Alendron D3 Mepha week 70/2800 tablets 12 pcs

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Qu'est-ce que l’Alendron D3-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Alendron D3-Mepha contient de l'alendronate, une substance appelée bisphosphonate, ainsi que de la vitamine D. Il stoppe la diminution de la masse osseuse (ostéoporose) apparaissant chez les femmes après la ménopause ainsi que chez les hommes. Alendron D3-Mepha favorise la reconstruction de l'os, contribuant ainsi à protéger les os contre les fractures, et assure l'approvisionnement en vitamine D. Alendron D3-Mepha contient une ration hebdomadaire de vitamine D.

Alendron D3-Mepha est disponible uniquement sur ordonnance médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Qu'est-ce que l'ostéoporose et pourquoi faut-il la traiter?

L'ostéoporose est un amincissement et un affaiblissement des os, comme on les observe souvent chez la femme après la ménopause mais également chez l'homme.

A son stade précoce, l'ostéoporose ne se manifeste habituellement pas sous forme de symptômes. Si on ne la traite pas, des fractures des os peuvent apparaître. Bien que les fractures soient normalement douloureuses, des fractures des vertèbres peuvent passer inaperçues jusqu'à ce qu'elles soient découvertes en raison d'une diminution de la taille corporelle.

Les fractures osseuses peuvent apparaître durant des activités quotidiennes normales, par exemple lorsqu'on se lève ou lorsqu'on fait un léger effort qui ne provoquerait pas de fracture sur un os normal. Les fractures apparaissent habituellement sur la hanche, la colonne vertébrale ou le poignet, et peuvent provoquer non seulement des douleurs mais également d'importantes déformations (comme une position fortement voûtée due à une déformation de la colonne vertébrale) et des handicaps (perte de la mobilité).

L'ostéoporose chez la femme après la ménopause

La ménopause apparaît après une ablation des ovaires ou lorsque ceux-ci cessent de produire l'hormone féminine estrogène. Après la ménopause, la résorption des os est plus rapide que leur formation, de sorte que la masse osseuse diminue et que les os s'affaiblissent. Plus la ménopause chez une femme est précoce, plus le risque d'ostéoporose est élevé.

Ostéoporose chez les hommes

Il existe plusieurs facteurs susceptibles d'entraîner une ostéoporose chez les hommes.

Que faut-il savoir au sujet de la vitamine D?

La vitamine D est un nutriment essentiel à la vie, nécessaire pour l'absorption de calcium et des os sains. La source principale est le rayonnement solaire en été, qui entraîne la formation de vitamine D dans la peau. L'habillement ou la protection solaire peuvent empêcher une exposition suffisante de la peau au rayonnement solaire. En outre, avec l'âge, la peau perd sa capacité de former de la vitamine D. Seuls de très rares aliments sont des sources naturelles de vitamine D.

Un déficit en vitamine D entraîne une insuffisance en termes d'absorption de calcium et un faible taux de phosphate (substance minérale nécessaire à la formation des os). Même si vous avez une alimentation riche en calcium ou si vous prenez des compléments de calcium, l'organisme ne peut pas absorber correctement le calcium s'il ne dispose pas de suffisamment de vitamine D. Un déficit en vitamine D peut entraîner une diminution de la masse osseuse et ostéoporose (perte osseuse) et un déficit sévère en vitamine D peut provoquer une faiblesse musculaire, qui entraîne à son tour des chutes et un risque plus élevé de fractures.

Comment peut-on traiter l'ostéoporose?

En plus d'Alendron D3-Mepha, votre médecin peut également vous recommander une ou plusieurs modifications concernant vos habitudes de vie:

Sport: demandez conseil à votre médecin avant de débuter un programme sportif, car certaines formes de sport sont plutôt risquées en cas d'ostéoporose.

Alimentation: veillez à avoir une alimentation équilibrée. Votre médecin peut vous fournir des recommandations quant à une modification de votre alimentation ou à la manière de compléter votre régime.

Pourquoi un traitement continu est-il important?

Un traitement à long terme est important afin d'éviter une progression de la diminution de la masse osseuse, de permettre à l'os de se reformer, d'atténuer ainsi le risque de fractures osseuses et d'assurer l'approvisionnement en vitamine D. Par conséquent, il est important de vous conformer aux instructions de votre médecin en ce qui concerne la prise d'Alendron D3-Mepha.

Quand Alendron D3-Mepha ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Alendron D3-Mepha si vous présentez une hypersensibilité (allergie) vis-à-vis de l'un de ses composants.

En outre, vous ne devez pas prendre Alendron D3-Mepha

• si vous présentez certains troubles de l'oesophage,
• si vous n'êtes pas en mesure de rester debout, rester assis ou marcher durant 30 minutes au moins après la prise d'Alendron D3-Mepha,
• si vous souffrez d'une inflammation aiguë du tractus gastro-intestinal,
• si votre médecin vous a dit que votre taux sanguin de calcium est actuellement bas,
• si vous souffrez d'une assimilation défectueuse des sels minéraux par le squelette,
• si vous souffrez d'insuffisance rénale sévère,
• si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

L'emploi et la sécurité d'Alendron D3-Mepha chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiés à ce jour. Alendron D3-Mepha ne convient pas aux enfants et aux adolescents et ne doit pas être administré à des enfants ou à des adolescents.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d’Alendron D3-Mepha?

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien de tous les problèmes médicaux et odontologiques dont vous souffrez actuellement ou avez souffert dans le passé, y compris des troubles rénaux connus, ainsi que des allergies et si vous fumez ou si vous avez fumé dans le passé. Si vous présentez des problèmes de déglutition ou si vous souffrez régulièrement de problèmes digestifs sévères, informez-en votre médecin avant de prendre Alendron D3-Mepha.

Les aliments et les boissons (à l'exception de l'eau du robinet) ainsi que d'autres médicaments consommés en l'espace de 30 minutes après la prise d'Alendron D3-Mepha diminuent l'efficacité d'Alendron D3-Mepha, car ils empêchent l'absorption de l'alendronate par le corps. Cela concerne en particulier les antiacides (médicaments contre les brûlures gastriques comme Alucol, Gelusil, Rennie, Ulcogant), les suppléments de calcium et les vitamines (voir également «Comment utiliser Alendron D3-Mepha Comprimés hebdomadaires?»).

Veuillez toujours informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez actuellement ou comptez prendre (en particulier les analogues de la vitamine D, comme le Rocaltrol®), également de ceux que vous vous procurez sans ordonnance médicale.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique ou
• vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!).

Lors de la prise d'Alendron D3-Mepha, des effets indésirables, qui peuvent affecter l'aptitude à la conduite et les capacités à utiliser des machines, ont été rapportés. La réaction à Alendron D3-Mepha peut varier d'un sujet à l'autre (voir «Quels effets secondaires Alendron D3-Mepha peut-il provoquer?»).

Alendron D3-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Ne prenez pas Alendron D3-Mepha si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Comment utiliser Alendron D3-Mepha Comprimés hebdomadaires?

Pour profiter pleinement d'Alendron D3-Mepha et empêcher une irritation de l'oesophage, vous devez tenir compte des points suivants:

• Choisissez le jour de semaine qui vous convient le mieux. Prenez un comprimé hebdomadaire d'Alendron D3-Mepha chaque semaine, le jour que vous avez choisi.
• Avalez votre comprimé hebdomadaire d'Alendron D3-Mepha le matin après le lever, à jeun, avec une quantité suffisante d'eau du robinet (2 dl). D'autres boissons comme l'eau minérale, le jus de fruits, le thé ou le café peuvent diminuer l'effet.
• Le comprimé ne peut pas être sucé ou mâché.
• Il est important de prendre Alendron D3-Mepha avec de l'eau du robinet et non avec de l'eau minérale. Si l'eau du robinet n'est pas potable (p.ex. en voyage), il convient d'utiliser de l'eau pauvre en calcium (moins de 100 mg de calcium par litre), sans gaz carbonique.
• Après la prise d'Alendron D3-Mepha, restez durant 30 minutes au moins en position verticale (assise, debout ou en marchant), et ne vous recouchez pas jusqu'à la première prise de nourriture. Le comprimé d'Alendron D3-Mepha atteint ainsi rapidement l'estomac et peut déployer son effet de manière optimale. Cela empêche en outre une irritation de l'oesophage. Pour cette raison, vous ne devez en aucun cas prendre Alendron D3-Mepha avant le lever ou avant d'aller vous coucher.
• Durant les 30 minutes qui suivent la prise d'Alendron D3-Mepha, ne prenez aucun aliment, aucune boisson ni aucun autre médicament (y compris antiacides, suppléments de calcium et vitamines). L'eau normale du robinet est permise. Alendron D3-Mepha n'agit que s'il est pris l'estomac vide, avec de l'eau.
• Si des troubles ou des douleurs apparaissent lors de la déglutition ou des douleurs de poitrine, ou si des brûlures gastriques apparaissent ou s'aggravent, arrêtez de prendre Alendron D3-Mepha et prévenez votre médecin.
• Si vous avez oublié une fois de prendre un comprimé, attendez jusqu'au matin suivant et prenez un comprimé. Ne prenez jamais deux comprimés le même jour. Prenez le prochain comprimé hebdomadaire comme d'habitude, le jour de semaine que vous avez choisi initialement.
• Il est important que vous preniez Alendron D3-Mepha aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit. Comme on ne sait pas combien de temps vous devez prendre Alendron D3-Mepha, vous devez discuter périodiquement la nécessité de continuer à prendre ce médicament avec votre médecin pour décider si Alendron D3-Mepha est toujours bon pour vous.
• Si toutefois vous prenez trop de comprimés: buvez un verre entier de lait et consultez immédiatement votre médecin. N'essayez pas de vomir et ne vous couchez pas.

Ne changez pas le dosage prescrit de votre propre chef. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Alendron D3-Mepha peut-il provoquer?

Chez quelques patients, des troubles gastro-intestinaux (p.ex. douleurs gastriques, douleurs abdominales, troubles digestifs, constipation, sensation de réplétion gastrique, diarrhée, flatulences, troubles de la déglutition, nausées, vomissements, selles noires ou/et sanglantes) peuvent apparaître. Des troubles digestifs sévères, comme une irritation ou des ulcérations de l'oesophage, peuvent apparaître, et ceux-ci peuvent à leur tour provoquer des douleurs thoraciques, des brûlures gastriques, des troubles de la déglutition ou des douleurs lors de la déglutition. Cela peut arriver notamment si les patientes ou les patients prennent le comprimé hebdomadaire d'Alendron D3-Mepha avec moins de 2 dl d'eau du robinet et/ou si elles/ils se couchent en l'espace de moins de 30 minutes après la prise ou avant la consommation du premier repas. Une telle irritation peut se renforcer si le traitement par Alendron D3-Mepha est poursuivi malgré l'apparition des symptômes.

Des céphalées, des douleurs osseuses, musculaires et/ou articulaires, qui ne sont que rarement sévères, peuvent se manifester. Les patients qui constatent des douleurs osseuses, musculaires et/ou articulaires sévères doivent en informer leur médecin. Chez la plupart des patients, les symptômes disparaissent après l'arrêt du médicament. Des gonflements articulaires ou des mains et des pieds enflés peuvent également rarement apparaître. Des symptômes pseudo-grippaux transitoires (dans de rares cas accompagnés de fièvre), typiquement au début du traitement, sont apparus. Des démangeaisons, des douleurs oculaires, des inflammations des yeux, des douleurs des oreilles ou une éruption cutanée, parfois aggravées par la lumière solaire, ont été observées dans de rares cas. Des chutes des cheveux ont été rapportées. Des réactions cutanées sévères peuvent apparaître dans de rares cas. Des réactions allergiques, comme l'urticaire ou une enflure du visage, des lèvres, de la langue et/ou du pharynx, susceptibles de provoquer des problèmes respiratoires ou de la déglutition, peuvent apparaître dans de rares cas. Des vertiges ou une altération du goût peuvent apparaître. Des ulcères gastriques (dont quelques-unes peuvent être sévères) sont apparues dans de rares cas. Des ulcères de la bouche peuvent apparaître lorsque le comprimé est mâché ou sucé.

Dans de rares cas, une cicatrisation retardée ou des infections de la mâchoire ont été constatées après des extractions dentaires.

Des cas de fractures du fémur sans exposition à un effort violent ont été rapportés. Veuillez contacter votre médecin, si vous remarquez des nouvelles douleurs ou des douleurs inhabituelles de la hanche ou de cuisse.

