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Orfiril syrup 300 mg / 5ml Fl 250 ml
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Orfiril syrup 300 mg / 5ml Fl 250 ml

Orfiril Sirup 300 mg/5ml Fl 250 ml

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Type Sirup
Dose, mg 300
Gen N03AG01SEFN000000060SIRZ
Origin SYNTHETIC

Ingredients:

Valproinsäure, Vanillin, Natrium cyclamat (E952), Methylparaben (E218), Propylparahydroxybenzoat (E216), Aromatica, Valproat natrium 300 mg , Karminsäure (E120), Saccharin natrium-2-Wasser.

QR Orfiril syrup 300 mg / 5ml Fl 250 ml

Description

WARNHINWEISE

Orfiril Sirup (VALPROAT) KANN BEI EINNAHME WÄHREND DER SCHWANGERSCHAFT ZU SCHWERWIEGENDEN SCHÄDIGUNGEN FÜR DAS UNGEBORENE KIND FÜHREN.

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril Sirup mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode ununterbrochen anwenden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit Ihnen darüber sprechen. Sie müssen jedoch auch die Ratschläge im Kapitel «Darf Orfiril Sirup während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?» dieser Packungsbeilage befolgen.

Vereinbaren Sie sofort einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie eine Schwangerschaft planen oder wenn Sie glauben, schwanger zu sein.

Stellen Sie die Einnahme von Orfiril Sirup nicht ein, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu aufgefordert hat, denn das könnte Ihre Erkrankung verstärken.

Orfiril Sirup ist ein Arzneimittel gegen Epilepsie; diese Krankheit beruht auf einer zeitweise gesteigerten Erregbarkeit gewisser Nervenzellen im Gehirn, was zum sogenannten epileptischen «Anfall» führt.

Um das plötzliche Auftreten solcher Anfälle zu verhindern, verschreibt Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Orfiril Sirup.

Dieses Präparat erlaubt eine normale schulische und berufliche Entwicklung sowie eine aktive Teilnahme am gesellschaftlichen Leben.

Um eine wirksame Behandlung sicherzustellen, ist es äusserst wichtig, dass Sie Orfiril Sirup regelmässig einnehmen.

Eine nicht geplante Schwangerschaft ist bei Frauen, die antiepileptische Arzneimittel einnehmen, nicht wünschenswert. Benutzen Sie eine sichere Empfängnisverhütung, wenn Sie im gebärfähigen Alter sind. Orfiril Sirup beeinflusst die Wirkung der Antibabypille nicht, welche ihre Wirksamkeit behält.

Nehmen Sie Orfiril Sirup in folgenden Fällen nicht ein:

-Sie dürfen Orfiril Sirup nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirksam ist oder von Ihnen vertragen wird. Ein ausführliches Gespräch über die Risiken für das ungeborene Kind mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ist unerlässlich.

-Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Orfiril Sirup nicht einnehmen. Eine Ausnahme besteht dann, wenn Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril Sirup mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Stellen Sie die Einnahme von Orfiril Sirup oder Ihre Verhütung nicht ein, bevor Sie darüber mit Ihrem Facharzt bzw. Ihrer Fachärztin gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge (siehe das nachfolgende Kapitel «Darf Orfiril Sirup während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?» – Wichtige Ratschläge für Frauen).

Nehmen Sie Orfiril Sirup nicht ein, wenn Sie:

-an einer Krankheit der Leber oder an Störungen der Leber- oder Bauchspeicheldrüsenfunktion leiden,

-in früherer Zeit selbst und/oder im Familienkreis eine arzneimittelbedingte Leberentzündung hatten,

-an hepatischer Porphyrie (eine seltene Stoffwechselkrankheit) leiden,

-an erhöhter Blutungsneigung leiden,

-eine Überempfindlichkeit auf Orfiril Sirup haben,

-an einer genetischen Erkrankung mitochondrialen Ursprungs leiden (beispielsweise am Alpers-Huttenlocher-Syndrom),

-an einer bekannten Stoffwechselerkrankung leiden, beispielsweise einer Störung des Harnstoffzyklus.

Orfiril Sirup kann die Wirkung anderer Arzneimittel verstärken; es sind dies z.B.

-gewisse Arzneimittel, die auf das Nervensystem und auf die Psyche wirken (Neuroleptika zur Behandlung von psychischen Beschwerden, Antidepressiva oder Benzodiazepine zur Behandlung von Schlaflosigkeit oder Angst, Quetiapin und Olanzapin zur Behandlung psychiatrischer Störungen, Propofol bei Anwendung einer allgemeinen Anästhesie).

-gewisse Arzneimittel gegen Epilepsie wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Felbamat und Topiramat.

- Zidovudin (zur Behandlung von Virusinfektionen).

Andererseits können gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, wie zum Beispiel Blutverdünner, Cimetidin (zur Behandlung von Magen-Darmgeschwüren) oder die Antibiotika Erythromycin oder Rifampicin die Wirkung von Orfiril Sirup herabsetzen oder verstärken.

Ebenso sollten Antibiotika aus der Gruppe der Carbapeneme (Imipenem, Panipenem, Meropenem) nicht gleichzeitig mit Orfiril Sirup angewendet werden, da sie dessen Wirksamkeit beeinträchtigen können.

Zusammen eingenommen, kann Orfiril Sirup die Nimodipin Konzentrationen erhöhen (Verwendung zur Verbesserung des Blutflusses nach einem Schlaganfall).

Während der Behandlung mit Orfiril Sirup ist der Genuss von Alkohol zu vermeiden.

Orfiril Sirup ist jedoch ohne Einfluss auf die empfängnisverhütende Wirkung der «Pille». Die «Pille» kann jedoch die Konzentration von Valproat im Blut verringern und somit potenziell die Wirksamkeit von Orfiril Sirup vermindern.

Wenn Sie bzw. Ihr Kind an Malaria erkrankt sind oder eine Reise in ein malariaverseuchtes Gebiet planen, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, ob Sie bzw. Ihr Kind Mefloquin zur Behandlung bzw. Vorbeugung von Malaria einnehmen können, da dieses Arzneimittel ein erneutes Auftreten der epileptischen Anfälle hervorrufen kann.

Während der Behandlung mit Orfiril Sirup dürfen bei Schmerzen, Erkältungen u.a. vor allem bei Kindern unter 3 Jahren keine acetylsalicylsäurehaltigen Mittel (Aspirin u.a.) eingenommen werden; diese sollten z.B. mit paracetamolhaltigen Arzneimitteln ersetzt werden.

Weitere Arzneimittel, die die Wirkung von Orfiril Sirup beeinflussen können oder umgekehrt: Rufinamid, Acetazolamid, Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir (die zur Behandlung von HIV eingesetzt werden), Cholestyramin.

Orfiril Sirup muss bei folgenden Fällen mit Vorsicht angewendet werden

-bei Kindern unter 3 Jahren, die andere Antiepileptika einnehmen oder an anderen neurologischen oder stoffwechselbedingten Krankheiten leiden und im Falle einer schweren Epilepsieform,

-im Falle eines systemischen Lupus erythematodes,

-bei Nierenfunktionsstörungen und/oder Eiweißmangel im Blut,

-im Falle einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung,

-bei Patienten mit Störungen des Stoffwechsels, vor allem mit erblich bedingtem Enzymmangel, wie zum Beispiel eine Störung des Harnstoff-Stoffwechsels aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie,

-bei Carnitin-Palmitoyl-Tranferase-II-Mangel,

-falls Ihnen bekannt ist, dass Sie an einer genetischen Erkrankung mitochondrialen Ursprungs leiden oder diese in Ihrer Familie vorkommt.

Eine kleine Zahl Patienten unter Behandlung mit Antiepileptika entwickelte Gedanken von Selbstschädigung oder Selbstmord. Nehmen Sie sofort Kontakt mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin auf, wenn Sie bzw. Ihr Kind derartige Gedanken haben.

Wie bei anderen Antiepileptika können die Krämpfe nach der Einnahme dieses Medikaments an Schwere und Häufigkeit zunehmen. Nehmen Sie in einem solchen Fall sofort Kontakt mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin auf

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Da das Reaktionsvermögen besonders zu Therapiebeginn herabgesetzt sein kann (Müdigkeit), ist im Strassenverkehr und bei Tätigkeiten, die besondere Konzentration erfordern, Vorsicht geboten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie bzw. Ihr Kind

-an anderen Krankheiten leiden,

-Allergien haben oder

-andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Wichtige Ratschläge für Frauen und für Eltern junger Frauen – Verhütung einer Schwangerschaft

Vergewissern Sie sich, dass Sie die Patienteninformationsbroschüre, die Ihnen Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin ausgehändigt hat, gelesen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin bespricht mit Ihnen das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung und bittet Sie, dieses zu unterzeichnen und aufzubewahren. Mit dem Formular wird nachgewiesen, dass Ihnen die Risiken richtig erklärt wurden und dass Sie der Einhaltung der vorangegangenen Bedingungen zustimmen. Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin überreicht Ihnen im Übrigen eine Patientenkarte, auf der Ihnen die Risiken in Verbindung mit der Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft in Erinnerung gerufen werden.

Sie sollten die Einnahme von Orfiril Sirup nicht einstellen oder die Anwendung Ihrer Verhütungsmethode nicht unterbrechen, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin berät Sie und gibt Ihnen die erforderlichen Informationen.

-Sie dürfen Orfiril Sirup nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirksam ist und nach einem ausführlichen Gespräch mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über die Risiken für das ungeborene Kind.

-Wenn Sie eine junge Frau oder eine Frau im gebärfähigen Alter sind, dürfen Sie Orfiril Sirup nicht einnehmen. Eine Ausnahme besteht dann, wenn Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril Sirup mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Stellen Sie die Einnahme von Orfiril Sirup oder Ihre Verhütung nicht ein, bevor Sie darüber mit Ihrem Facharzt bzw. Ihrer Fachärztin gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge.

Risiken in Verbindung mit der Einnahme des in Orfiril Sirup enthaltenen Wirkstoffs Valproat während der Schwangerschaft (unabhängig von der Krankheit, gegen die Valproat eingenommen wird)

-Wenden Sie sich sofort an Ihren Facharzt bzw. Ihre Fachärztin, wenn Sie ein Kind planen, wenn Sie schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein.

-Valproat stellt bei Einnahme in der Schwangerschaft ein Risiko für das ungeborene Kind dar. Je höher die Dosis ist, umso höher sind auch die Risiken. Dabei gilt jedoch: Alle Dosen stellen ein Risiko dar.

-Wird Valproat von einer schwangeren Frau eingenommen, kann dies zu angeborenen Missbildungen führen und der Entwicklung des Kindes schaden. Missbildungen und Entwicklungsstörungen können den Grad einer Behinderung annehmen.

-Zu den gemeldeten Missbildungen gehören Spina bifida (Neuralrohrfehlbildung, d.h. eine Missbildung der Wirbelsäule und des Rückenmarks, die häufig mit einer Querschnittslähmung einhergeht), Missbildungen an Gesicht, Gehör, Schädel, Herz, Nieren, Harnwegen und Geschlechtsorganen sowie Beeinträchtigungen der Gliedmassen.

-Falls Sie in der Schwangerschaft Valproat einnehmen, ist das Risiko, dass Ihr Kind Missbildungen hat, die medizinisch behandelt werden müssen, höher als bei anderen Frauen. Da Valproat bereits seit vielen Jahren eingesetzt wird, wurde festgestellt, dass fast 10 von 100 Babys, deren Mütter Valproat einnahmen, Missbildungen aufweisen. In der Gesamtbevölkerung sind es dagegen nur 2 bis 3 Babys von 100.

-Man geht davon aus, dass 30 bis 40% der Kinder im Vorschulalter, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat einnahmen, Entwicklungsprobleme im Kleinkindalter aufweisen. Die betreffenden Kinder beginnen später zu laufen und/oder zu sprechen und/oder haben geringere intellektuelle Fähigkeiten als andere Kinder und/oder Sprachschwierigkeiten und/oder Gedächtnisstörungen.

-Autismus-Spektrum-Störungen werden häufiger bei Kindern diagnostiziert, die Valproat ausgesetzt waren. Die Daten weisen darauf hin, dass die Kinder eher dazu neigen, Symptome der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln.

-Diese Kinder können auch unter Blutgerinnungsstörungen, unter einer Hypothyreose (Unterfunktion der Schilddrüse, die zu Müdigkeit und Gewichtsverlust führen kann) oder auch unter einer Hypoglykämie (Absinken des Zuckerspiegels im Blut) leiden.

-Bei Neugeborenen können Entzugserscheinungen auftreten (Unruhe, Übererregbarkeit, Hang zu unfreiwilligen Bewegungen, Störungen des Muskeltonus, Zittern, Zuckungen und Essstörungen), wenn die Mutter in den drei letzten Monaten der Schwangerschaft Orfiril Sirup eingenommen hat.

-Vor dem Verordnen dieses Medikaments muss Ihnen Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin die Risiken erklärt haben, die sich für Ihr Baby im Falle einer Schwangerschaft während der Valproat-Einnahme ergeben können. Falls Sie eine Schwangerschaft planen, sollten Sie die Einnahme Ihres Medikaments oder die Anwendung Ihrer Verhütungsmethode nicht einstellen, bevor Sie mit Ihrem Facharzt bzw. Ihrer Fachärztin darüber gesprochen haben.

-Falls Sie Elternteil oder Betreuungsperson einer jungen Frau sind, die mit Valproat behandelt wird, sollten Sie sich sofort an den Facharzt bzw. die Fachärztin wenden, sobald die junge Frau die erste Regelblutung hat.

-Falls Sie versuchen, schwanger zu werden, sollten Sie Ihren Arzt nach der Einnahme von Folsäure fragen. Folsäure könnte das allgemeine Risiko einer Spina bifida (Neuralrohrfehlbildung) und einer Fehlgeburt, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings zeigen die verfügbaren Daten nicht, dass sie das Risiko von Missbildungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat senkt.

Bitte wählen Sie in der nachfolgenden Liste die Situationsbeschreibung aus, die auf Ihren Fall passt, und lesen Sie den entsprechenden Absatz:

-ICH BEGINNE MIT EINER Orfiril Sirup -BEHANDLUNG

-ICH NEHME Orfiril Sirup EIN UND PLANE KEINE SCHWANGERSCHAFT

-ICH NEHME Orfiril Sirup EIN UND PLANE EINE SCHWANGERSCHAFT

-ICH BIN SCHWANGER UND NEHME Orfiril Sirup EIN

ICH BEGINNE MIT EINER Orfiril Sirup -BEHANDLUNG

Falls Ihnen zum ersten Mal Orfiril Sirup verordnet wurde, muss Ihnen Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin die Risiken für das ungeborene Kind im Falle einer Schwangerschaft erklären. Falls Sie im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril Sirup mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode ununterbrochen anwenden. Um sich zur Empfängnisverhütung beraten zu lassen, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder an ein Familienplanungszentrum.

Kernbotschaften:

-Vor Behandlungsbeginn bittet Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie, einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin muss das Ergebnis selbst gesehen haben. Es muss bestätigen, dass Sie bei Beginn der Behandlung mit Orfiril Sirup nicht schwanger sind.

-Über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril Sirup müssen Sie mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

-Sie müssen mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über geeignete Verhütungsmethoden sprechen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft und kann Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überweisen, der/die Sie in Verhütungsfragen berät.

-Sie sollten regelmässig (mindestens einmal pro Jahr) einen Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung im Bereich der Behandlung von Epilepsie aufsuchen. Bei diesem Arztbesuch vergewissert sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin, dass Sie sich der Risiken bewusst sind und dass Sie die Ratschläge zur Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft verstanden haben.

-Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber, falls Sie schwanger werden möchten.

-Falls Sie schwanger sind oder falls Sie glauben, schwanger zu sein, müssen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin sofort mitteilen.

ICH NEHME Orfiril Sirup EIN UND PLANE KEINE SCHWANGERSCHAFT

Falls Sie mit Orfiril Sirup behandelt werden, aber keine Schwangerschaft planen, müssen Sie sicherstellen, dass Sie mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode ununterbrochen über die gesamte Dauer der Behandlung mit Orfiril Sirup anwenden. Um sich zur Empfängnisverhütung beraten zu lassen, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder an ein Familienplanungszentrum.

Kernbotschaften:

-Über die gesamte Dauer Ihrer Behandlung mit Orfiril Sirup müssen Sie mindestens eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

-Sie müssen mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über Verhütung sprechen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft und kann Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überweisen, der/die Sie in Verhütungsfragen berät.

-Sie sollten regelmässig (mindestens einmal pro Jahr) einen Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung im Bereich der Behandlung von Epilepsie aufsuchen. Bei diesem Arztbesuch vergewissert sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin, dass Sie sich der Risiken bewusst sind und dass Sie die Informationen zur Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft verstanden haben.

-Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber, falls Sie schwanger werden möchten.

-Falls Sie schwanger sind oder falls Sie glauben, schwanger zu sein, müssen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin sofort mitteilen.

ICH NEHME Orfiril Sirup EIN UND PLANE EINE SCHWANGERSCHAFT

Babys, deren Mütter mit Valproat behandelt wurden, weisen ein hohes Risiko für Missbildungen und Entwicklungsstörungen auf, die den Grad einer schweren Behinderung annehmen können. Falls Sie eine Schwangerschaft planen, müssen Sie vorher einen Termin mit Ihrem Facharzt bzw. Ihrer Fachärztin vereinbaren.

Stellen Sie die Einnahme von Orfiril Sirup oder Ihre Verhütung nicht ein, bevor Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber gesprochen haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge und überweist Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin, der/die in der Behandlung von Epilepsie erfahren ist, damit rechtzeitig andere Behandlungsmöglichkeiten geprüft werden können. Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin kann verschiedene Massnahmen einleiten, damit sich Ihre Schwangerschaft bestmöglich entwickelt und damit die Risiken für Sie und Ihr ungeborenes Kind so weit wie möglich gesenkt werden.

Ihr Facharzt bzw. Ihre Fachärztin muss alles tun, um die Behandlung mit Orfiril Sirup zu beenden, und zwar lange vor Beginn Ihrer Schwangerschaft. Falls erforderlich, muss Orfiril Sirup durch ein anderes Medikament ersetzt werden, um sicherzustellen, dass Ihr Krankheitszustand stabil ist. Informationen zu Ausnahmesituationen, in denen dies nicht möglich ist, erhalten Sie im nachfolgenden Abschnitt.

