Efavirenz Mepha Lactab 600 mg 30 pcs

Qu'est-ce que l'Efavirenz-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Efavirenz-Mepha est un médicament d'une classe des anti-rétroviraux (substances inhibant les virus), celle des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Comme médicament anti-rétroviral, il combat l'infection par le VIH et réduit ainsi la quantité de virus dans le sang.

Efavirenz-Mepha est utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement des infections par le VIH.

Efavirenz-Mepha doit être pris uniquement selon prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Votre médecin vous a prescrit Efavirenz-Mepha pour combattre votre infection par le VIH. Associé à d'autres médicaments anti-rétroviraux, Efavirenz-Mepha réduit le nombre de virus dans le sang.

Le traitement par Efavirenz-Mepha ne réduit en aucun cas le risque de transmission du VIH par contact sexuel ou par le biais de sang infecté.

Efavirenz-Mepha doit être pris en association avec d'autres médicaments anti-VIH.

Il est important de savoir qu'Efavirenz-Mepha ne peut pas guérir une infection par le VIH. D'autres infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devrez donc rester en contact avec votre médecin pendant le traitement par Efavirenz-Mepha.

Chez quelques patients atteints d'une infection par le VIH (SIDA) à un stade avancé et ayant des antécédents d'infections opportunistes, des signes et des symptômes d'une inflammation peuvent apparaître au début du traitement, comme lors d'une infection précédente. Outre les infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies survenant lorsque le système immunitaire attaque des tissus corporels sains) peuvent survenir. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes caractéristiques d'une infection ou d'une inflammation.

Quand Efavirenz-Mepha ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Efavirenz-Mepha si vous êtes allergique à l'un des composants du médicament contenu dans les Lactab d'Efavirenz-Mepha.

Ne prenez pas Efavirenz-Mepha avec l'elbasvir/grazoprévir car cela peut réduire l'effet de l'elbasvir/grazoprévir.

Efavirenz-Mepha ne doit pas être pris à la dose habituellement utilisée en même temps que la dose habituellement utilisée de voriconazole (Vfend®), un médicament destiné au traitement des mycoses. Efavirenz-Mepha pourrait diminuer l'efficacité du voriconazole. Le voriconazole pourrait augmenter la probabilité d'apparition d'effets secondaires dus à l'Efavirenz-Mepha. Il est possible de prendre une dose plus élevée de voriconazole avec une dose plus faible d'Efavirenz-Mepha, mais uniquement avec l'accord de votre médecin.

Efavirenz-Mepha ne doit pas être utilisé en même temps que le paritaprévir/ritonavir et/ou le dasabuvir, des médicaments destinés au traitement des infections par le virus de l'hépatite C.

Ne prenez pas Efavirenz-Mepha en même temps que du siméprévir, un médicament utilisé dans le traitement des infections par le virus de l'hépatite C, car cette association peut entraîner la perte de l'effet du siméprévir.

Ne prenez pas Efavirenz-Mepha en même temps que du millepertuis (hypericum perforatum), un produit à base de plantes disponible comme complément alimentaire, ou en même temps que des produits contenant du millepertuis, car cela peut diminuer l'effet d'Efavirenz-Mepha et d'autres médicaments contre le VIH.

Efavirenz-Mepha ne doit pas être pris en même temps que d'autres médicaments qui contiennent de l'éfavirenz.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Efavirenz-Mepha?

Veuillez informer votre médecin de tous les problèmes médicaux que vous présentez actuellement ou avez présenté dans le passé, particulièrement si vous souffrez d'affections hépatiques (p.ex. hépatite chronique B ou C), d'allergies, de crises convulsives ou de troubles psychiques, si vous consommez des drogues ou si vous êtes alcoolique. Veuillez également lui communiquer si vous prenez actuellement ou prévoyez de prendre d'autres médicaments, vitamines ou suppléments alimentaires. Veuillez informer votre médecin si vous allaitez, si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Veuillez informer votre médecin si vous prenez un médicament qui contient de l'éfavirenz. Efavirenz-Mepha ne doit pas être pris en même temps que d'autres médicaments contenant de l'éfavirenz.

Informez votre médecin si vous avez un risque accru de torsade de pointes. Un allongement de l'intervalle QTc a été observé sous l'utilisation d'éfavirenz.

Votre médecin pourrait vous donner un autre traitement antirétroviral.

Pendant la première semaine de traitement, Efavirenz-Mepha ne doit pas être pris du tout avec les médicaments suivants et par la suite, la prudence sera de mise: cisapride (Prepulsid®), midazolam (Dormicum®), triazolam (Halcion®), pimozide, bépridil et dérivés de l'ergot de seigle. Associés à Efavirenz-Mepha, ces médicaments risquent de causer des effets secondaires sévères pouvant même engager le pronostic vital.

Sous traitement antirétroviral associé, certains patients peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (dégradation du tissu osseux due à une diminution de l'irrigation sanguine de l'os). Les facteurs de risque favorisant le développement de cette maladie sont notamment la durée du traitement antirétroviral associé, un traitement à la cortisone, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère ou un indice de masse corporelle élevé. Les signes d'une ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier aux articulations de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés à se mouvoir. Veuillez informer votre médecin si vous constatez de tels symptômes chez vous.

Efavirenz-Mepha peut être pris en association avec divers médicaments anti-rétroviraux. Parmi ceux-ci, on trouve des inhibiteurs de la protéase, ainsi que d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse. La dose optimale d'indinavir utilisé en association avec l'éfavirenz n'est pas connue. Lors de l'emploi simultané d'Efavirenz-Mepha et de ritonavir, la dose d'atazanavir doit être adaptée. En association avec Efavirenz-Mepha et le ritonavir, la dose de darunavir peut être adaptée. L'association d'Efavirenz-Mepha et de saquinavir (Invirase®) et/ou de ritonavir (Norvir®), sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®) et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (Vosevi®) n'est pas recommandée. Une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir peut devenir nécessaire lors d'une association avec Efavirenz-Mepha.

Si vous êtes traité(e) avec le télaprévir (un médicament pour le traitement de l'hépatite C) pendant que vous prenez Efavirenz-Mepha, votre médecin devra éventuellement adapter votre dose de télaprévir.

Si vous prenez l'antibiotique clarithromycine (Klacid®), votre médecin vous proposera un autre antibiotique.

Si vous prenez de la méthadone, votre médecin pourrait adapter la dose de méthadone après la prise d'Efavirenz-Mepha.

Si vous êtes traité(e) à la sertraline, votre médecin adaptera peut-être la dose de sertraline après la prise d'Efavirenz-Mepha.

Dans le cas d'un traitement déjà en cours au bupropion lors du début de votre traitement par Efavirenz-Mepha, votre médecin ajustera éventuellement la dose de bupropion.

Efavirenz-Mepha peut atténuer les effets de l'itraconazole (Sporanox®) (utilisé pour le traitement de mycoses). Veuillez informer votre médecin si vous prenez de l'itraconazole.

Si vous prenez des hypolipémiants de la classe des statines - par exemple atorvastatine (Sortis®), pravastatine (Selipran®) ou simvastatine (Zocor®) - durant votre traitement par Efavirenz-Mepha, votre médecin pourrait adapter la dose de statine.

Si vous suivez un traitement avec un immunosuppresseur - par exemple ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus - au début ou à la fin du traitement par Efavirenz-Mepha, votre médecin surveillera étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur dans votre plasma sanguin et ajustera éventuellement la dose de l'immunosuppresseur.

Efavirenz-Mepha peut affaiblir l'effet de la carbamazépine (utilisée pour prévenir les crises convulsives). De même, la carbamazépine peut affaiblir l'effet d'Efavirenz-Mepha. Veuillez informer votre médecin si vous prenez de la carbamazépine.

Si, au début du traitement par l'éfavirenz, vous prenez du diltiazem ou des médicaments similaires (appelés «bloqueurs des canaux calciques»), il se peut que votre médecin doive adapter la dose du bloqueur des canaux calciques. Veuillez informer votre médecin si vous prenez ce type de médicaments.

Dans le cas d'un traitement déjà en cours à la warfarine ou à l'acénocoumarol (médicaments anticoagulants) lors du début de votre traitement par Efavirenz-Mepha, votre médecin ajustera éventuellement la dose de ces médicaments.

Si vous êtes sous traitement à l'atovaquone/proguanil ou à l'artéméther/luméfantrine (antipaludiques), il est possible qu'Efavirenz-Mepha diminue votre concentration sanguine d'atovaquone/proguanil ou d'artéméther/luméfantrine. Par conséquent, votre médecin décidera éventuellement d'ajuster les doses de ces médicaments ou de vous prescrire un autre médicament.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Les éventuels effets secondaires d'Efavirenz-Mepha sont des vertiges, des troubles de la concentration et une somnolence. Si vous constatez l'apparition de l'un de ces symptômes, vous devriez renoncer à des activités lors desquelles des accidents pourraient se produire, en particulier la conduite de véhicules à moteur et le travail sur des machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!, des phytothérapeutiques (= médicaments à base de plantes) ou des suppléments alimentaires).

Efavirenz-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les femmes doivent éviter d'être enceintes pendant le traitement avec Efavirenz-Mepha et pendant 12 semaines après la fin de celui-ci. Si une grossesse survient pendant le traitement par Efavirenz-Mepha, vous devez en informer votre médecin.

S'il est possible que vous tombiez enceinte pendant le traitement par Efavirenz-Mepha, vous devez employer une méthode anticonceptionnelle fiable telle que la pilule ou un autre contraceptif hormonal (p.ex. implants, injections). L'éfavirenz peut rester dans le sang pendant quelque temps, même après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous devez continuer à employer la méthode de contraception pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par Efavirenz-Mepha.

Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous êtes déjà enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Si vous êtes enceinte, vous ne pourrez prendre Efavirenz-Mepha que si votre médecin estime que son emploi est absolument nécessaire.

Chez des animaux traités par Efavirenz-Mepha et des nouveau-nés de mères traitées par Efavirenz-Mepha durant la grossesse, des malformations ont été observées chez les fœtus. C'est pourquoi une grossesse devrait être évitée chez les femmes qui utilisent Efavirenz-Mepha. Si vous recevez Efavirenz-Mepha en tant que femme, vous devrez utiliser, à titre de moyen contraceptif, une méthode de protection mécanique fiable (p.ex. préservatif) en même temps qu'une contraception orale (pilule) ou une autre forme de contraception hormonale (p.ex. implants hormonaux, injections hormonales).

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter car il existe un risque que votre enfant puisse être infecté par le VIH au travers du lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la meilleure façon d'alimenter votre enfant.

Comment utiliser Efavirenz-Mepha?

Votre médecin vous indiquera la dose appropriée.

La dose usuelle pour les adultes et les enfants avec un poids corporel de 40 kg ou plus est d'une fois 600 mg par jour.

Il est recommandé de prendre les Lactab d'Efavirenz-Mepha à jeun.

Efavirenz-Mepha doit être pris tous les jours.

Pour combattre le VIH, Efavirenz-Mepha ne devrait jamais être pris seul mais uniquement en association avec d'autres médicaments anti-VIH.

Il est important que vous suiviez strictement les indications de votre médecin. N'interrompez pas le traitement de Efavirenz-Mepha sans l'accord de votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Emploi chez les enfants: L'effet d'Efavirenz-Mepha chez les enfants de moins de 3 ans ou de moins de 13 kg n'a pas fait l'objet d'études. Les Lactab d'Efavirenz-Mepha peuvent être administrés à des enfants capables de les avaler et dont le poids corporel est de ≥40 kg. Pour les enfants avec un poids corporel de 13 à 40 kg, des comprimés plus faiblement dosés et une solution d'un autre titulaire d'autorisation sont disponibles.

Que devez-vous faire si vous avez oublié une dose?

Essayez de prendre Efavirenz-Mepha tous les jours, sans exception. Si vous avez oublié une dose, prenez la dose suivante dès que possible, sans toutefois la doubler. Si vous avez besoin d'aide afin de déterminer le meilleur moment pour prendre votre dose, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Si votre réserve d'Efavirenz-Mepha arrive à épuisement, veillez à la reconstituer suffisamment tôt chez votre médecin ou votre pharmacien. Il est très important de ne pas interrompre la prise d'Efavirenz-Mepha, même pour une courte période, car le nombre de virus pourrait s'accroître à nouveau, ce qui peut rendre très difficile la lutte contre le virus.

Que devez-vous faire si vous avez pris trop d'Efavirenz-Mepha?

Si vous avez pris trop de Lactab d'Efavirenz-Mepha, veuillez consulter immédiatement votre médecin ou votre clinique.

Quels effets secondaires Efavirenz-Mepha peut-il provoquer?

Une prise de poids, une élévation des valeurs des lipides sanguins et de la glycémie peuvent survenir pendant un traitement contre le VIH. Ceci dépend en partie de l'amélioration de l'état de santé et du style de vie, parfois des médicaments contre le VIH eux-mêmes pour les lipides sanguins. Votre médecin vous examinera pour détecter éventuellement de telles modifications.

Les principaux effets indésirables rapportés après la prise d'Efavirenz-Mepha en association avec d'autres médicaments contre le VIH sont une éruption cutanée et des symptômes du système nerveux.

Si une éruption cutanée devait se manifester, consultez votre médecin, car certaines éruptions pourraient être de nature grave. Elles disparaissent toutefois dans la plupart des cas, sans qu'une modification de la thérapie par Efavirenz-Mepha s'impose. Chez les enfants traités par Efavirenz-Mepha, l'éruption a été plus fréquente que chez les adultes.

Les symptômes du système nerveux apparaissent plutôt au début du traitement, mais s'atténuent généralement au cours des premières semaines. Dans une étude, des symptômes du système nerveux sont survenus fréquemment pendant les 1 à 3 premières heures qui ont suivi la prise d'une dose. Si vous en souffrez, votre médecin peut vous proposer de prendre Efavirenz-Mepha avant d'aller dormir et l'estomac vide. Certains patients présentent des symptômes plus sévères, susceptibles d'affecter leur humeur ou leur capacité à se concentrer. Quelques patients se sont même suicidés. Ces problèmes sont plus fréquents chez les patients présentant des antécédents de troubles psychiques. Parlez-en dans tous les cas sans attendre à votre médecin si vous constatez ces symptômes chez vous ou tout autre effet secondaire.

Certains symptômes du système nerveux (p.ex. confusion, ralentissement des pensées et des mouvements du corps, et délire [fausses convictions] ou hallucinations [voir ou entendre des choses que les autres ne voient pas ou n'entendent pas]) peuvent survenir encore des mois ou des années après le début du traitement par Efavirenz-Mepha.

Si vous constatez chez vous l'un des effets secondaires suivants, veuillez en informer votre médecin:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Éruption cutanée.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Rêves anormaux, difficultés de concentration, sensation vertigineuse, maux de tête, difficultés à dormir, somnolence, maux de ventre, diarrhée, nausée, vomissements, démangeaisons, fatigue, sentiment d'angoisse, humeur déprimée. Des examens peuvent montrer: une élévation des valeurs des enzymes hépatiques dans le sang; une élévation des valeurs des triglycérides (acides gras) sanguins.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Nervosité, distraction, problèmes de coordination et d'équilibre, confusion, crises convulsives, pensées anormales; vision trouble; sensation d'avoir la tête qui tourne ou de basculer (vertige); maux de ventre dus à une inflammation du pancréas; réaction allergique (hypersensibilité) pouvant entraîner de graves réactions cutanées (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson); coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons ou maux de ventre dus à une inflammation du foie; agrandissement des seins chez l'homme; comportement colérique, altération de l'humeur, vision ou audition de choses qui n'existent pas véritablement (hallucinations), manie (trouble psychique marqué par des épisodes d'hyperactivité, d'euphorie ou d'irritabilité), folie de persécution (paranoïa), idées suicidaires, catatonie (état passager de perte des mouvements et de la parole); sifflements, tintements ou autre bruit permanent dans les oreilles; tremblement; rougissement avec sensation de chaleur. Des examens peuvent montrer une élévation du cholestérol sanguin.

Rare (concerne de 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Éruption cutanée prurigineuse en réaction à la lumière du soleil. Des cas de défaillance hépatique sont survenus sous éfavirenz, dont certains ont eu une issue mortelle ou nécessité une transplantation de foie. La majorité de ces cas concernait des patients qui souffraient déjà d'une maladie du foie, mais il y a eu quelques rapports de patients qui n'avaient pas de maladie du foie préexistante.

Sentiment inexplicable d'inquiétude qui n'est pas lié à des hallucinations mais rend difficile une pensée claire et rationnelle. Suicide.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice d'emballage, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée relative à Efavirenz-Mepha et aux infections par le VIH.

Que contient Efavirenz-Mepha?

1 Lactab d'Efavirenz-Mepha 600 contient: 600 mg d'éfavirenz comme principe actif ainsi que des excipients.

Numéro d'autorisation

63083 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Efavirenz-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Efavirenz-Mepha 600 mg Lactab est disponible en emballages de 30 Lactab.

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 5.1

Che cos'è Efavirenz-Mepha e quando si usa?

Efavirenz-Mepha appartiene ad una classe di medicamenti antiretrovirali (sostanze inibitrici dei virus) denominati inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). In quanto medicamento antiretrovirale, Efavirenz-Mepha combatte l'infezione da HIV riducendo la quantità di virus nel sangue.

Efavirenz-Mepha viene usato per il trattamento dell'infezione da HIV in combinazione con altri medicamenti anti-HIV.

Efavirenz-Mepha deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Il suo medico le ha prescritto Efavirenz-Mepha per combattere la sua infezione da HIV. Efavirenz-Mepha, in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali, riduce il numero dei virus nel sangue.

Il trattamento con Efavirenz-Mepha non riduce in alcun caso il rischio di trasmissione del virus HIV ad altre persone attraverso i rapporti sessuali oppure il sangue infetto.

Efavirenz-Mepha deve essere assunto in combinazione con altri medicamenti anti-HIV.

È importante sapere che Efavirenz-Mepha non può guarire un'infezione da HIV. Possono comunque manifestarsi altre infezioni oppure altre malattie correlate all'infezione da HIV. Durante il trattamento con Efavirenz-Mepha rimanga quindi in contatto con il suo medico.

In alcuni pazienti con un'infezione da HIV in stadio avanzato (AIDS) e precedenti infezioni opportunistiche, all'inizio del trattamento possono manifestarsi segni e sintomi di infiammazione come nel caso delle infezioni precedenti. Oltre alle infezioni opportunistiche, possono insorgere anche malattie autoimmuni (malattie in cui il sistema immunitario attacca i tessuti sani). Informi immediatamente il suo medico se nota sintomi di un'infezione o di un'infiammazione.

Quando non si può assumere Efavirenz-Mepha?

Non assuma Efavirenz-Mepha se è allergico ad uno dei componenti del medicamento contenuti nelle Lactab di Efavirenz-Mepha.

Non assuma Efavirenz-Mepha con elbasvir/grazoprevir in quanto questo può ridurre l'effetto di elbasvir/grazoprevir.

