Neulasta Inj Lös 6 mg / 0.6ml with automatic needle guard Fertspr

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Qu'est-ce que le Neulasta et quand doit-il être utilisé?

Neulasta contient comme principe actif le pegfilgrastim. Le pegfilgrastim contient une protéine produite par biotechnologie à partir d’une bactérie appelée E. coli. Le pegfilgrastim, appartient au groupe des protéines appelées cytokines et est très proche d’une protéine naturelle (le facteur de croissance granulocytaire) produite par l’organisme.

Neulasta est utilisé pour réduire la durée des neutropénies (faible nombre de globules blancs dans le sang) et l’apparition d’une neutropénie fébrile (faible nombre de globules blancs associé à de la fièvre) qui peuvent être dues à l’utilisation d’une chimiothérapie cytotoxique (médicaments qui détruisent des cellules en croissance rapide). Les globules blancs sont importants, car ils aident votre organisme à combattre les infections. Ces globules blancs sont très sensibles aux effets de la chimiothérapie qui peut en diminuer le nombre dans l’organisme. Si le nombre de globules blancs diminue jusqu’à un taux faible, l’organisme peut ne plus avoir suffisamment de ces cellules pour combattre les bactéries et le risque d’infection peut augmenter.

Votre médecin vous a prescrit Neulasta pour stimuler votre moelle osseuse (partie de l’os qui produit les globules sanguins) afin qu’elle fabrique plus de globules blancs qui aident l’organisme à lutter contre les infections.

Neulasta doit être utilisé uniquement sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Neulasta est destiné à l'utilisation par des adultes âgés de 18 ans minimum et pesant au moins 45 kg.

Quand Neulasta ne doit-il pas être utilisé?

Neulasta ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif pegfilgrastim, au filgrastim, aux protéines dérivées d'E. coli ou à l'un des autres composants de Neulasta.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Neulasta?

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous toussez, si vous avez de la fièvre et présentez des difficultés à respirer;
• si vous avez des signes soudains d’allergie tels qu'éruption cutanée, démangeaisons ou urticaire, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d’autres parties du corps, essoufflement, respiration sifflante ou difficulté à respirer, ceux-ci pourraient être les signes d’une réaction allergique sévère;
• une inflammation de l’aorte (le grand vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur dans le corps) a été signalée à une fréquence rare chez les patients atteints d’un cancer et les donneurs sains. Les symptômes peuvent comprendre: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires. Si vous ressentez ces symptômes, parlez-en à votre médecin;
• vous êtes atteint(e) d’anémie falciforme;
• vous souffrez d’une douleur abdominale haute à gauche ou d’une douleur au niveau de l’épaule;
• vous souffrez d’une autre maladie;
• vous êtes allergique ou vous présentez une allergie au latex. Le capuchon de la seringue préremplie contient un dérivé du latex; ou
• vous prenez ou utilisez déjà d’autres médicaments en usage externe (même en auto-médication)!

Votre médecin effectuera des analyses régulières de votre sang et de vos urines, étant donné que Neulasta peut endommager les minuscules filtres de vos reins (glomérulonéphrite).

Perte de réponse à Neulasta

Si vous remarquez une perte ou une diminution de l’efficacité du traitement par Neulasta, votre médecin en recherchera les raisons et contrôlera si vous avez développé des anticorps qui diminuent l’effet de Neulasta.

Neulasta peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Neulasta n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Il est important de signaler à votre médecin si vous:

• êtes enceinte;
• penser être enceinte; ou
• envisagez d’être enceinte.

Vous devez arrêter l’allaitement si vous utilisez Neulasta.

Comment utiliser Neulasta?

Utilisez toujours Neulasta en suivant exactement les instructions de votre médecin. En cas d’incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle est 6 mg (1 seringue préremplie contenant 0,6 ml de solution injectable) injectée par voie sous-cutanée (injection sous la peau) environ 24 heures après votre dernière dose de chimiothérapie à la fin de chacun des cycles (cures de traitement). Neulasta ne doit pas être administré durant l’intervalle compris entre les 14 jours précédant et les 24 heures suivant une chimiothérapie cytotoxique.

Votre médecin décidé qu’il était préférable que vous pratiquiez vous-même les injections de Neulasta. Votre médecin ou le personnel soignant vous montreront comment procéder. N’essayez pas de vous faire une injection avant d’avoir reçu de formation.

Veuillez lire les instructions concernant l’auto-injection de Neulasta à la fin de cette notice d’emballage.

Si vous avez injecté plus de Neulasta que vous n’auriez dû

Si vous avez administré plus de Neulasta que vous ne deviez, contactez votre médecin, le personnel soignant ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de vous injecter Neulasta

Si vous avez oublié une injection de Neulasta, contactez votre médecin pour fixer avec lui la date de la prochaine injection. 

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Neulasta peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Neulasta peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Veuillez contacter immédiatement votre médecin si vous ressentez un ou plusieurs des effets indésirables ci-dessous:

• boursoufflure ou gonflement, qui peuvent être associés à une émission d’urine plus rare, des difficultés respiratoires, un gonflement dans la cavité abdominale, une pesanteur d’estomac, et une sensation de fatigue générale. Ces symptômes apparaissent généralement de façon trés rapide.

Ceux-ci peuvent être les symptômes d’une affection rare appelée «syndrome de fuite capillaire» qui provoque une fuite du sang des petits vaisseaux sanguins dans votre corps et nécessite une prise en charge médicale urgente.

Un effet indésirable très fréquent est la douleur osseuse. Votre médecin vous indiquera ce que vous pouvez prendre pour soulager la douleur osseuse.

Les effets indésirables fréquents sont: douleurs et rougeur au site d’injection, des maux de tête, des troubles généraux et des douleurs au niveau des articulations, des muscles, du thorax, des membres, du cou ou du dos.

Les effets indésirables occasionnels sont: nausées, atteinte des minuscules filtres des reins (glomérulonéphrite) et crachat de sang (hémoptysie).

Dans de rares cas, des symptômes de réactions allergiques à Neulasta, incluant rougeur cutanée, éruptions cutanées, zones cutanées surélevées avec démangeaisons ainsi qu’anaphylaxie (faiblesse, chute de tension, difficultés respiratoires, gonflement du visage) ont été rapportées.

Des cas d’augmentation de la taille de la rate et des cas très rares de rupture de la rate (fissures) après l’administration de Neulasta ont été rapportés. Quelques cas de rupture de la rate ont eu une issue fatale.

C’est la raison pour laquelle il est très important que vous contactiez immédiatement votre médecin traitant si vous présentez des douleurs abdominales hautes à gauche ou des douleurs dans l’épaule gauche, car ces douleurs peuvent être le signe d’un problème de rate.

De cas rares de problèmes respiratoires ont été signalés après l’administration de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF). En cas de toux, de fièvre ou de difficultés respiratoires, veuillez en informer votre médecin.

Certaines modifications sanguines peuvent être détectées à l’occasion d'examens sanguins de routine. Le nombre de thrombocytes (plaquettes) peut diminuer et entraîner des ecchymoses. Le nombre de globules blancs peut augmenter pendant une courte durée de temps.

Un syndrome de Sweet a été rarement observé (lésions douloureuses et enflées de couleur violette au niveau des membres et parfois de la face et du cou, accompagnées de fièvre). D’autres facteurs peuvent également y jouer un rôle.

De cas rares de l’inflammation de l’aorte (le grand vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur dans le corps), ont été rapportés (voir rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de l’utilisation de Neulasta?»).

De cas rares de saignement au niveau des poumons (hémorragie pulmonaire) ont été rapportés.

Des cas très rares de vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins de la peau) ont été observés chez les patients recevant Neulasta.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. 

Conservation/stockage

Tenir hors de la portée des enfants. 

Conserver au réfrigérateur (à 2 °C–8 °C). 

Vous pouvez sortir Neulasta du réfrigérateur et le laisser à température ambiante (sans dépasser +30 °C) pendant une durée maximale de trois jours. Dès qu'une seringue préremplie est sortie du réfrigérateur et qu'elle a atteint la température ambiante (sans dépasser +30 °C), elle doit être utilisée dans les 3 jours ou être éliminée.

Ne pas congeler Neulasta. Il est possible d'utiliser Neulasta s'il a été congelé accidentellement pendant une période unique de moins de 24 heures. 

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière. 

Remarques concernant la manipulation:

N'utilisez pas Neulasta si vous constatez que la solution est trouble ou qu'elle contient des particules. Ne pas agiter Neulasta de façon excessive, cela pourrait altérer son effet. 

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Neulasta?

1 seringue préremplie contient:

Principe actif: pegfilgrastim 6 mg (dans 0,6 ml de solution injectable). 

Le pegfilgrastim est fabriqué à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées.

Excipients: acétate de sodium, sorbitol (E420), polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.

Numéro d'autorisation

56326 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Neulasta? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Chaque emballage contient 1 seringue préremplie de 0,6 ml de solution injectable.

