Celecoxib Spirig HC Kaps 200 mg 100 pcs

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Qu’est-ce que Célécoxib Spirig HC et quand doit-il être utilisé?

Célécoxib Spirig HC est utilisé pour le traitement de la douleur et de l'inflammation provoquées par l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique (chez l'enfant d'un poids corporel supérieur à 25 kg) et la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew). Il appartient au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens qui agissent en inhibant principalement la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Le corps humain produit des substances appelées prostaglandines. Certaines d'entre elles occasionnent douleurs et inflammations. D'autres sont utiles au fonctionnement normal des reins et des vaisseaux sanguins ou contribuent à la protection de la muqueuse gastrique. Célécoxib Spirig HC agit en diminuant la quantité de prostaglandines responsables de la douleur et de l'inflammation. Il influence moins celles qui jouent un rôle dans la protection gastrique.

Célécoxib Spirig HC ne peut être pris que sur prescription du médecin.

Quand Célécoxib Spirig HC ne doit-il pas être utilisé?

N'utilisez pas Célécoxib Spirig HC dans les situations suivantes:

• si vous êtes allergique à l'un de ses composants ou si vous avez déjà présenté des difficultés respiratoires ou des réactions cutanées de type allergiques après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou des anti-douleurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
• si vous êtes enceinte ou pensez pouvoir le devenir,
• si vous allaitez,
• en cas d'ulcère gastrique ou duodénal actif et/ou en cas de saignements gastro-intestinaux,
• en cas d'inflammation intestinale chronique (maladie de Crohn, colite ulcéreuse),
• en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère,
• en cas de diminution de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque),
• en cas de troubles de la circulation sanguine au niveau du cœur (cardiopathies ischémiques, p.ex. infarctus du myocarde, cardiopathie coronarienne, angine de poitrine) ou au niveau du cerveau (maladies cérébrovasculaires, p.ex. accident vasculaire cérébral [AVC], événements de type AVC),
• pour traiter des douleurs survenant après une opération cardiaque avec bypass coronarien (respectivement utilisation d'une machine cœur-poumon).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Célécoxib Spirig HC?

Au cours d'un traitement par Célécoxib Spirig HC, il est possible de voir apparaître des ulcères au niveau des muqueuses du tractus gastro-intestinal supérieur, rarement des saignements et dans des cas isolés des perforations (au niveau de l'estomac ou des intestins). Ces complications peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, également sans aucun signe avant-coureur. Afin de limiter ce risque, votre médecin vous prescrira la dose efficace la plus faible possible et la durée de traitement la plus brève possible. Consultez votre médecin si vous ressentez des douleurs gastriques et si vous pensez qu'elles peuvent être liées à la prise du médicament.

Pour certains anti-douleurs inhibiteurs de la COX-2, un risque accru d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral a été constaté lors de traitements à doses élevées et/ou au long cours. Pour Célécoxib Spirig HC, on ne peut pas exclure une augmentation similaire du risque. Veuillez informer votre médecin si vous avez eu un infarctus, un accident vasculaire cérébral ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou si vous présentez des facteurs de risque (comme une tension artérielle élevée, un diabète sucré, un taux élevé de graisses dans le sang, un tabagisme). Votre médecin décidera si vous pouvez malgré tout prendre Célécoxib Spirig HC.

La prise de Célécoxib Spirig HC peut perturber le fonctionnement de vos reins, ce qui peut conduire à une élévation de la pression sanguine et/ou à une accumulation de liquide (œdèmes). Informez votre médecin si vous souffrez d'une altération de la fonction cardiaque, hépatique ou rénale, si vous prenez des médicaments contre l'hypertension (p.ex. diurétiques ou inhibiteurs de l'ECA ou bêtabloquants) ou si vous perdez de grandes quantités de liquide, p.ex. par une transpiration abondante.

De très rares réactions cutanées sévères (dans quelques cas avec issue fatale) ainsi que de graves réactions d'hypersensibilité ont été signalées chez des patients sous traitement par célécoxib, le principe actif de Célécoxib Spirig HC. Il faut arrêter la prise de Célécoxib Spirig HC et contacter immédiatement le médecin dès les premiers signes de réaction d'hypersensibilité (p.ex. éruption cutanée, urticaire, tuméfactions de la peau ou des muqueuses, détresse respiratoire, fièvre, abattement) (voir sous «Quels effets secondaires Célécoxib Spirig HC peut-il provoquer?»).

Dans quelques cas, des réactions hépatiques sévères ont été observées lors du traitement par le célécoxib. Celles-ci ont entre autres comporté l'hépatite grave, des lésions hépatiques et la défaillance hépatique, dans certains cas d'évolution mortelle ou ayant nécessité une transplantation du foie. Lorsqu'il a été possible de déterminer le moment de la survenue des réactions, la plupart des réactions hépatiques sévères se sont développées dans le mois suivant le début du traitement (pour les signes possibles de réactions hépatiques graves, voir sous «Quels effets indésirables Célécoxib Spirig HC peut-il provoquer?»).

Si vous souffrez en même temps d'une infection, la prise de Célécoxib Spirig HC peut masquer les signes de fièvre; vous pouvez faussement croire que vous allez mieux ou que l'infection n'est pas sévère.

Célécoxib Spirig HC, de même que les autres inhibiteurs de la COX-2, n'influence pas la coagulation sanguine. Si vous êtes traité par des anticoagulants (médicaments qui liquéfient le sang) tels que l'acide acétylsalicylique afin de prévenir un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, vous ne devez pas arrêter de prendre ces médicaments sans l'avis de votre médecin car Célécoxib Spirig HC ne peut pas remplacer leur effet sur la coagulation.

Normalement, Célécoxib Spirig HC ne provoque ni vertiges ni somnolence. Si malgré tout vous ressentez des sensations de somnolence ou de vertiges, vous devriez renoncer à conduire un véhicule et à utiliser des machines jusqu'à ce que vous retrouviez votre état normal.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments, en usage interne ou externe (même en automédication), en particulier le fluconazole contre les infections fongiques, la fluvastatine pour abaisser le taux de cholestérol ou des médicaments contre la tuberculose, l'épilepsie, la dépression, la schizophrénie, les troubles du rythme cardiaque, la toux, les maladies rhumatismales, de même que des anticoagulants, des diurétiques, des narcotiques, des bêtabloquants, des sulfamides ainsi que des médicaments anti-inflammatoires tels que l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène ou le diclofénac.

Célécoxib Spirig HC peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir pendant le traitement ne doivent pas prendre Célécoxib Spirig HC.

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous désirez le devenir.

Célécoxib Spirig HC ne doit pas être utilisé en période d'allaitement.

Comment utiliser Célécoxib Spirig HC?

La posologie de Célécoxib Spirig HC dépend de la sévérité de l'affection. Conformez-vous aux recommandations de votre médecin qui adaptera le dosage, la durée du traitement et la répartition journalière des gélules à prendre à votre situation personnelle.

Posologie pour enfants

Pour les enfants et les adolescents d'un poids corporel supérieur à 25 kg, la posologie est de 100 mg deux fois par jour.

Pour les adolescents d'un poids corporel >50 kg, la dose initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Le médecin peut, dans certains cas, augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour.

Les enfants d'un poids corporel inférieur ou égal à 25 kg ne doivent pas prendre de célécoxib.

Votre médecin peut vous indiquer comment administrer au mieux ce médicament aux enfants ayant des difficultés à avaler les gélules. Votre médecin peut recommander de vider tout le contenu de la gélule sur une cuillère à café rase de compote de pommes, de crème de riz, de yaourt ou de purée de banane (réfrigérés ou à la température ambiante) et de l'avaler immédiatement avec de l'eau.

Posologie usuelle pour adultes

Arthrose: 200 mg une fois par jour ou 100 mg deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante, votre médecin peut également vous prescrire 200 mg deux fois par jour (correspondant à 400 mg de célécoxib par jour).

Veuillez informer votre médecin si vous n'observez aucune amélioration deux semaines après le début du traitement ou après une augmentation de la dose.

Arthrite rhumatoïde: 100 mg deux fois par jour. Chez certains patients pour qui l'effet est insuffisant, on peut augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour (correspondant à 400 mg de célécoxib par jour).

Veuillez informer votre médecin si vous n'observez aucune amélioration deux semaines après le début du traitement ou après une augmentation de la dose.

Spondylarthrite ankylosante: 200 mg par jour, répartis en une ou deux prises. En cas d'efficacité insuffisante, la dose peut être augmentée à 400 mg, également en une ou deux prises. Veuillez informer votre médecin si vous n'observez aucune amélioration deux semaines après le début du traitement ou après une augmentation de la dose.

Dose journalière maximale

Ne prenez pas plus de 4 gélules de Célécoxib Spirig HC à 100 mg ou plus de 2 gélules à 200 mg de Célécoxib Spirig HC en 24 heures.

Chez les patients âgés présentant un faible poids corporel (moins de 50 kg), il faut débuter le traitement avec des doses plus faibles (200 mg par jour).

Célécoxib Spirig HC vous a été prescrit personnellement. Ne le donnez pas à d'autres personnes, même si leurs symptômes vous paraissent proches des vôtres. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Que faire si vous avez pris trop de gélules?

Si vous avez pris trop de gélules, adressez-vous immédiatement à votre médecin ou au service d'urgences d'un hôpital.

Quels effets secondaires Célécoxib Spirig HC peut-il provoquer?

Si vous craignez des effets secondaires, parlez-en à votre médecin. Il est important que vous sachiez ce qui peut arriver pour que vous puissiez agir en conséquence si un effet secondaire de Célécoxib Spirig HC devait se manifester.

Les effets secondaires les plus fréquents sont énumérés ci-dessous. Ils sont habituellement peu sévères et sans conséquences.

Infections des voies respiratoires supérieures (telles que sinusite, rhume), pharyngite, toux, détresse respiratoire, symptômes d'allure grippale, infections urinaires, insomnie, vertiges (sensation vertigineuse), maux de tête, douleurs abdominales, nausées (sentiment de malaise général), vomissements, diarrhées, troubles digestifs et ballonnements, troubles de la déglutition, hypertension, aggravation d'une hypertension préexistante, éruption cutanée, démangeaisons, tuméfactions (rétention de liquide dans les tissus) à différents endroits du corps (par ex. au niveau de la tête, des mains, des jambes, des pieds), aggravation d'une allergie (hypersensibilité), augmentation du tonus musculaire, douleurs articulaires, blessures d'origine accidentelle.

Occasionnellement, les effets secondaires suivants ont été constatés:

Etats d'angoisse, dépression, fatigue, somnolence, vision trouble, conjonctivite, troubles sensitifs (paresthésies), accident vasculaire cérébral, bourdonnements d'oreille, diminution de l'audition, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, palpitations cardiaques (prise de conscience des battements du cœur), accélération du pouls, petits saignements cutanés, urticaire, difficultés respiratoires, spasticité des voies aériennes (bronchospasme), anémie (diminution du nombre de globules rouges pouvant provoquer une faiblesse et un essoufflement), douleurs dans la poitrine (douleur généralisée, non localisée au niveau du cœur), constipation, aigreurs d'estomac, inflammation des muqueuses buccale et gastrique, péjoration d'une inflammation gastro-intestinale, perturbation de la fonction hépatique, crampes dans les jambes, œdème du visage.