Falls Sie eine Schwangerschaft planen, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin nach der Einnahme von Folsäure fragen. Folsäure könnte das allgemeine Risiko einer Spina bifida (Neuralrohrfehlbildung) und einer Fehlgeburt, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ist es wenig wahrscheinlich, dass sie das Risiko von Missbildungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat senkt.

Kernbotschaften:

-Stellen Sie die Einnahme von Orfiril Sirup nicht ein, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu aufgefordert hat.

-Stellen Sie die Anwendung Ihrer Verhütungsmethoden nicht ein, bevor Sie mit Ihrem Facharzt bzw. Ihrer Fachärztin darüber gesprochen und gemeinsam eine Behandlung festgelegt haben. Dies dient dazu, sicherzustellen, dass Ihre Krankheit unter Kontrolle ist und dass die Risiken für Ihr Kind gering gehalten werden.

-Vereinbaren Sie zunächst einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Bei diesem Arztbesuch vergewissert sich Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin, dass Sie sich der Risiken bewusst sind und dass Sie die Ratschläge zur Einnahme von Valproat während der Schwangerschaft richtig verstanden haben.

-Ihr Facharzt muss alles tun, um die Behandlung mit Orfiril Sirup einzustellen und falls nötig durch ein anderes Medikament zu ersetzen, und zwar lange bevor Sie schwanger werden.

-Vereinbaren Sie sofort einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie glauben, schwanger zu sein.

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME Orfiril Sirup EIN

Babys, deren Mütter mit Valproat behandelt wurden, weisen ein hohes Risiko für Missbildungen und Entwicklungsstörungen auf, die den Grad einer schweren Behinderung annehmen können.

Stellen Sie die Einnahme von Orfiril Sirup nicht ein, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu aufgefordert hat, denn dies könnte Ihre Erkrankung verstärken. Vereinbaren Sie sofort einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie glauben, schwanger zu sein. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gibt Ihnen zusätzliche Ratschläge. Sie werden an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überwiesen, der/die in der Behandlung von Epilepsie erfahren ist, damit alles versucht wird, um die Behandlung zu beenden und alle anderen Therapiemöglichkeiten zu prüfen.

In Ausnahmefällen, d.h. wenn Orfiril Sirup die einzige verfügbare Therapiemöglichkeit während Ihrer Schwangerschaft ist,

-werden Sie engmaschig beobachtet, und zwar sowohl bezüglich der Behandlung Ihrer Erkrankung als auch bezüglich der Entwicklung des ungeborenen Kindes. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überweisen, damit Sie und Ihr Partner Hilfe und Beratung zu einer Schwangerschaft bei gleichzeitiger Einnahme von Valproat erhalten.

Befragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zur Einnahme von Folsäure. Folsäure könnte das allgemeine Risiko einer Spina bifida (Neuralrohrfehlbildung) und einer Fehlgeburt, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings zeigen die verfügbaren Daten nicht, dass sie das Risiko von Missbildungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproat senkt.

Kernbotschaften:

-Vereinbaren Sie sofort einen Termin mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie glauben, schwanger zu sein.

-Stellen Sie die Einnahme von Orfiril Sirup nicht ein, ohne dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu aufgefordert hat.

-Stellen Sie sicher, dass Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin überwiesen werden, der/die in der Behandlung von Epilepsie erfahren ist, damit alle Möglichkeiten geprüft werden, die Behandlung zu beenden und sie – falls erforderlich – durch ein anderes Medikament zu ersetzen.

-Sie müssen umfassende Beratung zu den Risiken in Verbindung mit der Einnahme von Orfiril Sirup in der Schwangerschaft erhalten, insbesondere zu den Risiken von Missbildungen und zu den Auswirkungen auf die Entwicklung der Kinder.

-Stellen Sie sicher, dass Sie an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für die vorgeburtliche Überwachung überwiesen werden, damit mögliche Missbildungen entdeckt werden.

Da der Wirkstoff von Orfiril Sirup in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat zu fragen wenn Sie stillen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, ob Sie die Behandlung während der Stillzeit fortsetzen sollten oder nicht.

Die Behandlung mit Orfiril Sirup muss von einem Facharzt bzw. einer Fachärztin für die Behandlung von Epilepsie eingeleitet und überwacht werden. Halten Sie sich immer an die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin, der die Dosis auf Ihren persönlichen Bedarf abgestimmt hat.

Die verschriebene Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden. Sie bzw. Ihr Kind sollten Orfiril Sirup zu oder nach dem Essen mit etwas Flüssigkeit einnehmen.

Die von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin verschriebene Menge Lösung dosieren Sie mit der beiliegenden Dosierspritze.

1 Dosierspritze (5 ml Lösung) Orfiril sirup enthält 300 mg Natriumvalproat.

½ Dosierspritze (2,5 ml Lösung enthält 150 mg Natriumvalproat.

Hinweise zur Handhabung der Dosierspritze finden Sie am Ende dieser Patienteninformation.

Orfiril Sirup wird vom Arzt bzw. von der Ärztin in gewissen Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln verschrieben. Halten Sie sich auch bei diesen genau an die Einnahmevorschriften. Nehmen Sie keine anderen Arzneimittel ohne Befragen des Arztes bzw. der Ärztin ein!

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Es ist sehr wichtig, dass Sie sich genau an die Anordnungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin halten und dass Orfiril Sirup regelmässig eingenommen wird. Sollte einmal vergessen werden, Orfiril Sirup einzunehmen, kompensieren Sie nicht beim nächsten Mal mit der doppelten Dosis. Setzen Sie die Behandlung mit der verordneten Dosis fort. Falls einmal mehr als eine Dosis vergessen wurde, konsultieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

In folgenden Fällen müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin benachrichtigen:

-wenn Sie schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein (siehe «Darf Orfiril Sirup während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?»),

-wenn Zahnfleisch- oder Nasenblutungen auftreten,

-wenn punktförmige Hautblutungen auftreten oder sich eine erhöhte Neigung zur Bildung von blauen Flecken einstellt,

-wenn Ihr Harn bzw. der Harn Ihres Kindes plötzlich eine rote bis dunkelbraune Farbe hat,

-wenn ein chirurgischer oder zahnärztlicher Eingriff bevorsteht,

-wenn eine Verminderung des Hörvermögens eintritt,

-Auftreten von intensiven Bauchschmerzen, ungewöhnlichen Bauchschmerzen oder Erbrechen: solche Beschwerden können Zeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) sein, welche selten unter Orfiril Sirup auftreten kann,

-plötzliches Wiederauftreten von Anfällen nach langer Anfallsfreiheit, trotz regelmässiger Einnahme von Orfiril Sirup,

-rasches Verschlechtern des Allgemeinzustandes (Müdigkeit, Schläfrigkeit, Appetitlosigkeit), gefolgt von Erbrechen und Bauchschmerzen, Bewegungsstörungen, eventuell Gelbsucht,

-wenn Sie bzw. Ihr Kind plötzlich frieren und/oder einen Abfall in der Körpertemperatur verspüren,

-Nierenerkrankungen

-neurologische Störungen, die unfreiwillige, anormale Bewegungen, Muskelstarre oder –kontraktionen hervorrufen.

-Schilddrüsenunterfunktion, die zu Müdigkeit oder Gewichtszunahme führen kann (Hypothyreose),

-allergische Reaktionen, die Gelenkschmerzen, Hautausschläge und Fieber verursachen können (systemischer Lupus erythematodes),

-Schwierigkeiten bei der Atmung und Schmerzen aufgrund einer Lungenfellentzündung (Pleuraerguss).

-Zunahme der Häufigkeit und Schwere der Krämpfe.

-Es wurde über Fälle von Knochenerkrankungen (verringerte Knochendichte) sowie Osteopenie, Osteoporose und Knochenbrüche berichtet. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder Apotheker bzw. Apothekerin, wenn Sie Arzneimittel gegen Epilepsie wie Orfiril Sirup schon über längere Zeit einnehmen, wenn Sie früher schon an Osteoporose gelitten haben oder wenn Sie Steroide (auf Kortison basierende Medikamente) einnehmen.

Andere unerwünschte Nebenwirkungen, meistens harmlos und normalerweise reversibel, können auftreten und eventuell eine Therapie benötigen.

Die häufigsten sind:

-Veränderungen des Appetits mit Gewichtszunahme, vor allem bei Jugendlichen und jungen Frauen,

-Kopfschmerzen,

-Schläfrigkeit, Benommenheit,

-Schwindel,

-Kribbeln und Taubheitsgefühle in Füssen oder Händen,

-Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen,

-Übelkeit, Magenschmerzen oder Durchfall, vor allem zu Beginn der Behandlung,

-Harninkontinenz,

-Veränderung der Nägel.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden seltener beobachtet:

-allergische Reaktionen,

-Nervensystemsstörungen wie Benommenheit; stuporöse Zustände, geistige Verwirrungszustände, Halluzinationen, Lethargie, transitorisches Koma; Hyperaktivität oder Irritabilität; Haltetremor, vor allem der Hände, Missempfindungen,

-psychiatrische Störungen wie psychomotorische Hyperaktivität, anormales Verhalten,

-Lernstörungen,

-Ohrklingen (Tinnitus),

-geschwollene Füsse und Beine (Ödeme),

-Hautreaktionen,

-leichter, vorübergehender Haarausfall, abnormales Haarwachstum, abnormale Haartextur, Änderung der Haarfarbe,

-Zunahme der Behaarung (insbesondere bei Frauen), Vermännlichung, Akne (Hyperandrogenismus),

-Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Wucherungen),

-Fettleibigkeit,

-Schmerzen, Schwellungen, Geschwüren und Entzündungen im Mundraum,

-Nierenbeschwerden,

-Menstruationsbeschwerden,

-Koordinationsstörungen der freiwilligen Bewegungen,

-unwillkürliches und unbewusstes nächtliches Urinieren,

-Unfruchtbarkeit beim Mann,

-Doppeltsehen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar lagern. Orfiril Sirup ist innerhalb von 12 Wochen nach Öffnen zu verbrauchen.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden. Sollten Sie Packungen besitzen, deren Haltbarkeit abgelaufen ist, so bringen Sie diese bitte in Ihre Apotheke zurück.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Der Wirkstoff von Orfiril Sirup ist Natriumvalproat.

1 Dosierspritze (5 ml) Sirup enthält: 300 mg Natriumvalproat, die Aromastoffe Vanillinum, Saccharinum natricum und Natrii cyclamas, den Farbstoff Carmin (E 120), die Konservierungsmittel Propyl- (E 216) und Methylparahydroxybenzoat (E 218) und Hilfsstoffe.

43225 (Swissmedic).

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Orfiril Sirup (mit Adapter und Dosierspritze): 250 ml (300 mg/5 ml)

Desitin Pharma GmbH • 4410 Liestal • Schweiz

Diese Packungsbeilage wurde im September 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Hinweise zur Handhabung der Dosierspritze

Vor der ersten Einnahme:

Flasche aufrecht auf einen Tisch stellen. Adapter mit der Dosierspritze fest in die Öffnung der Flasche drücken. Gegebenenfalls Flasche mit dem Verschluss zuschrauben, um den Adapter vollständig in die Öffnung zu drücken.

Entnahme der verordneten Dosis:

1.Flasche mit aufgesteckter Spritze auf den Kopf drehen, den Kolben der Dosierspritze langsam herausziehen und wieder komplett zurückdrücken um mögliche Luftblasen zu entfernen.

2.Entnahme der verordneten Dosis: Kolben langsam bis zur Markierung auf der Dosierspritze, die Ihrer verordneten Dosis entspricht, herausziehen. Bei Dosen über 5 ml pro Einnahme entsprechend mehrfach aufziehen.

3.Die Arzneimittel-Dosis direkt aus der Dosierspritze einnehmen oder mit einem kleinen Glas Wasser mischen, umrühren und sofort austrinken.

4.Nach dem Gebrauch Flasche zuschrauben und die Dosierspritze gründlich mit fließendem Wasser reinigen. Der Adapter verbleibt in der Flasche.

MISE EN GARDE

Orfiril sirop (VALPROATE) PEUT NUIRE GRAVEMENT À L’ENFANT À NAÎTRE S’IL EST PRIS PENDANT LA GROSSESSE.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser au moins une méthode de contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée de votre traitement par Orfiril sirop. Votre médecin discutera de cela avec vous, mais vous devez également suivre les conseils donnés à la rubrique «Orfiril sirop peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?» de cette notice.

Prenez immédiatement rendez-vous avec votre médecin si vous envisagez une grossesse ou pensez être enceinte.

N’arrêtez pas de prendre Orfiril sirop sans que votre médecin ne vous l’ait demandé car cela pourrait aggraver votre maladie.

Orfiril sirop est un médicament contre l'épilepsie; cette maladie est due à une excitabilité temporairement augmentée de certaines cellules du cerveau qui déclenche ce que l'on appelle une «crise épileptique».

Afin de prévenir ces accès de crises, votre médecin vous prescrit Orfiril sirop.

Ce médicament permet un développement scolaire et professionnel normal, de même qu'une participation sereine à la vie sociale.

Afin d'assurer l'efficacité du traitement, il est impératif que vous preniez Orfiril sirop de manière régulière.

Une grossesse non planifiée n'est pas souhaitable chez les femmes qui prennent des médicaments antiépileptiques. Choisissez une contraception efficace si vous êtes en âge de procréer. Orfiril sirop n'influence pas l'effet de la pilule contraceptive qui conserve toute son efficacité.

Ne prenez pas Orfiril sirop dans les cas suivants:

-Vous ne devez pas utiliser Orfiril sirop si vous êtes enceinte, sauf si aucun autre traitement n'est efficace ou n'est toléré chez vous. Une discussion détaillée des risques pour l'enfant à naître avec votre médecin est indispensable.

-Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous ne devez pas prendre Orfiril sirop, sauf si vous utilisez au moins une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par Orfiril sirop. N'arrêtez pas de prendre Orfiril sirop ou votre contraception avant d'en avoir parlé avec votre médecin spécialiste. Votre médecin vous fournira des conseils supplémentaires (voir ci-après la rubrique «Orfiril sirop peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?» – Conseils importants à l'attention des femmes).

Orfiril sirop ne doit pas être pris si vous:

−souffrez d'une maladie du foie ou de troubles fonctionnels du foie ou du pancréas,

−vous avez eu, vous-même et/ou un membre de votre famille, une inflammation du foie due à un médicament,

−souffrez de porphyrie hépatique (une maladie métabolique rare),

−présentez une tendance accrue aux saignements ou

−présentez une hypersensibilité à Orfiril sirop,

−souffrez d'une maladie génétique d'origine mitochondriale (par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher),

−souffrez d'une maladie métabolique connue, telle qu'un trouble du cycle de l'urée.

Orfiril sirop peut renforcer les effets d'autres médicaments; il s'agit par exemple de

−certains médicaments qui agissent sur le système nerveux et le psychisme (neuroleptiques pour le traitement de troubles psychiques, antidépresseurs ou benzodiazépines pour le traitement des insomnies ou de l'anxiété, la quétiapine et l'olanzapine pour le traitement des troubles psychiatriques, le propofol utilisé dans le cadre d'anesthésie générale),

−certains médicaments antiépileptiques tels que phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, lamotrigine, felbamate et topiramate,

−la zidovudine (pour le traitement d'infections virales).

D'autre part, les effets d'Orfiril sirop peuvent être atténués ou renforcés par certains médicaments administrés simultanément tels que les anticoagulants, la cimétidine (pour le traitement d'ulcères de l'estomac ou de l'intestin) ou les antibiotiques érythromycine ou rifampicine.

De la même manière, les antibiotiques du groupe des carbapénèmes (imipénème, panipénème, méropénème) ne doivent pas être pris en même temps qu'Orfiril sirop, car ils peuvent entraîner une baisse de son efficacité.

Pris en association, Orfiril sirop peut augmenter les concentrations de la nimodipine (utilisée pour améliorer l'irrigation sanguine après une attaque cérébrale).

Il convient de renoncer à toute consommation d'alcool pendant le traitement par Orfiril sirop.

Orfiril sirop n'exerce toutefois aucune influence sur les effets contraceptifs de la «pilule». Toutefois, la «pilule» peut diminuer la concentration de valproate dans le sang et donc potentiellement diminuer l'efficacité d'Orfiril sirop.

Si vous-même ou votre enfant souffrez de paludisme ou si vous prévoyez d'effectuer un voyage dans une région où sévit cette maladie, demandez à votre médecin si vous pouvez prendre de la méfloquine pour le traitement ou la prévention du paludisme, car ce médicament peut entraîner une réapparition des crises épileptiques.

En cas de douleurs ou de refroidissements, entre autres notamment chez les enfants de moins de 3 ans, il ne faut pas prendre de médicaments contenant de l'acide acétylsalicylique (par ex. de l'aspirine) pendant le traitement par Orfiril sirop; il convient de les remplacer par des médicaments p.ex. à base de paracétamol.

D'autres médicaments peuvent avoir une influence sur l'effet d'Orfiril sirop ou inversement: le rufinamide, l'acétazolamide, les inhibiteurs de protéases comme le lopinavir ou le ritonavir (utilisés pour le traitement du VIH), la cholestyramine.

Orfiril sirop doit s'utiliser avec prudence dans les cas suivants:

- chez les enfants de moins de 3 ans qui prennent d'autres antiépileptiques ou souffrent d'autres maladies neurologiques ou métaboliques et dans le cas d'une forme grave d'épilepsie,

- en cas de lupus érythémateux systémique,

- lors de troubles de la fonction rénale et/ou d'un manque de protéines dans le sang,

- lors d'un antécédent de lésion de la moelle osseuse,

- chez les patients atteints de troubles du métabolisme, notamment une carence enzymatique héréditaire, par exemple un trouble du métabolisme de l'urée qui crée un risque d'hyperammoniémie,

- en cas de déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II,

- si vous avez connaissance d'une maladie génétique d'origine mitochondriale au sein de votre famille.

Un petit nombre de patients sous traitement par des antiépileptiques a présenté des idées d'automutilation ou de suicide. Prenez immédiatement contact avec votre médecin si vous ressentez de tels symptômes.

