Azafalk Filmtabl 75 mg 100 pcs

Qu'est-ce que Azafalk et quand doit-il être utilisé?

Azafalk contient la substance active azathioprine. Il appartient à un groupe de médicaments appelés immunosuppresseurs. Il inhibe les cellules qui servent aux défenses de l'organisme. Votre médecin vous a prescrit Azafalk comprimés pelliculés (en association avec d'autres immunosuppresseurs) pour l'une des raisons suivantes:

• Pour prévenir le rejet d'un organe transplanté (rein, foie, cœur, poumon ou pancréas).

Azafalk comprimés pelliculés peut également être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres médicaments pour traiter:

• une arthrite rhumatoïde sévère
• une inflammation intestinale grave (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse)

ou pour le traitement de:

• maladies dans lesquelles le système immunitaire réagit contre le corps lui-même (maladies auto-immunes), y compris les affections inflammatoires sévères de la peau, du foie, des artères et certains troubles sanguins.

Quand Azafalk ne doit-il pas être pris?

Azafalk comprimés pelliculés ne doit pas être administré aux patient(e)s présentant une hypersensibilité connue au principe actif (azathioprine), à d'autres composants d'Azafalk ainsi qu'à la 6-mercaptopurine.

En outre, Azafalk ne doit pas être utilisé si vous souffrez d'une infection grave, si la fonction de votre foie ou de votre moelle osseuse est gravement altérée ou si vous souffrez d'une inflammation du pancréas (pancréatite).

Peu avant et pendant le traitement avec Azafalk, vous ne devez pas recevoir de vaccination avec un vaccin vivant (tel que le BCG, la variole, la fièvre jaune).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Azafalk?

Azafalk ne devrait être pris que sous contrôle strict de votre médecin. Il/elle devra avant tout contrôler régulièrement votre hémogramme (formule sanguine). Pendant les 8 premières semaines de traitement, un test sanguin doit être effectué une fois par semaine. Des analyses de sang plus fréquentes peuvent être nécessaires si vous êtes plus âgé, si vous prenez une dose élevée, êtes atteint de troubles hépatiques ou d'une insuffisance rénale, d'un dysfonctionnement de la moelle osseuse, ou si vous souffrez d'une activité excessive de la rate.

Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous développez des ulcères dans la gorge, de la fièvre, des infections, des ecchymoses ou des saignements.

Les signes d'une hypersensibilité peuvent inclure: un malaise général, des étourdissements, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la fièvre, des frissons, une éruption cutanée, des douleurs musculaires et articulaires.

Veuillez contacter votre médecin si vous

• devez vous faire vacciner pendant la prise d'Azafalk comprimés pelliculés,
• souffrez d'une maladie dans laquelle votre corps produit trop peu d'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT)
• souffrez de ce qu'on appelle le syndrome de Lesch-Nyhan.
• avez déjà eu l'hépatite B, car il y a un risque de réactivation.
• développez une inflammation du pancréas pendant la prise d'Azafalk. Les symptômes incluent de fortes douleurs dans le haut de l'abdomen avec des nausées et vomissements.

Si vous êtes traité par Azafalk, vous avez un risque accru d'infections virales, fongiques et bactériennes. Les infections peuvent devenir plus graves. Voir également la section «Quels sont les effets secondaires possibles d'Azafalk?».

Avant de commencer le traitement, informez votre médecin si vous avez eu ou non la varicelle, le zona ou l'hépatite B (une maladie du foie causée par un virus).

Si vous présentez une mutation congénitale du gène NUDT15 (un gène impliqué dans la dégradation de l'azathioprine dans l'organisme), vous êtes exposé à un risque accru d'infections et de perte de cheveux. Dans ce cas, votre médecin vous prescrira éventuellement une dose plus faible.

Si vous suivez un traitement immunosuppresseur, prendre Azafalk pourrait augmenter votre risque de développer les maladies suivantes (il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression):

• Tumeurs, y compris des cancers de la peau. Lorsque vous prenez Azafalk, évitez par conséquent une exposition excessive au soleil, portez des vêtements protecteurs et utilisez un écran solaire avec un indice de protection élevé. Des examens de peau doivent être pratiqués à intervalles réguliers.
• Sarcomes
• Cancer du col de l'utérus localisé
• Cancer des ganglions (syndrome lymphoprolifératif)
  • Prendre Azafalk pourrait augmenter le risque de développer un type de cancer appelé syndrome lymphoprolifératif. Dans le cas de schémas thérapeutiques comprenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines), il existe un risque pour le pronostic vital.
  • La prise simultanée de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque d’affections du système lymphatique par infection virale (syndrome lymphoprolifératif associé au virus Epstein-Barr [EBV]).

Il a été rapporté que, dans certaines circonstances, l'arrêt de l'immunosuppression pouvait entraîner une régression partielle des syndrome lymphoprolifératif.

Prendre Azafalk peut vous exposer à un risque plus important de:

développer une affection grave appelée «syndrome d'activation macrophagique» (activation excessive des globules blancs associée à une inflammation) qui survient habituellement chez des personnes présentant certains types d'arthrite ou de maladies inflammatoires intestinales.

Chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin, Azafalk peut provoquer des diarrhées aiguës.

En raison des effets indésirables possibles tels que les étourdissements et les nausées, des précautions doivent être prises lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

L'arrêt d'Azafalk peut provoquer des poussées inflammatoires.

D'autres médicaments affectent l'action d'Azafalk comprimés pelliculés ou sont eux-mêmes influencés par Azafalk au niveau de leur action. Par conséquent, la prudence est de mise lors de la prise des médicaments suivants:

• L'allopurinol, l'oxypurinol, le thiopurinol ou d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que le febuxostat (sont principalement utilisés pour traiter la goutte)
• D'autres immunosuppresseurs tels que la cyclosporine ou le tacrolimus
• L'infliximab (utilisé pour traiter la maladie de Crohn)
• L'olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine (utilisés pour traiter la colite ulcéreuse)
• La warfarine ou phenprocoumone (anticoagulants)
• Les inhibiteurs de l'ECA (utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou l'insuffisance cardiaque)
• Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole (antibiotiques)
• La cimétidine (utilisée pour traiter les ulcères de l'appareil digestif)
• L'indométacine (pour le traitement des rhumatismes)
• Les médicaments utilisés pour traiter le cancer ou les médicaments qui ralentissent ou stoppent la formation des cellules sanguines
• Le furosémide (diurétique en cas d'insuffisance cardiaque)
• Vaccinations

Avant une intervention chirurgicale, vous devez informer votre anesthésiste que vous prenez de l'azathioprine car les relaxants musculaires utilisés pendant l'anesthésie peuvent interagir avec l'azathioprine.

Azafalk comprimés pelliculés contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique, si vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez dàjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Azafalk peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Vous ne pouvez prendre Azafalk comprimés pelliculés pendant la grossesse que sur stricte recommandation de votre médecin. Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si avez l'intention de tomber enceinte.

Le bénéfice pour la mère doit être mesuré par rapport au risque possible pour l'enfant lors de la discussion avec votre médecin traitant.

Les patients en âge de procréer, aussi bien les hommes que les femmes, devraient prendre des mesures contraceptives pendant l'administration d'azathioprine et au minimum 3 mois après la fin du traitement.

Les femmes en âge de maturité sexuelle ne devraient pas utiliser de dispositifs intra-utérins (stérilets classiques, en cuivre...), mais un autre type de contraceptif.

Pendant le traitement avec Azafalk comprimés pelliculés, vous ne devriez pas allaiter, car les produits de dégradation d'Azafalk passent dans le lait maternel et peuvent porter atteinte à votre bébé.

Avant de prendre tout médicament, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comment utiliser Azafalk?

Azafalk est destiné à être utilisé chez l'adulte.

Il doit être utilisé rigoureusement selon les instructions de votre médecin. Il/elle adaptera le dosage en fonction de votre maladie et de votre poids corporel. Les doses sont généralement d'une ou deux prises par jour.

Patients après une transplantation

Le premier jour, la posologie habituelle peut aller jusqu'à 5 mg/kg de poids corporel par jour. Ensuite, la dose habituelle est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel par jour.

Autres maladies

La posologie usuelle est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel par jour.

Les comprimés doivent être pris pendant les repas avec un verre de liquide (au moins 2 dl). Les comprimés ne doivent pas être divisés et doivent être avalés intacts. Lavez-vous immédiatement les mains après avoir touché les comprimés. Veillez à ne pas inhaler des particules éventuelles de comprimés (par exemple si les comprimés sont endommagés), et à ce que celles-ci n'entrent pas en contact avec la peau ou les muqueuses (p.ex. Les yeux). Néanmoins, en cas de contact avec la peau, lavez la zone concernée avec de l'eau et du savon, et en cas de contact avec les yeux, rincez abondamment avec de l'eau.

Pour un traitement avec des doses d'azathioprine inférieures à 50 mg par jour, il faudra, si besoin, vous donner un autre médicament, ayant un dosage de 25 mg.

Enfants et adolescents

Azafalk ne convient pas à une utilisation chez les enfants et les adolescents.

La durée du traitement par Azafalk comprimés pelliculés devra être décidée par votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez avalé une plus grande quantité d'Azafalk que ce que vous auriez dû

Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien, ou l'hôpital le plus proche. Les signes d'un surdosage peuvent être: nausées, vomissements et diarrhée.

Quels effets secondaires Azafalk peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Azafalk peut avoir des effets secondaires, bien qu'ils ne se manifestent pas chez tous les patients.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous constatez brusquement que vous avez une respiration sifflante, une difficulté à respirer, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou des démangeaisons (surtout quand tout le corps est affecté).

Si l'un des effets secondaires suivants se manifeste, contactez immédiatement votre médecin:

• nausées sévères
• diarrhée
• fièvre, frissons
• douleurs musculaires ou osseuses, raideur musculaire
• fatigue, étourdissements
• insuffisance rénale (les symptômes pouvant comprendre une modification du volume d'urine excrété ou de sa couleur)
• tout signe de fièvre ou d'infection (mal de gorge, inflammation de la bouche ou troubles lors de la miction)

Les effets secondaires suivants ont été observés:

Très fréquents (affectent plus de 1 patient sur 10):

• Infections causées par des virus, des champignons ou des bactéries chez les receveurs de greffe
• Réduction de l'activité des cellules de la moelle osseuse
• Diminution du nombre de globules blancs, ce qui peut causer des infections
• Nausées, vomissements, perte d'appétit

Fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 100):

• Diminution du nombre de plaquettes, ce qui peut conduire à des ecchymoses et des saignements plus abondants

Effets secondaires peu fréquents (affectent 1 à 10 patients sur 1000):

• Infections causés par des virus, des champignons ou des bactéries chez tous les patients en dehors des receveurs de greffe
• Réduction du nombre de globules rouges, ce qui peut entraîner fatigue, maux de tête, essoufflement pendant l'effort physique, étourdissements et pâleur
• Réactions d'hypersensibilité
• Inflammation du pancréas, qui peut provoquer de fortes douleurs dans le haut du ventre, accompagnées de nausées et de vomissements
• Dysfonctionnements hépatiques, qui peuvent se traduire par des selles pâles, une urine foncée, des démangeaisons et un jaunissement de la peau et du blac del'oeil.

Rares (1 à 10 patients sur 10'000), par exemple:

• Des problèmes au niveau du sang et de la moelle osseuse, pouvant causer faiblesse, fatigue, pâleur, maux de tête, douleurs à la langue, essoufflement, ecchymoses et infections
• Troubles de la fonction intestinale avec diarrhée (parfois sévère), douleurs abdominales, constipation, nausées et vomissements
• Grave insuffisance hépatique pouvant être mortelle
• Perte de cheveux
• Différents cancers, tels que des tumeurs, cancers du sang, des ganglions lymphatiques et de la peau, sarcomes, cancer localisé du col de l'utérus

Très rares (affectent moins d'1 patient sur 10'000):

• Réactions allergiques pouvant mettre la vie en danger, et qui peuvent provoquer de graves réactions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique)
• Pneumonie

Fréquence inconnue

• Syndrome d'activation macrophagique
• Éruption cutanée (nodules rouges, roses ou violets surélevés qui font mal au toucher), en particulier sur les bras, les mains, les doigts, le visage et le cou, qui peut également être accompagnée de fièvre (syndrome de Sweet, également connu sous le nom de dermatose aiguë fébrile neutrophilique).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par «Exp.».

Les comprimés ne doivent pas être utilisés si vous constatez des signes de modification visibles.

Ce médicament ne doit pas être jeté dans les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Ramenez les comprimés non utilisés ou endommagés à votre médecin ou votre pharmacien afin qu'il les détruise de manière appropriée.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Azafalk?

Azafalk est disponible en comprimés pelliculés de 50 mg, 75 mg ou 100 mg d'azathioprine.

Principes actifs

Azathioprine

Excipients

Croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarylfumarate de sodium, povidone K25, amidon prégélatinisé.