Rarement, les effets secondaires suivants ont été relevés:

Troubles de la coordination, confusion mentale, hallucinations, modification du goût, saignement dans les yeux, troubles du rythme cardiaque, rougissement avec sensation de chaleur, inflammation pulmonaire, formation d'un caillot sanguin dans les vaisseaux sanguins des poumons (embolie pulmonaire) avec des symptômes tels que difficultés respiratoires soudaines, douleur intense lors de la respiration ou collapsus, saignements digestifs, ulcères gastriques, intestinaux et œsophagiens, pancréatite, perforation intestinale, inflammation du gros intestin, œsophagite, inflammation hépatique, insuffisance rénale aiguë, coloration noire des selles, chute de cheveux, tuméfactions localisées de la peau et des muqueuses (angioedème), hypersensibilité à la lumière et troubles du cycle menstruel.

Très rarement, les effets secondaires suivants ont été signalés:

Réactions allergiques sévères et choc anaphylactique (allergique), péjoration d'une épilepsie (convulsions), méningite, perte du goût, perte de l'odorat, obstruction d'un vaisseau sanguin dans l'œil avec péjoration de la vision et perte de la vue - le cas échéant, inflammation des vaisseaux sanguins, hémorragie cérébrale avec issue fatale, lésions hépatiques, défaillance hépatique et hépatite grave (les signes possibles sont les nausées (sensation de malaise), diarrhée, jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), coloration foncée de l'urine, selles décolorées, tendance aux saignements, démangeaisons ou des frissons), inflammation musculaire, troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, lésions rénales (néphrite interstitielle), diminution de la fertilité chez la femme, douleurs dans la poitrine.

Diverses inflammations graves de la peau et des muqueuses accompagnées de rougeur, de formation de bulles, de décollement ou de desquamation de la peau, éventuellement accompagnées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux (comme l'érythème multiforme, la nécrose épidermique toxique, la dermatite exfoliative et le syndrome de Stevens-Johnson) ou tuméfactions rougeâtres avec de nombreuses petites pustules (pustulose exanthématique aiguë généralisée).

Éruption cutanée grave pouvant s'accompagner d'une fièvre, d'un abattement, d'un gonflement des ganglions lymphatiques et d'effets notamment sur le foie, les reins ou les poumons (syndrome DRESS).

Dans une étude clinique réalisée chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI), les effets secondaires observés ont approximativement correspondu à ceux constatés dans les études sur l'arthrite chez l'adulte. En plus des effets secondaires susmentionnés, des maux de tête, l'aggravation d'un asthme et du sang dans l'urine ont été rapportés.

Interrompez la prise de Célécoxib Spirig HC et informez immédiatement votre médecin,

• si vous présentez une réaction allergique telle qu'éruption cutanée, urticaire, tuméfaction de la peau ou des muqueuses (p.ex. du visage, des lèvres ou de la langue), respiration sifflante ou si vous êtes en détresse respiratoire;
• si vous constatez des réactions cutanées telles qu'une éruption cutanée, la formation de vésicules ou de desquamations cutanées;
• si vous avez des symptômes cardiaques, tels que des douleurs dans la poitrine;
• si vous constatez des symptômes tels que nausées (sensation de malaise), diarrhée ou jaunisse (coloration jaune de la peau ou de la partie blanche des yeux) qui pourraient être un indice de réactions hépatiques graves;
• si vous présentez de fortes douleurs gastriques ou des signes de saignements gastriques ou intestinaux, tels que vomissements de sang, selles noires ou sanguinolentes.

Informez votre médecin si vous remarquez un des effets secondaires cités lors de la prise de Célécoxib Spirig HC.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Remarque pour les personnes présentant une intolérance au lactose (le lactose est un composant de Célécoxib Spirig HC):

Célécoxib Spirig HC contient du lactose et ne doit pas être pris par des patients qui ont une des maladies métaboliques congénitales suivantes: intolérance au galactose, déficit en Lapp-lactase, malabsorption du glucose/galactose.

Conserver les gélules de Célécoxib Spirig HC à une température ne dépassant pas 30° C et hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Rapportez les gélules non utilisées à la pharmacie.

Si votre médecin interrompt le traitement avec ce médicament, il faut également rapporter les gélules restantes à la pharmacie.

Pour de plus amples informations, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Célécoxib Spirig HC?

Le principe actif de Célécoxib Spirig HC est le célécoxib.

Chaque gélule de Célécoxib Spirig HC 100 mg, respectivement 200 mg contient 100 mg, respectivement 200 mg de célécoxib et les excipients suivants: lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, povidone, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium. L'enrobage des gélules contient de la gélatine, du dioxyde de titane E 171, de l'oxyde de fer E 172 (gélules à 200 mg) ou de l'indigotine E 132 (gélules à 100 mg).

Numéro d’autorisation

63220 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Célécoxib Spirig HC? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Célécoxib Spirig HC est disponible en pharmacie sur ordonnance médicale uniquement.

Célécoxib Spirig HC 100 mg: emballages de 30 gélules.

Célécoxib Spirig HC 200 mg: emballages de 30 ou 100 gélules.

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2016 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

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Che cos'è Celecoxib Spirig HC e quando si usa?

Celecoxib Spirig HC viene usato per la terapia di dolori e infiammazioni in caso di artrosi, artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile (nei bambini con peso corporeo superiore a 25 kg) e spondilite anchilosante (morbo di Bechterew). Fa parte del gruppo dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), che agiscono principalmente mediante inibizione della cicloossigenasi 2 (COX-2). Il corpo umano produce delle sostanze chiamate prostaglandine. Alcune prostaglandine provocano dolore e infiammazione oppure sono importanti per il normale funzionamento dei reni o dei vasi sanguigni, mentre altre aiutano a proteggere la mucosa dello stomaco. Celecoxib Spirig HC agisce riducendo la quantità delle prostaglandine che provocano dolore e infiammazione, ma influisce in minor misura sulle prostaglandine che proteggono la mucosa dello stomaco.

Celecoxib Spirig HC deve essere assunto soltanto su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Celecoxib Spirig HC?

Non si deve assumere Celecoxib Spirig HC:

• se si è allergici ad uno dei componenti del medicamento oppure se in passato si sono presentate difficoltà respiratorie o reazioni cutanee di tipo allergico dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico oppure di altri antidolorifici o antireumatici (cosiddetti farmaci antinfiammatori non steroidei);
• durante la gravidanza, oppure se sussiste la possibilità di iniziare una gravidanza;
• durante l'allattamento al seno;
• in caso di ulcera gastrica e/o duodenale attiva oppure in presenza di emorragie del tratto gastrointestinale;
• in caso di infiammazioni croniche dell'intestino (morbo di Crohn, colite ulcerosa);
• in caso di grave insufficienza epatica o renale;
• in caso di insufficienza cardiaca grave;
• in caso di disturbi dell'irrorazione sanguigna del cuore (malattia cardiaca ischemica, per es. infarto cardiaco, cardiopatia coronaria [CHD], angina pectoris) o del cervello (malattie cerebrovascolari, per es. ictus cerebrale, attacco ischemico transitorio);
• per il trattamento di dolori in seguito a intervento di bypass coronarico al cuore (o dopo utilizzo di una macchina cuore-polmoni).

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Celecoxib Spirig HC?

Nel corso della terapia con Celecoxib Spirig HC possono insorgere nel tratto gastrointestinale superiore delle ulcere della mucosa, raramente delle emorragie e, in casi isolati, delle perforazioni gastriche o intestinali. Queste complicazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento, anche senza sintomi premonitori. Al fine di ridurre al minimo questo rischio, il suo medico le prescriverà la minima dose efficace per il più breve periodo di trattamento possibile. Nel caso presenti dolori di stomaco e sospetti una loro correlazione con l'assunzione del medicamento, si rivolga al suo medico.

In caso di terapia con i cosiddetti inibitori della COX-2 (una classe specifica di antidolorifici) a dosi elevate e/o per periodi prolungati, è stato osservato un aumento del rischio di infarto cardiaco e di ictus cerebrale. Per quel che riguarda Celecoxib Spirig HC non può essere escluso un simile aumento del rischio. Nel caso in cui in passato avesse già sofferto di infarto cardiaco, ictus cerebrale o malattia occlusiva delle arterie degli arti inferiori, oppure nel caso presentasse dei fattori di rischio (come pressione arteriosa elevata, diabete mellito, aumento del livello dei grassi nel sangue, tabagismo), sarà il suo medico a decidere se le sarà possibile utilizzare ugualmente Celecoxib Spirig HC. Informi in ogni caso il suo medico, se presenta una delle patologie o dei fattori di rischio summenzionati.

L'assunzione di Celecoxib Spirig HC può pregiudicare la funzione dei reni e pertanto causare un aumento della pressione arteriosa e/o un accumulo di liquidi (edema). Informi il suo medico se presenta insufficienza cardiaca, epatica o renale, se prende medicamenti contro l'ipertensione arteriosa (per es. diuretici, ACE-inibitori, betabloccanti) o se presenta un'elevata perdita di liquidi, per es. a causa di sudorazione intensa.

In pazienti trattati con celecoxib (il principio attivo di Celecoxib Spirig HC), molto raramente sono state riportate reazioni cutanee gravi (in alcuni casi anche con esito letale) e reazioni di ipersensibilità gravi. Ai primi segni di una reazione di ipersensibilità, (per es. eruzione cutanea, orticaria, gonfiore della pelle o delle mucose, difficoltà respiratorie, febbre, spossatezza), si deve interrompere l'assunzione di Celecoxib Spirig HC e contattare immediatamente il medico (vedi anche il capitolo «Quali effetti collaterali può avere Celecoxib Spirig HC?»).

In alcuni casi, durante il trattamento con celecoxib, sono state osservate reazioni epatiche gravi, tra cui epatite grave, danni epatici e insufficienza epatica, che in alcuni casi hanno avuto esito letale o hanno richiesto un trapianto di fegato. Nei casi in cui è stato possibile stabilire il momento della comparsa delle reazioni, la maggior parte delle reazioni epatiche gravi si è sviluppata entro un mese dopo l'inizio del trattamento (per i possibili segni di reazioni epatiche gravi vedi «Quali effetti collaterali può avere Celecoxib Spirig HC?»).

Nel caso soffrisse di un'infezione, i segni di febbre potrebbero essere occultati dall'assunzione simultanea di Celecoxib Spirig HC. Questo potrebbe indurla a credere erroneamente che l'infezione sia migliorata o che non sia di carattere grave.

Celecoxib Spirig HC, come altri inibitori della COX-2, non ha alcun effetto sulla coagulazione del sangue. Se è in trattamento con medicamenti che inibiscono la coagulazione sanguigna (fluidificanti del sangue), come l'acido acetilsalicilico, per la prevenzione di infarto cardiaco o ictus cerebrale, non deve interrompere l'assunzione di questi medicamenti senza prima consultare il suo medico, poiché Celecoxib Spirig HC non può sostituire il loro effetto sulla coagulazione sanguigna.