Les seringues préremplies comportent un système de sécurité automatique de l’aiguille et sont disponibles sous plaquette thermoformée.

Titulaire de l'autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domicile: 6343 Rotkreuz.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Instructions d’utilisation

Important Avant d’utiliser une seringue préremplie de Neulasta avec système de sécurité automatique de l’aiguille, veuillez lire attentivement les instructions suivantes:
•	Il est important de ne pas essayer de procéder vous-même à l'injection avant que votre médecin ou un professionnel de santé ne vous ait montré comment faire.
•	Neulasta est administré par une injection dans le tissu situé juste sous la peau (injection sous-cutanée).
•	Prévenez votre médecin si vous présentez une allergie au latex. Le capuchon de la seringue préremplie contient un dérivé du latex pouvant entrainer des réactions allergiques sévères.
	Ne retirez pas le capuchon gris de la seringue préremplie avant que vous ne soyez prêt à l’injecter.
	N’utilisez pas la seringue préremplie si elle est tombée sur une surface dure. Utilisez une nouvelle seringue préremplie et informez votre médecin ou professionnel de santé.
	N’essayez pas d'activer la seringue préremplie avant l’injection.
	N’essayez pas de retirer le système transparent de protection de l’aiguille de la seringue préremplie.
	N’essayez pas de retirer l’étiquette détachable de la seringue préremplie avant l’injection.
Si vous avez des questions, demandez conseil à votre médecin ou à un professionnel de santé.

Etape 1: Préparation du matériel
A	Retirez la barquette contenant la seringue préremplie de la boîte et placez le matériel nécessaire à portée de main: des tampons imbibés d’alcool, cotons ou compresses de gaze, pansements et conteneur à objets tranchants (non inclus).
Pour une injection plus confortable, laissez la seringue préremplie à température ambiante pendant environ 30 minutes avant l’injection. Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au savon. Placez la seringue préremplie et le matériel nécessaire sur une surface propre et bien éclairée.
	N’essayez pas de réchauffer la seringue préremplie en utilisant une source de chaleur telle que de l’eau chaude ou un four à micro-ondes.
	Ne laissez pas la seringue préremplie exposée directement au soleil.
	N’agitez pas la seringue préremplie.
•	Tenez les seringues préremplies hors de la vue et de la portée des enfants.
B	Ouvrez la barquette, en ôtant la pellicule de couverture. Pour retirer la seringue préremplie de la barquette, saisissez-la par le système de protection de l'aiguille
Pour des raisons de sécurité:
	Ne saisissez pas le piston.
	Ne saisissez pas le capuchon gris de l’aiguille.
C	Vérifiez le produit et la seringue préremplie.
	N’utilisez pas la seringue préremplie si:
	• Le produit est trouble ou s’il contient des particules. Le liquide doit être limpide et incolore. • Une partie du dispositif apparait fissurée ou cassée. • Le capuchon gris de l’aiguille a été retiré ou n’est pas correctement fixé. • La date de péremption imprimée sur l’étiquette a dépassé le dernier jour du mois indiqué.
	Dans tous les cas, contactez votre médecin ou un professionnel de santé.
Etape 2: Préparation de l’injection
A	Lavez-vous soigneusement les mains. Préparez et nettoyez votre site d’injection.
Vous pouvez injecter dans:
	• La face antérieure de votre cuisse. • Le ventre, à l’exception d’une zone de 5 cm de diamètre autour du nombril. • La face postérieure du haut du bras (seulement si l’injection est pratiquée par une tierce personne).
Nettoyez votre site d’injection en utilisant un tampon imbibé d'alcool. Laissez la peau sécher.
	Ne touchez plus le site d’injection avant l’injection.
	N’injectez pas dans des zones où la peau est sensible, blessée, rouge ou indurée. Evitez de pratiquer l’injection dans des zones présentant des cicatrices ou des vergetures.
B	Retirez précautionneusement le capuchon gris dans l’axe de l’aiguille et à distance de votre corps.
C	Pincez la peau du site d’injection pour créer une surface ferme.
	Il est important de maintenir la peau pincée pendant l’injection.
Etape 3: Injection
A	Maintenez la peau pincée. INTRODUISEZ l'aiguille dans la peau.
	Ne touchez pas la zone nettoyée de la peau.
B	POUSSEZ le piston doucement et avec une pression constante, jusqu’à sentir ou entendre un «clic». Poussez le piston jusqu’au bout après le clic.
	Il est important de pousser le piston jusqu’au bout après le «clic» pour administrer la dose complète.
C	RELACHEZ le piston. Puis RETIREZ la seringue de la peau.
Après avoir relâché le piston, le système de protection de la seringue préremplie va entièrement recouvrir l’aiguille.
	Ne remettez pas le capuchon gris de l’aiguille sur la seringue préremplie après utilisation.
Pour les professionnels de santé uniquement
Détachez et conservez l’étiquette de la seringue préremplie.
Tournez le piston jusqu’à ce que vous puissiez atteindre la languette de l’étiquette et la détacher.
Etape 4: Fin de l’injection
A	Eliminez la seringue préremplie usagée et les autres déchets dans un conteneur à déchets tranchants.
Les médicaments doivent être éliminés conformément à la règlementation en vigueur. Demandez à votre pharmacien comment éliminer les médicaments qui ne sont plus nécessaires. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. Tenez la seringue préremplie et le conteneur à déchets tranchants hors de la vue et de la portée des enfants.
	Ne réutilisez pas la seringue préremplie.
	Ne recyclez pas les seringues préremplies et ne les éliminez pas avec les ordures ménagères.
B	Examinez le site d’injection.
Si vous remarquez une goutte de sang, vous pouvez comprimer le site d’injection avec un coton ou de la gaze. Ne frottez pas le site d’injection. Si nécessaire, vous pouvez recouvrir d’un pansement.

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Che cos'è Neulasta e quando si usa?

Neulasta contiene il principio attivo pegfilgrastim. Il pegfilgrastim contiene una proteina prodotta con tecniche di ingegneria genetica in batteri chiamati E. coli. Il pegfilgrastim appartiene a un gruppo di proteine dette citochine, ed è molto simile a una proteina naturale (il fattore stimolante le colonie di granulociti) prodotta dall’organismo.

Neulasta è usato per ridurre la durata della neutropenia (basso numero di globuli bianchi) e il verificarsi di neutropenia febbrile (basso numero di globuli bianchi con febbre) che possono essere causate dalla chemioterapia citotossica (medicinali che distruggono le cellule in rapida crescita). I globuli bianchi sono importanti perché aiutano l’organismo a combattere le infezioni. Queste cellule sono molto sensibili agli effetti della chemioterapia; ciò può causare una diminuzione del numero di globuli bianchi presenti nel suo organismo. Se il numero di globuli bianchi scende a un livello basso, potrebbero non rimanerne abbastanza nel suo organismo per combattere i batteri e lei potrebbe essere a maggior rischio di contrarre un'infezione.

Il suo medico le ha prescritto Neulasta per stimolare il suo midollo osseo (la parte dell'osso che produce le cellule del sangue) a produrre più globuli bianchi che aiutino il suo organismo a combattere le infezioni.

Neulasta va utilizzato solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Neulasta è indicato negli adulti con un'età minima di 18 anni e un peso corporeo minimo di 45 kg.

Quando non si può usare Neulasta?

Neulasta non si può usare in caso di ipersensibilità (allergia) al principio attivo pegfilgrastim, a filgrastim, a proteine derivate da E. coli, o ad uno degli altri ingredienti di Neulasta.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Neulasta?

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• ha tosse, febbre e difficoltà di respiro;
• ha improvvisamente segni di allergia come eruzione cutanea, orticaria o prurito sulla pelle, gonfiore al viso, alle labbra, alla lingua o in altre parti del corpo, respiro corto, respiro sibilante o respiro difficoltoso. Questi potrebbero essere segni di una grave reazione allergica;
• È stata segnalata raramente infiammazione dell’aorta (il grande vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto dell’organismo) in pazienti oncologici e persone sane. I sintomi possono includere febbre, dolore addominale, malessere, dolore alla schiena e aumento dei marcatori dell’infiammazione. Informi il medico se si presentano tali sintomi;
• ha l’anemia falciforme;
• sente dolore alla parte superiore sinistra dell’addome o alla spalla;
• soffre di altre malattie;
• soffre di allergie o se è allergico/a al lattice. Il cappuccio della siringa preriempita contiene un derivato del lattice o;
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa)!

Il suo medico la sottoporrà periodicamente a controlli del sangue e delle urine, perché Neulasta può danneggiare i microscopici filtri che si trovano all'interno dei reni (un disturbo chiamato glomerulonefrite).

Perdita di risposta a Neulasta

Se lei ha una diminuzione della risposta o un fallimento nel mantenimento della risposta al trattamento con Neulasta, il medico indagherà le ragioni, compresa la possibilità che lei abbia sviluppato anticorpi che neutralizzano l’attività di Neulasta.