Enrobage: Macrogol, polysorbate 80, alcool polyvinylique, talc.

Numéro d'autorisation

63011 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Azafalk? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Les emballages suivants sont disponibles:

Azafalk 50 mg: 20, 50 ou 100 comprimés pelliculés.

Azafalk 75 mg: 20, 50 ou 100 comprimés pelliculés.

Azafalk 100 mg: 20, 50 ou 100 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Azafalk e quando si usa?

Azafalk contiene il principio attivo azatioprina e appartiene a un gruppo di farmaci chiamati immunosoppressori, atti a inibire le cellule che servono alle difese dell'organismo. Il medico curante ha prescritto le compresse rivestite Azafalk (in combinazione con altri immunosoppressori) per uno dei seguenti motivi:

• prevenire il rigetto di un organo trapiantato (rene, fegato, cuore, polmone o pancreas).

Le compresse rivestite Azafalk possono anche essere usate da sole o in combinazione con altri farmaci per il trattamento di:

• grave artrite reumatoide
• grave infiammazione intestinale (morbo di Crohn o colite ulcerosa)

o per il trattamento di:

• malattie in cui il sistema immunitario reagisce contro il proprio corpo (malattie autoimmuni), tra cui gravi malattie infiammatorie della pelle, del fegato o delle arterie e alcune malattie del sangue.

Quando non si può usare Azafalk?

Le compresse rivestite Azafalk non devono essere somministrate a pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo azatioprina, ad altre componenti di Azafalk e alla 6-mercaptopurina.

Azafalk non deve essere somministrato se si soffre di una grave infezione, se le funzionalità del fegato o del midollo osseo sono gravemente compromesse, se si soffre di pancreatite. Poco prima e durante il trattamento con Azafalk non si deve ricevere alcuna vaccinazione con un vaccino vivo (come BCG, vaiolo, febbre gialla).

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Azafalk?

Azafalk deve essere assunto solo sotto stretto controllo del medico curante. Quest'ultimo eseguirà regolarmente delle analisi del sangue e in particolare della formula sanguigna. Durante le prime 8 settimane di trattamento, è necessario effettuare le analisi del sangue una volta a settimana. Esami del sangue più frequenti possono essere necessari nelle persone anziane, se si assume una dose elevata, in caso di disfunzione epatica o renale, in caso di disfunzione del midollo osseo o se si soffre di ipersplenismo.

È necessario informare immediatamente il proprio medico in caso di ulcere alla gola, febbre, infezioni, ematomi o sanguinamento.

I segni di ipersensibilità possono includere: malessere generale, vertigini, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, eruzioni cutanee, dolori muscolari e articolari.

Si prega di rivolgersi al proprio medico curante se

• si deve essere vaccinati durante l'assunzione di compresse rivestite Azafalk
• si soffre di una malattia che comporta la produzione insufficiente, da parte del corpo, dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT)
• si soffre della cosiddetta sindrome di Lesch-Nyhan
• si è sofferto di epatite B, dato che esiste un rischio di riattivazione
• se si sviluppa la pancreatite durante l'assunzione di Azafalk. I sintomi sono forti dolori nella parte superiore dell'addome con nausea e vomito.

Se si è in trattamento con Azafalk, si ha un rischio aumentato di infezioni virali, fungine e batteriche. Le infezioni possono avere un decorso grave. Vedi anche la sezione «Quali effetti collaterali può avere Azafalk?».

Informi il medico prima di iniziare il trattamento se ha avuto la varicella, l'herpes zoster o l'epatite B (una malattia del fegato causata da un virus) o meno.

Se si ha una mutazione congenita del gene NUDT15 (un gene coinvolto nella degradazione dell'azatioprina nell'organismo), si è a maggior rischio di infezione e perdita di capelli. In questo caso il medico può prescrivere una dose più bassa.

Se le viene prescritta una terapia con immunosoppressori, il suo rischio per le seguenti malattie potrebbe aumentare in seguito all'assunzione di Azafalk (l'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione):

• Tumori, compreso il cancro della pelle. Se assume Azafalk, eviti quindi l'eccessiva esposizione alla luce solare, porti indumenti protettivi e utilizzi una crema solare con un fattore di protezione elevato. La pelle va controllata a intervalli regolari.
• Sarcomi
• Tumore dell'utero localmente circoscritto
• Tumore dei linfonodi (malattie linfoproliferative)
  • Il trattamento con Azafalk aumenta il rischio di comparsa di un determinato tipo di tumore denominato «malattia linfoproliferativa». Negli schemi terapeutici contenenti più immunosoppressori (comprese le tiopurine), ciò può provocare la morte.
  • Un'associazione di più immunosoppressori utilizzati contemporaneamente aumenta il rischio di malattie del sistema linfatico causate da infezioni virali (malattie linfoproliferative causate dal virus di Epstein-Barr [EBV]).

È stato riportato che la sospensione dell'immunosoppressione in determinate condizioni porta a una parziale regressione della malattia linfoproliferativa.

L'assunzione di Azafalk può aumentare il rischio di:

comparsa di una malattia grave denominata «sindrome da attivazione macrofagica» (eccessiva attivazione di globuli bianchi, accompagnata da infiammazioni), che colpisce di regola le persone con determinati tipi di artrite o di malattie intestinali infiammatorie.

In pazienti con malattie infiammatorie intestinali Azafalk può causare una grave diarrea.

A causa dei possibili effetti indesiderati, come vertigini e nausea, è bene prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

L'interruzione di Azafalk può portare ad un riacutizzazione delle malattie infiammatorie.

Altri farmaci possono influenzare l'azione delle compresse rivestite Azafalk o possono subire l'influenza di Azafalk. Pertanto, prestare attenzione quando si assumono i seguenti farmaci:

• Allopurinolo, ossipurinolo, tiopurinolo o altri inibitori della xantina ossidasi come il febuxostat (usato principalmente per il trattamento della gotta)
• Altri immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus
• Infliximab (per il trattamento della malattia di Crohn)
• Olsalazina, mesalazina o sulfasalazina (per il trattamento della colite ulcerosa)
• Warfarin o fenprocumone (fluidificanti del sangue)
• ACE-inibitori (per il trattamento della pressione alta o dell'insufficienza cardiaca)
• Trimetoprim e sulfametossazolo (antibiotici)
• Cimetidina (per il trattamento delle ulcere dell'apparato digerente)
• Indometacina (per il trattamento dei reumatismi)
• Farmaci usati per trattare il cancro o farmaci che rallentano o fermano la formazione di nuove cellule ematiche
• Furosemide (compressa drenante per l'insufficienza cardiaca)
• Vaccinazioni

Prima di un intervento, dovete informare il vostro anestesista che state assumendo azatioprina perché i miorilassanti utilizzati durante l'anestesia possono interagire con l'azatioprina.

Le compresse rivestite Azafalk contengono lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può usare Azafalk durante la gravidanza o l'allattamento?

È possibile assumere Azafalk durante la gravidanza sotto stretto controllo del medico curante. Informare il proprio medico se si è incinta, si ha il sospetto di esserlo o si sta pianificando una gravidanza.

Occorre valutare insieme al medico curante i benefici per la madre rispetto ai possibili rischi per il bambino.

I pazienti di entrambi i sessi in età fertile durante l'assunzione di azatioprina e almeno per i 3 mesi successivi al termine della terapia devono praticare delle misure contraccettive.

Le donne in età sessualmente matura non dovrebbero utilizzare dispositivi intrauterini (ad es. spirale, spirale a T di rame), ma altri tipi di contraccettivi.

Durante il trattamento con compresse rivestite Azafalk va interrotto l'allattamento in quanto i prodotti di degradazione di Azafalk passano nel latte materno e possono costituire un pericolo per il bambino.

Prima di assumere qualsiasi farmaco chiedere consiglio al medico o al farmacista.

Come usare Azafalk?

L'uso di Azafalk è indicato per pazienti adulti.

Azafalk deve essere utilizzato rigorosamente secondo le istruzioni del medico curante. Quest'ultimo regolerà la dose individualmente a seconda della malattia e del peso corporeo. Le dosi vengono generalmente somministrate una o due volte al giorno.

Pazienti che hanno subito un trapianto

Il primo giorno, la dose abituale può essere fino a 5 mg per kg di peso corporeo al giorno. Successivamente, la dose abituale è di 1-3 mg per kg di peso corporeo al giorno.

Altre malattie

La dose abituale è di 1-3 mg per kg di peso corporeo al giorno.

Le compresse rivestite devono essere assunte durante i pasti con un bicchiere di liquido (almeno 2 dl). Le compresse non devono essere divise e vanno deglutite intere. Lavarsi le mani subito dopo aver toccato le compresse. Assicurarsi che non vi sia alcuna fuoriuscita del contenuto della compressa (ad es. dovuto al danneggiamento del rivestimento della compressa) e che questo non entri in contatto con la pelle o le mucose (occhi). Ciononostante, in caso di contatto con la pelle, lavare la zona interessata con acqua e sapone, e in caso di contatto con gli occhi lavare abbondantemente con acqua.

Per un trattamento con dosi di azatioprina inferiori a 50 mg al giorno, potrebbe essere necessaria la somministrazione di altri farmaci con grado di efficacia pari a 25 mg.

Bambini e adolescenti

L'uso di Azafalk non è indicato per bambini e adolescenti.

La durata del trattamento con compresse rivestite Azafalk deve essere stabilita dal medico.

Non modificare il dosaggio prescritto. Se si ritiene che il farmaco sia troppo debole o troppo forte, parlarne con il medico o il farmacista.

Se si assume una quantità maggiore di Azafalk

Contattare immediatamente il medico o il farmacista, o il più vicino ospedale. Segnali di sovradosaggio possono essere: nausea, vomito e diarrea.

Quali effetti collaterali può avere Azafalk?

Come tutti i farmaci, Azafalk può causare effetti indesiderati, sebbene non tutti i pazienti li manifestino.

Informare subito il medico in caso di improvvisa dispnea, difficoltà respiratorie, gonfiore delle palpebre, del viso o delle labbra, eruzioni cutanee o prurito (soprattutto quando tutto il corpo ne è affetto).

Se si verifica uno dei seguenti effetti indesiderati, contattare immediatamente il medico:

• Nausea grave
• Diarrea
• Febbre, brividi
• Dolori muscolari od ossei, rigidità muscolare
• Affaticamento, vertigini
• Disturbi della funzione renale (i sintomi possono includere un cambiamento del volume come pure del colore delle urine escrete)
• qualsiasi segno di febbre o infezione (mal di gola, mal di bocca o difficoltà ad urinare)

Sono stati inoltre osservati i seguenti effetti indesiderati:

Molto comuni (interessano più di 1 paziente su 10):

• Infezioni causate da virus, funghi e batteriche in pazienti trapiantati
• Ridotta attività delle cellule del midollo osseo
• Riduzione del numero di globuli bianchi, che può causare infezioni
• Nausea, vomito, perdita di appetito

Comuni (da 1 a 10 pazienti su 100):

• Riduzione del numero delle piastrine, che può causare lividi e maggiore tendenza al sanguinamento

Non comuni (da 1 a 10 pazienti su 1000):

• Infezioni causate da virus, funghi o batteri in tutti i pazienti tranne i trapiantati
• Riduzione del numero di globuli rossi, che può comportare stanchezza, mal di testa, accorciamento del respiro durante sforzi fisici, vertigini e pallore
• Reazioni di ipersensibilità
• Infiammazione del pancreas, che causa forti dolori nella parte superiore dell'addome accompagnati da nausea e vomito
• Disfunzione epatica, che può causare feci chiare, urine scure, prurito e ingiallimento della pelle e degli occhi.

Rari (da 1 a 10 pazienti su 10'000):

• Problemi del sangue e del midollo osseo, che possono comportare debolezza, stanchezza, pallore, mal di testa, dolore alla lingua, accorciamento del respiro, lividi e infezioni
• Disturbi della funzionalità intestinale con (talvolta grave) diarrea, dolore addominale, stipsi, nausea e vomito
• Disfunzione epatica grave, che può mettere a repentaglio la vita
• Perdita di capelli
• Diversi tipi di cancro, come tumori o cancro del sangue, del sistema linfatico e della pelle, sarcomi, tumore dell'utero localmente circoscritto

Molto rari (si manifestano in meno di 1 paziente su 10'000):

• Reazioni allergiche pericolose per lo stato vitale che possono causare reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica)
• Polmonite

Frequenza non nota

• Sindrome da attivazione macrofagica
• Rash (noduli in rilievo rossi, rosa o viola che fanno male al tatto), soprattutto su braccia, mani, dita, viso e collo, che possono essere accompagnati anche da febbre (sindrome di Sweet, nota anche come dermatosi acuta febbrile neutrofila).

Se si osservano effetti indesiderati non descritti in questo foglietto illustrativo, informare il medico o il farmacista

Di che altro occorre tener conto?

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale, per tenere il contenuto al riparo dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il farmaco deve essere utilizzato solo fino alla data indicata con «Exp.» sulla confezione.