Veuillez immédiatement informer votre médecin ou votre pharmacien si vous constatez l'un de ces effets secondaires ou tout autre symptôme inhabituel.

A quoi faut-il encore faire attention?

Conserver Alendron D3-Mepha Comprimés hebdomadaires dans l'emballage d'origine, à une température ne dépassant pas 25 °C.

Tenir hors de portée des enfants. Tenir à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver les comprimés dans le blister d'origine jusqu'au moment de la prise.

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Alendron D3-Mepha Comprimés hebdomadaires?

Le comprimé hebdomadaire d'Alendron D3-Mepha contient comme principe actif 70 mg d'alendronate (sous forme d'alendronate sodique) ainsi que de la vitamine D3 (2800 UI) ou 70 mg d'alendronate (sous forme d'alendronate sodique) ainsi que de la vitamine D3 (5600 UI) et des excipients pour la fabrication des comprimés.

Numéro d'autorisation

65131 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Alendron D3-Mepha Comprimés hebdomadaires? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, uniquement sur ordonnance médicale.

Alendron D3-Mepha Comprimés hebdomadaires: emballages de 4 et 12 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2015 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 2.2

OOMed

Che cos'è l'Alendron D3-Mepha e quando si usa?

L'Alendron D3-Mepha contiene alendronato, un cosiddetto bifosfonato, e vitamina D. Inibisce la comparsa dell'osteoporosi (rarefazione ossea) nelle donne dopo la menopausa (climaterio) e anche negli uomini. L'Alendron D3-Mepha favorisce la ricostruzione delle ossa e contribuisce a renderle meno fragili, inoltre assicura l'apporto di vitamina D. L'Alendron D3-Mepha contiene una razione settimanale di vitamina D.

L'Alendron D3-Mepha è ottenibile esclusivamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Cos'è l'osteoporosi e perché dev'essere trattata?

Per osteoporosi si intende la rarefazione e l'indebolimento delle ossa che vengono osservati spesso nelle donne dopo la menopausa, ma anche negli uomini.

Allo stadio iniziale l'osteoporosi normalmente è asintomatica. Se non viene trattata, si possono verificare delle fratture. Sebbene normalmente le fratture siano dolorose, le fratture della colonna vertebrale possono anche passare inosservate ed essere scoperte attraverso una diminuzione della statura.

Le fratture ossee possono verificarsi durante le normali attività giornaliere, come p. es. quando ci si alza o in caso di leggere sollecitazioni, che in un osso sano non provocherebbero alcuna frattura. Solitamente le fratture si verificano all'anca, alla colonna vertebrale o al polso e possono cagionare non solo dolori ma anche importanti deformazioni (come una postura fortemente curva a causa di una deformazione della colonna vertebrale) e invalidità (perdita della mobilità).

L'osteoporosi nelle donne dopo la menopausa

La menopausa inizia dopo l'asportazione delle ovaie oppure quando esse cessano la produzione dell'ormone femminile estrogeno. Dopo la menopausa il tessuto osseo viene distrutto più velocemente rispetto alla sua formazione, per cui ne risulta una diminuzione della massa ossea e un indebolimento delle ossa. Più l'insorgenza della menopausa è precoce, maggiore è il rischio di osteoporosi.

L'osteoporosi negli uomini

Ci sono diversi fattori che possono determinare l'osteoporosi nell'uomo.

Cosa c'è da sapere sulla vitamina D?

La vitamina D è una sostanza nutritiva di importanza vitale, necessaria per assorbire il calcio e mantenere le ossa sane. La sua fonte principale è la luce solare estiva, che porta alla formazione di vitamina D nella pelle. L'abbigliamento o le creme solari possono impedire una sufficiente esposizione alla luce solare. Inoltre, con l'età la pelle perde la capacità di formare vitamina D. Solo pochi alimenti sono fonti naturali di vitamina D.

La carenza di vitamina D porta ad un insufficiente assorbimento di calcio e a bassi livelli di fosfati (sostanze minerali necessarie per la formazione dell'osso) nel sangue. Anche se lei assume cibi ricchi di calcio oppure integratori di calcio, l'organismo non è in grado di assorbire correttamente il calcio se non ha a disposizione vitamina D a sufficienza. Una scarsità di vitamina D può portare ad una diminuzione della massa ossea e all'osteoporosi (perdita di massa ossea), mentre una grave carenza di vitamina D può causare debolezza muscolare, che a sua volta porta a cadute e quindi eleva il rischio di fratture.

Come si può trattare l'osteoporosi?

Oltre all'Alendron D3-Mepha il suo medico le potrà suggerire una o più modifiche delle sue abitudini di vita.

Sport: si consulti con il suo medico prima di intraprendere qualsiasi programma di allenamento, perché in caso di osteoporosi manifesta determinate discipline sportive sono rischiose.

Alimentazione: abbia cura di un'alimentazione equilibrata. Il suo medico potrà darle consigli sul come cambiare o integrare la sua dieta.

Perché è importante un trattamento continuo?

Il trattamento a lungo termine è importante per impedire un'ulteriore diminuzione della massa ossea, per favorire la riformazione dell'osso e, di conseguenza, per ridurre il rischio di fratture ossee, nonché per assicurare l'apporto di vitamina D.

È quindi importante che lei segua le istruzioni del suo medico riguardanti l'assunzione dell'Alendron D3-Mepha.

Quando non si può assumere l'Alendron D3-Mepha?

Non assuma l'Alendron D3-Mepha se presenta reazioni di ipersensibilità (allergiche) ad uno qualsiasi dei suoi costituenti.

Non può assumere l'Alendron D3-Mepha anche se

• soffre di determinati disturbi all'esofago,
• non è in grado di rimanere in posizione eretta, star seduto o camminare per almeno 30 minuti dopo l'assunzione dell'Alendron D3-Mepha,
• soffre di un'infiammazione acuta del tratto gastrointestinale,
• il suo medico l'ha informata che attualmente il suo tasso sanguigno del calcio è basso,
• soffre di un'integrazione insufficiente dei sali minerali nello scheletro,
• soffre di una grave insufficienza renale,
• è incinta o allatta.

L'uso e la sicurezza dell'Alendron D3-Mepha nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni) finora non sono stati esaminati. L'Alendron D3-Mepha non è indicato per i bambini e gli adolescenti e non glielo si puòsomministrare.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione dell'Alendron D3-Mepha?

Comunichi al suo medico o al suo farmacista tutti i problemi di salute e dentistici di cui soffre al momento o di cui ha sofferto in precedenza, compresi i disturbi renali è a conoscenza così come le allergie, oppure se fuma o se ha fumato in passato. Prima di assumere Alendron D3-Mepha informi il suo medico se presenta difficoltà di deglutizione oppure se soffre regolarmente di gravi problemi digestivi. Alimenti e bevande (esclusa l'acqua del rubinetto) e altri medicamenti che vengono assunti nei 30 minuti successivi all'assunzione dell'Alendron D3-Mepha diminuiscono l'efficacia dell'Alendron D3-Mepha perché impediscono l'assorbimento dell'alendronato nell'organismoo. Questo vale in particolare per gli antiacidi (medicamenti contro il bruciore di stomaco come per es. Alucol, Gelusil, Rennie, Ulcogant), gli integratori di calcio e le vitamine (vedi anche «Come usare la compressa settimanale Alendron D3-Mepha?»).

Informi sempre il suo medico di tutti i medicamenti che sta assumendo oppure ha intenzione di assumere (in particolare analoghi della vitamina D, come il Rocaltrol), anche di quelli che si possono ottenere senza ricetta medica.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffra di altre malattie,
• soffra di allergie o
• assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Durante l'uso dell'Alendron D3-Mepha sono stati osservati effetti collaterali che possono ridurre la capacità di condurre veicoli o la capacità di utilizzare macchine. La reazione all'Alendron D3-Mepha può essere diversa da persona a persona (vedere «Quali effetti collaterali può avere l'Alendron D3-Mepha?»).

Si può assumere l'Alendron D3-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

Non assuma l'Alendron D3-Mepha se è incinta oppure allatta.

Come usare la compressa settimanale Alendron D3-Mepha?

Per poter approfittare completamente dell'efficacia dell'Alendron D3-Mepha e impedire un'irritazione dell'esofago deve prestare attenzione ai seguenti punti:

• Scelga il giorno della settimana che si adatta meglio ai suoi impegni. In questo giorno da lei scelto assuma ogni settimana una compressa settimanale di Alendron D3-Mepha.
• Deglutisca la compressa settimanale di Alendron D3-Mepha la mattina, appena alzato, a stomaco vuoto, con una quantità sufficiente d'acqua del rubinetto (2 dl); altre bevande come acqua minerale, succhi di frutta, tè o caffè possono diminuire l'efficacia del medicamento.
• La compressa non si deve né succhiare né masticare.
• È importante assumere l'Alendron D3-Mepha con acqua del rubinetto e non con acqua minerale. Se l'acqua del rubinetto non fosse potabile (p. es. in viaggio) utilizzare acqua a basso tenore di calcio (meno di 100 mg di calcio per litro) ed esente da anidride carbonica.
• Dopo aver assunto l'Alendron D3-Mepha resti per almeno 30 minuti in posizione eretta (seduto, in piedi o camminando) e non si corichi fino alla prossima assunzione di alimenti. In questo modo la compressa di Alendron D3-Mepha raggiunge velocemente lo stomaco e può svolgere il suo effetto in modo ottimale; inoltre, in questo modo si evita un'irritazione dell'esofago. Per questo motivo non deve mai assumere l'Alendron D3-Mepha prima di alzarsi dal letto o prima di coricarsi.
• Durante i 30 minuti che seguono l'assunzione dell'Alendron D3-Mepha non ingerisca nessun altro alimento, bevanda o medicamento (compresi gli antiacidi, gli integratori di calcio e le vitamine). È permessa la normale acqua del rubinetto.
• L'Alendron D3-Mepha è efficace solo se assunto con acqua a stomaco vuoto.
• Se dovessero manifestarsi disturbi o dolori durante la deglutizione o dolori al petto, oppure se sopravviene o peggiora il bruciore di stomaco, interrompa l'assunzione dell'Alendron D3-Mepha e informi il suo medico.
• Se avesse dimenticato di prendere una compressa aspetti la mattina successiva e la assuma allora. Non prenda mai 2 compresse lo stesso giorno. Assuma la prossima compressa settimanale come di solito nel giorno della settimana da lei scelto all'inizio del trattamento.
• È importante che assuma l'Alendron D3-Mepha per tutto il periodo stabilito dal suo medico. Dato che non si sa per quanto tempo debba prendere l'Alendron D3-Mepha dovrebbe discutere periodicamente con il suo medico la necessità di continuare a prendere questo medicamento per decidere se l'Alendron D3-Mepha è ancora adatto al suo caso.
• Se avesse assunto troppe compresse: beva un bicchiere colmo di latte e si metta immediatamente in contatto con il suo medico. Non cerchi di vomitare e non si corichi.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere l'Alendron D3-Mepha?

In alcuni pazienti possono manifestarsi dei disturbi gastrointestinali (p. es. dolori di stomaco, dolori di ventre, disturbi digestivi, stitichezza, sensazione di pienezza, diarrea, meteorismo, disturbi della deglutizione, nausea, vomito, feci nere e/o sanguinolente). Si possono manifestarsi gravi disturbi all'apparato digestivo, come irritazione o ulcere all'esofago che possono causare dolori al petto, bruciore di stomaco, disturbi o dolori durante la deglutizione. Questo può verificarsi soprattutto se i pazienti assumono la compressa settimanale di Alendron D3-Mepha con meno di 2 dl d'acqua del rubinetto e/o se si coricano prima che siano trascorsi 30 minuti dall'assunzione del medicamento o prima di consumare il primo pasto. L'irritazione all'esofago può peggiorare se, malgrado la comparsa dei sintomi, si prosegue il trattamento con l'Alendron D3-Mepha.