In genere Celecoxib Spirig HC non provoca né vertigini né sonnolenza. Malgrado ciò, qualora dopo l'assunzione di Celecoxib Spirig HC dovesse sentirsi stordito o assonnato, non deve partecipare attivamente al traffico stradale né manovrare macchine, finché non si sentirà di nuovo bene.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui soffre di altre malattie, soffre di allergie o assume o applica altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa), in particolare il fluconazolo contro le infezioni fungine, la fluvastatina contro l'ipercolesterolemia (alto tasso di colesterolo nel sangue) oppure i medicamenti contro la tubercolosi, l'epilessia, la depressione, la schizofrenia, le alterazioni del ritmo cardiaco, la tosse e il reumatismo, i medicamenti attivi sulla coagulazione, i diuretici, i narcotici, i beta-bloccanti, i sulfamidici, nonché i farmaci antinfiammatori come per esempio l'acido acetilsalicilico, l'ibuprofene o il diclofenac.

Si può assumere Celecoxib Spirig HC durante la gravidanza o l’allattamento?

Celecoxib Spirig HC non deve essere utilizzato durante la gravidanza, né da donne che potrebbero iniziare una gravidanza durante il trattamento.

Informi il suo medico se è incinta o se desidera una gravidanza.

Celecoxib Spirig HC non deve essere assunto durante l'allattamento.

Come usare Celecoxib Spirig HC?

Celecoxib Spirig HC va dosato secondo la gravità della malattia. Per quanto riguarda il dosaggio e l'ora di assunzione delle capsule di Celecoxib Spirig HC, occorre attenersi alle istruzioni del medico, che adatterà individualmente per lei il dosaggio e la durata del trattamento.

Celecoxib Spirig HC può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Posologia per i bambini

Per i bambini e gli adolescenti con peso corporeo superiore a 25 kg la posologia è di 100 mg due volte al giorno.

Per gli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg la dose iniziale consigliata è di 100 mg due volte al giorno. In determinati casi, il medico può aumentare la posologia a 200 mg due volte al giorno.

I bambini con peso corporeo pari o inferiore a 25 kg non devono assumere il celecoxib.

Il suo medico la può consigliare sul modo migliore per somministrare questo medicamento a bambini con difficoltà a deglutire le capsule. Il suo medico può consigliare di vuotare l'intero contenuto della capsula in un cucchiaino da tè raso di purea di mele, passato di riso, yogurt o banana schiacciata (freddi o a temperatura ambiente) e di far bere subito dopo dell'acqua per far scendere tutto il medicamento nello stomaco.

Posologia usuale per gli adulti

Artrosi: 200 mg una volta al giorno o 100 mg due volte al giorno. Se l'effetto è insufficiente, il suo medico può prescriverle anche un dosaggio di 200 mg due volte al giorno (corrispondente a 400 mg di celecoxib al giorno).

Informi il suo medico, se entro due settimane dopo l'inizio del trattamento o dopo un aumento della posologia non nota alcun miglioramento.

Artrite reumatoide: 100 mg due volte al giorno. Per alcuni pazienti con efficacia insufficiente il dosaggio può essere aumentato a 200 mg due volte al giorno (corrispondente a 400 mg di celecoxib al giorno).

Informi il suo medico, se entro due settimane dopo l'inizio del trattamento o dopo un aumento della posologia non nota alcun miglioramento.

Spondilite anchilosante: 200 mg una volta al giorno o divisi in due dosi. Nei pazienti nei quali l'effetto è insufficiente, la dose può essere aumentata a 400 mg una volta al giorno o divisi in due dosi. Informi il suo medico, se entro due settimane dopo l'inizio del trattamento o dopo un aumento della posologia non nota alcun miglioramento.

Dose giornaliera massima

Non si devono assumere più di 4 capsule di Celecoxib Spirig HC da 100 mg o più di 2 capsule di Celecoxib Spirig HC da 200 mg in 24 ore.

Per i pazienti anziani con un peso corporeo molto scarso (inferiore a 50 kg), si consiglia di cominciare il trattamento con il dosaggio più basso (200 mg al giorno).

Celecoxib Spirig HC le è stato prescritto personalmente. Non consegni questo medicamento ad altre persone, anche se i loro sintomi sembrano analoghi ai suoi.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come comportarsi nel caso si siano assunte troppe capsule?

Qualora avesse ingerito troppe capsule, si rivolga immediatamente al suo medico o al pronto soccorso di un ospedale.

Quali effetti collaterali può avere Celecoxib Spirig HC?

Si rivolga al suo medico se, per quel che riguarda gli effetti collaterali, nutre delle preoccupazioni. È importante che sappia quello che può accadere, in modo da potersi comportare adeguatamente in caso il Celecoxib Spirig HC dovesse provocare degli effetti collaterali.

Gli effetti collaterali più frequenti sono elencati di seguito. Normalmente insorgono in forma leggera e non problematica.

Infezioni delle vie respiratorie superiori (quali, per es. sinusite, rinite), infiammazioni della faringe, tosse, difficoltà respiratorie, sintomi simil-influenzali, infezione delle vie urinarie, insonnia, vertigini (sensazione di vertigini), mal di testa, dolori addominali, nausea (sensazione soggettiva di malessere), vomito, diarrea, disturbi digestivi e flatulenza, disturbi della deglutizione, ipertensione arteriosa, peggioramento di un'ipertensione arteriosa preesistente, eruzioni cutanee, prurito, tumefazioni (accumulo di liquido nei tessuti) in diverse parti del corpo (quali, per es. testa, mani, gambe, piedi), peggioramento di un'allergia (ipersensibilità), tensione muscolare aumentata, dolori articolari, lesioni da infortunio.

Occasionalmente sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

stati ansiosi, depressione, stanchezza, sonnolenza, visione sfocata, congiuntivite, percezione di sensazioni anomale (parestesie), ictus cerebrale, percezione di un suono nell'orecchio, diminuzione dell'udito, infarto cardiaco, indebolimento della funzione cardiaca, palpitazioni (percezione del proprio battito cardiaco), polso accelerato, emorragie cutanee di piccole dimensioni, orticaria, difficoltà respiratorie, costrizione spasmodica delle vie respiratorie (broncospasmo), anemia (riduzione del numero dei globuli rossi in grado di causare debolezza o respiro corto), dolori nella zona del torace (dolore generalizzato non associato al cuore) costipazione, acidità di stomaco, infiammazione della mucosa boccale e gastrica, aggravamento di un'infiammazione gastrointestinale preesistente, disturbi della funzione epatica, crampi delle gambe, edemi del viso.

Raramente sono apparsi disturbi della coordinazione, confusione, allucinazioni, alterazione del senso del gusto, emorragia oculare, alterazioni del ritmo cardiaco, rossore associato a sensazione di calore, polmonite, formazione di un coagulo di sangue nei vasi sanguigni del polmone (embolia polmonare) con sintomi quali improvvisa difficoltà respiratoria, intenso dolore durante la respirazione o collasso, emorragie gastrointestinali, ulcera gastrointestinale ed esofagea, infiammazione del pancreas, perforazione intestinale, infiammazione dell'intestino crasso, infiammazione dell'esofago, epatite, insufficienza renale acuta, colorazione nerastra delle feci, perdita dei capelli, tumefazione localizzata della pelle e delle mucose (angioedema), ipersensibilità alla luce e disturbi del ciclo mestruale.

Molto raramente sono stati notificati i seguenti effetti collaterali:

gravi reazioni allergiche e shock anafilattico (allergico), aggravamento di un'epilessia, meningite, perdita del senso del gusto, perdita dell'olfatto, occlusione di un vaso sanguigno dell'occhio con peggioramento della vista ed ev. perdita della vista, infiammazione di vasi sanguigni, emorragia cerebrale con esito mortale, danni epatici, insufficienza epatica e grave epatite (di cui sono possibili segni nausea (sensazione soggettiva di malessere) diarrea, ittero (colorazione gialla della cute o degli occhi), colorito scuro delle urine, feci di colore chiaro, tendenza alle emorragie, prurito o brividi, infiammazioni muscolari, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, danneggiamento del tessuto renale (nefrite interstiziale), fertilità femminile compromessa, dolori al petto.

Diverse gravi infiammazioni della mucosa e della pelle con arrossamenti, formazione di bolle ed esfoliazione o desquamazione della pelle, ev. accompagnata da febbre e sintomi simil-influenzali (come il cosiddetto eritema multiforme, la necrolisi epidermica tossica, la dermatite esfoliativa e la sindrome di Stevens Johnson) o tumefazioni arrossate con numerose piccole pustole (pustolosi esantematica acuta generalizzata).

Grave eruzione cutanea che può presentarsi insieme a febbre, spossatezza, tumefazioni linfonodali e complicanze a livello tra gli altri di fegato, reni o polmoni (sindrome DRESS).

In uno studio clinico effettuato sui bambini con artrite idiopatica giovanile (AIG), gli effetti collaterali corrispondevano all'incirca a quelli che erano stati osservati negli studi sull'artrite effettuati negli adulti. Oltre agli effetti collaterali elencati sopra, sono stati riportati mal di testa, un peggioramento dell'asma e sangue nelle urine.

Interrompa l'assunzione di Celecoxib Spirig HC ed informi immediatamente il suo medico,

• se presenta una reazione allergica come eruzione cutanea, orticaria, tumefazione della pelle o delle mucose (per es. del viso, delle labbra o della lingua), respiro sibilante oppure difficoltà respiratorie;
• se presenta delle reazioni cutanee quali eruzione, formazione di vescicole o un'esfoliazione della pelle;
• se presenta disturbi cardiaci come per es. dolori al petto;
• se presenta disturbi come nausea (sensazione soggettiva di malessere) diarrea o ittero (la pelle o il bianco degli occhi assumono una colorazione giallognola), segni che possono indicare una grave reazione epatica.
• se presenta intensi dolori di stomaco o dei segni di emorragia gastrointestinale come feci nere o che contengono tracce di sangue nonché se vomita sangue.

Informi il suo medico qualora, con l'assunzione di Celecoxib Spirig HC, dovesse notare l'insorgere di uno di questi effetti collaterali.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Avvertenza per i pazienti con intolleranza al lattosio (il lattosio è uno dei componenti di Celecoxib Spirig HC):

Celecoxib Spirig HC contiene lattosio e non deve essere assunto da pazienti che soffrono dei seguenti rari disturbi metabolici ereditari: intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Conservare le capsule di Celecoxib Spirig HC a temperatura inferiore a 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Le capsule non utilizzate vanno riportate in farmacia.

Anche nel caso in cui il suo medico decidesse di interrompere la terapia con questo medicamento, si consiglia di riportare in farmacia le capsule non utilizzate.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Celecoxib Spirig HC?

Il principio attivo di Celecoxib Spirig HC è il celecoxib.

Ogni capsula di Celecoxib Spirig HC da 100 mg o da 200 mg contiene 100 mg o, rispettivamente, 200 mg di celecoxib, nonché le sostanze ausiliarie seguenti: lattosio monoidrato, sodio laurilsolfato, povidone, croscarmellosio sodico e magnesio stearato. Gli involucri delle capsule contengono gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro (E172) (capsule da 200 mg) o indigotina (E132) (capsule da 100 mg).