Comme avec les autres antiépileptiques, les convulsions peuvent s'aggraver ou devenir plus fréquentes lorsque vous prenez ce médicament. Dans ce cas, contactez immédiatement votre médecin.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

La capacité de réaction pouvant être moindre (fatigue), il convient, notamment en début de traitement, d'être prudent dans le trafic routier et les activités nécessitant une concentration particulière.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous-même ou votre enfant souffrez

-d'une autre maladie,

-êtes allergique ou

-prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Conseils importants à l'attention des femmes et des parents de jeunes filles – prévention d'une grossesse

Assurez-vous d'avoir lu la brochure d'informations destinée aux patientes remise par votre médecin spécialiste. Votre médecin discutera avec vous du formulaire annuel d'accord de soins et vous demandera de le signer et de le conserver. Ce formulaire atteste que l'on vous a bien expliqué les risques et que vous acceptez de respecter les conditions ci-dessus. Votre médecin ou votre pharmacien vous remettra par ailleurs une carte patiente visant à vous rappeler les risques liés à la prise de valproate pendant la grossesse.

Vous ne devriez pas arrêter de prendre Orfiril sirop, ni interrompre votre méthode de contraception avant d'en avoir parlé avec votre médecin. Votre médecin vous donnera les conseils et informations nécessaires.

-Vous ne devez pas utiliser Orfiril sirop si vous êtes enceinte, sauf si aucun autre traitement n'est efficace chez vous et après une discussion détaillée des risques pour l'enfant à naître avec votre médecin.

-Si vous êtes une jeune fille ou une femme en âge d'avoir des enfants, vous ne devez pas prendre Orfiril sirop, sauf si vous utilisez au moins une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par Orfiril sirop. N'arrêtez pas de prendre Orfiril sirop ou votre contraception avant d'en avoir parlé avec votre médecin spécialiste. Votre médecin vous fournira des conseils supplémentaires.

Risques liés à la prise de valproate (la substance active d'Orfiril sirop) pendant la grossesse (indépendamment de la maladie pour laquelle le valproate est utilisé)

-Adressez-vous immédiatement à votre médecin spécialiste si vous prévoyez d'avoir un enfant, si vous êtes enceinte ou pensez l'être.

-Le valproate expose à un risque pour l'enfant à naître s'il est pris pendant la grossesse. Plus la dose est élevée, plus les risques sont importants; toutefois, toutes les doses exposent à un risque.

-S'il est pris par une femme enceinte, le valproate peut provoquer des malformations congénitales et nuire au développement de l'enfant. Les malformations et les troubles du développement peuvent se révéler handicapants.

-Les malformations rapportées incluent le spina bifida (malformation du tube neural, c.-à-d. malformation de la colonne vertébrale et de la moelle épinière, souvent associée à une paralysie transversale), des malformations de la face, du système auditif,, du crâne, du cœur, des reins, des voies urinaires et des organes génitaux, ainsi que des atteintes des membres.

-Si vous prenez du valproate pendant la grossesse, vous avez un risque plus élevé que les autres femmes d'avoir un enfant atteint de malformations nécessitant un traitement médical. Le valproate étant utilisé depuis de nombreuses années, il est établi que près de 10 bébés sur 100 nés de mères sous valproate présentent des malformations, contre seulement 2 à 3 bébés sur 100 dans la population générale.

-On estime que 30 à 40% des enfants d'âge préscolaire dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse présentent des problèmes de développement dans leur petite enfance. Les enfants concernés marchent et/ou parlent plus tardivement, et/ou ont des capacités intellectuelles plus faibles que les autres enfants et/ou ont des difficultés de langage et/ou troubles de la mémoire.

-Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqués chez les enfants exposés au valproate et des données indiquent que les enfants sont plus susceptibles de développer des symptômes du trouble de déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).

-Ces enfants peuvent aussi présenter des troubles de la coagulation, une hypothyroïdie (baisse de l'activité de la thyroïde, qui peut causer de la fatigue et une perte de poids) ou encore une hypoglycémie (baisse du taux de sucre dans le sang).

-Un syndrome de sevrage peut survenir chez le nouveau-né (agitation, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité musculaire, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) lorsque la mère a pris Orfiril sirop durant les 3 derniers mois de sa grossesse.

-Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin spécialiste devra vous avoir expliqué les risques possibles pour votre bébé en cas de grossesse pendant la prise de valproate. Si vous envisagez une grossesse par la suite, vous ne devez pas arrêter de prendre votre médicament ou votre méthode de contraception avant d'en avoir parlé avec votre médecin spécialiste.

-Si vous êtes un parent ou soignant d'une jeune fille traitée par le valproate, vous devez contacter le médecin spécialiste dès que celle-ci a ses premières règles.

-Si vous essayez d'avoir un enfant, interrogez votre médecin sur la prise d'acide folique. L'acide folique pourrait diminuer le risque général de spina bifida (malformation du tube neural) et de fausse couche inhérent à toute grossesse. Néanmoins, les données disponibles ne montrent pas qu'il diminue le risque de malformations liées à l'utilisation de valproate.

Veuillez choisir la situation qui s'applique à votre cas parmi la liste ci-dessous et lire le paragraphe correspondant:

-JE COMMENCE UN TRAITEMENT PAR Orfiril sirop

-JE PRENDS Orfiril sirop ET JE NE PRÉVOIS PAS D'AVOIR UN ENFANT

-JE PRENDS Orfiril sirop ET JE PRÉVOIS D'AVOIR UN ENFANT

-JE SUIS ENCEINTE ET JE PRENDS Orfiril sirop

JE COMMENCE UN TRAITEMENT PAR Orfiril sirop

S'il s'agit de votre première prescription d'Orfiril sirop, votre médecin spécialiste devra vous expliquer les risques pour l'enfant à naître en cas de grossesse. Si vous êtes en âge d'avoir des enfants, vous devez utiliser au moins une méthode de contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée de votre traitement par Orfiril sirop. Pour obtenir des conseils en matière de contraception, veuillez vous adresser à votre médecin ou à un centre de planning familial.

Messages clés:

-Avant de débuter le traitement, votre médecin vous demandera d'effectuer un test de grossesse. Le résultat vu par votre médecin doit confirmer que vous n'êtes pas enceinte lorsque vous débutez le traitement par Orfiril sirop.

-Vous devez utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par Orfiril sirop.

-Vous devez discuter des méthodes de contraception appropriées avec votre médecin. Votre médecin vous donnera des informations sur la prévention d'une grossesse et pourra vous orienter vers un spécialiste qui vous donnera des conseils en matière de contraception.

-Vous devez consulter régulièrement (au moins une fois par an) un médecin spécialisé expérimenté dans le traitement de l'épilepsie. Lors de cette consultation, votre médecin s'assurera que vous êtes consciente des risques et que vous avez compris les conseils liés à l'utilisation du valproate pendant la grossesse.

-Si vous souhaitez avoir un enfant, parlez-en à votre médecin.

-Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

JE PRENDS Orfiril sirop ET JE NE PRÉVOIS PAS D'AVOIR UN ENFANT

Si vous suivez le traitement par Orfiril sirop mais que vous ne prévoyez pas d'avoir un enfant, assurez-vous d'utiliser au moins une méthode de contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée de votre traitement par Orfiril sirop. Pour obtenir des conseils en matière de contraception, veuillez vous adresser à votre médecin ou à un centre de planning familial.

Messages clés:

-Vous devez utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par Orfiril sirop.

-Vous devez discuter de la contraception avec votre médecin. Votre médecin vous donnera des informations sur la prévention d'une grossesse et pourra vous orienter vers un spécialiste qui vous donnera des conseils en matière de contraception.

-Vous devez consulter régulièrement (au moins une fois par an) un médecin spécialisé expérimenté dans le traitement de l'épilepsie. Lors de cette consultation, votre médecin s'assurera que vous êtes consciente des risques et que vous avez compris les informations liées à l'utilisation du valproate pendant la grossesse.

-Si vous souhaitez avoir un enfant, parlez-en à votre médecin.

-Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, signalez-le immédiatement à votre médecin.

JE PRENDS Orfiril sirop ET JE PRÉVOIS D'AVOIR UN ENFANT

Les bébés nés de mères traitées par le valproate présentent un risque élevé de malformations et de troubles du développement qui peuvent se révéler lourdement handicapants. Si vous prévoyez d'avoir un enfant, prenez d'abord rendez-vous avec votre médecin spécialiste.

N'arrêtez pas de prendre Orfiril sirop ou votre contraception avant d'en avoir parlé avec votre médecin. Votre médecin vous fournira des conseils supplémentaires et vous orientera vers un médecin spécialisé expérimenté dans le traitement de l'épilepsie afin de pouvoir évaluer à temps les autres traitements possibles. Votre médecin spécialiste pourra mettre en place différentes mesures pour que votre grossesse se déroule au mieux et que les risques pour vous et l'enfant à naître soient réduits autant que possible.

Votre spécialiste devra tout mettre en œuvre pour arrêter ce traitement par Orfiril sirop bien avant que vous ne tombiez enceinte. Si nécessaire, Orfiril sirop devra être remplacé par un autre médicament, afin de s'assurer que votre maladie est stable. Pour les situations exceptionnelles où cela n'est pas possible, voir le paragraphe suivant.

Si vous envisagez une grossesse, interrogez votre médecin sur la prise d'acide folique. L'acide folique pourrait diminuer le risque général de spina bifida (malformation du tube neural) et de fausse couche inhérent à toute grossesse. Néanmoins, il est peu probable qu'il diminue le risque de malformations liées à l'utilisation de valproate.

Messages clés:

-N'arrêtez pas de prendre Orfiril sirop sans que votre médecin ne vous l'ait demandé.

-N'arrêtez pas d'utiliser vos méthodes de contraception avant d'en avoir discuté avec votre médecin spécialiste et d'avoir convenu ensemble d'un traitement. Cela permet de s'assurer que votre maladie est sous contrôle et que les risques pour votre bébé sont réduits.

-Prenez d'abord rendez-vous avec votre médecin. Lors de cette consultation, votre médecin s'assurera que vous êtes consciente des risques et que vous avez bien compris les conseils liés à l'utilisation du valproate pendant la grossesse.

-Votre médecin spécialiste devra tout mettre en œuvre pour arrêter ce traitement par Orfiril sirop, et, si nécessaire, pour le remplacer par un autre médicament, bien avant que vous ne tombiez enceinte.

-Prenez immédiatement rendez-vous avec votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez l'être.

JE SUIS ENCEINTE ET JE PRENDS Orfiril sirop

Les bébés nés de mères traitées par le valproate présentent un risque élevé de malformations et de troubles du développement qui peuvent se révéler lourdement handicapants.

N'arrêtez pas de prendre Orfiril sirop sans que votre médecin ne vous l'ait demandé; cela pourrait aggraver votre maladie. Prenez immédiatement rendez-vous avec votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez l'être. Votre médecin vous donnera des conseils supplémentaires et vous serez orientée vers un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de l'épilepsie afin de tout essayer pour arrêter le traitement, et évaluer l'ensemble des autres thérapies possibles.

Dans des situations exceptionnelles, c.-à-d. si Orfiril sirop est l'unique option thérapeutique disponible pendant votre grossesse,

−vous serez suivie étroitement, à la fois pour le traitement de votre maladie et la surveillance du développement de l'enfant à naître. Votre médecin pourra vous orienter vers un spécialiste afin que vous et votre partenaire receviez de l'aide et des conseils concernant une grossesse sous valproate.

Interrogez votre médecin sur la prise d'acide folique. L'acide folique pourrait diminuer le risque général de spina bifida (malformation du tube neural) et de fausse couche inhérent à toute grossesse. Néanmoins, les données disponibles ne montrent pas qu'il diminue le risque de malformations liées à l'utilisation de valproate.

Messages clés:

-Prenez immédiatement rendez-vous avec votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez l'être.

-N'arrêtez pas de prendre Orfiril sirop sans que votre médecin ne vous l'ait demandé.

-Assurez-vous d'être orientée vers un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de l'épilepsie pour évaluer toutes les possibilités permettant d'arrêter le traitement et, si nécessaire, de le remplacer par un autre médicament.

-Vous devez recevoir des conseils complets sur les risques liés à la prise d'Orfiril sirop pendant la grossesse, notamment les risques de malformations et les effets sur le développement des enfants.

-Assurez-vous d'être orientée vers un médecin spécialisé en surveillance prénatale afin de détecter d'éventuelles malformations.

Comme le principe actif d'Orfiril sirop passe dans le lait maternel, il est recommandé de demander l'avis de votre médecin si vous allaitez, Il décidera alors s'il convient ou non que vous poursuiviez votre traitement pendant l'allaitement.

Le traitement par Orfiril sirop doit être instauré et surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement de l'épilepsie. Tenez-vous-en toujours aux prescriptions de votre médecin qui a adapté la posologie du médicament à vos besoins personnels.

La dose journalière prescrite peut être répartie en 2 à 4 doses uniques. Vous devez prendre Orfiril sirop pendant ou après le repas avec un peu de liquide.

La seringue doseuse ci-jointe sert à doser la quantité de sirop prescrite par votre médecin.

1 seringue doseuse (5 ml de solution) d'Orfiril sirop contient 300 mg de valproate de sodium.

½ seringue doseuse (2,5 ml de solution) contient 150 mg de valproate de sodium.

Les remarques concernant la manipulation de la seringue doseuse figurent à la fin de cette information destinée aux patients.

Dans certains cas, Orfiril sirop est prescrit par le médecin en association avec d'autres médicaments. Respectez également soigneusement les prescriptions d'emploi de ces derniers. Ne prenez aucun autre médicament sans consulter votre médecin!

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Il est très important que vous respectiez scrupuleusement les instructions de votre médecin et que vous preniez Orfiril sirop régulièrement. Si vous oubliez une fois de prendre Orfiril sirop, ne compensez pas cet oubli par une dose double. Poursuivez le traitement avec la dose prescrite. Si toutefois vous avez oublié plus d'une dose, veuillez consulter votre médecin.

Dans les cas suivants, il vous faut aviser immédiatement votre médecin:

−si vous êtes enceinte ou pensez l'être (voir «Orfiril sirop peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?»),

−lors de saignements des gencives ou du nez,

−si de petites taches rouges apparaissent sur la peau ou si une tendance accrue aux «bleus» (ecchymoses) se manifeste,

−si votre urine ou celle de votre enfant devient subitement rouge à brun foncé,

−si une intervention chirurgicale ou dentaire est prévue,

−si vous ressentez une baisse auditive,

−lors de douleurs de ventre intenses ou inhabituelles ou de vomissements: de tels symptômes peuvent être le signe d'une pancréatite pouvant se produire (rarement) sous Orfiril sirop,

−lors d'une réapparition des crises après une longue période de rémission, malgré la prise régulière d'Orfiril sirop,

−en cas de péjoration rapide de l'état général (fatigue, somnolence, manque d'appétit), suivie de vomissements et de douleurs abdominales, de troubles des mouvements, éventuellement de jaunisse,

−si vous ou votre enfant avez subitement froid et/ou que vous ressentez une baisse de votre température corporelle,

−affections rénales,

−troubles neurologiques entraînant mouvements anormaux, rigidité ou contractions musculaires involontaires,

−diminution de l'activité de la glande thyroïdienne pouvant entraîner une fatigue ou une prise de poids (hypothyroïdie),

−réactions allergiques, pouvant causer des douleurs articulaires, des éruptions cutanées et de la fièvre (lupus érythémateux systémique),

−difficultés à respirer et douleurs dues à une inflammation de l'enveloppe pulmonaire (épanchement pleural),

−augmentation de la fréquence et de la sévérité des convulsions.

−Des cas d'affections osseuses (diminution de la densité osseuse) ainsi que d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures osseuses ont été rapportés. Veuillez avertir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez depuis longtemps des médicaments contre l'épilepsie comme Orfiril sirop, si vous avez déjà souffert précédemment d'ostéoporose, ou si vous prenez des stéroïdes (médicaments à base de cortisone).

D'autres effets indésirables, généralement bénins et normalement réversibles, peuvent se manifester et nécessiter éventuellement un traitement.

Les plus fréquents sont:

−modifications de l'appétit avec prise de poids, notamment chez les adolescents et les jeunes femmes,

−maux de tête,

−somnolence, engourdissement,

−vertiges,

−picotements et engourdissements des pieds ou des mains,

−agressivité, agitation, troubles de l'attention,

−nausées, maux d'estomac ou diarrhée, notamment en début de traitement,

−incontinence urinaire,

−altération des ongles.

Les effets secondaires suivants ont été observés plus rarement:

−réactions allergiques,

−troubles du système nerveux tels que torpeur, état stuporeux, états de confusion mentale, hallucinations, léthargie, coma transitoire; hyperactivité ou irritabilité; tremblements d'attitude, notamment des mains, sensations anormales,

−troubles psychiatriques tels que hyperactivité psychomotrice, comportement anormal,

−troubles de l'apprentissage,

−acouphènes,

−enflure des pieds et des jambes (œdèmes),

−réactions cutanées,

-chute des cheveux légère et temporaire, croissance capillaire anormale, texture capillaire anormale, changement de la couleur des cheveux,

-pilosité excessive (particulièrement chez les femmes), virilisme, acné (hyperandrogénisme),

-troubles gingivaux (principalement hypertrophie),

-obésité, douleurs, gonflements, ulcères et inflammations de la bouche,

−troubles des reins,

−troubles du cycle menstruel,

−trouble de la coordination des mouvements volontaires,

−émission nocturne involontaire et inconsciente d'urine,

−stérilité masculine,

−vision double.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés ici, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants. Orfiril sirop doit être utilisé dans les 12 semaines après ouverture.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu'au» sur le récipient. Si vous avez des emballages dont la date de péremption est échue, veuillez les rapporter à votre pharmacien.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Orfiril sirop contient le principe actif valproate de sodium.

1 seringue doseuse (5 ml) de sirop contient 300 mg de valproate de sodium, les substances aromatiques et édulcorants Vanillinum, Saccharinum natricum et Natrii cyclamas, le colorant carmin (E 120), les conservateurs parahydroxybenzoate de propyle (E 216) et parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), ainsi que des excipients.

43225 (Swissmedic)

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Orfiril sirop (avec adaptateur et seringue doseuse): 250 ml (300 mg/5 ml)

Desitin Pharma Sàrl • 4410 Liestal • Suisse

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Remarques concernant la manipulation de la seringue doseuse

Avant le premier prélèvement:

Poser le flacon en position verticale sur une table. Enfoncer fermement l’adaptateur avec la seringue doseuse dans le col du flacon. Visser éventuellement le bouchon sur le flacon pour enfoncer complètement l’adaptateur dans le col du flacon.