Le compresse rivestite non devono essere utilizzate se appaiono segni visibili di modificazioni.

Non buttare il farmaco nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Restituire le compresse non utilizzate o danneggiate al medico o al farmacista per un corretto smaltimento.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Azafalk?

Azafalk è disponibile in compresse rivestite con film da 50 mg, 75 mg o 100 mg di azatioprina.

Principi attivi

Azatioprina

Sostanze ausiliarie

Croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio stearil fumarato, povidone K25, amido pregelatinizzato.

Involucro della compressa: macrogol, polisorbato 80, alcool polivinilico, talco.

Numero dell'omologazione

63011 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Azafalk? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione medica.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Azafalk 50 mg: 20, 50 o 100 compresse.

Azafalk 75 mg: 20, 50 o 100 compresse.

Azafalk 100 mg: 20, 50 o 100 compresse.

Titolare dell'omologazione

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Azathioprin.

Hilfsstoffe

Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose-Monohydrat 57,9 mg (Azafalk 50 mg), 86,85 mg (Azafalk 75 mg), 115,8 mg (Azafalk 100 mg), mikrokristalline Cellulose, Natriumstearylfumarat, Povidon K25, vorverkleisterte Stärke.

Tablettenhülle: Macrogol, Polysorbat 80, Poly(vinylalkohol), Talkum.

Natriumgehalt: Azafalk 50 mg enthalten 1,03 mg, Azafalk 75 mg enthalten 1,54 mg und Azafalk 100 mg enthalten 2,06 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 50 mg, 75 mg oder 100 mg Azathioprin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Azafalk wird als immunsuppressiver Antimetabolit entweder als Monotherapie oder, häufiger, in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen und Behandlungsverfahren angewendet. Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung von Azathioprin erkennbar ist.

Azafalk ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung einer Transplantatabstossung bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas.

Azafalk wird, entweder als Monotherapie oder häufiger in Kombination mit Kortikosteoriden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsverfahren, bei folgenden Erkrankungen bei Patienten angewendet:

• schwere aktive rheumatoide Arthritis, die ungenügend auf andere DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) anspricht;
• schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa);
• systemischer Lupus erythematodes;
• Dermatomyositis und Polymyositis;
• autoimmune chronische aktive Hepatitis;
• Polyarteriitis nodosa;
• autoimmune hämolytische Anämie;
• chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Dosierung/Anwendung

Azafalk ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Die Tabletten sollen mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden. Die Tabletten sollen zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um das Risiko von Übelkeit zu verringern.

Die Tabletten dürfen nicht zerteilt werden. Azafalk ist zur Dosierung unter 50 mg/Tag ungeeignet. Zur Behandlung mit Azathioprindosen unter 50 mg pro Tag müssen andere Arzneimittel mit einer Dosisstärke von 25 mg verabreicht werden. Azafalk soll nicht mit anderen Azathioprin-haltigen Arzneimitteln kombiniert werden.

Die Filmtablette muss unbeschädigt geschluckt werden. Azathioprin darf nicht direkt mit der Mundschleimhaut in Kontakt treten.

Nach Hautkontakt sollen Hände oder betroffene Stellen mit Wasser und Seife gewaschen werden. Nach Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Übliche Dosierung

Transplantation

Abhängig vom gewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben werden. Die Erhaltungsdosis kann bei 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Es gibt Anhaltspunkte, dass die Therapie mit Azafalk aufgrund des Risikos einer Transplantatabstossung auf unbegrenzte Zeit fortgeführt werden sollte, selbst wenn nur geringe Dosen erforderlich sind.

Andere Erkrankungen

Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte dem klinischen Ansprechen, das unter Umständen erst nach mehreren Wochen erkennbar ist, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Nach klinischem Ansprechen, sollte die Erhaltungsdosis in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Menge reduziert werden. Wenn innerhalb von drei Monaten keine klinische Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis kann zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Sie richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten einschliesslich der hämatologischen Verträglichkeit.

Zur Behandlung der autoimmunen chronischen aktiven Hepatitis liegt die Dosis üblicherweise zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sollen die Dosen an der unteren Grenze des normalen Dosierungsbereichs liegen. Azafalk ist bei schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Azafalk ist zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.

Anwendung bei älteren Patienten

Es liegen keine Informationen zur Verträglichkeit von Azafalk bei älteren Patienten vor. Es wird empfohlen, dass die angewendeten Dosen an der unteren Grenze des normalen Dosierungsbereichs liegen.

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung von NUDT15-Varianten in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Komedikation mit Arzneimitteln, welche die Xanthinoxidase hemmen

Xanthinoxidase-Hemmer wie Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin. Bei Verabreichung dieser Medikamente unter einer etablierten Azathioprinmedikation ist die Dosis auf ein Viertel der Ursprungsdosis zu reduzieren, und Blutbildkontrollen sind engmaschiger durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der sonstigen Bestandteile
• Schwere Infektionen
• Stark beeinträchtigte Leber- oder Knochenmarkfunktion
• Pankreatitis
• Jede Art von Lebendimpfstoff, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Azafalk Filmtabletten ist potenziell mit Risiken verbunden. Sie dürfen deshalb nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend auf toxische Wirkungen überwacht werden kann, einschliesslich der Kontrolle des Blutbildes.

• Während der ersten acht Therapiewochen muss mindestens einmal wöchentlich ein vollständiges Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl angefertigt werden. Es sollte häufiger kontrolliert werden bei der Anwendung hoher Dosen, bei älteren Patienten, bei beeinträchtigter Nierenfunktion, leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und bei Patienten mit Hypersplenismus.

Nach 8 Wochen, ist eine vollständige Blutbildkontrolle im Allgemeinen monatlich, mindestens aber alle 3 Monate durchzuführen. Bei komedizierten Medikamenten mit Interaktionspotential sollen die Kontrollen engmaschiger durchgeführt werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Patienten sind anzuweisen, sofort ihren Arzt zu informieren, wenn Geschwüre im Rachen, Fieber, Infektionen, Blutergüsse, Blutungen oder andere Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten.

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag/Exanthem, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe auch in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» unter Leber-und Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Massnahmen zur Unterstützung des Kreislaufes führten in den meisten Fälle zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben anderer ausgeprägte Begleiterkrankungen beigetragen.

Nach Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

• Insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Leberfunktion engmaschig regelmässig kontrolliert werden.
• Personen mit einem hereditären Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) können aussergewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese Personen neigen dazu nach Einleiten der Azathioprin-Behandlung eine schnelle Knochenmarkdepression zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Gabe von TPMT hemmenden Arzneimitteln wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, kann dieses Problem verstärkt werden. Zudem wurde berichtet, dass die verminderte TPMT-Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöht, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhalten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azafalk bei Patienten mit hereditärem Hypoxanthinguanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Daher sollte Azafalk bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• Die Blutgerinnung ist engmaschig zu überwachen, wenn Antikoagulantien vom Cumarintyp zusammen mit Azafalk verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• Das Absetzen von Azafalk kann zu einem entzündlichen Krankheitsschub führen.
• Azafalk kann die Impfantwort beeinträchtigen. Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert. Bei Anwendung von inaktivierten Impfstoffen oder Toxoidimpfstoffen zusammen mit Azafalk sollte die Immunantwort stets durch Titerbestimmungen kontrolliert werden.
• Patienten, die mit Azathioprin alleine oder mit Azathioprin in Kombination mit Immunsuppressiva, einschliesslich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionen und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen. Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus muss vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschliesslich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die den Wirkstoff 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) im Anwendungsgebiet ALL erhalten hatten. Die Relevanz dieser Beobachtung in den für Azathioprin zugelassenen Anwendungen ist nicht bekannt.
• Varicella zoster-Virusinfektion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»): Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei einer Verabreichung von Immunsuppressiva einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Vor Aufnahme einer Behandlung mit Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob die Vorgeschichte des Patienten eine VZV-Infektion enthält. Dies kann mit serologischen Tests überprüft werden. Patienten ohne früheren Kontakt mit diesem Virus sollten Kontakte mit Personen, die an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt sind, meiden. Besondere Vorsicht ist geboten, falls der Patient bereits früher dem VZV exponiert war. Damit er nicht an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt, kann eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunoglobulin (VZIG) in Erwägung gezogen werden. Falls der Patient an einer VZV-Infektion leidet, sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden, unter anderem eine antivirale Therapie mit unterstützender Pflegebehandlung. Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham Virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunsuppressions-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

• Pankreatitis wurde bei Patienten unter Azathioprin-Therapie gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer Pankreatitis während der Behandlung mit Azafalk, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter Azathioprin-Therapie beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten.

Insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden unter Azathioprin-Therapie berichtet.

Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind üblicherweise nach Absetzen der Behandlung mit Azathioprin reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», unter Erkrankungen des Immunsystems). Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen in Verbindung mit chronischer Einnahme von Azathioprin wurden hauptsächlich bei Transplantatempfängern beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatitis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf einen Lebervenenverschluss soll Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden. In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung mit Azathioprin eine vorübergehende oder andauernde Erholung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Mutagenität

Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Kanzerogenität (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»)

Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste, insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen, und ist besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Ebstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF-Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Neuromuskuläre Blocker

Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels

Azathioprin ist mutagen und potenziell kanzerogen. Beim Umgang mit dieser Substanz müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Dies gilt insbesondere für schwangeres Pflegepersonal (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Hilfsstoffe

Azafalk Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

1. Allopurinol, Oxipurinol, Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer hemmen den Abbau von Azathioprin durch Blockierung des Enzyms Xanthinoxigenase. Wenn Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol gleichzeitig mit Azathioprin angewendet wird, muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), und Blutbildkontrollen sind engmaschiger durchzuführen. Auf Grundlage nicht-klinischer Daten können andere Xanthinoxidasehemmer wie Febuxostat die Wirkung von Azathioprin verlängern, was zu einer verstärkten Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen.
2. Neuromuskuläre Blocker: Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
3. Bei Kombination von Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva, wie z.B. Ciclosporin oder Tacrolimus, muss das Risiko einer übermässigen Immunsuppression beachtet werden.
4. Es wurden Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Infliximab zur Behandlung von Morbus Crohn beobachtet. Bei Patienten unter fortlaufender Behandlung mit Azathioprin wurden in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion ein vorübergehender Anstieg der 6-TGN-Spiegel (6-Thioguanin-Nucleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) sowie ein Abfallen der mittleren Leukozytenzahl beobachtet. Die Werte waren nach 3 Monaten wieder auf den Ausgangswerten.
5. Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Aminosalicylsäure-Derivaten wie Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin besteht ein Risiko für verstärkte myelosuppressive Wirkungen, da die Metabolisierung von Azathioprin in der Leber gehemmt wird.
6. Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin wurde über eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Phenprocoumon berichtet.
7. Bei gleichzeitiger Therapie mit Azathioprin und ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin besteht ein erhöhtes Risiko für Myelosuppression.
8. Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken. Dies gilt auch dann, wenn die myelosuppressiven Therapien erst kurz vor Behandlungsbeginn mit Azathioprin beendet wurden.
9. In vitro wurde an menschlichem Lebergewebe gezeigt, dass Furosemid den Abbau von Azathioprin vermindert. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Azafalk darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden. Im Tierversuch war Azathioprin teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet. Es liegen Berichte über das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombination mit Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet.

Azathioprin und seine Metaboliten wurden in geringen Konzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser nachgewiesen. Bei einem Teil der in utero exponierten Neugeborenen wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie sowie Beeinträchtigung der Immunreaktion berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung, sowie eine Dosisreduktion beim Auftreten von Leukopenie, angeraten.

Es liegen keine Hinweise vor für negative Langzeitfolgen bei in utero exponierten Kindern.

Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Massnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund chronischer Urämie, da sich diese nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert. Über eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Intrauterinpessaren wurde berichtet. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen anzuraten.

Stillzeit

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während einer Therapie mit Azathioprin soll nicht gestillt werden.

Fertilität

Die Behandlung einer chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die eine Gabe von Azafalk einschliesst, geht sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Transplantatempfängern mit einer Zunahme der Fruchtbarkeit einher (zu empfängnisverhütenden Massnahmen siehe oben).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Azafalk wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Bei ca. 15% der Patienten muss mit dem Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Art, Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen kann von der Azathioprin-Dosis und Behandlungsdauer sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seiner Begleittherapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression, am häufigsten (50%) in Transplantationspatienten, die hauptsächlich als Leukopenie, Thrombopenie und Anämie auftritt.

Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung schwanken. Zur Klassifizierung der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet; sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Transplantatempfänger, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten:

Sehr häufig: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen.

Andere Anwendungsgebiete:

Gelegentlich: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen; Infektionen, die mit einer Neutropenie in Verbindung stehen.

Patienten unter Azafalk, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern.

Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet wurden.

Neoplasmen

Selten: Neoplasien einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde.

Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarkdepression; Leukopenie.

Häufig: Thrombopenie.

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie.

Azathioprin kann im Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Knochenmarkdepression stehen, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie und Thrombopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äussert.