La dose usuale di Efavirenz-Mepha non deve essere assunta assieme alla dose usuale di voriconazolo (Vfend®), un medicamento per il trattamento delle infezioni fungine. Efavirenz-Mepha potrebbe ridurre l'efficacia del voriconazolo. Il voriconazolo potrebbe aumentare la probabilità di effetti collaterali di Efavirenz-Mepha. Sebbene sia possibile assumere una dose più elevata di voriconazolo in concomitanza con una dose minore di Efavirenz-Mepha, si deve consultare prima il medico in proposito.

Efavirenz-Mepha non va utilizzato contemporaneamente al paritaprevir/ritonavir e/o al dasabuvir, medicamenti per il trattamento delle infezioni da epatite C.

Non assuma Efavirenz-Mepha assieme al simeprevir, un medicamento per il trattamento delle infezioni da epatite C, perché il primo può causare una perdita dell'effetto del simeprevir.

Non assuma Efavirenz-Mepha contemporaneamente all'iperico (Hypericum perforatum, erba di San Giovanni), un prodotto fitoterapico disponibile in commercio come integratore alimentare, o assieme a prodotti che lo contengono, poiché l'iperico può ridurre l'azione di Efavirenz-Mepha e di altri medicamenti contro l'HIV.

Efavirenz-Mepha non deve essere assunto insieme ad altri medicamenti che contengono efavirenz.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Efavirenz-Mepha?

Informi il suo medico su tutti i problemi di salute attuali o precedenti, in particolare se soffre di malattie epatiche (per es. epatite cronica B o C), allergie, convulsioni, disturbi psichici, dipendenza da sostanze o alcool. Gli comunichi quali altri medicamenti, vitamine o integratori alimentari assume o prevede di assumere. Informi il suo medico, se allatta un bambino, se è in gravidanza oppure se intende iniziarne una. Informi inoltre il suo medico, se assume un medicamento che contiene efavirenz. Efavirenz-Mepha non deve essere assunto insieme ad altri medicamenti che contengono efavirenz. Informi il suo medico se ha un rischio aumentato di torsione di punta. Con l'impiego di efavirenz, si è osservato un allungamento dell'intervallo QTc. Il suo medico le potrebbe prescrivere una terapia antiretrovirale alternativa.

Nella prima settimana di terapia, non assumere Efavirenz-Mepha assieme ai seguenti medicamenti, dopodiché con prudenza: cisapride (Prepulsid®), midazolam (Dormicum®), triazolam (Halcion®), pimozide, bepridil e derivati dell'ergot. Contemporaneamente a Efavirenz-Mepha, questi medicamenti potrebbero scatenare effetti collaterali gravi o addirittura che possono mettere in pericolo la vita.

Nel corso di una terapia antiretrovirale combinata, alcuni pazienti possono manifestare una malattia delle ossa denominata osteonecrosi (distruzione del tessuto osseo per un ridotto apporto di sangue all'osso). Fra i fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia vi sono la durata della terapia antiretrovirale combinata, una terapia cortisonica, il consumo di alcol, un'immunosoppressione grave e un BMI (indice di massa corporea) elevato. I segni di un'osteonecrosi sono rigidità articolare, dolori articolari (soprattutto a livello di anca, ginocchio e spalla) e difficoltà di movimento. Informi il suo medico se manifesta tali sintomi.

Efavirenz-Mepha può essere somministrato in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali, fra cui gli inibitori della proteasi ed altri inibitori della trascrittasi inversa. Non si conosce la dose ottimale di indinavir in combinazione con efavirenz. Utilizzando contemporaneamente Efavirenz-Mepha e ritonavir, si deve adattare la dose di atazanavir. In combinazione con Efavirenz-Mepha e ritonavir si può adattare la dose di darunavir. La combinazione di Efavirenz-Mepha con saquinavir (Invirase®) e/o ritonavir (Norvir®), sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®) e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Vosevi®) non è consigliata. Può essere necessario un aumento della dose di lopinavir/ritonavir, se si utilizza una combinazione con Efavirenz-Mepha.

Se è sottoposto a un trattamento con telaprevir (un medicamento per il trattamento dell'epatite C) durante l'assunzione di Efavirenz-Mepha, è possibile che il suo medico dovrà adattare la dose di telaprevir.

Se assume l'antibiotico claritromicina (Klacid®), il suo medico le consiglierà un antibiotico diverso.

Se assume metadone, il suo medico potrebbe adattare la dose di metadone in base alla somministrazione di Efavirenz-Mepha.

Se assume sertralina, il suo medico potrebbe adattare la dose di sertralina in base alla somministrazione di Efavirenz-Mepha.

Se all'inizio del trattamento con Efavirenz-Mepha assume bupropione, il suo medico potrà eventualmente adattare la dose di bupropione

Efavirenz-Mepha può ridurre l'effetto dell'itraconazolo (Sporanox®) (impiegato per il trattamento delle infezioni fungine). Informi il suo medico, se assume itraconazolo.

Se durante il trattamento con Efavirenz-Mepha dovesse assumere degli ipolipemizzanti, le cosiddette statine, come l'atorvastatina (Sortis®), la pravastatina (Selipran®) o la simvastatina (Zocor®), il suo medico potrebbe adattare la dose della statina.

Se all'inizio o al termine del trattamento con Efavirenz-Mepha le viene somministrato un immunosoppressivo come per es. ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, il suo medico terrà sotto stretto controllo i valori plasmatici dell'immunosoppressivo ed eventualmente ne adeguerà la dose.

Efavirenz-Mepha può ridurre l'azione della carbamazepina (per la prevenzione delle convulsioni). Anche la carbamazepina può ridurre l'azione di Efavirenz-Mepha. Se assume carbamazepina, informi il suo medico.

Se all'inizio del trattamento con Efavirenz-Mepha assume diltiazem o medicamenti simili (i cosiddetti bloccanti dei canali del calcio), il suo medico potrebbe dover adeguare la dose del bloccante del canale del calcio. Se assume un medicamento di questo tipo, informi il suo medico.

Se all'inizio del trattamento con Efavirenz-Mepha assume warfarina o acenocumarolo (medicamenti anticoagulanti), il suo medico potrà eventualmente adattare la dose di questi medicamenti.

Se segue un trattamento a base di atovaquone/proguanil o artemether/lumefantrina (impiegati per il trattamento della malaria), Efavirenz-Mepha potrebbe ridurre la quantità di atovaquone/proguanil o artemether/lumefantrina presente nel sangue. Perciò il suo medico potrà eventualmente adattare le dosi di tali medicamenti o prescrivere un medicamento diverso.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Come effetti indesiderati di Efavirenz-Mepha possono manifestarsi vertigini, disturbi della concentrazione e sonnolenza. Se dovesse manifestarsi uno di questi sintomi, deve rinunciare a quelle attività in cui possono verificarsi incidenti, in particolare la guida di veicoli e i lavori con macchinari.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa, come i fitofarmaci [=medicamenti a base vegetale] o gli integratori alimentari).

Si può assumere Efavirenz-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

Durante il trattamento con Efavirenz-Mepha e nelle 12 settimane successive al trattamento è necessario evitare una gravidanza. Qualora dovesse iniziare una gravidanza durante la terapia con Efavirenz-Mepha, informi il suo medico.

Nel caso che durante la terapia con Efavirenz-Mepha sia in età fertile, deve adottare un metodo contraccettivo affidabile, come la pillola o altri mezzi anticoncezionali ormonali (per es. impianti, iniezioni). L'efavirenz può rimanere nel sangue per un certo tempo anche dopo il termine della terapia. Per questo motivo deve continuare a impiegare il metodo contraccettivo fino a 12 settimane dopo il termine della terapia con Efavirenz-Mepha.

Se è incinta oppure se ha pianificato una gravidanza, informi immediatamente il suo medico. Se è già incinta, assuma Efavirenz-Mepha solo se il suo medico ritiene che sia assolutamente necessario.

Negli animali e nei neonati di donne che in gravidanza erano state trattate con Efavirenz-Mepha sono state osservate malformazioni del feto. Per questo motivo le donne che ricevono Efavirenz-Mepha devono evitare una gravidanza. Se è una donna e riceve Efavirenz-Mepha, per la contraccezione dovrebbe utilizzare contemporaneamente un metodo meccanico affidabile (preservativo o altri) e uno orale (pillola) oppure un'altra forma di contraccezione ormonale (per es. impianti ormonali o iniezioni ormonali).

Alle donne HIV positive è sconsigliato allattare i bambini al seno, poiché è possibile che il bambino venga infettato dall'HIV attraverso il latte materno. Chieda consiglio al medico su quale sia il miglior modo per nutrire il suo bambino.

Come usare Efavirenz-Mepha?

Il suo medico le darà le indicazioni per una posologia corretta.

La dose per adulti e bambini con un peso corporeo di 40 kg o più è di 600 mg una volta al giorno.

Si raccomanda di assumere Efavirenz-Mepha lactab a stomaco vuoto.

Efavirenz-Mepha deve essere assunto ogni giorno.

Per combattere l'infezione da HIV, Efavirenz-Mepha non deve mai essere assunto da solo, bensì in combinazione con altri medicamenti anti-HIV.

È importante che assuma Efavirenz-Mepha esattamente secondo la prescrizione del suo medico. Non sospenda il trattamento con Efavirenz-Mepha senza il consenso da parte del suo medico. Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al farmacista.

Uso pediatrico: l'effetto di Efavirenz-Mepha sui bambini sotto i 3 anni di età oppure sotto i 13 kg di peso corporeo non è stato studiato. Le Lactab di Efavirenz-Mepha possono essere somministrate a bambini che sono in grado di deglutire le Lactab e con un peso corporeo di ≥40 kg. Per i bambini con un peso corporeo di 13 a 40 kg, sono disponibili delle compresse rivestite con film a basso dosaggio e la soluzione da un altro titolare d'autorizzazione

Cosa deve fare se ha dimenticato una dose?

Cerchi di assumere Efavirenz-Mepha effettivamente ogni giorno. Se ha dimenticato una dose, prenda la successiva il più presto possibile, senza però raddoppiarla. Se necessita di aiuto per poter pianificare il momento più adeguato per l'assunzione, chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista.

Se la sua riserva di Efavirenz-Mepha sta terminando, si ricordi di rifornirsi in tempo presso il suo medico o il suo farmacista. È molto importante che non interrompa l'assunzione di Efavirenz-Mepha, nemmeno per poco tempo, in quanto il numero dei virus potrebbe aumentare nuovamente. In questo modo la lotta contro il virus potrebbe diventare molto più difficoltosa.

Cosa deve fare se ha assunto troppo Efavirenz-Mepha?

Se ha assunto una quantità eccessiva di Lactab, consulti immediatamente il suo medico oppure la sua clinica.

Quali effetti collaterali può avere Efavirenz-Mepha?

Durante una terapia anti-HIV, può comparire un aumento del peso corporeo e dei valori dei grassi e degli zuccheri nel sangue. Ciò dipende in parte dalle migliorate condizioni di salute e dallo stile di vita; per i grassi nel sangue, a volte dipende dallo stesso medicamento anti-HIV. Il medico terrà sotto controllo queste alterazioni.

I principali effetti indesiderati riportati dopo l'assunzione di Efavirenz-Mepha in associazione con altri medicamenti anti-HIV sono eruzione cutanea e sintomi del sistema nervoso.

Se dovesse osservare un'eruzione cutanea consulti il suo medico, in quanto alcuni esantemi potrebbero essere di natura grave. È vero anche che nella maggior parte dei casi tali sintomi scompaiono senza dover modificare la terapia con Efavirenz-Mepha. Nei bambini trattati con Efavirenz-Mepha l'esantema è stato più frequente che negli adulti.

I sintomi del sistema nervoso si manifestano per lo più all'inizio del trattamento e si attenuano comunque di regola nel corso delle prime settimane. In uno studio, i sintomi a carico del sistema nervoso si sono manifestati spesso durante le prime 1-3 ore dopo l'assunzione di una dose. Se compaiono questi sintomi, il suo medico le potrà proporre di assumere Efavirenz-Mepha prima di andare a letto e a stomaco vuoto. Alcuni pazienti hanno sintomi severi, che compromettono l'umore o la capacità di pensiero. Alcuni pazienti si sono persino suicidati. Questi problemi tendono a manifestarsi prevalentemente in pazienti che soffrono già di disturbi psichici.

Alcuni sintomi del sistema nervoso (per es. confusione, pensiero e attività fisica lenti, deliri [falsi convincimenti] o allucinazioni [vedere o sentire cose che altri non vedono o sentono]) possono comparire anche mesi o anni dopo l'inizio del trattamento con Efavirenz-Mepha.

Informi in ogni caso subito il suo medico se dovessero manifestarsi questi sintomi oppure altri effetti indesiderati.

Informi il suo medico se compare uno dei seguenti effetti collaterali:

Molto commune (riguarda più di un utilizzatore su 10)

Eruzione cutanea.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Sogni anomali, difficoltà di concentrazione, sensazione di vertigini, mal di testa, disturbi del sonno, sonnolenza; dolori addominali, diarrea, nausea, vomito; prurito; stanchezza; ansia, depressione dell'umore. Le analisi possono mettere in evidenza: aumento degli enzimi epatici nel sangue; aumento dei valori dei trigliceridi (acidi grassi) nel sangue.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Nervosismo, smemoratezza, problemi di coordinazione e di equilibrio, confusione mentale, convulsioni, pensieri anomali; visione confusa; sensazione di rotazione o di caduta (vertigini); dolori addominali a causa di un'infiammazione del pancreas; reazione allergica (ipersensibilità) che può portare a reazioni cutanee serie (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson); ittero della cute o degli occhi, prurito o dolori addominali a causa di un'infiammazione del fegato; aumento del volume delle mammelle nell'uomo; comportamento irascibile, alterazione dell'umore, percezione visiva o uditiva di cose che in realtà non esistono (allucinazioni), mania (disturbo psichico caratterizzato da episodi di iperattività, euforia o irritabilità), delirio di persecuzione (paranoia), pensieri suicidari, catatonia (stato transitorio di assenza di movimenti e di parola); sibili, suoni squillanti o altri rumori permanenti nelle orecchie; tremore; arrossamento del volto e sensazione di calore. Le analisi possono mettere in evidenza: aumento del colesterolo nel sangue.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Eruzione cutanea pruriginosa come reazione alla luce solare. Con l'uso di efavirenz si è manifestata insufficienza epatica, che in alcuni casi ha avuto un decorso infausto o ha reso necessario un trapianto di fegato. Nella maggior parte dei casi, questa è comparsa in pazienti già affetti da una malattia del fegato, ma sono stati anche riportati casi in pazienti senza malattia epatica preesistente. Inspiegabile sensazione di irrequietezza non correlata a idee deliranti, ma che rende difficile un pensiero chiaro e sensato. Suicidio.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 25°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni su Efavirenz-Mepha e sull'infezione da HIV.

Cosa contiene Efavirenz-Mepha?

1 Lactab Efavirenz-Mepha 600 contiene: 600 mg di efavirenz come principio attivo e sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

63083 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Efavirenz-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

Efavirenz-Mepha è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Efavirenz-Mepha 600 mg Lactab è disponibile in confezioni da 30 Lactab.

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Interne Versionsnummer: 5.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Efavirenz.

Hilfsstoffe

Excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Lactab Efavirenz-Mepha 600 enthält: 600 mg Efavirenz.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Efavirenz-Mepha ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-1 infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Körpergewicht von ≥40 kg, welche die Lactab schlucken können, die eine antiretrovirale Therapie benötigen. Efavirenz-Mepha wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heisst bei Patienten mit CD4-Zahlen von <50 Zellen/mm³ oder nach Versagen von Schemata, die einen Proteaseinhibitor (PI) enthalten, nicht ausreichend untersucht. Eine Kreuzresistenz von Efavirenz mit Proteaseinhibitoren wurde nicht dokumentiert. Gegenwärtig liegen keine ausreichenden Daten über die Wirksamkeit der anschliessenden Anwendung einer auf Proteaseinhibitoren basierenden Kombinationstherapie nach Versagen der Efavirenz-Mepha enthaltenden Schemata vor.

Dosierung/Anwendung

Efavirenz-Mepha darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis von Efavirenz-Mepha in Kombination mit einem Proteasehemmer und/oder Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) beträgt 600 mg einmal täglich.

Efavirenz-Mepha sollten auf nüchternen Magen eingenommen werden. Die Einnahme von Efavirenz-Mepha mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Efavirenz-Mepha nüchtern am Abend vor dem Schlafen empfohlen.

Zur Verbesserung der Verträglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf das Nervensystem wird empfohlen, in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung Efavirenz-Mepha erst unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Dasselbe gilt für Patienten, bei denen solche Nebenwirkungen weiterbestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche: Die tägliche Einzeldosis für Kinder mit einem Körpergewicht ≥40 kg beträgt 600 mg. Für Kinder mit einem Körpergewicht von 13 bis 40 kg sind Filmtabletten mit niedrigeren Dosisstärken und eine Lösung zum Einnehmen einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Efavirenz-Mepha Lactab dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die Lactab zu schlucken vermögen. Die Einnahme von Efavirenz-Mepha Lactab mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Efavirenz-Mepha nüchtern, vorzugsweise am Abend vor dem Schlafen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme»). Bezüglich des Einsatzes von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 13 kg liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Ältere Patienten

Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Kinder und Jugendliche

Bezüglich der Anwendung von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. unter 13 kg Körpergewicht liegen keine Studien vor. Es gibt Hinweise, dass Efavirenz bei Kleinkindern eine andere Pharmakokinetik haben könnte.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre gewöhnlich empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Efavirenz-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch relevanter Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.

Efavirenz-Mepha ist mit Elbasvir/Grazoprevir kontraindiziert wegen der erwarteten erheblichen Abnahmen der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Diese Wirkung beruht auf einer Induktion von CYP3A4 durch Efavirenz, und es wird erwartet, dass dies zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führt.

Efavirenz-Mepha sollte nicht gleichzeitig mit Standarddosen von Voriconazol angewendet werden, da Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant senkt und Voriconazol die Plasmakonzentration von Efavirenz signifikant erhöht (für die Anwendung von angepassten Dosen von Voriconazol und angepassten Dosen von Efavirenz-Mepha siehe «Interaktionen»).

Efavirenz-Mepha sollte nicht gleichzeitig mit Paritaprevir/Ritonavir und/oder Dasabuvir angewendet werden, da dies zu erhöhten ALT-Spiegeln aufgrund einer möglichen CYP3A4-Induktion durch Efavirenz führen kann.

Efavirenz-Mepha darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe «Interaktionen»).

Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentrationen dürfen während der Einnahme von Efavirenz keine pflanzlichen Zubereitungen eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Dieser Effekt besteht auf Grund einer CYP3A4-Induktion und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu Resistenzentwicklungen führen (siehe «Interaktionen»).

Efavirenz darf bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht angewendet werden (Child Pugh Klassifikation C) (siehe «Pharmakokinetik»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Efavirenz-Mepha darf weder als Monotherapie zur HIV-Infektionsbehandlung, noch als einzige Zusatztherapie zu einem erfolglosen antiretroviralen Behandlungsschema eingesetzt werden. Eine Therapie mit Efavirenz-Mepha sollte immer in Kombination mit einem bzw. mehreren neuen antiretroviralen Wirkstoffen begonnen werden, mit denen der Patient noch nie behandelt wurde. Bei der Wahl des (der) neuen antiretroviralen Arzneimittel(s) zur Kombinationstherapie mit Efavirenz-Mepha sollte das potentielle Risiko einer Kreuzresistenz in Betracht gezogen werden. Resistente Virenstämme treten bei einer Monotherapie mit Efavirenz-Mepha schnell auf.