Prélèvement de la dose prescrite:

1.Retourner le flacon avec la seringue fixée, tirer lentement le piston de la seringue doseuse vers le bas, puis pousser le piston à nouveau complètement pour éliminer les éventuelles bulles d’air.

2.Prélèvement de la dose prescrite: Tirer lentement le piston jusqu’au repère correspondant à la dose prescrite sur la seringue doseuse. En cas de dose supérieure à 5 ml par prise, prélever la dose en plusieurs fois.

3.Avaler la dose de médicament directement à partir de la seringue doseuse ou la mélanger dans un petit verre d’eau, remuer et avaler immédiatement.

4.Après l’emploi, revisser le bouchon sur le flacon et nettoyer soigneusement la seringue doseuse à l’eau courante. L’adaptateur reste en place dans le flacon.

AVVERTENZA

SE ASSUNTO DURANTE LA GRAVIDANZA, ORFIRIL SIRUP (VALPROATO) PUÒ NUOCERE GRAVEMENTE AL NASCITURO.

Se è una donna in età fertile, deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con Orfiril sciroppo. Il suo medico ne parlerà con lei, ma la invitiamo ugualmente a seguire le raccomandazioni del paragrafo «Si può assumere Orfiril sciroppo durante la gravidanza o l’allattamento?» del presente foglietto illustrativo.

Fissi urgentemente una visita dal suo medico se desidera una gravidanza o se pensa di essere incinta.

Non sospenda l’assunzione di Orfiril sciroppo senza consultare il suo medico poiché la sua malattia potrebbe aggravarsi.

Orfiril sciroppo è un medicamento per il trattamento dell'epilessia; questa malattia è causata dall'ipereccitabilità temporanea di alcune cellule nervose nel cervello, la quale conduce al cosiddetto «attacco» epilettico.

Per evitare l'insorgenza improvvisa di questi attacchi, il medico le ha prescritto Orfiril sciroppo.

Questo preparato permette uno sviluppo scolare e professionale normale e una partecipazione attiva alla vita sociale.

Affinché il trattamento sia efficace, è necessario che lei assuma sempre Orfiril sciroppo regolarmente.

Una gravidanza non pianificata non è auspicabile per le donne che assumono medicamenti antiepilettici. Se lei è in età fertile, faccia uso di un metodo contraccettivo sicuro. Orfiril sciroppo non influenza l'effetto della pillola anticoncezionale: essa mantiene la sua efficacia.

Non assuma Orfiril sciroppo:

-Non deve assumere Orfiril sciroppo se è incinta, tranne il caso in cui nessun altro trattamento sia efficace o tollerato. È indispensabile parlare approfonditamente con il suo medico dei rischi per il nascituro.

-Se è una donna in età fertile, non deve assumere Orfiril sciroppo, tranne il caso in cui utilizzi almeno un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento con Orfiril sciroppo. Non interrompa il trattamento con Orfiril sciroppo né l'utilizzo del metodo contraccettivo prima di averne parlato con il suo medico specialista. Il suo medico le fornirà ulteriori consigli (vedere il paragrafo seguente «Si può assumere Orfiril sciroppo durante la gravidanza o l'allattamento?» - Consigli importanti all'attenzione delle donne).

Non assuma Orfiril sciroppo se lei:

-soffre di una malattia del fegato o di disturbi del fegato o del pancreas,

-se lei, il suo bambino e/o un familiare ha sofferto in passato di un'infiammazione del fegato dovuta a medicamenti,

-soffre di porfiria epatica (una rara malattia metabolica),

-soffre di tendenza alle emorragie,

-soffre di ipersensibilità a Orfiril sciroppo.

-soffre di una malattia genetica di origine mitocondriale (ad es. sindrome di Alpers-Huttenlocher),

-soffre di una malattia metabolica conosciuta, come un disturbo del ciclo dell'urea.

Orfiril sciroppo può potenziare l'effetto di altri medicamenti, quali ad esempio:

-determinati medicamenti che agiscono sul sistema nervoso e sulla psiche (i neurolettici per il trattamento di disturbi psichici, gli antidepressivi o le benzodiazepine per il trattamento dell'insonnia o dell'ansia), la quetiapina e l'olanzapina per il trattamento dei disturbi psichiatrici), il propofol utilizzato nel contesto di anestesia generale).

-determinati medicamenti contro l'epilessia come fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, felbamato e topiramato.

-La zidovudina (per il trattamento di infezioni virali).

D'altra parte, medicamenti somministrati contemporaneamente a Orfiril sciroppo, quali ad esempio gli anticoagulanti, la cimetidina (per il trattamento delle ulcere gastrointestinali) o gli antibiotici eritromicina e rifampicina, possono indebolirne o potenziarne l'effetto.

Anche gli antibiotici carbapenemici (imipenem, panipenem, meropenem) non dovrebbero essere assunti durante il trattamento con Orfiril sciroppo perché possono ridurne l'efficacia.

Preso in combinazione, Orfiril sciroppo può aumentare le concentrazioni di nimodipina (utilizzato per migliorare il flusso di sangue dopo un ictus).

Durante il trattamento con Orfiril sciroppo, evitare l'assunzione di bevande alcoliche.

Orfiril sciroppo non ha alcuna azione sull'effetto contraccettivo della «pillola». Tuttavia, la «pillola» può ridurre la concentrazione di valproato nel sangue e quindi diminuire potenzialmente l'efficacia di Orfiril sciroppo.

Se lei, o il suo bambino, soffre di malaria o se ha in programma un viaggio in una zona endemica per la malaria, chieda al suo medico se sia il caso di assumere la meflochina per il trattamento o per la prevenzione della malaria, poiché questo medicamento può provocare la comparsa di nuove crisi epilettiche.

Durante il trattamento con Orfiril sciroppo, in caso di dolori o malattie da raffreddamento, soprattutto nei bambini al di sotto dei 3 anni, non si devono assumere medicamenti a base di acido acetilsalicilico (es. aspirina); essi dovrebbero essere rimpiazzati da medicamenti a base di paracetamolo.

Altri medicamenti possono avere un'influenza su Orfiril sciroppo o viceversa: la rufinamide, l'acetazolamide, gli inibitori della proteasi come il lopinavir o il ritonavir (utilizzati per il trattamento dell'HIV), la colestiramina.

Orfiril sciroppo deve essere usato con cautela nei seguenti casi:

•nei bambini sotto i 3 anni che assumono altri antiepilettici o che soffrono di altre malattie neurologiche o metaboliche e nelle forme gravi di epilessia,

•in caso di lupus eritematoso sistemico,

•in caso di disturbi della funzionalità renale e/o carenza di proteine nel sangue,

•in caso di un danno precedente al midollo osseo,

•nei pazienti che soffrono di disturbi del metabolismo, soprattutto di carenze enzimatiche ereditarie, come per esempio un disturbo del metabolismo dell'urea, a causa del rischio di iperammoniemia.in caso di deficit di carnitina-palmitoil transferasi tipo II

•se è a conoscenza di una malattia genetica d'origine mitocondriale nella sua famiglia.

Un esiguo numero di pazienti ha sviluppato pensieri autolesionistici o di suicidio durante la terapia con medicamenti antiepilettici. Contatti immediatamente il suo medico nel caso lei, o il suo bambino, abbia pensieri simili.

Come per tutti gli antiepilettici, in seguito al trattamento con questo medicamento le convulsioni possono aggravarsi o aumentare di frequenza. Se dovesse accadere, contatti immediatamente il suo medico.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Dato che la capacità di reazione, soprattutto all'inizio della terapia, può essere diminuita (stanchezza), occorre portare prudenza nel traffico stradale e nelle attività che richiedono particolare concentrazione.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui lei o il suo bambino

-soffre di altre malattie,

-soffre di allergie o

-assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Consigli importanti all'attenzione delle donne e dei genitori di giovani ragazze – prevenzione delle gravidanze

Si assicuri di aver letto l'opuscolo informativo per la paziente che le è stato consegnato dal suo medico specialista. Il suo medico discuterà con lei del formulario annuale di consenso delle cure e le chiederà di firmarlo e di conservarlo. Questo formulario attesta che le sono stati spiegati in dettaglio i rischi e che accetta di rispettare le condizioni sopraccitate. Il suo medico o il suo farmacista le consegneranno anche una tessera della paziente per ricordarle i rischi legati all'assunzione di valproato durante la gravidanza.

Non dovrebbe interrompere il trattamento con Orfiril sciroppo, né l'utilizzo del metodo contraccettivo prima di averne parlato con il suo medico. Il suo medico le fornirà i consigli e le informazioni necessari.

-Non deve assumere Orfiril sciroppo se è incinta, tranne il caso in cui nessun altro trattamento sia efficace o tollerato e dopo un colloquio approfondito con il suo medico sui rischi per il nascituro.

-Se è una giovane donna o una donna in età fertile, non deve assumere Orfiril sciroppo, tranne il caso in cui utilizzi almeno un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento con Orfiril sciroppo. Non interrompa il trattamento con Orfiril sciroppo né l'utilizzo del metodo contraccettivo prima di averne parlato con il suo medico specialista. Il suo medico le fornirà ulteriori consigli

Rischi legati all'assunzione di valproato (il principio attivo di Orfiril sciroppo) durante la gravidanza (indipendentemente dalla malattia per la quale il valproato viene utilizzato)

•Si rivolga immediatamente al suo medico specialista se ha intenzione di pianificare una gravidanza o in caso di gravidanza reale o presunta.

•Se assunto durante la gravidanza, il valproato espone il nascituro a un rischio. Più la dose è elevata, più i rischi saranno gravi; tuttavia, qualunque dose espone a un rischio.

•Se assunto da una donna incinta, il valproato può provocare malformazioni congenite e nuocere allo sviluppo del bambino. Le malformazioni e i disturbi dello sviluppo possono rivelarsi invalidanti.

•Le malformazioni riportate comprendono la spina bifida (malformazione della colonna vertebrale e del midollo spinale, spesso associata a una paralisi trasversale), malformazioni del viso, del sistema uditivo, del cranio, del cuore, dei reni, delle vie urinarie, degli organi genitali nonché lesioni agli arti.

•Se assume valproato durante la gravidanza, è esposta a un rischio maggiore rispetto ad altre donne di avere un bambino con malformazioni che richiedono cure mediche. Poiché il valproato è utilizzato da molti anni, è stato dimostrato che quasi 10 neonati su 100 nati da madri trattate con valproato presentano malformazioni, rispetto a 2-3 neonati su 100 nella popolazione generale.

•Si stima che il 30%-40% dei bambini in età prescolare le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza presentino problemi di sviluppo nella prima infanzia. I bambini interessati camminano e/o parlano più tardi e/o hanno capacità intellettive inferiori rispetto agli altri bambini e/o hanno difficoltà del linguaggio e/o della memoria.

•I disturbi dello spettro autistico sono diagnosticati più spesso nei bambini esposti al valproato; alcuni dati raccolti indicano inoltre che i bambini sono più suscettibili di sviluppare i sintomi del disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD - Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

•Questi bambini possono presentare anche disturbi della coagulazione, ipotiroidismo (riduzione dell'attività della tiroide che può causare stanchezza e perdita di peso) o ipoglicemia (riduzione del tasso di zucchero nel sangue).

•Nel neonato può insorgere una sindrome di astinenza (agitazione, ipereccitabilità, ipercinesia, alterazioni della tonicità, tremori, convulsioni e disturbi alimentari) se la madre ha assunto Orfiril sciroppo negli ultimi tre mesi di gravidanza.

•Prima di prescriverle questo medicamento, il suo medico specialista dovrà averle spiegato i rischi per il suo bambino in caso di gravidanza durante l'assunzione di valproato. Se successivamente desidera pianificare una gravidanza, non dovrà sospendere l'assunzione del medicamento né smettere di utilizzare il metodo contraccettivo prima di averne parlato con il suo medico.

•Se lei è un genitore o una persona che presta le cure a una giovane ragazza trattata con valproato, deve contattare il medico specialista non appena la ragazza avrà le prime mestruazioni.

•Se sta cercando di avere un bambino, chieda informazioni al suo medico circa l'assunzione di acido folico. L'acido folico potrebbe ridurre il rischio generico di spina bifida e di aborto spontaneo, che può presentarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non dimostrano che diminuisca il rischio di malformazioni legate all'utilizzo di valproato.

Scelga la condizione che fa al caso suo tra gli esempi riportati qui di seguito e legga il paragrafo corrispondente:

•INIZIO UN TRATTAMENTO CON ORFIRIL SCIROPPO

•PRENDO ORFIRIL SCIROPPO E NON PREVEDO DI AVERE UN BAMBINO

•PRENDO ORFIRIL SCIROPPO E PREVEDO DI AVERE UN BAMBINO

•SONO INCINTA E PRENDO ORFIRIL SCIROPPO

INIZIO UN TRATTAMENTO CON ORFIRIL SCIROPPO

Se si tratta della sua prima prescrizione di Orfiril sciroppo, il suo medico specialista dovrà spiegarle i rischi per il nascituro in caso di gravidanza. Se è una donna in età fertile, deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con Orfiril sciroppo. Per ricevere consigli sulla contraccezione, si rivolga al suo medico o a un centro di pianificazione familiare.

Messaggi chiave:

•Prima di iniziare il trattamento, il suo medico le chiederà di effettuare un test di gravidanza. Il risultato, che dovrà sottoporre al suo medico, deve confermare che lei non è incinta quando inizia il trattamento con Orfiril sciroppo.

•Deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento con Orfiril sciroppo.

•Deve discutere dei metodi contraccettivi idonei con il suo medico. Il suo medico le darà delle informazioni sulla prevenzione di una gravidanza e potrà consigliarle di rivolgersi a uno specialista che le darà dei consigli sulla contraccezione.

•Deve consultare regolarmente (almeno una volta l'anno) un medico specializzato nel trattamento dell'epilessia. Durante tale consulto, il suo medico si assicurerà che lei sia consapevole dei rischi e che abbia recepito i consigli legati all'utilizzo del valproato durante la gravidanza.

•Se desidera avere un bambino, ne parli con il suo medico.

•Se è incinta o pensa di esserlo, informi immediatamente il suo medico.

PRENDO ORFIRIL SCIROPPO E NON PREVEDO DI AVERE UN BAMBINO

Se è in trattamento con Orfiril sciroppo ma non prevede di avere un bambino, si assicuri di utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con Orfiril sciroppo. Per ottenere consigli sulla contraccezione, si rivolga al suo medico o a un centro di pianificazione familiare.

Messaggi chiave:

•Deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento con Orfiril sciroppo.

•Deve discutere della contraccezione con il suo medico. Il suo medico le darà delle informazioni sulla prevenzione di una gravidanza e potrà consigliarle di rivolgersi a uno specialista che le darà dei consigli sulla contraccezione.

•Deve consultare regolarmente (almeno una volta l'anno) un medico specializzato nel trattamento dell'epilessia. Durante tale consulto, il suo medico si assicurerà che lei sia consapevole dei rischi e che abbia compreso le informazioni sull'utilizzo del valproato durante la gravidanza.

•Se desidera avere un bambino, ne parli con il suo medico.

•Se è incinta o pensa di esserlo, informi immediatamente il suo medico.

PRENDO ORFIRIL SCIROPPO E PREVEDO DI AVERE UN BAMBINO

I bambini nati da madri trattate con valproato presentano un grave rischio di malformazioni e di disturbi dello sviluppo che possono rivelarsi gravemente invalidanti. Se prevede di avere un bambino, per prima cosa prenda appuntamento con il suo medico specialista.

Non interrompa il trattamento con Orfiril sciroppo né l'utilizzo del metodo contraccettivo prima di averne parlato con il suo medico. Il suo medico le darà ulteriori consigli e le suggerirà di rivolgersi a un medico specializzato nel trattamento dell'epilessia, al fine di poter valutare per tempo gli altri possibili trattamenti. Il suo specialista potrà adottare varie misure per fare in modo che la sua gravidanza si svolga nel migliore dei modi e per ridurre quanto più possibile i rischi per lei e per il nascituro.

Il suo specialista dovrà fare tutto il possibile per sospendere il trattamento con Orfiril sciroppo, molto prima che lei rimanga incinta. Se necessario, Orfiril sciroppo sarà sostituito con un altro medicamento per garantire che la sua malattia sia stabile. Consulti il paragrafo successivo per i casi eccezionali in cui ciò non è possibile.

Se sta pianificando una gravidanza, chieda informazioni al suo medico circa l'assunzione di acido folico. L'acido folico potrebbe ridurre il rischio generico di spina bifida e di aborto spontaneo, che può essere presente in tutte le gravidanze. Tuttavia, è improbabile che diminuisca il rischio di malformazioni legate all'utilizzo di valproato.

Messaggi chiave:

•Non sospenda l'assunzione di Orfiril sciroppo senza aver consultato il suo medico.

•Non interrompa l'utilizzo dei suoi metodi contraccettivi prima di averne discusso con il suo medico specialista e aver concordato un trattamento. Ciò al fine di assicurare che la sua malattia sia sotto controllo e che i rischi per il suo bambino siano ridotti.

•Per prima cosa prenda appuntamento con il suo medico. Durante la visita, il suo medico si assicurerà che lei sia consapevole dei rischi e che abbia recepito i consigli legati all'utilizzo del valproato durante la gravidanza.

•Il suo medico specialista dovrà fare tutto il possibile per sospendere il trattamento con Orfiril sciroppo, sostituendolo con un altro medicamento, se necessario, molto prima che lei rimanga incinta.

•Fissi urgentemente una visita dal suo medico se è incinta o pensa di esserlo.

SONO INCINTA E PRENDO ORFIRIL SCIROPPO

I bambini nati da madri trattate con valproato presentano un grave rischio di malformazioni e di disturbi dello sviluppo che possono rivelarsi gravemente invalidanti.

Non sospenda l'assunzione di Orfiril sciroppo senza aver consultato il suo medico in quanto la sua malattia potrebbe aggravarsi. Fissi urgentemente una visita dal suo medico se è incinta o pensa di esserlo. Il suo medico le darà ulteriori consigli e la indirizzerà a un medico specializzato nel trattamento dell'epilessia per poter fare tutto il possibile al fine di sospendere il trattamento e valutare tutte le altre possibilità terapeutiche.

