Repaglinide Zentiva tbl 2 mg 90 pcs

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Qu’est-ce que Repaglinide Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Repaglinide Zentiva est un antidiabétique oral, dont le principe actif, la répaglinide, abaisse la glycémie trop élevée en cas de diabète de type 2. Au cours de cette maladie, le pancréas ne produit plus assez d'insuline pour normaliser la glycémie. Repaglinide Zentiva stimule la production d'insuline par le pancréas pendant les repas et est par conséquent destiné au réglage de votre diabète. Le traitement par Repaglinide Zentiva doit être accompagné d'un régime, d'une éventuelle réduction de poids et d'une activité physique suffisante. Le traitement par Repaglinide Zentiva ne doit être instauré que lorsque la glycémie ne peut pas être contrôlée par un régime, une réduction de poids ou l'activité physique seuls. Repaglinide Zentiva peut aussi être pris en association avec la metformine, la pioglitazone ou l'insuline, également des médicaments qui abaissent la glycémie. Repaglinide Zentiva ne doit être utilisé que sur ordonnance médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Un bon contrôle de la glycémie est assuré non seulement par les médicaments: un régime adapté, une réduction de poids et une activité physique suffisante sont tout aussi importants. Respectez donc les prescriptions de votre médecin ou du service de conseils pour diabétiques. Les taux de sucre sanguin et urinaire devraient faire l'objet de contrôles réguliers pendant le traitement.

Quand Repaglinide Zentiva ne doit-il pas être utilisé?

Repaglinide Zentiva ne doit pas être utilisé:

- lors d'hypersensibilité connue vis-à-vis de la répaglinide ou de l'un des excipients de Repaglinide Zentiva

- en cas de diabète de type 1

- lors d'acidocétose diabétique (avec ou sans coma)

- lors d'une grossesse ou de grossesse prévue

- pendant l'allaitement

- chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans

- si vous souffrez d'une maladie grave du foie.

En outre, Repaglinide Zentiva ne peut pas être pris en même temps que le gemfibrozil, un médicament destiné à faire baisser les lipides sanguins.

Quelles sont les  précaution à observer lors de la prise de Repaglinide Zentiva?

Comme c'est le cas pour les autres antidiabétiques oraux, Repaglinide Zentiva peut provoquer une hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie augmente lors de l'association de Repaglinide Zentiva et d'autres médicaments hypoglycémiants. Voici les indices signalant une modification indésirable de la glycémie:

Hyperglycémie:

Forte sensation de soif, bouche sèche, besoin fréquent d'uriner et peau sèche. Veuillez informer votre médecin si de tels symptômes se manifestent chez vous, afin qu'il adapte votre régime en conséquence ou qu'il modifie la prise des comprimés.

Hypoglycémie:

Entre autres faim intense, nausées, vomissements, sueurs, tremblements, agitation, irritabilité, céphalées, troubles du sommeil, confusion mentale, vertiges, palpitations. En général, ces symptômes peuvent être rapidement éliminés par l'absorption de sucre (p.ex. 2 à 4 morceaux de sucre, un jus de fruit sucré ou du thé sucré). Les édulcorants artificiels sont inefficaces. Si l'on omet le traitement de l'hypoglycémie, l'hypoglycémie intense qui peut en résulter peut entraîner des troubles de l'élocution ou de la vision, des symptômes de paralysie ou des troubles de la sensibilité, voire une perte de connaissance. Si les symptômes d'une hypoglycémie ne disparaissent pas, faites-le savoir sans attendre à votre médecin. Ce médicament ou une glycémie mal contrôlée peuvent altérer les facultés de réaction, la capacité à conduire des véhicules à moteur et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Vous devez prendre les précautions nécessaires afin d'éviter l'apparition d'une hypoglycémie lors de la conduite d'un véhicule ou d'une machine. Ceci est particulièrement important lorsque, chez vous, les signes d'hypoglycémie sont peu marqués, absents, ou si vous avez fréquemment des hypoglycémies. Dans ces cas, il peut être nécessaire de renoncer à conduire des véhicules à moteur ou à utiliser des machines. Avant de commencer à prendre Repaglinide Zentiva, informez votre médecin si vous souffrez d'une maladie du foie ou des reins, si une intervention chirurgicale importante est prévue, si vous venez de souffrir d'une maladie grave ou d'une infection. Dans ces cas, votre médecin doit décider si le traitement par Repaglinide Zentiva est possible. La prise simultanée d'autres médicaments peut modifier l'effet de Repaglinide Zentiva sur la glycémie. Des exemples de tels médicaments sont: le gemfibrozil (hypolipidémiant), le kétoconazole et l'itraconazole (destinés au traitement des affections fongiques), les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (pour traiter la dépression et la maladie de Parkinson), les bêta-bloquants non-sélectifs (pour traiter l'hypertension artérielle et certaines maladies cardiaques), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA) (pour traiter l'hypertension et certaines maladies cardiaques), les salicylés (p.ex. l'Aspirine) ou d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens (destinés au traitement des douleurs et des affections rhumatismales), les stéroïdes anabolisants (hormones favorisant la formation de muscles) ou les corticoïdes (cortisone), l'octréotide (destiné au traitement de la croissance exagérée et de troubles du tractus gastro-intestinal), les contraceptifs oraux («pilule» pour prévenir les grossesses), les thiazides (diurétiques destinés au traitement de l'hypertension artérielle), les hormones thyroïdiennes (pour traiter une insuffisance de la thyroïde) ou encore les sympathomimétiques (entres autres pour traiter l'asthme), la clarithromycine, le triméthoprime ou la rifampicine (antibiotiques), la ciclosporine (immunosupresseur destiné à inhiber les réactions du système immunitaire), la clopidogrel (prévention des complications thrombotiques telles que crise cardiaque ou accident vasculaire cérébral). Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'alerte d'une hypoglycémie. De même, l'alcool peut modifier l'efficacité de Repaglinide Zentiva. Veuillez informer votre médecin si vous prenez l'un des médicaments cités: selon le cas, il procédera éventuellement à une adaptation de la dose et surveillera la glycémie de plus près. Vous ne devez pas utiliser Repaglinide Zentiva si vous prenez du gemfibrozil, car l'effet de ce dernier peut considérablement renforcer et prolonger l'effet de Repaglinide Zentiva (voir également sous «Quand Repaglinide Zentiva ne doit-il pas être utilisé?»).

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans. Par conséquent, ce type de traitement n'est pas recommandé chez ces patients.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

-vous souffrez d'une autre maladie,

-vous êtes allergique,

-vous prenez d'autres médicaments (même en auto-médication)!

Repaglinide Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Repaglinide Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou en période d'allaitement. Si vous suspectez une grossesse ou prévoyez de tomber enceinte, adressez-vous à votre médecin. Pendant la grossesse, de l'insuline est prescrite pour traiter le diabète.

Comment utiliser Repaglinide Zentiva?

Il est important de respecter scrupuleusement la posologie prescrite par votre médecin. N'augmentez ou ne réduisez en aucun cas de votre propre chef la posologie que votre médecin vous a indiquée.

Repaglinide Zentiva est pris avant chaque repas principal. Avalez les comprimés avec un verre d'eau. La posologie initiale, déterminée par votre médecin, est généralement de 0,5 mg avant chaque repas principal. Votre médecin peut décider, au cours du traitement, d'augmenter la posologie jusqu'à 4 mg avant chaque repas principal. La dose quotidienne maximale recommandée est de 12 mg. Repaglinide Zentiva peut également être prescrit par votre médecin en même temps que la metformine, la pioglitazone ou une injection d'insuline le soir. Si vous oubliez de prendre un comprimé avant un repas, prenez simplement la dose normale au repas suivant. Ne doublez en aucun cas la dose. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Repaglinide Zentiva peut-il provoquer?

Effets indésirables rapportés fréquemment

·Hypoglycémie. Le risque d'une hypoglycémie peut augmenter si vous prenez/utilisez d'autres médicaments.

Comme c'est le cas pour d'autres antidiabétiques oraux, Repaglinide Zentiva peut dans de rares cas entraîner une hypoglycémie, qui se manifeste par des céphalées, des vertiges, de la fatigue, des palpitations, une irritabilité et des tremblements, des nausées, des sueurs froides ou une faim intense. Si ces symptômes apparaissaient, vous devez prendre immédiatement du sucre, du sucre de raisin ou une boisson sucrée, puis un aliment riche en hydrates de carbone (pain/fruit etc.). Ensuite, reposez-vous. Si votre état s'aggrave, avisez-en immédiatement votre médecin ou les urgences de l'hôpital le plus proche. Si une hypoglycémie n'est pas traitée immédiatement, les conséquences peuvent être graves et entraîner des troubles du langage et de la vision, des paralysies, des troubles de la sensibilité, une perte de connaissance et d'autres symptômes sévères.