Si può usare Neulasta durante la gravidanza o l'allattamento?

Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Neulasta non è stato sperimentato su donne incinte. È importante che informi il suo medico:

• se è incinta;
• se ritiene di potere essere incinta; o
• se sta pianificando una gravidanza.

Se utilizza Neulasta deve smettere di allattare.

Come usare Neulasta?

Prenda sempre Neulasta seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se non è sicuro/a deve consultare il suo medico o il suo farmacista. 

La dose abituale è un’iniezione sottocutanea (iniezione sotto la pelle) di 6 mg (una siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile). La somministrazione deve essere effettuata circa 24 ore dopo l'ultima dose di chemioterapia alla fine di ciascun ciclo di chemioterapia. Neulasta non deve essere somministrato nei 14 giorni che precedono una chemioterapia citotossica e nelle 24 ore che la seguono. 

Il suo medico ha deciso che sia meglio per lei farsi l'iniezione di Neulasta da solo/a. Il suo medico o il personale sanitario le mostreranno come farsi l'iniezione di Neulasta. Non cerchi di farsi l'iniezione da solo/a se non le è stato spiegato come farlo. 

Legga con attenzione le istruzioni per l'auto-iniezione di Neulasta che si trovano alla fine di questo foglietto illustrativo. 

Se ha usato più Neulasta di quanto deve

Se ha usato più Neulasta di quanto deve, contatti il suo medico, suo personale sanitario o suo farmacista. 

Se ha dimenticato l'iniezione di Neulasta

Se ha dimenticato una dose di Neulasta, contatti il suo medico per stabilire quando fare l'iniezione successiva. 

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmicista.

Quali effetti collaterali può avere Neulasta?

Come tutti i medicinali, Neulasta può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Informi immediatamente il medico se lei manifesta qualcuno o una combinazione dei seguenti effetti indesiderati:

• tumefazione o gonfiore, che possono essere associati a una riduzione della frequenza urinaria, difficoltà respiratorie, gonfiore addominale e sensazione di pienezza, e una sensazione generale di stanchezza. Questi sintomi di solito si sviluppano in modo molto rapido. 

Essi potrebbero essere i sintomi di una condizione rara chiamata «sindrome da perdita capillare», che causa la fuoriuscita di sangue dai piccoli vasi sanguigni all'interno del corpo e che necessita di cure mediche urgenti.

Un effetto indesiderato molto comune è il dolore alle ossa. Il suo medico le dirà cosa può prendere per far passare il dolore alle ossa.

Gli effetti indesiderati comuni includono: dolore e arrossamento nel punto dell'iniezione, mal di testa e disturbi generalizzati e dolori alle articolazioni, muscoli, petto, arti, collo o schiena.

Effetti indesiderati occasionali sono la nausea, un danneggiamento dei microscopici filtri presenti all'interno dei reni (glomerulonefrite) e tosse con sangue (emottisi).

Reazioni di tipo allergico a Neulasta, incluso arrossamento della pelle, eruzione cutanea, rilievi cutanei pruriginosi nonché anafilassi (debolezza, caduta della pressione sanguigna, difficoltà a respirare, gonfiore del viso) sono state riportate raramente.

Sono stati riferiti ingrossamenti della milza nonché in casi molto rari la rottura della milza (lacerazione) dopo la somministrazione di Neulasta. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto un decorso mortale.

Perciò è molto importante che si rivolga immediatamente al suo medico se sente dolori nella parte superiore sinistra dell’addomeo o alla spalla sinistra, dato che questi sintomi possono indicare problemi della milza.

Sono stati riportati casi rari di problemi respiratori in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF). Se ha tosse, febbre o difficoltà a respirare contatti il suo medico.

In occasione degli esami del sangue di routine potrebbero essere rilevate delle alterazioni sanguigne. I livelli delle piastrine potrebbero abbassarsi; ciò può causare ematomi. Inoltre, i suoi livelli di globuli bianchi potrebbero alzarsi per un breve periodo di tempo. 

È stata riportata raramente la comparsa di sindrome di Sweet (lesioni di colore violaceo, rilevate e dolorose, sugli arti e talvolta sul viso e sul collo associate a febbre), alla quale però possono aver contribuito altri fattori.

È stata segnalata raramente infiammazione dell’aorta (il grande vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto dell’organismo), vedere paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell’uso di Neulasta?».

È stato riportato raramente il sanguinamento dai polmoni (emorragia polmonare).

Casi molto rari di vasculite cutanea (infiammazione dei vasi sanguigni cutanei) sono stati riportati in pazienti trattati con Neulasta.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione. 

Conservazione

Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. 

Conservare in frigorifero (a 2 °C–8 °C). 

Può togliere Neulasta dal frigorifero e tenerlo a temperatura ambiente (non oltre 30 °C) per non più di 3 giorni. Una volta che la siringa preriempita è stata tolta dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente (non oltre 30 °C) deve essere utilizzata entro 3 giorni oppure essere gettata. 

Neulasta non deve essere congelato. Neulasta può essere usato se è stato accidentalmente congelato una sola volta per meno di 24 ore. 

Tenere la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce. 

Informazione speciale per l'uso

Non usi Neulasta se nota che è torbido o presenta delle particelle. Non agitare vigorosamente Neulasta, poiché questo può compromettere il suo effetto. 

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Neulasta?

1 siringa preriempita contiene:

Principio attivo: pegfilgrastim 6 mg (in 0,6 ml di soluzione iniettabile)

Pegfilgrastim è prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati. 

Sostanze ausiliarie: sodio acetato, sorbitolo (E420), polisorbato 20 (prodotto da mais geneticamente modificato), acqua per preparazioni iniettabili

Numero dell'omologazione

56326 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Neulasta? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile. 

Ciascuna confezione contiene 1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile. 

Le siringhe preriempite con una protezione automatica dell'ago sono confezionate con blister.

Titolare dell'omologazione

Amgen Switzerland AG, Risch;

Domicilio: 6343 Rotkreuz.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

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Istruzioni per l’uso

Importante Prima di usare una siringa preriempita di Neulasta con protezione automatica dell’ago, legga queste importanti informazioni:
•	È importante che lei non cerchi di effettuare da sé l’iniezione a meno che non abbia ricevuto adeguate istruzioni dal medico o dal personale sanitario.
•	Neulasta somministrato tramite iniezione nel tessuto appena sotto la pelle (iniezione sottocutanea).
•	Informi il medico se lei è allergico al lattice. Il cappuccio dell’ago sulla siringa preriempita contiene un derivato del lattice e potrebbe causare reazioni allergiche gravi.
	Non rimuova il cappuccio grigio dell’ago dalla siringa preriempita finché non sarà pronto per l’iniezione.
	Non usi la siringa preriempita se caduta su una superficie dura. Utilizzi una nuova siringa preriempita e contatti il medico o l’operatore sanitario.
	Non cerchi di attivare la siringa preriempita prima dell’iniezione.
	Non cerchi di rimuovere la protezione di sicurezza trasparente dalla siringa preriempita.
	Non cerchi di rimuovere l’etichetta staccabile dalla siringa preriempita prima di farsi l’iniezione.
Contatti il medico o l’operatore sanitario per qualsiasi domanda.