Bei der Verschreibung von Präparaten in Kombination mit Efavirenz-Mepha ist stets die entsprechende Fachinformation zu beachten. Die Kombination von Efavirenz-Mepha mit Saquinavir und/oder Ritonavir kann nicht empfohlen werden (siehe auch «Interaktionen»).

Wird ein antiretrovirales Arzneimittel innerhalb einer Kombinationstherapie aufgrund einer vermuteten Unverträglichkeit abgebrochen, dann sollte der gleichzeitige Abbruch sämtlicher antiretroviraler Arzneimittel dringend erwogen werden. Die Wiedereinnahme der antiretroviralen Präparate sollte nach Abklingen der Unverträglichkeitssymptome gleichzeitig erfolgen. Von einer intermittierenden Monotherapie mit darauffolgender sequentieller Wiederaufnahme der antiretroviralen Behandlung wird abgeraten, da dies die Selektion behandlungsresistenter Viren begünstigen würde.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz-Mepha und anderen Arzneimitteln, welche Efavirenz enthalten wird nicht empfohlen, es sei denn zur Dosisanpassung (z.B. mit Rifampicin).

Schwangerschaft

Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz-Mepha einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Arzneimittelinteraktionen

Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden. Im Steady-State ist der vorwiegende Effekt von Efavirenz eine Induktion von CYP3A4 und CYP2B6. Jedoch hat Efavirenz in-vitro auch eine inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 gezeigt: Daher besteht theoretisch die Möglichkeit, dass die Spiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorübergehend erhöht sind. Patienten sollen während der ersten Woche der Therapie mit Efavirenz-Mepha keine Arzneimittel einnehmen, die ein CYP3A4-Substrat sind, und sowohl eine enge therapeutische Breite, als auch das Potential für schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen, langanhaltende Sedation oder Atemdepression) haben. Solche Arzneimittel sind z.B. Ergotderivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Midazolam, Triazolam, Bepridil, Cisaprid und Pimozid. Nach der ersten Woche können diese mit Vorsicht angewendet werden.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Interaktionen»). Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes oder Patienten mit einem höheren Risiko für Torsade de pointes (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes) verabreicht wird.

Hautausschlag

Beim Auftreten von Hautausschlag kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit einem schweren Hautausschlag, welcher mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergeht, sollte die Behandlung mit Efavirenz-Mepha abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren (NNRTIs) aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, haben möglicherweise ein höheres Risiko während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag zu entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.

Psychiatrische Symptome

Bei Patienten unter Therapie mit Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in ihrer Vorgeschichte scheinen ein grösseres Risiko für diese schwerwiegenden psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es gab auch Berichte nach der Markteinführung über schwere Depressionen, Todesfälle durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nervensystembedingte Symptome

Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1–2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2–4 Wochen wieder ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.

Eine später einsetzende Neurotoxizität, einschliesslich Ataxie und Enzephalopathie (gestörtes Bewusstsein, Verwirrtheit, verlangsamte Psychomotorik, Psychose, Delirium) kann auch zu einem späteren Zeitpunkt (Monate bis Jahre nach Beginn der Efavirenz-Therapie) auftreten.

Einige Ereignisse der spät auftretenden Neurotoxizität wurden bei Patienten mit genetischem CYP2B6-Polymorphismus berichtet. Hier kann es zu erhöhten Efavirenz-Spiegeln kommen, obwohl Efavirenz nach Standardanweisung dosiert wurde.

Patienten, die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zeigen, sollten sofort hinsichtlich der Möglichkeit überprüft werden, ob diese Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen, und ob das Absetzen von Efavirenz-Mepha notwendig ist.

Konvulsionen

Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, in der Regel bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.

Einfluss der Nahrungsaufnahme

Die Einnahme von Efavirenz-Mepha mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Die Einnahme von Efavirenz-Mepha nüchtern am Abend vor dem Schlafen sollte daher in Betracht gezogen werden.

Immunrekonstitutionssyndrom

Über ein Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, berichtet. Während der Initialphase der Behandlung kann ein Patient, dessen Immunsystem auf eine antiretrovirale Kombinationstherapie anspricht, eine entzündliche Reaktion auf indolente oder opportunistische Infektionen machen, die weiterer Abklärung und Behandlung bedürfen.

Im Zusammenhang mit Immunrekonstitution wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Graves' disease) berichtet. Die jeweilige Zeit bis zum Ausbruch dieser Erkrankungen ist jedoch variabler und sie können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Leberenzyme

Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Hepatitis B oder C in der Anamnese und bei solchen, die Arzneimittel assoziiert mit Lebertoxizität einnehmen, ist eine Überwachung der Leberwerte angezeigt.

Osteonekrose

Obwohl angenommen wird, dass die Ätiologie der Osteonekrose multifaktoriell ist (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, hoher Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose speziell bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder bei Patienten unter kombinierter antiretroviraler Langzeittherapie beschrieben. Patienten sollten bei Gelenkschmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsproblemen medizinischen Rat einholen.

Besondere Patientengruppen:

Lebererkrankungen:

Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh Score C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver chronischer Hepatitis, haben unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5-fach erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw. das Absetzen der Therapie erwogen werden.

Wenn Patienten mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die mit Lebertoxizität in Verbindung gebracht werden, wird auch eine Überwachung der Leberenzyme empfohlen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Eine geringe Anzahl von Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen betraf Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren. Eine Überwachung der Leberenzyme sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, welche keine vorbestehende hepatische Dysfunktion oder andere Risikofaktoren aufweisen.

Niereninsuffizienz:

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung empfohlen.

Ältere Patienten:

Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Lipide

Bei Patienten unter Efavirenz-Mepha sollte eine Überwachung der Lipidwerte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Efavirenz ist ein CYP3A4- und CYP2B6-Induktor und ein Inhibitor einiger CYP-Isoenzyme, einschliesslich CYP3A4 (siehe «Pharmakokinetik»). Andere Verbindungen, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2B6 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Arzneimittelinteraktionen»). Auch die gleichzeitige Aufnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen (beispielsweise Grapefruitsaft), kann möglicherweise die Efavirenz-Exposition verändern.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Die Angaben zum Potential für pharmakodynamische Interaktionen zwischen Efavirenz und Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern, sind limitiert. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Alternativen sind in Betracht zu ziehen, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes verabreicht wird, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon.

Gleichzeitige Gabe von antiretroviralen Arzneimitteln

Proteasehemmer

Indinavir: Wenn Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (200 mg alle 24 Stunden) gegeben wurde, waren die AUC und C_min um ungefähr 31% bzw. 40% erniedrigt. Bei Anwendung einer erhöhten Dosierung von Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an nicht infizierten Probanden sanken die AUC- und C_min-Werte für Indinavir im Mittel um 33–46% bzw. um 39–57% im Vergleich zu Indinavir, wenn es alleine mit der Standarddosis (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Ähnliche Unterschiede in AUC und C_min wurden ebenso bei HIV-infizierten Patienten gesehen, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), verglichen mit Indinavir allein (800 mg alle 8 Stunden) erhielten. Obwohl die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. In klinischen Studien mit Efavirenz war die Indinavir-Dosis 1000 mg alle 8 Stunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir ist keine Anpassung der Efavirenz-Dosis notwendig.

Bei Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich zusammen mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich waren die Indinavir AUC, C_min und C_max bei nicht infizierten Probanden (N=14) um ca. 25%, 50% bzw. 17% erniedrigt, verglichen mit der Gabe von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. Das geometrische Mittel C_min für Indinavir (0,33 mg/l), wenn es mit Ritonavir und Efavirenz zusammen gegeben wurde war höher als C_min (0,15 mg/l) wenn Indinavir alleine (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Die Pharmakokinetik von Efavirenz in Kombination mit Indinavir/Ritonavir war vergleichbar mit Efavirenz alleine (600 mg einmal täglich).

Wenn Efavirenz 600 mg einmal täglich mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich HIV-infizierten Patienten verabreicht wurde (N=6) war die Pharmakokinetik von Indinavir und Efavirenz im Allgemeinen vergleichbar mit den Daten bei nichtinfizierten Probanden.

Lopinavir/Ritonavir: Bei der gleichzeitigen Anwendung der Kombination Lopinavir/Ritonavir mit Efavirenz wurde, im Vergleich zur alleinigen Anwendung der Kombination Lopinavir/Ritonavir, eine signifikante Reduktion der C_min für Lopinavir beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz sollte eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten auf 500/125 mg zweimal täglich (2 Filmtabletten 200/50 mg und 1 Filmtablette 100/25 mg) oder Sirup auf 520/130 mg zweimal täglich (6,5 ml) zusammen mit dem Essen in Betracht gezogen werden. Für die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz mit der Kombination Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten und Sirup sollte die Fachinformation dieser Formulierungen zur Anleitung konsultiert werden.

Nelfinavir: Die AUC und die C_max für Nelfinavir steigen bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz um 20% resp. 21% an. Die Kombination war allgemein gut verträglich; eine Dosisanpassung bei kombinierter Verabreichung mit Efavirenz ist nicht nötig.

Fosamprenavir: Es gibt keine klinisch relevante Interaktion, wenn 700 mg Fosamprenavir zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich gleichzeitig mit Efavirenz (600 mg 1× täglich) angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Atazanavir: Wenn Atazanavir mit Efavirenz kombiniert wird, sollte die Dosis von Atazanavir auf 400 mg erhöht werden und mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit Nahrung sowie Efavirenz 600 mg auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, eingenommen werden.

Darunavir/Ritonavir: Wenn Efavirenz (600 mg einmal täglich) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg einmal täglich) angewendet wird, kann eine suboptimale C_min von Darunavir resultieren.

Falls Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verwendet wird, sollte Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in einer Dosierung 600/100 mg verabreicht werden. Konsultieren Sie die Fachinformation von Darunavir/Ritonavir für Instruktionen zur kombinierten Anwendung mit Efavirenz.

Maraviroc: Die AUC₁₂ und C_max für Maraviroc (100 mg zweimal täglich) sind um 45% bzw. 51% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), im Vergleich zu Maraviroc alleine, angewendet wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Efavirenz mit Maraviroc und ohne einen PI (ausser Tipranavir/Ritonavir) oder andere starke CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von Maraviroc auf 2× täglich 600 mg erhöht werden.

Raltegravir: Die AUC, C_max, und C_min für Raltegravir (400 mg Einzeldosis) waren um 36%, 36% bzw. 21% reduziert, wenn dieses zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) verabreicht wurde, im Vergleich zu Raltegravir alleine. Es ist keine Dosisanpassung für Raltegravir notwendig.

Ritonavir: Die Kombination Efavirenz 600 mg (1-mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir 500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten klinischen Wirkungen (z.B. Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten (Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wurde in einer Studie mit Patienten nicht vertragen, es traten vermehrt schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere erhöhte Transaminasen) auf bei der max. Dosis von 600 mg Ritonavir. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese Kombination verwendet wird, ist eine Überwachung der Leberenzyme angezeigt.

Tipranavir/Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Efavirenz einmal täglich und mehrfachen Dosen von Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg zweimal täglich ergab keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Parameter (AUC, C_max oder C_min) von Efavirenz oder Tipranavir/Ritonavir. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig.

Saquinavir: Nach kombinierter Gabe von Efavirenz mit Saquinavir (1200 mg 3-mal täglich, als Soft-Gel Kapseln) nahmen die AUC und die C_max von Saquinavir um 62% resp. 45–50% ab. Die Anwendung von Efavirenz in Kombination mit Saquinavir ist nicht zu empfehlen.

Saquinavir/Ritonavir: Es gibt keine Daten über mögliche Interaktionen von Efavirenz mit der Kombination von Saquinavir und Ritonavir.

Antivirale Arzneimittel gegen HCV

Boceprevir: Wenn Efavirenz (600 mg einmal täglich) zusammen mit Boceprevir (800 mg dreimal täglich) verabreicht wurde, war der Plasma-Talspiegel von Boceprevir erniedrigt (C_min ↓ 44%). Der Mechanismus der Interaktion ist die Induktion von CYP3A. Das klinische Ergebnis der beobachteten Reduktion ist nicht direkt beurteilt worden.

Telaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir und Efavirenz führte zu einer reduzierten steady-state Verfügbarkeit von Telaprevir und Efavirenz. Wenn Telaprevir 1125 mg alle 8 Stunden zusammen mit Efavirenz 600 mg einmal täglich verabreicht wurde, waren die AUC, C_max und C_min von Telaprevir um 18%, 14%, bzw. 25% vermindert im Vergleich zur Verabreichung von Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden alleine und die AUC, C_max und C_min von Efavirenz waren um 18%, 24%, bzw. 10% vermindert. Der Mechanismus für diesen Effekt auf Telaprevir ist die Induktion von CYP3A durch Efavirenz. Zur Anleitung für die gleichzeitige Verabreichung mit Efavirenz-Mepha wird auf die Fachinformation von Telaprevir verwiesen.

Simeprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Simeprevir verwiesen.

Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir reduziert die AUC und C_max von Elbasvir um 54% bzw. 45% und die AUC und C_max von Grazoprevir um 83% bzw. 87% verglichen mit der alleinigen Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»), weil sie zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Verlust ist auf eine erhebliche Abnahme der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zurückzuführen, verursacht durch eine CYP3A4-Induktion. Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Elbasvir/Grazoprevir verwiesen.

Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit einem Velpatasvir-haltigen HCV-Behandlungsregime die Exposition gegenüber Velpatasvir verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz verringerte die Velpatasvir-AUC, -C_max und -C_min um 53%, 47% bzw. 57% verglichen mit der alleinigen Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir verwiesen.

Nukleosidanalog-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Studien über die Interaktion zwischen Efavirenz und der Kombination von Zidovudin und Lamivudin wurden bei HIV-infizierten Patienten durchgeführt. Dabei wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen verzeichnet. Spezifische Interaktions-Studien von Efavirenz mit anderen NRTIs wurden nicht durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da die NRTIs und Efavirenz über unterschiedliche Wege metabolisiert werden und daher eine Kompetition um gemeinsame Enzyme unwahrscheinlich ist.

Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Bezüglich einer kombinierten Anwendung von Efavirenz mit anderen NNRTIs existieren keine Studien und das Potential für pharmakokinetische und -dynamische Wechselwirkungen ist somit unbekannt.

Antibiotika

Rifamycine:

Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und dessen C_max um 20%. Die Efavirenz-Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr auf 800 mg täglich erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz-Mepha wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen und es sollte auf ein anderes Efavirenz-Präparat ausgewichen werden, um die Efavirenz Dosis anzupassen.

In einer Studie bei nichtinfizierten Probanden induzierte Efavirenz eine Reduktion der Rifabutin C_max und AUC um 32% bzw. 38% und erhöhte die Rifabutinclearance. Rifabutin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Diese Daten deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Medikation mit Efavirenz die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden sollte und bei Therapien, bei denen Rifabutin 2 bis 3-mal pro Woche in Kombination mit Efavirenz gegeben wird, sollte die Rifabutindosis verdoppelt werden.

Makrolide

Azithromycin: Die Verabreichung einer Einzeldosis Azithromycin gleichzeitig mit Mehrfachgaben von Efavirenz an nichtinfizierte Probanden bewirkte keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen. Bei kombinierter Gabe von Azithromycin mit Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 400 mg 1-mal täglich mit Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die C_max von Clarithromycin sanken bei kombinierter Gabe mit Efavirenz um 39% resp. 26%, während für den hydroxylierten Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die C_max um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist unbekannt. Bei nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Efavirenz und Clarithromycin einen Hautausschlag. Eine Dosisanpassung von Efavirenz-Mepha in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Alternativen zu Clarithromycin sollten erwogen werden.

Studien über eine Kombination von Efavirenz mit anderen Makroliden, wie z.B. Erythromycin, wurden nicht durchgeführt.

Antimykotika

Voriconazol: Wenn Efavirenz gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht wird, sollte die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht werden und die Efavirenz Dosis um 50% gesenkt werden, d.h. auf 300 mg täglich. Bei gleichzeitiger Einnahme von Voriconazol sollte daher auf ein anderes Efavirenz-Präparat ausgewichen werden. Wenn die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt wird, sollte die initiale Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden.

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) und Itraconazol (200 mg oral alle 12 Stunden) bei nichtinfizierten Probanden senkte die steady-state AUC, C_max und C_min von Itraconazol um 39%, 37% bzw. 44% und von Hydroxyitraconazol um 37%, 35% bzw. 43% verglichen mit Itraconazol alleine. Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde nicht beeinflusst. Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol gemacht werden kann, sollte eine alternative antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden.

Fluconazol: Bei Komedikation von Fluconazol und Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die möglichen Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Imidazol- und Triazol-Antimykotika, wie z.B. Ketoconazol, wurden nicht untersucht.

Posaconazol: Die Komedikation von Efavirenz (400 mg einmal täglich oral) mit Posaconazol (400 mg zweimal täglich oral) reduziert die AUC und C_max von Posaconazol um 50% bzw. 45%, im Vergleich zur Anwendung von Posaconazol alleine. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.

Antimalariawirkstoffe

Atovaquone und Proguanilhydrochlorid: Bei Kombination von Efavirenz (600 mg einmal täglich) mit Atovaquone und Proguanil (250/100 mg Einzeldosis) verringern sich die AUC und C_max um 75% und 44% bei Atovaquone und die AUC von Proguanil um 43% via Induktion der Glukuronisierung. Die Kombination von Atovaquone/Proguanil mit Efavirenz sollte möglichst vermieden werden.

Artemether/Lumefantrin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg einmal täglich) zusammen mit Artemether 20 mg/Lumefantrin 120 mg Tabletten (sechs 4-Tablettendosen über 3 Tage) führte zu einer Verminderung der Verfügbarkeit (AUC) von Artemether, Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit von Artemether), und Lumefantrin um ca. 51%, 46%, bzw. 21%. Die Verfügbarkeit von Efavirenz war nicht signifikant beeinträchtigt. Da verminderte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer Verminderung der Wirksamkeit gegen Malaria führen können, sollten Efavirenz-Mepha und Artemether/Lumefantrin Tabletten nicht zusammen verabreicht werden.

Lipidsenkende Wirkstoffe

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit den HMG-CoA-Reduktasehemmern Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin hat bei nichtinfizierten Probanden die Plasmakonzentration der Statine reduziert. Cholesterinwerte sollten periodisch gemessen werden und eine Dosisanpassung der Statine könnte notwendig sein.

Atorvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Atorvastatin (10 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und C_max von Atorvastatin um 43% bzw. 12%, von 2-Hydroxy-Atorvastatin um 35% bzw. 13%, von 4-Hydroxy-Atorvastatin um 4% bzw. 47% und von allen aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 34% bzw. 20% verglichen mit Atorvastatin alleine.

Pravastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Pravastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und C_max von Pravastatin um 40% bzw. 18% verglichen mit Pravastatin alleine.

Simvastatin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Simvastatin (40 mg täglich) senkte bei nichtinfizierten Probanden die steady-state AUC und C_max von Simvastatin um 69% bzw. 76%, von Simvastatinsäure um 58% bzw. 51%, von allen  aktiven HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 62% und von allen HMG-CoA-Reduktasehemmern um 60% bzw. 70% verglichen mit Simvastatin alleine.