Sie tritt insbesondere bei Patienten auf, die durch TPMT-Mangel oder Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen für eine Myelosuppression prädisponiert sind, oder bei Patienten, bei denen bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol die Azathioprin-Dosis nicht verringert wird.

Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie ist es zu reversiblen, dosisabhängigen Anstiegen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen gekommen. Ausserdem wurden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse.

Unbekannt: Makrophagenaktivierungssyndrom.

Erkrankungen der Atmungsorgane

Sehr selten: Reversible interstitielle Pneumonitis.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Sehr häufig: Übelkeit und Anorexie mit Erbrechen.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern, schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen.

Schwere Komplikationen einschliesslich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Hochdosierte Kortikosteroide können kausal mitbeteiligt sein.

Hepatobiliäre Erkrankungen

Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten.

Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen.

Erkrankungen der Haut

Selten: Haarausfall.

In einigen Fällen wurde bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz Weiterführung der Behandlung ein. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Azathioprin-Behandlung ist noch unklar.

Nicht bekannt: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Blutergüsse und Blutungen sind die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung mit Azathioprin und beruhen auf einer Knochenmarkdepression, die ihr Maximum nach 9 bis 14 Tage erreicht.

Diese Symptome sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der eine Überdosis von 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger Leukozytopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Magenspülungen wurden durchgeführt. Eine anschliessende Überwachung, einschliesslich der Überwachung des Blutbildes, ist erforderlich, um alle auftretenden Nebenwirkungen umgehend behandeln zu können. Azathioprin ist dialysierbar, aber da Azathioprin rasch metabolisiert wird, dürfte eine Dialyse nur von geringem Wert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX01

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten 6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol sowie die Hemmung der Proliferation von B-und T-Zellen.

Azathioprin fördert in Kombination mit anderen Immunsuppressiva das Überleben von Organ-Transplantaten und ermöglicht die Behandlung von Krankheiten, bei denen sich eine Immunsuppression als therapeutisch wertvoll erwiesen hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azafalk mit Kortikosteroiden hat Azafalk eine steroidsparende Wirkung.

Klinische Wirksamkeit

Nicht zutreffend.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach Einnahme einer Dosis erreicht. Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit oder der Toxizität von Azafalk.

Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Azathioprin wurde nicht untersucht.

Distribution

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Lediglich 30% des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5% gehen in die Zerebrospinalflüssigkeit über. Mercaptopurin, ein Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathiorpin behandelt wurden.

Metabolismus

Azathioprin wird in vivo rasch zu 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methylnitroimidazol abgebaut. 6-MP passiert die Zellmembranen und wird intrazellulär in eine Reihe von Purinnukleotid-Thio-Analoga umgewandelt. Zu denen auch Thioinsinsäure, ein aktives Nukleotid, gehört. Die Umwandlungsrate ist individuell unterschiedlich. 6-MP wird hauptsächlich in Form des inaktiven oxidierten Metaboliten Thioharnsäure eliminiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol gehemmt wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT).

Elimination

Bis zu 50% einer Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden nach Einnahme mit dem Urin ausgeschieden, davon etwa 10% in unveränderter Form. Lediglich 12,6% der Dosis werden während 48 Stunden in den Fäzes ausgeschieden. Es gibt keine Hinweise auf einen enterohepatischen Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren- und Leberinsuffizienz:

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten Leber-und/oder Nierenfunktion.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine geringere Dosis notwendig sein, da die Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin vermindert ist.

Auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktive Form ist eingeschränkt, und insbesondere der Abbau zu eliminierbaren Metaboliten ist vermindert (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten:

Es liegen keine speziellen Analysen zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Kinder und Jugendliche:

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen zur Pharmakokinetik in der pädiatrischen Population vor.

Präklinische Daten

Mutagenität

Azathioprin hat sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Tests zur Ermittlung der Genotoxizität als mutagen erwiesen.

Kanzerogenität

In Langzeitstudien zur Bewertung der Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2 fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Mäuse) und Plattenepitheltumore und Karzinome (Ratten) auf.

Reproduktionstoxizität

Teratogenität und Embryoletalität traten bei mehreren Tierarten auf, wobei die Empfindlichkeit hierfür unterschiedlich war. Bei Kaninchen führte eine Dosis von 5-15 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Mäusen und Ratten kam es nach Dosen von 1-2 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 3-12 zum Absterben der Embryonen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Tabletten nicht mit Risiken verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.

Bei zerkleinerten Filmtabletten sollten jedoch die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Substanzen befolgt werden.

Überschüssiges Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Azafalk Filmtabletten dürfen nicht mehr verwendet werden, wenn Anzeichen von Veränderung sichtbar sind.

Zulassungsnummer

63011 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

November 2020.

Composizione

Principi attivi

Azatioprina.

Sostanze ausiliarie

Croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, lattosio monoidrato 57,9 mg (Azafalk 50 mg), 86,85 mg (Azafalk 75 mg), 115,8 mg (Azafalk 100 mg), cellulosa microcristallina, sodio stearil fumarato, povidone K25, amido pregelatinizzato.

Involucro della compressa: macrogol, polisorbato 80, alcool polivinilico, talco.

Contenuto di sodio: Azafalk 50 mg contiene 1,03 mg, Azafalk 75 mg contiene 1,54 mg e Azafalk 100 mg contiene 2,06 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 50 mg, 75 mg o 100 mg di azatioprina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Azafalk viene utilizzato come antimetabolita immunosoppressore come monoterapia o, più comunemente, in combinazione con corticosteroidi e/o altri agenti e trattamenti immunomodulatori. Possono essere necessarie settimane o mesi perché l'azatioprina mostri effetti terapeutici.

Azafalk è indicato in combinazione con altri agenti immunosoppressori per prevenire il rigetto del trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas.

Azafalk viene utilizzato come monoterapia o, più spesso, in combinazione con corticosteroidi e/o altri medicamenti e metodi di trattamento nei pazienti affetti dalle seguenti malattie:

• grave artrite reumatoide attiva che non risponde adeguatamente ad altri DMARD (disease modifying antirheumatic drugs, medicamenti antireumatici modificanti la malattia);
• malattia infiammatoria intestinale grave o moderata (morbo di Crohn o colite ulcerosa);
• lupus eritematoso sistemico;
• dermatomiosite e polimiosite;
• epatite cronica autoimmune attiva;
• poliarterite nodosa;
• anemia emolitica autoimmune;
• porpora trombocitopenica cronica idiopatica refrattaria.

Posologia/Impiego

Azafalk è destinato all'utilizzo negli adulti. Le compresse devono essere assunte con almeno un bicchiere di liquido (200 ml). Le compresse devono essere assunte durante i pasti per ridurre il rischio di nausea.

Le compresse non devono essere divise. Azafalk non è adatto per un dosaggio inferiore a 50 mg al giorno. Per il trattamento con dosi di azatioprina inferiori a 50 mg al giorno è necessario somministrare altri medicamenti con una dose di 25 mg. Azafalk non deve essere combinato con altri medicamenti contenenti azatioprina.

La compressa rivestita con film deve essere deglutita intera. L'azatioprina non deve entrare in contatto diretto con la mucosa orale.

In caso di contatto con la pelle, lavare con acqua e sapone le mani o le aree interessate. In caso di contatto con gli occhi, sciacquare con acqua.

Posologia abituale

Trapianto

A seconda del regime immunosoppressivo scelto, il primo giorno di terapia è possibile somministrare una dose fino a 5 mg per kg di peso corporeo al giorno. La dose di mantenimento può essere di 1 – 3 mg per kg di peso corporeo al giorno e deve essere adattata alle esigenze cliniche e alla tolleranza ematologica.

È stato dimostrato che la terapia con Azafalk deve continuare per un periodo illimitato a causa del rischio di rigetto del trapianto, anche se sono necessarie solo piccole dosi.

Altre patologie

In generale, la dose iniziale è di 1 – 3 mg per kg di peso corporeo al giorno e deve essere adattata alla risposta clinica, che si può osservare solo dopo diverse settimane, e alla tolleranza ematologica.

Dopo la risposta clinica, la dose di mantenimento deve essere ridotta con intervalli di 0,5 mg per kg alla quantità minima efficace. Se entro tre mesi non si verifica alcun miglioramento clinico, considerare di sospendere l'assunzione del medicamento.

La dose di mantenimento richiesta può essere compresa tra meno di 1 mg per kg di peso corporeo al giorno e 3 mg per kg di peso corporeo al giorno. Dipende dalla patologia da trattare e dalla reazione individuale del paziente, compresa la tolleranza ematologica.

Per il trattamento dell'epatite cronica attiva autoimmune, generalmente la dose è compresa tra 1,0 e 1,5 mg per kg di peso corporeo al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Utilizzo in pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica, le dosi devono essere quelle minime dell'intervallo di dosaggio normale. Azafalk è controindicato in caso di insufficienza epatica grave.

Uso in bambini e adolescenti

Azafalk non è adatto per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Uso nei pazienti anziani

Non esistono informazioni sulla tollerabilità di Azafalk nei pazienti anziani. Si raccomanda che le dosi utilizzate siano quelle minime dell'intervallo di dosaggio normale.

Pazienti con la variante NUDT15

I pazienti con un gene NUDT15 mutato congenito sono a maggior rischio di grave tossicità dell'azatioprina. In questi pazienti, la riduzione della dose è generalmente necessaria, soprattutto nei pazienti portatori di una variante omozigote del NUDT15. Pertanto, la genotipizzazione per identificare le varianti di NUDT15 può essere considerata prima di iniziare il trattamento con azatioprina. È sempre necessario un attento monitoraggio dei livelli ematici (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Somministrazione concomitante con medicamenti che inibiscono la xantina ossidasi

Inibitori della xantina ossidasi come allopurinolo, ossipurinolo o tiofurinolo inibiscono la degradazione dell'azatioprina. Se questi medicamenti vengono somministrati con un medicamento a base di azatioprina, la dose deve essere ridotta a un quarto della dose originale e la conta ematica deve essere controllata più attentamente (cfr. i capitoli «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo azatioprina, 6‑mercaptopurina (metabolita dell'azatioprina) o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie
• Infezioni gravi
• Funzionalità epatica o del midollo osseo gravemente compromessa
• Pancreatite
• Qualsiasi tipo di vaccino vivo, in particolare BCG, vaiolo, febbre gialla

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di Azafalk compresse rivestite con film è potenzialmente associato a rischi. Pertanto, possono essere prescritte solo se il paziente può essere adeguatamente monitorato per gli effetti tossici durante la terapia, compreso il controllo dell'emocromo.

• Durante le prime otto settimane di terapia, è necessario eseguire un emocromo completo inclusa la conta piastrinica almeno una volta alla settimana. Deve essere controllato più frequentemente quando si utilizzano dosi elevate, nei pazienti anziani, con funzionalità renale compromessa, disfunzione epatica da lieve a moderata (cfr. anche il capitolo «Posologia / impiego»), compromissione da lieve a moderata della funzionalità del midollo osseo (cfr. il capitolo «Posologia / impiego») e in pazienti con ipersplenismo.

Dopo 8 settimane, è necessario effettuare un controllo completo dell'emocromo generalmente mensilmente, o almeno ogni 3 mesi. I controlli devono essere più rigidi per i medicamenti con potenziale di interazione (cfr. i capitoli «Interazioni»» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di ulcere alla gola, febbre, infezione, lividi, sanguinamento o altri segni di depressione del midollo osseo.

Dopo la somministrazione di azatioprina occasionalmente sono state descritte diverse sindromi cliniche, che possono essere considerate manifestazioni idiosincratiche di una reazione di ipersensibilità. I sintomi clinici comprendono malessere generale, vertigini, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, eruzione cutanea/esantema, vasculite, mialgia, artralgia, ipotensione, disfunzione renale, disfunzione epatica e colestasi (cfr. anche il capitolo «Effetti indesiderati», Patologie epatobiliari). In molti casi è stata confermata una relazione con azatioprina dopo la riesposizione. Nella maggior parte dei casi la sospensione immediata dell'azatioprina e, se necessario, le misure a supporto del sistema circolatorio hanno determinato un miglioramento. Altre comorbilità forti hanno contribuito ai casi molto rari riportati di esito fatale.

Se si verifica una reazione di ipersensibilità all'azatioprina, valutare attentamente la necessità di un'ulteriore terapia con azatioprina in ogni singolo caso.

