona en comparaison au placebo (30 cas [2,0/1000 personnes-années] vs 99 cas [6,6/1000 personnes-années]; p<0,001). L'efficacité protectrice conférée par ZOSTAVAX contre le zona était de 69,8% (IC à 95%: [54,1 à 80,6%]). Aucun sujet de l'étude protocole 022 n'a développé de névralgie post-zostérienne (ni après ZOSTAVAX, ni après le placebo).

Immunogénicité de ZOSTAVAX

Dans l'étude Shingles Prevention (SP), la réponse immunitaire à la vaccination a été évaluée dans un sous-groupe des sujets inclus (n=1395). Six semaines après la vaccination, ZOSTAVAX avait induit une réponse immunitaire spécifique au VZV supérieure à celle du placebo. Tant le taux d'anticorps anti-VZV que celui de l'activité des cellules T ont augmenté. Le taux d'anticorps anti-VZV a été mesuré au moyen du test gpELISA (glycoprotein-enzyme-linked immunosorbent assay; multiplication par 1,7, moyenne géométrique des titres [MGT] de 479 contre 288 unités gpELISA/ml, p<0,001). L'activité des cellules T a été mesurée par le test IFN-γ- ELISPOT (interferon-gamma enzyme-linked immunospot assay; multiplication par 2,2 après 36 mois), moyenne géométrique des comptes [MGC] de 70 contre 32 cellules formant-spot par million de monocytes périphériques [SFC/106PBMCs], p<0,001).

Une analyse intégrée de deux essais cliniques évaluant la réponse immunitaire à ZOSTAVAX quatre semaines après vaccination a constaté une réponse immunitaire comparable chez les participants à l'étude de 50 à 59 ans (n=389) et chez ceux de 60 ans et plus (n=731) (moyenne géométrique des titres [MGT] de 668 contre 614 unités gpELISA/ml).

La réponse immunitaire (Geometric Mean Foldrise) mesurée après vaccination au moyen de gpELISA était 2,6 fois (IC à 95%: [2,4-2,9]) supérieure chez les participants à l'étude de 50 à 59 ans et 2,3 fois (IC à 95%: [2,1-2,4]) supérieure chez ceux de 60 ans et plus.

Dans le cadre de l'étude protocole 022, la réponse immunitaire a été évaluée dans une sous-cohorte de sujets sélectionnés au hasard (10% des participants) (n=1136 pour ZOSTAVAX et n=1133 pour le placebo). ZOSTAVAX a, 6 semaines après la vaccination, entraîné une réponse immunitaire spécifique au VZV plus élevée que le placebo. Une élévation des anticorps anti-VZV a pu être démontrée par gpELISA (glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay) (2,3 fois supérieure (IC à 95% [2,2, 2,4], moyenne géométrique des titres [MGT] de 664 contre 288 unités gpELISA/ml, p<0,001). Dans l'étude protocole 022, des mesures gpELISA ont également été effectuées chez les sujets ayant développé un zona malgré une vaccination par ZOSTAVAX. Les sujets avec un zona après vaccination par ZOSTAVAX (MGT de 454,1) avaient des niveaux plus faibles que les sujets sans zona après vaccination par ZOSTAVAX (MGT de 659,3). Le seuil de protection clinique contre le zona n'a pas pu être déterminé pour la mesure des anticorps par gpELISA.

Immunogénicité après administration concomitante de vaccins contre la grippe ou les pneumocoques

Dans un essai clinique contrôlé en double aveugle, 762 adultes de 50 ans et plus ont été randomisés pour recevoir, soit ZOSTAVAX et un vaccin antigrippal saisonnier inactivé de façon concomitante (n=382), soit uniquement ZOSTAVAX (n=380). La réponse immunitaire aux deux vaccins après 4 semaines était comparable dans les deux groupes.

Dans un essai clinique contrôlé en double aveugle, 473 adultes de 60 ans et plus ont été randomisés pour recevoir une dose de ZOSTAVAX administrée de façon concomitante (n=237) ou non concomitante (n=236) avec un vaccin 23-valent pneumococcique polysaccharidique. Les taux d'anticorps anti-VZV après administration concomitante, mesurés 4 semaines après la vaccination, ne correspondaient pas aux taux d'anticorps anti-VZV obtenus suite à une administration non concomitante (MGT de 338 contre 484 unités gpELISA/ml; quotient MGT = 0,70 (IC à 95%: [0,61-0,80]). Le taux d'anticorps anti-VZV mesuré quatre semaines après vaccination était multiplié par 1,9 après l'administration concomitante (IC à 95%: [1,7-2,1], atteignant l'objectif prédéfini), mais multiplié par 3,1 après l'administration non concomitante (IC à 95%: [2,8-3,5]). Les MGT pour les antigènes du vaccin 23-valent pneumococcique polysaccharidique étaient similaires dans les deux groupes. Il n'y a pas eu de différence significative des profils de sécurité selon que l'administration de ZOSTAVAX et du vaccin 23-valent pneumococcique polysaccharidique était concomitante ou non concomitante. Toutefois, des céphalées, un érythème et une tuméfaction au site d'injection, dus au vaccin pneumococcique polysaccharidique, sont survenus plus fréquemment après l'administration concomitante. L'interférence négative avec la réponse immunitaire anti-VSV exige d'observer un intervalle d'au moins quatre semaines entre l'administration de ZOSTAVAX et celle d'un vaccin pneumococcique polysaccharidique 23-valent.