Passaggio 1: Preparazione
A	Rimuova l’involucro della siringa preriempita dalla confezione e raccolga i materiali necessari per l’iniezione: batuffoli imbevuti d’alcool, un batuffolo di cotone o una garza, un cerotto e un contenitore per lo smaltimento dei materiali taglienti (non incluso).
Per un’iniezione più confortevole, lasci la siringa preriempita a temperatura ambiente per circa 30 minuti prima dell’iniezione. Si lavi le mani a fondo con sapone e acqua. Posizioni la nuova siringa preriempita e l’occorrente per l’iniezione su una superficie di lavoro pulita e ben illuminata.
	Non cerchi di scaldare la siringa utilizzando una fonte di calore come acqua calda o forno a microonde.
	Non lasci esposta la siringa preriempita alla luce diretta del sole.
	Non agiti eccessivamente la siringa preriempita.
•	Tenga la siringa preriempita fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
B	Apra l’involucro, strappando la copertura. Afferri la protezione di sicurezza della siringa preriempita per rimuovere la siringa preriempita dall’involucro.
Per ragioni di sicurezza:
	Non afferri lo stantuffo.
	Non afferri il cappuccio grigio dell’ago.
C	Controlli il medicinale e la siringa preriempita.
	Non usi la siringa preriempita se:
	Il medicinale è torbido o ci sono particelle all’interno. Deve essere un liquido limpido e incolore. Alcune parti appaiono incrinate o rotte. Manca il cappuccio grigio dell’ago o non è agganciato in modo sicuro. La data di scadenza stampata sull’etichetta ha superato l’ultimo giorno del mese indicato.
	In tutti questi casi, contatti il medico o l’operatore sanitario.
Passaggio 2: Predisposizione
A	Lavi le sue mani a fondo. Prepari e pulisca il sito di iniezione.
Può utilizzare:
	• La parte superiore della coscia. • La pancia, tranne un’area di 5 centimetri proprio attorno all’ombelico. • La parte esterna superiore del braccio (solo se è qualcun altro a farle l’iniezione).
Pulisca il sito d’iniezione con un batuffolo imbevuto di alcool. Lasci la pelle asciutta.
	Non tocchi il sito d’iniezione prima dell’iniezione.
	Non inietti in aree dove la pelle è sensibile, ferita, arrossata, o indurita. Eviti di iniettare in aree con cicatrici o smagliature.
B	Tolga con attenzione il cappuccio grigio dell’ago tirandolo dritto e lontano dal corpo
C	Stringa tra le dita il sito di iniezione per creare una superficie tesa.
	È importante tenere la pelle sollevata durante l’iniezione.
Passaggio 3: Iniezione
A	Tenga la pelle sollevata. INSERISCA l’ago nella pelle.
	Non tocchi l’area pulita della pelle.
B	SPINGA lo stantuffo con una pressione lenta e costante finché non avverte o sente un «tac». Tenga premuto lo stantuffo fino in fondo fino dopo lo scatto.
	È importante tenere premuto fino in fondo dopo il «tac» per iniettare l’intera dose.
C	RILASCI il pollice. Poi ALLONTANI la siringa dalla pelle.
Dopo il rilascio dello stantuffo, la protezione di sicurezza della siringa preriempita ricoprirà l’ago di iniezione in modo sicuro.
	Non rimetta il cappuccio grigio dell’ago sulle siringhe preriempite usate.
Solo per gli operatori sanitari
Tolga e conservi l’etichetta della siringa preriempita.
Giri lo stantuffo per collocare l’etichetta in una posizione in cui sia possibile rimuoverla.
Passaggio 4: Fine
A	Getti la siringa preriempita usata e gli altri materiali in un contenitore per lo smaltimento dei materiali taglienti.
I medicinali devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Queste misure aiuteranno a proteggere l’ambiente. Tenga la siringa e il contenitore per lo smaltimento dei materiali taglienti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
	Non riutilizzi la siringa preriempita
	Non ricicli le siringhe preriempite E non le getti nei rifiuti domestici.
B	Esamini il sito di iniezione.
Se nota del sangue, prema un batuffolo di cotone o una garza sul sito di iniezione. Non strofini il sito di iniezione. Se necessario applichi un cerotto.

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Pegfilgrastim 6 mg (aus gentechnologisch veränderten Bakterien E. Coli hergestellt).

Hilfsstoffe: Natriumacetat, Sorbitol (E420), Polysorbat 20 (Polysorbat 20 wird mit gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (Injektionszubereitung)

1 Fertigspritze enthält 6 mg Pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) Injektionslösung.

* nur auf Protein basierend. Die Konzentration beträgt 20 mg/ml, wenn der PEG-Anteil eingerechnet wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronischer myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Für jeden Chemotherapiezyklus wird eine Dosis von 6 mg Neulasta (eine einzelne Fertigspritze) empfohlen, die als subkutane Injektion etwa 24 Stunden nach einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht wird. Neulasta sollte nicht in einem Zeitintervall zwischen 14 Tagen vor und 24 Stunden nach Gabe einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht werden.

Eine Behandlung mit Neulasta sollte durch Ärzte, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahren sind, eingeleitet und überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Es sind nur unzureichende Daten für die Anwendung von Neulasta bei pädiatrischen Patienten verfügbar, somit sollte Neulasta bei Kleinkindern, Kindern und kleineren Jugendlichen die weniger als 45 kg wiegen nicht angewendet werden.

Funktionsstörungen der Niere

Eine Dosisänderung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz, wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Pegfilgrastim, gegenüber Filgrastim oder aus E. coli hergestellten Proteinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit de novo akuter myeloischer Leukämie (AML) sprechen begrenzte klinische Daten von 83 behandelten Patienten aus einer irrtümlich vorzeitig abgebrochenen Studie für eine vergleichbare Wirkung von Pegfilgrastim und Filgrastim auf die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Langzeitwirkungen von Neulasta sind jedoch bei AML noch nicht ausreichend untersucht; daher sollte Neulasta bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren können das Wachstum myeloischer Zellen in vitro fördern und ähnliche Effekte könnten bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro gesehen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neulasta wurden bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom, chronisch myeloischer Leukämie und bei Patienten mit sekundärer AML nicht untersucht; daher sollte Neulasta bei solchen Patienten nicht angewendet werden. Besondere Vorsicht ist hinsichtlich der Differentialdiagnose einer Blastentransformation einer chronisch-myeloischen Leukämie und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neulasta wurde bei Patienten, die eine hochdosierte Chemotherapie erhalten, nicht untersucht.

In seltenen Fällen (>0,01% und <0,1%) wurde über pulmonale Nebenwirkungen insbesondere interstitielle Pneumonie nach G-CFS Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen.

Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie eine mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler Granulozyten einhergehende Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS) sein. In solchen Fällen sollte Neulasta nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Ein Monitoring der Urinwerte wird empfohlen.

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Nach der Anwendung von Pegfilgrastim wurde häufig über Splenomegalien, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und in sehr seltenen Fällen über Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet. Daher sollte die Milzgrösse klinisch (ultrasonographisch) überwacht werden. Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.

Die Behandlung mit Neulasta allein schliesst das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie nicht aus, da die myelosuppressive Chemotherapie in voller Höhe gemäss vorgesehenem Dosierungsschema beibehalten wird. Die regelmässige Überwachung der Thrombozytenzahl und des Hämatokrits wird empfohlen.

Neulasta darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapie über das empfohlene Dosierungsschema hinaus zu erhöhen.

Bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit wurden Sichelzellkrisen mit der Anwendung von Pegfilgrastim in Verbindung gebracht. Ärzte sollten daher Neulasta bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit mit Vorsicht verschreiben, geeignete klinische Parameter und Laborwerte monitorieren und einen möglichen Zusammenhang zwischen Neulasta und Milzvergrösserung sowie vasookklusiven Krisen beachten.

Während der Behandlung mit Neulasta wurde bei weniger als 1% der Patienten eine Anzahl weisser Blutzellen von 100× 10⁹/l oder mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende unerwünschte Wirkungen sind nicht berichtet worden. Eine solche Erhöhung der Anzahl weisser Blutzellen ist vorübergehend, tritt typischerweise innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Verabreichung auf und entspricht den pharmakodynamischen Wirkungen von Neulasta.

Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktische Reaktionen, wurden bei Patienten berichtet, die Neulasta bei der Erst- oder Folgebehandlung erhielten. Neulasta sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit zeigen. Neulasta darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Pegfilgrastim oder Filgrastim.

Wenn eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt, muss eine entsprechende Therapie mit einer genauen Beobachtung des Patienten über mehrere Tage hinweg angewendet werden.

Bei Patienten, die G-CSF (wie z.B. Pegfilgrastim) erhielten, wurde über Aortitis berichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z.B. C-reaktives Protein und Anzahl weisser Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neulasta zur Mobilisierung von hämatopoetischen Progenitorzellen bei Patienten oder gesunden Spendern wurde nicht ausreichend untersucht.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturgummi (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen könnte.

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Obwohl verfügbare Daten darauf hindeuten, dass ein geringer Anteil der Patienten an Filgrastim oder Pegfilgrastim bindende Antikörper gebildet hat, wurde die Art und die Spezifität dieser Antikörper jedoch nicht vertieft untersucht. Unter Anwendung eines zellbasierten Bioassays wurden bei 46 Patienten, die offenbar bindende Antikörper entwickelt hatten, keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen.

Der Nachweis einer Antikörperbildung ist in hohem Grad abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays und die im Assay beobachtete Inzidenz für das Auftreten solcher Antikörper kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Probenhandhabung, der Begleitmedikation und der zugrundeliegenden Krankheit. Aus diesem Grunde kann der Vergleich der Häufigkeit zwischen Antikörpern gegen Neulasta und solchen gegen andere Medikamente irreführend sein.

In seltenen Fällen wurde von Zytopenien berichtet, welche bei Patienten, die mit anderen rekombinanten Wachstumsfaktoren behandelt wurden, aufgrund der Antikörperreaktion auf exogene Wachstumsfaktoren verursacht wurden. Es besteht die theoretische Möglichkeit, dass ein gegen Pegfilgrastim gerichteter Antikörper mit endogenem G-CSF reagieren und eine immunvermittelte Neutropenie verursachen könnte, doch wurde dies in klinischen Untersuchungen nicht beobachtet.

Interaktionen

Aufgrund der potentiellen Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie sollte Neulasta ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet werden. In klinischen Studien konnte Neulasta 14 Tage vor einer Chemotherapie sicher angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Neulasta mit einem Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen konnte bei gleichzeitiger Anwendung von Neulasta mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder anderen Antimetaboliten eine gesteigerte Myelosuppression gezeigt werden.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen wurden in klinischen Studien nicht gezielt untersucht.

Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Lithium, welches ebenfalls die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, wurde nicht gezielt untersucht. Es gibt keine Hinweise, dass eine solche Wechselwirkung eine Gefährdung bedeuten würde. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neulasta bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, die mit einer verzögerten Myelosuppression einhergeht, z.B. mit Nitrosoharnstoff­-Verbindungen, wurde nicht untersucht.

Spezifische Interaktions- oder Metabolisierungsstudien wurden nicht durchgeführt, jedoch ergaben klinische Studien keine Hinweise auf eine Wechselwirkung von Neulasta mit anderen Arzneimitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit

Zur Anwendung von Neulasta bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Neulasta darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit stillenden Frauen vor. Daher darf Neulasta in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die Neulasta nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten, waren die meisten unerwünschten Wirkungen auf die maligne Grunderkrankung bzw. die zytotoxische Chemotherapie zurückzuführen.

Die häufigste im Zusammenhang mit der Studienmedikation berichtete unerwünschte Wirkung war Knochenschmerz (26%). Die Knochenschmerzen waren im Allgemeinen leicht bis mässig im Schweregrad, vorübergehend und konnten bei den meisten Patienten mit einem Standardanalgetikum beherrscht werden.

Über Symptome im Sinne allergischer Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe, Hypotonie, Reaktionen an der Einstichstelle, Erytheme und Hautrötung, wurde bei der erstmaligen oder nachfolgenden Behandlung mit Neulasta berichtet. In einigen Fällen traten diese Symptome bei erneuter Anwendung wieder auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Tritt eine schwerwiegende allergische Reaktion auf, sollte eine angemessene Therapie, mit sorgfältiger Nachbeobachtung des Patienten über mehrere Tage, durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, muss Pegfilgrastim dauerhaft abgesetzt werden.

Reversible, leichte bis mässige Erhöhungen der Harnsäurespiegel, der alkalischen Phosphatase und der Laktatdehydrogenase – ohne klinische Begleiterscheinungen – traten bei 7%, 10% bzw. 20% der Patienten auf, die Neulasta nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Übelkeit wurde bei gesunden Probanden (11%) sowie bei weniger als 1% der mit Chemotherapie behandelten Patienten beobachtet.

In seltenen Fällen wurde über pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltrate, pulmonale Hämorrhagie und Lungenfibrose berichtet. Einige Berichtsfälle führten zu respiratorischem Versagen oder Atemnotsyndrom (ADRS), die tödlich verlaufen können.

Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich erfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und nachfolgender Behandlung mit Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren unterzogen haben, selten berichtet; siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Nach Anwendung von Pegfilgrastim wurde häufig über Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen über Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentliche Fälle von Hämoptyse wurden berichtet.

Seltene Fälle von Thrombozytopenien und Leukozytose wurden berichtet.

Seltene Fälle von Aortitis wurden bei Patienten berichtet. In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab.

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines Sweet-Syndroms (akute febrile Dermatose) berichtet, obwohl in einigen Fällen eine zu Grunde liegende hämatolo­gische Erkrankung hierzu beigetragen haben könnte.

Sehr selten wurde über das Auftreten einer kutanen Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Neulasta behandelt wurden. Der Entstehungsmechanismus einer Vaskulitis bei Patienten, die Neulasta erhalten, ist unbekannt.

Vereinzelt wurde bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit über Sichelzellkrisen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erhöhungen bei Leberfunktionstests (LFTs) wurden bei Patienten beobachtet, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Diese Erhöhungen sind vorübergehend und kehren zu den Ausgangswerten zurück.

Sehr häufige (≥1/10), häufige (≥1/100, <1/10) bzw. gelegentliche (≥1/1000, <1/100) unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien waren:

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (26%).

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rücken-, Glieder-, Muskel-, Skelett- und Nackenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen im Brustkorb (nicht-kardial), Schmerzen, Schmerzen an der Einstichstelle.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Glomerulonephritis.

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten oder sich einer Apharese unterzogen haben (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (80%), 12-21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0-5 Jahren (92%) eine grössere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Reaktion auf die Studienmedikation war Knochenschmerz (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung von Neulasta beim Menschen vor und die Höchstmenge Neulasta, die unbedenklich in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden kann, wurde nicht ermittelt. Einzeldosen von 300 µg/kg wurden 8 gesunden Freiwilligen und 3 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs subkutan verabreicht, ohne dass schwer­wiegende unerwünschte Nebenwirkungen auftraten. Diese Probanden wiesen ein mittleres ANC-Maximum (Absolute Neutrophil Count - Anzahl neutrophiler Granulozyten) von 55× 10⁹/l auf, bei einem entsprechenden mittleren Leukozyten-Maximum von 67× 10⁹/l. Das beobachtete absolute ANC-Maximum lag bei 96× 10⁹/l, bei einem entsprechenden absoluten Leukozyten-Maximum von 120× 10⁹/l. Die Dauer der Leukozytose betrug zwischen 6 und 13 Tagen. In der Behandlung von symptomatischen Personen sollte eine Leukapherese in Erwägung gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AA13

Pegfilgrastim wird mittels rekombinanter-DNA-Technologie aus E. coli (K12) hergestellt.

Wirkungsmechanismus:

Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die Entstehung neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.

Pharmakodynamik:

Pegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen G-CSF (r-metHuG-CSF) mit einem einzelnen 20 kDa Polyethylenglykol (PEG)-Molekül. Pegfilgrastim ist eine Form von Filgrastim mit lang anhaltender Verweildauer, die auf einer verminderten renalen Clearance beruht. Pegfilgrastim und Filgrastim, für die identische Wirkmechanismen gezeigt werden konnten, führen innerhalb von 24 Stunden zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut bei geringem Anstieg der Monozyten und/oder Lymphozyten. Ähnlich wie bei Filgrastim verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Pegfilgrastim gebildeten neutrophilen Granulozyten über eine normale oder erhöhte Funktionsfähigkeit, wie in Versuchen zur chemotaktischen und phagozytischen Funktion gezeigt werden konnte. Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren hat G-CSF in vitro stimulierende Eigenschaften auf menschliche Endothelzellen gezeigt. G-CSF kann das Wachstum myeloider Zellen, einschliesslich maligner Zellen, in vitro fördern; ähnliche Effekte können bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro beobachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung in der Pädiatrie, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».

In einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase II-Studie (n = 37) bei pädiatrischen Sarkom-Patienten, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach dem ersten Zyklus einer Chemotherapie mit Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid (VAdriaC/IE) erhielten, wurde bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren eine längere Dauer von schwerer Neutropenie (Neutrophile <0,5× 10⁹) beobachtet (8,9 Tage) als bei älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (6 Tage), 12-21 Jahren (3,7 Tage).und Erwachsenen. Zusätzlich wurde eine höhere Inzidenz an febriler Neutropenie bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren beobachtet (75%) im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 und 12-21 Jahren (70% bzw. 33%) sowie Erwachsenen (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (80%), 12-21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0-5 Jahren (92%) eine grössere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Reaktion auf die Studienmedikation war Knochenschmerz (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Klinische Wirksamkeit:

In zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei Patienten, welche eine myelosuppressive Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxel erhielten und alle 21 Tage für bis zu 4 Zyklen zur Behandlung von metastatischem Brustkrebs Pegfilgrastim als Einzeldose pro Zyklus erhielten, bewirkte die einmalige Gabe von Pegfilgrastim pro Zyklus eine ähnliche Reduktion der Neutropeniedauer und der Inzidenz des neutropenischen Fiebers wie die tägliche Anwendung von Filgrastim (im Median 11 Anwendungen einmal täglich). Ohne Wachstumsfaktorgabe führte dieses Behandlungsschema zu einer durchschnittlichen Dauer der Neutropenien 4. Grades von 5-7 Tagen und zu einer Inzidenz von 30-40% an neutropenischem Fieber. In der ersten Studie (n=157), in welcher eine feste Dosis von 6 mg Pegfilgrastim eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer der Neutropenien 4. Grades in der Pegfilgrastim-Gruppe bei 1,8 Tagen im Vergleich zu 1,6 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,23 Tage, 95% KI –0,15; 0,63). Über die gesamte Studie gesehen, lag die Rate für neutropenisches Fieber bei den mit Pegfilgrastim behandelten Patienten bei 13% im Vergleich zu 20% bei den mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 7%, 95% KI –19%; 5%). In einer zweiten Studie (n= 310), in welcher eine gewichtsabhängige Dosis (100 µg/kg) eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer für Neutropenien 4. Grades bei 1,7 Tagen in der Pegfilgrastim-Gruppe im Vergleich zu 1,8 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,03 Tage, 95% KI –0,36; 0,30). Die Gesamtrate für das Auftreten von neutropenischem Fieber lag bei 9% der mit Pegfilgrastim und bei 18% der mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 9%, 95% KI –16,8%; -1,1%).