·Douleurs abdominales

·Diarrhée.

Effets secondaires rapportés rarement

·Affections cardiovasculaires aiguës (p.ex. infarctus du myocarde)

Effets indésirables rapportés très rarement

·Allergies. Des symptômes comme des gonflements, une dyspnée, des palpitations cardiaques, des vertiges et des accès de transpiration peuvent être des signes d'une réaction anaphylactique. Consultez immédiatement un médecin.

·Vomissements

·Constipation

·Troubles visuels

·Affections hépatiques sévères, troubles hépatiques fonctionnels, taux sanguins d'enzymes hépatiques élevés

Fréquence inconnue

·Réactions d'hypersensibilité (p.ex. éruption, démangeaisons cutanées, rougeurs cutanées, gonflements de la peau).

·Malaise (nausées).

Surtout lorsque Repaglinide Zentiva est pris en même temps que la pioglitazone, une prise de poids peut apparaître.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.».

Conservez Repaglinide Zentiva à température ambiante (15–25 °C). Conserver dans l'emballage d'origine. Tenir hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Repaglinide Zentiva?

Repaglinide Zentiva contient le principe actif répaglinide ainsi que des excipients. Repaglinide Zentiva est disponible sous forme de comprimés à 0,5 mg, 1,0 mg et 2,0 mg.

Numéro d’autorisation

61 234 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Repaglinide Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

90 comprimés blancs à 0,5 mg.

90 comprimés jaunes à 1,0 mg.

90 comprimés rouges à 2,0 mg.

Titulaire de l’autorisation

Rivopharm SA, Centro Insema, 6928, Manno, Suisse.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2015 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos’è Repaglinide Zentiva  e quando si usa?

Repaglinide Zentiva é un antidiabetico orale a base di repaglinide, un principio attivo che induce la diminuzione della glicemia troppo elevata nel diabete di tipo 2. II diabete di tipo 2 é una malattia in cui il pancreas non produce sufficiente insulina per la regolazione del livello glicemico. Repaglinide Zentiva stimola la produzione di insulina nel pancreas durante i pasti e contribuisce pertanto al controllo del diabete. Il trattamento con Repaglinide Zentiva deve essere accompagnato da un regime alimentare controllato, da un'eventuale perdita di peso e da un'adeguata attività fisica.

Il trattamento con Repaglinide Zentiva deve essere iniziato unicamente nei casi in cui l'osservanza di un regime alimentare, la perdita di peso e l'attività fisica da soli non consentono un sufficiente controllo dei valori glicemici.

Repaglinide Zentiva può essere somministrato anche in combinazione con i medicamenti ipoglicemizzanti: metformina, rosiglitazone, pioglitazone oppure insulina.

Repaglinide Zentiva deve essere assunto esclusivamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Una buona regolazione della glicemia non dipende unicamente dal trattamento medicamentoso, bensì in modo determinante pure dall'osservanza del regime alimentare, dalla perdita di peso e da un'adeguata attività fisica. È pertanto indispensabile seguire le istruzioni del proprio medico o del consulente per il diabete.

Durante il trattamento è necessario controllare regolarmente i valori del glucosio nel sangue e nelle urine.

Quando non si può usare Repaglinide Zentiva e quando il suo uso richiede prudenza?

Repaglinide Zentiva non deve essere utilizzato:

·in caso di ipersensibilità conosciuta al principio attivo repaglinide oppure a una delle sostanze ausiliarie di Repaglinide Zentiva;

·in caso di diabete di tipo 1

·in caso di chetoacidosi diabetica (con o senza coma)

·in caso di gravidanza o in caso di pianificazione di una gravidanza

·durante il periodo di allattamento

·nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni

·in presenza di gravi malattie epatiche

Inoltre, Repaglinide Zentiva non deve essere assunto in concomitanza con gemfibrozil, un medicamento che riduce il livello di colesterolo nel sangue.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Repaglinide Zentiva?

Come altri antidiabetici orali, Repaglinide Zentiva può causare un'ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia aumenta se Repaglinide Zentiva viene assunto in concomitanza con altri medicamenti ipoglicemizzanti.

Presti attenzione ai segnali di alterazioni indesiderate del livello glicemico.

Glicemia troppo alta (iperglicemia)

i segnali d'allarme insorgono lentamente: marcata sensazione di sete, secchezza della bocca, frequente necessità di urinare e pelle secca. In presenza di questi sintomi, informi il medico affinché possa adeguare il regime alimentare o il dosaggio delle compresse.

Glicemia troppo bassa (ipoglicemia):

tra gli altri, forte senso  di fame, nausea, vomito, sudorazione, tremolio, agitazione, irritabilità, mal di testa, disturbi del sonno, confusione, vertigini, palpitazioni. Questi stati si risolvono spesso rapidamente con l'assunzione di zucchero (p.es. 2-4 zollette di zucchero, succhi di frutta dolci o tè zuccherato). Tenga presente che gli edulcoranti artificiali sono inefficaci.

Il mancato trattamento di un'ipoglicemia può, a causa dell'estrema riduzione dello zucchero nel sangue, portare alla comparsa di disturbi del linguaggio e della vista, di paresi o di disturbi della sensibilità, nonché causare la perdita di conoscenza. Se i sintomi di un'ipoglicemia non scompaiono si rivolga immediatamente al medico.

Questo medicamento o un'errata regolazione del livello glicemico possono ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Prima di mettersi alla guida di veicoli o di utilizzare macchine dovrebbe adottare misure precauzionali per evitare l'insorgere di un'ipoglicemia. In particolare se nel suo caso i segnali premonitori di un'ipoglicemia sono lievi o non si manifestano del tutto oppure se l'ipoglicemia insorge con frequenza. In questi casi dovrebbe considerare l'eventualità di rinunciare alla guida di veicoli o all'utilizzo di macchine.

Prima dell'assunzione di Repaglinide Zentiva informi il medico se soffre di malattie epatiche o renali se sta per essere sottoposto a un importante intervento chirurgico o se di recente ha avuto malattie gravi o infezioni. Il medico deciderà circa la possibilità di sottoporla al trattamento con Repaglinide Zentiva.

L'assunzione contemporanea di altri medicamenti può influire sull'azione di Repaglinide Zentiva sulla glicemia,  p. es: gemfibrozil (farmaco che riduce i lipidi nel sangue), ketoconazolo e itraconazolo (per il trattamento di micosi), gli inibitori delle monoaminoossidasi (per il trattamento della depressione e della malattia di Parkinson), i beta-bloccanti non selettivi (per il trattamento dell'ipertensione e di determinate malattie cardiache), gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori, per il trattamento dell'ipertensione e di determinate malattie cardiache), i salicilati (p.es. l'aspirina) e altri antinfiammatori non steroidei (per il trattamento di dolori e di malattie reumatiche), gli steroidi anabolizzanti (ormoni per l'aumento della massa muscolare) o i corticosteroidi (cortisone), l'octreotide (per il trattamento della crescita eccessiva e di disturbi del tratto gastrointestinale), i contraccettivi orali, i tiazidi (diuretici, per il trattamento dell'ipertensione), gli ormoni tiroidei (per il trattamento dell'ipotiroidismo) i simpaticomimetici (per esempio per il trattamento dell'asma), la claritromicina, il trimetoprim oppure la rifampicina (antibiotici), la ciclosporina (farmaco immunosoppressore che reprime le reazioni del sistema immunitario), il deferasirox (per trattare l'eccesso cronico di ferro), clopidogrel (per la prevenzione di eventi trombotici, quali un attacco di cuore o ictus). I beta-bloccanti possono anche mascherare i segnali premonitori di un'ipoglicemia. Inoltre, anche l'alcool può influire sull'azione di Repaglinide Zentiva. Informi il medico se assume uno dei suddetti medicamenti; a seconda del caso il medico adeguerà il dosaggio e controllerà più strettamente la glicemia. Repaglinide Zentiva non deve essere assunto in concomitanza con gemfibrozil, in quanto quest'ultimo può potenziare e prolungare considerevolmente l'azione di Repaglinide Zentiva (vedi anche «Quando non si può usare Repaglinide Zentiva?»). Poiché finora non sono stati condotti studi in pazienti maggiori di 75 anni, la terapia con Repaglinide Zentiva non è indicata in questa fascia d'età.