In situazioni eccezionali, ossia nel caso in cui Orfiril sciroppo sia l'unica opzione terapeutica disponibile durante la sua gravidanza:

•sarà seguita attentamente, sia per quanto riguarda il trattamento della malattia che il monitoraggio dello sviluppo del nascituro. Il suo medico potrà consigliarle di rivolgersi a uno specialista, affinché lei e il suo partner riceviate sostegno e consigli su una gravidanza concomitante al trattamento con valproato.

Chieda informazioni al suo medico circa l'assunzione di acido folico. L'acido folico potrebbe ridurre il rischio generico di spina bifida e di aborto spontaneo, che può presentarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non dimostrano che diminuisca il rischio di malformazioni legate all'utilizzo di valproato.

Messaggi chiave:

•Fissi urgentemente una visita dal suo medico se è incinta o pensa di esserlo.

•Non sospenda l'assunzione di Orfiril sciroppo senza aver consultato il suo medico.

•Si assicuri di essere indirizzata a un medico specializzato nel trattamento dell'epilessia, al fine di valutare tutte le possibilità per sospendere il trattamento e sostituirlo con un altro medicamento, se necessario.

•Deve ricevere consigli esaurienti sui rischi legati all'assunzione di Orfiril sciroppo durante la gravidanza, in particolare i rischi di malformazioni e gli effetti sullo sviluppo dei bambini.

•Si assicuri di essere indirizzata a un medico specializzato in sorveglianza prenatale, al fine di diagnosticare eventuali malformazioni.

Poiché il principio attivo di Orfiril sciroppo passa nel latte materno, si raccomanda di consultare il medico se si desidera allattare. Il medico deciderà se è possibile proseguire il trattamento durante l'allattamento.

Il trattamento con Orfiril sciroppo deve essere avviato e tenuto sotto controllo da un medico specializzato nel trattamento dell'epilessia. Si attenga sempre alle indicazioni del suo medico, che ha determinato la dose adatta ai suoi bisogni personali.

La dose giornaliera prescritta può essere distribuita su 2-4 dosi singole. Lei o il suo bambino deve prendere Orfiril sciroppo con o dopo i pasti con un po' di liquido.

Prenda la quantità di sciroppo prescritta dal medico servendosi della siringa dosatrice in dotazione.

Una siringa dosatrice (5 ml di soluzione) di Orfiril sciroppo contiene 300 mg di valproato sodico.

Mezza siringa dosatrice (2,5 ml di soluzione) contiene 150 mg di valproato sodico.

Troverà istruzioni sulla manipolazione della siringa dosatrice nell'ultima parte di questa informazione destinata ai pazienti.

In determinati casi Orfiril sciroppo è prescritto in combinazione con altri medicamenti. Si attenga esattamente alle prescrizioni posologiche anche per quanto riguarda questi medicamenti. Non assuma altri medicamenti senza aver consultato il medico!

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

È molto importante che lei si attenga sempre scrupolosamente alle prescrizioni del suo medico e che assuma Orfiril sciroppo regolarmente. Se si dimentica una volta di assumere Orfiril sciroppo, non cerchi di compensare tale dimenticanza assumendo il doppio della dose la prossima volta, ma continui ad assumere la dose prescritta. Se dimentica di assumere più di una dose, si rivolga al suo medico.

Nei seguenti casi deve informare immediatamente il suo medico:

-se è incinta o pensa di esserlo (vedere «Si può assumere Orfiril sciroppo durante la gravidanza o l'allattamento?»,

-se insorgono emorragie delle gengive o del naso,

-se insorgono emorragie puntiformi sulla pelle o se si manifesta una tendenza alla formazione di ematomi,

-se la sua urina, o quella del suo bambino, ha improvvisamente una colorazione da rossa a marrone scura,

-se ha pianificato un intervento chirurgico o dentistico,

-se si manifesta una diminuzione dell'udito,

-se insorgono dolori addominali intensi, dolori addominali inconsueti o vomito: tali disturbi possono indicare una pancreatite (infiammazione del pancreas), che può insorgere raramente durante il trattamento con Orfiril sciroppo,

-recidive improvvise di attacchi epilettici dopo un lungo periodo senza attacchi, malgrado l'assunzione di Orfiril sciroppo sia stata regolare,

-peggioramento veloce dello stato generale (stanchezza, sonnolenza, inappetenza), seguito da vomito e dolori addominali, disturbi del movimento, eventualmente ittero,

-se lei o il suo bambino ha di colpo freddo e/o sente una diminuzione della temperatura corporea,

-patologie renali

-disturbi neurologici che comportano movimenti involontari e anormali, rigidità o contrazioni muscolari.

-diminuzione dell'attività della tiroide che può comportare affaticamento o aumento di peso (ipotiroidismo),

-reazioni allergiche che possono causare dolori articolari, eruzioni cutanee e febbre (lupus eritematoso sistemico),

-difficoltà respiratorie e dolore dovuti a un'infiammazione della pleura (versamento pleurico),

-aumento della frequenza e della gravità delle convulsioni,

-sono stati riferiti, inoltre, casi di affezioni ossee (riduzione della densità ossea), di osteopenia, osteoporosi e fratture. Informi il suo medico o farmacista se assume da tempo farmaci antiepilettici come Orfiril sciroppo, se ha già sofferto di osteoporosi o se è in trattamento con steroidi (farmaci a base di cortisone).

Possono insorgere altri effetti collaterali indesiderati, per lo più innocui e solitamente reversibili, che possono rendere necessaria un'eventuale terapia.

I più frequenti sono:

-Cambiamenti dell'appetito con aumento di peso, soprattutto negli adolescenti e nelle giovani donne,

-mal di testa,

-sonnolenza, stordimento,

-vertigini,

-formicolio e intorpidimento dei piedi o delle mani,

-aggressività, agitazione, disturbi dell'attenzione,

-nausea, dolori allo stomaco o diarrea, soprattutto all'inizio del trattamento,

-incontinenza urinaria,

-alterazione delle unghie.

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati più raramente:

-reazioni allergiche,

-disturbi del sistema nervoso quali torpore; stati di stupore, stati confusionali, allucinazioni, letargia, coma transitorio; iperattività o irritabilità; tremore a riposo, soprattutto alle mani, parestesie,

-disturbi psichiatrici quali iperattività psicomotoria, comportamento anomalo,

-disturbi dell'apprendimento

-acufene (tinnito),

-piedi e gambe gonfi (edemi),

-reazioni cutanee,

-caduta dei capelli leggera e passeggera, crescita anomala dei capelli, anomalie nella struttura dei capelli, cambiamento del colore dei capelli

-irsutismo (soprattutto nelle donne), virilismo, acne (iperandrogenismo),

-disturbi gengivali (soprattutto ipertrofia)

-obesità,

-dolori, gonfiori, ulcere e infiammazioni alla bocca,

-disturbi renali,

-disturbi mestruali,

-disturbi della coordinazione dei movimenti volontari,

-perdita notturna involontaria e inconscia d'urina

-sterilità maschile

-visione doppia.

Se nota effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il medico o il farmacista.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini. Orfiril sciroppo va utilizzato entro 12 settimane dall'apertura del contenitore.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «Verwendbar bis» sul contenitore. Se ha delle confezioni scadute, esse vanno riportate in farmacia.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Il principio attivo di Orfiril sciroppo è il valproato di sodio.

1 siringa dosatrice (5 ml) di sciroppo contiene: 300 mg di valproato di sodio, gli aromi vanillina, saccarina sodica e ciclamato sodico, il colorante carmin (E120), i conservanti propilparaidrossibenzoato (E216) e metilparaidrossibenzoato (E218) e sostanze ausiliarie.

43225 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Orfiril sciroppo (con adattatore e siringa dosatrice): 250 ml (300 mg/5 ml)

Desitin Pharma GmbH • 4410 Liestal • Svizzera

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'settembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per la manipolazione della siringa dosatrice

Prima della prima assunzione:

Posizionare il flacone verticalmente su un tavolo. Spingere fermamente l’adattatore con la siringa dosatrice nell’apertura del flacone. Per spingere l’adattatore completamente nell’apertura, chiudere eventualmente il flacone avvitandovi la chiusura.

Prelievo della dose prescritta:

1.Capovolgere il flacone con la siringa inserita, ritirare lentamente lo stantuffo della siringa dosatrice e spingerlo di nuovo completamente nella siringa per rimuovere eventuali bolle d’aria.

2.Prelievo della dose prescritta:  ritirare lentamente lo stantuffo della siringa dosatrice fino alla tacca della dose che le è stata prescritta. Per le dosi che superano i 5 ml per assunzione, ripetere l’operazione più volte fino a raggiungere il dosaggio necessario.

3.Assumere la dose del medicamento direttamente dalla siringa dosatrice o mescolarla in un piccolo bicchiere d’acqua, agitare e bere subito.

4.Dopo l’uso chiudere il flacone e pulire la siringa dosatrice accuratamente con acqua corrente. L’adattatore resta nel flacone.

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Valproat ist ein Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die ihm in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Stellen Sie sicher, dass Frauen im gebärfähigen Alter die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllen. Die Patientin muss eingehend über die Risiken informiert werden, die mit der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft assoziiert sind.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit Orfiril muss regelmässig einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden, insbesondere dann, wenn die Patientin eine Schwangerschaft plant oder schwanger geworden ist. Für weitere Informationen konsultieren Sie bitte die Kapitel «Kontraindikationen», «Dosierung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit».

Wirkstoff: Natrii valproas.

Hilfsstoffe:

Minipacks mit Retard-Minitabletten: Excipiens pro compresso obducto.

Sirup: Arom.: Vanillinum, Saccharinum natricum, Natrii cyclamas, Color.: E 120, Conserv.: E 216, E 218, Excip. ad solutionem.

Retardkapseln zu 150 mg: Color.: E 132, excipiens pro capsula.

Retardkapseln zu 300 mg: Color.: E 104, E 132, excipiens pro capsula.

Hinweise für Diabetiker

Orfiril Sirup enthält die Süssstoffe Saccharin-Natrium und Natriumcyclamat. Ansonsten ist die Lösung zucker- und alkoholfrei und daher, unter ärztlicher Aufsicht, auch für Diabetiker geeignet.

Minipacks (long) mit Retard-Minitabletten zu 500 mg und 1000 mg Natrii valproas.

Sirup zu 300 mg/5 ml (= 1 Dosierspritze) Natrii valproas.

Retardkapseln (long) zu 150 mg und 300 mg Natrii valproas.

Orfiril ist vor allem und vorzugsweise als Monotherapie bei den generalisierten Formen der primären Epilepsie indiziert: Petit-Mal/Absenzen, massive bilaterale Myoklonien, Grand-Mal mit oder ohne Myoklonien, photosensible Epilepsie.

Orfiril allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ist auch bei den folgenden Indikationen wirksam:

– Sekundäre, generalisierte Epilepsien, vor allem beim West- und beim Lennox-Gastaut-Syndrom.

– Partielle Epilepsien mit einfacher oder komplexer Symptomatik (psychosensorielle und psychomotorische Formen).

– Epilepsien mit sekundärer Generalisierung.

– Mischformen (generalisiert und partiell).

Orfiril long

Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung bei erwachsenen Patienten, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei erwachsenen Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproinsäure bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

Junge Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen

Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Junge Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden. Eine Ausnahme besteht bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder bei Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verordnen und abzugeben (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat muss bei jeder Kontrolle im Rahmen der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig abgewogen werden.

In Ausnahmesituationen, in denen Valproat die einzige Therapieoption für schwangere, an Epilepsie erkrankte Frauen ist, ist Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosis und möglichst als Präparat mit verzögerter Freisetzung zu verordnen, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden. Die Tagesdosis von Präparaten ohne verzögerte Freisetzung sollte mindestens auf zwei Einnahmen verteilt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Östrogenpräparate

Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).

1) Bei Epilepsie

Übliche Dosierung

Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei müssen allerdings die individuell sehr unterschiedlichen Empfindlichkeiten auf Valproat berücksichtigt werden.

Die optimale Dosis wird anhand des erzielten klinischen Ansprechens bestimmt; zusätzlich zu der klinischen Überwachung kann eine Messung der Plasmaspiegel durchgeführt werden, wenn die Anfälle nicht zufriedenstellend kontrolliert werden oder wenn Verdacht auf unerwünschte Nebenwirkungen besteht.

Primäre orale Monotherapie

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt in den meisten Fällen:

25 mg/kg beim Neugeborenen und bei Kindern,

20-25 mg/kg beim Jugendlichen,

20 mg/kg beim Erwachsenen und

15-20 mg/kg bei älteren Patienten.

Orfiril wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle 2 bis 3 Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, beim Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und beim Säugling resp. Kind 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als befriedigend, so wird die erreichte Dosierung beibehalten. Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten.

Tägliche Dosen über 25 mg/kg bei älteren Patienten, von über 30 mg/kg beim Erwachsenen und Jugendlichen, von über 35 mg/kg beim Kind und beim Säugling sind, vor allem bei Monotherapie, nur selten notwendig.

Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen über 50 mg/kg ist die Verteilung auf 3 Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kombination von Orfiril mit anderen Antiepileptika

Bei einer Kombination mit anderen Antiepileptika wird mit Natriumvalproat in gleicher Weise eingeschlichen wie bei primärer Monotherapie. Die mittlere Tagesdosis bewegt sich im Allgemeinen ebenfalls auf gleicher Höhe wie bei der Monotherapie. In bestimmten Fällen kann es sich aber als notwendig erweisen, sie gegenüber der Monotherapie um 5-10 mg/kg zu erhöhen.

Selbstverständlich müssen auch die Interaktionen mit den gleichzeitig benutzten anderen Antiepileptika berücksichtigt werden (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Ersatz einer antiepileptischen Vorbehandlung durch Orfiril

Bei allmählichem Übergang von der Behandlung mit anderen Antiepileptika zur Orfiril-Monotherapie wird genauso vorgegangen wie zu Beginn einer primären Orfiril-Monotherapie. Die Dosis bestimmter anderer Antiepileptika, vor allem der Barbiturate, wird von Anfang an reduziert, dann erfolgt ein sukzessives Ausschleichen, das nach 2 bis 8 Wochen beendigt sein soll.

2) Bei manischen Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen

Die empfohlene Initialdosis ist 20 mg/kg/Tag. Diese Dosis ist möglichst schnell zu steigern, um die minimale therapeutische Dosis zu erreichen, welche den gewünschten klinischen Effekt erzielt.

Ein Valproat-Spiegel zwischen 45 µg und 125 µg/ml ermöglicht es im Allgemeinen, den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen.

Die zur Behandlung von bipolaren Störungen empfohlene Erhaltungsdosis liegt zwischen 1000 mg und 2000 mg täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis bis zu maximal 3000 mg täglich erhöht werden. Die Dosierung muss dem individuellen klinischen Ansprechen angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Beim Kind und Jugendlichen: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Orfiril zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

3) Rezidivprophylaxe gegen manische Phasen im Rahmen bipolarer Störungen

Die Dosis zur Rezidivprophylaxe entspricht der kleinsten Dosierung, mit der beim betreffenden Patienten die akuten Symptome der Manie adäquat unter Kontrolle gehalten wurden. Die Tageshöchstdosis von 3000 mg sollte nicht überschritten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Hinweise zur Einnahme von Orfiril Sirup

Die Tagesdosis kann auf 2–4 Einzelgaben verteilt werden. Orfiril Sirup sollte zum oder nach dem Essen mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Vor der ersten Entnahme muss der Plastikadapter mit der Dosierspritze auf die Flasche aufgesteckt werden. Die Flasche muss dazu aufrecht stehen.

Zur Entnahme der verordneten Dosis von Orfiril Sirup die Flasche mit der Dosierspritze vorsichtig auf den Kopf drehen und den Kolben der Dosierspritze langsam herunterziehen, so dass sich die Dosierspritze mit Orfiril Sirup füllt. Dann den Kolben wieder komplett zurückdrücken, um mögliche große Luftblasen zu entfernen, die sich in der Dosierspritze befinden könnten. Anschließend den Kolben wieder langsam herunterziehen, bis der dickere Teil des Kolbens genau auf gleicher Höhe mit der Markierung auf der Dosierspritze ist, die der verordneten Dosierung entspricht.

Eine Dosierspritze à 5 ml entspricht einer Dosis von 300 mg Natriumvalproat. Die Skalierung der Dosierspritze erlaubt eine Dosierung in Schritten von 0,5 ml.

Die Dosierspritze sollte nach jedem Gebrauch gründlich mit fließendem Wasser durchgespült und gereinigt werden. Weitere Hinweise und Abbildungen zur Handhabung der Dosierspritze sind in der Information für Patienten enthalten.

Hinweise zur Einnahme von Orfiril long Retardkapseln und Retard-Minitabletten

Die Tagesdosis kann auf 1-2 Einzelgaben verteilt werden.

Die Retardkapseln sollten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden. Die Kapseln können auch durch Auseinanderziehen geöffnet und die darin enthaltenen Retard-Minitabletten in ein (möglichst kohlensäurehaltiges) Getränk oder in weiche Nahrung (wie z.B. in Pudding, Brei, Joghurt oder Kompott) eingestreut werden. Dieses Vorgehen empfiehlt sich bei Schluckschwierigkeiten. Die Minitabletten sollten nicht zerkaut werden, weil sonst der Retardierungseffekt verloren geht.

Die in den Minipacks der Orfiril long 500 mg bzw. 1000 mg enthaltenen Retard-Minitabletten werden in gleicher Weise wie die geöffneten Retardkapseln eingenommen (ein ausführlicher Öffnungs- und Anwendungshinweis ist in der Information für Patienten enthalten).

Die Retard-Minitabletten mit verlängerter Freisetzung in Orfiril long sind eine Darreichungsform, die auf alle Patienten zugeschnitten ist, insbesondere auf Kinder (von dem Alter an, ab dem sie weiche Speisen schlucken können), auf Erwachsene, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken haben und auf alte Menschen.

Orfiril long ist eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die die Konzentrationsspitzen reduziert und über den gesamten Tag hinweg eine gleichmässigere Plasmakonzentration gewährleistet.

Unverdauliche Reste der Minitabletten können im Stuhl erscheinen. Die Wirksamkeit von Orfiril long wird dadurch nicht beeinträchtigt, weil der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus dem Tablettengerüst (Matrix) vollständig herausgelöst wird.

Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

Behandlung von Epilepsie

•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Behandlung bipolarer Störungen und deren Prävention

•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Orfiril ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Akute Hepatitis.

•Chronische Hepatitis.

•Schwere Hepatitis besonders medikamentöser Art, in der persönlichen oder Familienanamnese,

•Störungen der Pankreasfunktion.

•Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels.

•Hepatische Porphyrie.

•Hämorrhagische Diathese.

•Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

•Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern mit sich bringt, die ihm in utero ausgesetzt sind (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Orfiril ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

Behandlung von Epilepsie

•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Orfiril ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Behandlung bipolarer Störungen und deren Prävention

•Orfiril ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Orfiril ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» sowie «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:

Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin muss Folgendes sicherstellen:

•Die individuelle Situation wird beurteilt. Die Patientin wird dabei in das Gespräch einbezogen, um zu gewährleisten, dass sie das Programm unterstützt, um die Therapieoptionen zu besprechen und um sicherzustellen, dass ihr die Risiken und die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind.

•Das Risiko des Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen weiblichen Patientinnen beurteilt.

•Die Patientin ist sich der Risiken für kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kindern bewusst, die Valproat in utero ausgesetzt sind, und hat diese verstanden. Sie kennt auch den Umfang dieser Risiken.

•Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen.

•Die Patientin wurde im Hinblick auf die Empfängnisverhütung beraten und ist in der Lage, die Vorgaben zur Verwendung einer wirksamen Verhütung ohne Unterbrechung über die gesamte Dauer der Behandlung mit Valproat zu befolgen (weitere Details sind dem Unterkapitel «Empfängnisverhütung» in diesem Kasten zu entnehmen).

•Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein/eine im Bereich der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrener Facharzt bzw. erfahrene Fachärztin regelmässig (mindestens jährlich) die Behandlung überprüft.

•Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um diese rechtzeitig zu besprechen und vor der Empfängnis auf alternative therapeutische Optionen zurückzugreifen – und zwar vor Ende der Empfängnisverhütung.

•Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen.

•Die Patientin hat die Patienteninformationsbroschüre erhalten.

•Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der Einnahme von Valproat erforderlichen Vorsichtsmassnahmen verstanden zu haben (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen betreffen auch Frauen, die nicht sexuell aktiv sind, ausser wenn der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin der Ansicht ist, dass eindeutige Gründe für die Annahme vorliegen, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht.

Der Apotheker bzw. die Apothekerin (oder der Arzt bzw. die Ärztin, falls er/sie das Medikament abgibt) muss Folgendes sicherstellen:

•Die Patientenkarte wird bei jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientinnen verstehen ihren Inhalt.

•Die Patientinnen werden informiert, dass sie die Behandlung mit Valproat nicht selbst beenden und sich sofort an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden sollten, wenn sie eine Schwangerschaft planen oder vermuten.

Junge Frauen

•Die verordnenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen der jungen Frauen die Notwendigkeit verstehen, sich so schnell wie möglich an den Facharzt bzw. die Fachärztin zu wenden, sobald bei den jungen Frauen, die Valproat einnehmen, die ersten Menstruationsblutungen auftreten.

•Der verordnende Arzt bzw. die verordnende Ärztin muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuungspersonen junger Frauen mit ersten Menstruationsblutungen vollständige Informationen zu den Risiken von kongenitalen Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems bei Kinder erhalten, die in utero Valproat ausgesetzt sind, sowie zum Umfang dieser Risiken.

•Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen aufgetreten sind, muss der verordnende Facharzt bzw. die verordnende Fachärztin jährlich die Notwendigkeit einer Behandlung mit Valproat neu beurteilen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Falls Valproat die einzige geeignete Behandlung ist, müssen die Notwendigkeit, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss alles tun, um bei jungen Frauen vor dem Eintritt ins Erwachsenenalter zu einer alternativen Behandlung zu wechseln.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf die Behandlung mit Valproat nicht ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Plasma- Schwangerschaftstest) eingeleitet werden, der von medizinischem Fachpersonal bestätigt wurde, um jede Möglichkeit einer unbeabsichtigten Einnahme des Produkts während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat erhalten, müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ohne Unterbrechung ein wirksames Empfängnisverhütungsmittel verwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über die Schwangerschaftsverhütung informiert und bei der Empfängnisverhütung beraten werden, falls sie keine wirksame Verhütungsmethode nutzen. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (vorzugsweise eine Methode, die kein aktives Handeln des Anwenders erfordert, wie ein Intrauterinpessar oder ein Implantat) muss angewandt werden oder zwei komplementäre Verhütungsmethoden einschliesslich einer Barrieremethode. Bei der Auswahl der Verhütungsmethode muss die individuelle Situation von Fall zu Fall geprüft werden. Dazu muss die Patientin in das Gespräch einbezogen werden, damit gewährleistet ist, dass sie die gewählten Massnahmen unterstützt und einhält. Alle Ratschläge zur wirksamen Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Facharzt bzw. eine Fachärztin

Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss mindestens jährlich die Valproat-Behandlung überprüfen, um festzustellen, ob sie noch immer die einzige geeignete Behandlung für die Patientin ist. Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns und bei jeder jährlichen Beurteilung über das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung sprechen und sich vergewissern, dass die Patientin dessen Inhalt verstanden hat.

Planung einer Schwangerschaft

Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen.   Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.

Im Falle indizierter bipolarer Störungen bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.

Im Falle einer Schwangerschaft

Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat geprüft und alternative Optionen in Betracht gezogen werden. Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zur Beurteilung und Beratung zu verweisen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Informationsmaterial

Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine Valproat-Exposition des Fötus zu vermeiden, liefert ihnen die Inhaberin der Genehmigung für das Inverkehrbringen Informationsmaterial, um verstärkt vor der teratogenen und fetotoxischen Wirkung von Valproat zu warnen und um Frauen im gebärfähigen Alter Empfehlungen zur Anwendung von Valproat zu geben und mit Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm vertraut zu machen. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat einnehmen, muss eine Patientenkarte und eine Patienteninformationsbroschüre ausgehändigt werden.

Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss in folgenden Fällen ordnungsgemäss ausgefüllt und unterzeichnet werden: zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, bei jeder jährlichen Überprüfung der Behandlung mit Valproat durch den Facharzt bzw. die Fachärztin und wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant oder schwanger ist.

Kongenitale Missbildungen und Störungen der Entwicklung des Nervensystems nach einer intrauterinen Exposition mit Orfiril (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Je nach klinischen Daten bringt Valproat ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen mit sich (für Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, liegt die Inzidenz bei 10,73%).

Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, weisen im Übrigen ein höheres Risiko für Störungen der Entwicklung des Nervensystems auf (die Inzidenz kann bei 30 bis 40% liegen).

Patienten mit systemischem Lupus erythematodes

Obgleich Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen immunologische Manifestationen hervorruft, sollte bei der Verabreichung an Patienten mit systemischem Lupus erythematodes das Nutzen-/Risikoverhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Störungen der Leberfunktion

Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leber- und Pankreasfunktion vor Beginn der Behandlung durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Erscheinungsbedingungen»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen je nach Verlauf der Parameter.

Pankreatitis

In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf, beobachtet worden. Bei jungen Kindern ist die Risikogefahr besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können ein Risikofaktor sein. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes.

Eine rasche medizinische Untersuchung bei Patienten, bei denen akute abdominale Schmerzen auftreten, ist notwendig. Im Falle einer Pankreatitis, muss die Valproat-Verabreichung unterbrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Bei unter 3 Jahre alten Kindern wird empfohlen, Orfiril nur in Monotherapie zu verwenden, nachdem das Verhältnis zwischen dem therapeutischen Nutzen und dem Risiko, an einer Hepatopathie oder einer Pankreatitis zu erkranken, bei den Patienten dieser Altersklasse abgewogen worden ist.

Bei allen Patienten sollte wegen des Risikos einer Hepatotoxizität vorsichtshalber die gleichzeitige Verabreichung von Salicylsäurederivaten vermieden werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss die erhöhte Serumkonzentration an freier Valproinsäure in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend erniedrigt werden.

Hämatologische Untersuchung

Vor Behandlungsbeginn sowie vor einem chirurgischen Eingriff und bei Hämatomen oder spontanen Blutungen wird eine hämatologische Untersuchung empfohlen (Blutbild einschliesslich Thrombozyten, Blutungszeit und Gerinnungsbilanz) (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Störungen des Blut- und Lymphsystems»).

Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.

Störungen des Harnstoffzyklus

Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).

Der Patient muss über das Risiko einer Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung informiert werden und geeignete Massnahmen müssen getroffen werden, um Übergewicht zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen»).

Mangel an Carnitin-Palmitoyltransferase vom Typ II

Patienten, die am Carnitin-Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Orfiril informiert werden.

Östrogenpräparate

Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen mitgeteilt worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt.

Infolgedessen sind die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen zu überwachen und eine angemessene Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und das Pflegepersonal) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen sofort ärztlichen Rat zu suchen.

Auswirkungen der Langzeitbehandlung auf den Knochenstoffwechsel

Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die auf Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Orfiril wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG- verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Verschlimmerung der Konvulsionen

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei der Behandlung mit Valproat bei bestimmten Patienten statt zu einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlechterung der Häufigkeit und der Schwere ihrer Konvulsionen (einschliesslich des Status epilepticus) kommen oder es können neue Formen von Konvulsionen auftreten. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass im Falle einer Verschlimmerung der Konvulsionen sofort ihr Arzt bzw. ihre Ärztin zu konsultieren ist (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Alkohol

Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Orfiril zu vermeiden.

Wirkungen von Valproat auf andere Arzneimittel

Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechenden Schemata entnommen werden.

Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:

Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine

Orfiril kann die Wirkung anderer Neuropsychotropika, wie Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, potenzieren, so dass eine klinische Überwachung und eine eventuelle Dosisanpassung erforderlich ist.

Lithium

Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Orfiril keine Wirkung auf die Serumspiegel von Lithium hat.

Phenobarbital

Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Orfiril die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.

Primidon

Orfiril erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.

Phenytoin

Orfiril erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).

Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.

Carbamazepin

Bei der Kombination von Natriumvalproat/Valproinsäure und Carbamazepin wurde über klinische Toxizität berichtet, da Natriumvalproat/Valproinsäure die Toxizität von Carbamazepin potenzieren kann. Eine klinische Überwachung wird daher besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung empfohlen, die Dosis muss eventuell angepasst werden.

Lamotrigin

Orfiril bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.

Zidovudin

Natriumvalproat/Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Zidovudin erhöhen, wodurch dessen Toxizitätsrisiko steigt.

Felbamat

Orfiril kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.

Olanzapin

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapine senken.

Rufinamid

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.

Quetiapin

Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.

Propofol:

Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Valproat, muss eine Verringerung der Dosis von Propofol in Betracht gezogen werden.

Nimodipin:

Die Kombination von Nimodipin mit Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Nimodipin um 50% erhöhen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

•Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.

Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Die Überwachung der Plasmaspiegel ist erforderlich.

Die Konzentration an Metaboliten der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.

•Mefloquin: Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.

•Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Orfiril und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.

•Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme seines hepatischen Metabolismus).

•Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100% in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.

Aufgrund des raschen Eintritts und der drastischen Reduktion der Valproinsäurekonzentration ist davon auszugehen, dass die Folgen einer möglichen Interaktion zwischen Valproinsäure und Carbapenem bei Patienten, deren Gesundheitszustand unter Valproinsäure stabil war, unkontrollierbar sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenem an Patienten, die mit Valproinsäure stabilisiert sind, ist daher zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.

•Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.

•Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.

•Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.

•Östrogenpräparate: Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva, da der Wirkstoff keinen induzierenden Einfluss auf Enzyme hat. Östrogene und Östrogenpräparate induzierten jedoch in vitro und in vivo eine UGT-Enzymaktivität. Die Enzyme UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 tragen 40% zur Biotransformation der Valproinsäure bei. Pharmakokinetische Studien und Literaturveröffentlichungen sowie Post-Marketing-Studien haben gezeigt, dass Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, die Clearance von Valproat erhöhen können. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Andere Interaktionen

Potenziell hepatotoxische Arzneimittel und Alkohol können die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Aufgrund der üblicherweise fehlenden Enzyminduktion, verringert die Valproinsäure nicht die Gesamtplasmakonzentration der Östrogene und Gestagene bei Frauen unter hormoneller Kontrazeptiva-Behandlung. Aus dem gleichen Grund senkt sie auch den Gesamtplasmaspiegel der Vitamin-K-Antagonisten nicht.

Hingegen kann Natriumvalproat eine Erhöhung der freien Plasmafraktionen von Warfarin bewirken, da kompetitiv Warfarin aus seiner Albuminbindung verdrängt wird. Bei einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten ist daher eine besonders sorgfältige Überwachung des Prothrombinspiegels erforderlich.

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammonämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.

Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung bipolarer Störungen kontraindiziert.

 

Valproat ist in der Schwangerschaft für die Behandlung von Epilepsie kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde.

Valproat ist bei jungen Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht dann, wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung

Es wurde nachgewiesen, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe «Pharmakokinetik»).

Risiko einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl in der Monotherapie als auch in der Polytherapie, die weitere Antiepileptika umfasst, häufig mit anormalen Schwangerschaften assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat zu einem höheren teratogenen Risiko führt als eine Monotherapie mit Valproat allein. Im Tierversuch zeigt sich eine teratogene Wirkung bei der Maus, der Ratte, dem Kaninchen und dem Affen (siehe «Präklinische Daten»).

Kongenitale Missbildungen

Die Daten einer Meta-Analyse zeigen eine Inzidenz kongenitaler Missbildungen von 10,73% (95% CI: 8,16–13,29) bei Kindern von Epilepsie-Patientinnen, die während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat ausgesetzt waren. Das Risiko erheblicher Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2 bis 3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.

Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger oder schwerwiegender Missbildungen. Zu den häufigsten Missbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Verformungen des Gesichts, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, Verformungen an Herz, Nieren und Urogenitalsystem, Missbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder zu einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund weiterhin vor. Es wird empfohlen, auf Zeichen und Symptome von Ototoxizität zu achten.

Beeinträchtigung der Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Orfiril (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu erheblichen unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.

Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufen lernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen), Gedächtnisprobleme.

Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren.

Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.

Die zur Verfügung stehenden Daten aus einer dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die in utero Valproat ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (etwa um das 3-Fache erhöht) und für frühkindlichen Autismus (etwa um das 5-Fache erhöht) im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation haben.

Verfügbare Daten aus einer zweiten dänischen Registerstudie zeigen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein (etwa um das 1,5-Fache) erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.

Östrogenpräparate

Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verordnende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Im Falle einer geplanten Schwangerschaft

Im Falle einer indizierten Epilepsie bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung von Epilepsie die Behandlung mit Valproat überprüfen und alle alternativen therapeutischen Optionen in Betracht ziehen. Es sollte alles getan werden, um vor der Empfängnis zu einer geeigneten alternativen Behandlung zu wechseln, und zwar vor Absetzen der Empfängnisverhütung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte der Wechsel der Behandlung nicht möglich sein, muss die Patientin zusätzliche Beratung im Hinblick auf die Risiken von Valproat für das ungeborene Kind erhalten, um sie bei einer fundierten Entscheidung bezüglich ihrer Familienplanung zu unterstützen.

Im Falle indizierter bipolarer Störungen bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, muss ein Facharzt bzw. eine Fachärztin mit Erfahrung in der Betreuung bipolarer Störungen aufgesucht werden. Die Behandlung mit Valproat muss eingestellt und falls erforderlich durch eine alternative (medikamentöse oder nicht medikamentöse) Therapie ersetzt werden, und zwar vor der Empfängnis und vor Absetzen der Empfängnisverhütung.

Schwangere Frauen

Valproat, das für die Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Valproat, das für die Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Ausnahme besteht nur dann, wenn keine alternative Therapie in Frage kommt und nachdem die Patientin im Detail über die Risiken informiert wurde (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger, muss sie umgehend an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin verwiesen werden, um gemeinsam die alternativen therapeutischen Optionen in Betracht zu ziehen. Während der Schwangerschaft können tonisch-klonische Anfälle und der Status epilepticus mit Hypoxie bei der Mutter schwerwiegende und sogar tödliche Folgen für die Mutter und für das ungeborene Kind haben.

Falls trotz der bekannten, mit der Einnahme von Valproat in der Schwangerschaft verbundenen Risiken und nach sorgfältiger Prüfung alternativer Behandlungen Valproat in einer Ausnahmesituation weiterhin unbedingt gegeben werden muss, um Epilepsie bei einer schwangeren Frau zu kontrollieren, empfiehlt es sich, die geringste wirksame Dosis einzunehmen und die Tagesdosis auf mehrere kleinere Dosen über den Tag zu verteilen. Die Verwendung eines Präparats mit verzögerter Freisetzung kann anderen Präparaten vorzuziehen sein, um Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Alle Patientinnen, die in der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt waren, sowie ihre Partner sind an einen Facharzt bzw. eine Fachärztin für Teratologie oder an einen/eine im Bereich der Teratologie erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin zu verweisen, damit er/sie die Schwangerschaft unter dieser Medikamentengabe beurteilt und im Hinblick darauf berät. Um mögliche Anomalien im Bereich des Neuralrohrs oder andere Missbildungen zu überwachen, muss eine spezielle pränatale Überwachung eingeleitet werden. Eine Supplementation mit Folsäure vor der Schwangerschaft könnte das Risiko von Anomalien im Bereich des Neuralrohrs, das bei jeder Schwangerschaft besteht, verringern. Allerdings ergeben die verfügbaren Daten keinen Nachweis für eine präventive Wirkung der Folsäure gegen Missbildungen in Verbindung mit Valproat.

Risiken beim Neugeborenen

In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung der anderen Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über gelegentlich tödliche Fälle von Afibrinogenämie berichtet. Dieses Syndrom muss aber von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.

Folglich sind beim Neugeborenen eine Thrombozytenzählung, eine Plasma-Fibrinogenbestimmung und Gerinnungstests mit Bestimmung der Gerinnungsfaktoren durchzuführen.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, sind Entzugserscheinungen (insbesondere Unruhe, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Zittern, Krämpfe und Ernährungsstörungen) beobachtet worden.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimesters der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren, sind Fälle von Hypoglykämie beobachtet worden.

Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.

Stillzeit

Der Übertritt der Valproinsäure in die Muttermilch beträgt 1-10% des mütterlichen Serumspiegels.