In einer Plazebo-kontrollierten Studie untersuchte man die Wirkung von Pegfilgrastim auf die Inzidenz von neutropenischem Fieber im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema (Docetaxel 100 mg/m² alle 3 Wochen während 4 Zyklen), für das eine Häufigkeit von neutropenischem Fieber von 10-20% berichtet worden war. 928 Patienten erhielten randomisiert entweder eine Einzeldosis von Pegfilgrastim oder Plazebo ungefähr 24 Stunden (Tag 2) nach der Chemotherapie in jedem Zyklus. Die Inzidenz von neutropenischem Fieber war bei den Patienten mit randomisierter Gabe von Pegfilgrastim signifikant geringer als mit Plazebo (1% gegenüber 17%, p ≤ 0,001). Die Inzidenz der Hospitalisierungen und intravenösen anti-infektiösen Medikation im Zusammen­hang mit einer klinischen Diagnose von neutropenischem Fieber war in der Pegfilgrastim-Gruppe signifikant geringer als mit Plazebo (1% gegenüber 14%, p < 0,001 bzw. 2% gegenüber 10%, p < 0,001).

In einer kleinen (n=83), irrtümlich vorzeitig abgebrochenen, randomisierten, doppelblinden Studie der Phase II wurde bei Patienten mit de novo AML, die Chemotherapie erhielten, die Anwendung von Pegfilgrastim (Einzeldosis von 6 mg) und Filgrastim während der Induktions-Chemotherapie verglichen. Die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie wurde in beiden Behandlungsgruppen auf 22 Tage (Median) geschätzt. Die Langzeit-Behandlungsergebnisse wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere unterstützende Studien bei männlichen und weiblichen Krebs-Patienten wurden abgeschlossen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von Pegfilgrastim wird die maximale Serumkonzentration von Pegfilgrastim 16 bis 120 Stunden nach Gabe erreicht; die Serumkonzentrationen von Pegfilgrastim bleiben nach einer myelosuppressiven Chemotherapie während der Dauer der Neutropenie erhalten.

Distribution, Metabolismus

Die Elimination von Pegfilgrastim ist bezogen auf die Dosis nichtlinear; die Serum-Clearance von Pegfilgrastim nimmt mit steigender Dosis ab. Pegfilgrastim scheint hauptsächlich über eine neutrophilenvermittelte Clearance eliminiert zu werden, welche bei höheren Dosierungen eine Sättigung erreicht. Einem selbstregulierenden Clearance-Mechanismus entsprechend sinkt die Serumkonzentration von Pegfilgrastim rasch, sobald sich die neutrophilen Granulozyten zu erholen beginnen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz:

Aufgrund des durch neutrophile Granulozyten vermittelten Clearance-Mechanismus ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim durch Funktionsstörungen der Niere oder der Leber beeinflusst wird. In einer offenen Studie mit Einmalgabe (n = 31) hatten Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades, einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund unzureichender klinischer Erfahrung wird die Anwendung von Neulasta bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen unter 45 kg nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim wurden bei 37 pädiatrischen Patienten mit Sarkomen untersucht, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach Abschluss einer Chemotherapie mit VAdriaC/IE erhalten hatten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die jüngste Altersgruppe (0-5 Jahre) hatte eine höhere durchschnittliche Exposition mit Pegfilgrastim (AUC) (± Standardabweichung) (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) als ältere Kinder im Alter von 6‑11 und 12-21 Jahren (22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml bzw. 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml) (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Mit Ausnahme der jüngsten Altersgruppe (0-5 Jahre) schien die durchschnittliche AUC bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom im Hochrisikostadium II-IV, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach Doxorubicin/Docetaxel erhalten hatten (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten:

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim bei älteren Patienten (>65 Jahre) derjenigen bei erwachsenen Patienten ähnlich ist.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen. Diese schliessen Erhöhungen der Leukozytenzahl, myeloische Hyperplasie im Knochenmark, extramedulläre Hämatopoese und Milzvergrösserung ein.

Bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die Pegfilgrastim subkutan erhielten, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch wurde bei Kaninchen gezeigt, dass Pegfilgrastim in niedrigen subkutanen Dosen eine embryonale/fetale Toxizität (Embryoletalität) verursacht. In Studien an Ratten wurde gezeigt, dass Pegfilgrastim die Plazenta passieren kann. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Neulasta ist nicht kompatibel mit Natriumchloridlösungen.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (bei 2 °C – 8 °C) aufbewahren.

Neulasta kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) gelagert werden. Wurde Neulasta länger als 72 Stunden bei Raumtemperatur gelagert, muss es verworfen werden.

Nicht einfrieren. Sollte Neulasta versehentlich einmalig über einen Zeitraum von weniger als 24 Stunden Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteilige Auswirkung auf die Stabilität von Neulasta.

Das Behältnis in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Die Packungen enthalten eine Packungsbeilage mit ausführlichen Hinweisen zur Anwendung und Handhabung.

Neulasta ist eine sterile, aber nicht konservierte Lösung. Vor Gebrauch muss die Neulasta-Lösung auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen injiziert werden.

Starkes Schütteln kann zur Aggregation von Pegfilgrastim führen, so dass es biologisch inaktiv wird.

Fertigspritze vor der Injektion Raumtemperatur erreichen lassen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder gebrauchtes Material ist gemäss lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56326 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

November 2018.

Version #130718

OEMéd

Composition

Principe actif: Pegfilgrastim 6 mg (fabriqué à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées).

Excipients: Acétate de sodium, sorbitol (E420), polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (préparation injectable)

1 seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim dans 0,6 ml de solution injectable (10 mg/ml*).

* concentration sur la base de la protéine pure. La concentration est de 20 mg/ml lorsque la fraction pégylée (PEG) est prise en compte.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Une dose de 6 mg de Neulasta (une seringue préremplie) est recommandée pour chaque cycle de chimiothérapie sous la forme d'une injection sous-cutanée à administrer environ 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Neulasta ne doit pas être administré dans l'intervalle compris entre les 14 jours précédant et les 24 heures suivant l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique.

Le traitement par Neulasta doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés en oncologie et/ou en hématologie.

Enfants et adolescents

Les données sont insuffisantes en ce qui concerne l'administration de Neulasta chez les patients pédiatriques, de sorte que Neulasta ne doit pas être utilisé chez les enfants en bas âge, les enfants et les adolescents de petite taille qui pèsent moins de 45 kg.

Troubles rénaux

Une modification de la posologie n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale y compris d'une insuffisance rénale terminale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif pegfilgrastim, au filgrastim, aux protéines produites à partir d'E. Coli ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Un nombre limité de données cliniques obtenues chez 83 patients traités lors d'une étude interrompue prématurément par erreur suggère que l'effet du pegfilgrastim et celui du filgrastim sur le temps de récupération d'une neutropénie sévère sont comparables chez les patients présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo (voir «Propriétés/Effets»). Cependant, les effets à long terme de Neulasta n'ont pas encore été suffisamment étudiés lors de la LAM; par conséquent, Neulasta doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.

Les facteurs de croissance granulocytaire peuvent stimuler la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

La sécurité et l'efficacité de Neulasta n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de LAM secondaire; par conséquent, Neulasta ne doit pas être utilisé chez ces patients. Une attention particulière doit être portée au diagnostic différentiel entre la transformation blastique d'une leucémie myéloïde chronique et une leucémie aiguë myéloïde.

La sécurité et l'efficacité de Neulasta n'ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à posologie élevée.

De rares cas (>0,01% et <0,1%) d'effets indésirables pulmonaires, notamment de pneumonie interstitielle, ont été rapportés après l'administration de G-CSF. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anamnèse récente d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.

L'apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires ainsi qu'une détérioration de la fonction respiratoire allant de pair avec une augmentation du nombre de granulocytes neutrophiles peuvent être les signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Dans de telles circonstances et selon l'appréciation du médecin, Neulasta doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients ayant reçu le filgrastim et le pegfilgrastim. En règle générale, ces cas ont disparu après une réduction posologique ou l'arrêt du traitement par le filgrastim et le pegfilgrastim. Une surveillance des valeurs urinaires est recommandée.

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l'administration de facteur de croissance granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique «Effets indésirables»).

Après l'administration de pegfilgrastim, des cas fréquents et généralement asymptomatiques de splénomégalie ont été rapportés, tout comme de très rares cas de rupture splénique dont l'évolution a été fatale dans quelques cas. Pour cette raison, la taille de la rate doit être surveillée cliniquement (par examen échographique). Le diagnostic de rupture splénique doit être considéré chez les donneurs et/ou chez les patients qui présentent des douleurs du quadrant abdominal supérieur gauche ou des douleurs dans la région de l'épaule.