Immunogénicité chez des personnes ayant un antécédent de zona

Dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé contre placebo et randomisé, destiné à évaluer l'immunogénicité et la sécurité de ZOSTAVAX (voir la rubrique «Effets indésirables»), ZOSTAVAX a été administré à 100 sujets de 50 ans et plus avec un antécédent de zona. Par rapport au placebo, ZOSTAVAX a induit une réponse immunitaire spécifique au VZV significativement supérieure, mesurée par gpELISA 4 semaines après la vaccination (différence de 2,1 fois (IC à 95%: 1,5 à 2,9), p<0,001) avec MGT de 812 unités gpELISA/ml dans le groupe ZOSTAVAX contre 393 unités gpELISA/ml dans le groupe placebo. La réponse aux anticorps anti-VZV était similaire entre les sujets de 50 à 59 ans et ceux de 60 ans et plus.

Immunogénicité chez les personnes sous corticothérapie systémique au long cours/d'entretien à faible dose (5-10 mg d'équivalent prednisone)

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (protocole 017), ZOSTAVAX a été administré à 206 personnes âgées de 60 ans et plus sous corticothérapie systémique au long cours/d'entretien avec une dose journalière équivalente à 5-20 mg de prednisone. 12,1% des sujets du groupe ZOSTAVAX recevaient une dose de 10-20 mg d'équivalent prednisone, et 87,9% recevaient une dose de 5-10 mg d'équivalent prednisone. Le groupe avec 10-20 mg d'équivalent prednisone est insuffisant pour formuler des conclusions robustes. La corticothérapie devait être maintenue au moins 2 semaines avant l'inclusion dans l'étude et 6 semaines ou plus après la vaccination pour pouvoir évaluer le profil d'immunogénicité et le profil de sécurité de ZOSTAVAX. ZOSTAVAX a, 6 semaines après la vaccination, induit une moyenne géométrique des titres des anticorps spécifiques du VZV supérieure au placebo (531,1 vs 224,3 unités gpELISA/ml). La moyenne géométrique de la réponse immunitaire après vaccination mesurée par gpELISA était 2,3 fois supérieure dans le groupe ZOSTAVAX (IC à 95%: [2,0 à 2,7]) et 1,1 fois supérieure dans le groupe placebo (IC à 95%: [1,0 à 1,2]).

Revaccination

La nécessité d'une revaccination par ZOSTAVAX et le délai à observer n'ont pas encore été déterminés. Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, 98 adultes de 60 ans et plus ont reçu une seconde dose de ZOSTAVAX 42 jours après la dose initiale; le vaccin a été généralement bien toléré. La fréquence d'effets indésirables liés au vaccin après la seconde dose de ZOSTAVAX était généralement similaire à celle observée après la première dose.

Patients immunodéficients

Les patients immunodéficients n'ont pas été inclus dans les études.

Pharmacocinétique

Sans objet.

Données précliniques

Les études précliniques conventionnelles n'ont pas été réalisées, car il n'y a pas d'effets précliniques à attendre qui aillent au-delà des données décrites dans d'autres rubriques de la présente information professionnelle et qui soient pertinentes en matière de sécurité clinique.

Remarques particulières

Éviter tout contact avec des désinfectants.

Pour reconstituer le vaccin, n'utiliser que le solvant fourni avec lui. Après reconstitution, ZOSTAVAX est un liquide légèrement trouble à translucide, de blanc cassé à jaune pâle.

Il faut absolument utiliser une seringue et une aiguille stériles distinctes pour chaque personne à vacciner, afin de prévenir la transmission d'agents infectieux d'une personne à une autre.

Pour reconstituer le vaccin, injecter le contenu total de la seringue préremplie dans le flacon contenant le vaccin lyophilisé et remuer prudemment pour obtenir un mélange homogène. Aspirer alors de nouveau dans la même seringue la totalité du vaccin reconstitué. Le vaccin peut alors être injecté.

Si le solvant est livré dans une seringue sans aiguille déjà montée, le blister contient deux aiguilles séparées. L'aiguille se fixe fermement sur la seringue préremplie en la faisant tourner d'un quart de tour (90°).

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même seringue. D'autres médicaments injectables doivent être administrés en des sites distincts.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pendant sa reconstitution et son utilisation, le vaccin ne doit pas être conservé plus de 30 minutes entre +20 °C et + 25 °C. Un vaccin reconstitué qui n'a pas été utilisé dans les 30 minutes est à éliminer.

Remarques concernant le stockage

ZOSTAVAX doit être maintenu dans une chaîne de froid. Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière. ZOSTAVAX ne doit pas être congelé.

Le vaccin reconstitué ne doit pas être utilisé s'il contient des particules ou si son aspect diffère de celui décrit plus haut.

Numéro d’autorisation

00709 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Janvier 2019.

S-WPC-V211-R-I-052018/V211-CHE-2019-019171