• La funzionalità epatica deve essere controllata regolarmente, in particolare nei pazienti con disfunzione epatica.
• Le persone con una carenza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) possono essere estremamente sensibili agli effetti mielosoppressivi dell'azatioprina. Queste persone tendono a sviluppare una rapida depressione del midollo osseo dopo l'inizio del trattamento con azatioprina. Questo problema può essere aggravato dalla somministrazione concomitante di medicamenti inibitori della TPMT come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. È stato anche riportato che una riduzione dell'attività della TPMT aumenta il rischio di leucemia secondaria e mielodisplasia nelle persone in trattamento con 6‑mercaptopurina (metabolita attivo dell'azatioprina) in combinazione con altre sostanze citotossiche (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).
• Dati limitati suggeriscono che Azafalk non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipossantina guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Pertanto, Azafalk non deve essere usato in questi pazienti.
• La coagulazione del sangue deve essere monitorata attentamente quando vengono somministrati anticoagulanti di tipo cumarinico insieme ad Azafalk (cfr. il capitolo «Interazioni»).
• La sospensione di Azafalk può causare una recidiva dell'infiammazione.
• Azafalk può influenzare la risposta alla vaccinazione. I vaccini vivi sono controindicati. Quando si utilizzano vaccini inattivati o vaccini toxoidi con Azafalk, è necessario controllare sempre la risposta immunitaria mediante determinazione del titolo.
• I pazienti trattati con azatioprina da sola o con azatioprina in combinazione con farmaci immunosoppressori, compresi i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore suscettibilità alle infezioni virali, fungine e batteriche, comprese le infezioni gravi o atipiche e le riattivazioni del virus. Infezioni e complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto ai pazienti non trattati. La precedente esposizione o infezione da virus varicella zoster deve essere considerata prima di iniziare il trattamento. Dovrebbero essere prese in considerazione le linee guida per il trattamento locale e le linee guida per la terapia profilattica. I test sierologici per l'epatite B devono essere considerati prima di iniziare il trattamento. In caso di un test sierologico positivo, devono essere prese in considerazione le linee guida locali, comprese le linee guida per la terapia profilattica. Sono stati riportati casi di sepsi neutropenica in pazienti che hanno ricevuto 6-mercaptopurina (metabolita attivo dell'azatioprina) nell'indicazione LLA. La rilevanza di questa osservazione nelle applicazioni approvate per il trattamento con azatioprina non è nota.
• Infezione da virus della varicella zoster (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»): Quando vengono somministrati medicamenti immunosoppressori le infezioni con un virus della varicella zoster (VZV, varicella e herpes zoster) possono essere gravi. Prima di iniziare il trattamento con medicamenti immunosoppressori, il medico deve verificare se nell'anamnesi del paziente è presente un'infezione da VZV. Ciò si può verificare con test sierologici. I pazienti senza precedente esposizione a questo virus devono evitare il contatto con persone che soffrono di varicella o infezione da herpes zoster. Se il paziente è stato precedentemente esposto a VZV è necessario prestare particolare attenzione. Affinché non contragga la varicella o un'infezione da herpes zoster, si può considerare l'immunizzazione passiva con l'immunoglobulina varicella zoster (VZIG). Se il paziente presenta un'infezione da VZV, è necessario adottare le misure appropriate, inclusa una terapia antivirale con trattamento di supporto. Nei portatori del virus dell'epatite B (pazienti in cui è stato rilevato l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] per più di sei mesi) o in pazienti con precedente infezione da HBV documentata, che hanno ricevuto gli agenti immunosoppressori, esiste il rischio di riattivazione della replicazione di HBV con aumento asintomatico del DNA dell'HBV nel siero e nel contenuto di ALT. È possibile includere linee guida nazionali, inclusa la terapia profilattica con medicamenti anti HBV per via orale (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).

In pazienti che hanno ricevuto azatioprina in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una malattia infettiva opportunistica causata dal virus JC (virus John Cunningham). È necessario interrompere la terapia immunosoppressiva ai primi segni o sintomi della PML ed effettuare una valutazione appropriata per fare una diagnosi (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).

• In pazienti in terapia con azatioprina è stata segnalata la pancreatite (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»). In caso di pancreatite durante il trattamento con Azafalk, è necessario interrompere il trattamento (cfr. il capitolo «Controindicazioni»).

Nei pazienti con patologia infiammatoria intestinale, è stata osservata una grave diarrea con terapia con azatioprina che si è ripresentata dopo la riesposizione.

La comparsa di pancreatite con terapia con azatioprina è stata segnalata in particolare nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e in quelli affetti da patologie infiammatorie intestinali.

Occasionalmente sono stati segnalati colestasi e peggioramento della funzionalità epatica con la terapia con azatioprina e generalmente sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento con azatioprina. Questi possono essere correlati ai sintomi di una reazione di ipersensibilità (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati», in Disturbi del sistema immunitario). Il danno epatico raro ma rischioso per la vita associato all'uso cronico di azatioprina è stato descritto principalmente nei pazienti sottoposti a trapianto. I risultati istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, occlusione venosa epatica e iperplasia rigenerativa nodulare. In caso di sospetto clinico di un'occlusione venosa epatica, è necessario interrompere definitivamente l'assunzione di azatioprina. In alcuni casi, l'interruzione del trattamento con azatioprina ha determinato un recupero temporaneo o permanente delle alterazioni istologiche del fegato e dei relativi sintomi.

Mutagenicità

Nei pazienti maschi e femmine trattati con azatioprina sono state riscontrate anomalie cromosomiche. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.

Cancerogenicità (cfr. anche il capitolo «Effetti indesiderati»)

I pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compresa l'azatioprina, presentano un rischio maggiore di sviluppare disturbi linfoproliferativi e altre neoplasie, in particolare tumori della pelle (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) e carcinoma della cervice uterina in situ. I pazienti devono essere avvisati del rischio dell'eccessiva esposizione al sole o delle radiazioni UV e la pelle deve essere esaminata a intervalli regolari. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione ed è particolarmente aumentato nei pazienti sottoposti a trapianto con un trattamento aggressivo. Pertanto, tale terapia va continuata con la dose efficace più bassa. È stato segnalato che l'interruzione dell'immunosoppressione provoca una regressione parziale del disturbo linfoproliferativo.

Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiofurine), poiché potrebbe causare disturbi linfoproliferativi, alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disturbi linfoproliferativi correlati al virus di Epstein-Barr (EBV).

Sindrome da attivazione macrofagica

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare in quelli con malattia infiammatoria intestinale. L'azatioprina potrebbe aumentare la suscettibilità all'insorgere di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta, la valutazione e il trattamento devono essere eseguiti il prima possibile e il trattamento con azatioprina deve essere interrotto. I medici devono prestare attenzione ai sintomi di infezioni con agenti patogeni quali EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS.

Pazienti con la variante NUDT15

Nei pazienti con un gene congenito mutato NUDT15, le dosi convenzionali di terapia con tiopurina sono associate ad un aumento del rischio di grave tossicità dell'azatioprina, come leucopenia precoce e alopecia. In questi pazienti, la riduzione della dose è generalmente richiesta, soprattutto nei pazienti che sono portatori omozigoti della variante NUDT15 (vedere la sezione «Posologia/impiego»). L'incidenza del NUDT15 c.415C>T è soggetta ad una variabilità etnica di circa il 10% negli asiatici orientali, il 4% nella popolazione ispanica, lo 0,2% negli europei e lo 0% negli africani. Un attento monitoraggio dei valori ematici è necessario in tutti i casi.

In pazienti affetti da patologia infiammatoria intestinale (IBD) sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T quando l'azatioprina è usata in associazione con medicinali anti-TNF (cfr. il capitolo «Effetti indesiderati»).

Bloccante neuromuscolare

Una cura speciale è necessaria quando l'azatioprina viene somministrata insieme a bloccanti neuromuscolari come atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (noto anche come succinilcolina) (vedere la sezione «Interazioni»). Gli anestesisti dovrebbero chiedere se i loro pazienti ricevono azatioprina prima dell'intervento.

Istruzioni per la manipolazione del medicamento

L'azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. È necessario adottare precauzioni appropriate quando si maneggia questa sostanza. Ciò vale in particolare per il personale infermieristico in stato di gravidanza (cfr. il capitolo «Altre indicazioni»).

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film Azafalk contengono lattosio. I pazienti affeti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

1. Allopurinolo, ossipurinolo, tiofurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi inibiscono la degradazione dell'azatioprina bloccando l'enzima xantina ossigenasi. Se l'allopurinolo, l'ossipurinolo e/o il tiopurinolo vengono utilizzati in concomitanza con azatioprina, la dose di azatioprina deve essere ridotta a un quarto della dose originale (cfr. il capitolo «Posologia/impiego») e gli emocromi devono essere controllati più attentamente. Sulla base di dati non clinici, altri inibitori della xantina ossidasi, come il febuxostat, possono prolungare l'effetto dell'azatioprina, che può portare ad un aumento della soppressione del midollo osseo. La somministrazione simultanea non è raccomandata perché i dati non sono sufficienti a determinare una riduzione della dose appropriata di azatioprina.
2. Bloccanti neuromuscolari: Ci sono prove cliniche che l'azatioprina si oppone all'azione dei miorilassanti non depolarizzanti. I dati sperimentali confermano che l'azatioprina inverte il blocco neuromuscolare con i miorilassanti non depolarizzanti e mostrano che l'azatioprina aumenta il blocco neuromuscolare con i miorilassanti depolarizzanti (vedi «Avvertenze e misure precauzionali»).
3. Quando si combina l'azatioprina con altri immunosoppressori, ad esempio la ciclosporina o il tacrolimus, è necessario considerare il rischio di eccessiva immunosoppressione.
4. Sono state osservate interazioni tra l'azatioprina e l'infliximab per il trattamento del morbo di Crohn. Nei pazienti in trattamento continuo con azatioprina, nelle prime settimane dopo l'infusione di infliximab è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di 6‑TGN (nucleotide della 6‑tioguanina, un metabolita attivo di azatioprina) e una diminuzione del numero medio di leucociti. I valori sono tornati ai parametri originali dopo 3 mesi.
5. Quando si utilizzano contemporaneamente azatioprina e derivati dell'acido aminosalicilico quali olsalazina, mesalazina e sulfasalazina, esiste il rischio di un aumento degli effetti mielosoppressivi poiché il metabolismo dell'azatioprina nel fegato è inibito.
6. Con l'uso concomitante di azatioprina è stata riportata una riduzione degli effetti anticoagulanti di warfarin e fenprocumone.
7. Con la terapia concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina, esiste un maggior rischio di mielosoppressione.
8. L'utilizzo concomitante di azatioprina e medicamenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può aumentare gli effetti mielotossici. Ciò vale anche se le terapie mielosoppressive sono state interrotte poco prima dell'inizio del trattamento con azatioprina.
9. In vitro è stato dimostrato nel tessuto epatico umano che la furosemide riduce la degradazione dell'azatioprina. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Azafalk deve essere usato durante la gravidanza solo dopo una rigorosa valutazione del rapporto rischio/beneficio. Negli esperimenti sugli animali, è stato riscontrato che l'azatioprina è teratogena ed embriotossica (cfr. il capitolo «Dati preclinici»). Negli esseri umani sono stati osservati pochissimi casi di malformazione nei bambini. Sono stati segnalati casi di parto prematuro e peso corporeo basso alla nascita in bambini le cui madri hanno ricevuto azatioprina, in particolare se utilizzata in associazione con corticosteroidi. Inoltre, sono stati segnalati aborti spontanei durante l'esposizione materna o paterna.

Sono stati rilevati l'azatioprina e i suoi metaboliti a basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico. In alcuni dei neonati esposti in utero sono state riportate leucopenia e/o trombopenia e compromissione della risposta immunitaria. Durante la gravidanza si consiglia un attento monitoraggio ematologico e una riduzione della dose in caso di leucopenia.

Non vi sono indicazioni di conseguenze negative a lungo termine in bambini esposti in utero.

Sia le donne sia gli uomini in età riproduttiva devono adottare misure contraccettive durante l'assunzione di azatioprina e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia. Ciò vale anche per i pazienti con fertilità ridotta a causa dell'uremia cronica, poiché questa generalmente si ripresenta normale dopo un trapianto. È stata segnalata una compromissione dell'efficacia dei dispositivi intrauterini. Pertanto, sono consigliate altre o ulteriori misure contraccettive.

Allattamento

Nel colostro e nel latte materno nelle donne trattate con azatioprina è stata rilevata la 6‑mercaptopurina, il metabolita attivo dell'azatioprina. Durante la terapia con azatioprina evitare l'allattamento al seno.

Fertilità

Il trattamento dell'insufficienza renale cronica in caso di trapianto di rene che include Azafalk è associato a un aumento della fertilità nei pazienti sia di sesso femminile sia maschile sottoposti a trapianto (vedere sopra per le misure contraccettive).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa degli effetti indesiderati di Azafalk quali vertigini e nausea, si consiglia di usare cautela quando si guidano veicoli e si utilizzano macchinari.

Effetti indesiderati

In circa il 15% dei pazienti, si possono prevedere effetti collaterali. Il tipo, la frequenza e la gravità degli effetti collaterali possono dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata del trattamento, nonché dalla patologia di base del paziente o dalle terapie concomitanti.

Il principale effetto collaterale dell'azatioprina è la depressione midollare dose-dipendente, generalmente reversibile, più comune (50%) nei pazienti trapiantati, che si manifesta principalmente come leucopenia, trombopenia e anemia.