Informi il medico o il farmacista se

-soffre di altre malattie;

-soffre di allergie o

-assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Si può usare Repaglinide Zentiva durante la gravidanza o l’allattamento?

Repaglinide Zentiva non deve essere assunto durante la gravidanza o l'allattamento. Se sospetta di essere incinta o sta pianificando una gravidanza chieda consiglio al medico. Durante la gravidanza il diabete viene trattato con insulina.

Come usare Repaglinide Zentiva?

È importante che l'assunzione di Repaglinide Zentiva avvenga esattamente secondo le prescrizioni del medico. In nessun caso aumenti o riduca di sua iniziativa la dose prescritta dal medico.

Repaglinide Zentiva viene assunto prima di ogni pasto principale. Assuma le compresse con un bicchiere d'acqua. Il medico stabilirà la dose iniziale, che di norma é di 0,5 mg, da assumere prima di ogni pasto principale. La dose può essere aumentata dal medico nel corso del trattamento fino a 4 mg prima di ogni pasto principale. La dose massima giornaliera raccomandata é di 12 mg.

Repaglinide Zentiva può essere prescritto dal medico anche in combinazione con metformina, pioglitazone oppure con un'iniezione serale di insulina.

Se dimentica di assumere una compressa prima di un pasto, al successivo pasto principale assuma semplicemente la normale dose prescritta; in nessun caso raddoppi la dose al pasto successivo.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole  o  troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Repaglinide Zentiva?

Effetti collaterali frequenti

·Ipoglicemia. Il rischio di subire un'ipoglicemia può aumentare in caso di utilizzo o assunzione concomitante di altri medicamenti.

Come altri antidiabetici orali, Repaglinide Zentiva può causare eventi ipoglicemici, caratterizzati dai seguenti sintomi: mal di testa, vertigini, stanchezza, palpitazioni, irrequietezza e tremolio, nausea, sudorazione fredda o grande fame.

Se dovessero comparire questi sintomi assuma immediatamente dello zucchero o del glucosio, oppure una bevanda zuccherata e in seguito un alimento ricco di carboidrati (come pane o frutta). In seguito si riposi.

Se il suo stato dovesse peggiorare avverta immediatamente il medico o si rivolga al pronto soccorso del più vicino ospedale. Il mancato trattamento tempestivo dell'ipoglicemia può comportare gravi conseguenze e causare disturbi del linguaggio e della vista, fenomeni di paresi, disturbi della sensibilità, perdita di conoscenza e altri disturbi gravi.

·Dolori addominali.

·Diarrea.

Effetti collaterali rari

• Malattie cardiocircolatorie acute (p.es. infarto miocardico)

Effetti collaterali molto rari

·Allergie. Sintomi come gonfiori, mancanza di respiro, palpitazioni, vertigini e accessi di sudorazione possono indicare una reazione anafilattica. Si rivolga immediatamente al medico.

·Vomito.

·Costipazione.

·Disturbi della vista.

·Gravi disturbi del fegato, della funzione epatica, aumento dei valori degli enzimi del fegato nel sangue.

Frequenza non nota

·Reazioni di ipersensibilità (p.es. eruzione cutanea, prurito, arrossamento cutaneo, gonfiore della pelle).

·Malessere (nausea).

In particolare in caso di combinazione di Repaglinide Zentiva con pioglitazone si può assistere a un aumento di peso.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp.» sulla confezione. Repaglinide Zentiva deve essere conservato in un luogo asciutto a temperatura ambiente (15-25 °C), nella confezione originale.

Tenere Repaglinide Zentiva lontano dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Repaglinide Zentiva?

Repaglinide Zentiva contiene repaglinide quale principio attivo e sostanze ausiliarie.

È disponibile in compresse da 0.5 mg, 1.0 mg e 2.0 mg.

Numero dell’omologazione

61234 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Repaglinide Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

Repaglinide Zentiva é disponibile in farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

90 compresse bianche da 0.5 mg

90 compresse gialle da 1.0 mg

90 compresse rosse da 2.0 mg

Titolare dell’omologazione

Rivopharm SA, Centro Insema, 6928, Manno, Svizzera.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel Agosto 2015 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Repaglinide.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Repaglinide Zentiva 0,5 mg: Weisse Tabletten zu 0,5 mg Repaglinide.

Repaglinide Zentiva 1,0 mg: Gelbe Tabletten zu 1,0 mg Repaglinide.

aRepaglinide Zentiva 2,0 mg: Rote Tabletten zu 2,0 mg Repaglinide.

Die Repaglinide-Tabletten sind rund.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Repaglinide Zentiva (Repaglinide) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät, körperliche Bewegung und Gewichtsreduktion allein nicht ausreichend gesenkt werden kann.

Repaglinide kann in Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion eingenommen werden, falls der Blutzuckerspiegel durch eine Monotherapie nicht zufriedenstellend kontrolliert wird.

Eine Kombinationstherapie mit Repaglinide und Insulin ist bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes angezeigt, bei denen Sulfonylharnstoffe bzw. Repaglinide allein nicht für eine ausreichende Blutzuckereinstellung sorgen.

Die Therapie sollte als Ergänzung zu Diät und körperlicher Bewegung durchgeführt werden.

Dosierung/Anwendung

Repaglinide sollte vor jeder Hauptmahlzeit verabreicht werden. Die Einnahme erfolgt normalerweise innerhalb von 15 Minuten vor der Mahlzeit, aber der Einnahmezeitpunkt kann von unmittelbar vor der Mahlzeit bis 30 Minuten vor der Mahlzeit (d.h. präprandial bei 2,3, oder 4 Mahlzeiten am Tag) variieren. Patienten, die eine Mahlzeit auslassen (oder eine zusätzliche Mahlzeit einnehmen) müssen angewiesen werden, zu dieser Mahlzeit die Tabletteneinnahme auszulassen bzw. eine zusätzliche Dosis einzunehmen.

Die Dosis von Repaglinide wird individuell eingestellt, um die Blutzuckereinstellung zu optimieren. Neben der laufenden Selbstkontrolle von Blut- und/oder Harnzuckerspiegel durch den Patienten müssen dessen Nüchternblutzuckerwerte und der Anteil des glykosylierten Hämoglobins regelmässig vom Arzt überprüft werden, um die wirksame Mindestdosis für den Patienten zu bestimmen. Eine regelmässige Kontrolle ist notwendig, da nur so eine ungenügende Blutzuckersenkung bei der empfohlenen Höchstdosis (d.h. Primärversagen) bzw. das Ausbleiben einer zufriedenstellenden Reaktion nach anfänglicher Wirksamkeit (d.h. Sekundärversagen) festgestellt werden kann.

Anfangsdosis: Die zu verabreichende Dosis wird vom Arzt entsprechend des Bedarfs des Patienten festgelegt. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0.5 mg vor jeder Hauptmahlzeit. Der Zeitraum zur Dosiserhöhung bei unbefriedigend eingestelltem Nüchternblutzucker sollte mindestens ein bis zwei Wochen betragen.

Erhaltungsdosis: Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 4 mg vor jeder Hauptmahlzeit. Die maximale Tagesdosis soll 12 mg nicht überschreiten. In den klinischen Studien wurde eine befriedigende Blutzuckerkontrolle meist im Bereich von 1.5-3.0 mg/Tag erreicht.

Anwendung bei Patienten, die andere orale Antidiabetika erhalten

Patienten können direkt von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Repaglinide umgestellt werden. Es besteht keine Äquivalenzdosis zwischen Repaglinide und anderen oralen Antidiabetika. Die erforderliche Dosis ist ebenso wie bei Nicht-Vorbehandelten durch individuelle Titration festzulegen. Die empfohlene maximale Anfangsdosis für Patienten, die auf Repaglinide umgestellt werden, beträgt 1 mg vor den Hauptmahlzeiten.

Bei Behandlung in Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion beträgt die Anfangsdosis von Repaglinide 0.5 mg vor den Hauptmahlzeiten. Die Dosiserhöhung erfolgt wie bei der Monotherapie gemäss der Blutzuckerreaktion. Die Metformindosis kann beibehalten werden. Die Dosis des Thiazolidindions ist nach den Blutzuckerwerten zu titrieren. Die Hypoglykämieinzidenz ist bei der Kombination höher. Zu Beginn ist deshalb eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckerwerte angeraten.