Numero dell’omologazione

63220 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Celecoxib Spirig HC? Quali confezioni sono disponibili?

Celecoxib Spirig HC è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Celecoxib Spirig HC 100 mg: confezioni da 30 capsule.

Celecoxib Spirig HC 200 mg: confezioni da 30 o 100 capsule.

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Svizzera.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2016 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Celecoxib.

Hilfsstoffe:

Celecoxib Spirig HC 100 mg und 200 mg Kapseln enthalten folgende Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Natriumdodecylsulfat, Povidon, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat.

Die Kapselhüllen enthalten Gelatine,Titaniumdioxid E171, Eisenoxid E172 (200 mg Kapseln) oder Indigotin E132 (100 mg Kapseln).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede 100 mg Kapsel enthält 100 mg Celecoxib.

Jede 200 mg Kapsel enthält 200 mg Celecoxib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Osteoarthrose, chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew).

Symptomatische Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht über 25 kg.

Bei der Entscheidung einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Anweisungen

Celecoxib Spirig HC sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik»).

Erwachsene

Osteoarthrose

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 200 mg Celecoxib oder zweimal täglich 100 mg Celecoxib. Bei einigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine Dosis von 200 mg zweimal täglich die Wirkung steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg Celecoxib täglich, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Spondylitis ankylosans

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen. Bei Patienten mit ungenügender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosierung von 400 mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen, die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis für alle Anwendungsgebiete 400 mg.

Kinder

Juvenile idiopathische Arthritis

Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >25 kg beträgt die Dosierung 100 mg zweimal täglich.

Für Jugendliche mit einem Körpergewicht >50 kg beträgt die empfohlene Initialdosis 100 mg zweimal täglich. Falls die Initialdosis gut toleriert wird, kann bei diesen Jugendlichen bei einer ungenügenden Linderung der Symptome eine höhere Dosierung von 200 mg zweimal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Kinder mit einem Körpergewicht ≤25 kg sollten Celecoxib nicht einnehmen.

Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Celecoxib bei Kindern über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus oder bei Patienten mit aktiver systemischer juveniler Arthritis (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») stehen aus.

Besondere Anweisungen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 2× 200 mg täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25–35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Erfahrung bei der Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Langsame CYP2C9-Metabolisierer

Bei Patienten, die bekanntermassen (Genotypbestimmung bzw. Anamnese/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten) oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte in Betracht gezogen werden, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu initiieren (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Art der Verabreichung

Celecoxib Spirig HC kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik - Absorption»).

Patienten, welche keine Mühe haben eine Kapsel zu schlucken, sollten die Celecoxib Spirig HC Kapseln ganz mit einem Schluck Wasser einnehmen.

Für Patienten, denen das Schlucken der Kapseln Schwierigkeiten bereitet, kann der Inhalt einer Celecoxib Kapsel zu Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus hinzu gegeben werden. Hierfür muss der gesamte Kapselinhalt vorsichtig auf einen gestrichenen Teelöffel Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus (gekühlt oder bei Zimmertemperatur) entleert und unverzüglich mit Wasser eingenommen werden. Der auf Apfelmus, Reisschleim oder Joghurt gestreute Inhalt ist gekühlt (bei 2–8 °C) bis zu 6 Stunden lang haltbar. Der auf Bananenmus gestreute Kapselinhalt sollte nicht (auch nicht gekühlt) aufbewahrt sondern sofort eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden.

Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika.

In der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. In den tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitte «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

In der Stillzeit (siehe Abschnitte «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen.

Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa).

Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites).

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Herzinsuffizienz (NYHA II-IV).

Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.

Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf Gastrointestinaltrakt

Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten.

Einige dieser Komplikationen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR Vorsicht geboten: z.B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR, Acetylsalicylsäure oder Glucocorticoide anwenden bei Patienten, die Alkohol trinken oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen in der Vorgeschichte. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Komplikationen) erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch bei niedrig dosierter ASS). In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und konventionellen nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) + ASS beobachtet werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik»).

Auch die gleichzeitige Anwendung von Celexocib mit anderen NSAR sollte vermieden werden.

Wirkungen auf Herz-Kreislauf

Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2 Selektivität der einzelnen NSAR korreliert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit einer Dosierung von 2× 200 mg bzw. 2× 400 mg Celecoxib täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet.

Celecoxib Spirig HC sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die relative Erhöhung dieses Risikos scheint bei Patienten mit oder ohne bestehende kardiovaskuläre Erkrankungen bzw. Risikofaktoren ähnlich zu sein. Was die absolute Inzidenz anbelangt, dürfte jedoch für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen bzw. Risikofaktoren aufgrund der für sie erhöhten Grundfrequenz ein höheres Risiko bestehen. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).

Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe «Wirkungen auf Niere/Hypertonie» sowie Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wirkungen auf Niere, Hypertonie

In klinischen Studien wurden unter Celecoxib ähnliche renale Effekte wie unter NSAR-Vergleichspräparaten beobachtet. Die renalen Effekte von NSAR umfassen Wasserretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie sowie Nierentoxizität:

Wasserretention/Ödeme: Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Celecoxib Spirig HC nur mit Vorsicht angewendet werden, da die Prostaglandinsynthesehemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.

Hypertonie: Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch «Wirkungen auf Herz/Kreislauf»). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.

Nierentoxizität: NSAR einschliesslich Celecoxib können nierentoxisch wirken. Das höchste Risiko für das Auftreten einer Nierentoxizität besteht für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen sowie bei älteren Menschen. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Celecoxib sorgfältig zu überwachen.

Anaphylaktoide Reaktionen und Hautreaktionen

In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende, Hautreaktionen einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlich­keitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.

Wirkungen auf Leber

Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Leberreaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u.a. um fulminante Hepatitis (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose und Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge). Bei den Fällen, bei denen der Zeitpunkt des Auftretens der Reaktionen dokumentiert werden konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden hepatischen Nebenwirkungen innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei älteren Patienten besteht häufiger eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion sowie insbesondere eine kardiale Dysfunktion. Daher sollen ältere Patienten unter angemessener ärztlicher Beobachtung stehen. Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Massnahmen ergriffen und ein Abbruch der Celecoxib-Therapie erwogen werden.

Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung maskieren.

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko von Blutungen und sollte vorsichtig erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien zählen Warfarin vom Cumarintyp und neue orale Antikoagulanzien (z.B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen behandelt werden, wurde über schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Da über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR) berichtet wurde, sollte die Antikoagulation/INR bei Patienten, die Warfarin vom Cumarintyp erhalten, nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Celecoxib Spirig HC 100 mg und 200 mg Kapseln enthalten Lactose (23.6 mg bzw. 47.3 mg, berechnet als wasserfreie Substanz). Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptions-Syndrom sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden.

Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis

NSAR einschliesslich Celecoxib sollten bei der systemischen Form der JIA wegen des Risikos der disseminierten intravasalen Gerinnung nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit systemischer JIA, die Celecoxib erhalten, sollten auf die Entwicklung abnormer Gerinnungstests hin überwacht werden.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Antikoagulantien

Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Thromboplastinzeit beschrieben.

Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker

NSAR können die Wirkung von Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR, einschliesslich selektive COX-2-Hemmer, und ACE-Hemmer bei älteren Patienten, Patienten mit reduziertem Volumen oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen. Diese Auswirkungen sind in der Regel reversibel.

Ergebnisse der Lisinopril-Studie: In einer 28-tägigen klinischen Studie mit Patienten mit einer Lisinopril-kontrollierten Hypertonie Stadium I und II führte die Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo entsprechend der ambulanten 24-Stunden-Blutdrucküberwachung zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung des mittleren täglichen systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Von den Patienten, die gleichzeitig zweimal täglich 200 mg Celecoxib erhalten hatten, wurden 48% beim letzten Klinikbesuch als nicht auf Lisinopril ansprechend beurteilt (definiert als ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >90 mmHg oder ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >10% im Vergleich zu Studienbeginn), im Vergleich zu 27% der Patienten, die gleichzeitig Placebo erhalten hatten; dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Weitere pharmakodynamische Interaktionen

Cyclosporin und Tacrolimus: Wegen ihrer Wirkung auf die renalen Prostaglandine können NSAR in Kombination mit Cyclosporin das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen. Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Cyclosporin und Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Acetylsalicylsäure: Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen von Celecoxib auf andere Arzneimittel

Cytochrom P450 2D6

Celecoxib ist ein CYP2D6-Inhibitor. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Substrate dieses Enzyms sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein. Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden, sind u.a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer = SSRIs), Neuroleptika und Antiarrhythmika.

Es ist möglich, dass die Dosis von individuell eingestellten CYP2D6-Substraten bei Beginn der Behandlung reduziert bzw. nach Ende der Behandlung erhöht werden muss. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einer 2.6-fachen bzw. 1.5-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen waren darin begründet, dass Celecoxib durch CYP2D6 den Metabolismus des CYP2D6-Substrats hemmt.

Cytochrom P450 2C19

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Celecoxib den über CYP2C19 katalysierten Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses In-vitro-Befundes ist nicht bekannt. Über CYP2C19 werden u.a. Diazepam, Citalopram und Imipramin metabolisiert.

Cytochrom P450 2C9

Celecoxib zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP2C9-Substrat, in der Schweiz nicht zugelassen) oder Glibenclamid.

Orale Kontrazeptiva

In einer Interaktionsstudie hatte Celecoxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 µg Ethinylestradiol).

Renal ausgeschiedene Substanzen: Methotrexat, Lithium

Celecoxib zeigte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik (Plasma- oder Nieren-Clearance) von Methotrexat (in bei rheumatischen Erkrankungen üblicher Dosierung). Dennoch sollen Patienten bei gleichzeitiger Verabreichung von Celecoxib und Methotrexat hinsichtlich der Toxizität von Methotrexat angemessen überwacht werden.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib mit zweimal täglich 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der maximalen Lithium-Plasmakonzentration (C_max) um 16% und der Lithium-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 18%. Deshalb sollen Patienten, die mit Lithium behandelt werden, eng überwacht werden, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Celecoxib

CYP2C9-Inhibitoren und -Induktoren

Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol, Fluvastatin oder andere CYP2C9-Inhibitoren erhalten, die Hälfte der empfohlenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib und einmal täglich 200 mg Fluconazol, einem potenten CYP2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der maximalen Celecoxib-Plasmakonzentration (C_max) um 60% und der Celecoxib-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 130%.

Eine gleichzeitige Anwendung mit CYP2C9-Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten könnte die Plasmaspiegel von Celecoxib reduzieren.

CYP3A4-Inhibitoren

Für Ketoconazol (ein CYP3A4-Hemmer) wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib beobachtet.

Antazida

Für Antazida wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Celecoxib ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, welche schwanger werden können, kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss Celecoxib abgesetzt werden.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung (und bis 1 Woche danach) eine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

1. und 2. Trimenon: In Tierstudien (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionstoxizität – einschliesslich Missbildungen – beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor. Das mögliche Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

2. und 3. Trimenon: NSAR können eine fetale Nierenfunktionsstörung verursachen, die in schweren Fällen zu einer Verminderung des Fruchtwasservolumens bzw. Oligohydramnion führen kann. Solche Effekte können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind meistens reversibel. Bei schwangeren Frauen, die mit Celecoxib behandelt werden, soll das Fruchtwasservolumen eng überwacht werden.