L'incidenza di effetti indesiderati può variare a seconda dell'indicazione. È stata utilizzata la seguente convenzione per classificare la frequenza; molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/ 1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni

Destinatari del trapianto che ricevono azatioprina in associazione con altri immunosoppressori:

Molto comune: infezioni virali, micotiche e batteriche.

Altre aree di applicazione:

Non comune: infezioni virali, micotiche e batteriche; infezioni associate alla neutropenia.

I pazienti trattati con Azafalk, come unica terapia o in associazione con altri agenti immunosoppressori, in particolare con corticosteroidi, mostrano una maggiore sensibilità alle infezioni virali, micotiche e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche nonché la riattivazione di VZV, epatite B e altri agenti infettivi.

Molto raro: sono stati segnalati casi di PML associata al virus JC quando l'azatioprina è stata utilizzata in combinazione con altri immunosoppressori.

Neoplasie

Raro: neoplasie incluse malattie linfoproliferative, tumori della pelle (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) e carcinomi della cervice uterina in situ, leucemie mieloidi acute e mielodisplasie (cfr. il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con patologia infiammatoria intestinale (IBD) quando l'azatioprina è stata utilizzata in associazione con medicamenti anti-TNF.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: depressione del midollo osseo; leucopenia.

Comune: trombocitopenia.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritrocitaria.

L'azatioprina può essere associata a depressione midollare dose-dipendente, generalmente reversibile del midollo osseo, che si manifesta più spesso come leucopenia, talvolta come anemia e trombopenia e, raramente, come agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica.

Si verifica in particolare nei pazienti che sono predisposti alla mielosoppressione a causa della carenza di TPMT o disfunzione epatica o renale, o nei pazienti in cui la dose di azatioprina non è ridotta in concomitanza con la terapia con allopurinolo.

In connessione con la terapia con azatioprina, si sono verificati aumenti reversibili e dose-dipendenti del volume corpuscolare medio e del contenuto di emoglobina dei globuli rossi. Inoltre, sono stati osservati cambiamenti megaloblastici nel midollo osseo. Tuttavia, l'anemia megaloblastica grave e l'ipoplasia eritrocitaria sono rare.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Non nota: sindrome da attivazione macrofagica.

Patologie dell'apparato respiratorio

Molto raro: polmonite interstiziale reversibile.

Effetti collaterali gastrointestinali

Molto comune: nausea e anoressia con vomito.

Non comune: pancreatite.

Raro: colite, diverticolite e perforazione intestinale nei pazienti sottoposti a trapianto, diarrea grave in pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale.

In pazienti sottoposti a trapianto in trattamento immunosoppressivo sono state descritte complicanze gravi tra cui colite, diverticolite e perforazione intestinale. I corticosteroidi ad alte dosi possono essere coinvolti in modo causale.

Patologie epatobiliari

Non comune: colestasi e peggioramento dei valori della funzionalità epatica.

Raro: danno epatico potenzialmente letale.

Patologie della cute

Raro: perdita dei capelli.

In alcuni casi, è stata segnalata la perdita di capelli in pazienti in trattamento con azatioprina e altri immunosoppressori. In molti casi si è verificato un miglioramento spontaneo nonostante il trattamento continuato. La relazione tra perdita di capelli e trattamento con azatioprina non è ancora chiara.

Sconosciuto: Dermatosi acuta febbrile neutrofila (sindrome di Sweet).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Infezioni inspiegabili, ulcere alla gola, lividi e sanguinamento sono i segni più comuni di sovradosaggio di azatioprina e sono dovuti alla depressione del midollo osseo che raggiunge il picco dopo 9 – 14 giorni.

È più probabile che questi sintomi si verifichino dopo un sovradosaggio cronico rispetto a una singola dose eccessiva. È stato segnalato il caso di un paziente che ha assunto una dose eccessiva di 7,5 g di azatioprina. Gli effetti tossici immediati di questo sovradosaggio sono stati nausea, vomito e diarrea, seguiti da leucocitopenia moderata e da un lieve disturbo della funzionalità epatica. Il recupero del paziente è stato privo di complicanze.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Sono state eseguite lavande gastriche. Il monitoraggio successivo, incluso il monitoraggio dell'emocromo, è necessario per poter trattare immediatamente tutti gli effetti collaterali. L'azatioprina è dializzabile, tuttavia, poiché l'azatioprina viene metabolizzata rapidamente, la dialisi deve essere di valore limitato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AX01

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

L'azatioprina è un derivato dell'imidazolo della 6‑mercaptopurina e ha un effetto immunosoppressivo. Il meccanismo dell'effetto immunosoppressivo non è chiaro. Le possibili spiegazioni sono un'inibizione della sintesi di acido nucleico come antimetabolita sotto forma di 6‑mercaptopurina formata o un blocco di gruppi SH da parte del metilnitroimidazolo formato nonché l'inibizione della proliferazione delle cellule‑B e T.

In combinazione con altri immunosoppressori, l'azatioprina favorisce la sopravvivenza degli organi trapiantati e consente il trattamento di patologie in cui l'immunosoppressione si è rivelata importante da un punto di vista terapeutico. In caso di somministrazione concomitante con corticosteroidi, Azafalk ha un effetto di risparmio di steroidi.

Efficacia clinica

Non applicabile.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'azatioprina è ben assorbita dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 1 – 2 ore dopo l'assunzione della dose. I livelli plasmatici di azatioprina e 6‑mercaptopurina non sono correlati con l'efficacia terapeutica o la tossicità di Azafalk.

L'influenza del cibo sull'assorbimento dell'azatioprina non è stata studiata.

Distribuzione

L'azatioprina si diffonde nel corpo rapidamente. L'emivita plasmatica è di 3 – 5 ore. Solo il 30% del medicamento si lega alle proteine plasmatiche. Il 12,5% raggiunge il liquido cerebrospinale. Nel colostro e nel latte materno delle donne trattate con azatiorpina è stata rilevatala mercaptopurina, un metabolita dell'azatioprina.

Metabolismo

L'azatioprina viene degradata rapidamente in vivo in 6‑mercaptopurina (6‑MP) e metilnitroimidazolo. La 6‑MP attraversa le membrane cellulari e viene convertita per via intracellulare in una serie di nucleotidi purinici tioanaloghi. Questi includono acido tiourico, un nucleotide attivo. Il tasso di conversione presenta una variazione interindividuale. La 6‑MP viene eliminata principalmente sotto forma di acido tiourico, un metabolita ossidato inattivo. Questa ossidazione viene catalizzata dalla xantina ossidasi, un enzima inibito dall'allopurinolo. Un altro percorso di degradazione della 6‑mercaptopurina si svolge attraverso la metilazione da parte dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT).

Eliminazione

Fino al 50% di una dose viene escreto nelle urine entro le prime 24 ore dalla somministrazione, di cui circa il 10% in forma immodificata. Solo il 12,6% della dose viene escreto nelle feci per 48 ore. Non vi sono segni di circolazione enteroepatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale ed epatica:

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale o epatica. L'azatioprina viene metabolizzata ampiamente nel fegato e nei reni. La fase di conversione da 6‑mercaptopurina a 6‑acido tiourico da parte della xantina ossidasi non dipende da una funzionalità epatica e/o renale intatta.

Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessario ridurre il dosaggio perché l'escrezione di metaboliti attivi di azatioprina è ridotta.

Il metabolismo dell'azatioprina è alterato anche nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. La conversione nella forma attiva è ridotta e, in particolare, è diminuita la degradazione a metaboliti eliminabili (cfr. i capitoli «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani:

Non vi sono analisi farmacocinetiche specifiche nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti:

Non esistono studi specifici di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Dati preclinici

Mutagenicità

L'azatioprina è risultata mutagena in numerosi test di genotossicità in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

In studi a lungo termine sulla cancerogenicità dell'azatioprina nei topi e nei ratti, in cui l'azatioprina è stata somministrata fino al doppio della dose terapeutica umana corrispondente, sono aumentati i linfosarcomi (nei topi) e i tumori epiteliali e i carcinomi a cellule squamose (nei ratti).

Tossicità per la riproduzione

Teratogenicità e mortalità dell'embrione sono state osservate in diverse specie animali con vari gradi di sensibilità. Nei conigli, una dose di 5 – 15 mg per kg di peso corporeo al giorno somministrata nei giorni 6 –14 della gestazione ha causato malformazioni dello scheletro. Nei topi e nei ratti, dosi giornaliere di 1 – 2 mg per kg di peso corporeo al giorno somministrate nei giorni 3–12 sono risultate letali per gli embrioni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15 – 25 °C) nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Se il film non è danneggiato, la manipolazione delle compresse non comporta alcun rischio. In questo caso, non sono necessarie speciali precauzioni di sicurezza.

Con compresse rivestite con film triturate, tuttavia, è necessario seguire le linee guida per la manipolazione di sostanze citotossiche.

I medicinali in eccesso e i dispositivi contaminati devono essere conservati in contenitori etichettati in modo chiaro. Qualsiasi medicamento o materiale di scarto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti nazionali.

In caso di segni di alterazione, le compresse rivestite con film di Azafalk non possono più essere utilizzate.

Numero dell'omologazione

63011 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Composition

Principes actifs

Azathioprine.

Excipients

Croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté 57,9 mg (Azafalk 50 mg), 86,85 mg (Azafalk 75 mg), 115,8 mg (Azafalk 100 mg), cellulose microcristalline, stéarylfumarate de sodium, povidone K25, amidon prégélatinisé.

Enrobage: Macrogol, polysorbate 80, alcool polyvinylique, talc.

Teneur en sodium: Azafalk 50 mg contient 1,03 mg, Azafalk 75 mg contient 1,54 mg et Azafalk 100 mg contient 2,06 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 50 mg, 75 mg ou 100 mg d'azathioprine.

Indications/Possibilités d’emploi

Azafalk est utilisé comme immunosuppresseur antimétabolite soit seul, soit, plus couramment, en association avec des corticostéroïdes et/ou des agents immunomodulateurs et d'autres méthodes de traitement. Des semaines ou des mois peuvent s'écouler avant qu'un effet thérapeutique de l'azathioprine ne soit identifiable.

Azafalk est indiqué en association avec d'autres agents immunosuppresseurs pour la prévention du rejet de greffe chez des patients après transplantation allogénique de rein, de foie, de cœur, de poumon ou de pancréas.

Azafalk est utilisé soit en monothérapie, soit plus fréquemment en combinaison avec des corticostéroïdes et/ou d'autres médicaments et d'autres méthodes de traitement chez des patients présentant les troubles suivants:

• grave polyarthrite rhumatoïde active qui répond mal à d'autres traitements de fond (de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie);
• maladie inflammatoire chronique de l'intestin sévère ou modérée (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse);
• lupus érythémateux disséminé;
• dermatomyosite et polymyosite;
• hépatite chronique active auto-immune;
• périartérite noueuse;
• anémie hémolytique auto-immune;
• purpura thrombopénique idiopathique chronique réfractaire.

Posologie/Mode d’emploi

Azafalk est destiné à être utilisé chez l'adulte. Les comprimés doivent être administrés avec au moins un verre de liquide (200 ml). Les comprimés doivent être pris avec les repas afin de réduire le risque de nausées.

Les comprimés ne doivent pas être divisées. Azafalk ne convient pas pour un dosage inférieur à 50 mg par jour. Pour le traitement avec des doses d'azathioprine inférieures à 50 mg par jour, d'autres médicaments avec un dosage de 25 mg doivent être administrés. Azafalk ne doit pas être combiné avec d'autres médicaments contenant de l'azathioprine.

Le comprimé doit être avalé intact. L'azathioprine ne doit pas entrer en contact direct avec la muqueuse buccale.

En cas de contact avec la peau, les mains ou les zones concernées doivent être lavées avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincer avec de l'eau.

Posologie usuelle

Transplantation

Selon le protocole immunosuppresseur choisi, une dose maximale de 5 mg/kg de poids corporel par jour peut être administrée le premier jour du traitement. La dose d'entretien est de 1-3 mg/kg de poids corporel par jour et doit être adaptée aux besoins cliniques et à la compatibilité hématologique.

Des preuves existent quant au fait que le traitement par Azafalk doit être poursuivi indéfiniment à cause du risque de rejet de greffe, même lorsque seules de faibles doses sont nécessaires.

Autres maladies

En général, la dose initiale est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel par jour et doit être ajustée en fonction de la réponse clinique qui n'est parfois identifiable qu'au bout de plusieurs semaines, et en fonction de la compatibilité hématologique.

Selon la réponse clinique, la dose d'entretien doit être réduite par incréments de dose de 0,5 mg/kg à la quantité minimale efficace. Si aucune amélioration clinique n'intervient dans les trois mois, un arrêt du traitement doit être envisagé.

La dose d'entretien requise peut varier entre moins de 1 mg/kg de poids corporel par jour et 3 mg/kg de poids corporel par jour. Cela dépend de la maladie traitée et de la réaction propre au patient, y compris la tolérance hématologique.