Die gleichzeitige Gabe von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste weder die AUC noch C_max von Efavirenz. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Antikoagulanzien

Warfarin/Acenocoumarol: Plasmakonzentrationen und Wirkung möglicherweise durch Efavirenz erhöht oder reduziert.

Antikonvulsiva

Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (600 mg täglich) und Carbamazepin (400 mg täglich) bei nichtinfizierten Probanden ergab eine beidseitige Beeinflussung. Die steady-state AUC, C_max und C_min von Carbamazepin sanken um 27%, 20% bzw. 35%, während die steady-state AUC, C_max, C_min von Efavirenz um 36%, 21% bzw. 47% sanken. Die steady-state AUC, C_max und C_min des aktiven Carbamazepinepoxidmetaboliten blieben unverändert. Carbamazepin Plasmaspiegel sollten periodisch überprüft werden. Es gibt keine Daten zur Coadministration von höheren Dosierungen beider Arzneimittel, weshalb keine Dosierungsempfehlung gemacht werden kann und andere antikonvulsive Behandlungen in Betracht gezogen werden sollten.

Andere Antikonvulsiva: Es gibt keine Daten über potentielle Interaktionen von Efavirenz mit Phenytoin, Phenobarbital oder anderen Antikonvulsiva die Substrate von CYP450 Isoenzymen sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einer dieser Substanzen besteht die Möglichkeit der Erniedrigung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen, deshalb sollten die Plasmaspiegel periodisch überprüft werden. Mit Efavirenz und Vigabatrin oder Gabapentin wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Klinisch signifikante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da Vigabatrin und Gabapentin unverändert im Urin ausgeschieden werden und deshalb nicht um die gleichen metabolischen Enzyme und Eliminationswege wie Efavirenz konkurrieren.

Hypericum-Extrakte

Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration erheblich senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Proteasehemmer bzw. NNRTIs führen, und es dadurch zu einem Verlust der antiviralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder NNRTIs wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.

Weitere Interaktionen

Antacida/Famotidin: Die Resorption von Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden wird weder durch Aluminium-/Magnesium-Hydroxid noch durch Famotidin beeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass eine Änderung des gastrischen pH-Wertes durch andere Arzneimittel die Resorption von Efavirenz nicht beeinflussen dürfte.

Hormonale Kontrazeptiva

Oral: Bei einer gleichzeitigen Anwendung eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol 0,035 mg/Norgestimat 0,25 mg einmal täglich) und Efavirenz (600 mg einmal täglich) über 14 Tage, hatte Efavirenz keinen Einfluss auf die  Ethinylestradiol-Konzentrationen, aber die Plasmakonzentrationen von Norelgestromin und Levonorgestrel, aktive Metaboliten von Norgestimat, waren in Anwesenheit von Efavirenz deutlich vermindert (Norelgestromin: 64%, 46% und 82% Reduktion von AUC, C_max und C_min; Levonorgestrel: 83%, 80% und 86% Reduktion von AUC, C_max und C_min). Die klinische Bedeutung solcher Effekte ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Efavirenz wurden durch Ethinylestradiol/Norgestimat nicht beeinflusst.

Injektion: Es existieren nur begrenzte Informationen über Efavirenz und hormonale Kontrazeption mittels Injektion. In einer 3-monatigen Arzneimittelinteraktionsstudie mit Depot-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) und Efavirenz, blieben die Plasmakonzentrationen für Progesteron bei allen Studienteilnehmern unter 5 ng/ml, passend zu einer Unterdrückung der Ovulation.

Implantat: Es kann eine verminderte Verfügbarkeit von Etonogestrel erwartet werden aufgrund einer CYP3A4-Induktion, durch Efavirenz, und es liegen Berichte nach der Markteinführung über das kontrazeptive Versagen von Etonogestrel bei Patienten unter Efavirenz vor.

Da die potentielle Wechselwirkung zwischen Efavirenz und Kontrazeptiva noch unvollständig charakterisiert ist, sollte zusätzlich zu den Kontrazeptiva eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden.

Immunsuppressiva

Wenn ein Immunsuppressivum, welches über CYP3A4 metabolisiert wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus), gleichzeitig mit Efavirenz angewendet wird, muss damit gerechnet werden, dass die Verfügbarkeit des Immunsuppressivums durch Induktion von CYP3A4 herabgesetzt wird. Es liegen jedoch keine Interaktionsstudien mit Immunsuppressiva vor. Dosisanpassungen des Immunsuppressivums können angezeigt sein. Bei Behandlungsbeginn oder -ende mit Efavirenz wird eine engmaschige Überwachung der Immunsuppressivumkonzentrationen während mindestens 2 Wochen empfohlen (bis stabile Konzentrationen erreicht werden). Es ist nicht zu erwarten, dass Immunsuppressiva, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, die Verfügbarkeit von Efavirenz beeinflussen.

Methadon

In einer Studie mit HIV-infizierten Drogenabhängigen ergab die gleichzeitige Gabe von Efavirenz und Methadon niedrigere Plasmaspiegel von Methadon mit Anzeichen für Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugserscheinungen zu kompensieren. Die Patienten sollten auf Entzugserscheinungen hin beobachtet werden und ihre Methadondosis so erhöht werden, dass diese verschwinden.

Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Paroxetin gab es keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter, deshalb ist bei Komedikation von Efavirenz und Paroxetin keine Dosisanpassung notwendig. Sertralin ändert die Pharmakokinetik von Efavirenz nicht signifikant. Efavirenz senkte die C_max, C_24h und die AUC von Sertralin um 28,6 bis 46,3%. Um die Induktion des Metabolismus von Sertralin durch Efavirenz zu kompensieren, sollte die Dosis von Sertralin erhöht werden, diese Dosiserhöhung sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten. Bupropion (150 mg Einzeldosis, verzögerte Freisetzung) reduzierte in Kombination mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) die AUC und C_max um 55% bzw. 34%. Die AUC von Hydroxybupropion war unverändert und die C_max wurde via CYP2B6-Induktion um 50% erhöht. Dosiserhöhungen von Bupropion sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten, jedoch die empfohlene Maximaldosis nicht übersteigen. Es ist keine Anpassung von Efavirenz erforderlich.

Cetirizin

Eine Einzeldosis Cetirizin hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz. Efavirenz senkte die C_max von Cetirizin um 24% aber änderte die AUC von Cetirizin nicht. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Änderungen klinisch signifikant sind, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.

Lorazepam

Efavirenz erhöhte die C_max und die AUC von Lorazepam um 16,3% bzw. 7,3%. Es ist unwahrscheinlich, dass diese pharmakokinetische Interaktion klinisch relevant ist, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kalziumkanalblocker

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) mit Diltiazem (240 mg einmal täglich oral) bei nichtinfizierten Probanden waren die AUC, C_max und C_min von Diltiazem um 69%, 60% bzw. 63% erniedrigt, von Desacetyldiltiazem um 75%, 64% bzw. 62% und von N-Monodesacetyldiltiazem um 37%, 28% bzw. 37% verglichen mit Diltiazem alleine (siehe Fachinformation von Diltiazem).

Obwohl die Pharmakokinetik von Efavirenz leicht erhöht war (11–16%), wird die Änderung nicht als klinisch signifikant bezeichnet und deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem keine Dosisanpassung für Efavirenz notwendig.

Es gibt keine Daten zu potenziellen Interaktionen von Efavirenz mit anderen Kalziumkanalblockern, die Substrate des CYP3A4-Enzyms sind (z.B. Verapamil, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin). Wenn Efavirenz gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen eingenommen wird, könnten möglicherweise die Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker erniedrigt sein. Dosisanpassungen sollten sich an der klinischen Wirkung orientieren (siehe Fachinformationen der jeweiligen Kalziumkanalblocker).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen, die mit Efavirenz behandelt werden, verhindert werden. Eine mechanische Kontrazeption (Präservative) sollte immer in Kombination mit anderen Methoden der Kontrazeption (z.B. orale oder andere hormonale Kontrazeptiva) verwendet werden. Wegen der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, adäquate kontrazeptive Massnahmen bis 12 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Efavirenz-Mepha weiterzuführen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor dem Beginn einer Efavirenz-Therapie ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Efavirenz sollte während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn es gibt keine anderen angemessenen Behandlungsmöglichkeiten.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister für Berichte nach der Markteinführung wurden über 900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Efavirenz wird in die Milch laktierender Ratten sezerniert und kann auch in die menschliche Muttermilch übertreten. Müttern wird geraten, wenn sie Efavirenz einnehmen, ihre Kinder nicht zu stillen. Zur Vermeidung einer HIV-Übertragung wird empfohlen, dass an einer HIV-Infektion leidende Frauen ihre Kinder auf keinen Fall stillen sollten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spezifische Studien bezüglich der Auswirkungen von Efavirenz-Mepha auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, sind nicht durchgeführt worden. Mögliche Effekte von Efavirenz-Mepha sind Benommenheit, Konzentrationsschwäche und/oder Schläfrigkeit. Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten solcher Symptome auf das Autofahren und sonstige risikoverbundene Tätigkeiten, wie das Bedienen von Maschinen, zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz-Mepha mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindelgefühl (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Übelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und psychiatrische Symptome.

Als weitere klinisch signifikante behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die mit geringerer Häufigkeit in allen klinischen Prüfungen berichtet wurden, traten auf: allergische Reaktionen, Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrung, Stupor, Vertigo, Erbrechen, Diarrhoe, Hepatitis, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, abnormes Träumen, Schläfrigkeit, Depression, abnormales Denken, Agitiertheit, Amnesie, Delirium, emotionale Labilität, Euphorie, Halluzinationen, Psychosen und Katatonie.

In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n=1008) wurden unerwünschte Wirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäss Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Ereignisse ist definiert unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: abnormale Träume, Angstgefühl, Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Affektlabilität, Aggression, Katatonie, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie, Paranoia, Suizidversuch, Suizidgedanken.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz.

Gelegentlich: Agitiertheit, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales Denken.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: akute Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: akute Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (28%).

Häufig: Juckreiz.

Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit.

Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).

Weitere unerwünschte Wirkungen, über die nach der Markteinführung berichtet wurde, sind Neurosen, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Pruritus, Bauchschmerzen, Flushing, Leberversagen, photoallergene Dermatitis, Umverteilung/Akkumulation von Körperfett an Nacken, an der Brust-, Bauch- und Retroperitoneumregion, Tinnitus, Tremor und Enzephalopathie.

Eine geringe Anzahl der Meldungen nach Markteinführung zu Leberversagen, einschliesslich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren, war durch einen fulminanten Verlauf charakterisiert, in einigen Fällen mit Progredienz zu Transplantation oder Tod.

Das Langzeitsicherheitsprofil von Kombinationstherapien mit Efavirenz wurde in einer kontrollierten Studie (006) untersucht, in der Patienten Efavirenz, Zidovudin und Lamivudin (N=412, mittlere Dauer 180 Wochen), Efavirenz und Indinavir (N=415, mittlere Dauer 102 Wochen), oder Indinavir, Zidovudine und Lamivudine (N=401, mittlere Dauer 76 Wochen) erhielten. Die Langzeittherapie von Efavirenz war in diesen Studien nicht mit Sicherheitsproblemen assoziiert.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautausschlag:

In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0.8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0.3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0.1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1.7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Hautausschlag»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0.14%.

Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz-Mepha auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Efavirenz-Mepha innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Efavirenz-Mepha kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Arzneimittel abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Efavirenz-Mepha wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erfahrungen mit dem Einsatz von Efavirenz-Mepha nach Abbruch einer Therapie mit anderen nichtnukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs) sind limitiert. Bisher sind neunzehn Patienten, die wegen Hautausschlag eine Therapie mit Nevirapin abgebrochen hatten, mit Efavirenz behandelt worden. Von diesen Patienten entwickelten neun einen leichten bis mässigen Hautausschlag nach Therapiebeginn mit Efavirenz; zwei brachen die Behandlung ab. Hautausschläge wurden bei 59 von 182 Kindern (32%) unter Efavirenz in drei klinischen Studien über einen Median von 123 Wochen beobachtet. Die Hautausschläge waren bei 6 Patienten schwerwiegend. Der Zeitpunkt des Auftretens der Hautausschläge betrug bei pädiatrischen Patienten im Median 27 Tage (Bereich 3-1504 Tage). Eine vorbeugende Behandlung mit einem geeigneten Antihistaminikum vor Beginn einer Therapie mit Efavirenz-Mepha bei Kindern kann in Betracht gezogen werden.

Psychiatrische Symptome:

Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit Kontrollregimen und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen Suizidversuche (0,4%; 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%; 0,3%) und manische Reaktionen (0,1%; 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch Berichte nach der Markteinführung von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.

Nervensystembedingte Symptome:

Häufig berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz zusammen mit anderen antiretroviralen Substanzen  erhielten, waren unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigtes Konzentrationsvermögen und abnormes Träumen. Bei 19,4% der Patienten traten im Vergleich zu 9,0% der Patienten der Kontrollgruppe ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.

In einer klinischen Studie, die 57 Kinder einschloss, zeigten sich bei 3,5% der Patienten ZNS-Symptome von moderater Intensität, vorwiegend Schwindel. Kein Kind zeigte schwerwiegende Symptome oder musste die Therapie wegen ZNS-Symptomen abbrechen.

ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2–4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.

Osteonekrose:

Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit antiretroviraler Kombinationstherapie. Die Häufigkeit ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laborbefunde:

Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der Langzeitstudie 006 waren 137 Patienten, die Kombinationstherapien mit Efavirenz erhielten (mediane Dauer 68 Wochen), und 84 Patienten, die eine Kontrolltherapie erhielten (mediane Dauer 56 Wochen), seropositiv auf Hepatitis B (Surface Antigen positiv) und/oder C (Hepatitis-C-Antikörper positiv). Unter diesen Patienten mit Begleitinfektion fanden sich AST-Erhöhungen über 5×ULN bei 13% in der Efavirenzgruppe und bei 7% in der Kontrollgruppe; ALT-Erhöhungen über 5×ULN entwickelten sich bei 20% der Patienten unter Efavirenztherapie und bei 7% der Patienten in der Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Begleitinfektion beendeten 3% in der Efavirenzgruppe und 2% in der Kontrollgruppe die Studie aufgrund von Leber- oder Gallenproblemen. Gründe für den Studienabbruch beinhalteten Leberenzymveränderungen, es gab keinen Abbruch aufgrund von cholestatischer Hepatitis, Leberversagen oder Fettleber.

Lipide: Erhöhungen des Gesamtcholesterins von 10–20% wurden bei einigen nichtinfizierten Probanden unter Efavirenz beobachtet. Erhöhungen der Gesamtcholesterin- und HDL-Spiegel von nicht nüchternen Patienten um ca. 20% bzw. 25% fanden sich bei Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden, und um ca. 40% bzw. 35% bei Patienten, die mit Efavirenz + Indinavir behandelt wurden. Die Wirkungen von Efavirenz auf die Triglyceride und LDL waren nicht gut charakterisiert. In einer anderen Studie wurden Erhöhungen der Gesamtcholesterin-, HDL, Nüchtern-LDL- und Nüchtern-Triglyceridspiegel um 21%, 24%, 18% respektive 23% gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten unter Behandlung über 48 Wochen mit Efavirenz+ZDV+3TC beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Es wurden falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests mit einigen Screening Assays im Urin von nichtinfizierten und mit HIV-infizierten Probanden unter Efavirenz berichtet. Eine Bestätigung positiver Screeningtests für Cannabinoide durch eine spezifischere Methode, wie beispielsweise Gaschromatographie/Massenspektrometrie, wird empfohlen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz eingenommen hatten, berichteten über verstärkt auftretende neurologische Symptome. Ein Patient erlitt unwillkürliche Muskelkontraktionen.

Behandlung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Efavirenz-Mepha empfehlen sich allgemeine Unterstützungsmassnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Status des Patienten. Zur Beseitigung von nicht absorbiertem Arzneimittel kann Aktivkohle verabreicht werden. Ein spezifisches Gegenmittel gegen überdosiertes Efavirenz-Mepha existiert nicht. Da Efavirenz sehr stark an Plasmaproteine gebunden ist, eignet sich die Hämodialyse nicht, um die Substanz aus dem Blut zu entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AG03

Wirkungsmechanismus

Efavirenz ist ein HIV-1-spezifischer, nichtnukleosidaler Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI). Efavirenz ist ein nicht kompetitiver Inhibitor der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT) ohne signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV-2-RT oder den DNA-Polymerasen der Wirtszelle (α, β, γ oder δ- DNA-Polymerase).

Pharmakodynamik

Mikrobiologie

Die für eine 90 bis 95%-ige Hemmung der Wildtyp- oder Zidovudin-resistenten Isolaten aus Labor und Klinik benötigte Konzentration liegt zwischen 1,7 bis 25 nM bei lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren mononukleären Leukozyten (PBMCs) und Makrophagen-/Monozytenkulturen.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer open-label, positiv- und placebokontrollierten crossover QT-Studie, in einer festgelegten einzigen Sequenz von 3 Behandlungen über 3 Zeitabschnitte bei 58 gesunden Probanden mit CYP2B6-Polymorphismen untersucht. Ein positiver Zusammenhang zwischen Efavirenz-Konzentration und Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc-Intervall, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms mit einer Obergrenze des 90% Konfidenzintervalls von 11,3 ms bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen. Nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen war die mittlere C_max von Efavirenz bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 2,25-mal höher als die mittlere C_max bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *1/*1. Patienten mit erhöhten Efavirenz-Konzentrationen, wie Patienten mit CYP2B6 Genotypen *1/*6 und *6/*6, haben ein höheres Risiko auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Resistenz

In Zellkulturen wurde Resistenz gegen Efavirenz bei folgenden Einzelsubstitutionen der Reversen Transkriptase gefunden: L100I (Leucin-Isoleucin Austausch an Position 100, 17- bis 22-fache Resistenz) und K103N (Lysin-Asparagin Austausch an Position 103, 18- bis 33-fache Resistenz). Über einen mehr als 100fachen Sensitivitätsverlust wurde bei HIV-Varianten berichtet, welche die K103N-Mutation und zusätzliche Mutationen in der Reversen Transkriptase aufwiesen.

K103N war die häufigste Substitution bei Virus-Isolaten von Patienten mit Rebound. Substitutionen an RT-Position 100, 101, 108, 138, 188 bzw. 190 wurden ebenfalls beobachtet, kamen jedoch oft nur in Verbindung mit K103N vor. Bei Isolaten vor der Efavirenz-Behandlung wurde keine K103N-Mutation nachgewiesen.