Kombinationstherapie mit Repaglinide und Insulin

Bei Umstellung von Repaglinide-Monotherapie auf die Kombination mit Insulin ist die bisherige Repaglinide-Dosis mit einer abendlichen Injektion von Verzögerungsinsulin zu kombinieren. Die Insulin-Dosis ist nach Bedarf einzustellen (gemäss Änderungen des Blutzucker- und HbA1c-Spiegels). Eventuell kann auch die Repaglinide-Dosis niedriger gewählt werden. Bei Umstellung von Sulfonylharnstoffen ist mit einer Repaglinide-Dosis von 1 mg/Einzeldosis zu beginnen. Erfahrungen mit Insulin aus klinischen Studien beschränken sich auf eine abendliche Gabe von maximal 28 IE Verzögerungsinsulin.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Repaglinide wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Weniger als 8% einer Repaglinide-Dosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die totale Plasmaclearance von Repaglinide ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert bzw. sind die AUC und die Halbwertszeit erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Da weiterhin die Insulinsensitivität bei diabetischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein kann, sollte bei diesen Patienten mit einer tiefen Dosis begonnen und die Dosis vorsichtig gesteigert werden.

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repaglinide bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Ältere Menschen sowie Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die AUC von Repaglinide erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Studien bei Patienten über 75 Jahren oder bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Deshalb ist bei diesen Patientengruppen eine Therapie mit Repaglinide nicht zu empfehlen.

Geschwächte oder unterernährte Patienten: Bei unterernährten Patienten sollte die Anfangsdosis der Standarddosierung entsprechen, doch die Erhaltungsdosis muss sorgfältig eingestellt werden, um hypoglykämische Reaktionen zu vermeiden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Repaglinide oder einen der Hilfsstoffe in Repaglinide Zentiva. Typ-1-Diabetes, C-Peptid negativ; diabetische Ketoazidose mit oder ohne Koma; Schwangerschaft und Stillzeit; Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren; schwere Leberfunktionsstörungen; gleichzeitige Einnahme von Gemfibrozil (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Repaglinide soll nur dann verschrieben werden, wenn erhöhte Blutzuckerwerte und auftretende Symptome des Diabetes mellitus trotz ausreichender Diät, Bewegung und Gewichtsreduktion nicht stabilisiert werden können.

Hypoglykämie

Repaglinide kann, wie andere Insulinsekretagoga, eine Hypoglykämie verursachen. Die Reaktionen zeigen in der Regel einen leichten Verlauf und sind durch die Einnahme von Kohlenhydraten problemlos zu behandeln. In schweren Fällen, die die Hilfe Dritter erfordern, kann eine Glukoseinfusion erforderlich sein. Das Auftreten solcher Reaktionen ist – wie bei jeder Diabetesbehandlung – abhängig von individuellen Faktoren wie Essgewohnheiten, Dosierung, Bewegung und Stress.

Auch Interaktionen mit anderen Arzneimitteln können das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe «Interaktionen»). Es wurde über Fälle von Hypoglykämien berichtet, bei Patienten, die gleichzeitig mit Repaglinide und Metformin oder Thiazolidindionen behandelt wurden.

Bei Arzneimittelkombinationen mit Repaglinide, die das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen, muss der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden.

Kombination mit Insulinsekretagoga oder Insulin

Die Kombinationsbehandlung mit Insulinsekretagoga oder mit Insulin führt zu einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung kardialer Risikopatienten. Insbesondere bei Kombination mit Insulin ist zu berücksichtigen, dass kardiale Stressfaktoren infolge der Hypoglykämien erhöht sind.

In einer 1-Jahres-Vergleichsstudie war die Inzidenz für solche Ereignisse bei Behandlung mit Repaglinde nicht grösser als 1%, ausser für Angina pectoris (1.8%). Die Gesamtinzidenz für kardiovaskuläre Ereignisse (Hypertonie, abnormes EKG, Myokardinfarkt, Arrhythmien und Palpitation) war <1% und unterschied sich nicht zwischen Repaglinide und den Vergleichssubstanzen. In kontrollierten 1-Jahres-Studien beobachtete man keine im Vergleich zu anderen oralen Antidiabetika erhöhte Inzidenz an schweren kardiovaskulären Nebenwirkungen und Mortalitätsrate.

In einer epidemiologischen Studie wurde in der Repaglinide-Gruppe eine höhere Inzidenz eines akuten Koronarsyndroms beobachtet. Ein Kausalzusammenhang mit der Repaglinide-Behandlung ist allerdings nicht gesichert.

Die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika nimmt bei zahlreichen Patienten im Laufe der Zeit ab. Der Grund dafür kann ein Fortschreiten des Diabetes oder ein vermindertes Ansprechen auf das Arzneimittel sein. Dieses Phänomen ist als Sekundärversagen bekannt, im Gegensatz zu einem Primärversagen der Therapie, bei dem das Arzneimittel schon bei Therapiebeginn nicht wirksam ist. Bevor die Diagnose eines Sekundärversagens in Erwägung gezogen wird, sollte die Dosiseinstellung, die Einhaltung der Diät und die körperliche Bewegung beim Patienten überprüft werden.

Repaglinide wirkt über spezifische Bindungsstellen mit einer kurzen Wirkung auf die Betazellen. Eine Wirkung von Repaglinide bei Sekundärversagen anderer Insulinsekretagoga wurde in klinischen Studien nicht belegt.

Insbesondere in der Kombination mit Thiazolidindionen kam es zu einer Gewichtszunahme. Diese war höher als bei Monotherapie mit dem Thiazolidindion. Diese Information basiert auf einer 24-wöchigen Studie. Das Körpergewicht sollte deshalb regelmässig überwacht werden.

Studien zur Kombinationstherapie mit anderen Insulinsekretagoga und Acarbose wurden nicht durchgeführt.

Stressfaktoren wie Fieber, Trauma, Infektionen oder Operationen können bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika behandelt werden, zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung führen und es kann notwendig sein, die Behandlung mit Repaglinide zu unterbrechen und vorübergehend Insulin zu verabreichen.

Interaktionen

Der Repaglinide Metabolismus wird von einer Reihe von Arzneimitteln beeinflusst. Mögliche Interaktionen sind deshalb vom Arzt zu beachten.

Der Metabolismus und damit die Clearance von Repaglinide kann durch CYP3A4- und CYP2C8 Inhibitoren und Induktoren verändert werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn beide Inhibitoren von CYP2C8 und CYP3A4 gleichzeitig zusammen mit Repaglinide verabreicht werden.

Basierend auf in vitro Daten scheint Repaglinide ein Substrat für die aktive hepatische Aufnahme zu sein (Transportprotein für organische Anionen OATP1B1). Arzneimittel, die OATP1B1 inhibieren, können ebenso das Potential haben, die Plasmakonzentration von Repaglinide zu erhöhen, wie es für Ciclosporin gezeigt wurde.

Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide verstärken und/oder verlängern: Gemfibrozil, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Trimethoprim, Ciclosporin, Deferasirox, Clopidogrel, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), nichtselektive Betarezeptorenblocker, Angiotensin Converting Enzym (ACE)-Hemmer, Salizylate, NSAIDS, Octreotid, Alkohol und Anabolika (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Kombination von Repaglinide (Einzeldosis von 0.25 mg) mit Gemfibrozil (zweimal täglich 600 mg), einem Inhibitor von CYP2C8 kam es bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der AUC von Repaglinide um das 8,1-fache und von C_max um das 2,4-fache. Die Repaglinidekonzentration im Plasma war nach 7 Stunden durch Gemfibrozil um das 26.8-fache erhöht. Die Halbwertszeit verlängert sich von 1.3 Stunden auf 3.7 Stunden. Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil und Repaglinide ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim (160 mg zweimal täglich), einem moderaten CYP2C8-Inhibitor, und Repaglinide (eine Einzeldosis von 0.25 mg) resultierte in einer Erhöhung der Repaglinide-AUC, von C_max und t_½(1.6-fach, 1.4-fach bzw. 1.2-fach) ohne statistisch signifikante Wirkungen auf die Blutzuckerspiegel bei subtherapeutischer Repaglinide-Dosierung. Dosierungen höher als 0.25 mg Repaglinide und 320 mg Trimethoprim sollten nur mit gründlicher Überwachung des Blutzuckers sowie der klinischen Parameter erfolgen.