Pour le traitement de l'hépatite chronique active auto-immune, la dose est habituellement comprise entre 1,0 et 1,5 mg/kg de poids corporel par jour.

Posologies spéciales

Utilisation chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, la dose doit se situer à la limite inférieure de la fourchette de dosage thérapeutique normale. Azafalk est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Azafalk ne convient pas pour une utilisation chez les enfants et les adolescents.

Utilisation chez les patients âgés

Il n'y a aucune donnée sur la tolérance d'Azafalk chez les patients âgés. Il est recommandé d'utiliser une dose à la limite inférieure de la fourchette de dosage thérapeutique normale.

Patients présentant la variante NUDT15

Les patients porteurs depuis la naissance d'un gène NUDT15 muté sont exposés à un risque accru de toxicité grave à l'azathioprine. Chez ces patients, une réduction de la dose est généralement nécessaire, en particulier chez les patients porteurs d'une variante homozygote du NUDT15. Par conséquent, le génotypage visant à identifier les variantes du NUDT15 peut être envisagé avant de commencer le traitement par l'azathioprine. Une surveillance étroite de la formule sanguine est dans tous les cas nécessaire (voir la section «Mises en garde et précautions»).

Co-médication associant Azafalk à des produits qui inhibent la xanthine oxydase

Les inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l'allopurinol, l'oxypurinol ou le thiopurinol inhibent la dégradation de l'azathioprine. Lors de l'administration de ces produits dans le cadre d'un traitement par azathioprine, la dose d'azathioprine doit être réduite à un quart de la dose initiale, et des analyses de sang doivent être réalisées plus fréquemment (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif azathioprine, à la 6-mercaptopurine (un métabolite de l'azathioprine) ou à l'un des excipients
• Infections graves
• Altération sévère de la fonction du foie ou de la moelle osseuse
• Pancréatite
• Tout type de vaccin vivant, en particulier contre le BCG, la variole, la fièvre jaune

Mises en garde et précautions

L'administration d'Azafalk comprimés pelliculés comprend un risque potentiel. Ils ne peuvent donc être prescrits que si le patient peut être suivi de manière adéquate pendant tout le traitement sur le plan des effets toxiques, y compris le contrôle de la numération de formule sanguine.

• Au cours des huit premières semaines de traitement, une numération de formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire, doit être faite au moins une fois par semaine. Elle doit être vérifiée plus fréquemment en cas d'utilisation de doses élevées, chez les patients âgés souffrant d'insuffisance rénale, d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi les rubriques «Posologie/Mode d'emploi»), d'insuffisance de la fonction de la moelle osseuse légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi») et chez les patients atteints d'un hypersplénisme.

Au bout de 8 semaines, un suivi de la numération de formule sanguine complète s'effectue généralement tous les mois, ou au minimum tous les 3 mois. En cas de médicaments administrés simultanément et potentiellement interactifs, les contrôles doivent être effectués plus régulièrement (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).

Les patients doivent informer immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'ulcères de la gorge, de fièvre, d'infections, d'ecchymoses, de saignements ou d'autres signes de dépression de la moelle osseuse.

Une variété de symptômes cliniques, pouvant être considérés comme des manifestations idiosyncratiques d'une réaction d'hypersensibilité, ont parfois été décrits après l'administration de l'azathioprine. Les symptômes cliniques comprennent: malaise général, étourdissements, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, frissons, éruption cutanée/exanthème, vascularite, myalgie, arthralgie, hypotension, insuffisance rénale, insuffisance hépatique et cholestase (voir aussi troubles hépato-biliaires dans la rubrique «Effets indésirables»). Dans de nombreux cas, un lien avec l'azathioprine a été confirmé après une nouvelle exposition. Un arrêt immédiat de l'azathioprine, et au besoin des mesures de soutien circulatoire, ont abouti dans la plupart des cas à une amélioration de la symptomatologie. Dans de très rares cas rapportés avec issue fatale, d'autres comorbidités distinctes y ont contribué.

Après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité à l'azathioprine, la nécessité de poursuivre le traitement par azathioprine doit être examinée attentivement, au cas par cas.

• En particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être étroitement et régulièrement surveillée.
• Les personnes ayant une déficience héréditaire de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) peuvent être exceptionnellement sensibles à l'effet myélodépressif de l'azathioprine. Ces personnes ont tendance à développer une dépression rapide de la moelle osseuse après l'initiation du traitement à l'azathioprine. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la TPMT tels que l'olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine peut aggraver ce problème. En outre, il a été signalé que l'activité réduite de la TPMT augmente le risque de leucémie secondaire et de myélodysplasie chez des personnes traitées par la 6-mercaptopurine (le métabolite actif de l'azathioprine) en combinaison avec d'autres substances cytotoxiques (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• Des données limitées suggèrent qu'Azafalk n'est pas efficace chez les patients souffrant de déficit héréditaire en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, Azafalk ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• La coagulation sanguine doit être étroitement surveillée lorsque des anticoagulants de type coumarine sont administrés avec Azafalk (voir la rubrique «Interactions»).
• L'arrêt d'Azafalk peut provoquer des poussées inflammatoires.
• Azafalk peut affecter la réponse à un vaccin. Les vaccins vivants sont contre-indiqués. Lors de l'administration de vaccins inactivés ou de vaccins anatoxine pendant un traitement d'Azafalk, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une titration.
• Les patients traités par l'azathioprine seule ou en association avec des médicaments immunosuppresseurs, notamment des corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris des infections graves ou atypiques et des réactivations de virus. Les infections et les complications peuvent être plus graves chez ces patients que chez les patients non traités. Une exposition ou une infection antérieure au virus varicelle-zona doivent être prises en compte avant de commencer le traitement. Il convient de tenir compte des directives locales de traitement et, le cas échéant, des directives de thérapie prophylactique. Il convient d'envisager un contrôle sérologique de l'hépatite B avant de commencer le traitement. En cas de test sérologique positif, il convient de considérer les directives locales, y compris celles pour le traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été signalés chez des patients recevant de la 6-mercaptopurine (métabolite actif de l'azathioprine) dans l'indication LAL. La pertinence de cette observation dans les utilisations approuvées de l'azathioprine n'est pas connue.
• Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»): Les infections par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peuvent devenir graves en cas d'administration d'immunosuppresseurs. Avant de commencer un traitement avec des immunosuppresseurs, le médecin doit vérifier si l'anamnèse du patient comprend une infection au VZV. Cela peut être vérifié au moyen de tests sérologiques. Les patients sans contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec des personnes souffrant de la varicelle ou de zona. Une attention toute particulière est nécessaire si le patient a déjà été exposé au VZV. Pour que le patient ne souffre pas de la varicelle ou de zona, une immunisation passive avec l'immunoglobuline varicelle-zona (VZIG) peut être envisagée. Si le patient souffre d'une infection par VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris une thérapie antivirale avec un traitement symptomatique. Chez les porteurs du virus de l'hépatite B (patients chez lesquels les antigènes de surface de l'hépatite B [HBsAg] ont pu être détectés pendant plus de six mois) ou chez les patients avec une infection par le VHB documentée précédemment et à qui on a administré des immunosuppresseurs, il existe un risque de réactivation de la réplication du VHB avec une augmentation asymptomatique de l'ADN du VHB dans le sérum et de la concentration en ALT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d'un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC (virus John Cunningham) a été signalée chez des patients qui ont reçu de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Le traitement par immunosuppresseurs doit être interrompu dès les premiers signes ou symptômes de LEMP, par conséquent une évaluation appropriée pour établir un diagnostic doit être effectuée (voir «Effets indésirables»).

• Des pancréatites ont été rapportées chez des patients traités avec de l'azathioprine (voir «Effets indésirables»). Dans le cas d'une pancréatite pendant le traitement avec Azafalk, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»).

Chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, de fortes diarrhées ont été observées sous traitement d'azathioprine. Ces diarrhées sont de nouveau survenues lors d'une réexposition.

L'apparition d'une pancréatite pendant un traitement d'azathioprine a été signalée en particulier chez des patients ayant subi une transplantation rénale et des patients atteints d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

Des cholestases et des détériorations de la fonction hépatique ont été rapportées occasionnellement en association avec l'azathioprine. Elles sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement d'azathioprine. Cela peut être lié aux symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables», «sous troubles du système immunitaire»). Des dommages hépatiques rares, mais potentiellement mortels associés à l'administration chronique d'azathioprine ont été décrits, principalement chez les greffés. Les résultats histologiques comprennent une dilatation sinusoïdale, une péliose hépatique, une maladie veino-occlusive hépatique et une hyperplasie nodulaire régénérative. En cas de suspicion clinique d'une maladie veino-occlusive hépatique, l'azathioprine doit être définitivement arrêté. Dans certains cas, suite à l'arrêt du traitement d'azathioprine, un rétablissement temporaire ou permanent des modifications histologiques du foie et de ses symptômes a pu être obtenu.

Mutagénicité

Chez des patients, aussi bien de sexe masculin que féminin, traités par l'azathioprine, des anomalies chromosomiques ont été constatées. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas claire.

Cancérogénicité (voir rubrique «Effets indésirables»)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris de l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) ainsi qu'un cancer du col de l'utérus in situ. Ces patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au soleil ou aux rayonnements UV. Des examens de peau doivent être pratiqués à intervalles réguliers. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression et est particulièrement important chez les receveurs de greffe sous traitement agressif. C'est pourquoi un tel traitement doit être poursuivi avec la plus faible dose encore efficace. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression pouvait entraîner, dans certaines circonstances, une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.

Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d'issue fatale comme cela a été rapporté. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue, engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier de maladies inflammatoires intestinales. Il pourrait exister une sensibilité accrue au développement d'un SAM dans le cadre de l'utilisation de l'azathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être instaurés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections à pathogènes tels que le EBV et le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des déclencheurs connus du SAM.

Patients présentant la variante NUDT15

Chez les patients présentant une mutation congénitale du gène NUDT15, les doses usuelles de thiopurine sont associées à un risque accru de toxicité grave à l'azathioprine, comme la leucopénie et l'alopécie précoces. Chez ces patients, une réduction de la dose est généralement nécessaire, en particulier chez les patients qui sont porteurs homozygotes de la variante NUDT15 (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). L'incidence de NUDT15 c.415C>T est soumise à une variabilité ethnique avec environ 10% chez les Asiatiques de l'Est, 4% dans la population hispanique, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans tous les cas.

Chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été signalés lorsque l'azathioprine a été utilisée en combinaison avec des médicaments anti-TNFα (voir «Effets indésirables»).

Bloqueurs neuromusculaires

Des précautions particulières sont nécessaires lorsque l'azathioprine est administrée en même temps que des bloqueurs neuromusculaires tels que l'atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également appelé succinylcholine) (voir la section «Interactions»). Les anesthésistes doivent demander à leurs patients s'ils reçoivent de l'azathioprine avant l'opération.

Conseils de manipulation du médicament

L'azathioprine est un mutagène et un cancérogène potentiel. Lors de la manipulation de cette substance, des mesures de précaution appropriées doivent être prises. C'est particulièrement vrai pour le personnel infirmier enceinte (voir la rubrique «Remarques particulières»).

Excipients

Azafalk comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

1. L'allopurinol, l'oxypurinol, le thiopurinol et d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase inhibent la dégradation de l'azathioprine en bloquant l'enzyme xanthinoxigénase. Si l'allopurinol, l'oxypurinol et/ou le thiopurinol est utilisé en concomitance avec l'azathioprine, la dose d'azathioprine doit être réduite à un quart de la dose initiale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»), et des analyses de sang doivent être effectuées plus régulièrement. Selon des données non cliniques, d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que le febuxostat peuvent prolonger l'effet de l'azathioprine, ce qui peut entraîner une suppression accrue de la moelle osseuse. L'administration simultanée n'est pas recommandée car les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction appropriée de la dose d'azathioprine.
2. Bloquants neuromusculaires: Des preuves cliniques suggèrent que l'azathioprine antagonise l'action des relaxants musculaires non dépolarisants. Des données expérimentales confirment que l'azathioprine inverse le blocage neuromusculaire par des relaxants musculaires non dépolarisants et montrent que l'azathioprine augmente le blocage neuromusculaire par des relaxants musculaires dépolarisants (voir «Mises en garde et précautions»).
3. En cas de combinaison de l'azathioprine avec d'autres immunosuppresseurs tels que la cyclosporine B ou le tacrolimus, le risque d'immunosuppression excessive doit être pris en considération.
4. On a observé des interactions entre l'azathioprine et l'infliximab pour le traitement de la maladie de Crohn. Chez les patients sous traitement continu par l'azathioprine, une augmentation transitoire des niveaux de 6-TGN (6-thioguanine nucléotides, un métabolite actif de l'azathioprine) ainsi qu'une diminution du nombre moyen de leucocytes ont été observées dans les premières semaines suivant la perfusion d'infliximab. Au bout de 3 mois, ces valeurs avaient retrouvé leurs niveau initial.
5. Lors de l'utilisation simultanée de l'azathioprine et des dérivés d'acide aminosalicylique, tels que l'olsalazine, la mésalazine et la sulfasalazine, il existe un risque d'augmentation des effets myélosuppresseurs, car le métabolisme de l'azathioprine est inhibé dans le foie.
6. Lors de l'utilisation simultanée de l'azathioprine, une diminution de l'effet anticoagulant de la warfarine et de la phenprocoumone a été rapportée.
7. Lors d'un traitement concomitant d'azathioprine et d'inhibiteurs de l'ECA, de triméthoprime/sulfaméthoxazole, de cimétidine ou d'indométacine, il existe un risque accru de myélosuppression.
8. L'utilisation concomitante de l'azathioprine et de médicaments aux propriétés myélosuppressives/cytotoxiques peut accroître les effets myélotoxiques. Cela s'applique même si les traitements myélosuppresseurs ont été arrêtés juste avant le début du traitement par azathioprine.
9. Il a été démontré in vitro dans le tissu hépatique humain que le furosémide réduit la dégradation de l'azathioprine. La pertinence clinique de cette observation reste inconnue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Azafalk ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas d'évaluation rigoureuse du rapport bénéfices/risques. Dans des expériences chez l'animal, l'azathioprine s'est révélée être tératogène et embryotoxique (voir la rubrique «Données précliniques»). Chez l'Homme, seul très peu de cas de malformations chez l'enfant ont été constatés. Des rapports signalent l'apparition de naissances prématurées et de faible poids de naissance chez les enfants de mères ayant reçu un traitement d'azathioprine, en particulier en combinaison avec des corticostéroïdes. Des fausses-couches ont également été rapportées en cas d'exposition maternelle ou paternelle.