Kreuzresistenz

Das in Zellkulturen ermittelte Kreuzresistenz-Profil von Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin ergab, dass die K103N-Substitution zu einem Sensibilitätsverlust gegenüber allen drei NNRTIs führte.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist, aufgrund der unterschiedlichen Zielenzyme für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs (Nukleosid-analog Reverse-Transkriptase-Hemmer) als niedrig anzusehen, weil sowohl verschiedene Bindestellen am Zielenzym, als auch verschiedene Wirkmechanismen vorliegen.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einzelgabe von 100 mg- bis 1600 mg-Einzeldosen an gesunden Probanden wurden für Efavirenz maximale Plasmawerte von 1,6–9,1 µM innerhalb von 5 Stunden erreicht. Ein dosisbezogener Anstieg der C_max- und AUC-Werte wurde im Dosisbereich bis maximal 1600 mg festgestellt; der Anstieg war dosis-unter-proportional, was wohl darauf beruht, dass bei Verabreichung höherer Dosen die Resorptionsrate sinkt. Auch nach Mehrfachgaben blieb die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Maximalwerte (3–5 Stunden) unverändert; Steady-State-Konzentrationen im Plasma wurden nach 6–7 Tagen erreicht.

Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von C_max, C_min und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Efavirenz behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State für C_max 12,9 µM, für C_min 5,6 µM und für AUC 184 µM•h.

Bei nichtinfizierten Probanden lagen die C_max und AUC einer 240 mg Dosis der Lösung bei 78% bzw. 97% der Werte, die nach Einnahme einer 200 mg Kapsel gemessen wurden.

Einfluss der Nahrungsaufnahme: Die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis 600 mg Efavirenz bei nichtinfizierten Probanden war nach Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt oder normaler Zusammensetzung um 24% respektive 22% höher im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Es wird empfohlen, Efavirenz-Mepha auf nüchternen Magen einzunehmen.

Distribution

Efavirenz wird sehr stark (zu ca. 99,5–99,75%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Bei HIV-1-infizierten, während mindestens 1 Monat 1mal täglich mit 200 bis 600 mg Efavirenz behandelten Patienten (N=9) betrug die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 0,26 bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Im Verhältnis liegt dieser Prozentsatz ungefähr 3mal höher als jener der ungebundenen (freien) Efavirenz-Fraktion im Plasma.

Metabolismus

Studien beim Menschen und in vitro-Studien mit menschlichen Leber-Mikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend über das Cytochrom P450-System metabolisiert wird. Die entstehenden hydroxylierten Metaboliten werden anschliessend glukuronidiert. Diese Metaboliten sind gegenüber HIV-1 praktisch inaktiv. Die in vitro-Studien deuten darauf hin, dass für die Metabolisierung von Efavirenz hauptsächlich die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2B6 zuständig sind. Die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 werden durch Efavirenz gehemmt. In vitro zeigte Efavirenz keine hemmende Wirkung gegenüber CYP2E1 und hemmte CYP2D6 und CYP1A2 erst ab Konzentrationen, die über den erreichten klinischen Werten lagen.

Bei Patienten mit der homozygoten genetischen Variante G516T des CYP2B6 Isoenzyms können die Efavirenz Plasmaspiegel erhöht sein. Die klinischen Implikationen sind unbekannt, jedoch sind häufigere und schwerwiegendere unerwünschte Wirkungen nicht auszuschliessen.

Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200–400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22–42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40–55 Stunden gegenüber 52–76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird in das inaktive 8-OH-Efavirenz und dessen Glucuronid umgewandelt.

Elimination

Efavirenz hat eine relativ lange terminale Halbwertszeit; diese beträgt für Einzeldosen 52–76 Stunden und für Mehrfachdosen 40–55 Stunden. Efavirenz wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden und unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Rund 14–34% einer radioaktiv markierten Efavirenzdosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Efavirenz weniger als 1% darstellte.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetik mit modell-basierten Daten bei Kindern:

Die pharmakokinetischen Parameter für Efavirenz Kapseln im Steady-State bei pädiatrischen Patienten wurden mittels einem populations-pharmakokinetischen Modell errechnet und sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

Modell-errechnete Steady-State Pharmakokinetik für Efavirenz bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten

Klinische Daten bei Kindern

Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag C_max im Steady-State bei 11,8 µM, C_min im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM•h. Das mittlere Alter der Patientenpopulation lag bei 4,95 Jahren und das mittlere Körpergewicht betrug 18,03 kg.

Einfluss von Geschlecht, Rasse, Lebensalter: Die Pharmakokinetik von Efavirenz scheint bei den untersuchten männlichen und weiblichen Patienten sowie zwischen Rassen ähnlich zu sein. Bei älteren Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Leberfunktionsstörungen

Da Efavirenz extensiv über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung in der Behandlung von chronisch leberkranken Patienten noch limitiert ist, sollte Efavirenz-Mepha bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei dem einzigen untersuchten Patienten, der an einer schweren Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) litt, war die Halbwertszeit verdoppelt und wies auf ein viel grösseres Anreicherungspotential hin.

Nierenfunktionsstörungen

Über die Pharmakokinetik von Efavirenz bei niereninsuffizienten Patienten liegen keine Studien vor. Da jedoch weniger als 1% einer Efavirenzdosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, dürften die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz minimal sein.

Präklinische Daten

Efavirenz war in den konventionellen Genotoxizitätstests weder mutagen noch klastogen.

Bei mit Efavirenz behandelten Ratten wurden keine foetalen Missbildungen beobachtet; bei Tagesdosen von 200 mg/kg wurde jedoch eine erhöhte foetale Resorption beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte bei trächtigen Ratten unter der obengenannten Efavirenzdosis entsprachen den Werten beim Menschen unter täglicher Einzeldosis von 600 mg. Bei trächtigen Kaninchen war Efavirenz bei einer täglichen Dosierung von 75 mg/kg weder teratogen noch embryotoxisch. Mit der verwendeten Dosierung wurden Plasmaspiegel entsprechend einer Dosis von 600 mg/Tag bei Erwachsenen und etwa halb so hohe AUC-Werte erreicht.

Efavirenz passiert nachweislich die Plazentaschranke bei Ratten, Kaninchen und Cynomolgus-Affen. Bei diesen Tierarten entsprachen die foetalen Efavirenzblutspiegel den im mütterlichen Blut gemessenen Werten.

Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.

Effekte auf die Leber wurden sowohl bei Ratten als auch bei Affen in niedrigen Dosierungen beobachtet. Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten, die zu circa um das 2fache höheren mittleren AUC-Werten führte, als sie bei Menschen unter der empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4 bis 13fach höheren Plasma AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kanzerogenitätsstudien zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, aber nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Kanzerogenitätsstudien an männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das kanzerogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C in der Originalverpackung lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

63083 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

April 2020

Interne Versionsnummer: 5.1

Composition

Principe actif

Éfavirenz.

Excipients

Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 Lactab Efavirenz-Mepha 600 contient: 600 mg d'éfavirenz.

Indications/Possibilités d’emploi

Utilisé en association avec d'autres substances antirétrovirales, Efavirenz-Mepha est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants - de poids corporel ≥40 kg et capables d'avaler les Lactab - présentant une infection au VIH-1 et nécessitant un traitement antirétroviral.

Efavirenz-Mepha n'a pas fait l'objet d'études suffisamment approfondies chez des patients atteints d'infection au VIH à un stade avancé, c'est-à-dire chez des patients avec un taux de CD4 inférieur à 50 cellules/mm³ ou après l'échec de schémas comportant un inhibiteur de la protéase (IP). Aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et des inhibiteurs de la protéase n'a été démontrée. On ne dispose actuellement pas de suffisamment de données sur l'efficacité de l'emploi, après un échec du schéma comportant Efavirenz-Mepha, d'une thérapie d'association reposant sur des inhibiteurs de la protéase.

Posologie/Mode d’emploi

Efavirenz-Mepha doit être utilisé uniquement en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir sous «Interactions»).

Adultes: La dose orale recommandée d'Efavirenz-Mepha associée à un inhibiteur de la protéase et/ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) est de 600 mg une fois par jour.

Efavirenz-Mepha doit être pris à jeun. La prise d'Efavirenz-Mepha en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité de l'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Efavirenz-Mepha à jeun le soir avant le coucher.

Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre Efavirenz-Mepha immédiatement avant le coucher au cours des premières deux à quatre semaines du traitement. Cette recommandation reste ensuite valable pour les patients qui continuent à souffrir de ce type d'effets secondaires (voir sous «Mises en garde et précautions, Influence de la prise de nourriture» et «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents: la dose unique journalière recommandée pour les enfants de poids corporel ≥40 kg est de 600 mg. Chez les enfants d'un poids corporel compris entre 13 et 40 kg, il convient de recourir à des comprimés pelliculés de plus faible dosage ou à une solution à avaler commercialisés par un autre titulaire de l'autorisation.

Les Lactab d'Efavirenz-Mepha ne peuvent être administrés qu'à des enfants capables de les avaler. La prise d'Efavirenz-Mepha  Lactab en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité de l'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Efavirenz-Mepha à jeun, de préférence le soir avant le coucher (voir sous «Mises en garde et précautions, Influence de la prise de nourriture»). On ne dispose à ce jour d'aucune expérience suffisante sur l'emploi de l'éfavirenz chez les enfants de moins de 3 ans ou présentant un poids corporel inférieur à 13 kg.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

En raison du nombre insuffisant de patients âgés inclus dans les études cliniques, il n'a pas été possible de constater si ceux-ci répondent différemment des patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

Aucune étude portant sur l'emploi de l'éfavirenz chez les enfants de moins de 3 ans ou présentant un poids inférieur à 13 kg n'est disponible. Il existe des indices suggérant que l'éfavirenz pourrait présenter une pharmacocinétique différente chez les petits enfants.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas fait l'objet d'études chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Moins de 1% de la dose d'éfavirenz est toutefois éliminé dans l'urine sous forme inchangée, ce qui indique que la répercussion d'un dysfonctionnement rénal sur l'élimination de l'éfavirenz est faible (voir sous «Mises en garde et précautions, Populations particulières»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les patients souffrant d'une affection hépatique légère à modérée devraient recevoir leur dose habituellement recommandée d'éfavirenz. Les patients doivent être suivis étroitement quant à des effets indésirables dépendants de la dose, en particulier concernant des symptômes se manifestant au niveau du système nerveux central (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, Populations particulières»).

Contre-indications

Efavirenz-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité d'importance clinique vis-à-vis de l'un des composants du médicament.

Efavirenz-Mepha est contre-indiqué avec l'elbasvir/grazoprévir, en raison d'une diminution considérable des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir à laquelle on peut s'attendre (voir sous «Interactions»). Cet effet repose sur une induction du CYP3A4 par l'éfavirenz et l'on s'attend à ce que ceci entraîne une perte de la réponse virologique à l'elbasvir/grazoprévir.

Efavirenz-Mepha ne doit pas être utilisé en même temps que des doses standard de voriconazole, parce que l'éfavirenz provoque une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole et que le voriconazole entraîne une hausse significative des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz (pour l'utilisation de doses adaptées de voriconazole et d'Efavirenz-Mepha, voir sous «Interactions»).

Efavirenz-Mepha ne doit pas être utilisé en même temps que le paritaprévir/ritonavir et/ou le dasabuvir, car cette association peut entraîner une élévation du taux d'ALAT en raison d'une induction possible du CYP3A4 par l'éfavirenz.

Efavirenz-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients sous siméprévir. L'administration concomitante de siméprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction significative de la concentration plasmatique du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir (voir sous «Interactions»).

En raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques, aucune préparation phytothérapeutique contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne peut être prise durant le traitement à l'éfavirenz. Cet effet tient à une induction du CYP3A4 et peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement de résistances (voir sous «Interactions»).

L'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez des patients souffrant d'une affection hépatique sévère (score Child Pugh C, voir sous «Pharmacocinétique»).

Mises en garde et précautions

Efavirenz-Mepha ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement de l'infection à VIH, ni comme unique traitement supplémentaire à un schéma thérapeutique antirétroviral inefficace. Le traitement par Efavirenz-Mepha devrait toujours être instauré en association avec un ou plusieurs nouveaux principes actifs antirétroviraux n'ayant encore jamais servi au traitement du patient. Lors du choix du (des) nouveau(x) médicament(s) antirétroviral (antirétroviraux) pour le traitement combiné avec Efavirenz-Mepha, il faudrait toujours prendre en considération le risque potentiel d'une résistance croisée. Des souches virales résistantes émergent rapidement au cours d'une monothérapie avec Efavirenz-Mepha.

Lors de la prescription de spécialités en association avec Efavirenz-Mepha, il faut toujours tenir compte de l'information professionnelle correspondante.

L'association d'Efavirenz-Mepha et de saquinavir et/ou de ritonavir n'est pas recommandée (voir également sous «Interactions»).

Lorsqu'un médicament antirétroviral faisant partie d'un traitement combiné est interrompu en raison d'une intolérance présumée, il faut absolument envisager l'arrêt simultané de tous les médicaments antirétroviraux. La reprise de l'administration de tous les médicaments antirétroviraux se fera simultanément après la disparition des symptômes d'intolérance. Il est déconseillé de suivre une monothérapie intermittente suivie d'une reprise séquentielle du traitement antirétroviral, car cela favoriserait la sélection de virus résistants au traitement.

La prise simultanée d'Efavirenz-Mepha et d'autres médicaments contenant l'éfavirenz n'est pas recommandée sauf dans le cas d'une adaptation de la posologie (par exemple avec la rifampicine).

Grossesse

Des malformations ont été observées sur des foetus d'animaux traités à l'éfavirenz (voir sous «Grossesse/Allaitement»); par conséquent, les femmes prenant d'Efavirenz-Mepha doivent éviter une grossesse. Comme moyen de contraception, les patientes doivent recourir en permanence à une méthode «barrière» (préservatifs) en association avec une méthode de contraception supplémentaire, p.ex. des contraceptifs oraux ou d'autres types de contraceptifs hormonaux (voir sous «Interactions»).

Interactions médicamenteuses

Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être modifiées par des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4. De même, l'éfavirenz peut modifier les concentrations plasmatiques de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2B6. À l'état stationnaire, l'effet principal de l'éfavirenz consiste en une induction du CYP3A4 et du CYP2B6. Cependant, l'éfavirenz a aussi manifesté in vitro un effet inhibiteur sur le CYP3A4: il y a donc théoriquement une possibilité que les taux de médicaments qui sont métabolisés par la voie du CYP3A4 soient temporairement augmentés. Pendant la première semaine de traitement avec Efavirenz-Mepha, les patients ne doivent pas prendre de médicaments qui sont un substrat du CYP3A4 et ont une marge thérapeutique étroite ainsi qu'un potentiel d'effets indésirables sévères et/ou pouvant engager le pronostic vital (p.ex. troubles du rythme cardiaque, sédation prolongée ou dépression respiratoire). Ces médicaments englobent p.ex. les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), le midazolam, le triazolam, le bépridil, le cisapride et le pimozide. Après la première semaine, ces médicaments peuvent être utilisés avec prudence.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc a été observé lors de l'utilisation d'éfavirenz (voir sous «Interactions»). Des alternatives doivent être envisagées si l'éfavirenz est administré avec un médicament à risque connu pour les torsades de pointes ou s'il est administré à des patients qui présentent un risque accru de torsades de pointes (bradycardie, allongement congénital de l'intervalle QTc, troubles du métabolisme électrolytique).

Eruption cutanée

En cas d'apparition d'une éruption cutanée, l'emploi d'antihistaminiques appropriés et/ou de corticostéroïdes peut améliorer la tolérance et accélérer la guérison des symptômes cutanés. Chez les patients présentant une éruption cutanée sévère, accompagnée de vésicules ou de squames, d'effets sur une muqueuse ou de fièvre, le traitement avec Efavirenz-Mepha devrait être interrompu (voir sous «Effets indésirables»). Les patients chez lesquels le traitement par d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a été arrêté en raison d'une éruption courent éventuellement un risque accru de développer une éruption cutanée durant le traitement avec l'éfavirenz. L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée engageant le pronostic vital (p.ex. syndrome de Stevens-Johnson).

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités à l'éfavirenz. Les patients avec des antécédents de troubles psychiatriques semblent être exposés à un risque plus élevé de présenter ces effets indésirables psychiatriques sévères. En particulier, les cas de dépressions sévères étaient plus fréquents chez les patients présentant des antécédents de dépression. Il existe également des rapports soumis après la mise sur le marché faisant état de dépressions sévères, de décès par suicide, d'hallucinations, de comportement psychotique et de catatonie. Il faut expliquer aux patients qu'ils doivent immédiatement prendre contact avec leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes, afin de déterminer si ces symptômes peuvent éventuellement être attribués à l'éfavirenz et de décider ensuite si les risques liés à la poursuite du traitement l'emportent sur les bénéfices escomptés (voir sous «Effets indésirables»).

Symptômes liés au système nerveux

Des symptômes comprenant entre autres des sensations vertigineuses, de l'insomnie, une somnolence, une altération de la concentration et des rêves anormaux sont des effets indésirables rapportés fréquemment au cours d'études cliniques chez des patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour (voir sous «Effets indésirables»). Les symptômes associés au système nerveux apparaissent habituellement en l'espace des 1 à 2 premiers jours du traitement et s'atténuent ensuite généralement après les 2 à 4 premières semaines. Les patients devraient être informés que ces symptômes s'atténuent généralement lors de la poursuite du traitement et qu'ils ne permettent pas d'augurer de l'apparition ultérieure de symptômes psychiatriques qui sont moins fréquents.

Une neurotoxicité d'apparition tardive, comprenant ataxie et encéphalopathie (trouble de la conscience, confusion, psychomotrice retardée, psychose, délire) peut aussi survenir ultérieurement (des mois ou des années après l'instauration du traitement par l'éfavirenz).

Certains événements de neurotoxicité d'apparition tardive ont été rapportés chez des patients présentant un polymorphisme génétique du CYP2B6. Des taux élevés d'éfavirenz peuvent survenir même si l'éfavirenz a été dosé selon les instructions standards.

Chez les patients présentant des signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques graves, il convient de déterminer sans délai si ces événements pourraient être en rapport avec l'utilisation de l'éfavirenz et s'il est nécessaire d'arrêter le traitement par Efavirenz-Mepha.

Convulsions

Dans de rares cas, des convulsions ont été observées chez des patients adultes et pédiatriques sous éfavirenz, généralement chez des patients avec des antécédents de crises. Des contrôles périodiques des valeurs plasmatiques pourraient être indiqués chez des patients prenant en même temps des anticonvulsivants, métabolisés principalement par le foie, comme la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital. Au cours d'une étude d'interaction, l'administration simultanée de carbamazépine et d'éfavirenz s'est traduite par une baisse des taux plasmatiques de la carbamazépine (voir sous «Interactions»). La prudence est de mise chez les patients avec des antécédents de crises convulsives.

Influence de la prise de nourriture

La prise d'Efavirenz-Mepha en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité de l'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il faut envisager de prendre Efavirenz-Mepha à jeun le soir, avant le coucher.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients soumis à un traitement antirétroviral combiné. Durant la phase initiale du traitement, un patient, dont le système immunitaire répond à une thérapie antirétrovirale combinée, peut développer une réaction inflammatoire lors d'infections indolentes ou opportunistes, qui nécessitent une investigation et un traitement supplémentaires.

En lien avec la reconstitution immunitaire, on a également rapporté la survenue de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Graves). Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et elles peuvent aussi ne se manifester que plusieurs mois après le début du traitement.

Enzymes hépatiques

Chez les patients présentant des antécédents d'hépatite B ou C avérée ou supposée et chez ceux faisant usage de médicaments associés à une hépatotoxicité, il convient de surveiller les valeurs hépatiques.