Si possono manifestarsi cefalea, dolori alle ossa, ai muscoli e/o alle articolazioni, che raramente sono gravi. I pazienti con gravi dolori alle ossa, ai muscoli e/o alle articolazioni devono informare il medico. Nella maggioranza dei pazienti i sintomi scompaiono con la sospensione del trattamento. Pure raramente possono manifestarsi gonfiori delle articolazioni o tumefazioni delle mani e dei piedi. Si sono manifestati, tipicamente all'inizio del trattamento, sintomi passeggeri simili a quelli influenzali (in casi rari con febbre). In casi rari si sono verificati prurito, dolore o infiammazione agli occhi, dolori d'orecchi o eruzioni cutanee, occasionalmente peggiorate con l'esposizione al sole. Sono stati riferiti anche casi di caduta dei capelli. Raramente possono manifestarsi gravi reazioni cutanee. Raramente si verificano reazioni allergiche come orticaria oppure gonfiore al viso, alle labbra, alla lingua e/o in gola che può causare problemi respiratori o di deglutizione. Possono inoltre manifestarsi vertigini o alterazione del gusto. In casi rari si sono verificate ulcere allo stomaco (di cui poche gravi). Se la compressa viene masticata o succhiata, possono verificarsi delle ulcere a livello della bocca.

Dopo l'estrazione di un dente in casi rari sono stati riferiti ritardo di guarigione e infezioni della mascella.

Sono stati riportati casi di frattura del femore non causata da eventi traumatici. Contatti il suo medico se riscontra dolori nuovi o insoliti a livello dell'anca o della coscia.

Se dovesse osservare questi o altri sintomi insoliti informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Conservi le compresse settimanali Alendron D3-Mepha a temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Proteggere dalla luce e dall'umidità. Conservare le compresse nel blister originale fino al momento dell'assunzione.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene la compressa settimanale Alendron D3-Mepha?

Una compressa settimanale di Alendron D3-Mepha contiene come principio attivo 70 mg di alendronato (come alendronato sodico) e vitamina D3 (2800 UI) oppure 70 mg di alendronato (come alendronato sodico) e vitamina D3 (5600 UI), nonché sostanze ausiliarie per la fabbricazione della compressa.

Numero dell'omologazione

65131 (Swissmedic)

Dove sono ottenibili le compresse settimanali Alendron D3-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse settimanali Alendron D3-Mepha: confezioni da 4 e da 12 compresse.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2015 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 2.2

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alendronat als Alendronat-Natrium Monohydrat, Cholecalciferol.

Hilfsstoffe: Tabletten: Antiox: Butylhydroxytoluolum (E321), Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Wochentabletten: 70 mg Alendronat als Alendronat-Natrium Monohydrat 81,2 mg und 70 µg oder 140 µg Cholecalciferol entsprechend 2800 IU bzw. 5600 IU Vitamin D₃.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Alendron D3-Mepha ist indiziert zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause und bei Männern wenn eine adäquate Vitamin D Versorgung nicht gewährleistet ist.

Dosierung/Anwendung

Behandlung der Osteoporose

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Wochentablette 70 mg/2800 IU pro Woche. Die optimale Anwendungsdauer ist nicht bestimmt worden. Bei allen Patienten unter Bisphosphonat-Therapie sollte die Notwendigkeit für das Fortsetzen der Therapie auf periodischer Basis reevaluiert werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Patienten sollten zusätzlich Calcium und/oder Vitamin D erhalten, wenn die Aufnahme mit der Nahrung ungenügend ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Arzt bzw. die Ärztin sollte die Vitamin D Aufnahme aus Vitaminpräparaten und Nahrungsergänzungsmitteln berücksichtigen. Für Patienten, die Vitamin D nicht aus anderen Quellen erhalten, beträgt die empfohlene Dosierung eine Wochentablette zu 70 mg/5600 IU pro Woche. Alendron D3-Mepha 70 mg/2800 IU und 70 mg/5600 IU entsprechen einer Wochendosis von Vitamin D basierend auf einer Tagesdosis von 400 IU bzw. 800 IU.

Alendron D3-Mepha sollte mindestens eine halbe Stunde vor dem ersten Essen, Trinken oder der Einnahme von anderen Arzneimitteln mit einem vollen Glas (Leitungs-)Wasser eingenommen werden, da andere Getränke (wie z.B. Mineralwasser, Fruchtsaft, Kaffee), Nahrungsmittel und gewisse Arzneimittel die Absorption von Alendronat beeinträchtigen können (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Um den Transport zum Magen zu erleichtern und dem Risiko von Reizungen/Nebenwirkungen am Oesophagus vorzubeugen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

• soll Alendron D3-Mepha nur nach dem Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser geschluckt werden;
• die Patienten sollen die Tablette nicht kauen und vermeiden, dass sich die Tablette bereits im Mund auflöst;
• die Patienten sollten sich nach Einnahme von Alendron D3-Mepha frühestens nach 30 Minuten und nach der ersten Nahrungsaufnahme bei Bedarf wieder hinlegen;
• Alendron D3-Mepha soll nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem Aufstehen eingenommen werden.

Spezielle Populationen

Bei älteren Patienten oder solchen mit leicht und mässig gradig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung notwendig. Alendron D3-Mepha wird bei Patienten mit stärker ausgeprägter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) aufgrund mangelnder Erfahrungen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Alendron D3-Mepha ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden. Das Arzneimittel sollte deshalb nicht an Patienten unter 18 Jahren verabreicht werden.

Kontraindikationen

Akute Entzündungen des GI-Traktes.

Klinisch manifeste Osteomalazie.

Erkrankungen des Oesophagus, die den Transport in den Magen verzögern können, wie Strikturen oder Achalasie.

Unvermögen, 30 Minuten lang eine aufrechte Haltung einzunehmen (sitzen, stehen oder gehen).

Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min.

Überempfindlichkeit auf irgendeinen Bestandteil des Produkts.

Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alendronat

Eine Hypokalzämie muss vor Einleitung der Behandlung mit Alendron D3-Mepha korrigiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Deshalb ist bei diesen Patienten auf eine angemessene Calciumzufuhr zu achten. Andere Störungen des Mineralstoffwechsels (z.B. ein Mangel an Vitamin D) sollten ebenfalls behandelt werden (siehe auch «Interaktionen»). Bei Patienten mit diesen Störungen sollten das Serum-Calcium monitoriert und auf Symptome der Hypokalzämie während der Therapie mit Alendron D3-Mepha geachtet werden.

Im Rahmen der Behandlung mit Alendronat können geringe asymptomatische Senkungen des Serum-Calciums und -Phosphats auftreten, besonders bei Patienten, die Corticoide erhalten, kann die Calciumabsorption vermindert sein. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypokalzämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z.B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Alendron D3-Mepha kann, ebenso wie andere Präparate, die Bisphosphonate enthalten, eine lokale Irritation der Mukosa des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen. Es wurde über Nebenwirkungen am Oesophagus – wie Oesophagitis, Ulcera und Erosion des Oesophagus, selten gefolgt von Strikturen oder Perforationen – während einer Therapie mit Alendronat berichtet. In einigen Fällen waren diese Nebenwirkungen schwer und erforderten eine Hospitalisierung. Der Arzt sollte daher auf Anzeichen oder Symptome einer möglichen Reaktion des Oesophagus achten und die Patienten sollen angewiesen werden, bei Auftreten von Schluckbeschwerden, Schluckschmerzen, retrosternalen Schmerzen bzw. Auftreten oder Verschlechterung von Sodbrennen, Alendron D3-Mepha abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden. Das Risiko unerwünschter Wirkungen auf den Oesophagus scheint bei Patienten, die Alendron D3-Mepha nicht vorschriftsgemäss einnehmen und/oder nach dem Auftreten von ösophagealen Symptomen weiterhin einnehmen, grösser zu sein. Für die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit ist es daher besonders wichtig, dass den Patienten die Dosierungsanleitung erklärt wird und darauf zu achten, dass sie diese auch verstanden haben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass eine Missachtung der Anwendungshinweise das Risiko von Nebenwirkungen im Oesophagus erhöhen kann.

Während in den grossen klinischen Studien mit Alendronat kein erhöhtes Risiko festgestellt werden konnte, gab es seltene Postmarketing Berichte von gastrischen und duodenalen Ulcera, einige schwerwiegend und mit Komplikationen.

Aufgrund einer möglichen Reizung der Mukosa durch Alendronat und dem möglichen Potential zur Verschlechterung einer bereits vorliegenden Erkrankung soll Alendron D3-Mepha bei bestehenden Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt – wie Schluckbeschwerden, ösophagealem Reflux, Barrett's Ösophagus, Gastritis, Duodenitis oder Ulcera – nur mit Vorsicht gegeben werden.

Lokalisierte Osteonekrose des Kiefers im Allgemeinen in Verbindung mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), verbunden mit verzögerter Heilung, wurde selten mit oralen Bisphosphonaten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten bei Krebspatienten auf, die mit intravenös verabreichten Bisphosphonaten behandelt wurden. Bekannte Risikofaktoren für lokalisierte Kiefernekrose sind maligne Erkrankungen und deren Behandlungen (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren), schlechte Mundhygiene, Ko-Morbiditäten wie vorbestehende parodontale und dentale Erkrankungen, Anämie, Koagulopathie, Infektionen sowie Rauchen. Patienten, die lokalisierte Kiefernekrosen entwickeln, sollten die Behandlung eines entsprechenden Spezialisten erhalten und ein Therapieabbruch sollte basierend auf der individuellen Nutzen-Risikosituation erwogen werden. Operative Zahnbehandlungen können die Problematik verstärken. Wenn bei Patienten invasive dentalchirugische Massnahmen (wie Zahnextraktion, Implantate) notwendig sind, sollte der behandelnde Arzt und/oder Dentalchirurg den Behandlungsplan, einschliesslich Bisphosphonatbehandlung, für jeden Patienten individuell nach entsprechender Nutzen-Risikoanalyse anpassen.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Bisphosphonaten beobachtet. Diese Symptome wurden in den Berichten nach Markteinführung selten als schwerwiegend und/oder einschränkend beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zeitraum bis zum Auftreten dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach dem Absetzen der Behandlung wieder. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme mit dem gleichen oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.

Über «low-energy» Frakturen, welche subtrochanter oder im Bereich des proximalen Femurschaftes lokalisiert sind, ist bei einer geringen Anzahl von Patienten, welche über längere Zeit (gewöhnlich länger als 3 Jahre) mit Bisphosphonaten behandelt wurden, berichtet worden. Einige davon waren Stressfrakturen (wobei einige davon als Insuffizienz-Frakturen bezeichnet wurden), welche in Abwesenheit eines offensichtlichen Traumas aufgetreten sind. Einige Patienten verspürten vorausgehend Schmerzen in der betroffenen Lokalisation, oft assoziiert mit radiologischen Zeichen einer Stressfraktur, welche der kompletten Fraktur Wochen bis Monate vorausgingen. Ungefähr ein Drittel dieser Frakturen waren bilateral. Deshalb sollte bei Patienten, welche eine Femurschaft-Stressfraktur erlitten haben, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Stressfrakturen mit ähnlicher Klinik sind auch bei Patienten bekannt, welche nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Patienten mit vermuteten Stressfrakturen sollten evaluiert werden, inklusive Evaluation von bekannten Ursachen und Risikofaktoren (z.B. Vitamin D Mangel, Malabsorption, Glucocorticoidbehandlung, vorausgehende Stressfrakturen, Arthritis oder Fraktur der unteren Extremität, extreme oder erhöhte körperliche Belastung, Diabetes mellitus, chronischer Alkoholabusus) und angemessen orthopädisch behandelt werden. Bei Patienten mit Stressfrakturen sollte bis zur Evaluation des Patienten ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie in Betracht gezogen werden, basierend auf einer individuellen Risiko-Nutzen-Analyse.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie wenn sie eine Dosis der Alendron D3-Mepha Wochentablette vergessen haben, diese auch noch am nächsten Morgen einnehmen können. Sie sollten keinesfalls 2 Tabletten am selben Tag einnehmen. Es sollte dann wieder zum wöchentlichen Einnahmeschema übergegangen und die Tablette am ursprünglich gewählten Wochentag eingenommen werden.

Neben Hormonmangel, Alter und Glucocorticoidbehandlung sollten auch andere Ursachen für eine Osteoporose in Betracht gezogen werden.

In klinischen Studien erhielten viele Patienten neben Alendronat auch Multivitamin-Präparate (inkl. Vitamin D-Präparate), jedoch sind die zeitlichen Einnahmevorschriften zu beachten. Die zusätzliche Gabe von aktiven Vitamin D-Analoga (z.B. Calcitriol) mit Alendron D3-Mepha ist nicht untersucht worden und wird deshalb nicht empfohlen.

Cholecalciferol

Vitamin D₃ kann das Ausmass einer Hyperkalzämie und/oder Hyperkalziurie verstärken, wenn es an Patienten mit Krankheiten, die mit einer unbehandelten Überproduktion von Calcitriol in Verbindung stehen, verabreicht wird (z.B. Leukämie, Lymphom, Sarkoidose). Bei diesen Patienten sind Urin und Serum-Calcium zu überwachen.