Rifampicin, ein potenter Induktor von CYP3A4, aber auch von CYP2C8, wirkt sowohl als Induktor als auch Inhibitor auf den Metabolismus von Repaglinide. Sieben Tage Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg), gefolgt von gleichzeitiger Gabe von Repaglinide (eine Einzeldosis von 4 mg) am siebten Tag resultierte in einer 50% niedrigeren AUC (Effekt einer Kombination aus Induktion und Inhibition). Wenn Repaglinide 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis gegeben wurde, war eine Reduktion der Repaglinide-AUC um 80% zu beobachten (Effekt der Induktion alleine).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin und Repaglinide sollte die Blutzuckerkonzentration bis zu 2 Wochen nach Absetzen von Rifampicin sorgfältig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass andere Induktoren, wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut, einen ähnlichen Effekt haben können.

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ketoconazol erhöhte die AUC von Repaglinide sowie C_max um das 1.2-fache.

Die gleichzeitige Gabe von 100 mg Itraconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC um das 1.4-fache.

Die gleichzeitige Gabe von 250 mg Clarithromycin erhöhte die AUC von Repaglinide leicht um das 1.4- und C_maxum das 1.7-fache.

In einer Studie, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurde, erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Repaglinide (eine Einzeldosis von 0.25 mg) und Ciclosporin (Mehrfachdosierung von 100 mg) die Repaglinide-AUC und C_max etwa 2.5-fach bzw. 1.8-fach. Da die Wechselwirkung bei Dosierungen von mehr als 0.25 mg Repaglinide nicht untersucht wurde, muss die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit Repaglinide vermieden werden. Wenn die Kombination erforderlich erscheint, muss eine gründliche Überwachung des Blutzuckers sowie der klinischen Parameter durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox (30 mg/kg/Tag, 4 Tage), einem mittelgradigen Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A4, und Repaglinide (Einzeldosis, 0,5 mg) zu einer 2,3-fachen (90% KI [2,03-2,63]) Erhöhung der systemischen Repaglinide-Exposition (AUC) gegenüber der Kontrollgruppe, einem 1,6-fachen (90% KI [1,42-1,84]) Anstieg von C_max und einem kleinen, signifikanten Abfall der Blutzuckerwerte. Da die Wechselwirkung mit Dosierungen über 0,5 mg Repaglinide nicht ermittelt wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Repaglinide vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung erforderlich erscheint, sind eine gründliche klinische Überwachung sowie eine gründliche Überwachung der Blutzuckerwerte durchzuführen.

In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel (300 mg am Tag 1, und 75 mg täglich an 2 aufeinderfolgenden Tagen), einem Inhibitor von CYP2C8, und Repaglinide (Einzeldosis von 0.25 mg am Tag 1 und 3) zu einer 5.1-fachen beziehungsweise 3.9-fachen Erhöhung der systemischen Repaglinide-Exposition (AUC_0-∞) und einem geringen aber signifikanten Abfall der Blutzuckerwerte.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin, Nifedipin, Estrogen oder Simvastatin, alles Substrate von CYP3A4, mit Repaglinide verändern die pharmakokinetischen Parameter von Repaglinide nicht signifikant.

Die folgenden Substanzen können die hypoglykämische Wirkung von Repaglinide vermindern:Orale Kontrazeptiva, Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin, Thiazide, Kortikoide, Danazol, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika.

Falls Repaglinide zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen wird, die wie Repaglinide hauptsächlich über die Galle ausgeschieden werden, sollten ebenfalls Interaktionen in Erwägung gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit diversen Arzneimitteln oder auch nach Absetzen von Therapien, sollten Änderungen des Blutzuckerspiegels sorgfältig überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Studien mit Repaglinide an schwangeren oder stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Die Unbedenklichkeit der Anwendung von Repaglinide in der Schwangerschaft kann deshalb nicht beurteilt werden. Repaglinide zeigte bisher keine teratogene Wirkung in Tierstudien, aber Embryotoxizität.

Im Allgemeinen wird während der Schwangerschaft eine Umstellung der Diabetes-Therapie auf Insulin empfohlen.

Repaglinide sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Es ist nicht bekannt, ob Repaglinide beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Während der Stillzeit ist Repaglinide kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollen auf das Risiko von Hypoglykämien aufmerksam gemacht werden und zu besonderer Vorsicht beim Autofahren und Bedienen von Maschinen angehalten werden. Dies ist insbesondere bei jenen Patienten wichtig, die keine oder eine reduzierte Wahrnehmung von Warnsymptomen einer Hypoglykämie haben oder bei denen häufig Hypoglykämien auftreten. In diesen Fällen ist beim Autofahren und Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind Veränderungen der Blutzuckerwerte wie z.B. Hypoglykämien. Das Auftreten solcher Reaktionen hängt von individuellen Faktoren ab, wie z.B. Ernährungsgewohnheiten, Dosierung, körperliche Aktivität und Stress.

Basierend auf Erfahrungen mit Repaglinide und anderen Antidiabetika wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet: Die Häufigkeiten sind definiert als: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen.

Generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen) oder immunologische Reaktionen wie Vasculitis.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie.

Unbekannt: Hypoglykämisches Koma (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Sehr selten: Vorübergehende Sehstörungen.

Es ist bekannt, dass schwankende Blutzuckerspiegel vorübergehende Sehstörungen verursachen können, insbesondere zu Beginn einer Therapie.

Herzerkrankungen

Selten: kardiovaskuläre Ereignisse.

Bei Typ-2-Diabetes ist das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen und Diarrhöe.

Sehr selten: Erbrechen und Obstipation.

Häufigkeit nicht bekannt: Übelkeit.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr selten: Anstieg der Leberenzymwerte, Leberfunktionsstörungen.

In sehr seltenen Fällen wurden schwerwiegende Leberfunktionsstörungen beobachtet, es wurde aber kein kausaler Zusammenhang mit Repaglinide gezeigt. In einzelnen Fällen wurde während einer Behandlung mit Repaglinide ein Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Die meisten Fälle waren leicht und vorübergehend. Sehr wenige Patienten mussten die Therapie aufgrund eines Anstiegs der Leberenzymwerte absetzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautrötung, Jucken, Ausschlag und Urtikaria.

Kreuzallergien mit Sulfonylharnstoffen sind aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur der beiden Substanzen nicht zu erwarten.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Senkung des Blutzuckerspiegels und hypoglykämischen Symptomen führen, wie Schwindel, Schweissausbrüche, Zittern, Kopfschmerzen usw. Falls derartige Beschwerden auftreten, müssen entsprechende Massnahmen zur Erhöhung des Blutzuckerspiegels getroffen werden, beispielsweise durch Einnahme von Kohlenhydraten. Eine schwerwiegende Hypoglykämie mit Krampfanfällen, Ohnmacht oder Koma muss mit i.v. Gabe von Glukose behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BX02

Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Repaglinide ist ein orales Insulinsekretagogum. Repaglinide senkt unmittelbar den Blutzuckerspiegel durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus dem Pankreas. Voraussetzung dazu ist eine noch vorhandene endogene Insulinproduktion.

Repaglinide schliesst, wie die Sulfonylharnstoff aber über unterschiedliche Bindungsstellen, die ATP-abhängigen Kaliumkanäle der Betazellmembran. Dies führt zu einer Depolarisation der Betazellmembran und damit zu einer Öffnung der Kalziumkanäle. Der hieraus resultierende erhöhte Kalziumeinstrom induziert die Insulinsekretion aus der Betazelle.

Nach oraler Verabreichung von Repaglinide erfolgte die insulinotrope Reaktion auf die Einnahme einer Mahlzeit bei Typ-2-Diabetikern innerhalb von 30 Minuten, woraus eine blutzuckersenkende Wirkung über die gesamte Mahlzeit resultierte. Die erhöhten Insulinspiegel normalisierten sich nach Einnahme der Mahlzeit. Die Plasmaspiegel von Repaglinide nahmen sehr schnell ab, und niedrige Wirkstoffkonzentrationen wurden vier Stunden nach Einnahme im Plasma bei Typ-2-Diabetikern festgestellt.

Nach Gabe von Dosen zwischen 0.5 mg und 4 mg Repaglinide wurde bei Typ-2-Diabetikern eine dosisabhängige Blutzuckersenkung nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Repaglinide wird aus dem Verdauungstrakt schnell absorbiert. Dies führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmakonzentration des Arzneimittels. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erreicht und sinkt danach aufgrund der kurzen Halbwertszeit schnell wieder ab, so dass Repaglinide nach 4-6 Stunden vollständig eliminiert ist.

Bei der Verabreichung von Repaglinde 0, 15 oder 30 Minuten vor einer Mahlzeit oder während des Fastens wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Repaglinide beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Repaglinide beträgt 63%.