Das Arzneimittel kann pharmakologische Effekte auf den Säugling bewirken. Das Abstillen wird empfohlen.

Orfiril kann aufgrund möglicher Nebenwirkungen die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»).

Die unerwünschten Wirkungen werden in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt, eingeteilt in die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.  Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.

Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.

Über eine Gerinnungsstörung unter Natriumvalproat-Therapie, entsprechend der Willebrand-Krankheit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Kongenitale Missbildungen, Störungen der Entwicklung des Nervensystems (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).

Einzelfälle: Tinnitus.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Pankreatitiden

Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, bei denen unter der Verabreichung von Natriumvalproat/Valproinsäure akute abdominale Schmerzen auftreten, umgehend eine medizinische Untersuchung vorzunehmen (Messung der Pankreasenzyme, andere angemessene Untersuchungen).

Übelkeit/Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Hepatopathien

Erscheinungsbedingungen: Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet, die unter anderem Orfiril erhielten.

Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie, insbesondere in Verbindung mit Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen. Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, Suppl. 1, 175).

Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im Allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.

Auffällige Symptome und Nachweis: Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen, vor allem bei Risikopatienten, zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, (siehe Kapitel «Erscheinungsbedingungen»), in Betracht gezogen werden:

•einerseits allgemeine, nicht-spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,

•anderseits ein Wiederauftreten der epileptischen Anfälle.

Es wird empfohlen, den Patienten – oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie – so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt bzw. die Ärztin konsultiert wird. Dieser bzw. diese wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch- chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.

Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im Besonderen den standardisierten INR-Wert wiederspiegeln. Die Bestätigung eines anormal tiefen INR-Wertes, besonders, wenn dieser von andern biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasenzunahme – siehe auch: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), soll zum Absetzen der Orfiril-Behandlung führen.

Untersuchungen

Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR).

Die Verabreichung von Orfiril kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10'000 bis 30'000/mm3 führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Orfiril-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.

Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme (in 5 bis 10% der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.

Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden.

Häufig: Hyponatriämie.

Selten: Hyperammonämie, Adipositas.

Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und systemische Erkrankungen

Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor.

Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel, Benommenheit.

Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie, Verschlechterung der Konvulsionen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.

Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind.

Zentrale Wirkungen im Sinne einer Benommenheit (im Allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.

Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Diplopie.

Schwangerschaft, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen

Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.

Gelegentlich: Halluzinationen.

Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.

Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz.

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Dysmenorrhöe.

Gelegentlich: Amenorrhöe.

Selten: Unfruchtbarkeit beim Mann, polyzystische Ovarien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.

Gelegentlich: Angioödem, Rash.

Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hämorrhagie.

Gelegentlich: Vaskulitis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch

Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in Verwirrtheitszuständen, einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolischer Azidose, Hypotonie und Kollaps/Kreislaufschock.

Bei massiver Überdosierung kam es zu Todesfällen; die Prognose bei Intoxikationen ist im Allgemeinen aber gut.

Die Symptome können allerdings variieren und bei hohen Plasmaspiegeln wurde über das Auftreten von epileptischen Anfällen berichtet.

Es wurden Fälle von intrakranialen Hypertensionen, verbunden mit einem zerebralen Ödem, beobachtet.

Der Natriumgehalt von Orfiril kann bei Überdosierung zur Hypernatriämie führen.

Folgende Massnahmen sind in stationärer Behandlung zu ergreifen: Magenspülung , sinnvoll bis zu 10–12 Stunden nach der Einnahme, und Herz-/Atmungsüberwachung.

In wenigen, isolierten Fällen wurde Naloxon bereits mit Erfolg eingesetzt.

Bei massiver Überdosierung erwiesen sich Hämodialyse und Hämoperfusion als erfolgreich.

ATC-Code: N03AG01

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Die pharmakologischen Tierversuche bei verschiedenen Arten von experimentell erzeugten Epilepsien (generalisierte und fokale Formen) zeigten bei allen Formen die krampfhemmende Wirkung von Natriumvalproat.

Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Orfiril über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert oder doch wenigstens in Grenzen hält.

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von Natriumvalproat auf die Replikation von HIV-1 gezeigt. Jedoch ist dieser Effekt gering ausgeprägt und in den gesamten Experimenten nicht reproduzierbar. Die klinischen Konsequenzen dieser Beobachtungen bei HIV-1 infizierten Patienten sind nicht bekannt. Bei der Verabreichung von Natriumvalproat an HIV-1 infizierte Patienten müssen diese Daten in die Bewertung der jeweils gemessenen Virusbelastung einbezogen werden.

Absorption

Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Orfiril nahezu 100%.

Im Plasma liegt Orfiril in Form der Valproinsäure vor.

Beim Sirup beginnt die Resorption im Magen.

Die in den Orfiril long Retardkapseln enthaltenen Minitabletten werden im Magen rasch freigesetzt und gelangen unabhängig von der Magenmotilität kontinuierlich in das Duodenum. Damit werden Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.

Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40–100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.

Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10%).

Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10%).

Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:

•Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.

•In mehreren publizierten Arbeiten ist die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt untersucht worden. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.

Nehmen stillende Frauen Orfiril ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10% der Gesamtserumkonzentration).

Die maximale Plasmakonzentration von Valproinsäure wird bei Orfiril Sirup innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Valproinsäure wird bei Orfiril long innerhalb von etwa 9 Stunden nach Einnahme erreicht. Sie ist etwas niedriger als bei unretardierten Darreichungsformen.

Bei Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Orfiril sind etwa 3 bis 4, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.

Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40–100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.

Metabolismus

Der Abbau von Orfiril findet im Wesentlichen in der Leber statt: die Metabolisationswege sind hauptsächlich Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogenen-Gestagenen. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom P450-Systems hin.

Elimination

Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine nur zweimalige Einnahme pro 24 Stunden ermöglicht. Beim vollentwickelten Neugeborenen beträgt die Halbwertszeit noch 20 bis 30 Stunden. Sie nähert sich aber während der Entwicklung vom Kleinkind zum Kind immer rascher den Werten beim Erwachsenen.

Die Ausscheidung von Valproinsäure geschieht im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert, der Grossteil in Form von Metaboliten im Urin erscheint.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei renaler Insuffizienz besteht verminderte Albuminbindung. Man muss also die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure berücksichtigen und die Dosis entsprechend reduzieren. Das Gleiche gilt für Patienten mit Hypoproteinämie.

Bei älteren Patienten wurden Änderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).

Mutagenität

Genotoxizitätsstudien zeigten keine genotoxische Wirkung für Valproat in vitro. Valproat zeigte keine Mutagenität bei Bakterien (Ames-Test) oder in L5178Y-Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (Maus-Lymphom-Test) und induzierte in primärer Rattenhepatozyten-Kultur keine DNA-Reparaturaktivität. In vivo induzierte Valproat nach oraler Gabe keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und keine dominanten letalen Effekte bei Mäusen.

In der Literatur wird jedoch über eine erhöhte Inzidenz von DNA- und Chromosomenschäden (DNA- Strangbrüche, Chromosomen- und Mikronuclei-Aberrationen) bei Nagetieren nach intraperitonealer Valproat-Exposition berichtet. Die Bedeutung dieser bei intraperitonealer Verabreichung gewonnenen Ergebnisse ist jedoch unbekannt.

Bei Patienten mit Valproat-Exposition wurde eine statistisch signifikant höhere Inzidenz von Schwesterchromatid-Austauschen (SCE) beobachtet als bei gesunden Personen ohne Valproat-Exposition. Diese Daten sind jedoch möglicherweise durch Störfaktoren beeinflusst. Zwei publizierte Studien zur Häufigkeit von SCE bei Epilepsiepatienten, die Valproat anwenden, im Vergleich zu unbehandelten Epilepsiepatienten haben gegensätzliche Ergebnisse erbracht. Die biologische Bedeutung vermehrter SCE ist nicht bekannt.

Karzinogenität

Zweijährige Studien zur Karzinogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (je nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchioalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht- karzinogen eingestuft.

Reproduktionstoxizität

Embryofetale und postnatale Entwicklung

Teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) und embryotoxische Effekte sind bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen nachgewiesen worden.

Die publizierte Literatur berichtet über Verhaltensauffälligkeiten bei der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach Exposition gegenüber Valproat in klinisch relevanter Dosierung/Konzentration in utero. Bei Mäusen wurden nach akuter Exposition der ersten Generation in utero Verhaltensveränderungen auch bei der 2. und 3. Generation beobachtet, wobei diese bei der 3. Generation weniger ausgeprägt waren. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.

Fertilität

Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden mit hohen Dosen zeigten eine Verminderung der Spermatogenese und eine testikuläre Atrophie. In Fertilitätsstudien an männlichen Ratten wurden jedoch keine Effekte beobachtet.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Orfiril wird im Urin teilweise in Form von Ketonkörpern ausgeschieden. Dies kann bei Ketonurie-Tests in Ausnahmefällen zu falsch positiven Reaktionen führen.

Haltbarkeit

Nach dem auf dem Behälter mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Lagerungshinweis für Orfiril long: Vor Feuchtigkeit schützen. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar lagern.

Zusätzlich für Orfiril long Retardkapseln: Nach Gebrauch Deckel wieder gut verschliessen. Orfiril long Retardkapseln sind innerhalb von 12 Wochen nach Öffnen zu verbrauchen.

Orfiril Sirup: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und für Kinder unerreichbar lagern. Orfiril Sirup ist innerhalb von 12 Wochen nach Öffnen zu verbrauchen.

Hinweise für die Handhabung

Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Wichtigste Inkompatibilitäten: Es wird empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie Mineralwasser oder ähnliches mit der nicht magensaftresistenten Lösung (Sirup) zusammen einzunehmen.

54268, 55431, 43225 (Swissmedic)

Desitin Pharma GmbH

4410 Liestal

Dezember 2019

Composition Forme galénique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Le valproate est un tératogène entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (voir «Grossesse/Allaitement»).

Assurez-vous que les femmes en âge de procréer remplissent les conditions du programme de prévention des grossesses. La patiente doit être informée en détail des risques associés à l’utilisation de valproate lors de la grossesse.

Le rapport bénéfice/risque du traitement par Orfiril doit être réévalué régulièrement, notamment lorsque la patiente envisage ou débute une grossesse. Veuillez consulter les rubriques «Contre-indications», «Posologie», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement» pour de plus amples informations. 

Principe actif: Natrii valproas.

Excipients:

Minipacks avec mini-comprimés retard: Excipiens pro compresso obducto.

Sirop: Arom.: Vanillinum, Saccharinum natricum, Natrii cyclamas; colorant: E 120; agents conservateurs: E 216, E 218, Excip. ad solutionem.

Gélules retard à 150 mg: colorant: E 132, excipiens pro capsula.

Gélules retard à 300 mg: colorants: E 104, E 132, excipiens pro capsula.

Remarque pour diabétiques

Orfiril sirop contient les édulcorants saccharine sodique et cyclamate sodique. Par ailleurs, la solution est exempte de sucre et d'alcool et convient de ce fait aussi aux diabétiques, sous contrôle médical.

Minipacks (long) avec mini-comprimés retard à 500 mg et 1000 mg de valproate de sodium. Sirop à 300 mg/5 ml (= 1 seringue doseuse) de valproate de sodium.

Gélules retard (long) à 150 mg et 300 mg de valproate de sodium.

Orfiril est principalement et de préférence indiqué en monothérapie dans les formes généralisées d'épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonies, épilepsie photosensible.

Orfiril est également efficace, seul ou en association avec d'autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:

– épilepsies secondaires généralisées (avant tout en cas de syndrome de West et de syndrome de Lennox-Gastaut);

– épilepsies partielles à symptomatologie élémentaire ou complexe (formes psychosensorielles et psychomotrices);

– épilepsies à généralisation secondaire;

– formes mixtes (généralisées et partielles).

Orfiril long

Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires chez les patients adultes, en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium. La poursuite du traitement après un épisode maniaque peut être envisagée chez des patients adultes ayant répondu à l'acide valproïque lors du traitement de la manie aiguë.

Jeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d'inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d'intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle dans le cadre du suivi régulier du traitement.

Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse/Allaitement»).

Produits contenant des œstrogènes

Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation du traitement, ou bien interrompre l'utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).

1)En cas d'épilepsie

Posologie usuelle

La dose journalière se détermine en fonction de l'âge et du poids du patient; il convient cependant de tenir compte des sensibilités individuelles très diverses à l'égard du valproate.

La dose optimale est déterminée d'après la réponse clinique obtenue; outre la surveillance clinique, un dosage plasmatique peut être effectué si les crises ne sont pas contrôlées à satisfaction ou s'il y a suspicion d'effets indésirables.

Monothérapie orale primaire

Les doses journalières moyennes suivantes se sont avérées efficaces:

25 mg/kg chez le nouveau-né et l'enfant,

20 à 25 mg/kg chez l'adolescent,

20 mg/kg chez l'adulte et

15 à 20 mg/kg chez les patients âgés.

Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les 2 à 3 jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d'observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg chez le patient âgé, 20 mg/kg chez l'adulte et l'adolescent et 25 mg/kg chez le nourrisson ou l'enfant. Si l'efficacité clinique s'avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n'est parfois observée qu'après 4 à 6 semaines.

Les doses journalières de plus de 25 mg/kg chez le patient âgé, de plus de 30 mg/kg chez l'adulte et l'adolescent et de plus de 35 mg/kg chez l'enfant et le nourrisson sont rarement nécessaires, notamment en monothérapie.

Lorsque les crises ne sont pas contrôlées avec ces doses, il est possible de continuer à les augmenter; lors de doses journalières dépassant 50 mg/kg, il convient de les répartir en trois doses par jour et de prévoir un contrôle clinique et biologique plus étroit (voir «Mises en garde et précautions»).

Association d'Orfiril avec d'autres antiépileptiques

Lors d'une association avec d'autres antiépileptiques, le valproate de sodium est introduit progressivement comme en monothérapie primaire. La dose journalière moyenne se situe en général au même niveau qu'en monothérapie. Dans certains cas, il s'avère cependant nécessaire de l'augmenter de 5 à 10 mg/kg par rapport à la monothérapie.

Il convient bien entendu de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques utilisés (voir la rubrique «Interactions»).

Remplacement d'un traitement antiépileptique antérieur par Orfiril

Lors du passage progressif d'un traitement par d'autres antiépileptiques à une monothérapie par Orfiril, le processus est le même qu'au début d'une monothérapie primaire par Orfiril. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d'emblée, puis progressivement par paliers pour terminer en 2 à 8 semaines.

2)En cas d'épisodes maniaques associés à des troubles bipolaires

La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Il convient de l'augmenter le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique minimale permettant d'obtenir l'effet clinique désiré.

Un taux de valproate entre 45 µg et 125 µg/ml permet généralement d'obtenir l'effet clinique désiré.

La dose d'entretien recommandée pour le traitement de troubles bipolaires se situe entre 1000 et 2000 mg par jour. Exceptionnellement, la dose peut être augmentée jusqu'à 3000 mg par jour. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique individuelle.

Enfants et adolescents

Chez l'enfant et l'adolescent: l'efficacité et la sécurité d'Orfiril pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.

3)Prophylaxie de récidives d'épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires

La posologie de prévention de récidives correspond à la dose la plus faible qui permet de tenir sous contrôle de manière adéquate les symptômes aigus de manie chez un patient donné.

La dose journalière ne devrait pas dépasser 3000 mg.

Instructions posologiques spéciales

Remarques concernant l'administration d'Orfiril sirop

La dose journalière peut être répartie en 2 à 4 prises. Orfiril sirop devrait être pris pendant ou après les repas avec un peu de liquide.

Avant le premier prélèvement, l'adaptateur en plastique avec la seringue doseuse doit être fixé sur le flacon. À cet effet, tenir le flacon à la verticale.

Pour prélever la dose prescrite d'Orfiril sirop, retourner prudemment le flacon avec la seringue doseuse fixée et tirer lentement le piston de la seringue doseuse vers le bas pour que la seringue doseuse se remplisse de sirop Orfiril. Puis pousser à nouveau à fond le piston pour éliminer les éventuelles grosses bulles d'air susceptibles de se trouver dans la seringue doseuse. Tirer ensuite à nouveau lentement le piston vers le bas jusqu'à ce que la partie renflée du piston arrive exactement au niveau du repère correspondant à la dose prescrite sur la seringue doseuse.

Une seringue doseuse de 5 ml correspond à une dose de 300 mg de valproate de sodium. Les graduations de la seringue doseuse permettent une posologie par paliers de 0,5 ml.

Après chaque utilisation, il convient de nettoyer et de rincer soigneusement la seringue doseuse à l'eau courante. D'autres remarques et illustrations concernant la manipulation de la seringue doseuse figurent dans l'information destinée aux patients.

Remarques concernant l'administration d'Orfiril long gélules retard et mini-comprimés retard

La dose journalière peut être répartie en 1 à 2 prises.

Les gélules retard doivent être avalées sans être croquées, avec suffisamment de liquide (par ex. un verre d'eau). On peut également ouvrir les gélules en tirant sur leurs deux extrémités et mélanger les mini-comprimés qu'elles contiennent dans une boisson (si possible gazeuse) ou un aliment mou (p.ex. du pudding, de la bouillie, un yoghourt ou de la compote). Cette façon de procéder est recommandée en cas de difficultés pour déglutir. Les mini-comprimés ne doivent pas être croqués car cela annulerait leur effet retard.

Les mini-comprimés retard contenus dans les minipacks d'Orfiril long à 500 mg et 1000 mg doivent être pris de la même manière que les gélules retard une fois ouvertes (le mode d'ouverture et d'utilisation est décrit en détail dans l'information destinée aux patients).

Les mini-comprimés retard à libération prolongée d'Orfiril long constituent une forme d'administration adaptée à tous les patients, notamment aux enfants (à partir de l'âge où ils peuvent avaler des aliments mous), aux adultes ayant des difficultés de déglutition et aux personnes âgées.

Orfiril long est une forme galénique à libération prolongée qui diminue les pics de concentration et assure un taux plasmatique plus régulier durant toute la journée.

Des restes non digérés de mini-comprimés peuvent apparaître dans les selles. L'efficacité d'Orfiril n'en est nullement affectée, étant donné qu'au cours du transit intestinal, le principe actif est complètement extrait de la structure (matrice) du comprimé.

Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants:

Traitement de l'épilepsie

-Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

-Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Traitement et prévention des troubles bipolaires

•Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

-Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

-Hépatite aiguë.