Patienten mit einer Malabsorption nehmen möglicherweise nicht ausreichend Vitamin D₃ auf.

Interaktionen

Alendronat

Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, wie z.B. Milch und Milchprodukte, und zusätzliche Calciumgaben (Mineralpräparate, Vitamine mit Mineralzusatz), Antacida, Magnesium und gewisse oral eingenommene Arzneimittel beeinflussen die Absorption von Alendronat. Aus diesem Grund müssen Patienten nach der Einnahme von Alendron D3-Mepha mindestens eine halbe Stunde warten, bevor sie ein anderes Arzneimittel oder Nahrungsmittel/Getränke einnehmen. Eine Co-Medikation mit aktiven Vitamin-D-Analoga (z.B. Calcitriol) oder Fluorid zur Behandlung der Osteoporose ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Studien wo bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose Alendronat in Kombination mit Östrogenen (intravaginal, transdermal oder oral) verabreicht wurde, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, welche mit der gleichzeitigen Einnahme der beiden Substanzen in Zusammenhang standen.

Im Hinblick einer Interaktion auf die Proteinbindung, die Ausscheidung im Urin oder den Metabolismus von anderen Arzneimitteln wurden keine systematischen Studien mit Alendronat durchgeführt; es werden jedoch keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln erwartet (siehe «Pharmakokinetik»). In Osteoporosestudien bei Männern und postmenopausalen Frauen und glucocorticoid-induzierter Osteoporose bei Männern und postmenopausalen Frauen wurden auch keine entsprechenden Beobachtungen gemacht.

Intravenös verabreichtes Ranitidin verdoppelte die Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Alendronat. Die klinische Relevanz dieses Befundes, sowie ob auch orale Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Erhöhungen solchen Ausmasses bewirken, ist nicht bekannt.

Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann, sollen NSAR nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Alendronat angewendet werden.

Cholecalciferol

Olestra, Mineralöle, Orlistat und Gallenionentauscher (z.B. Cholestyramin, Colestipol) können die Absorption von Vitamin D behindern. Antikonvulsiva, Cimetidine und Thiazide können den Stoffwechsel von Vitamin D erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien mit Alendronat bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Alendron D3-Mepha sollte deshalb schwangeren Frauen nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Alendron D3-Mepha wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht und sollte deshalb nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Jedoch können gewisse unerwünschte Wirkungen, über welche bei der Anwendung von Alendronat und Vitamin D₃ berichtet wurden, die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die individuelle Reaktion auf Alendron D3-Mepha kann variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung mit Alendronat beobachtet: häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle:

Störungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urticaria und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Symptomatische Hypokalzämie, im Allgemeinen in Verbindung mit prädisponierenden Faktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Über Schwindel und Dysgeusie wurde seit der Markteinführung berichtet.

Augenleiden

Selten: Uveitis, Skleritis, Episkleritis.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Diarrhö, Flatulenz, Oesophagusulkus, Dysphagie, Völlegefühl, Reflux.

Gelegentlich: Nausea, Erbrechen, Gastritis, Oesophagitis, Oesophaguserosionen, Melaena.

Selten: oesophageale Strikturen, oropharyngeale Ulcera; gastrische Ulcera, duodenale Ulcera, obere gastrointestinale PUB (Perforationen, Ulcera, Blutung) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Alopezie.

Selten: Hautausschlag mit Photosensibilität.

Sehr selten und Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: muskuloskeletale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk).

Selten: geschwollene Gelenke, schwere muskuloskeletale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über lokalisierte Osteonekrose des Kiefers im Allgemeinen in Verbindung mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), verbunden mit verzögerter Heilung, wurde seit Markteinführung berichtet.

Über «low-energy» Frakturen des Femurschafts wurde seit Markteinführung berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen

Selten: periphere Ödeme, transiente Symptome im Sinne einer Akut-Phasen-Reaktion (Myalgie, Malaise, Asthenie und Fieber) wurden beobachtet, die meist bei Therapiebeginn auftraten.

Funktionstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Seit der Markteinführung wurde über Vertigo und selten über Cholesteatom des äusseren Gehörgangs (fokale Osteonekrose) berichtet.

Laborresultate

In klinischen Studien wurde ein asymptomatisches, leichtes und vorübergehendes Absinken von Serum-Calcium und -Phosphat bei etwa 18 bzw. 10% der Patientinnen unter Alendronat 10 mg pro Tag versus 12 bzw. 3% unter Placebo beobachtet. Ein Absinken von Serum-Calcium unter 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und von Serum-Phosphat ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) wurde jedoch in beiden Behandlungsgruppen gleich häufig beobachtet.

Überdosierung

Alendronat

Über die Behandlung einer Überdosierung von Alendronat beim Menschen liegen keine spezifischen Informationen vor. Hypokalzämie, Hypophosphatämie und obere gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Oesophagitis, Gastritis oder Ulcera können auf orale Überdosierung zurückgehen. Es sollen Milch oder Antazida verabreicht werden, welche Alendronat binden. Aufgrund des Risikos einer Oesophagusirritation sollte kein Erbrechen herbeigeführt werden und der Patient soll in aufrechter Position bleiben.

Cholecalciferol

Bei Dosierungen unter 10'000 IU täglich wurde bei Langzeittherapie bei gesunden Erwachsenen keine Vitamin D Toxizität dokumentiert. In einer klinischen Studie mit gesunden Erwachsenen war eine Tagesdosis von 4000 IU Vitamin D₃ über bis zu 5 Monaten nicht mit einer Hyperkalziurie oder Hyperkalzämie verbunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BB

Wirkungsmechanismus

Alendronat

Alendronat ist ein Bisphosphonat, das sich aufgrund von tierexperimentellen Studien vorwiegend in Zonen der Knochenresorption (speziell unter Osteoklasten) anlagert und die osteoklastische Knochenresorption ohne direkte Auswirkungen auf die Knochenbildung hemmt. Weil Knochenbildung und Knochenresorption gekoppelt sind, nimmt als Folge die Knochenbildung ab, allerdings weniger stark als die Knochenresorption. Dies führt zu einer fortschreitenden Zunahme der Knochenmasse. Unter einer Behandlung mit Alendronat wird normaler Knochen gebildet und Alendronat in einer pharmakologisch inaktiven Form in die Matrix integriert.

Cholecalciferol

Vitamin D₃ wird in der Haut mittels UV Licht durch Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol zu Provitamin D₃ produziert. Anschliessend erfolgt die nicht-enzymatische Isomerisierung zu Vitamin D₃. Bei unzureichender Sonnenexposition ist Vitamin D₃ ein essentieller Nahrungsfaktor. Vitamin D₃ aus der Haut und aus der Nahrung (gespeichert in Chylomikronen) wird in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D₃ umgewandelt. Die Umwandlung zum aktiven calciummobilisierenden Hormon 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (Calcitriol) in der Niere erfolgt durch das Parathormon und Hypophosphatämie. Die Hauptwirkung von 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ ist die Erhöhung der intestinalen Resorption von Calcium und Phosphat sowie die Regulierung von Serum-Calcium, des renalen Calciums und der Phosphatausscheidung, der Knochenbildung und Knochenresorption.

Klinische Wirksamkeit

Studien mit Alendron D3-Mepha

Die Wirkung von Alendron D3-Mepha auf den Vitamin D-Status wurde in einer 15-wöchigen, multinationalen Studie an 476 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt (mittlerer Serum-Ausgangswert von 25-Hydroxyvitamin D: 19 ng/ml; Bereich 9-48 ng/ml). Die Patienten erhielten entweder das tieferdosierte Alendron D3-Mepha (70 mg/2800 IU) (n=157), das höherdosierte Alendron D3-Mepha (70 mg/5600 IU) (n=161) oder 70 mg Alendronat (n=158) einmal wöchentlich; weitere Vitamin D Supplemente waren untersagt. Alle Patienten erhielten zusätzlich 500 mg/Tag Calcium oral.

Nach 15 Wochen Behandlungsdauer waren die mittleren Serumwerte von 25-Hydroxyvitamin D in der Gruppe mit 2800 IU Vitamin D₃ (24,1 ng/ml) und der Gruppe mit 5600 IU Vitamin D₃ (28.1 ng/ml) höher als in der Gruppe, die nur Alendronat erhielt (18.1 ng/ml).

Der Anteil an Patienten mit einem Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D <15 ng/ml (37.5 nmol/l) wurde unter Alendron D3-Mepha (70 mg/2800 IU) um 75.1% und unter Alendron D3-Mepha (70 mg/5600 IU) um 87.4% signifikant reduziert.

Alendronat Studien

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Wirkung auf die Knochendichte

Die Wirksamkeit einer täglichen Dosis von 10 mg Alendronat bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause konnte in 4 klinischen Studien mit einer Dauer von 2 oder 3 Jahren bestätigt werden. Bei den mit 10 mg Alendronat pro Tag behandelten Patientinnen betrug die durchschnittliche Zunahme der Knochendichte (Bone Mineral Density [BMD]) in Lendenwirbelsäule, Schenkelhals und Trochanter nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo in Lendenwirbelsäule 8,82%, Schenkelhals 5,90% und Trochanter 7,81% (gepoolte Daten der beiden grössten Studien mit praktisch gleicher Studienanlage, alle Studienteilnehmer in beiden Gruppen erhielten 500 mg Calciumsupplement).

Diese Zunahmen waren in jeder Studie und für jede der untersuchten Lokalisationen statistisch signifikant sowohl im Vergleich zu den Ausgangswerten als auch im Vergleich mit der Placebo-Kontrollgruppe. Auch die Knochendichte des gesamten Skeletts nahm in beiden Studien signifikant zu, sodass angenommen werden kann, dass die Knochenmasse im Bereich von Wirbelsäule und Hüfte nicht zu Lasten anderer Skeletteile zunahm. Eine Zunahme der Knochendichte wurde schon nach 3 Monaten und anschliessend während der ganzen Behandlungsdauer von 3 Jahren beobachtet. Somit kehrt Alendronat das Fortschreiten der Osteoporose um.

In der 2-Jahresextension dieser Studien ergab die tägliche Behandlung mit Alendronat eine kontinuierliche Zunahme der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Trochanter (absolute zusätzliche Erhöhung zwischen 3 und 5 Jahren: Lendenwirbelsäule 0,94%, Trochanter 0,88%). Die Knochendichte an Schenkelhals, Handgelenk sowie die Gesamtknochendichte konnte erhalten werden.

Die Wirksamkeit von Alendronat war unabhängig von Alter, Rasse, Knochenumsatzrate vor der Therapie, Nierenfunktion (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen») und Begleitmedikation (siehe auch «Interaktionen»).

Bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde der Verlauf nach Absetzen einer ein- oder zweijährigen Behandlung mit Alendronat geprüft. Nachdem die Behandlung mit Alendronat abgesetzt wurde, kehrte die Knochenumsatzrate stufenweise wieder auf das Niveau vor Behandlung zurück und es wurde weder eine weitere Zunahme der Knochenmasse noch ein beschleunigter Knochenabbau beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass die tägliche Behandlung mit Alendronat fortgesetzt werden muss, um eine progressive Steigerung der Knochenmasse zu erreichen.

Die therapeutische Äquivalenz der Alendronat Wochentablette mit Alendronat 10 mg täglich wurde in Einjahresstudien bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose gezeigt. Der mittlere Anstieg der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr war 5,1% (4,8, 5,4%; 95%CI) in der Gruppe mit der Wochentablette und 5,4% (5,0, 5,8%, 95% CI) in der Gruppe mit 10 mg Alendronat täglich. Die beiden Behandlungsgruppen waren ebenfalls vergleichbar in Bezug auf die Knochendichteerhöhung an anderen Stellen des Skeletts. Mit der Wochentablette wurde nur die Beeinflussung der Knochendichte nicht aber die Auswirkung auf die Häufigkeit der Frakturen untersucht. Diese Daten unterstützen aber die Erwartung, dass die Alendronat Wochentablette die Frakturinzidenz ähnlich wie die tägliche Behandlung reduziert.