Un traitement par Neulasta seul n'exclut pas la survenue d'une thrombopénie ou d'une anémie étant donné que la chimiothérapie myélosuppressive est maintenue aux posologies complètes selon le schéma posologique prévu. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l'hématocrite est recommandée.

Neulasta ne doit pas être utilisé pour augmenter la posologie de la chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques recommandés.

Des crises drépanocytaires ont été associées à l'utilisation de pegfilgrastim chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d'anémie falciforme. Par conséquent, les médecins doivent prescrire avec précaution Neulasta chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d'anémie falciforme, surveiller les paramètres cliniques et biologiques correspondants et tenir compte d'un lien de causalité éventuel entre Neulasta et la survenue d'une splénomégalie ou de crises vaso-occlusives.

Un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100× 10⁹/l a été observé chez moins de 1% des patients traités par Neulasta. Aucun effet indésirable directement attribuable à un tel niveau de leucocytose n'a cependant été rapporté. Une telle élévation du nombre de leucocytes est transitoire, elle survient typiquement entre 24 et 48 heures après l'administration et elle est conforme aux effets pharmacodynamiques de Neulasta.

Une hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, a été rapportée chez des patients traités par Neulasta, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par Neulasta doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Neulasta à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim.

Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être administré et le patient devra être attentivement suivi pendant plusieurs jours.

Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p.ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF (voir également rubrique «Effets Indésirables»).

La sécurité et l'efficacité de Neulasta pour la mobilisation de cellules souches progénitrices hématopoiétiques chez des patients ou des donneurs sains n'ont pas été suffisamment évaluées.

Le capuchon protecteur de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex), un produit qui peut provoquer des réactions allergiques.

Une augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats d'imagerie osseuse transitoirement positifs. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.

Immunogénicité

Une réaction d'immunogénicité est possible comme avec toutes les protéines thérapeutiques. Bien que les données disponibles laissent supposer qu'une faible proportion des patients ait développé des anticorps se liant au filgrastim ou au pegfilgrastim, le type et la spécificité de ces anticorps n'ont pas été étudiés de manière approfondie. En utilisant une méthode de dosage biologique basée sur des cellules chez 46 patients qui avaient manifestement développé des anticorps liants, aucun anticorps neutralisant n'a cependant été détecté.

La confirmation de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage biologique. De plus, l'incidence de l'apparition de ces anticorps observée avec cette méthode peut être influencée par divers facteurs, y compris par la manipulation de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de la fréquence de l'apparition d'anticorps contre Neulasta avec celle de l'apparition d'anticorps contre d'autres médicaments peut induire en erreur.

Chez les patients traités par d'autres facteurs de croissance recombinants, de rares cas de cytopénies dues à la formation d'anticorps contre les facteurs de croissance exogènes ont été rapportés. Il est théoriquement possible qu'un anticorps dirigé contre le pegfilgrastim réagisse avec le G-CSF endogène et puisse provoquer une neutropénie d'origine immunologique. Cette éventualité n'a cependant pas été observée dans les essais cliniques.

Interactions

Neulasta doit être administré environ 24 heures après une chimiothérapie cytotoxique en raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. Au cours des études cliniques, Neulasta a pu être administré avec sécurité 14 jours avant la chimiothérapie. L'utilisation concomitante de Neulasta et d'un agent chimiothérapeutique n'a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, une myélosuppression accrue a pu être mise en évidence lors de l'administration concomitante de Neulasta et de 5-fluorouracile (5-FU) ou d'autres antimétabolites.

Les interactions éventuelles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été spécifiquement étudiées au cours d'essais cliniques.

L'interaction potentielle avec le lithium, une substance qui favorise également la mobilisation des granulocytes neutrophiles, n'a pas été spécifiquement étudiée. Aucun élément n'indique qu'une telle interaction puisse représenter un risque. La sécurité et l'efficacité de Neulasta n'ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie entraînant une myélosuppression retardée, comme p.ex. un traitement par les nitrosourées.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée au sujet des interactions médicamenteuses ou du métabolisme. Cependant, les études cliniques n'ont pas mis en évidence d'interactions entre Neulasta et d'autres médicaments.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Neulasta chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Neulasta ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les femmes qui allaitent. Pour cette raison, Neulasta ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée au sujet des effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Lors des études cliniques randomisées menées avec des patients atteints de tumeurs malignes et traités par une chimiothérapie cytotoxique suivie de Neulasta, la plupart des effets indésirables ont été attribués à la pathologie maligne sous-jacente ou à la chimiothérapie cytotoxique.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté et lié au médicament étudié était la douleur osseuse (26%). La douleur osseuse était en général d'intensité légère à modérée, transitoire et elle a pu être contrôlée chez la plupart des patients par un antalgique standard.

Des symptômes de réactions allergiques, incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée, hypotension, réactions au site de l'injection, érythèmes et rougeurs cutanées ont été rapportées lors de l'administration initiale ou d'un traitement ultérieur par Neulasta. Dans certains cas, ces symptômes sont réapparus lors d'une nouvelle administration du médicament, ce qui suggère donc une relation de cause à effet. Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit être soigneusement suivi pendant plusieurs jours. Le traitement par le pegfilgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Des augmentations réversibles légères à modérées des taux d'acide urique, de phosphatase alcaline et de lactate-déshydrogénase, sans signes cliniques associés, se sont produites chez respectivement 7%, 10% et 20% des patients qui ont reçu Neulasta après une chimiothérapie cytotoxique. Des nausées ont été observées chez les volontaires sains (11%) et chez moins de 1% des patients recevant une chimiothérapie.

Dans des rares cas, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés comme la pneumonie interstitielle, l'œdème pulmonaire, les infiltrats pulmonaires, l'hémorragie pulmonaire et la fibrose pulmonaire. Dans certains des cas rapportés, ces effets ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) qui peuvent avoir une issue fatale.

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n'est pas instauré à temps, a été rarement rapporté chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie et un traitement ultérieur par des facteurs de croissance granulocytaire; voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Après l'administration de pegfilgrastim, des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie ont fréquemment été rapportés, tout comme de très rares cas de rupture splénique dont certains ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Des cas peu fréquents d'hémoptysie ont été rapportés.

Des rares cas de thrombopénie et de leucocytose ont été rapportés.

Des rares cas de l'aortite ont été rapportés chez des patients. Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF.

Des rares cas de syndrome de Sweet (dermatose aigue fébrile) ont été rapportés, bien qu'une pathologie hématologique sous-jacente ait pu jouer un rôle dans certains cas.

Des très rares cas de vascularite cutanée ont été rapportés parmi les patients traités par Neulasta. Le mécanisme qui conduit à une vascularite chez les patients recevant Neulasta n'est pas connu.

Dans des cas isolés, des crises drépanocytaires ont été rapportées chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints de drépanocytose (voir «Mises en garde et précautions»).

Des augmentations des paramètres hépatiques ont été observées chez les patients qui ont reçu du pegfilgrastim après une chimiothérapie cytotoxique. Ces augmentations sont passagères et les paramètres retournent à leurs valeurs initiales.

Les effets indésirables très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et peu fréquents (≥1/1000, <1/100) dans les études cliniques étaient les suivants:

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent: douleurs osseuses (26%).

Fréquent: arthralgies, myalgies, dorsalgies, douleurs des membres, des muscles, du squelette et de la nuque.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: douleurs dans la cage thoracique (non cardiaques), douleurs, douleurs au site d'injection.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: glomérulonéphrite.

Après la commercialisation, des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés après administration de facteurs de croissance granulocytaire. Ceux-ci sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, un sepsis ou chez des patients ayant reçu plusieurs chimiothérapies ou ayant subi une aphérèse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans (80%), de 12 à 21 ans (67%) et aux adultes. L'effet indésirable lié au médicament étudié le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Surdosage

Aucune expérience n'est disponible en ce qui concerne le surdosage de Neulasta chez l'être humain et la quantité maximale de Neulasta pouvant être administrée sans risque en dosage unique ou répété n'a pas été déterminée. Des doses uniques de 300 µg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à 8 volontaires sains et à 3 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans que des effets indésirables graves ne soient apparus. Ces sujets ont présenté un ANC maximal (Absolute Neutrophil Count – nombre absolu de granulocytes neutrophiles) de 55× 10⁹/l en moyenne en présence d'un nombre maximal correspondant de leucocytes de 67× 10⁹/l en moyenne. L'ANC maximal observé s'est élevé à 96× 10⁹/l pour un nombre absolu maximal correspondant de leucocytes de 120× 10⁹/l. La durée de la leucocytose a varié entre 6 et 13 jours. Une leucaphérèse doit être envisagée pour le traitement des personnes symptomatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AA13

Le pegfilgrastim est produit par la technique de l'ADN recombinant à partir d'E. Coli (K12).

Mécanisme d'action

Le facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) humain est une glycoprotéine qui régule la production et la mobilisation des granulocytes neutrophiles à partir de la moelle osseuse.