Ostéonécrose

Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle de l'ostéonécrose (y compris traitement aux corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été décrits en particulier chez des patients atteints d'une infection par VIH avancée et/ou chez des patients sous traitement au long cours avec une association antirétrovirale. En cas de douleurs articulaires, de raideur articulaire ou de problèmes locomoteurs, les patients doivent consulter leur médecin.

Populations particulières

Affections hépatiques:

Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère, l'éfavirenz n'est pas recommandé parce qu'on ne dispose pas de données suffisantes pour juger si un ajustement de la dose est nécessaire. Etant donné que l'éfavirenz est largement métabolisé par le cytochrome P450 et que l'expérience clinique chez les patients souffrant d'affection hépatique chronique est limitée, la prudence est de mise lors de l'emploi d'éfavirenz chez des patients atteints d'une atteinte hépatique légère à modérée. Les patients devraient être étroitement surveillés quant à l'apparition d'effets secondaires dépendants de la dose, en particulier toutefois de symptômes associés au SNC. Des tests de laboratoire réguliers doivent être réalisés pour évaluer l'affection hépatique (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).

La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz chez des patients atteints d'affections hépatiques sévères n'ont pas fait l'objet d'études. L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique (score Child Pugh C, voir sous «Contre-indications»). Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante – y compris hépatite B ou C chronique – qui reçoivent une thérapie antirétrovirale combinée sont exposés à un risque plus élevé d'effets hépatiques indésirables sévères et potentiellement mortels. Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante, y compris d'hépatite chronique active, présentent sous traitement antirétroviral associé une fréquence plus élevée de troubles de la fonction hépatique et devraient être surveillés en conséquence. Lors d'une aggravation de la maladie hépatique ou d'une élévation durable du taux de transaminases, dépassant cinq fois la limite supérieure de la normale, le risque potentiel d'une toxicité hépatique significative devrait être pesé par rapport au bénéfice escompté d'une poursuite de la  thérapie antirétrovirale (voir sous «Effets indésirables»). Chez ces patients, il faudrait envisager une interruption ou l'arrêt du traitement.

Lorsque des patients sont traités avec d'autres médicaments associés à une toxicité hépatique, il est aussi recommandé de surveiller les enzymes hépatiques. Dans le cas d'une thérapie antirétrovirale concomitante de l'hépatite B et C, il convient également de consulter l'information professionnelle de ces médicaments.

Un faible nombre de rapports post-commercialisation signalant une défaillance hépatique ont concerné des patients sans maladie hépatique préexistante ou sans autres facteurs de risque identifiables. Une surveillance des enzymes hépatiques devrait aussi être considérée également chez les patients ne présentant ni une dysfonction hépatique préexistante, ni d'autres facteurs de risque.

Insuffisance rénale:

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, une quantité inférieure à 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, ce qui laisse supposer que l'effet d'un trouble de la fonction rénale sur l'élimination d'éfavirenz est faible (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère. Une surveillance étroite est recommandée à des fins de sécurité dans ce groupe de patients.

Patients âgés:

En raison d'un nombre insuffisant de patients âgés dans les études cliniques, on ignore si ceux-ci répondent de manière différente de celle des patients plus jeunes.

Lipides

Il convient d'envisager une surveillance des taux lipidiques chez les patients sous Efavirenz-Mepha (voir sous «Effets indésirables»).

Interactions

L'éfavirenz est un inducteur du CYP3A4 et du CYP2B6 et un inhibiteur de certaines isoenzymes des CYP, y compris du CYP3A4 (voir sous «Pharmacocinétique»). D'autres substances qui sont des substrats du CYP3A4 ou du CYP2B6 peuvent donner lieu à des concentrations plasmatiques plus basses lorsqu'elles sont administrées en même temps que l'éfavirenz (voir sous «Mises en garde et précautions», «Interactions médicamenteuses»). De même, l'emploi simultané d'éfavirenz et de médicaments ou d'aliments influençant l'activité du CYP3A4 (par exemple le jus de pamplemousse) peut éventuellement modifier l'exposition à l'éfavirenz.

Médicaments qui allongent l'intervalle QTc

Les données sur le potentiel d'interactions pharmacodynamiques entre l'éfavirenz et des médicaments qui allongent l'intervalle QTc sont limitées. Un allongement de l'intervalle QTc a été observé lors de l'utilisation de l'éfavirenz (voir sous «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). On envisagera des alternatives lorsque l'éfavirenz est administré en même temps qu'un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes, comme des antiarythmiques des classes IA et III, des neuroleptiques et des antidépresseurs, certains antibiotiques, notamment quelques représentants des classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antimycosiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), cisapride, flécaïnide, certains antipaludiques et méthadone.

Administration simultanée d'autres antirétroviraux

Inhibiteurs de la protéase

Indinavir: Lorsque l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) a été administré en même temps que l'éfavirenz (200 mg toutes les 24 heures), l'AUC de l'indinavir a diminué d'environ 31% et la C_min d'environ 40%. Lorsque des doses plus élevées d'indinavir (1000 mg toutes les 8 heures) ont été administrées en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour) à des sujets non infectés, les valeurs d'AUC de l'indinavir ont baissé en moyenne de 33-46% et celles de C_min ont diminué de 39-57% par rapport aux valeurs mesurées lorsque l'indinavir a été administré seul à la dose standard (800 mg toutes les 8 heures). Des différences similaires au niveau de l'AUC et de la C_min ont également été observées chez des patients infectés au VIH ayant reçu l'indinavir (1000 mg toutes les 8 heures) en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour), par rapport aux valeurs obtenues lorsque l'indinavir a été administré seul (800 mg toutes les 8 heures). Bien que la signification clinique de concentrations d'indinavir plus basses ne soit pas connue, l'ampleur de ces interactions pharmacocinétiques observées devrait être prise en compte lorsque le régime thérapeutique choisi comprend aussi bien de l'indinavir que de l'éfavirenz. Au cours d'études cliniques avec l'éfavirenz, la dose d'indinavir était de 1000 mg toutes les 8 heures (voir sous «Propriétés/Effets»). Aucune adaptation de la dose d'éfavirenz n'est nécessaire lorsque ce dernier est administré en même temps que l'indinavir.

Lors de l'administration de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en même temps que l'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour à des sujets non infectés (N= 14), l'AUC de l'indinavir avait diminué de 25% environ, la C_min de 50% environ et la C_max de 17% environ, en comparaison avec les valeurs observées lors de l'administration d'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. La moyenne géométrique C_min pour l'indinavir (0,33 mg/l), lorsqu'il a été administré en même temps que le ritonavir et l'éfavirenz, était supérieure à la C_min (0,15 mg/l) observée lorsque l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) a été administré seul. La pharmacocinétique de l'éfavirenz associé à l'indinavir/ritonavir était comparable à celle de l'éfavirenz seul (600 mg une fois par jour).

Lorsque l'éfavirenz 600 mg a été administré une fois par jour avec l'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour à des patients infectés par le VIH (N=6), la pharmacocinétique de l'indinavir et de l'éfavirenz était généralement comparable aux données obtenues chez les sujets non infectés.

Lopinavir/ritonavir: Lors d'une utilisation concomitante de l'association lopinavir/ritonavir et d'éfavirenz, on a observé une réduction significative de la C_min du lopinavir en comparaison avec l'utilisation de l'association lopinavir/ritonavir seule.

Lors d'une utilisation en même temps que l'éfavirenz, il faut envisager une augmentation de la posologie des comprimés pelliculés de lopinavir/ritonavir à 500/125 mg deux fois par jour (2 comprimés pelliculés de 200/50 mg et 1 comprimé pelliculé de 100/25 mg), ou une augmentation de la posologie du sirop à 520/130 mg deux fois par jour (6,5 ml) avec les repas. Avant l'administration concomitante d'éfavirenz et de l'association lopinavir/ritonavir (comprimés pelliculés ou sirop), consulter l'information professionnelle correspondante du lopinavir/ritonavir.

Nelfinavir: L'AUC et la C_max du nelfinavir augmentent respectivement de 20% et de 21% lorsque le nelfinavir est administré en même temps que l'éfavirenz.

L'association a généralement été bien tolérée; aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lorsque ce médicament est associé à l'éfavirenz.

Fosamprénavir: Aucune interaction cliniquement significative n'est observée lors d'une administration de 700 mg de fosamprénavir en association avec 100 mg de ritonavir 2 x  par jour en même temps que l'éfavirenz (600 mg 1 x par jour). Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Atazanavir: Lorsque l'atazanavir est associé à l'éfavirenz, la dose d'atazanavir devrait être augmentée à 400 mg, à prendre avec le ritonavir 100 mg une fois par jour au moment du repas, avec prise de l'éfavirenz 600 mg à jeun, de préférence avant le coucher.

Darunavir/ritonavir: Une administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et de darunavir/ritonavir (800/100 mg une fois par jour) peut entraîner l'obtention d'une C_min sous-optimale de darunavir.

Dans le cas d'une administration concomitante d'éfavirenz et de darunavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir devrait être administré à la dose de 600/100 mg deux fois par jour. Consulter l'information professionnelle du darunavir/ritonavir pour des instructions concernant l'utilisation en association avec l'éfavirenz.

Maraviroc: Lors d'une utilisation en association avec l'éfavirenz (600 mg 1 x par jour), l'AUC₁₂ et la C_max du maraviroc (100 mg 2 x par jour) sont réduites de 45% et de 51% respectivement en comparaison avec une utilisation de maraviroc en monothérapie. En cas de co-administration d'éfavirenz et de maraviroc en l'absence d'IP (sauf tipranavir / ritonavir) ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg 2 x par jour.

Raltégravir: L'AUC, la C_max et la C_min du raltégravir (400 mg, dose unique) ont été réduites respectivement de 36%, 36% et 21% lorsque celui-ci a été administré en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour), en comparaison avec le raltégravir seul. Aucune adaptation de la dose de raltégravir n'est nécessaire.

Ritonavir: L'association de 600 mg d'éfavirenz (une fois par jour avant le coucher) et de 500 mg de ritonavir (toutes les 12 heures) a été testée chez des sujets non infectés; cette association s'est alors avérée plutôt mal tolérée et a été accompagnée d'un taux plus élevé d'effets cliniques indésirables (p.ex. sensation vertigineuse, nausées, paresthésies) et de valeurs de laboratoires anormales (augmentation des enzymes hépatiques). L'association d'éfavirenz et de ritonavir n'a pas été bien tolérée au cours d'une étude sur des patients, et un nombre accru d'effets secondaires sévères sont apparus (en particulier une élévation des transaminases) sous la dose maximale de 600 mg de ritonavir. L'association d'éfavirenz et de ritonavir n'est généralement pas recommandée. Lorsque cette association est administrée, il convient de surveiller les enzymes hépatiques.

Tipranavir/ritonavir: L'administration simultanée de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour et de doses multiples de tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg deux fois par jour n'a pas provoqué de modification significative des paramètres pharmacocinétiques (AUC, C_max ou C_min) de l'éfavirenz ou du tipranavir/ritonavir. Lors de l'association d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir 750/200 mg, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.

Saquinavir: Après administration simultanée d'éfavirenz et de saquinavir (1200 mg trois fois par jour, sous forme de capsules soft-gel), l'AUC et la C_max du saquinavir ont baissé respectivement de 62% et de 45-50%. L'emploi d'éfavirenz en association avec le saquinavir n'est pas recommandé.

Saquinavir/ritonavir: On ne dispose d'aucune donnée sur de possibles interactions entre l'éfavirenz et l'association de saquinavir et de ritonavir.

Médicaments antiviraux contre le VHC

Bocéprévir: Une administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et de bocéprévir (800 mg trois fois par jour) a entraîné une réduction de la concentration minimale de bocéprévir (C_min ↓ 44%). Le mécanisme de cette interaction est l'induction du CYP3A. L'impact clinique de la réduction observée n'a pas été évalué directement.

Télaprévir: L'administration concomitante de télaprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction de la biodisponibilité du télaprévir et de l'éfavirenz à l'état stationnaire. Lorsque le télaprévir 1125 mg toutes les 8 heures a été administré en même temps que l'éfavirenz 600 mg une fois par jour, l'AUC, la C_max et la C_min du télaprévir ont été diminuées respectivement de 18%, 14% et 25% en comparaison avec l'administration de télaprévir 750 mg seul toutes les 8 heures et l'AUC, la C_max et la C_min de l'éfavirenz ont été diminuées respectivement de 18%, 24% et 10%. Le mécanisme de cet effet sur le télaprévir est l'induction du CYP3A par l'éfavirenz. Pour des instructions sur l'administration concomitante avec Efavirenz-Mepha, prière de consulter l'information professionnelle du télaprévir.

Siméprévir: L'administration concomitante de siméprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction significative de la concentration plasmatique du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir. L'utilisation concomitante de siméprévir et de d'éfavirenz est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»). Consulter l'information professionnelle de siméprévir pour de plus amples informations.

Elbasvir/grazoprévir: L'utilisation concomitante de l'éfavirenz et d'elbasvir/grazoprévir réduit l'AUC et la C_max de l'elbasvir respectivement de 54% et 45%, et l'AUC et la C_max du grazoprévir respectivement de 83% et 87%, en comparaison avec l'utilisation d'elbasvir/grazoprévir seuls. L'utilisation concomitante de l'éfavirenz et d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»), car elle peut entraîner une perte de la réponse virologique à l'elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution considérable des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir, causée par une induction du CYP3A4. Consulter l'information professionnelle de l'elbasvir/grazoprévir pour de plus amples informations.

Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir: Il a été montré que l'utilisation concomitante d'éfavirenz et d'un schéma thérapeutique contre le VHC à base de velpatasvir réduit l'exposition au velpatasvir. L'utilisation concomitante de sofosbuvir/velpatasvir et de l'éfavirenz a réduit l'AUC, la C_max et la C_min du velpatasvir respectivement de 53%, 47% et 57% en comparaison avec l'utilisation de sofosbuvir/velpatasvir seuls. L'utilisation concomitante de l'éfavirenz et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée. Consulter l'information professionnelle de sofosbuvir/velpatasvir et de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour de plus amples informations

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Des études portant sur l'interaction entre l'éfavirenz et l'association de zidovudine et de lamivudine ont été menées chez des patients présentant une infection au VIH. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a alors été notée. Aucune étude spécifique sur l'interaction entre l'éfavirenz et d'autres INTI n'a été menée. Des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues car les voies métaboliques des INTI et de l'éfavirenz ne sont pas les mêmes et une compétition pour une enzyme commune est très improbable.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Aucune étude portant sur l'emploi simultané de l'éfavirenz et d'autres INNTI n'a été effectuée, et le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n'est par conséquent pas connu.

Antibiotiques

Rifamycines

Chez des sujets non infectés, la rifampicine a diminué l'AUC de l'éfavirenz de 26% et la C_max de 20%. La dose d’éfavirenz lors d'une prise simultanée de rifampicine chez des patients de ≥50 kg doit être portée à 800 mg par jour. En cas d'administration simultanée d'Efavirenz-Mepha et de rifampicine, aucun ajustement posologique pour la rifampicine n'est recommandé: il faut avoir recours à une autre préparation à base d'éfavirenz pour ajuster la dose d'efavirenz.

Dans le cadre d'une étude avec des sujets non infectés, l'éfavirenz a induit une réduction de 32% de la C_max et de 38% de l'AUC de la rifabutine et a entraîné une hausse de la clairance de la rifabutine. La rifabutine n'a exercé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz. Ces données suggèrent que, lors de l'administration simultanée d'éfavirenz et de rifabutine, la dose journalière de rifabutine devrait être augmentée de 50% et que la dose journalière de rifabutine devrait être doublée lors de thérapies impliquant l'administration de rifabutine 2 à 3 fois par semaine en association avec l'éfavirenz.

Macrolides

Azithromycine: L'administration d'une dose unique d'azithromycine en même temps que des administrations multiples d'éfavirenz à des sujets non infectés n'a pas provoqué d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. En cas d'administration combinée d'azithromycine et d'éfavirenz, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.

Clarithromycine: L'administration simultanée de 400 mg d'éfavirenz une fois par jour et de 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures pendant 7 jours a entraîné un effet significatif de l'éfavirenz sur la pharmacocinétique de la clarithromycine. Lors de l'administration simultanée d'éfavirenz et de clarithromycine, l'AUC de cette dernière a diminué de 39% et la C_max de 26%, alors que l'AUC du métabolite hydroxylé de la clarithromycine a augmenté de 34% et la C_max de 49%. La signification clinique de ces modifications au niveau des concentrations plasmatiques de la clarithromycine est encore inconnue. Parmi les sujets non infectés, 46% ont développé une éruption cutanée lors de l'emploi simultané d'éfavirenz et de clarithromycine. En cas d'administration combinée de clarithromycine et d'Efavirenz-Mepha, aucune adaptation de la dose de ce dernier n'est recommandée. Il convient d'envisager des alternatives à la clarithromycine.

Aucune étude portant sur l'association d'éfavirenz avec d'autres macrolides, p.ex. l'érythromycine, n'a été menée.

Antifongiques

Voriconazole: Lorsque l'éfavirenz est administré en même temps que le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole sera augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz sera diminuée de 50%, soit à 300 mg par jour. En cas d'administration simultanée de voriconazole, il convient par conséquent de recourir à une autre préparation contenant de l'éfavirenz. Lors de l'arrêt du traitement au voriconazole, on reviendra à la dose initiale d'éfavirenz.

Itraconazole: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg une fois par jour par voie orale) et d'itraconazole (200 mg toutes les 12 heures par voie orale) à des sujets non infectés a entraîné des baisses respectives de l'AUC à l'état stationnaire, de la C_max et de la C_min à l'état stationnaire de 39%, 37% et 44% pour l'itraconazole et de 37%, 35% et 43% pour l'hydroxy-itraconazole, en comparaison avec les valeurs mesurées sous itraconazole seul. La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été affectée. Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l'itraconazole, il faut envisager un traitement antifongique alternatif.

Fluconazole: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration simultanée de fluconazole et d'éfavirenz à des sujets non infectés.

Les interactions possibles entre l'éfavirenz et d'autres antifongiques imidazolés et triazolés, p.ex. le kétoconazole, n'ont pas fait l'objet d'études.

Posaconazole: Une co-administration d'éfavirenz (400 mg une fois par jour, par voie orale) et de posaconazole (400 mg deux fois par jour, par voie orale) réduit l'AUC et la C_max du posaconazole de 50% et de 45% respectivement en comparaison avec l'administration du posaconazole seul. Une co-administration de posaconazole et d'éfavirenz doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l'emporte sur le risque.

Antipaludiques

Atovaquone et chlorhydrate de proguanil: L'administration d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) en association avec l'atovaquone et le proguanil (dose unique de 250/100 mg) entraîne des réductions de l'AUC et de la C_max de  l'atovaquone de 75 % et de 44 % respectivement ainsi qu'une réduction de 43% de l'AUC du proguanil en raison d'une induction de la glucuronidation. Une administration concomitante d'éfavirenz et d'atovaquone/proguanil doit être évitée si possible.