Wirkung auf die Frakturhäufigkeit

Eine Auswertung der gepoolten 3-Jahres-Daten der zwei grossen Studien von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (N= 881; Alendronat: 526; Placebo: 355) ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Anzahl der Patientinnen, die unter Alendronat einmal täglich eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten hatten um 48%, im Vergleich zur mit Placebo behandelten Gruppe (p= 0,034; 3,2% unter Alendronat vs. 6,2% unter Placebo). Wurden alle Patientinnen mit Wirbelfrakturen analysiert, so wurde unter Alendronat ein geringerer Verlust an Körpergrösse (5,9 mm vs. 23,3 mm) gemessen, bedingt durch eine Reduktion der Zahl und des Schweregrades der Frakturen.

Die 3-Jahres-Ergebnisse der Fracture-Intervention-Studie (FIT) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die mindestens eine vertebrale (Kompressions-)Fraktur vor Beginn der Studie aufwiesen, zeigten weiter die Reduktion der Frakturinzidenz durch Alendronat. Die Behandlung mit Alendronat ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des Anteils Patientinnen mit: einer oder mehr neuen Wirbelfrakturen (Alendronat 7,9% vs. Placebo 15,0%; eine 47%ige Senkung); zwei oder mehr neuen Wirbelfrakturen (0,5% vs. 4,9%; eine 90%ige Reduktion); einer oder mehr schmerzhaften Wirbelfrakturen (2,3% vs. 5,0%; eine 54%ige Reduktion); irgendeiner klinischen (d.h. schmerzhaften) Fraktur (13,8% vs. 18,1%; eine 26%ige Reduktion); Hüftfrakturen (1,1% vs. 2,2%; eine 51%ige Reduktion, p= 0,047) und Handgelenkfrakturen (2,2% vs. 4,1%; eine 48%ige Reduktion, p= 0,013). Die Auswertung von gepoolten Daten aus 5 anderen Osteoporose-Studien ergab eine proportional ähnliche Reduktion von Hüft- und Handgelenksfrakturen.

Über drei Jahre war die Reduktion der Häufigkeit von Wirbelfrakturen (Alendronat vs. Placebo) in der Vertebral-Fracture-Studie von FIT (in der alle Frauen mindestens eine Wirbelfraktur als Einschlusskriterium aufwiesen) kongruent mit den Ergebnissen der vorangegangenen zwei grossen Studien (siehe oben), bei denen 20% der Frauen eine Wirbelfraktur vor Beginn der Studie hatten. Gesamthaft zeigen diese konsistenten Resultate die Wirksamkeit von Alendronat zur Reduktion der Inzidenz von osteoporotischen Frakturen im Bereich der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk und somit im Bereich der häufigsten Lokalisationen von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.

Behandlung von Osteoporose bei Männern

Obwohl Osteoporose bei Männern weniger häufig ist als bei postmenopausalen Frauen, kommt ein signifikanter Teil der osteoporotischen Frakturen bei Männern vor. Die Prävalenz von vertebralen Deformierungen scheint bei Männern und Frauen ähnlich zu sein. Die 2-jährige Behandlung von Männern mit Osteoporose mit Alendronat in einer Dosierung von 10 mg täglich reduzierte die renale Ausscheidung von cross-linked N-Telopeptiden vom Typ I Kollagen um ca. 60% und die knochenspezifische alkalische Phosphatase um ca. 40%. Ähnliche Reduktionen wurden in einer Einjahresstudie mit Alendronat 70 mg wöchentlich bei Männern beobachtet.

Die Wirksamkeit von Alendronat wurde bei Männern mit Osteoporose in zwei klinischen Studien untersucht.

In einer 2 Jahresstudie hatten alle Patienten (Alter 31 bis 87, Durchschnitt 63 Jahre) entweder 1) eine Knochendichte (BMD) T-score ≤–2 am Schenkelhals und ≤–1 an der Lendenwirbelsäule, oder 2) eine vorliegende osteoporotische Fraktur und einen BMD T-score ≤–1 am Schenkelhals. 86 Männer hatten verminderte freie Testosteronspiegel bei Studienbeginn. Männer mit einer ernsthafteren Erkrankung des oberen Gastrointestinaltraktes (Ulcus usw.) innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten der Placebo- bzw. Verum-Gruppen erhielten 500 mg Calcium und 400 IU Vitamin D täglich. Nach 2 Jahren war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Alendronat 10 mg täglich im Vergleich zu Placebo wie folgt: Lendenwirbelsäule 5,3%; Schenkelhals 2,6%; Trochanter 3,1% und Gesamtknochendichte 1,6% (alle p ≤0,001). Konsistent mit den umfangreicheren Studien bei postmenopausalen Frauen reduzierte Alendronat 10 mg täglich bei Männern die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen (beurteilt mit quantitativer Röntgendiagnostik) relativ zu Placebo (0,8% vs. 7,1%, p= 0,017) und entsprechend auch den Grössenverlust (–0,6 vs. –2,4 mm; p= 0,022).

In einer Einjahresstudie (Alter 38 bis 91, Durchschnitt 66 Jahre) war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Behandlung mit Alendronat 70 mg wöchentlich im Vergleich zu Placebo an folgenden Stellen signifikant: Lendenwirbelsäule 2,8% (p ≤0,001); Schenkelhals 1,9% (p= 0,007); Trochanter 2,0% (p ≤0,001) und Gesamtknochendichte 1,2% (p= 0,018). Die Erhöhungen der Knochendichte waren vergleichbar mit denjenigen, die nach einem Jahr in der Studie mit 10 mg Alendronat beobachtet wurden.

Die Wirksamkeit von Alendronat war in beiden Studien unabhängig von Alter, Gonadenfunktion oder Ausgangswert der Knochendichte (Schenkelhals und Lendenwirbelsäule).

Pharmakokinetik

Absorption

Alendronat

Verglichen mit einer intravenösen Referenzdosis entsprach die mittlere biologische Verfügbarkeit nach oraler Einnahme von Alendronat bei Frauen 0,64% bei Dosen von 5 bis 70 mg, welche nach nächtlicher Nahrungskarenz und 2 Stunden vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurden. Das Alendronat der Alendron D3-Mepha Tabletten (70 mg/2800 IU) und (70 mg/5600 IU) und der Alendronat Wochentablette (70 mg) ist bioäquivalent.

Bei Männern war die orale Bioverfügbarkeit ähnlich (0,6%) wie bei Frauen. Wenn Alendronat eine oder ½ Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde, verminderte sich die Bioverfügbarkeit in beiden Gruppen um ca. 40%. Die beiden umfangreichsten kontrollierten Studien bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause zeigten, dass Alendronat 10 mg pro Tag, eine Stunde vor dem ersten Essen oder Getränk eingenommen, wirksam ist. In den Osteoporosestudien war Alendronat bei Einnahme mindestens 30 Minuten vor der ersten Nahrungsaufnahme wirksam.

Die Bioverfügbarkeit reduzierte sich dagegen auf zu vernachlässigende Werte, wenn Alendronat mit oder bis zu 2 Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alendronat mit Kaffee oder Orangensaft verminderte die Bioverfügbarkeit um ca. 60%.

Bei gesunden Probanden veränderte die orale Gabe von Prednison (dreimal täglich 20 mg für 5 Tage) die orale Bioverfügbarkeit von Alendronat nicht wesentlich (eine mittlere Erhöhung von 20 bis 44%).

Cholecalciferol

Nach der Gabe von Alendronat und Vitamin D₃ (70 mg/2800 IU) nach nächtlichem Fasten betrug die mittlere Fläche unter der Serum-Konzentration-Zeit-Kurve (AUC_{0–72 h}) (korrigiert für endogenes Vitamin D) für Vitamin D₃ 177,9 ng × h/ml. Die mittlere C_max von Vitamin D₃ betrug 5,8 ng/ml und die Medianzeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (T_max) 12,5 Stunden. Nach Einnahme von Alendronat und Vitamin D₃(70 mg/5600 IU) nach nächtlichem Fasten betrug die mittlere Fläche unter der Serum-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_{0–72 h}) (korrigiert für endogenes Vitamin D) für Vitamin D₃ 426,671 ng × h/ml. Die mittlere C_max von Vitamin D₃ betrug 12,3 ng/ml und die Medianzeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (T_max) 13,9 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Vitamin D₃ in Alendronat und Vitamin D₃ ist der von allein verabreichtem Vitamin D₃ vergleichbar.

Distribution

Alendronat

Präklinische Studien zeigen, dass sich Alendronat nach der Einnahme vorübergehend in die Weichteile verteilt, sich dann aber schnell in den Knochen verlagert oder im Urin ausgeschieden wird. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-state, ausserhalb des Knochens, ist beim Menschen mindestens 28 l. Nach oraler Einnahme in therapeutischer Dosis ist die Konzentration des Wirkstoffs im Plasma zu niedrig, um nachgewiesen werden zu können (unter 5 ng/ml). Im menschlichen Plasma wird Alendronat zu ca. 78% an Proteine gebunden.

Cholecalciferol

Nach der Resorption geht Vitamin D₃ als Bestandteil von Chylomikronen ins Blut über. Vitamin D₃ wird rasch verteilt, hauptsächlich in die Leber, wo es zu 25-Hydroxyvitamin D₃, der Hauptspeicherform, metabolisiert wird. Kleinere Mengen gehen in Fett- und Muskelgewebe und werden dort als Vitamin D₃ gespeichert, um später in den Kreislauf abgegeben zu werden. Zirkulierendes Vitamin D₃ ist an Vitamin D-bindendes Protein gebunden.

Metabolismus

Alendronat

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Cholecalciferol

Vitamin D₃ wird in der Leber rasch zu 25-Hydroxyvitamin D₃ hydrolysiert und dann in der Niere zu 1,25-Dihydroxyvitamin D₃, der biologisch aktiven Form, metabolisiert. Vor der Ausscheidung kommt es zu weiterer Hydrolysierung. Ein kleiner Anteil Vitamin D₃ wird vor Ausscheidung glukuronidiert.

Elimination

Alendronat

Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von ¹⁴C-Alendronat wurden ca. 50% der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden; nahezu keine Radioaktivität konnte im Stuhl wiedergefunden werden. Nach einer einmaligen iv-Dosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min. Die Plasmakonzentration fiel um mehr als 95% innerhalb von 6 Stunden nach iv-Injektion. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen, welche die Freisetzung der Substanz aus dem Skelett reflektiert, wird auf mehr als 10 Jahre geschätzt, und ist abhängig von der Umbaurate des Knochens. Bei der Ratte wird Alendronat weder durch saure noch basische Transportsysteme der Niere ausgeschieden, sodass beim Menschen keine Beeinflussung der Ausscheidung anderer Arzneimittel durch diese Systeme zu erwarten ist.

Cholecalciferol

Bei Verabreichung von radioaktiv markiertem Vitamin D₃ an gesunde Probanden betrug die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität im Urin nach 48 Stunden 2,4%, in den Fäzes nach 4 Tagen 4,9%. In beiden Fällen wurde die Radioaktivität fast ausschliesslich als Metaboliten der Ausgangssubstanz ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit von Vitamin D₃ im Serum beträgt ca. 24 Stunden nach einer oralen Dosis von Alendronat und Vitamin D₃ (70 mg/2800 IU).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Präklinische Studien zeigen, dass nicht im Knochen eingelagertes Alendronat im Urin rasch ausgeschieden wird. In Tierversuchen mit kumulativen chronischen Gaben von iv-Dosen bis zu 35 mg/kg wurden keine Anzeichen für eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen gefunden. Obschon dazu keine klinischen Ergebnisse vorliegen, kann man davon ausgehen, dass ähnlich wie im Tierversuch, die Ausscheidung von Alendronat bei eingeschränkter Nierenfunktion absinkt. Deshalb könnte bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine erhöhte Einlagerung von Alendronat im Skelett erwartet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Leberinsuffizienz: es wurden keine Studien durchgeführt. Da Alendronat nicht metabolisiert und nicht biliär ausgeschieden wird, sind wahrscheinlich keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Präklinische Daten

Alendronat

Die präklinischen Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine weiteren Gefahren für den Menschen erkennen, welche nicht in den Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» berücksichtigt sind. Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Alendronat an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypocalcämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

In Fortpflanzungsstudien mit Alendronat bei Tieren zeigten sich keine Nebenwirkungen bei Ratten mit Dosen bis 25 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit Dosen bis 35 mg/kg/Tag.

Cholecalciferol

Es sind keine für die Anwendung von Alendronat und Vitamin D₃ relevanten präklinischen Daten bekannt. In Tierstudien wurden bei weit höheren Dosen als der therapeutischen Dosis beim Menschen reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Alendron D3-Mepha darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Alendron D3-Mepha Tabletten nicht über 25 °C in der Originalpackung lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren. Vor Licht und Feuchtigkeit schützen. Tabletten bis zur Einnahme im Originalblister aufbewahren.