-Hépatite chronique.

-Antécédents personnels ou dans l'anamnèse familiale d'hépatites sévères, médicamenteuses notamment.

-Troubles fonctionnels pancréatiques.

-Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d'autres composants du médicament.

-Porphyrie hépatique.

-Diathèse hémorragique.

-Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).

-Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).

Programme de prévention des grossesses

Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero (voir «Grossesse/Allaitement»).

Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants:

Traitement de l'épilepsie

•Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).

•Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).

Traitement et prévention des troubles bipolaires

•Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

•Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Conditions du programme de prévention des grossesses:

Le prescripteur doit s'assurer que:

•la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques,

•le risque de survenue d'une grossesse est évalué chez toutes les patientes,

•la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l'ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate,

•la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin,

•la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré),

•la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement,

•la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d'arrêter la contraception,

•la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse,

•la patiente a reçu la brochure d'informations destinée aux patientes,

•la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe de sérieuses raisons de penser qu'il n'y a aucun risque de grossesse.

Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que:

•la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu,

•les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse.

Jeunes filles

•Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate.

•Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l'ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate.

•Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez ces jeunes filles, et ce, avant l'âge adulte.

Test de grossesse

Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telles qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente a compris son contenu.

Planification de grossesse

Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse/Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.

En cas de grossesse

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d'envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d'évaluation et de conseil (voir «Grossesse/Allaitement»).

Matériel éducationnel

Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d'informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate.

Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.

Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)

Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales (incidence de 10,73% chez les enfants exposés in utero au valproate).

Par ailleurs, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30 à 40%).

Patients présentant un lupus érythémateux disséminé

Bien que le valproate sodique ne provoque que dans de rares cas des manifestations immunologiques, il convient de soigneusement peser le rapport bénéfices/risques en traitant des patients atteints de lupus érythémateux.

Troubles de la fonction hépatique

Il est recommandé de procéder avant le traitement au contrôle analytique et clinique de la fonction hépatique (voir la rubrique «Effets indésirables/troubles hépatobiliaires/hépatopathie: symptômes notables et identification») avec ensuite une surveillance périodique pendant 6 mois, notamment chez les patients à risque (voir la rubrique «Effets indésirables/troubles hépatobiliaires/hépatopathie: conditions de survenue»). C'est principalement en début de traitement que l'on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique détaillé (notamment temps de prothrombine), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l'évolution des paramètres.

Pancréatite

Quelques très rares cas de pancréatite sévère, parfois d'issue fatale, ont été observés. Le risque est particulièrement élevé chez les jeunes enfants, il diminue avec l'âge. Des crises épileptiques sévères, un déficit neurologique ou un traitement par association d'anticonvulsivants peuvent être un facteur de risque. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite augmente le risque d'issue fatale.

Il est nécessaire de procéder très rapidement à l'examen médical des patients chez lesquels surviennent des douleurs abdominales aiguës. En cas de pancréatite, le traitement par le valproate doit être arrêté.

Enfants et adolescents

Chez les enfants de moins de 3 ans, il est recommandé de n'utiliser Orfiril qu'en monothérapie après avoir évalué, chez les patients de cette tranche d'âge, le rapport entre le bénéfice thérapeutique et le risque d'être atteint d'une hépatopathie ou d'une pancréatite.

Chez tous les patients, par précaution en raison du risque d'hépatotoxicité, l'administration concomitante de dérivés salicyliques doit être évitée.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux ou atteints d'hypoprotéinémie, il convient de prendre en compte la concentration sérique plus élevée de valproate libre et de diminuer la posologie en conséquence.

Examen hématologique

Avant le début du traitement, avant une intervention chirurgicale, ainsi qu'en cas d'hématomes ou de saignements spontanés, il est recommandé de procéder à un examen hématologique (hématogramme avec thrombocytes, temps de saignement et bilan d'hémostase) (voir «Effets indésirables/troubles du système sanguin et lymphatique»).

Les patients avec antécédents de lésion médullaire sont à surveiller de près.

Trouble du cycle de l'urée

Si l'on suspecte un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, il y a lieu de procéder avant le traitement à une exploration métabolique, car il existe sous valproate un risque d'hyperammoniémie (voir «Contre-indications»).

Le patient doit être informé dès l'instauration du traitement quant au risque de prise de poids, et des mesures appropriées doivent être prises pour diminuer le surpoids (voir «Effets indésirables/Troubles métaboliques et alimentaires»).

Déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II

Les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise d'Orfiril.

Produits contenant des œstrogènes

Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation du traitement, ou bien interrompre l'utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été signalés chez des patients sous traitement antiépileptique pour diverses indications. Une méta-analyse d'essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce phénomène est inconnu.

Il s'agit dès lors de surveiller les signes d'idées et de comportements suicidaires et d'envisager un traitement approprié. Il faut aviser les patients (et le personnel de soins) qu'il y a lieu de rechercher immédiatement un conseil médical lors de la survenue d'idées ou de comportements suicidaires.

Incidence du traitement de longue durée sur le métabolisme osseux

Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu'à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue période. Le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est toutefois pas connu (voir «Effets indésirables»).

Carbapénèmes

L'utilisation concomitante de carbapénèmes et d'Orfiril n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).

Aggravation des convulsions

Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l'état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique «Effets indésirables»).

Alcool

La consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement par Orfiril.

Effets du valproate sur d'autres médicaments

L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Pour les effets métaboliques pouvant être attendus, consulter les schémas appropriés.

Les interactions suivantes sont d'une importance particulière:

Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines

Orfiril peut potentialiser les effets d'autres neuropsychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines, ce qui impose une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie.

Lithium

Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré qu' Orfiril n'a aucun effet sur les taux sériques de lithium.

Phénobarbital

Orfiril augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital du fait de l'inhibition du catabolisme hépatique, ce qui entraîne une sédation, principalement chez l'enfant. Il est recommandé d'assurer une surveillance clinique dans les 15 premiers jours du traitement associé. En cas de survenue d'une sédation, il convient de diminuer immédiatement la posologie du phénobarbital et, si nécessaire, de doser les taux plasmatiques de phénobarbital.

Primidone

Orfiril augmente le taux plasmatique de primidone, intensifiant ainsi les effets secondaires (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont préconisées, notamment au début de cette association thérapeutique.

Phénytoïne

Orfiril diminue le taux plasmatique total de phénytoïne. Il provoque avant tout une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne, ce qui peut entraîner des signes de surdosage (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).

Une surveillance clinique est recommandée. En cas de dosage plasmatique de la phénytoïne, c'est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.

Carbamazépine

Une toxicité clinique a été rapportée en cas d'association de valproate sodique/d'acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate sodique/l'acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.

Lamotrigine

Orfiril entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d'élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé lors de l'arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.

Zidovudine

Le valproate de sodium/l'acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, renforçant ainsi le risque de toxicité de cette dernière.

Felbamate

Orfiril peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu'à 16%.

Olanzapine

L'acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'olanzapine.

Rufinamide

L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l'enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.

Quétiapine

L'association de valproate de sodium/d'acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.

Propofol

L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.

Nimodipine

L'association de la nimodipine avec l'acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.

Effets d'autres médicaments sur l'acide valproïque

•Antiépileptiques: les antiépileptiques à effet d'induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l'acide valproïque. En cas d'association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.

L'association du felbamate et de l'acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.

La concentration en métabolites de l'acide valproïque peut être augmentée en cas d'administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être activement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.

•Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l'acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L'association de ces deux substances comporte donc le risque d'apparition de crises épileptiques.

•Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l'administration simultanée d'Orfiril et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p.ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque libre.

•Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine peut entraîner l'augmentation du taux sérique d'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).

•Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.

En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).

Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.

•Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d'acide valproïque dans le sang et une absence d'effet thérapeutique. L'administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.

•Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d'administration concomitante.

•Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d'administration concomitante.

•Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

Autres interactions

Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l'alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l'acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).

N'exerçant d'ordinaire pas d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas le taux sanguin total des estrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas non plus la concentration sanguine totale des antagonistes de la vitamine K.

Le valproate de sodium peut en revanche entraîner l'accroissement de la fraction plasmatique libre de la warfarine car il déplace compétitivement celle-ci de ses sites de fixation albuminique. Lors d'un traitement par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance particulièrement rigoureuse du taux de prothrombine s'impose.

L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Il convient de surveiller étroitement les patients traités par ces deux médicaments quant à la survenue de signes et symptômes d'une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.

Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.

Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.

 

Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.

Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Tératogénicité et effets sur le développement

Il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire chez differentes les espèces animales ainsi que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).

Risque d'une exposition au valproate pendant la grossesse

Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu'une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu'une monothérapie par le valproate seul.

L'expérimentation animale indique un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin et le singe (voir «Données précliniques»)..

L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou une toxicité directe sur la fonction auditive.

Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (IC à 95%: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2 à 3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque n'a pu être établie.

Les données disponibles montrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité.

Troubles du développement après exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)

Les données montrent que l'exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n'existe aucun risque n'a pu être établie d'après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.

Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement (retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire).

Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.

Les données concernant les effets à long terme sont limitées.

Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l'autisme (environ 3 fois plus) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la populationnon exposée de l'étude.

Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1.5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l'étude.

Produits contenant des œstrogènes

Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation du traitement, ou bien interrompre l'utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).

Si une grossesse est envisagée

Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contre-indiqué pendant la grossesse.

Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d'envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voire fatales, pour la mère et l'enfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l'épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d'éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d'évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations. Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.

Risques pour le nouveau-né

Dans quelques cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate de sodium/l'acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Quelques cas mortels d'afibrinogénémie ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoquée par le phénobarbital et des inducteurs enzymatiques.

Par conséquent, il convient de réaliser chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène plasmatique et un test de coagulation accompagné d'un dosage des facteurs de coagulation.

Des symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l'acide valproïque durant le dernier trimestre de sa grossesse.

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate pendant le troisième trimestre de grossesse.

Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.

Fécondité

Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Allaitement

Le passage de l'acide valproïque dans le lait maternel représente 1 à 10% du taux sérique maternel.

Le médicament peut avoir des effets pharmacologiques sur le nourrisson. Un sevrage est par conséquent conseillé.

En raison de ses effets secondaires éventuels, Orfiril peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Le patient doit être informé quant au risque de somnolence, notamment lors de l'administration d'anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).

En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, thrombocytopénie.

Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.

Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand de type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: surdité (parfois irréversible).

Fréquence inconnue: acouphènes.

Affections endocriniennes

Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).

Rares: hypothyroïdisme.

Affections gastro-intestinales

Pancréatites

Occasionnels: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.

Nausées/troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausées.

Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive d'Orfiril et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: œdème périphérique non graves, hypothermie.

Affections hépatobiliaires

Hépatopathies

Conditions de survenue: Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Orfiril.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).

Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs et détection: le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.

En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:

•d'une part, des symptômes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

•d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril.

Investigations

Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).

L'administration d'Orfiril peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.

Rares: carence en biotine/biotinidase.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.

La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement.

Fréquents: hyponatrémie.

Rares: hyperammoniémie, obésité.

Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).

Troubles musculo-squelettiques et systémiques

Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rares: syndrome myélodysplasique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: tremblement.

Fréquents: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, vertiges, étourdissement.

Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.

Quelques cas d'hyperactivité ou d'irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l'enfant.

Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.

Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.

Affections oculaires

Fréquence inconnue: diplopie.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).

Affections psychiatriques

Fréquents: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.

Occasionnels: hallucinations.

Rares: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.

Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: incontinence urinaire.

Occasionnels: insuffisance rénale.

Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: dysménorrhées.

Occasionnels: aménorrhées.

Rares: stérilité masculine, ovaires polykystiques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: épanchement pleural.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.

Occasionnels: angio-œdème, rash.

Rares: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).

Affections vasculaires

Fréquents: hémorragie.

Occasionnels: vascularites.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Le tableau clinique d'une intoxication aiguë majeure se manifeste d'ordinaire par des états confusionnels, un coma plus ou moins profond avec diminution du tonus musculaire, hyporéflexie, myosis, dépression de la respiration autonome, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.

Des décès ont été enregistrés en cas de surdosage massif; toutefois, le pronostic en cas d'intoxications est généralement favorable.

Les symptômes peuvent toutefois varier, et en cas de concentrations plasmatiques élevées, des crises épileptiques ont été rapportées.

Des cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été observés.

La présence de sodium dans la composition d'Orfiril peut entraîner une hypernatrémie lors d'un surdosage.

Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier: lavage d'estomac, judicieuse jusqu'à 10-12 heures après le surdosage, et surveillance cardio-respiratoire.

Dans de rares cas isolés, la naloxone a déjà été utilisée avec succès.

En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion se sont avérées utiles.

Code ATC: N03AG01

Mécanisme d'action / pharmacodynamique

L'expérimentation pharmacologique animale de divers types d'épilepsie artificiellement induits (formes généralisées et focales) a révélé que le valproate exerce un effet anticonvulsif dans toutes les formes de la maladie.

Il en va de même en médecine humaine, où l'effet antiépileptique a été démontré dans les formes d'épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril agit-il en renforçant l'activité GABAergique qui empêche la diffusion de la décharge ou du moins la maintient dans certaines limites.

Dans certaines études in vitro, un effet stimulateur du valproate sodique sur la réplication du VIH-1 est apparu. Mais cet effet est faible et non reproductible dans toutes les études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l'administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l'on mesure.

Absorption

La biodisponibilité plasmatique des formes orales d'Orfiril atteint presque 100%.

Dans le plasma, Orfiril se trouve sous forme d'acide valproïque.

Dans le cas du sirop, l'absorption commence dans l'estomac.

Les mini-comprimés contenus dans les gélules retard d'Orfiril long sont rapidement libérés dans l'estomac et parviennent dans le duodénum de manière continue, indépendamment de la motilité gastrique. Les pics de concentration plasmatiques sont ainsi évités et les taux thérapeutiques de valproate persistent plus longtemps.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide valproïque se limite pour l'essentiel au sang et au liquide extracellulaire à échange rapide.

La liaison de l'acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et donc dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15% de l'acide valproïque sont en général sous forme libre.

Le taux d'acide valproïque dans le liquide céphalorachidien atteint presque celui de la fraction plasmatique libre (env. 10%).

L'acide valproïque peut être dialysé, mais la fraction dialysable est très limitée (env. 10%) en raison de la liaison de la substance à l'albumine.

Transfert placentaire (voir la section «Grossesse»)

Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l'homme:

•Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.

•Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.

Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).

La concentration plasmatique maximale d'acide valproïque est atteinte dans les 2 heures après l'administration d'Orfiril sirop. Elle est atteinte environ dans les 9 heures après la prise d'Orfiril long et se situe légèrement en dessous de la concentration obtenue lors de l'utilisation d'une forme galénique non-retard.

Au début d'un traitement à long terme (administration orale), il faut environ 3 à 4 jours, plus dans certains cas, pour atteindre un plateau «stable» de la concentration sérique d'acide valproïque.

La fourchette thérapeutique de la concentration du principe actif se situe le plus souvent entre 40 et 100 µg/ml (278-694 µmol/l) d'acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d'acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.

Métabolisme

L'acide valproïque est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n'accélère ni sa propre biotransformation ni celle d'autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l'absence d'effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.

Élimination

Lors d'un traitement prolongé, la demi-vie plasmatique de l'acide valproïque chez l'adulte est de 10,6 heures en moyenne (mais peut varier de 5 à 20 heures), ce qui permet une administration en 2 prises seulement par 24 heures. Chez le nouveau-né complètement développé, la demi-vie est encore de 20 à 30 heures. Entre la petite enfance et l'enfance, elle se rapproche cependant toujours plus rapidement des valeurs observées chez l'adulte.

L'élimination de l'acide valproïque s'effectue principalement par voie rénale, seule une petite partie apparaît sous forme inchangée dans les urines, la majeure partie sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

En cas d'insuffisance rénale, la liaison à l'albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l'augmentation de la fraction plasmatique libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence. Il en va de même chez les patients atteints d'hypoprotéinémie.

Chez les patients âgés, des modifications de paramètres pharmacocinétiques ont été constatées qui sont toutefois peu significatives; la posologie doit donc s'orienter sur la réponse clinique du patient (contrôle des crises).

Mutagénicité

Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro. Le valproate n'était pas mutagène chez les bactéries (test d'Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n'a pas induit d'activité réparatrice de l'ADN dans la culture primaire d'hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d'effets létaux dominants chez la souris. Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l'ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d'ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d'administration intrapéritonéale est inconnue.

Il a été observé une incidence statistiquement significative plus élevée de l'échange de chromatide sœur (ECS) chez les patients exposés au valproate que chez les sujets sains non exposés au valproate. Toutefois, ces données peuvent avoir été influencées par des facteurs confondants. Deux études publiées portant sur la fréquence de l'ECS chez des patients épileptiques traités par le valproate par rapport à des patients épileptiques non traités ont donné des résultats contradictoires. La signification biologique d'une augmentation de la fréquence des ECS n'est pas connue.

Carcinogénicité

Des études de cancérogénicité d'une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d'environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l'étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

Développement embryo-fœtal et post-natal

Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat,  le lapin et le singe.

Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2ème et 3ème générations, bien que moins prononcés chez la 3ème génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

Fertilité

Des études de toxicité chronique chez le rat et le chien avec des doses élevées ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Aucun effet n'a cependant été constaté lors d'études de fertilité chez le rat mâle.

Influence sur des méthodes de diagnostic

Orfiril est éliminé dans l'urine en partie sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des réactions faussement positives du test des cétones.

Stabilité

Ne pas utiliser au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu'au» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Stockage d'Orfiril long: conserver à l'abri de l'humidité, à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

En outre, pour Orfiril long gélules retard: bien refermer le couvercle après emploi. Les gélules retard d'Orfiril long doivent être utilisées dans un délai de 12 semaines après ouverture.

Orfiril sirop: conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants. Orfiril sirop doit être utilisé dans un délai de 12 semaines après ouverture.

Remarques concernant la manipulation

Voir «Instructions posologiques spéciales» dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Principale incompatibilité: Il est recommandé de ne pas absorber de boissons gazeuses, telles qu'eau minérale et autres, en même temps que la solution (sirop) ne résistant pas au suc gastrique.

54268, 55431, 43225 (Swissmedic)

Desitin Pharma Sàrl

4410 Liestal

Décembre 2019

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