Artéméther/luméfantrine: L'administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et de comprimés d'artéméther 20 mg/luméfantrine 120 mg (six fois une dose à quatre comprimés sur 3 jours) a entraîné une diminution de la biodisponibilité (AUC) de l'artéméther, de la dihydroartémisinine (métabolite actif de l'artéméther) et de la luméfantrine de respectivement 51%, 46% et 21% environ. La biodisponibilité de l'éfavirenz n'a pas été altérée de façon significative. Une diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine pouvant entraîner une baisse de l'efficacité antipaludique, Efavirenz-Mepha et des comprimés d'artéméther/luméfantrine ne devraient pas être administrés en même temps.

Agents hypolipémiants

L'administration simultanée d'éfavirenz et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase atorvastatine, pravastatine ou simvastatine a provoqué une réduction des concentrations plasmatiques de statines chez des sujets non infectés. Les taux de cholestérol devraient être mesurés à intervalles réguliers et une adaptation de la dose des statines pourrait s'avérer nécessaire.

Atorvastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et d'atorvastatine (10 mg par jour) a provoqué, chez des sujets non infectés, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la C_max à l'état stationnaire de l'atorvastatine de 43% et de 12% respectivement, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la C_max à l'état stationnaire de la 2-hydroxy-atorvastatine de 35% et de 13% respectivement, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la C_max à l'état stationnaire de la 4-hydroxy-atorvastatine de 4% et de 47% respectivement, ainsi que des diminutions de tous les inhibiteurs actifs de la HMG-CoA réductase de 34% et de 20% respectivement en comparaison avec les valeurs observées sous atorvastatine seule.

Pravastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de pravastatine (40 mg par jour) a provoqué, chez les sujets non infectés, une diminution de 40% de l'AUC et de 18% de la C_max à l'état stationnaire de la pravastatine par rapport aux valeurs observées sous pravastatine seule.

Simvastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de simvastatine (40 mg par jour) a provoqué, chez les sujets non infectés, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la C_max à l'état stationnaire de la simvastatine de 69% et de 76% respectivement, des diminutions de l'AUC à l'état stationnaire et de la C_max à l'état stationnaire de la simvastatine acide de 58% et de 51% respectivement, des diminutions de tous les inhibiteurs actifs de la HMG-CoA réductase de 60% et de 62% respectivement et des diminutions de tous les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase de 60% et de 70% respectivement en comparaison avec les valeurs observées sous la simvastatine seule.

L'administration simultanée d'éfavirenz et d'atorvastatine, de pravastatine ou de simvastatine n'a influencé ni l'AUC ni la C_max de l'éfavirenz. Aucune adaptation de la dose d'éfavirenz n'est nécessaire.

Anticoagulants

Warfarine/acénocoumarol: Les concentrations plasmatiques et l'efficacité sont éventuellement accrues ou réduites par la présence d'éfavirenz.

Anticonvulsivants

Carbamazépine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de carbamazépine (400 mg par jour) à des sujets non infectés a provoqué une influence réciproque. L'AUC, la C_max et la C_min à l'état stationnaire de la carbamazépine ont diminué respectivement de 27%, de 20% et de 35%, alors que l'AUC à l'état stationnaire, la C_max et la C_min à l'état stationnaire de l'éfavirenz ont baissé respectivement de 36%, de 21% et de 47%. L'AUC à l'état stationnaire, la C_max et la C_min à l'état stationnaire du métabolite actif époxycarbamazépine sont restées inchangées. Les taux plasmatiques de la carbamazépine doivent être contrôlés à intervalles réguliers. Il n'existe aucune donnée sur l'administration simultanée de doses plus élevées des deux médicaments; c'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite et d'autres traitements anticonvulsivants doivent être envisagés.

Autres anticonvulsivants: Il n'existe aucune donnée sur d'éventuelles interactions entre l'éfavirenz et la phénytoïne, le phénobarbital ou d'autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450. L'emploi simultané d'éfavirenz et de l'une de ces substances est susceptible d'entraîner une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques; c'est pourquoi les taux plasmatiques devraient être contrôlés à intervalles réguliers. Aucune étude sur l'interaction entre l'éfavirenz et la vigabatrine ou la gabapentine n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue, étant donné que la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées sous forme inchangée dans l'urine et qu'elles n'entrent donc pas en concurrence avec l'éfavirenz concernant les mêmes enzymes métaboliques et les mêmes voies d'élimination.

Extraits de millepertuis

Une étude chez des sujets a montré que l'utilisation durant 2 semaines d'une préparation standardisée de millepertuis a provoqué une baisse considérable de la concentration d'indinavir (diminution de l'AUC de 57%). Il est possible que des extraits de millepertuis entraînent une diminution des taux plasmatiques d'autres inhibiteurs de la protéase ou d'INNTI métabolisés par le CYP3A4 et que cela provoque une perte de l'effet antiviral ainsi que l'émergence d'une résistance. Au cours du traitement par des inhibiteurs de la protéase ou des INNTI, la prise d'extraits de millepertuis est donc déconseillée.

Autres interactions

Antacides/famotidine: L'absorption d'éfavirenz chez les sujets non infectés n'est influencée ni par l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, ni par la famotidine. Cela laisse supposer qu'une modification du pH gastrique par d'autres médicaments ne devrait pas influencer l'absorption de l'éfavirenz.

Contraceptifs hormonaux

Prise orale: Lors de l'utilisation simultanée d'un contraceptif oral (éthinylestradiol 0,035 mg / norgestimate 0,25 mg une fois par jour) et d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) pendant 14 jours, l'éfavirenz n'a exercé aucun effet sur les concentrations d'éthinylestradiol, mais les concentrations plasmatiques de norelgestromine et de lévonorgestrel – métabolites actifs du norgestimate – ont été nettement diminuées en présence d'éfavirenz (norelgestromine: réduction de 64%, 46% et 82% de l'AUC, de la C_max et de la C_min; lévonorgestrel: réduction de 83%, 80% et 86% de l'AUC, de la C_max et de la C_min).

L'importance clinique de tels effets est inconnue. Les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz n'ont pas été influencées par l'éthinylestradiol/norgestimate.

Injection: Il n'existe que des informations limitées sur l'éfavirenz et la contraception hormonale administrée par injection. Dans une étude de 3 mois ayant examiné les interactions médicamenteuses entre l'acétate de médroxyprogestérone dépôt (DMPA) et l'éfavirenz, les concentrations plasmatiques de progestérone sont restées inférieures à 5 ng/ml chez toutes les participantes à l'étude, en accord avec une inhibition de l'ovulation.

Implants: On peut s'attendre à une diminution de la disponibilité de l'étonogestrel en raison d'une induction du CYP3A4 par l'éfavirenz et il existe des rapports parvenus après la mise sur le marché décrivant un échec de la contraception par l'étonogestrel chez des patientes sous éfavirenz.

Le potentiel d'interaction entre l'éfavirenz et les contraceptifs n'étant pas encore entièrement caractérisé, on aura recours, en plus des contraceptifs, à une méthode anticonceptionnelle «barrière» fiable.

Immunosuppresseurs

Lors de l'administration concomitante d'éfavirenz et d'un immunosuppresseur métabolisé par la voie du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus), il faut s'attendre à une diminution de la disponibilité de l'immunosuppresseur par induction du CYP3A4. On ne dispose cependant d'aucune étude d'interaction avec des immunosuppresseurs. Il se peut que la dose de l'immunosuppresseur doive être ajustée. Au début et à la fin du traitement par éfavirenz, il est recommandé de surveiller étroitement les taux de l'immunosuppresseur pendant au moins 2 semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes).

Il est improbable que les immunosuppresseurs métabolisés par la voie du CYP3A4 influencent la disponibilité de l'éfavirenz.

Méthadone

Dans le cadre d'une étude incluant des toxicomanes infectés par le VIH, l'administration simultanée d'éfavirenz et de méthadone a donné des taux plasmatiques de méthadone plus bas accompagnés de symptômes de sevrage. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne, afin de compenser les symptômes de sevrage. Il convient de surveiller l'apparition de symptômes de sevrage et d'augmenter la dose de méthadone de façon à les faire disparaître.

Antidépresseurs

Aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques n'a été noté lors de l'emploi simultané d'éfavirenz et de paroxétine. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lors de l'administration simultanée d'éfavirenz et de paroxétine. La sertraline ne provoque pas de modification significative de la pharmacocinétique de l'éfavirenz. L'éfavirenz a provoqué des baisses de la C_max, de la C_24h et de l'AUC de la sertraline allant de 28,6% à 46,3%. Afin de compenser l'induction du métabolisme de la sertraline par l'éfavirenz, la dose de la sertraline devrait être augmentée et cette augmentation de la dose devrait se faire en fonction de la réponse clinique.

Le bupropion (dose unique de 150 mg à libération retardée) présente une réduction de l'AUC et de la C_max de 55% et de 34% respectivement lors d'une administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour). L'AUC de l'hydroxybupropion est restée inchangée et sa C_max a été augmentée de 50% par le biais d'une induction du CYP2B6. Les augmentations de la dose de bupropion devraient être faites en fonction de la réponse clinique sans toutefois dépasser la dose maximale recommandée. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose d'éfavirenz.

Cétirizine

Une dose unique de cétirizine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz. L'éfavirenz a baissé la C_max de la cétirizine de 24% mais n'a pas provoqué de modification de l'AUC de la cétirizine. On ne s'attend pas à ce que ces modifications soient cliniquement significatives; c'est pourquoi aucune adaptation des doses n'est nécessaire.

Lorazépam

L'éfavirenz a provoqué des hausses de la C_max et de l'AUC du lorazépam de 16,3% et de 7,3%. Il est peu probable que cette interaction pharmacocinétique soit cliniquement significative; c'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.

Bloqueurs des canaux calciques

Lors de l'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg une fois par jour par voie orale) et de diltiazem (240 mg une fois par jour par voie orale) à des sujets non infectés, l'AUC, la C_max et la C_min du diltiazem ont été abaissées de 69%, de 60% et de 63% respectivement, l'AUC, la C_max et la C_min du désacétyldiltiazem de 75%, de 64% et de 62% respectivement et l'AUC, la C_max et la C_min du N-monodésacétyldiltiazem de 37%, de 28% et de 37% respectivement par rapport aux valeurs relevées sous diltiazem seul (voir l'information professionnelle du diltiazem).

Bien que la pharmacocinétique de l'éfavirenz ait été légèrement augmentée (11-16%), cette modification n'est pas considérée comme cliniquement significative; c'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'éfavirenz n'est nécessaire lors de l'utilisation simultanée avec le diltiazem.

Il n'existe pas de données sur des interactions potentielles entre l'éfavirenz et d'autres bloqueurs des canaux calciques qui sont des substrats de l'enzyme CYP3A4 (p.ex. vérapamil, félodipine, nifédipine, nicardipine). Si l'éfavirenz est pris en même temps que ces principes actifs, il se pourrait que les concentrations plasmatiques des bloqueurs des canaux calciques soient abaissées. Les adaptations de la dose doivent être faites en fonction des effets cliniques (voir les informations professionnelles des divers bloqueurs des canaux calciques).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Une grossesse devrait être évitée chez les femmes traitées à l'éfavirenz. Une méthode contraceptive mécanique (préservatifs) devrait toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes de contraception (p.ex. contraceptifs oraux ou autres contraceptifs hormonaux). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé de continuer à appliquer des méthodes contraceptives adéquates pendant les 12 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par Efavirenz-Mepha. Un test de grossesse devrait être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant un traitement à l'éfavirenz. L'éfavirenz ne devrait pas être utilisé durant une grossesse, à moins qu'il n'existe aucune autre méthode thérapeutique adéquate.

Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l'emploi d'éfavirenz chez les femmes enceintes. Un registre des grossesses survenues sous un antirétroviral rapportées après la mise sur le marché a recensé plus de 900 grossesses au cours desquelles des femmes enceintes ont été exposées durant le premier trimestre à l'éfavirenz dans le cadre d'un traitement combiné antirétroviral. Dans ces cas, aucun type spécifique de malformations n'a pu être constaté. Un petit nombre de défauts du tube neural, y compris de méningomyélocèles, a été rapporté; la plupart de ces rapports étaient rétrospectifs, sans établir de rapport de cause à effet. Des études chez l'animal ont démontré une toxicité de reproduction, y compris des effets tératogènes marqués (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Allaitement

L'éfavirenz est sécrété dans le lait de rates qui allaitent et peut aussi passer dans le lait maternel humain. On recommande aux mères de ne pas allaiter leurs enfants si elles prennent l'éfavirenz. Pour éviter la transmission du VIH, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de n'allaiter en aucun cas leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique portant sur l'effet d'Efavirenz-Mepha sur la capacité à conduire des véhicules à moteur et à utiliser des machines n'a été effectuée. Des effets possibles d'Efavirenz-Mepha sont une obnubilation, des difficultés de concentration et/ou une somnolence. Il convient d'informer les patients du fait que, lors de l'apparition de tels symptômes, ils doivent renoncer à la conduite de véhicules à moteur et à d'autres activités comportant un risque comme l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La prise d'Efavirenz-Mepha avec des aliments peut entraîner une disponibilité accrue de l'éfavirenz et donc une incidence accrue d'effets indésirables (voir sous «Mises en garde et précautions»).

L'éfavirenz a été testé au cours d'études cliniques sur plus de 9000 patients. Dans un sous-groupe de 1008 patients inclus dans des études cliniques contrôlées ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des inhibiteurs de la protéase et/ou des INTI, les effets secondaires de degré de gravité au moins moyen le plus souvent rapportés sous le traitement, apparus chez au moins 5% des patients, étaient: éruption cutanée (11,6%), sensation vertigineuse (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Dans les groupes de contrôle, des nausées ont été rapportées plus souvent. Les effets indésirables les plus intenses sous l'éfavirenz sont des éruptions cutanées, des symptômes touchant le système nerveux et des symptômes psychiatriques.

D'autres effets secondaires cliniquement significatifs associés au traitement et rapportés avec une fréquence plus faible au cours de toutes les études cliniques ont été: réactions allergiques, troubles de la coordination, ataxie, confusion mentale, stupeur, vertiges, vomissements, diarrhée, hépatite, baisse de la capacité de concentration, insomnie, états anxieux, rêves anormaux, somnolence, dépression, pensées anormales, agitation, amnésie, délire, instabilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, psychoses et catatonie.

Dans les études cliniques avec l'éfavirenz administré selon la posologie recommandée dans un traitement d'association (n = 1008), des effets indésirables de sévérité modérée ou supérieure, jugés par le médecin-investigateur comme pouvant du moins éventuellement être en rapport avec le traitement de l'étude, ont été rapportés. La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie sur la base des critères suivants: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000) y compris des cas isolés annoncés.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Fréquents: rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie

Occasionnels: instabilité affective, agression, catatonie, confusion, euphorie, hallucination, manie, paranoïa, tentative de suicide, idées suicidaires

Affections du système nerveux

Fréquents: troubles de l'attention, sensation vertigineuse, céphalées, somnolence.

Occasionnels: agitation, amnésie, ataxie, troubles de la coordination, convulsions, pensées anormales.

Affections oculaires

Occasionnels: vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertige.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, nausée, vomissements.

Occasionnels: pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: hépatite aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée (28%).

Fréquents: prurit.

Occasionnels: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: gynécomastie.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue.

La sécurité, le profil pharmacocinétique et la réponse virologique et immunologique ont été examinés dans trois études cliniques ouvertes sur éfavirenz menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 naïfs et non naïfs aux antirétroviraux (voir sous «Pharmacocinétique»). Les effets indésirables dans ces trois études étaient comparables à ceux des études menées chez l'adulte, à l'exception des éruptions cutanées, dont la fréquence était plus élevée chez les enfants (32% pour tous les grades, indépendamment de la cause) et plus souvent de grade élevé (c'est-à-dire plus sévère). Deux (1,1%) patients pédiatriques ont eu une éruption cutanée de grade 3 (éruption confluente accompagnée de fièvre, éruption cutanée généralisée), et quatre (2,2%) patients pédiatriques une éruption cutanée de grade 4 (tous des érythèmes multiformes).

D'autres effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sont des névroses, des troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre, un prurit, des douleurs abdominales, des bouffées vasomotrices, une défaillance hépatique, une dermatite photo-allergique, une redistribution/accumulation de graisse corporelle au niveau de la nuque, de la région thoracique, abdominale et rétro-péritonéale, des acouphènes, un tremblement et une encéphalopathie.

Un petit nombre de rapports post-commercialisation signalaient une défaillance hépatique – incluant des cas de patients sans maladie hépatique préexistante et sans autres facteurs de risque identifiables – caractérisée par une évolution fulminante, dans certains cas avec progression jusqu'à la nécessité d'une transplantation ou jusqu'au décès du patient.

Le profil de sécurité à long terme de traitements d'association avec l'éfavirenz a été étudié dans une étude contrôlée (006), dans laquelle des patients ont reçu de l'éfavirenz, de la zidovudine et de la lamivudine (N=412, durée moyenne 180 semaines), de l'éfavirenz et de l'indinavir (N=415, durée moyenne 102 semaines), ou de l'indinavir, de la zidovudine et de la lamivudine (N=401, durée moyenne 76 semaines). Le traitement au long cours à l'éfavirenz n'a pas été associé à des problèmes de sécurité d'emploi dans ces études.

Descriptions de certains effets indésirables

Eruption cutanée:

Au cours des études cliniques, un total de 26% des patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour ont développé une éruption cutanée, par rapport à 17% des patients dans les groupes de contrôle. L'éruption cutanée a été imputée au traitement pour 18% des patients sous l'éfavirenz. La fréquence des éruptions cutanées de grade 3 était de 0,8% pour les patients traités par l'éfavirenz et de 0,3% pour les groupes témoins. La fréquence des éruptions cutanées de grade 4 était de 0,1% pour l'éfavirenz et de 0 pour les groupes témoins. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'éruptions cutanées étaient de 1,7% chez les patients sous éfavirenz et de 0,3% chez les patients des groupes témoins (voir sous «Mises en garde et précautions, Eruption cutanée»). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson parmi plus de 2'000 patients traités avec éfavirenz s'est élevée à 0,14%.

Les éruptions cutanées se manifestent habituellement sous la forme d'exanthèmes maculopapulaires légers à modérés, apparaissant au cours des deux premières semaines après le début du traitement avec Efavirenz-Mepha. Chez la plupart des patients, l'éruption cutanée disparaît en l'espace d'un mois, alors que le traitement avec Efavirenz-Mepha est poursuivi. Le traitement avec Efavirenz-Mepha peut être repris chez les patients ayant interrompu la médication en raison d'une éruption cutanée. Lors de la reprise du traitement avec Efavirenz-Mepha, on recommande de recourir des corticostéroïdes et/ou à des antihistaminiques appropriés (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Les expériences avec l'emploi d'Efavirenz-Mepha après l'interruption d'un traitement avec d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sont limitées. A ce jour, dix-neuf patients ayant interrompu un traitement à la névirapine en raison d'une éruption cutanée ont été traités avec l'éfavirenz. Parmi ces patients, neuf ont développé une éruption cutanée faible à modérée après le début du traitement avec l'éfavirenz; deux patients ont interrompu le traitement. Des éruptions cutanées ont été constatées chez 59 enfants sur 182 (32%) traités par l'éfavirenz dans trois études cliniques d'une durée médiane de 123 semaines. Les éruptions cutanées ont été sévères chez 6 patients. La durée médiane jusqu'à l'apparition des éruptions cutanées a été de 27 jours (fourchette: 3 à 1504 jours) chez les patients pédiatriques. Un traitement préventif à l'aide d'un antihistaminique approprié peut être envisagé chez les enfants avant le début d'un traitement avec Efavirenz-Mepha.