Zulassungsnummer

65131 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

März 2016.

Interne Versionsnummer: 3.2

OEMéd

Composition

Principe actif: Alendronate sous forme d'alendronate sodique monohydraté, cholécalciférol.

Excipients: Comprimés: antiox: butylhydroxytoluolum (E321), Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés hebdomadaires: 70 mg d'alendronate sous forme d'alendronate sodique monohydraté 81,2 mg et 70 µg ou 140 µg de cholécalciférol correspondant à 2'800 UI ou 5'600 UI de vitamine D₃.

Indications/Possibilités d’emploi

Alendron D3-Mepha est indiqué pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes après la ménopause et chez les hommes lorsqu'un apport adéquat de vitamine D n'est pas garanti.

Posologie/Mode d’emploi

Traitement de l'ostéoporose

La posologie recommandée est d'un comprimé hebdomadaire de 70 mg/2'800 UI par semaine. La durée optimale d'utilisation n'a pas été déterminée. Chez tous les patients sous traitement aux bisphosphonates, la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée sur une base périodique (voir sous «Efficacité clinique»). Les patients doivent recevoir en même temps du calcium et/ou de la vitamine D si l'apport alimentaire est insuffisant (voir la section «Mises en garde et précautions»). L'apport de vitamine D sous forme de préparations de vitamines et de compléments alimentaires doit être pris en compte par le médecin. Chez les patients sans apport de vitamine D d'autres sources, la posologie recommandée est d'un comprimé hebdomadaire de 70 mg/5'600 UI par semaine. Alendron D3-Mepha de 70 mg/2800 UI et de 70 mg/5600 UI correspondent à une dose hebdomadaire de vitamine D équivalente à une dose journalière de 400 UI ou de 800 UI.

Alendron D3-Mepha devrait être pris au moins ½ heure avant le premier repas, la première boisson ou d'autres médicaments, avec un grand verre d'eau (du robinet), parce que d'autres boissons (p.ex. l'eau minérale, les jus de fruits ou le café), les aliments et certains médicaments sont susceptibles d'influencer l'absorption de l'alendronate (voir sous «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Pour faciliter le transport dans l'estomac et prévenir le risque d'irritations/d'effets indésirables au niveau de l'oesophage (voir sous «Mises en garde et précautions»):

• Alendron D3-Mepha ne doit être avalé qu'après le lever, avec un grand verre d'eau plein;
• les patients ne doivent pas mâcher le comprimé et ils doivent éviter que celui-ci ne se dissolve dans la bouche;
• après la prise d'Alendron D3-Mepha, les patients ne devraient se recoucher, au besoin, qu'au plus tôt 30 minutes plus tard et après la première prise d'aliments;
• Alendron D3-Mepha ne doit pas être pris avant le coucher ou avant le lever.

Instructions spéciales pour le dosage

Chez les patients âgés ou présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Vu le manque d'expérience, Alendron D3-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir sous «Contre-indications»).

Enfants et adolescents

L'emploi d'Alendron D3-Mepha n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 18 ans. C'est pourquoi le médicament ne devrait pas être administré à des patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Inflammations aiguës du tractus gastro-intestinal.

Ostéomalacie cliniquement manifeste.

Pathologies de l'oesophage susceptibles de retarder le transport dans l'estomac, telles que sténoses ou achalasie.

Impossibilité de prendre une position verticale durant 30 minutes (assise, debout ou en marche).

Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml/min.

Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Hypocalcémie (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/allaitement.

Mises en garde et précautions

Alendronate

Une hypocalcémie doit être corrigée avant l'instauration d'un traitement par Alendron D3-Mepha (voir sous «Contre-indications»). C'est pourquoi il convient de veiller chez ces patients à un apport adéquat de calcium. D'autres perturbations du métabolisme minéral (p.ex. une carence en vitamine D) devraient également être traitées (voir sous «Interactions»). Durant le traitement à Alendron D3-Mepha, il faut suivre le taux sérique de calcium et veiller à d'éventuels symptômes d'une hypocalcémie chez les patients présentant ces troubles.

Dans le cadre du traitement à l'alendronate, de faibles diminutions asymptomatiques du taux de calcium et de phosphate sérique peuvent apparaître; en particulier, chez les patients recevant des corticoïdes, l'absorption de calcium peut être plus faible. On a cependant rapporté de rares cas, en partie sévères, d'hypocalcémie symptomatique, souvent chez des patients présentant des facteurs de prédisposition correspondants tels que, par exemple, hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et malabsorption de calcium (voir sous «Effets indésirables»).

Alendron D3-Mepha, comme d'autres préparations contenant des bisphosphonates, peut provoquer une irritation locale de la muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur. On a rapporté des effets indésirables au niveau de l'oesophage – tels qu'une oesophagite, un ulcère ou une érosion de l'oesophage, suivis dans de rares cas de sténoses ou de perforations – au cours d'un traitement avec l'alendronate. Dans quelques cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation. Pour cette raison, le médecin devrait être attentif aux signes ou symptômes d'une éventuelle réaction oesophagienne et les patients doivent être informés de la nécessité d'interrompre le traitement par Alendron D3-Mepha et de s'adresser à leur médecin en cas d'apparition de troubles ou de douleurs à la déglutition, d'apparition de douleurs rétrosternales ou d'apparition ou aggravation de brûlures d'estomac. Le risque d'effets indésirables sur l'oesophage semble plus grand chez les patients ne se conformant pas aux prescriptions concernant la prise d'Alendron D3-Mepha ou continuant à prendre le médicament après l'apparition de symptômes oesophagiens. Pour garantir l'efficacité et une bonne tolérance, il est donc particulièrement important que les patients soient informés des conditions de prise du médicament et l'on s'assurera que ces explications aient été bien comprises (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Il faut également attirer l'attention des patients sur le fait que le non-respect des conseils relatifs à la bonne utilisation du médicament peut accroître le risque d'effets indésirables au niveau de l'oesophage.

Alors qu'aucune hausse du risque n'a été constatée dans le cadre des études cliniques de grande envergure avec l'alendronate, quelques rares rapports de post-marketing ont fait état d'ulcères gastriques et duodénaux, dont certains étaient sévères et ont entraîné des complications.

En raison d'une irritation possible de la muqueuse par l'alendronate et de la possibilité d'une aggravation d'une maladie déjà présente, Alendron D3-Mepha doit être prescrit avec prudence lors de troubles existants du tractus gastro-intestinal supérieur tels que des troubles de la déglutition, un reflux gastro-oesophagien, un oesophage de Barrett, une gastrite, une duodénite ou un ulcère.

Une ostéonécrose localisée de la mâchoire – généralement en rapport avec une extraction dentaire, et/ou une infection locale (y compris ostéomyélite) – associée à une cicatrisation retardée a été rapportée dans de rares cas sous des bisphosphonates oraux (voir sous «Effets indésirables»). La plupart des cas concernaient des patients cancéreux, traités par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse. Les facteurs de risque connus des nécroses localisées de la mâchoire sont des affections malignes et le traitement de ces affections (p.ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, inhibiteurs de l'angiogenèse), une mauvaise hygiène buccale, des co-morbidités telles qu'affections parodontaires et dentaires préexistantes, anémie, coagulopathie, infections et fumer. Les patients qui développent des nécroses osseuses maxillaires localisées doivent recevoir un traitement par un spécialiste compétent et l'arrêt du traitement doit être considéré sur la base du rapport risque-bénéfice individuel du patient. Les traitements dentaires chirurgicaux peuvent renforcer le problème. Chez les patients nécessitant une intervention de chirurgie dentaire invasive (par exemple extraction, implant), le médecin traitant et/ou le chirurgien dentaire doivent adapter le traitement prévu – y compris le traitement aux bisphosphonates – au patient individuel en fonction de l'analyse correspondante des bénéfices et des risques.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été observées chez des patients traités aux bisphosphonates. Ces symptômes ont été décrits dans de rares cas seulement comme étant sévères et/ou invalidants dans des rapports réalisés après la mise sur le marché (voir sous «Effets Indésirables»). Le délai avant l'apparition de ces symptômes variait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certains patients, les symptômes sont réapparus après la reprise du traitement avec le même bisphosphonate ou avec un autre bisphosphonate.

Des fractures «à faible énergie» en localisation sous-trochantérienne ou diaphysaire proximale du fémur ont été rapportées chez un faible nombre de patients traités aux bisphosphonates au cours prolongé(habituellement plus long que 3 ans). Certaines d'entre elles étaient des fractures de stress (bien que certaines d'entre elles aient été décrites comme fractures par insuffisance) qui s'étaient produites en l'absence d'un traumatisme apparent. Certains patients avaient ressenti antérieurement (des semaines ou des mois avant la fracture complète) des douleurs dans la zone en question, souvent associées à des signes radiologiques d'une fracture de stress. Environ un tiers de ces fractures ont été bilatérales. Le fémur contro-latéral doit donc aussi être examiné chez les patients ayant souffert d'une fracture de stress de la diaphyse fémorale. Des fractures de stress avec une clinique similaire ont été observées également chez des patients non traités aux bisphosphonates. Les patients chez lesquels une fracture de stress est suspectée doivent être soumis à une évaluation incluant les causes et facteurs de risque connus (par exemple carence en vitamine D, malabsorption, traitement aux glucocorticoïdes, antécédents de fractures de stress, arthrite ou fracture de membres inférieurs, contraintes physiques accrues ou extrêmes, diabète sucré, abus chronique d'alcool) et recevoir un traitement orthopédique approprié. Chez les patients ayant subi une fracture de stress, on considérera un arrêt du traitement aux bisphosphonates sur la base d'une analyse individuelle des bénéfices et des risques.

Les patients devraient savoir que lorsqu'ils oublient de prendre le comprimé hebdomadaire d'Alendron D3-Mepha, ils peuvent le prendre également le lendemain matin. Ils ne doivent en aucun cas prendre 2 comprimés le même jour, mais ils doivent revenir au schéma posologique hebdomadaire et prendre le comprimé au jour de semaine choisi initialement.

Outre la carence en hormones, l'âge et le traitement aux glucocorticoïdes, d'autres causes potentielles d'ostéoporose doivent également être envisagées.

Dans le cadre d'études cliniques, de nombreux patients ont reçu, outre l'alendronate, également des préparations multivitaminiques (y compris des préparations de vitamine D); les prescriptions concernant le moment de la prise doivent toutefois être prises en considération. L'administration supplémentaire d'analogues actifs de vitamine D (p.ex. de calcitriol) avec Alendron D3-Mepha n'a pas fait l'objet d'études et n'est donc pas recommandée.

Cholécalciférol

La vitamine D3 peut aggraver l'ampleur d'une hypercalcémie et/ou d'une hypercalciurie lorsqu'elle est administrée à des patients atteints de maladies associées à une surproduction non traitée de calcitriol (p.ex. leucémie, lymphome, sarcoïdose). Chez ces patients, les taux urinaires et sériques de calcium doivent être surveillés.

Il est possible que les patients présentant une malabsorption n'absorbent pas suffisamment de vitamine D3.

Interactions

Alendronate

Des aliments à forte teneur en calcium, comme par exemple le lait et les produits laitiers, ainsi que les suppléments calciques (préparations de sels minéraux, vitamines avec complément de minéraux), les anti-acides, le magnésium et certains médicaments pris par voie orale influencent l'absorption de l'alendronate. Pour cette raison, les patients doivent attendre au moins ½ heure après la prise d'Alendron D3-Mepha avant de prendre un autre médicament, des aliments ou des boissons. Une co-médication avec des analogues actifs de la vitamine D (p.ex. Calcitriol) ou du fluor pour le traitement de l'ostéoporose n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Lors d'études au cours desquelles des femmes avec une ostéoporose post-ménopausique ont reçu de l'alendronate en association avec des estrogènes (par voie intra-vaginale, transdermique ou orale), aucun effet indésirable pouvant être mis en relation avec l'administration simultanée des deux substances n'a été observé.

Aucune étude systématique n'a été conduite avec l'alendronate en ce qui concerne une interaction influençant la liaison aux protéines, l'élimination urinaire ou le métabolisme d'autres médicaments; on n'attend cependant pas d'interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments (voir sous «Pharmacocinétique»). Aucun indice suggérant une telle interaction n'a été observé au cours des études sur l'ostéoporose chez les hommes et les femmes en post-ménopause et lors d'ostéoporose induite par des glucocorticoïdes chez des hommes et des femmes en post-ménopause.