3. Trimenon: Alle Prostaglandinsynthesehemmer können:

• den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
  • kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
  • Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann.
• Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:
  • mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmernder Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
  • Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs.

Fertilität

Die Anwendung von Celecoxib kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Celecoxib in Betracht gezogen werden.

Anwendung in der Stillzeit

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Celecoxib in Konzentrationen, die dem Plasmaspiegel entsprechen, in die Muttermilch übergeht. Untersuchungen bei einer begrenzten Anzahl stillender Frauen zeigten, dass Celecoxib in sehr geringer Menge in die Muttermilch übergeht. Vorsichtshalber soll Celecoxib Spirig HC deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, die sich unter Behandlung mit Celecoxib benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Strassenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).

Die unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:

• Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7'400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2'300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik: Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen»).
• Unerwünschte Wirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spontanberichten während eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70 Millionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden (mit verschiedenen Dosierungen, verschiedener Behandlungsdauer und verschiedenen Indikationen). Obwohl diese aus Berichten nach Markteinführung stammen, wurden Studiendaten zur Abschätzung der Häufigkeit herangezogen. Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie)^1,2

¹⁾ Unerwünschte Wirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien.

²⁾ Die folgenden zuvor unbekannten unerwünschten Wirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Glaskörperflocken, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht.

³⁾ Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmässig, die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.

⁴⁾ Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.

Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1'000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.

Pädiatrische Anwendung

In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11.3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0.6%, gelegentlich) sowie von Asthma [1 Patient mit kontrollierten Asthma bei Studienbeginn] (0.6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung vor. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg Celecoxib und Mehrfachdosen von bis zu zweimal täglich 1200 mg Celecoxib über 9 Tage verabreicht. Dabei wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Im Falle einer möglichen Überdosierung sollen geeignete unterstützende Therapiemassnahmen eingeleitet werden, z.B. Magenspülung, klinische Überwachung und wenn erforderlich Einleitung einer symptomatischen Behandlung. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Celecoxib ist die Dialyse vermutlich keine geeignete Methode zur Entfernung des Arzneimittels.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AH01

Wirkungsmechanismus

Celecoxib ist ein oraler und innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs (200 mg bis 400 mg pro Tag) selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitor. In diesem Dosierungsbereich wurde bei gesunden Probanden keine statistisch signifikante COX-1-Hemmung beobachtet (gemessen als Ex-vivo-Hemmung der Thromboxan-B₂[TxB₂]-Bildung).

Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist.

Pharmakodynamik

Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Menschen wurde die COX-2 im Gewebe um Magenulzera herum gefunden. Ihre Bedeutung für den Heilungsprozess von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen.

Der Unterschied in der thrombozytenhemmenden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Reaktionen von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hemmer reduzieren die Bildung von systemischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen.

Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Pyrazol, das chemisch Ähnlichkeiten mit anderen Nicht-Arylamin-Sulfonamiden (z.B. Thiaziden, Furosemid) aufweist, sich aber von Arylamin-Sulfonamiden (z.B. Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamid-Antibiotika) unterscheidet.

Nach hohen Dosen von Celecoxib wurde eine dosisabhängige Wirkung auf die TxB₂-Bildung beobachtet. In kleinen Studien an gesunden Probanden mit Mehrfachgaben von 600 mg zweimal täglich (das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis) hatte Celecoxib allerdings im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit.

Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei Arthrose, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans belegen. Celecoxib wurde bei ungefähr 4200 Patienten im Rahmen von kontrollierten (gegen Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) klinischen, bis zu 12 Wochen dauernden Studien zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrose des Knies und der Hüfte untersucht.

Darüber hinaus wurde es im Rahmen von kontrollierten, klinischen, bis zu 24 Wochen dauernden Studien (Studien mit einer Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) für die Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei rheumatoider Arthritis bei ungefähr 2100 Patienten untersucht.

Bei einer täglichen Dosis von 200 mg bis 400 mg bewirkte Celecoxib eine Schmerzlinderung innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung.

Die Anwendung von Celecoxib bei der Behandlung von Symptomen von Spondylitis ankylosans wurde in klinischen Studien von bis zu 12 Wochen Dauer an 896 Patienten vs. Placebo- resp. einer aktiven Vergleichsgruppe untersucht. Bei Dosierungen von 100 mg zweimal täglich, 200 mg einmal täglich, 200 mg zweimal täglich und 400 mg einmal täglich zeigte Celecoxib in diesen Studien eine signifikante Linderung der Schmerzen sowie eine Verbesserung der Global Disease Activity und der mechanischen Funktionen.

Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)

In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2–17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7.5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen, und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Non-inferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei JIA wurde nicht über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus untersucht. Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit bei Kindern mit Celecoxib-Exposition liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko demjenigen von Erwachsenen mit Celecoxib-Exposition oder Exposition mit anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR entspricht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkungen auf Herz-Kreislauf»).

Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien mit zeitlich festgesetzten endoskopischen Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts wurden durchgeführt, an welchen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50 mg bis 400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100 bis 800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für Gastroduodenal-Ulzera als mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Beim Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. In zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Gastroduodenal-Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich bzw. 400 mg zweimal täglich.

In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer 6 bis 15 Monate, CLASS-Studie [Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]) erhielten 5800 Patienten mit Osteoarthritis und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das Vier- bzw. Zweifache der empfohlenen Dosis bei Osteoarthritis bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (≤325 mg/Tag) vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko 0.77; 95% Konfidenzintervall 0.41 bis 1.46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.66; 95% Konfidenzintervall 0.45 bis 0.97), nicht jedoch zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das Vierfache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (>2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.29; 95% Konfidenzintervall 0.17 bis 0.48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib liess sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.

In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren oder mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten mit Anwendung von ASS waren ausgeschlossen) (ITT-Population n= 4484) wurde anhand eines neu entwickelten Scores (CSULGIE) die Inzidenz von «klinisch signifikanten oberen und/oder unteren gastrointestinalen Ereignissen» (kombinierter Endpunkt aus mehreren Befunden) ermittelt. In der Gruppe der mit Celecoxib 400 mg (zweimal täglich 200 mg) behandelten Patienten (ITT-Population n= 2238) betrug die Inzidenz 20 (0.9%), in der Gruppe der mit Diclofenac SR 150 mg (75 mg zweimal täglich) plus Omeprazol 20 mg (einmal täglich) behandelten Patienten (ITT-Population n= 2246) betrug die Inzidenz 81 (3.6%). Lediglich die Parameter «erniedrigtes Hämoglobin (≥2 g/dl)» und/oder «erniedrigter Hämatokrit (≥10%)» (mit definiertem oder vermutetem gastrointestinalen Ursprung) waren unter den mit Celecoxib behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die mit Diclofenac SR plus Omeprazol behandelt wurden (0.2% vs. 1.1% für definierten gastrointestinalen Ursprung, p= 0.004; 0.4% vs. 2.4% für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p= 0.0001). Der Anteil klinisch manifester gastrointestinaler Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war ohne Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen sehr niedrig (4–5 pro Gruppe).

Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen

Bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen wurden zwei Studien mit Celecoxib durchgeführt: die APC-Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) und die PreSAP-Studie (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Im Behandlungszeitraum von drei Jahren kam es unter Celecoxib in der APC-Studie zu einer dosisabhängig erhöhten Häufigkeit des kombinierten Endpunktes (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen kombinierten Endpunkt.

In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei zweimal täglich 400 mg Celecoxib 3.4 (95% CI 1.4–8.5) und bei zweimal täglich 200 mg Celecoxib 2.8 (95% CI 1.1–7.2). Die entsprechenden kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 3% (20 von 671 Personen) resp. 2.5% (17 von 685 Personen), verglichen mit 0.9% (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei beiden Celecoxib-Dosierungen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.

In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei einmal täglich 400 mg Celecoxib 1.2 (95% CI 0.6–2.4). Die kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 2.3% (21 von 933 Personen) im Vergleich zu 1.9% (12 von 628 Personen) unter Placebo.

Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudie zur Prävention von Alzheimer-Erkrankung mit Entzündungshemmern

Daten einer andern Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61–2.12) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.

Pharmakokinetik

Absorption

Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) ca. 2 bis 3 Stunden nach Einnahme. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert die Resorption um ungefähr 1 bis 2 Stunden und erhöht die Bioverfügbarkeit (AUC) um 10 – 20%.

Bei Anwendung im nüchternen Zustand und Dosen von bis zu 200 mg zweimal täglich sind sowohl die C_max wie die AUC annähernd dosisproportional. Bei höheren Dosen steigen C_max und AUC unterproportional zur Dosis an. Vermutlich hängt dies mit der schlechten Löslichkeit vom Celecoxib in wässrigem Medium zusammen.

Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit wurden nicht durchgeführt. Bei Mehrfachdosierung werden Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Behandlungstagen erreicht.

Tabelle 1 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden.

Tabelle 1

¹ Probanden im nüchternen Zustand (n= 36, Alter: 19–52 Jahre).

Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Kapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei C_max, T_max oder T_½ wurden nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt bei therapeutischen Plasmakonzentrationen ca. 97%. Celecoxib wird nicht bevorzugt an Erythrozyten gebunden.

Metabolismus

Celecoxib wird in der Leber durch Hydroxylierung, Oxidation und teilweise Glucuronidierung metabolisiert. Der Phase-I-Metabolismus wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2C9 katalysiert. Nur die unmetabolisierte Substanz ist pharmakologisch aktiv. Die im Blut gefundenen Hauptmetaboliten (ein primärer Alkohol, die entsprechende Karbonsäure und ihr Glukuronid-Konjugat) zeigen keine nachweisbare Hemmung der COX-1- oder COX-2-Aktivität.

Die Aktivität von CYP2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu verminderter Enzymaktivität führt (z.B. homozygote Träger des CYP2C9*3 Polymorphismus) verringert.

In einer Pharmakokinetik-Studie erhielten gesunde Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 genotypisiert wurden, einmal täglich 200 mg Celecoxib. Bei den als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen betrugen die mediane C_max und die AUC_0-24 von Celecoxib am siebten Tag etwa das 4-fache bzw. das 7-fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Einzeldosis-Studien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen erhöhte sich die AUC_0-24 im Vergleich zu Personen mit normaler Metabolisierung um etwa das 3-fache.

Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen vermutlich zwischen 0.3 und 1.0%.

Bei Patienten, die aufgrund vorausgegangener Anamnese bzw. Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermassen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu beginnen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Elimination

Celecoxib wird vorwiegend durch Metabolisierung eliminiert. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die interindividuelle Variabilität bezüglich der Wirkstoff-Exposition variiert um das ca. Zehnfache. Celecoxib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs, dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei älteren Frauen (über 65 Jahre) um ungefähr 100% erhöht.

Kinder

Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach Gabe von Celecoxib gemessen, welches im Rahmen einer klinischen Prüfung als orale Suspension an 152 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren und einem Körpergewicht ≥10 kg verabreicht wurde. Diese Patienten wiesen eine JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem Verlauf (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) oder eine systemische JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) auf. Die pharmakokinetische Analyse dieses Kollektivs zeigte, dass die orale Clearance (nicht nach Körpergewicht angepasst) von Celecoxib unterproportional zum zunehmendem Körpergewicht ansteigt; für Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg bzw. 25 kg wurde eine um 40% bzw. 24% niedrigere Elimination als für erwachsene RA-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg prognostiziert.

Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Kapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe Abschnitt «Dosierung/ Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Kapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der C_max von Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung waren 41% resp. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mässigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin <25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen wenige Erfahrungen über die Anwendung von Celecoxib bei Nierenfunktionsstörungen vor. Die Pharmakokinetik von Celecoxib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese deutlich verändert ist. Dennoch soll man bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig sein. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontraindikation.

Personen schwarzer Hautfarbe

Zwischen älteren Afro-Amerikanern und Personen weisser Hautfarbe wurden bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib keine klinisch signifikanten Unterschiede gefunden.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten zur Sicherheit auf der Grundlage konventioneller Studien zu Mutagenität oder Karzinogenität ergaben keine spezifischen Gefahren für den Menschen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.

Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥150 mg/kg/Tag (in etwa das Zweifache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) führte zu einer vermehrten Häufigkeit von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und zu fetalen Veränderungen wie fusionierte Rippen sowie fusionierte und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der gesamten Organogenese behandelt worden waren. Eine dosisabhängige Erhöhung von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der Organogenese Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥30 mg/kg/Tag (in etwa das Sechsfache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) erhalten hatten. Diese Effekte werden nach der Inhibition der Prostaglandinsynthese erwartet. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen embryonalen Entwicklung zu einem Prä- und Postimplantationsverlust und zu einem verminderten Überleben des Embryos/Fetus.

Bei juvenilen Ratten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Spermatozelen mit oder ohne Sekundärveränderungen wie z.B. der epididymale Hypospermie sowie eine minimale bis geringe Dilatation der Hodenkanälchen festgestellt. Obwohl diese Reproduktionsergebnisse offenbar mit der Behandlung in Zusammenhang standen, kam es zu keiner dosisabhängigen Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads. In Tiermodellen mit juvenilen oder adulten Hunden oder adulten Ratten wurden keine vergleichbaren Reproduktionsergebnisse nach Gabe von Celecoxib beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Celecoxib Spirig HC darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

63220 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

August 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: célécoxib.

Excipients:

Les gélules de Célécoxib Spirig HC 100 mg et 200 mg contiennent les excipients suivants: lactose monohydraté, dodécylsulfate de sodium, povidone, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.

L'enrobage des gélules contient de la gélatine, du dioxyde de titane E 171, de l'oxyde de fer E 172 (gélules à 200 mg) ou du carmin d'indigo E 132 (gélules à 100 mg).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque gélule à 100 mg contient 100 mg de célécoxib.

Chaque gélule à 200 mg contient 200 mg de célécoxib.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des inflammations et des douleurs provoquées par l'ostéoarthrose, la polyarthrite chronique (arthrite rhumatoïde) et par la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew).

Traitement symptomatique de l'arthrite juvénile idiopathique chez l'enfant et l'adolescent d'un poids corporel supérieur à 25 kg.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit tenir compte de l'ensemble des facteurs de risque d'un patient (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Recommandations générales

Célécoxib Spirig HC devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pour une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement par le célécoxib. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients souffrant d'ostéoarthrose (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).

Adultes

Ostéoarthrose

La posologie recommandée est de 200 mg de célécoxib une fois par jour ou de 100 mg de célécoxib deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante chez certains patients, la dose peut être augmentée à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, il faut évoquer la possibilité de faire recours à d'autres options thérapeutiques.

Arthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 200 mg de célécoxib par jour, répartis en deux prises. En cas de nécessité, il est possible d'augmenter la dose à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, il faut évoquer la possibilité de faire recours à d'autres options thérapeutiques.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 200 mg, répartis en une ou deux prises journalières. Si les douleurs sont insuffisamment soulagées, une augmentation de la dose à 400 mg, répartis en une ou deux prises par jour, peut être bénéfique. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, il faut évoquer la possibilité de faire recours à d'autres options thérapeutiques.

Chez l'adulte, la dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg pour toutes les indications.

Enfants

Arthrite juvénile idiopathique

Pour les enfants et les adolescents d'un poids corporel >25 kg, la posologie est de 100 mg deux fois par jour.

Pour les adolescents d'un poids corporel >50 kg, la dose initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, on peut, afin d'augmenter l'efficacité, augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour chez les adolescents présentant un soulagement insuffisant des symptômes. Si aucune amélioration du bénéfice thérapeutique n'est constatée en l'espace de deux semaines, il faut envisager d'autres options thérapeutiques.

Les enfants d'un poids corporel ≤25 kg ne doivent pas prendre de célécoxib.

Il n'existe pas d'études sur l'innocuité et l'efficacité du célécoxib chez l'enfant pendant une période excédant 6 mois ou chez les patients atteints d'arthrite juvénile systémique active (voir rubriques «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).

Instructions particulières

Patients âgés (>65 ans)

Comme chez les patients plus jeunes, la dose initiale est de 200 mg par jour. Une augmentation de la dose à 2× 200 mg par jour est possible. Il faut être particulièrement prudent chez les personnes âgées avec un poids corporel de moins de 50 kg (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients avec insuffisance hépatique

Lorsqu'un patient présente une insuffisance hépatique modérée avec des manifestations cliniques (albumine sérique de 25–35 g/l), il faut débuter le traitement avec des doses réduites de moitié. Les expériences relatives à ce type de patients se limitent à celles faites avec des patients présentant une cirrhose du foie (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients avec insuffisance rénale

Les expériences de traitement avec le célécoxib chez des patients avec insuffisance rénale légère ou modérée sont limitées. Il faut donc traiter ces patients avec prudence (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus (détermination du génotype ou anamnèse/expérience avec d'autres substrats du CYP2C9) ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9. Chez ces patients, il faut envisager d'instaurer le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir rubriques «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

Célécoxib Spirig HC peut être pris au moment ou en dehors des repas (voir rubriques «Pharmacocinétique – Absorption»).

Les patients n'ayant pas de difficultés à avaler les gélules doivent prendre les gélules de Célécoxib Spirig HC entières avec une gorgée d'eau.

Les patients qui ont des difficultés à avaler les gélules, peuvent ajouter le contenu d'une gélule de célécoxib à de la compote de pommes, de la crème de riz, du yaourt ou de la purée de banane. Il faut à cet effet vider prudemment tout le contenu d'une gélule sur une cuillère à café rase de compote de pommes, de crème de riz, de yaourt ou de purée de banane (réfrigérés ou à la température ambiante) et le prendre immédiatement avec de l'eau. Le contenu saupoudré sur de la compote de pommes, de la crème de riz ou du yaourt se conserve au réfrigérateur (à 2–8 °C) pendant une période de 6 heures au maximum. Le contenu saupoudré sur de la purée de banane ne doit pas être conservé (même au réfrigérateur), mais doit être pris immédiatement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients cités sous «Composition».

Hypersensibilité connue aux sulfamides.

Antécédents de bronchospasme, d'urticaire ou de symptômes de type allergique après ingestion d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Grossesse ou grossesse potentielle, à moins qu'une contraception fiable soit utilisée. Des malformations ont été observées chez les deux espèces animales étudiées (voir rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»). Un risque potentiel durant la grossesse n'est pas connu chez l'être humain, mais ne peut pas être exclu.

Période d'allaitement (voir rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).

Ulcère gastrique et/ou duodénal actif, hémorragies gastro-intestinales.

Maladies inflammatoires de l'intestin (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse).

Insuffisance hépatique sévère (cirrhose et ascite).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.).

Insuffisance cardiaque (NYHA II–IV).

Coronaropathie confirmée cliniquement et/ou affections cérébro-vasculaires.

Traitement des douleurs post-opératoires après bypass coronarien (respectivement utilisation d'une machine cœur-poumon).

Mises en garde et précautions

Effets sur le tractus gastro-intestinal

Des ulcères, des hémorragies ou des perforations du tractus gastro-intestinal peuvent survenir à tout moment durant le traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou non et ce, également sans signes d'appel ou indices anamnestiques.

Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: par exemple les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d'autres AINS, avec de l'acide acétylsalicylique ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l'alcool ou ayant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu'ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il faudrait toujours prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.

L'administration concomitante de célécoxib et d'acide acétylsalicylique (même de faibles doses d'AAS) majore le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques au long cuors n'ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir rubriques «Propriétés/Effets-Pharmacodynamique»).

Il faut également éviter l'utilisation concomitante de célécoxib et d'autres AINS.

Effets sur le système cardiovasculaire

Des études contrôlées contre placebo ont démontré une augmentation du risque de complications thrombotiques cardiovasculaires et cérébrovasculaires lors d'un traitement par certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ne sait pas encore si ce risque est directement lié à la sélectivité COX-1 ou COX-2 de chacun des AINS (voir rubrique «Effets indésirables»).

Par comparaison avec le placebo, une augmentation des accidents cardiovasculaires sévères, en particulier des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par 2× 200 mg, respectivement 2× 400 mg de célécoxib par jour.

Célécoxib Spirig HC devrait être administré à la dose efficace la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L'augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l'incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients souffrant d'ostéoarthrose (voir sous «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).

Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu'après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir rubriques «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent pas se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention de maladies cardiovasculaires thromboemboliques car ils n'ont aucun effet sur les thrombocytes. En conséquence, un traitement anticoagulant ne doit pas être interrompu (voir rubriques «Propriétés/Effets»).

Effets sur les reins, hypertension

Dans les études cliniques, des effets rénaux semblables à ceux rencontrés sous les AINS comparatifs ont été observés sous célécoxib. Une rétention hydrique avec œdèmes et/ou hypertension artérielle et une néphrotoxicité font partie des effets rénaux des AINS:

Rétention hydrique/œdèmes: Chez les patients avec une fonction cardiaque réduite et d'autres états prédisposant à la rétention hydrique, Célécoxib Spirig HC devrait être utilisé avec précaution car l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut péjorer la fonction rénale et entraîner une rétention liquidienne plus importante. La prudence est également de mise chez les personnes qui prennent concomitamment des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA ainsi qu'en cas de risque accru d'hypovolémie.

Hypertension: Comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l'aggravation d'une hypertension existante. Toutes les deux peuvent contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir rubrique «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, dont le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib.

Néphrotoxicité: Les AINS, dont le célécoxib, peuvent être néphrotoxiques. Le risque de survenue d'une néphrotoxicité est maximal chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou des affections hépatiques ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le célécoxib.

Réactions anaphylactoïdes et réactions cutanées

De très rares réactions cutanées sévères, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines avec une issue mortelle (voir rubrique «Effets indésirables»). C'est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.

Des réactions sévères d'hypersensibilité (anaphylaxie et angioœdème) ont été rapportées chez des patients qui avaient pris du célécoxib (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients ayant une allergie connue aux sulfamides ou à d'autres médicaments pourraient présenter un risque accru de développer des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité (voir rubrique «Contre-indications»). Le traitement doit être interrompu au moindre signe d'éruption cutanée, de lésion des muqueuses ou de signes évoquant une hypersensibilité.