Symptômes psychiatriques:

Des effets indésirables psychiatriques sévères ont été rapportés chez des patients traités à l'éfavirenz. Au cours d'études cliniques contrôlées incluant 1008 patients soumis à un schéma thérapeutique incluant l'éfavirenz durant 1,6 an en moyenne et 635 patients avec un schéma thérapeutique de contrôle et une durée moyenne de traitement de 1,3 an, les fréquences des événements psychiatriques sévères sous éfavirenz ou sous le schéma thérapeutique de contrôle ont été les suivantes: dépression sévère (1,6%; 0,6%), idées suicidaires (0,6%; 0,3%), tentatives de suicide non fatales (0,4%; 0%), comportement agressif (0,4%; 0,3%), réactions paranoïdes (0,4%; 0,3%) et réactions maniaques (0,1%; 0%). Les patients ayant des antécédents d'affections psychiatriques semblent courir un risque plus élevé de développer ces symptômes psychiatriques sévères, avec des fréquences qui vont de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour les dépressions sévères et les idées suicidaires. Il existe également des rapports soumis après la mise sur le marché de décès par suicide, d'hallucinations, de comportement psychotique et de catatonie.

Symptômes liés au système nerveux:

Les effets indésirables fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz en même temps que d'autres substances antirétrovirales au cours d'études cliniques ont compris entre autres des sensations vertigineuses, une insomnie, une somnolence, une diminution de la capacité de concentration et des rêves anormaux. Chez 19,4% des patients, par rapport à 9,0% des patients du groupe de contrôle, des symptômes du SNC d'intensité modérée à sévère se sont manifestés. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients sous la dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour et chez 1,3% des patients du groupe de contrôle. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités avec 600 mg d'éfavirenz ont arrêté le traitement en raison de symptômes du SNC.

Au cours d'une étude clinique incluant 57 enfants, 3,5% des patients ont présenté des symptômes du SNC d'intensité modérée, principalement des vertiges. Aucun enfant n'a présenté de symptômes sévères ou n'a dû interrompre le traitement en raison de symptômes du SNC.

Les symptômes du SNC apparaissent généralement en l'espace d'un à deux jours de traitement, et régressent généralement en l'espace de 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude clinique, la prévalence mensuelle des symptômes du SNC d'intensité au moins moyenne durant les semaines 4 à 48 variait entre 5% et 9% chez les patients soumis au schéma thérapeutique incluant l'éfavirenz et entre 3% et 5% chez les patients ayant reçu le schéma de contrôle. Au cours d'une étude avec des sujets non infectés, la médiane jusqu'au moment de l'apparition d'un symptôme représentatif du SNC était d'une heure après la prise de la dose, et la durée médiane de la persistance du symptôme était de 3 heures. La prise avant le coucher semble améliorer la tolérance vis-à-vis de ces symptômes et peut être recommandée au cours des premières semaines de traitement, ainsi que chez les patients souffrant encore de ces symptômes (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Une réduction ou une fragmentation de la dose en plusieurs prises ne se sont pas avérées avantageuses.

Ostéonécrose:

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, souffrant d'une maladie avancée due au VIH ou ayant suivi un traitement au long cours avec une association antirétrovirale. L'incidence de l'ostéonécrose est inconnue (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Investigations:

Enzymes hépatiques: Des élévations des valeurs d'ASAT et d'ALAT jusqu'à des valeurs plus de cinq fois supérieures à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 3% des 1008 patients traités avec 600 mg d'éfavirenz. Des élévations similaires ont également été relevées chez les patients dans les groupes de contrôle. Parmi 156 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou C traités avec 600 mg d'éfavirenz, 7% ont présenté des valeurs d'ASAT et 8% des valeurs d'ALAT égales à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale. Chez 91 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou l'hépatite C, traités avec un schéma de contrôle, des hausses des valeurs de l'ASAT ont été trouvées chez 5% et des augmentations de l'ALAT chez 4%. Une élévation des valeurs de γ-GT jusqu'à des valeurs égales à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 4% de tous les patients traités avec 600 mg d'éfavirenz et chez 10% des patients séropositifs pour l'hépatite B ou l'hépatite C. Indépendamment de la sérologie de l'hépatite B ou de l'hépatite C, l'incidence des élévations de γ-GT a varié entre 1,5 et 2% chez les patients traités avec le schéma de contrôle. Des cas isolés d'augmentation de la γ-GT chez des patients sous éfavirenz sont probablement dus à une induction enzymatique non hépatotoxique (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Dans l'étude au long cours 006, 137 patients ayant reçu des traitements d'association avec l'éfavirenz (durée médiane: 68 semaines) et 84 patients ayant reçu un traitement de contrôle (durée médiane: 56 semaines) étaient séropositifs pour l'hépatite B (positifs pour l'antigène de surface) et/ou C (positifs pour les anticorps anti-hépatite C). Parmi ces patients souffrant d'une infection concomitante, des élévations d'ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été constatées chez 13% du groupe sous éfavirenz et chez 7% du groupe de contrôle, et des élévations d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale se sont développées chez 20% des patients sous éfavirenz et 7% des patients du groupe de contrôle. Parmi les patients souffrant d'une infection concomitante, 3% du groupe sous éfavirenz et 2% du groupe de contrôle ont arrêté l'étude en raison de problèmes hépatiques ou biliaires. Les motifs d'arrêt de l'étude ont englobé des modifications des enzymes hépatiques, mais aucun arrêt n'a été dû à une hépatite cholestatique, à une défaillance hépatique ou à une stéatose du foie.

Lipides: Chez certains sujets non infectés ayant reçu de l'éfavirenz, une élévation de 10 à 20% des valeurs du cholestérol total a été notée. Des augmentations de 20% environ des valeurs du cholestérol total et de 25% des taux de HDL ont également été observées chez des patients traités à l'éfavirenz + zidovudine + lamivudine, ainsi que des élévations d'environ 40% et de 35% respectivement chez des patients traités à l'éfavirenz + indinavir. Les effets de l'éfavirenz sur les taux de triglycérides et de LDL n'ont pas été bien caractérisés. Au cours d'une autre étude, des hausses de 21% du taux de cholestérol total, de 24% du taux de HDL, de 18% du taux de LDL à jeun et de 23% des triglycérides à jeun ont été observées par rapport aux valeurs initiales chez des patients traités durant 48 semaines à l'éfavirenz + ZDV + 3TC. La signification clinique de ces observations est inconnue.

Interaction avec le test de détection des cannabinoïdes: L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Avec certains tests de dépistage, des résultats faux-positifs au test des cannabinoïdes dans l'urine des sujets non infectés et infectés par le VIH ont été rapportés sous l'éfavirenz. Il est recommandé d'obtenir une confirmation de tests de dépistage positifs pour les cannabinoïdes à l'aide d'une méthode plus spécifique telle que la chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Certains patients ayant accidentellement pris deux fois par jour 600 mg d'éfavirenz ont rapporté un renforcement des symptômes neurologiques. Un patient a présenté des contractions musculaires involontaires.

Traitement

Des mesures de soutien générales incluant une surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient sont recommandées pour le traitement d'un surdosage d'Efavirenz-Mepha. Du charbon actif peut être administré afin d'éliminer le médicament non absorbé. Il n'existe pas d'antidote spécifique contre le surdosage d' Efavirenz-Mepha. Etant donné que l'éfavirenz se lie très fortement aux protéines plasmatiques, une hémodialyse ne convient pas pour éliminer la substance du sang.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AG03

Mécanisme d'action

L'éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) spécifique au VIH-1. L'éfavirenz est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1, dépourvu d'effet inhibiteur significatif vis-à-vis de la TI du VIH-2 ou des ADN-polymérases de la cellule-hôte (ADN-polymérase α, β, γ ou δ).

Pharmacodynamique

Microbiologie

La concentration nécessaire pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des isolats de type sauvage ou résistants à la zidovudine, obtenus en laboratoire ou en clinique, se situe entre 1,7 et 25 nM dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes, les leucocytes mononucléaires périphériques (PBMCs) et les cultures cellulaires de macrophages et de monocytes.

Electrophysiologie cardiaque

L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été examiné dans une étude croisée ouverte sur le QT, contrôlée avec substance positive et placebo, dans une séquence définie unique de 3 traitements sur 3 périodes, menée auprès de 58 sujets en bonne santé présentant des polymorphismes du CYP2B6. Un lien positif entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle QTc a été observé. Sur la base du lien entre concentration et intervalle QTc, l'allongement moyen de l'intervalle QTc a été de 8,7 ms, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% de 11,3 ms, chez les sujets ayant le génotype *6/*6 du CYP2B6, après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours. Après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, la C_max moyenne d'éfavirenz chez les sujets ayant le génotype *6/*6 du CYP2B6 était 2,25 fois supérieure à la C_max moyenne relevée chez les sujets ayant le génotype *1/*1. Les patients qui ont des concentrations augmentées d'éfavirenz, tout comme les patients qui ont les génotypes *1/*6 et *6/*6 du CYP2B6, présentent un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).

Résistance

En culture cellulaire, des résistances vis-à-vis de l'éfavirenz ont été trouvées en présence des substitutions isolées ci-après de la transcriptase inverse: L100I (substitution leucine-isoleucine en position 100, résistance d'un facteur 17 à 22) et K103N (substitution lysine-asparagine en position 103, résistance d'un facteur 18 à 33). Une perte de la sensibilité d'un facteur supérieur à 100 a été rapportée pour les variants du VIH portant la mutation K103N et des mutations supplémentaires au niveau de la transcriptase inverse.

K103N était la substitution la plus fréquente dans les isolats de virus issus de patients présentant un effet de rebond. Des substitutions aux positions 100, 101, 108, 138, 188 et 190 de la TI ont également été observées mais n'apparaissent souvent qu'associées à la substitution K103N. Aucune mutation K103N n'a pu être trouvée sur les isolats avant le traitement à l'éfavirenz.

Résistance croisée

Le profil des résistances croisées de l'éfavirenz, de la névirapine et de la delavirdine établi en culture cellulaire a permis d'établir que la substitution K103N entraîne une perte de la sensibilité vis-à-vis des trois INNTI.

Le potentiel pour une résistance croisée entre l'éfavirenz et les inhibiteurs de la protéase doit être considéré comme faible sur la base des diverses enzymes cibles pour une résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), car les sites de liaison sur l'enzyme cible et les mécanismes d'action ne sont pas les mêmes.

Efficacité clinique

Aucune information.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une administration orale de 100 mg à 1'600 mg de doses uniques à des sujets sains, les taux plasmatiques maximaux de l'éfavirenz, à savoir de 1,6 à 9,1 µM, ont été atteints en l'espace de 5 heures. Une augmentation dépendante de la dose de la C_max et des valeurs de l'AUC a été constatée dans l'intervalle des doses allant jusqu'à 1'600 mg; l'augmentation n'était pas proportionnelle à la dose mais inférieure, probablement parce que le taux d'absorption diminue à mesure que les doses administrées augmentent. Même après des administrations répétées, le temps jusqu'à l'apparition des taux plasmatiques maximaux (3-5 heures) est resté constant; les concentrations plasmatiques correspondant à l'état stationnaire ont été obtenues après 6 à 7 jours.

Chez les patients présentant une infection au VIH, à l'état stationnaire, les variations des valeurs moyennes de la C_max, de la C_min et de l'AUC étaient linéaires en fonction de la dose journalière lors de l'administration journalière de 200 mg, 400 mg et 600 mg. Chez les patients traités avec l'éfavirenz (600 mg 1 fois par jour), l'état stationnaire était de 12,9 μM pour la C_max, 5,6 µM pour la C_min et 184 µM•h pour l'AUC.

Chez les sujets non infectés, la C_max et l'AUC d'une dose de 240 mg de la solution se montaient à respectivement 78% et 97% des valeurs mesurées après l'absorption d'une capsule à 200 mg.

Influence de la prise de nourriture: La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'éfavirenz chez des sujets non infectés était supérieure de 24% lors de la prise au cours d'un repas riche en graisses et supérieure de 22% lors de la prise au cours d'un repas de composition normale, par rapport à la biodisponibilité mesurée lors de la prise à jeun. Il est recommandé de prendre Efavirenz-Mepha à jeun.

Distribution

L'éfavirenz se lie très fortement (à hauteur d'environ 99,5-99,75%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Chez des patients présentant une infection au VIH-1, traités pendant au moins 1 mois une fois par jour avec 200 à 600 mg d'éfavirenz
(N = 9), la concentration dans le liquide céphalo-rachidien était de 0,26 à 1,19% (moyenne 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Ce pourcentage est environ trois fois supérieur à celui de la fraction non liée (libre) d'éfavirenz dans le plasma.

Métabolisme

Des études chez l'homme et des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450. Les métabolites hydroxylés formés sont ensuite glucuronés. Ces métabolites sont pratiquement inactifs vis-à-vis du VIH-1. Les études in vitro indiquent que les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de l'éfavirenz. Les isoenzymes du P450 2C9, 2C19 et 3A4 sont inhibées par l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz n'a montré aucun effet inhibiteur vis-à-vis du CYP2E1 et a inhibé le CYP2D6 et le CYP1A2 uniquement à partir de concentrations supérieures aux valeurs cliniques obtenues.

Chez les patients présentant le variant génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6, les taux plasmatiques d'éfavirenz peuvent être augmentés. Les implications cliniques de ce phénomène ne sont pas connues, mais on ne peut pas exclure une augmentation de l'incidence et de la sévérité des effets indésirables.

Il a été établi que l'éfavirenz induit des enzymes P450 (principalement le CYP3A4) et active ainsi son propre métabolisme. Chez des sujets sains, un traitement de 10 jours par des administrations journalières multiples de 200 à 400 mg a été suivi d'une accumulation étonnamment faible (inférieure de 22 à 42% aux valeurs prévues) avec une demi-vie terminale plus courte (40-55 heures au lieu de 52-76 heures après la prise d'une dose unique). L'éfavirenz est transformé en 8 OH-éfavirenz inactif et en son glucuronide.

Elimination

L'éfavirenz possède une demi-vie terminale relativement longue; celle-ci se monte à 52-76 heures pour les doses uniques et à 40-55 heures pour les doses multiples. L'éfavirenz est principalement éliminé par voie biliaire et subit une circulation entérohépatique. Près de 14-34% d'une dose d'éfavirenz marquée radioactivement ont été retrouvés dans les urines, l'éfavirenz sous forme inchangée ne représentant que moins de 1%.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Pharmacocinétique avec des données basées sur un modèle chez les enfants:

Les paramètres pharmacocinétiques des capsules d'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été calculés au moyen d'un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2

Pharmacocinétique à l'état d'équilibre calculée à partir d'un modèle pour l'éfavirenz chez les patients pédiatriques infectés par le VIH

Données cliniques chez l'enfant

Chez 17 patients pédiatriques ayant reçu, en fonction de leur taille, une dose équivalente à celle de 600 mg chez les adultes, la C_max à l'état stationnaire était de 11,8 µM, la C_min à l'état stationnaire de 5,2 µM et l'AUC de 188 µM•h.

L'âge moyen de la population de patients était de 4,95 ans et le poids corporel moyen s'élevait à 18,03 kg

Influence du sexe, de la race et de l'âge

La pharmacocinétique de l'éfavirenz est apparemment semblable chez les patients étudiés de toute race et des deux sexes. Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients âgés.

Troubles de la fonction hépatique

Etant donné que l'éfavirenz subit un métabolisme extensif par le cytochrome P450 et que l'expérience clinique avec le traitement de patients souffrant de maladies hépatiques chroniques est encore limitée, l'administration d'Efavirenz-Mepha à de tels patients requiert une prudence particulière. Le seul patient étudié qui souffrait d'une lésion hépatique sévère (score Child-Pugh C) présentait une demi-vie deux fois plus longue et laissait supposer l'existence d'un potentiel d'accumulation bien plus élevé.

Troubles de la fonction rénale

On ne dispose d'aucune étude portant sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, étant donné que moins de 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, les conséquences d'une insuffisance rénale sont probablement minimes.

Données précliniques

L'éfavirenz ne s'est montré ni mutagène, ni clastogène au cours des études conventionnelles de génotoxicité.

Aucune malformation foetale n'a été observée chez des rats traités à l'éfavirenz; à des doses journalières de 200 mg/kg toutefois, une résorption foetale plus élevée a été observée. Les concentrations plasmatiques maximales et les valeurs d'AUC chez les rates gestantes sous la dose d'éfavirenz mentionnée ci-dessus correspondent aux valeurs chez l'homme à des doses journalières uniques de 600 mg. Chez les lapines gestantes, l'éfavirenz à la dose journalière de 75 mg/kg ne s'est avéré ni tératogène ni embryotoxique. Les doses utilisées ont permis d'atteindre des taux plasmatiques correspondant à une dose de 600 mg/jour chez des adultes et des valeurs d'AUC divisées par deux environ.

Il a été démontré que l'éfavirenz traverse la barrière placentaire chez le rat, le lapin et le singe cynomolgus. Chez ces espèces animales, les taux sanguins foetaux d'éfavirenz correspondaient aux valeurs mesurées dans le sang maternel.

L'éfavirenz a induit des résorptions fœtales chez les rates. Chez 3 foetus/nouveau-nés sur 20 parmi les singes cynomolgus traités à l'éfavirenz ayant reçu des doses qui ont entraîné des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme, des malformations ont été observées. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec un agrandissement secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un fœtus, une micro-ophtalmie a été observée chez un autre fœtus, et une fente palatine chez un troisième. Aucune malformation n'a été notée chez les fœtus de rates et de lapines traitées à l'éfavirenz.

Des effets hépatiques ont été observés à des doses faibles aussi bien chez des rats que chez des singes. Chez des singes cynomolgus qui ont reçu, durant une année ou plus, de l'éfavirenz à une dose ayant entraîné des valeurs moyennes d'AUC environ deux fois plus élevées que celles apparaissant chez l'homme sous la dose recommandée, une hyperplasie des voies biliaires a été observée. L'hyperplasie des voies biliaires a régressé après l'arrêt du traitement. Chez les rats, une fibrose des voies biliaires a été observée. De brèves crises convulsives ont été observées chez quelques singes ayant reçu l'éfavirenz durant 1 année au moins ou plus à une dose ayant entraîné des valeurs plasmatiques d'AUC supérieures de 4 à 13 fois aux valeurs mesurées chez des sujets ayant reçu la dose recommandée (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Les études de cancérogénicité ont montré une incidence de tumeurs hépatiques et pulmonaires plus élevée chez les souris femelles mais non chez les souris mâles. Le mécanisme du développement de la tumeur et la signification potentielle chez l'homme ne sont pas connus. Des études de cancérogénicité chez des souris mâles et des rats mâles et femelles ont fourni des résultats négatifs. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme soit inconnu, ces données laissent supposer que l'effet clinique de l'éfavirenz l'emporte sur le risque potentiel de cancérogénicité chez l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

63083 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.

Numéro de version interne: 5.1