Distribution

Repaglinide besitzt ein geringes Verteilungsvolumen von 30 l (stimmt mit der Verteilung in die intrazelluläre Flüssigkeit überein) und weist eine sehr hohe Plasmaproteinbindung (über 98%) auf.

In klinischen Studien wurde eine hohe interindividuelle Variabilität (60%) der Repaglinidekonzentrationen beobachtet. Die intraindividuelle Variabilität ist gering bis mittel (35%).

Metabolismus

Repaglinide wird in der Leber vollständig durch oxidative Ringöffnung, Hydroxylierung, Desalkylierung und Glucuronidierung zu verschiedenen Metaboliten abgebaut. Die oxidative Biotransformation wird durch CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Die Hauptmetaboliten sind inaktiv.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit (t_½) beträgt ca. 1 Stunde. Repaglinide und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Galle ausgeschieden. Weniger als 1% des verabreichten Arzneimittels konnte in den Faeces als unveränderte Substanz nachgewiesen werden. Ein geringfügiger Anteil (weniger als 8%) der verabreichten Dosis ist im Urin nachweisbar, vornehmlich als Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Repaglinidekonzentration ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei älteren Typ-2-Diabetespatienten erhöht: Die AUC (± SD) beträgt bei gesunden Probanden nach einer Einzeldosis von 2 mg 31.4 (± 28.3) ng/ml × h und bei älteren Typ-2-Diabetespatienten 117.9 (± 83.8) ng/ml × h. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz beträgt die AUC bei einer Einzeldosis von 4 mg 304.9 (± 228.0) ng/ml × h; damit ist die AUC deutlich höher als bei Gesunden.

Die Behandlung mit Repaglinide (3× 2 mg pro Tag) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance: 20-39 ml/min) während 5 Tagen resultierte in einer signifikanten Verdoppelung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Daten bei sehr schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <20 ml/min) sind limitiert.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten mit konventionellen Studien der Sicherheitspharmakologie, der Toxizität bei Mehrfachdosierungen, der Genotoxizität und der Kanzerogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

Bei Rattenfoeten und -neugeborenen wurde eine abnorme Entwicklung der Extremitäten bei hoher Dosis im letzten Stadium der Schwangerschaft und während der Stillzeit beobachtet. Repaglinide wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Repaglinide Zentiva darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Repaglinide Zentiva ist in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern.

Zulassungsnummer

61234 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Rivopharm SA, Centro Insema, 6928 Manno, Schweiz.

Stand der Information

August 2015.

OEMéd

Composition

Principe actif: répaglinide.

Excipients: excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Repaglinide Zentiva 0,5 mg: Comprimés blancs à 0,5 mg de répaglinide. Repaglinide Zentiva 1,0 mg: Comprimés jaunes à 1,0 mg de répaglinide. Repaglinide Zentiva 2,0 mg: Comprimés rouges à 2,0 mg de répaglinide. Les comprimés de répaglinide sont ronds.

Indications/Possibilités d’emploi

Repaglinide Zentiva (répaglinide) est indiqué dans le traitement d'adultes atteints du diabète de type 2, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la perte de poids seuls ne suffisent pas à provoquer une baisse satisfaisante de la glycémie.

Le répaglinide peut être employé en association avec la metformine ou une thiazolidindione lorsqu'une monothérapie ne suffit pas à assurer une régulation satisfaisante de la glycémie.

Un traitement combiné au répaglinide et à l'insuline est indiqué chez les adultes atteints du diabète de type 2 chez lesquels les sulfonylurées ou le répaglinide seuls ne suffisent pas à obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.

Le traitement doit être mené à titre de complément au régime alimentaire et à l'activité physique.

Posologie/Mode d’emploi

Le répaglinide doit être administré avant chaque repas principal. La prise se fait normalement en l'espace de 15 minutes avant le repas, mais le moment de la prise peut se situer juste avant le repas jusqu'à 30 minutes avant le repas (soit en préprandial lors de 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui omettent un repas (ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent omettre la prise du comprimé ou prendre une dose supplémentaire pour ce repas.

Le répaglinide est titré individuellement afin d'optimaliser la glycémie. Outre les autocontrôles usuels du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, la glycémie à jeun et la fraction d'hémoglobine glycosylée doivent également faire l'objet de contrôles réguliers chez le médecin, afin de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Des contrôles réguliers sont nécessaires, car eux seuls permettent de détecter une baisse insuffisante de la glycémie avec la dose recommandée maximale (échec primaire) ou l'absence de réaction satisfaisante après un effet initial (échec secondaire).

Dose initiale: La dose à administrer est déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient. La dose initiale recommandée est de 0,5 mg avant les repas principaux. Le temps nécessaire à l'augmentation de la dose lorsque la glycémie à jeun est réglée de manière insatisfaisante devrait se monter au moins à une ou deux semaines.

Dose d'entretien: La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg avant les repas principaux. La dose journalière maximale ne devrait pas excéder 12 mg. Dans le cadre des études cliniques, un contrôle satisfaisant de la glycémie a généralement été obtenu avec des doses allant de 1,5 à 3,0 mg/jour.

Emploi chez les patients recevant d'autres antidiabétiques oraux

Les patients peuvent passer directement d'un autre antidiabétique oral au répaglinide. Il n'existe pas d'équivalence des doses entre le répaglinide et d'autres antidiabétiques oraux. La dose nécessaire doit être déterminée par titration individuelle, de la même manière que chez les patients n'ayant pas reçu d'autre traitement antidiabétique. La dose initiale maximale recommandée pour les patients passant au répaglinide est de 1 mg avant les repas principaux.

Lors d'un traitement en association avec la metformine ou une thiazolidindione, la dose initiale de répaglinide se monte à 0,5 mg avant les repas principaux. L'augmentation de la dose se fait comme lors de la monothérapie en fonction de la réaction glycémique. La dose de metformine peut être maintenue. La dose de la thiazolidindione doit être titrée en fonction des valeurs de la glycémie. L'incidence des hypoglycémies était plus élevée pour les associations. Par conséquent, un contrôle attentif de la glycémie est recommandé au début du traitement.

Traitement combiné au répaglinide et à l'insuline

Lors du passage d'une monothérapie avec le répaglinide à l'association avec l'insuline, la dose de répaglinide employée jusqu'alors doit être associée à une injection le soir d'insuline retard. La dose d'insuline doit être réglée en fonction des besoins (selon les modifications du taux de glycémie et de l'HbA1c). Il est éventuellement également possible de choisir une dose plus faible de répaglinide. Lorsque le répaglinide remplace un traitement de sulfonylurées, il faut commencer avec une dose de répaglinide de 1 mg par dose unique. Les expériences faites dans le cadre d'études cliniques sur l'emploi d'insuline se limitent à une administration de 28 UI d'insuline retard au maximum le soir.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients souffrant de maladies rénales: le répaglinide est essentiellement éliminé par voie biliaire. Moins de 8% de la dose sont éliminés par voie rénale. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la clearance plasmatique totale du médicament est réduite, ou alors l'AUC et la demi-vie augmentent (voir sous «Pharmacocinétique»). Etant donné que la sensibilité à l'insuline peut continuer à être élevée chez les patients diabétiques présentant une fonction rénale limitée, il faut commencer chez ces patients avec une dose plus faible et augmenter la dose avec prudence.

Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité du répaglinide chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées. On ne dispose d'aucune donnée à ce sujet (voir également sous «Contre-indications»).

Emploi chez les patients âgés ainsi que chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique: chez les patients âgés et chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, l'AUC du répaglinide augmente (voir sous «Pharmacocinétique»). Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans ou chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. C'est pourquoi un traitement au répaglinide n'est pas recommandé chez ce groupe de patients.

Emploi chez les patients affaiblis ou sous-alimentés: chez les patients sous-alimentés, la dose initiale doit correspondre à la dose standard, mais la détermination de la dose d'entretien requiert une prudence particulière, afin d'éviter les réactions hypoglycémiques.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au répaglinide ou à l'un des excipients de Repaglinide Zentiva; diabète de type 1, peptide C négatif; acidocétose diabétique avec ou sans coma; grossesse et allaitement, enfants et adolescents de moins de 18 ans; troubles sévères de la fonction hépatique; prise simultanée de gemfibrozil (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Le répaglinide est prescrit uniquement lorsque les hyperglycémies et les symptômes du diabète sucré ne sont pas stabilisés malgré un régime alimentaire adéquat, l'exercice physique et une perte de poids.