Pharmacodynamique

Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente du G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) et d'une unique molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa. Le pegfilgrastim est une forme de filgrastim caractérisée par une durée de séjour prolongée dans l'organisme en raison d'une clairance rénale diminuée. Le pegfilgrastim et le filgrastim, pour lesquels un mécanisme d'action identique a pu être démontré, entraînent une augmentation marquée du nombre de granulocytes neutrophiles circulants dans les 24 heures ainsi qu'une augmentation mineure des monocytes et/ou des lymphocytes. Comme dans le cas du filgrastim, les granulocytes neutrophiles générés en réponse au traitement par le pegfilgrastim possèdent des fonctions normales ou accrues, ce qui a pu être démontré par les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines in vitro. Le G-CSF peut promouvoir in vitro la croissance des cellules myéloïdes, y compris celle des cellules malignes, et des effets similaires ont pu être observés in vitro sur certaines cellules non myéloïdes.

Enfants et adolescents

Pour l'utilisation en pédiatrie, voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Dans une étude de phase II multicentrique, randomisée, en ouvert (n = 37) et réalisée chez des patients pédiatriques présentant un sarcome et ayant reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim après un premier cycle de chimiothérapie associant vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide (VAdriaC/IE), il a été observé que la durée de la neutropénie sévère (neutrophiles <0,5× 10⁹) était plus longue chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (8,9 jours) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans (6 jours), chez ceux de 12 à 21 ans (3,7 jours) et chez les adultes. De plus, une incidence plus élevée de neutropénie fébrile a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (75%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (respectivement 70% et 33%) et aux adultes (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans (80%), à ceux âgés de 12 à 21 ans (67%) et aux adultes. L'effet indésirable lié au médicament étudié le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir également «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Efficacité clinique

Lors de deux études cliniques randomisées, en double aveugle et menées chez des patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive associant doxorubicine et docétaxel ainsi qu'une dose unique de pegfilgrastim par cycle tous les 21 jours pendant un nombre de cycles allant jusqu'à 4 dans le cadre du traitement d'un cancer du sein métastatique, l'administration unique de pegfilgrastim une fois par cycle a entraîné une réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence des neutropénies fébriles similaire à celle observée après l'administration quotidienne de filgrastim (en valeur médiane, 11 administrations une fois par jour). Sans l'administration du facteur de croissance, ce schéma thérapeutique a entraîné des neutropénies de grade 4 d'une durée moyenne de 5 à 7 jours et une incidence de neutropénies fébriles de 30% à 40%. Dans la première étude (n = 157), menée avec une dose fixe de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,8 jour pour le groupe pegfilgrastim, par rapport à 1,6 jour pour le groupe filgrastim (différence: 0,23 jour; IC à 95%:–0,15 à 0,63). Sur l'ensemble de l'étude, le taux d'incidence des neutropénies fébriles a été de 13% pour les patients traités par le pegfilgrastim en comparaison à 20% pour les patients traités par le filgrastim (différence: 7% IC à 95%:–19% à 5%). Dans une seconde étude (n = 310), au cours de laquelle une dose ajustée en fonction du poids du patient (100 mcg/kg) a été utilisée, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,7 jour pour le groupe pegfilgrastim, par rapport à 1,8 jour pour le groupe filgrastim (différence: 0,03 jour, IC à 95%:–0,36 à 0,30). Le taux d'incidence global de neutropénies fébriles a été de 9% chez les patients traités par le pegfilgrastim et de 18% chez ceux traités par le filgrastim (différence: 9%, IC à 95%:–16,8% à -1,1%).

Dans une étude contrôlée par placebo, l'effet du pegfilgrastim sur l'incidence des neutropénies fébriles a été évalué après l'administration d'un protocole de chimiothérapie (docétaxel 100 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles) pour lequel un taux d'incidence des neutropénies fébriles de 10 à 20% a été rapporté. 928 patients ont été randomisés pour recevoir environ 24 heures (jour 2) après chaque cycle de chimiothérapie soit une dose unique de pegfilgrastim, soit un placebo. L'incidence des neutropénies fébriles a été significativement plus faible dans le groupe des patients randomisés pour recevoir le pegfilgrastim que dans le groupe placebo (1% contre 17%, p ≤0,001). L'incidence des hospitalisations et celle de l'utilisation d'anti-infectieux par voie intraveineuse en relation à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile étaient significativement plus faibles dans le groupe pegfilgrastim que dans le groupe placebo (respectivement 1% contre 14%, p <0,001 et 2% contre 10%, p <0,001).

Au cours d'une petite étude (n = 83) randomisée de phase II, menée en double aveugle et interrompue prématurément par erreur, l'utilisation du pegfilgrastim (à une dose unique de 6 mg) et celle du filgrastim pendant la chimiothérapie d'induction ont été comparées chez des patients atteints de LAM de novo et traités par chimiothérapie. Le temps de récupération d'une neutropénie sévère a été estimé à 22 jours (médiane) dans les deux groupes de traitement. Les résultats d'un traitement à long terme n'ont pas été étudiés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

D'autres études complémentaires, conduites chez des patients cancéreux de sexe masculin et féminin, ont été achevées.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de pegfilgrastim, le pic de concentration sérique du pegfilgrastim apparaît entre 16 et 120 heures après l'injection et les concentrations sériques de pegfilgrastim se maintiennent pendant la durée de la neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive.

Distribution, Métabolisme

L'élimination du pegfilgrastim n'est pas linéaire en fonction de la dose; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue à mesure que les doses augmentent. Le pegfilgrastim semble être éliminé principalement par une clairance déterminée par les neutrophiles qui atteint un niveau de saturation à des doses plus élevées. Comme le mécanisme de la clairance est autorégulé de cette manière, la concentration sérique de pegfilgrastim diminue rapidement dès que les granulocytes neutrophiles commencent à récupérer.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale:

Comme le mécanisme de la clairance est déterminé par les granulocytes neutrophiles, il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que la pharmacocinétique du pegfilgrastim soit influencée par des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Dans une étude ouverte avec une administration unique (n = 31), des troubles de la fonction rénale de différents degrés, y compris l'insuffisance rénale terminale, n'ont pas eu d'impact sur la pharmacocinétique du pegfilgrastim.

Enfants et adolescents

En l'absence d'une expérience clinique suffisante, l'administration de Neulasta n'est pas recommandée chez les enfants en bas âge, les enfants et les adolescents d'un poids inférieur à 45 kg (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

La pharmacocinétique du pegfilgrastim a été étudiée chez 37 patients pédiatriques atteints d'un sarcome et ayant reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim au terme d'une chimiothérapie par VAdriaC/IE (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Dans le groupe des enfants les plus jeunes (0 à 5 ans), l'exposition moyenne au pegfilgrastim (AUC) (± écart type) a été plus élevée (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et ceux de 12 à 21 ans (respectivement 22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml et 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml) (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). À l'exception du groupe des enfants les plus jeunes (0 à 5 ans), l'AUC moyenne chez les patients pédiatriques semble similaire à celle chez les adultes présentant un cancer du sein à haut risque de stade II-IV qui ont reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim après une chimiothérapie par doxorubicine/docétaxel (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Patients âgés

Des données limitées montrent que la pharmacocinétique du pegfilgrastim chez les patients âgés (>65 ans) est similaire à celle chez les patients adultes.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles portant sur la toxicité à doses répétées ont mis en évidence les effets pharmacologiques attendus, comprenant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.

Aucun effet indésirable n'a été observé sur la progéniture de rates qui ont reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation. Toutefois, chez les lapines, le pegfilgrastim administré à faibles doses par voie sous-cutanée a entraîné une toxicité embryonnaire et -fœtale (létalité embryonnaire). Les études effectuées chez les rates ont montré que le pegfilgrastim peut traverser la barrière placentaire. La signification de ces résultats pour l'être humain n'est pas connue.

Remarques particulières

Incompatibilités

Neulasta est incompatible avec les solutions de chlorure de sodium.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °-8 °C).

Neulasta peut être conservé à température ambiante (sans dépasser +30 °C) pendant une période unique maximale de 72 heures. Si Neulasta a été conservé à température ambiante pendant plus de 72 heures, il doit être éliminé.

Ne pas congeler. L'exposition accidentelle de Neulasta à une température en-dessous du point de congélation pendant une période unique inférieure à 24 heures n'affecte pas la stabilité du produit.

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Les emballages contiennent une notice avec des informations détaillées sur l'utilisation et la manipulation.

Neulasta est une solution stérile, mais sans agent conservateur. Avant l'utilisation, il faut vérifier l'absence de particules visibles dans la solution de Neulasta. Seules les solutions limpides et incolores peuvent être injectées.

Une forte agitation peut provoquer la formation d'agrégats de pegfilgrastim, ce qui peut le rendre biologiquement inactif.

Laisser la seringue préremplie se réchauffer à température ambiante avant l'injection.

Tout médicament non utilisé et tous les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

56326 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch.

Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Novembre 2018.

Version #130718