L'azathioprine et ses métabolites ont été détectés en faibles concentrations dans le sang du fœtus et dans le liquide amniotique. Chez certains nouveaux-nés exposés in utero, on a constaté une leucopénie et/ou une thrombopénie, ainsi qu'un déficit immunitaire. Pendant la grossesse, une surveillance hématologique particulièrement étroite et une diminution du dosage d'azathioprine en cas de survenue d'une leucopénie sont conseillées.

Il n'y a aucune preuve de conséquences négatives à long terme chez les enfants exposés in utero.

Les patients en âge de procréer, aussi bien les hommes que les femmes, devraient prendre des mesures contraceptives pendant l'administration d'azathioprine et jusqu'à au moins 3 mois après la fin du traitement. Cela vaut également pour les patients atteints d'altération de la fertilité due à l'urémie chronique, puisqu'en général ce phénomène se normalise à nouveau après une transplantation. Une réduction de l'efficacité des dispositifs intra-utérins a été signalée. Des moyens de contraception autres ou complémentaires sont donc recommandés.

Allaitement

La 6-mercaptopurine, le métabolite actif de l'azathioprine, a été détecté dans le colostrum et dans le lait maternel des femmes qui ont été traitées avec de l'azathioprine. Tout au long du traitement par l'azathioprine, il ne faut pas allaiter.

Fertilité

Le traitement de l'insuffisance rénale chronique par la transplantation rénale, qui inclut l'administration d'Azafalk, est accompagné, aussi bien chez les receveurs de greffe féminins que masculins, d'une augmentation de la fécondité (à propos des mesures contraceptives, voir plus haut).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables d'Azafalk tels que les étourdissements et les nausées, il faudra faire attention lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

On peut s'attendre à des effets indésirables chez environ 15% des patients. La nature, la fréquence et la gravité de ces effets peuvent dépendre de la dose d'azathioprine et de la durée du traitement, ainsi que de la maladie sous-jacente du patient ou de ses thérapies concomitantes.

Le principal effet indésirable de l'azathioprine est une dépression de la moelle osseuse dépendante du dosage et généralement réversible (essentiellement à 50%) chez les patients transplantés, dépression qui se manifeste principalement sous forme de leucopénie, thrombocytopénie ou anémie.

Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence selon l'indication existante. Afin de classifier leur fréquence, la convention suivante a été utilisée: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1'000, <1/100), rares (>1/10'000, <1'000) et très rares (<1/10'000).

Infections

Les receveurs de greffe auxquels on a administré de l'azathioprine en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs:

Très fréquents: Infections virales, fongiques et bactériennes.

Autres domaines d'application:

Occasionnels: Infections virales, fongiques et bactériennes; infections associées à une neutropénie.

Les patients sous Azafalk, seul ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, en particulier les corticostéroïdes, manifestent une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris aux infections graves ou atypiques, ainsi qu'à la réactivation du VZV, de l'hépatite B et d'autres agents infectieux.

Très rares: Des cas de virus JC associé à la LEMP ont été rapportés lorsque l'azathioprine a été utilisée en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs.

Néoplasies

Rares: Les néoplasies, y compris syndromes lymphoprolifératifs, cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et cancers de l'utérus in situ, leucémies aiguës myéloïdes et myélodysplasies (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: lymphome T hépatosplénique chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) lorsque l'azathioprine a été utilisée en combinaison avec des médicaments anti-TNFα.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquentes: Dépression de la moelle osseuse; leucopénie.

Fréquentes: Thrombocytopénie.

Occasionnels: Anémie.

Rares: Agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.

L'azathioprine peut être liée à une dépression de la moelle osseuse généralement réversible en fonction du dosage, qui se manifeste habituellement par une leucopénie, parfois aussi par une anémie et une thrombopénie, et rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique.

Elle survient surtout chez les patients qui sont prédisposés à la myélosuppression par un déficit en TPMT ou une insuffisance rénale ou hépatique, ou bien chez les patients pour qui la dose d'azathioprine n'est pas réduite lors d'un traitement simultané avec l'allopurinol.

En ce qui concerne le traitement par azathioprine, il y a eu des augmentations, réversibles et dépendantes du dosage, du volume globulaire moyen et de la teneur en hémoglobine des globules rouges. En outre, des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont été observées. Néanmoins, les anémies mégaloblastiques sévères et hypoplasies érythroïdes restent rares.

Troubles du système immunitaire

Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité.

Très rares: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Inconnus: Syndrome d'activation macrophagique

Troubles du système respiratoire

Très rares: Pneumonie interstitielle réversible.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: Nausées et anorexie avec vomissements.

Occasionnels: Pancréatite.

Rares: Colite, diverticulite et perforation intestinale chez les receveurs de greffe, diarrhée sévère chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin.

Des complications graves, y compris la colite, la diverticulite et perforation intestinale ont été décrites parmi les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur. Les corticostéroïdes à haute dose peuvent avoir une relation causale.

Troubles hépato-biliaires

Occasionnels: Cholestase et détérioration des valeurs de la fonction hépatique.

Rares: Lésions hépatiques constituant un risque potentiellement mortel.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Rares: Perte de cheveux.

Dans certains cas, une perte de cheveux a été rapportée chez des patients auxquels de l'azathioprine et d'autres immunosuppresseurs avaient été administrés. Dans de nombreux cas, une amélioration spontanée s'est produite malgré la poursuite du traitement. Le lien entre perte de cheveux et traitement d'azathioprine n'est pas encore clair.

Inconnus: Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndome de Sweet).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes et signes

Infections inexpliquées, ulcérations dans la zone de la gorge, ecchymoses et saignements sont les signes les plus courants d'un surdosage d'azathioprine et résultent d'une dépression de la moelle osseuse, qui atteint son maximum au bout de 9 à 14 jours.

Ces symptômes sont plus susceptibles de survenir après un surdosage chronique qu'après une seule dose trop élevée. Un rapport signale qu'un patient avait pris une surdose d'azathioprine de 7,5 g en prise unique. Les effets toxiques de ce surdosage survenant immédiatement incluent nausée, vomissements et diarrhée, suivis par une leucopénie modérée et une légère perturbation de la fonction hépatique. Le rétablissement du patient s'est déroulé sans incident.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des lavages d'estomac ont été effectués. Une surveillance ultérieure, y compris la surveillance de la numération sanguine, est nécessaire pour pouvoir traiter immédiatement tous les effets indésirables qui surviennent. L'azathioprine est dialysable, mais puisqu'elle est rapidement métabolisée, une dialyse est certainement guère utile.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AX01

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

L'azathioprine est un dérivé d'imidazole de la 6-mercaptopurine qui pocède un effet immunosuppresseur. Le mécanisme de l'activité immunosuppressive n'a pas été clarifié. Des explications plausibles suggèrent l'inhibition de la synthèse d'acide nucléique en tant qu'anti-métabolite sous la forme de 6-mercaptopurine, ou un blocage des groupes thiol (SH) par la formation de méthyl-nitro-imidazole ainsi que l'inhibition de la prolifération des cellules T et B.

L'azathioprine en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs favorise la survie de greffes d'organes, et permet le traitement de maladies dans lesquelles une immunosuppression s'est révélée thérapeutiquement utile. L'administration concomitante d'Azafalk et de corticostéroïdes, permet de réduire les doses des corticoïdes administrés.

Efficacité clinique

Non applicable.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration par voie orale, l'azathioprine est rapidement et presque entièrement résorbée dans le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 2 heures après la prise d'une dose. Les taux plasmatiques de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine n'ont pas de corrélation avec l'efficacité thérapeutique et la toxicité d'Azafalk.

L'influence de la prise d'aliments sur l'absorption de l'azathioprine n'a pas été étudiée.

Distribution

L'azathioprine se répartit rapidement dans le corps. La demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures. Seuls 30% du médicament sont liés aux protéines plasmatiques. 12,5% passent dans le liquide céphalo-rachidien. La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été détectée dans le colostrum et dans le lait maternel des femmes qui ont été traitées avec de l'azathioprine.

Métabolisme

L'azathioprine se dégrade rapidement in vivo en 6-mercaptopurine (6-MP) et en méthyl-nitro-imidazole. La 6-MP passe à travers les membranes cellulaires et est convertie de manière intracellulaire en une série de nucléotides thiopurines analogues. L'acide thioinosinique, un nucléotide actif, en fait également partie. Le taux de conversion varie de façon individuelle. La 6-MP est principalement éliminée sous forme d'acide thiourique, un métabolite oxydé inactif. Cette oxydation est catalysée par la xanthine oxydase, une enzyme qui est inhibée par l'allopurinol. Une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine fait intervenir une méthylation par l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT).

Élimination

Jusqu'à 50% de la dose est excrétée par l'urine dans les premières 24 heures suivant la prise, dont environ 10% sous forme inchangée. Seule 12,6% de la dose est excrétée dans les selles pendant 48 heures. Il n'y a aucune preuve de circulation entéro-hépatique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale et hépatique:

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez des patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. L'azathioprine est largement métabolisée dans le foie et les reins. L'étape de conversion de la 6-mercaptopurine en acide 6-thiourique par la xanthine oxydase est indépendante d'une fonction hépatique et/ou d'une fonction rénale préservées.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une dose plus faible peut être nécessaire, étant donné que l'excrétion des métabolites actifs de l'azathioprine est réduite.

Même chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, le métabolisme de l'azathioprine est modifié. La conversion à la forme active est limitée, et en particulier la réduction en métabolites à éliminer est réduite (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Il n' y a pas d'analyses spécifiques de la pharmacocinétique chez les personnes âgées.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas d'études spécifiques sur la pharmacocinétique dans la population pédiatrique.

Données précliniques

Mutagénicité

On a constaté que l'azathioprine était mutagène dans un certain nombre de tests in vitro et in vivo effectués en vue de déterminer la génotoxicité.

Cancérogénicité

Dans des études à long terme réalisées dans le but d'évaluer le potentiel carcinogène de l'azathioprine chez les souris et les rats, dans lesquelles l'azathioprine a été administrée à raison de 2 fois la dose correspondante pour des thérapies humaines, on a constaté davantage de lymphosarcomes (souris), de tumeurs épithéliales et de carcinomes (rats).

Toxicité sur la reproduction

La tératogénicité et l'embryoléthalité se sont manifestées chez plusieurs espèces animales, mais la sensibilité était différente selon l'espèce. Chez le lapin, une dose de 5 à 15 mg/kg de poids corporel par jour durant les jours 6-14 de la gestation a provoqué des malformations du squelette. Chez les souris et les rats, des doses de 1 à 2 mg/kg de poids corporel par jour ont provoqué durant les jours 3-12 la mort des embryons.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non applicable.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Les conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Lorsque la pellicule du comprimé est intacte, la manipulation des comprimés ne comporte aucun risque. Dans ce cas, aucune précaution particulière n'est nécessaire.

Néanmoins, en cas de comprimés écrasés, il faudra respecter les directives de manipulation des agents cytotoxiques.

Les médicaments en surplus ainsi que les outils contaminés doivent être entreposés dans des contenants clairement identifiés. Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Les comprimés pelliculés d'Azafalk ne doivent pas être utilisés en cas de signes de modifications visibles.

Numéro d’autorisation

63011 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Dr. Falk Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.