Hypoglycémie

Comme d'autres sécrétagogues de l'insuline, le répaglinide peut induire une hypoglycémie. Les réactions sont généralement légères et peuvent être traitées facilement par la prise d'hydrates de carbone. Dans des cas graves, nécessitant l'aide d'une tierce personne, une perfusion de glucose peut être nécessaire. L'apparition de telles réactions dépend, comme pour tout traitement du diabète, de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires, la posologie, l'exercice physique et le stress.

Aussi des interactions avec d'autres médicaments peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie (voir sous «Interactions»). Des cas d'hypoglycémie lors desquels des patients avaient été traités en même temps au répaglinide et à la metformine ou à des thiazolidinediones ont été rapportés.

Pour les combinaisons de médicaments avec le répaglinide, qui augmentent le risque d'hypoglycémie, les niveaux de glucose dans le sang doivent être étroitement surveillés.

Association avec des sécrétagogues de l'insuline ou l'insuline

Le traitement combiné à des sécrétagogues de l'insuline ou à l'insuline entraîne une hausse du risque d'hypoglycémie.

La prudence est de mise lors du traitement de patients à risque cardiaque. En particulier lors d'association avec l'insuline, il faut tenir compte du fait que les facteurs de risque cardiaque augmentent suite aux hypoglycémies.

Dans le cadre d'une étude comparative d'une année, l'incidence de tels événements lors du traitement au répaglinide ne dépassait pas 1%, sauf pour l'angine de poitrine (1,8%). L'incidence globale d'événements cardiovasculaires (hypertension artérielle, ECG anormal, infarctus du myocarde, arythmies et palpitations) était inférieure à 1% et aucune différence à ce propos n'a été notée entre le répaglinide et les substances de comparaison.Lors d'études contrôlées d'une année, aucune augmentation de l'incidence d'effets secondaires cardiovasculaires sévères ou du taux de mortalité n'a été observée par rapport à d'autres antidiabétiques oraux.

Dans le cadre d'une étude épidémiologique, une incidence accrue du syndrome coronaire aigu a été observée dans le groupe sous répaglinide. Aucun rapport de cause à effet avec le traitement au répaglinide n'a toutefois été démontré.

Chez de nombreux patients, l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux diminue au cours du temps. La raison peut être une aggravation du diabète ou une diminution de la réponse au médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, lors duquel le médicament est inefficace dès le début du traitement. Avant d'envisager le diagnostic d'échec secondaire, la dose choisie, le respect du régime alimentaire et la pratique d'une activité physique chez ces patients seront contrôlés. Le répaglinide agit par l'intermédiaire de sites de liaison spécifiques avec effet de courte durée sur les cellules bêta. Il n'existe aucune étude clinique ayant démontré que le répaglinide agit lors de défaillance secondaire d'autres sécrétagogues de l'insuline.

En particulier pour l'association avec les thiazolidindiones, une prise de poids est apparue. Celle-ci était plus élevée que lors de la monothérapie avec la thiazolidindione. Cette information repose sur une étude de 24 semaines. C'est pourquoi le poids corporel devrait être surveillé régulièrement.

Aucune étude sur le traitement d'association avec d'autres sécrétagogues de l'insuline et l'acarbose n'a été menée.

Les facteurs de stress comme la fièvre, les traumatismes, les infections ou les interventions chirurgicales peuvent provoquer, chez des patients traités aux antidiabétiques oraux, une perte du contrôle glycémique, et il peut être nécessaire d'interrompre le traitement au répaglinide et d'administrer temporairement de l'insuline.

Interactions

Le métabolisme du répaglinide est influencé par une série de médicaments. C'est pourquoi de possibles interactions doivent être prises en compte par le médecin .

Le métabolisme et par conséquent la clearance du répaglinide peuvent être modifiés par des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C8. Une prudence particulière est de mise lorsque les deux inhibiteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 sont administrés en même temps que le répaglinide.

Sur la base de données in vitro, le répaglinide semble être un substrat pour l'absorption hépatique active (protéine de transport pour les anions organiques OATP1B1). Les médicaments qui inhibent les OATP1B1 sont également susceptibles d'augmenter la concentration plasmatique du répaglinide, comme cela a été démontré pour la ciclosporine.

Les substances ci-après peuvent renforcer et/ou prolonger l'effet hypoglycémiant du répaglinide: le gemfibrozil, la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, le triméthoprime, la ciclosporine, le déférasirox, le clopidogrel, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO), les bêta-bloquants non sélectifs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), les salicylés, les AINS, l'octréotide, l'alcool et les anabolisants  (voir sous «Mises en garde et précautions»). Lors de l'association du répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de gemfibrozil (deux fois par jour 600 mg), un inhibiteur du CYP2C8, l'AUC du répaglinide a été multiplié par 8,1 et la C_max par 2,4 chez des volontaires sains. Lors de l'utilisation simultanée de gemfibrozil, la concentration de répaglinide dans le plasma sept heures après l'administration avait été multipliée par 26,8. La demi-vie passe de 1,3 heures à 3,7 heures. La prise simultanée de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»). L'administration simultanée de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) a résulté en une augmentation de l'AUC (1,6 fois), de la C_max (1,4 fois) et de la t_½ (1,2 fois) du répaglinide, sans effet statistiquement significatif sur les glycémies lors de doses sous-thérapeutiques de répaglinide. Les posologies supérieures à 0,25 mg de répaglinide et à 320 mg de triméthoprime ne devraient être administrées que sous surveillance étroite de la glycémie ainsi que des paramètres cliniques. La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 ainsi que du CYP2C8, agit aussi bien comme inducteur que comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Après sept jours de traitement préalable à la rifampicine (600 mg) et l'administration simultanée de répaglinide (une dose unique de 4 mg) au septième jour, l'AUC a diminué de 50% (effet résultant de la combinaison de l'effet inducteur et de l'effet inhibiteur). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80% de l'AUC du répaglinide a été observée (effet de l'induction seule). Lors de l'emploi simultané de rifampicine et de répaglinide, la glycémie devrait être surveillée attentivement jusqu'à deux semaines après l'arrêt de la rifampicine. Il convient de noter que d'autres inducteurs, par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis, peuvent avoir un effet semblable. Inhibiteurs du CYP3A4: L'administration simultanée de 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de l'AUC et de la C_max du répaglinide de 1,2 fois. L'administration simultanée de 100 mg d'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié l'AUC par 1,4. L'administration simultanée de 250 mg de clarithromycine a provoqué une légère hausse de l'AUC du répaglinide de 1,4 fois ainsi que de la C_max de 1,7 fois.

Au cours d'une étude réalisée avec des volontaires sains, l'administration simultanée de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (doses répétées de 100 mg) a multiplié l'AUC du répaglinide par 2,5 et la C_max par 1,8. Étant donné que les interactions sous des doses supérieures à 0,25 mg n'ont pas été examinées, l'administration simultanée de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Lorsque l'association semble nécessaire, il convient de surveiller étroitement la glycémie ainsi que les paramètres cliniques (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Dans le cadre d'une étude avec des volontaires sains, l'administration simultanée de déférasirox (30 mg/kg/jour, 4 jours), un inhibiteur de degré moyen du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide (dose unique, 0,5 mg) a entraîné une multiplication par 2,3 (90% IC [2,03-2,63]) de l'exposition systémique du répaglinide (AUC) par rapport au groupe de contrôle, une multiplication par 1.6 (90% IC [1.42-1.84]) de la C_max et une faible chute, significative, des glycémies. Étant donné que les interactions avec des doses supérieures à 0.5 mg de répaglinide n'ont pas été déterminées, l'administration simultanée de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Lorsque l'administration simultanée semble nécessaire, une surveillance étroite des paramètres cliniques et des glycémies est indiquée.

Dans une étude d'interaction menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de clopidogrel (300 mg le premier jour, puis 75 mg par jour durant deux jours consécutifs), un inhibiteur du CYP2C8, a augmenté l'exposition systémique du répaglinide (ASC0–∞) de 5,1 fois et une administration continue (dose unique de 0,25 mg le jour 1 et 3) a augmenté l'exposition systémique du répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une diminution faible mais significative des valeurs glycémiques a également été observée.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d'une hypoglycémie. L'administration de cimétidine, de nifédipine, d'estrogènes ou de simvastatine, tous des substrats du CYP3A4, en même temps que le répaglinide n'a provoqué aucune modification significative de la pharmacocinétique du répaglinide.