La ranitidine administrée par voie intraveineuse a doublé la biodisponibilité de l'alendronate administré par voie orale. On ignore la signification clinique de cette hausse et on ne sait pas si des hausses similaires apparaissent également chez des patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons par voie orale.

Car l'administration des AINS peut s'accompagner d'irritations gastro-intestinales, les AINS ne doivent par conséquent être utilisés qu'avec prudence en même temps que l'alendronate.

Cholécalciférol

L'olestra, des huiles minérales, l'orlistat et les échangeurs d'ions biliaires (p.ex. la cholestyramine, le colestipol) peuvent empêcher l'absorption de vitamine D. Les anticonvulsivants, la cimétidine et les thiazides peuvent augmenter le métabolisme de la vitamine D.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction sur l'alendronate chez l'animal n'ont pas montré de risque pour le foetus mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez les femmes enceintes. C'est pourquoi Alendron D3-Mepha ne devrait pas être administré à des femmes enceintes (voir sous «Contre-indications»).

Alendron D3-Mepha n'a pas été étudié chez les mères en période d'allaitement et ne devrait donc pas être utilisé (voir sous «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets secondaires ayant été observés sous d'alendronate et de vitamine D₃ peuvent influencer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. La réaction individuelle à Alendron D3-Mepha peut varier (voir sous «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés sous alendronate dans le cadre des études cliniques et/ou après la commercialisation: fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1000, <1/100; rare: ≥1/10'000, <1/1000; très rare <1/10'000, y compris cas individuels:

Troubles du système immunitaire

Rare: réactions d'hypersensibilité, y compris urticaire et angio-oedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: hypocalcémie symptomatique, généralement en association avec des facteurs de prédisposition (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Troubles du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Des vertiges et dysgueusie ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

Troubles oculaires

Rare: uvéite, sclérite, épisclérite.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, ballonnements, ulcère oesophagien, dysphagie, sensation de réplétion, reflux gastro-oesophagien.

Occacionnel: nausée, vomissement, gastrite, oesophagite, érosions oesophagiennes, méléna.

Rare: sténose oesophagienne, ulcère oro-pharyngé, ulcère gastrique, ulcère duodénal, perforations/ulcères/hémorragies des voies gastro-intestinales supérieures (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: éruption cutanée, prurit, érythème, alopécie.

Rare: éruption cutanée avec photosensibilité.

Très rare et cas isolés: réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquent: douleurs musculo-squelettiques (os, muscles ou articulations).

Rare: articulations enflées, douleurs musculo-squelettiques sévères (os, muscles ou articulations) (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Des cas d'ostéonécrose localisée de la mâchoire avec – généralement en rapport avec une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris ostéomyélite) – avec cicatrisation retardée, ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

Des fractures «à faible énergie» de la diaphyse du fémur ont été rapportées depuis la mise sur le marché (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux

Rare: des oedèmes périphériques et des symptômes transitoires au sens d'une réaction de phase aiguë (myalgie, malaise, asthénie et fièvre) ont été observés, généralement au début du traitement.

Troubles fonctionnels de l'oreille et du conduit auditif:

Depuis la mise sur le marché, des vertiges et rarement cholestéatome du conduit auditif externe (ostéonécrose focale) ont été rapportés.

Investigations

Dans des études cliniques, une légère baisse transitoire et asymptomatique des taux sériques de calcium et de phosphate a été observée chez 18% et chez 10% des patientes sous alendronate (10 mg par jour), par rapport à 12% et 3% dans le groupe sous placebo. Les deux groupes ont été comparables en ce qui concerne les incidences d'une baisse du taux sérique de calcium à moins de 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et une baisse du taux sérique de phosphate à ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l).

Surdosage

Alendronate

Il n'existe pas d'information spécifique concernant le traitement d'un surdosage de l'alendronate chez l'homme. Une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables gastro-intestinaux supérieurs tels que: indigestion, aigreurs d'estomac, oesophagite, gastrite ou ulcère seraient susceptibles de survenir après un surdosage par voie orale. Il y a lieu d'administrer du lait ou des anti-acides, chélateurs de l'alendronate. En raison du risque d'irritation oesophagienne, il faut éviter de provoquer des vomissements et le patient devrait rester en position verticale.

Cholécalciférol

A des doses inférieures à 10'000 UI par jour, aucune toxicité de la vitamine D n'a été documentée lors de traitements à long terme chez des adultes sains. Au cours d'une étude clinique avec des adultes sains, une dose journalière de 4'000 UI de vitamine D₃ durant une période pouvant aller jusqu'à 5 mois n'a pas été associée à une hypercalciurie ou une hypercalcémie.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BB

Mécanisme d'action

Alendronate

L'alendronate est un bisphosphonate pour lequel l'expérimentation animale a montré qu'il se dépose préférentiellement au niveau des zones de résorption osseuse (principalement sous les ostéoclastes) et qu'il inhibe la résorption osseuse ostéoclastique sans effet direct sur la formation osseuse. Etant donné que la formation et la résorption sont couplées, la formation osseuse diminue également mais dans une moindre mesure que la résorption osseuse. Ceci entraîne une augmentation progressive de la masse osseuse. Sous traitement par l'alendronate, l'os formé est de qualité normale et l'alendronate est intégré dans la matrice osseuse sous une forme pharmacologiquement inactive.

Cholécalciférol

La vitamine D₃ est produite dans la peau sous l'action du rayonnement UV par transformation du 7-déhydrocholestérol en provitamine D₃, qui est ensuite isomérisée de manière non enzymatique en vitamine D₃. Lorsque l'exposition au soleil est insuffisante, la vitamine D₃ devient un élément nutritif essentiel. La vitamine D₃ provenant de la peau et de l'alimentation (stockée dans des chylomicrons) est transformée en 25-hydroxyvitamine D₃ dans le foie. La transformation dans les reins en hormone active mobilisant le calcium, la 1,25-dihydroxyvitamine D₃ (calcitriol), est stimulée par la parathormone et par l'hypophosphatémie. Le principal effet de la 1,25-dihydroxyvitamine D₃ est l'augmentation de l'absorption intestinale de calcium et de phosphate ainsi que la régulation du calcium sérique, du calcium rénal et de l'élimination de phosphate, la formation d'os et la résorption osseuse.

Efficacité clinique

Etudes avec Alendron D3-Mepha

L'effet d'Alendron D3-Mepha sur la vitamine D a été démontré par une étude multinationale de 15 semaines auprès de 476 femmes en post-ménopause atteintes d'ostéoporose (taux sérique moyen initial de la 25-hydroxyvitamine D: 19 ng/ml; fourchette 9 à 48 ng/ml). Les patients ont reçu Alendron D3-Mepha à la dose inférieure (70 mg/2800 UI) (n= 157), ou Alendron D3-Mepha à la dose supérieure (70 mg/5600 UI) (n= 161) ou 70 mg d'alendronate (n= 158) une fois par semaine; d'autres suppléments de vitamine D étaient interdits.

Tous les patients ont reçu un supplément oral de 500 mg de calcium par jour.

Après 15 semaines de traitement, les taux sériques moyens de 25-hydroxyvitamine D étaient plus élevés dans le groupe prenant 2800 UI de vitamine D₃ (24.1 ng/ml) et dans le groupe prenant 5600 UI de vitamine D₃ (28.1 ng/ml) que dans le groupe ayant reçu l'alendronate seul (18.1 ng/ml).

La proportion de patients présentant un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D <15 ng/ml (37.5 nmol/l) a été significativement réduite de 75.1% sous Alendron D3-Mepha (70 mg/2800 UI) et de 87.4% sous Alendron D3-Mepha (70 mg/5600 UI).

Etudes avec l'alendronate

Traitement de l'ostéoporose chez les femmes en post-ménopause

Effet sur la densité osseuse

L'efficacité d'une dose journalière de 10 mg d'alendronate chez les femmes en post-ménopause atteintes d'ostéoporose a pu être établie par 4 études cliniques portant sur une durée de 2 à 3 ans. Chez les patientes traitées avec 10 mg d'alendronate par jour, l'augmentation moyenne de la densité osseuse (Bone Mineral Density [BMD]) a été de 8,82% au niveau de la colonne lombaire, de 5,90% dans le col fémoral et de 7,81% dans la région trochantérienne après 3 ans, comparativement au placebo (analyse des données cliniques groupées des 2 plus grandes études, de conception pratiquement identique, tous les participants à l'étude dans les deux groupes ont reçu 500 mg de calcium à titre de supplément).

Les augmentations de la masse osseuse ont été, dans chaque étude et pour chacun des sites étudiés, statistiquement significatives tant par rapport aux valeurs initiales que par rapport au groupe de contrôle sous placebo. La masse osseuse du squelette entier a également augmenté de manière significative dans les deux études, de sorte que l'on peut admettre que l'augmentation de la masse osseuse au niveau de la colonne vertébrale et du fémur proximal ne s'est pas produite au détriment d'autres sites squelettiques. Une augmentation de la masse osseuse a pu être observée après le troisième mois, puis tout au long des trois années de traitement. Ainsi, l'alendronate inverse le cours de l'ostéoporose.

Durant l'extension de deux ans de ces études, le traitement quotidien avec l'alendronate a donné lieu à une augmentation continue de la densité osseuse dans la colonne lombaire et la région trochantérienne (augmentation absolue supplémentaire entre 3 et 5 ans: colonne lombaire 0,94%, région trochantérienne 0,88%). La densité osseuse au col du fémur, au poignet ainsi que la densité osseuse totale ont pu être maintenues.

L'efficacité de l'alendronate était indépendante de l'âge, de la race, du taux de remodelage osseux avant traitement, de la fonction rénale (voir également sous «Cinétique pour certains groupes de patients») et de la prise d'autres médicaments (voir sous «Interactions»).

Chez les patientes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique, l'évolution après l'arrêt d'un traitement d'une ou deux années avec l'alendronate a été contrôlée. Après l'arrêt du traitement par l'alendronate, le taux de remaniement osseux est revenu progressivement au niveau antérieur au traitement; on n'a constaté ni une augmentation supplémentaire de la masse osseuse, ni une destruction accélérée de l'os. Ces données suggèrent que le traitement journalier par l'alendronate doit être poursuivi pour obtenir une augmentation progressive de la masse osseuse.

L'équivalence thérapeutique du comprimé hebdomadaire d'alendronate et de 10 mg d'alendronate par jour a pu être démontrée lors d'études d'une année chez des femmes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique. La hausse moyenne de la densité osseuse dans la colonne vertébrale lombaire après une année était de 5,1% (4,8, 5,4%; 95% IC) dans le groupe sous le comprimé hebdomadaire et de 5,4% (5,0, 5,8%; 95% IC) dans le groupe sous 10 mg d'alendronate par jour. Les deux groupes de traitement étaient également comparables du point de vue de la hausse de la densité osseuse à d'autres sites du squelette. En ce qui concerne le comprimé hebdomadaire, seule l'influence sur la densité osseuse et non l'effet sur la fréquence des fractures a été étudiée. Ces données corroborent toutefois le résultat attendu, à savoir que le comprimé hebdomadaire d'alendronate diminue l'incidence des fractures de la même manière que le traitement journalier.

Effet sur la fréquence des fractures

L'analyse des données cliniques poolées des deux grandes études de 3 ans, incluant des femmes en post-ménopause souffrant d'ostéoporose (N= 881; alendronate: 526; placebo: 355), a montré une diminution statistiquement significative et cliniquement importante de 48% du nombre de patientes ayant présenté une ou plusieurs fractures vertébrales sous alendronate une fois par jour, par rapport au groupe placebo (p= 0,034; 3,2% sous alendronate contre 6,2% sous placebo). L'analyse de toutes les patientes ayant présenté une fracture vertébrale a permis de montrer une perte moindre de la taille corporelle sous alendronate (5,9 mm contre 23,3 mm), due à une diminution tant du nombre que de la sévérité des fractures.

Les résultats obtenus en trois ans durant la Fracture-Intervention-Study (FIT) chez les femmes en post-ménopause souffrant d'ostéoporose et ayant présenté au moins une fracture des vertèbres (par compression) avant le début de l'étude ont montré on outre la réduction de l'incidence des fractures par Alendronat.