Effets sur le foie

Quelques cas de réactions hépatiques sévères ont été décrits sous traitement par célécoxib. Celles-ci ont entre autres inclus l'hépatite fulminante (dans certains cas d'issue fatale), la nécrose hépatique et la défaillance hépatique (dans certains cas d'issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique). Dans les cas où il a été possible de documenter le moment de la survenue des réactions, la plupart des effets indésirables hépatiques sévères se sont développés dans le mois suivant le début du traitement par le célécoxib (voir rubrique «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions complémentaires

Les patients âgés présentent plus souvent une fonction rénale ou hépatique réduite ainsi qu'une dysfonction cardiaque. Pour ces raisons, les patients âgés doivent être suivis avec plus d'attention par leur médecin. Si au cours du traitement on devait constater une péjoration de la fonction des organes décrits ci-dessus, il faut songer à prendre les mesures nécessaires et à interrompre le traitement de célécoxib.

Le célécoxib inhibe le cytochrome oxydase CYP2D6. Même si l'inhibition n'est pas très marquée, il peut s'avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par la CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir sous «Interactions»).

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents de la CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir sous «Pharmacocinétique»).

Le célécoxib peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

L'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux augmente le risque d'hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (p.ex. l'apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l'augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l'INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir sous «Interactions»).

Les gélules de Célécoxib Spirig HC 100 mg et 200 mg contiennent du lactose (23,6 mg respectivement 47,3 mg, calculé sous forme de substance anhydre). Ce médicament ne doit pas être utilisé par des personnes présentant une maladie métabolique rare comme une intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Arthrite juvénile idiopathique systémique

Les AINS, dont le célécoxib, doivent être utilisés avec prudence dans la forme systémique de l'AJI en raison du risque de coagulation intravasculaire disséminée. Les patients atteints d'AIJ systémique, recevant du célécoxib, doivent être surveillés afin de déceler tout développement d'anomalies des tests de coagulation.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants

La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.

Antihypertenseurs y compris IEC, antagonistes de l'angiotensine-II, diurétiques et bêtabloquants

Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des antihypertenseurs y compris des IEC, des antagonistes de l'angiotensine II, des diurétiques et des bêtabloquants. Comme les AINS, le célécoxib peut, associé à des IEC, à des antagonistes de l'angiotensine II ou des diurétiques, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez certains patients ayant une fonction rénale réduite (p.ex. patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc administrée qu'avec prudence, notamment chez les personnes âgées. Un apport hydrique suffisant devra être garanti et la fonction rénale devra être contrôlée à intervalles réguliers dès le début du traitement combiné.

L'administration simultanée d'AINS, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients âgés, les patients hypovolémiques ou les patients insuffisants rénaux peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.

Résultats de l'étude sur le lisinopril: dans une étude clinique de 28 jours chez des patients atteints d'hypertension de stade I et de stade II contrôlée par le lisinopril, l'administration de célécoxib à raison de 200 mg deux fois par jour par rapport au traitement par placebo au bout de 24 heures de surveillance ambulatoire de la pression artérielle n'a entraîné aucune augmentation cliniquement significative de la pression artérielle moyenne journalière systolique ou diastolique. Parmi les patients ayant reçu 200 mg de célécoxib deux fois par jour en même temps, 48% ont été jugés non répondeurs au lisinopril lors de la dernière visite à la clinique (définie par une pression artérielle diastolique >90 mmHg mesurée avec un tensiomètre ou une pression artérielle diastolique >10% par rapport à la pression initiale mesurée avec un tensiomètre), comparé à 27% des patients ayant reçu le placebo en même temps; cette différence était statistiquement significative.

Autres interactions pharmacodynamiques

Ciclosporine et Tacrolimus: En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.

Acide acétylsalicylique: Le célécoxib peut être donné en association avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d'ulcérations et d'autres complications gastro-intestinales lors de l'administration simultanée de célécoxib ou d'un autre AINS et d'acide acétylsalicylique, même en faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir sous «Propriétés/Effets»).

Interactions pharmacocinétiques

Effets du célécoxib sur d'autres médicaments

Cytochrome P450 2D6

Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s'élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine=ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.

Il est possible que la posologie des substrats du CYP2D6, adaptée individuellement, doit être réduite au début du traitement et augmentée à l'arrêt de celui-ci.

L'administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a entraîné une augmentation de 2,6 fois et 1,5 fois des concentrations plasmatiques en dextrométhorphane et métoprolol (substrat du CYP2D6). Ces augmentations sont dues au fait que le célécoxib inhibe par le CYP2D6 le métabolisme du substrat du CYP2D6.

Cytochrome P450 2C19

Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. La signification clinque de cette découverte in vitro n'est pas connue. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l'imipramine.

Cytochrome P450 2C9

Le célécoxib n'affecte pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique du tolbutamide (substrat du CYP2C9, non autorisé en Suisse) ou du glibenclamide.

Contraceptifs oraux

Une étude sur les interactions n'a pas démontré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/35 µg éthinyloestradiol).

Substances éliminées par voie rénale: méthotrexate, lithium

Chez les patients souffrant d'arthrite rhumatoïde, le célécoxib n'a pas démontré d'effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées en rhumatologie). Malgré tout, la toxicité du méthotrexate nécessite une surveillance régulière des patients traités conjointement par du célécoxib et du méthotrexate.

Chez des sujets en bonne santé, l'administration simultanée de 200 mg de célécoxib et de deux fois 450 mg de lithium par jour a entraîné pour le lithium une élévation moyenne de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 16% et de la concentration plasmatique totale (ASC) de 18%. C'est pourquoi les patients traités par du lithium seront étroitement surveillés à l'instauration et à l'arrêt d'un traitement de célécoxib.

Effets des autres médicaments sur le célécoxib

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9

Comme le célécoxib est essentiellement métabolisé par le CYP2C9, il faut diminuer de moitié les doses recommandées de célécoxib chez les patients qui prennent du fluconazole, de la fluvastatine ou d'autres inhibiteurs du CYP2C9. L'administration simultanée d'une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg par jour de fluconazole, puissant inhibiteur du CYP2C9, a conduit pour le célécoxib à une élévation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 60% et à une élévation de la concentration plasmatique totale (ASC) de 130%.

L'administration simultanée d'un inducteur du CYP2C9, comme par exemple la rifampicine, la carbamazépine ou les barbituriques pourrait entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.

Inhibiteurs du CYP3A4

Avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), aucun effet sur la pharmacocinétique du célécoxib n'a été constaté.

Antiacides

Les antiacides n'influencent pas la pharmacocinétique de célécoxib.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et fœtal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.

Chez les animaux, il est prouvé que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré-implantatoires et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryo-fœtale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, notamment cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la phase de l'organogenèse.

Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de tomber enceintes (voir rubrique «Contre-indications»). Le célécoxib doit être arrêté si une patiente tombe enceinte pendant le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive sûre pendant le traitement (et jusqu'à 1 semaine après).

1^er et 2^e trimestre: Des études chez l'animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction incluant des malformations (voir rubrique «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques pour les femmes enceintes. Le risque potentiel durant la grossesse n'est pas connu pour l'espèce humaine, mais ne peut toutefois pas être exclu. Voir aussi ci-après.

2^ème et 3^ème trimestres: Les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale fœtale qui, dans les cas graves, peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique voire un oligohydramnios. Ces effets peuvent survenir peu après le début du traitement et sont généralement réversibles. Le volume de liquide amniotique doit être surveillé étroitement chez les femmes enceintes traitées par le célécoxib.

3^e trimestre: Tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent:

• exposer le fœtus aux risques suivants:
  • toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
  • atteintes rénales allant jusqu’à l’insuffisance rénale et l’oligohydramnios.
• exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:
  • allongement potentiel de la durée des saignements, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant intervenir même après administration de doses très faibles;
  • inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l’accouchement.

Fertilité

L'utilisation de célécoxib peut avoir un impact négatif sur la fécondité féminine et n'est dès lors pas recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt des traitements à base de célécoxib devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à contracter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.

Allaitement

Des études réalisées sur des rats ont montré que les concentrations de célécoxib dans le lait maternel étaient similaires à celles mesurées dans le plasma. Des études chez un nombre limité de femmes allaitantes ont montré que le célécoxib passe en très faible quantité dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Célécoxib Spirig HC ne doit donc pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, il faut nourrir le bébé au biberon avec un lait de substitution.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui présentent de l'obnubilation, des vertiges ou une somnolence lors de la prise de célécoxib doivent renoncer à conduire et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans le tableau 1, les effets indésirables sont indiqués par classes d'organes et classés par fréquence pour refléter les données issues des sources suivantes:

• Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0,01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d'une durée allant jusqu'à 12 semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des dosages allant de 100 mg à 800 mg par jour. Dans d'autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7400 patients ont reçu le célécoxib à des dosages allant jusqu'à 800 mg par jour. Parmi ces patients, environ 2300 ont pris le célécoxib pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés dans le tableau 1 chez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.
• Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400 mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP, voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique: Sécurité cardiovasculaire – Etudes à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques»).
• Effets indésirables issus de la surveillance post-marketing et des déclarations spontanées lors d'une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu'elles proviennent de l'expérience post-marketing, les données d'études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38102 patients.

Tableau 1: Effets indésirables issus des études cliniques sur le célécoxib et de la surveillance post-marketing (terminologie MedDRA)^1,2

¹) Effets indésirables survenus dans les études sur la prévention des polypes. Dans deux études cliniques, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP). Les effets indésirables des études de prévention des polypes compris dans ce tableau sont uniquement ceux qui étaient déjà compris dans le cadre de la surveillance post-marketing ou qui sont survenus plus souvent que dans les études sur l'arthrite.

²) En outre, les effets indésirables suivants inconnus auparavant sont survenus dans les études de prévention des polypes. Dans deux de ces études, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP): Fréquent: angine de poitrine, côlon irritable, lithiase rénale, augmentation de la créatininémie, hyperplasie bénigne de la prostate, prise de poids. Occasionnel: infection à Helicobacter, herpès zoster, érysipèle, bronchopneumonie, labyrinthite, gingivite, lipome, mouches volantes, hémorragies conjonctivales, thrombose veineuse profonde, dysphonie, saignement hémorroïdaire, selles fréquentes, ulcération buccale, dermatite allergique, ganglion, nycturie, saignement vaginal, douleurs mammaires, fracture d'une extrémité inférieure, augmentation de la natrémie.

³) Les femmes qui prévoient une grossesse sont exclues de toutes les études. Pour cette raison, il n'était pas approprié de rechercher la fréquence de cet événement dans la banque de données des études.

⁴) Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38102 patients. Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400 mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (données regroupées, issues des deux études, voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique» pour consulter les événements de chaque étude), le taux d'infarctus du myocarde était de 7,6 pour 1000 patients (occasionnel) plus élevé que sous placebo. Pour l'ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n'a été observée sous célécoxib par rapport au placebo.