Les substances ci-après peuvent diminuer l'effet hypoglycémiant du répaglinide: les contraceptifs oraux, la rifampicine, les barbituriques, la carbamazépine, les thiazides, les corticoïdes, le danazol, les hormones thyroïdiennes, les sympathomimétiques. Lorsque le répaglinide est administré en même temps que d'autres médicaments qui, comme le répaglinide, sont essentiellement éliminés par voie biliaire, il convient également d'envisager la possibilité d'interactions. Lors de l'administration simultanée d'autres médicaments ainsi que lors de l'arrêt de traitements, il convient de surveiller attentivement d'éventuelles modifications de la glycémie.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude avec le répaglinide chez la femme enceinte ou qui allaite n'a été menée. Par conséquent, l'innocuité de l'emploi du répaglinide au cours de la grossesse n'a pas pu être évaluée. Dans le cadre d'études sur l'animal, le répaglinide n'a à ce jour montré aucun effet tératogène, mais une embryotoxicité. Durant la grossesse, il est généralement recommandé de remplacer le traitement antidiabétique par l'administration d'insuline. Le répaglinide ne devrait pas être utilisé durant la grossesse. On ignore si le répaglinide passe dans le lait maternel chez l'être humain. Le répaglinide est contre-indiqué en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il convient d'attirer l'attention des patients sur le risque d'hypoglycémie et de leur recommander une prudence particulière lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines. Cela est particulièrement important pour les patients qui ne ressentent pas ou pas bien les symptômes d'alarme d'une hypoglycémie ou chez lesquels les hypoglycémies sont fréquentes. Dans ces cas, une prudence particulière est de mise lors de la conduite de véhicules et de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sont des modifications des valeurs glycémiques comme les hypoglycémies. L'apparition de telles réactions dépend de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires, la dose, l'activité physique et le stress.

Sur la base d'expériences avec le répaglinide et d'autres antidiabétiques, les effets indésirables ci-après ont été observés: les fréquences sont définies comme suit: fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions allergiques.

Réactions d'hypersensibilité généralisée (p.ex. réactions anaphylactiques) ou réactions immunologiques comme la vasculite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypoglycémie

Fréquence inconnue: coma hypoglycémique (voir également sous «Mises en garde et précautions»).

Affections oculaires

Très rares: troubles oculaires passagers.

On sait que les fluctuations de la glycémie peuvent provoquer des troubles oculaires passagers, en particulier au début d'un traitement.

Affections cardiaques

Rares: événements cardiovasculaires.

Lors de diabète de type 2, le risque d'événement cardiovasculaire est augmenté (voir également sous «Mises en garde et précautions»).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales et. diarrhée

Très rares: vomissements et constipation.

Fréquence indéterminée: nausées.

Affections hépatobiliaires

Très rares: augmentation des valeurs hépatiques, troubles de la fonction hépatique.

Dans de très rares cas, des troubles sévères de la fonction hépatique ont été observés. Toutefois, aucun lien de cause à effet avec le répaglinide n'a été démontré. Dans des cas isolés, une augmentation des valeurs des enzymes hépatiques a été observée durant un traitement au répaglinide. La plupart des cas étaient légers et passagers. Un très petit nombre de patients a dû arrêter le traitement en raison d'une augmentation des valeurs des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée: réactions d'hypersensibilité comme rougeur de la peau, démangeaisons, éruptions et urticaire.

Des allergies croisées avec des sulfonylurées ne sont pas attendues en raison des différences au niveau de la structure chimique entre les deux substances.

Surdosage

Un surdosage peut se traduire par un effet hypoglycémiant marqué, accompagné de symptômes d'hypoglycémie tels que des vertiges, une transpiration, des tremblements, des maux de tête, etc. En cas de survenue de tels symptômes, des mesures adaptées doivent être prises pour corriger l'hypoglycémie, par exemple la prise d'hydrates de carbone par voie orale. Les hypoglycémies plus sévères accompagnées de convulsions, d'une perte de connaissance ou d'un coma doivent être traitées par l'administration de glucose par voie i.v.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BX02

Mécanisme d'action, pharmacodynamie

Le principe actif répaglinide est un sécrétagogue oral de l'insuline. Le répaglinide réduit immédiatement la glycémie en stimulant la libération d'insuline par le pancréas, à condition qu'il existe encore une production endogène d'insuline. Le répaglinide – comme les sulfonylurées – ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules bêta, en se liant toutefois à des sites de fixation différents. Cela provoque une dépolarisation des membranes des cellules bêta et par conséquent une ouverture des canaux calciques. L'augmentation de la quantité de calcium entrant dans la cellule provoquée ainsi induit alors une sécrétion d'insuline par les cellules bêta. Après administration de répaglinide par voie orale, la réaction insulinotrope à la prise d'un repas chez les diabétiques du type 2 se fait en l'espace de 30 minutes, ce qui résulte en un effet hypoglycémiant qui persiste pendant toute la durée du repas. Les taux d'insuline élevés reviennent à la normale après la prise du repas. Les taux plasmatiques élevés de répaglinide diminuent très rapidement, et des concentrations plasmatiques basses de principe actif ont été constatées quatre heures après la prise chez des diabétiques du type 2. Après administration de doses situées entre 0,5 mg et 4 mg de répaglinide, une diminution dose-dépendante de la glycémie a été démontrée chez des diabétiques du type 2.

Pharmacocinétique

Absorption

Le répaglinide est absorbé rapidement à partir du tractus digestif, ce qui provoque une élévation rapide des concentrations plasmatiques du médicament. La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte en l'espace d'une heure après la prise et diminue de nouveau rapidement en raison de la courte demi-vie, de sorte que le répaglinide est totalement éliminé après 4 à 6 heures. Aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique n'a été constatée, que le répaglinide ait été administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas, ou en période de jeûne. La biodisponibilité absolue moyenne du répaglinide se monte à 63%.

Distribution

Le répaglinide possède un faible volume de distribution de 30 l (correspondant à la distribution dans le liquide intracellulaire) et présente un taux de liaison aux protéines plasmatiques très élevé (supérieur à 98%). Dans le cadre d'études cliniques, les concentrations de répaglinide ont présenté une variabilité interindividuelle élevée (60%). La variabilité intraindividuelle est faible à moyenne (35%).

Métabolisme

Le répaglinide est entièrement dégradé dans le foie en divers métabolites par ouverture oxydative de l'anneau, hydroxylation, désalkylation et glucuronisation. La biotransformation oxydative est catalysée par le CYP2C8 et le CYP3A4. Les principaux métabolites sont inactifs.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique (t½) se monte à 1 heure environ. Le répaglinide et ses métabolites sont principalement éliminés par la bile. Moins de 1% du médicament administré a pu être détecté dans les fèces sous forme inchangée. Une fraction très réduite (moins de 8%) de la dose administrée est détectable dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

La concentration de répaglinide chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et chez les diabétiques du type 2 âgés est plus élevée: l'AUC (± SD) se monte, après une dose unique de 2 mg, à 31,4 (± 28,3) ng/ml × h chez les volontaires sains, et à 117,9 (± 83,8) ng/ml × h chez les patients du type 2 âgés. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, l'AUC lors d'une dose unique de 4 mg est de 304,9 (± 228,0) ng/ml × h; l'AUC est donc nettement supérieure à celle chez les personnes saines. Le traitement au répaglinide durant 5 jours (3× 2 mg par jour) chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clearance de la créatinine: 20 à 39 ml/min) a résulté en une multiplication par deux significative de l'AUC et de la demi-vie d'élimination par rapport aux valeurs chez les volontaires présentant une fonction rénale normale. Les données concernant les sujets souffrant d'insuffisance rénale très sévère (clearance de la créatinine <20 ml/min) sont limitées.

Données précliniques

Les données pré-cliniques obtenues lors d'études conventionnelles sur la pharmacologie de la sécurité, sur la toxicité lors de doses répétées, sur la génotoxicité et la cancérogénicité n'ont pas démontré de risque particulier pour l'être humain. Chez les foetus et les rats nouveau-nés, un développement anormal des membres a été observé sous des doses élevées durant le dernier stade de la grossesse et en période d'allaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait d'animaux d'expérimentation.

Remarques particulières

Stabilité

Repaglinide Zentiva ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée par la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Repaglinide Zentiva doit être conservé dans son emballage d'origine, à température ambiante (15 à 25 °C). Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61 234 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Rivopharm SA, Centro Insema, 6928, Manno, Suisse.

Mise à jour de l’information

Août 2015