Le traitement par l'alendronate a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative de la proportion de patientes avec une ou plusieurs nouvelles fractures des vertèbres (alendronate 7,9% contre placebo 15,0%; une réduction de 47%); deux nouvelles fractures vertébrales ou plus (0,5% contre 4,9%; une réduction de 90%); une ou plusieurs fractures vertébrales douloureuses (2,3% contre 5,0%; une réduction de 54%); n'importe quelle fracture clinique (c'est-à-dire douloureuse) (13,8% contre 18,1%; une réduction de 26%), des fractures de la hanche (1,1% contre 2,2%; une réduction de 51%, p= 0,047) et des fractures du poignet (2,2% contre 4,1%; une réduction de 48%, p= 0,013). L'analyse des données poolées de 5 autres études de l'ostéoporose a démontré une réduction des fractures de la hanche et du poignet de proportion similaire.

Durant trois ans, la réduction de la fréquence des fractures vertébrales (alendronate contre placebo) dans la Vertebral-Fracture-Study de FIT (dans le cadre de laquelle toutes les femmes ont présenté au moins une fracture vertébrale comme critère d'inclusion) était congruente avec les résultats des deux grandes études antérieures (voir plus haut), dans le cadre desquelles 20% des femmes présentaient une fracture vertébrale avant le début de l'étude. Globalement, ces résultats consistants montrent l'efficacité de l'alendronate pour la réduction de l'incidence des fractures ostéoporotique au niveau de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet et par conséquent dans les localisations plus fréquentes avec des fractures ostéoporotiques chez les femmes en post-ménopause.

Traitement de l'ostéoporose chez les hommes

Bien que l'ostéoporose soit moins fréquente chez les hommes que chez les femmes en post-ménopause, une fraction significative des fractures dues à l'ostéoporose apparaît chez les hommes. La prévalence des déformations vertébrales paraît être semblable chez les hommes et les femmes. Le traitement de deux ans par l'alendronate à la dose de 10 mg par jour d'hommes atteints d'ostéoporose a entraîné une réduction de près de 60% de l'élimination rénale de N-télopeptides pontés du collagène de type I et une réduction de près de 40% de la phosphatase alcaline spécifique aux os. Des réductions similaires ont été observées lors d'une étude d'une année avec 70 mg d'alendronate une fois par semaine chez des hommes.

L'efficacité de l'alendronate une fois par jour a été étudiée chez des hommes souffrant d'ostéoporose dans le cadre de deux études cliniques.

Dans une étude de deux ans, tous les patients (âgés de 31 à 87 ans, moyenne 63 ans) de l'étude présentaient soit 1) une densité osseuse (BMD) avec un score T de ≤–2 au col du fémur et de ≤–1 à la colonne lombaire, ou 2) la présence d'une fracture ostéoporotique et une BMD avec un score T de ≤–1 au col du fémur. 86 hommes présentaient une diminution du taux de testostérone libre au début de l'étude. Les hommes qui présentaient une affection plus sévère du tractus gastro-intestinal supérieur (ulcère, etc.) en l'espace d'une année avant le début de l'étude avaient été exclus de l'étude. Les patients des groupes placebo et verum ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour. Après 2 ans, les hausses moyennes de la densité osseuse sous 10 mg d'alendronate par jour par rapport au placebo étaient les suivantes: colonne lombaire 5,3%; col du fémur 2,6%; trochanter 3,1% et densité osseuse totale 1,6% (tous p ≤0,001). De manière consistante avec les études à plus large envergure menées chez des femmes en post-ménopause, l'alendronate à la dose de 10 mg par jour a provoqué chez les hommes une réduction de l'incidence de nouvelles fractures vertébrales (évaluées par diagnostic quantitatif aux rayons X) par rapport au placebo (0,8% contre 7,1%, p= 0,017) et par conséquent également une réduction de la diminution de la taille corporelle (–0,6 contre –2,4 mm; p= 0,022).

Lors d'une étude d'une année (âge entre 38 et 91, moyenne 66 ans), la hausse moyenne de la densité osseuse sous traitement de 70 mg d'alendronate une fois par semaine a été significative par rapport au placebo aux sites suivants: colonne lombaire 2,8% (p ≤0,001); col fémoral 1,9% (p= 0,007), trochanter 2,0% (p ≤0,001) et densité osseuse totale 1,2% (p= 0,018). L'augmentation de la densité osseuse a été comparable à celle observée en l'espace d'une année lors de l'étude avec 10 mg d'alendronate.

Dans les deux études, l'efficacité de l'alendronate a été indépendante de l'âge, de la fonction des gonades ou de la valeur initiale de la densité osseuse (col fémoral et colonne lombaire).

Pharmacocinétique

Absorption

Alendronate

Comparativement à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité moyenne de l'alendronate après prise orale chez les femmes était de 0,64% pour des doses de 5 à 70 mg administrées après une nuit de jeûne et 2 heures avant un petit-déjeuner standard. L'alendronate des comprimés Alendron D3-Mepha (70 mg/2'800 UI) et (70 mg/5'600 UI) et celui des comprimés hebdomadaires d'alendronate (70 mg) sont bioéquivalents.

Chez les hommes, la biodisponibilité orale était semblable (0,6%) à celle des femmes. Lorsque l'alendronate était administré ½ ou 1 heure avant un petit-déjeuner standard, la biodisponibilité était réduite dans les deux groupes d'environ 40%. Les deux études contrôlées les plus importantes chez les femmes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique ont montré que 10 mg d'alendronate par jour, administrés 1 heure avant le premier repas ou la première boisson, sont efficaces. Dans le cadre des études sur l'ostéoporose, l'alendronate était efficace lors d'une prise 30 minutes au moins avant la première prise de nourriture.

La biodisponibilité s'est en revanche réduite à des valeurs négligeables lorsque l'alendronate a été administré simultanément à un petit-déjeuner standard ou jusqu'à 2 heures après celui-ci. La prise simultanée d'alendronate avec du café ou du jus d'orange en a diminué la biodisponibilité d'environ 60%.

Chez des volontaires sains, l'administration par voie orale de prednisone (trois fois par jour 20 mg durant 5 jours) n'a pas apporté de modification essentielle à la biodisponibilité de l'alendronate (hausse moyenne située entre 20 et 44%).

Cholécalciférol

Lors de l'administration d'alendronate et de vitamine D₃ (70 mg/2'800 UI) après un jeûne nocturne, l'aire moyenne sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps (AUC_{0–72 h}) (corrigée pour la vitamine D endogène) pour la vitamine D₃ était de 177.9 ng × h/ml. La concentration maximale (C_max) moyenne de vitamine D₃ était de 5.8 ng/ml et le temps médian jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale (T_max) était de 12.5 heures. À la suite de l'administration d'alendronate et de vitamine D₃ (70 mg/5'600 UI) après un jeûne nocturne, l'aire moyenne sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps (AUC_{0–72 h}) (corrigée pour la vitamine D endogène) pour la vitamine D₃ était de 426.671 ng × h/ml. La C_max moyenne de la vitamine D₃ était de 12.3 ng/ml et la durée médiane jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale (T_max) était de 13.9 heures. La biodisponibilité de la vitamine D₃ contenue dans d'alendronate et de vitamine D₃ est comparable à celle de la vitamine D₃ administrée seule.

Distribution

Alendronate

Des études précliniques montrent qu'après administration, l'alendronate se distribue transitoirement dans les tissus mous et qu'il se dépose ensuite rapidement sur l'os ou est éliminé dans l'urine. Le volume de distribution moyen à l'état stationnaire, en dehors de l'os, est d'au moins 28 litres chez l'homme. Après prise orale à doses thérapeutiques, la concentration du principe actif dans le plasma est trop basse pour pouvoir être mesurée (inférieure à 5 ng/ml). Dans le plasma humain, l'alendronate est lié aux protéines à hauteur de 78% environ.

Cholécalciférol

Après absorption, la vitamine D₃ passe rapidement dans le sang en tant que composant des chylomicrons. La vitamine D₃ est rapidement distribuée, principalement vers le foie, où elle est métabolisée en 25-hydroxyvitamine D₃, la principale forme stockée. De plus petites quantités passent dans le tissu adipeux et les muscles et y sont stockées sous forme de vitamine D₃, afin d'être libérées ultérieurement dans la circulation. La vitamine D₃ circulante est liée à la protéine de liaison de la vitamine D.

Métabolisme

Alendronate

Il n'existe pas d'élément permettant de supposer que l'alendronate est métabolisé chez l'homme ou chez l'animal.

Cholécalciférol

La vitamine D₃ est rapidement hydrolysée en 25-hydroxyvitamine D₃ puis métabolisée dans les reins en 1,25-dihydroxyvitamine D₃, la forme biologiquement active. Avant son élimination, elle est encore une fois hydrolysée. Une petite fraction de vitamine D₃ subit une glucuronisation avant l'élimination.

Elimination

Alendronate

Après administration intraveineuse d'une dose unique d'alendronate marqué au 14C, environ 50% de la radioactivité a été éliminée dans l'urine en l'espace de 72 heures; on n'a pratiquement retrouvé aucune radioactivité dans les selles. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 10 mg, la clairance rénale de l'alendronate était de 71 ml/min. La concentration plasmatique a chuté de plus de 95% en l'espace de 6 heures après injection i.v. La demi-vie terminale chez l'homme, qui reflète la libération de la substance par le squelette, est estimée à plus de 10 ans et est dépendante du taux de remodelage osseux. Chez le rat, l'alendronate est éliminé par voie rénale sans intervention d'un système de transport acide ni basique, de sorte que chez l'homme il n'y a pas lieu d'attendre une influence sur l'élimination d'autres médicaments par ces systèmes.

Cholécalciférol

Lors de l'administration à des volontaires sains de vitamine D₃ marquée radioactivement, l'élimination moyenne de la radioactivité dans l'urine s'est élevée à 2,4% après 48 heures et dans les fèces à 4,9% après quatre jours. Dans les deux cas, la radioactivité a été éliminée quasiment exclusivement sous forme de métabolites de la substance de départ. La demi-vie moyenne de la vitamine D₃ dans le sérum se monte à environ 24 heures après une dose orale d'alendronate et de vitamine D₃ (70 mg/2'800 UI).

Cinétique pour certains groupes de patients

Des études précliniques montrent que l'alendronate qui n'a pas été intégré dans l'os est rapidement éliminé dans l'urine. L'expérimentation animale menée avec des doses cumulatives chroniques par voie i.v. jusqu'à 35 mg/kg n'a pas montré de signes suggérant une saturation de la captation au niveau de l'os. Bien qu'il n'existe pas de résultats cliniques allant dans ce sens, on peut cependant en déduire que, tout comme dans l'expérimentation animale, l'élimination de l'alendronate est diminuée en cas de fonction rénale altérée. Pour cette raison, on pourrait s'attendre à une augmentation de la quantité d'alendronate intégrée dans le squelette chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Insuffisance hépatique: Aucune étude n'a été conduite. Etant donné que l'alendronate n'est pas métabolisé ni éliminé par voie biliaire, il n'y a vraisemblablement pas lieu de s'attendre à des effets indésirables.

Données précliniques

Alendronate

Les données précliniques issues d'études conventionnelles sur la pharmacologie de la sécurité, sur la toxicité chronique, sur la génotoxicité et sur le potentiel cancérigène ne fournissent aucun élément laissant supposer qu'il existe un danger particulier pour l'être humain, qui n'est pas cité dans la section «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions». Des études réalisées chez des rats ont montré que l'administration d'alendronate à des rates gestantes est accompagnée de l'apparition de dystocie chez les rates mères, cette dystocie ayant été attribuée à une hypocalcémie. Au cours d'études, des doses élevées chez des rates ont entraîné une augmentation du nombre d'ossifications incomplètes chez les foetus. La signification de cette observation pour l'être humain n'est pas connue.

Au cours d'études de reproduction avec l'alendronate chez des animaux, aucun effet secondaire n'a été observé chez des rates avec des doses pouvant aller jusqu'à 25 mg/kg/jour et chez des lapins avec des doses pouvant aller jusqu'à 35 mg/kg/jour.

Cholécalciférol

On ne connaît pas de donnée préclinique significative pour l'emploi d'alendronate et de vitamine D₃. Au cours d'études d'expérimentation animale, des effets toxiques sur la reproduction ont été observés à des doses largement supérieures aux doses thérapeutiques préconisées chez l'être humain.

Remarques particulières

Stabilité

Alendron D3-Mepha ne peut être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver les comprimés d'Alendron D3-Mepha à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage original. Tenir hors de portée des enfants. Tenir à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver les comprimés dans le blister d'origine jusqu'au moment de la prise.

Numéro d’autorisation

65131 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mars 2016.

Numéro de version interne: 3.2