Utilisation pédiatrique

Dans l'étude pédiatrique d'homologation (voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l'arthrite chez l'adulte. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l'étude pédiatrique d'homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11,3%; très fréquent), exacerbation d'une hématurie (0,6%; occasionnel) et d'un asthme [1 patient avec un asthme contrôlé au début de l'étude] (0,6%; occasionnel). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n'a été retrouvé après l'administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines.

Surdosage

On ne dispose d'aucune donnée clinique relative à un surdosage. Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 1200 mg de célécoxib par jour et des doses fractionnées allant jusqu'à deux fois 1200 mg de célécoxib par jour durant 9 jours. Aucun effet secondaire cliniquement significatif n'a été constaté. En cas de suspicion de surdosage, il faut instaurer des mesures thérapeutiques supportives adéquates, p.ex. lavage gastrique, surveillance clinique et, le cas échéant, instauration d'un traitement symptomatique. La dialyse n'est pas probablement pas un traitement approprié pour éliminer le célécoxib en raison de sa forte liaison aux protéines.

Propriétés/Effets

Code ATC: M01AH01

Mécanisme d'action

Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes dosages, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n'a été mise en évidence (mesurée par l'inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B₂[TxB₂]).

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L'isoforme COX-2 de l'enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Il a été postulé qu'elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre.

Pharmacodynamique

La COX-2 joue apparemment aussi un rôle dans l'ovulation, la nidification, la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonctions cognitives). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. Chez l'homme, elle a été mise en évidence dans les tissus en périphérie des ulcères gastriques, mais son implication dans le processus de guérison n'a pas été prouvée.

La différence d'activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.

Le célécoxib est un pyrazole diaryl-substitué, qui montre des similitudes chimiques avec d'autres sulfamides non-arylamine (p.ex. thiazides, furosémide), mais se distingue des sulfamides arylamine (p.ex. sulfaméthoxazole et autres antibiotiques du groupe des sulfamides).

Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB₂ a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n'avait eu aucune influence sur l'agrégation plaquettaire ni sur le temps de saignement.

Plusieurs études cliniques confirmant l'efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement de l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ont été réalisées. Le célécoxib a été évalué dans le cadre d'études cliniques contrôlées (contre placebo et/ou produit comparatif) sur une durée allant jusqu'à 12 semaines chez environ 4200 patients souffrant d'inflammations et de douleurs en raison d'une arthrose du genou et de la hanche.

Il a également été évalué sur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées (contre placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2100 patients souffrant d'arthrite rhumatoïde.

Le célécoxib, à dose journalière de 200 mg à 400 mg, a soulagé les douleurs moins de 24 heures après le début du traitement.

L'utilisation de célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans des études cliniques contre placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu'une amélioration de l'indice global d'activité de la maladie et des fonctions mécaniques.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3 mg/kg (jusqu'à 150 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6 mg/kg (jusqu'à 300 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7,5 mg/kg (jusqu'à 500 mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l'aide du critère de l'American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l'AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l'administration de 3 mg/kg de célécoxib, de 6 mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (Non-inferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6 mg/kg (jusqu'à 300 mg de célécoxib au maximum) deux fois par jour.

L'efficacité et la sécurité du célécoxib dans l'AJI n'ont pas été évaluées pendant une période supérieure à 6 mois. On ne dispose pas de données au long cours sur l'innocuité cardio-vasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque au long cours correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d'autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir rubrique «Mises en garde et précautions – Effets sur le système cardiovasculaire»).

Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ont été effectués chez environ 4500 patients sans ulcères (doses journalières de célécoxib deux fois 50 mg à 400 mg par jour). Lors d'études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100 mg à 800 mg par jour) s'est avéré présenter un risque d'ulcérations gastro-duodénales significativement moindre que le naproxène (1000 mg par jour) ou l'ibuprofène (2400 mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150 mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n'y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastro-duodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxib 200 mg 2 fois, respectivement 2 fois 400 mg par jour.

Dans une étude prospective de sécurité au long cours (durée de 6 à 15 mois, étude CLASS [Célécoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]), 5800 patients atteints d'ostéoarthrite et 2200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit quatre fois, respectivement deux fois la dose recommandée pour l'ostéoarthrite, respectivement la polyarthrite rhumatoïde), de l'ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient concomitamment de faibles doses d'acide acétylsalicylique (≤325 mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d'efficacité, soit l'incidence d'ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l'ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d'ulcère compliqué (risque relatif de 0,77; IC à 95% 0,41-1,46, valeurs basées sur toute la durée de l'étude). En ce qui concerne le critère d'efficacité combiné, à savoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l'incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib par comparaison avec le groupe AINS (risque relatif de 0,66; IC à 95% 0,45 à 0,97), mais pas par comparaison avec le groupe diclofénac. Les patients prenant concomitamment du célécoxib et de faibles doses d'acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L'incidence des diminutions cliniquement significatives de l'hémoglobine (>2 g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0,29; IC à 95% 0,17-0,48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l'acide acétylsalicylique.

Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n= 4484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n= 2238), l'incidence était de 20 (0,9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac SR (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n= 2246), l'incidence était de 81 (3,6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac SR plus oméprazole (0,2% vs 1,1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p= 0.004; 0,4% vs 2,4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p= 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).

Sécurité cardiovasculaire – Etudes au long cours chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques

Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques: l'étude APC (Adenoma Prevention with Célécoxib) et l'étude PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Durant la période de traitement de trois ans de l'étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d'évaluation combiné (défaillance cardio-vasculaire mortelle, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib par rapport au placebo. L'étude PreSAP n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque du même critère d'évaluation combiné.

Dans l'étude APC, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 3,4 (IC 95% 1.4-8.5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2,8 (IC 95% 1.1-7.2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2,5% (17 personnes sur 685) versus 0,9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L'augmentation des valeurs par rapport au placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.

Dans l'étude PreSAP, le risque relatif par rapport au placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 1,2 (IC 95% 0.6-2.4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2,3% (21 personnes sur 933) versus 1,9% (12 personnes sur 628) sous placebo.

Sécurité cardiovasculaire – Etude au long cours sur la prévention de la maladie d'Alzheimer par des anti-inflammatoires

Les données d'une autre étude à long terme (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n'entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d'évaluation combiné similaire (défaillance cardiovasculaire mortelle, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) a été de 1,14 (IC 95% 0,61-2,12) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.

Pharmacocinétique

Absorption

Le célécoxib est facilement résorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (C_max) environ 2 à 3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde la résorption d'environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (AUC) de 10 à 20%.

Lors d'une prise à jeun, à des doses allant jusqu'à 200 mg deux fois par jour, la C_max et l'AUC sont approximativement proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l'augmentation de la C_max et de l'AUC est proportionnellement inférieure à la dose. Ceci est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.

Aucune étude sur la biodisponibilité absolue n'a été réalisée. Après administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 5 jours de traitement.

Le tableau 1 montre les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires sains.

Tableau 1

¹ Volontaires à jeun (n= 36, âge: 19–52 ans).

Chez les adultes sains, l'AUC mesurée après l'administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l'AUC mesurée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la C_max, du T_max ou du T_½ n'a été observée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ lors de taux plasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.

Métabolisme

Le célécoxib est métabolisé dans le foie par hydroxylation, oxydation et partiellement par glucuronidation. En phase I, le métabolisme est principalement catalysé par le cytochrome P450 2C9. Seule la substance non métabolisée est pharmacologiquement active. Les principaux métabolites retrouvés dans le sang (un alcool primaire, l'acide carbonique correspondant et son métabolite glucuronoconjugué) n'entraînent pas d'inhibition décelable de l'activité de la COX-1 ou de la COX-2.

L'activité du CYP2C9 est diminuée chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l'origine d'une diminution de l'activité enzymatique (p.ex. porteurs homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3).

Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200 mg de célécoxib une fois par jour. Chez les sujets porteurs du génotype CYP2C9*3/*3, la C_max médiane et l'AUC_0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7 fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l'AUC_0-24 a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.

La fréquence du génotype homozygote *3/*3 est vraisemblablement comprise entre 0,3 et 1,0% dans différents groupes ethniques.

Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur base de leur anamnèse ou de l'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Elimination

Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé sous forme inchangée dans les urines.

La variabilité interindividuelle à l'exposition du principe actif varie d'un facteur 10 environ. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant de la dose et du temps. La demi-vie d'élimination est de 8 à 12 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

La concentration plasmatique chez les femmes âgées (plus de 65 ans) est augmentée de 100% environ.

Enfants

La pharmacocinétique à l'état d'équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d'un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d'un poids corporel ≥10 kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l'augmentation de la clairance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d'un poids corporel respectivement de 10 kg et de 25 kg, on a pronostiqué une diminution de l'élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d'un poids de 70 kg.

Lors de l'administration d'une gélule à 100 mg deux fois par jour à des patients atteints d'AJI et d'un poids corporel >25 kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l'essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7,5 mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude sur le célécoxib n'a été réalisée chez l'enfant de moins de 2 ans atteint d'AJI ni chez l'enfant d'un poids <10 kg ni pendant une durée supérieure à 24 semaines. Les gélules à 100 mg ne sont destinées qu'au traitement de patients d'un poids corporel >25 kg.

Insuffisance hépatique

Comparés aux sujets sains, les patients avec une insuffisance hépatique légère présentaient une élévation moyenne de 53% de la C_max et de 26% de l'ASC du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients souffrant d'une insuffisance modérée étaient respectivement de 41%, et de 146%. Chez les patients avec une insuffisance légère à modérée, la corrélation la meilleure pouvait être faite entre le taux de métabolisation et les taux d'albumine. Le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique de 25-35 g/l) doit être instauré avec la moitié de la dose recommandée. Les patients avec une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n'ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué chez eux.

Insuffisance rénale

Il y a peu de données sur l'utilisation du célécoxib en cas d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'elle soit modifiée de façon significative. Malgré tout, la prudence est de mise dans le traitement des patients présentant une diminution de la fonction rénale. Une insuffisance rénale sévère est une contre-indication.

Personnes de peau noire

Aucune différence clinique significative concernant les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib n'a été trouvée entre des personnes âgées afro-américaines et des personnes de couleur de peau blanche.

Données précliniques

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de mutagénicité ou de cancérogénicité n'ont indiqué aucun danger particulier pour les humains. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose non surrénalienne dose-dépendante a été observée chez les rats mâles à des doses élevées.

Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ deux fois l'exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l'AUC0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fœtales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités tout au long de l'organogenèse. On a observé une augmentation de l'hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l'organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ six fois l'exposition des humains à 200 mg deux fois par jour en fonction de l'AUC0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l'exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et à une diminution de la survie de l'embryon/du fœtus.

Chez des rats juvéniles, une augmentation de l'incidence des spermatocèles accompagnés ou non de modifications secondaires telles qu'hypospermie épididymaire et dilatation minime à faible des tubes testiculaires a été constatée. Bien que ces résultats de reproduction aient manifestement été en rapport avec le traitement, il n'y a eu aucune augmentation dose-dépendante de la fréquence ou du degré de sévérité. Dans des modèles animaux avec des chiens juvéniles ou adultes, ou des rats adultes, aucun résultat de reproduction comparable n'a été observé après l'administration de célécoxib. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

Remarques particulières

Stabilité

Célécoxib Spirig HC ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

63220 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Août 2017.