Blissel Vag Gel 0.05 mg / g to 10 applicators Tb 10 g

Qu'est-ce que BLISSEL et quand doit-il être utilisé?

Blissel contient la substance active estriol, une hormone féminine identique à l'hormone produite naturellement par votre corps appelée œstrogène. Après la ménopause, le niveau d'estrogènes diminue chez la femme et peut causer une sécheresse, une démangeaison et une irritation plus facile des parties génitales. L'estriol vaginal local agit directement sur les tissus sensibles aux estrogènes de la partie inférieure de l'appareil génito-urinaire en soulageant les symptômes de l'atrophie vaginale (amincissement ou inflammation de la paroi vaginale).

L'estriol entraîne une normalisation de l'épithélium de ces tissus et contribue par conséquent à rétablir la microflore normale et le pH physiologique dans le vagin. L'estriol accroît aussi la résistance des cellules épithéliales vaginales et diminue le risque de développement d'infections et d'inflammations.

Blissel est utilisé pour le traitement de la sècheresse vaginale, due au manque d'œstrogène après la ménopause. Blissel ne doit être utilisé que sur prescription médicale et le médecin doit suivre l'évolution du traitement en pratiquant des examens appropriés.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Le médicament est utilisé par insertion d'un applicateur dans le vagin. Ceci peut provoquer un inconfort ou des douleurs chez les femmes présentant une atrophie vaginale grave.

Quand BLISSEL ne doit-il pas être utilisé?

Blissel ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes:

• Suspicion, antécédents ou existence d'un cancer du sein ou de l'utérus.
• Tumeur maligne estrogéno-dépendante, connue ou suspectée, p.ex. tumeur de la muqueuse utérine (cancer de l'endomètre)
• Saignements vaginaux d'origine indéterminée.
• Croissance anormale de l'endomètre (hyperplasie de l'endomètre) non-traitée.
• Antécédents ou présence de caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire).
• Trouble de la coagulation (comme un déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine)
• Antécédents ou existence de troubles cardiaques ou accidents vasculaires cérébraux (par ex. angine de poitrine, crise cardiaque, attaque cérébrale).
• Antécédents ou existence de troubles graves de la fonction hépatique, dans la mesure où les paramètres hépatiques sont anormaux.
• Porphyrie (une maladie métabolique rare).
• Suspicion ou existence d'une grossesse, allaitement.
• Hypersensibilité à l'estriol ou à l'un des constituants de Blissel (par exemple les agents conservateurs méthylparaben sodique (E219) et propylparaben sodique (E217)).

Si l'une des situations ci-dessus se produit pour la première fois lors de l'utilisation de Blissel, arrêtez immédiatement de l'utiliser et consultez votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de BLISSEL?

Parallèlement aux bénéfices, un THS (traitement hormonal substitutif) implique certains risques que vous devez prendre en considération lorsque vous décidez de débuter ce type de traitement ou de le poursuivre.

Avant de commencer votre THS

Avant le traitement avec Blissel, votre médecin devra vous interroger soigneusement sur vos antécédents personnels et familiaux (maladies dont vous et votre famille avez souffert) et il réalise un examen général et gynécologique approfondi. Il se peut que votre médecin décide d'examiner vos seins ou votre abdomen et qu'il fasse un examen gynécologique, mais uniquement si ces examens s'avèrent nécessaires, ou si vous avez des inquiétudes particulières.

Signalez à votre médecin si vous présentez des problèmes médicaux ou des maladies.

Contrôles réguliers

Une fois le traitement avec Blissel entamé, vous devez voir votre médecin pour des contrôles réguliers (au moins une fois par an). Lors de ces contrôles il discutera avec vous de la nécessité de continuer le traitement par Blissel.

En cas d'infections vaginales, il convient de traiter ces infections avant de commencer la thérapie avec le gel vaginal Blissel.

Dans les cas suivants, contactez votre médecin aussi rapidement que possible et arrêtez le traitement:

• Maux de tête apparaissant pour la première fois en présentant un caractère de migraine ou se manifestant de façon répétée avec une intensité inhabituelle
• Elévation soudaine de la tension artérielle
• Apparition d'une jaunisse (couleur jaune de la peau et des yeux) ou dysfonction hépatique
• Si vous tombez enceinte ou si vous avez une suspicion de grossesse
• Si l'une des situations décrites au paragraphe « Quand Blissel ne doit-il pas être utilisé ? » devait se manifester

Il est important que vous informiez votre médecin de l'existence actuelle ou passée des maladies/conditions suivantes, qui peuvent, dans des rares cas, se manifester de nouveaux ou s'aggraver pendant le traitement avec Blissel:

• Risque accru de contracter un cancer sensible aux œstrogènes (p.ex. si vous avez une mère ou une sœur qui a eu un cancer du sein)
• Antécédents de prolifération de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre)
• Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose (croissance anormale de la paroi interne de l'utérus en dehors de l'utérus)
• Facteurs de risque de troubles thromboemboliques
• Migraine ou maux de tête graves
• Hypertension
• Troubles cardiaques ou de la circulation
• Troubles rénaux
• Diabète
• Troubles hépatiques
• Calculs biliaires (cholélithase)
• Taux élevé de cholestérol (hypercholestérolémie) ou de triglycérides (hyperlipémie)
• Lupus érythémateux systémique (une maladie de la peau qui s'étend à l'ensemble du corps)
• Epilepsie
• Asthme
• Otospongiose (maladie de l'os de l'oreille)

Si vous devez subir un examen sanguin, veuillez informer votre médecin que vous utilisez Blissel.

En effet, l'estrogène peut influencer les résultats.

Les traitements avec des préparations contenant des doses élevées d'œstrogène qui peuvent faire augmenter les niveaux d'œstrogène dans le sang (comme des comprimés ou des patches), augmentent les risques suivants:

Cancer de l'utérus (carcinome de l'endomètre) et prolifération de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre)

Les femmes avec un utérus intact montrent un risque plus élevé pour une hyperplasie de l'endomètre ou un carcinome de l'endomètre en cas d'administration prolongée d'estrogènes. L'augmentation du risque est dépendante de la dose d'estrogène ainsi que de la durée du traitement. Après la fin du traitement, le risque reste plus haut pendant au moins 10 ans.

Si un traitement continu est requis, des examens périodiques sont recommandés.

Si vous souffrez de saignements vaginaux inhabituels à tout moment pendant la thérapie, consultez votre médecin.

Cancer du sein et des ovaires

Votre médecin doit être informé des cas de cancer du sein survenus chez vous personnellement ou dans votre famille. Si vous remarquez des modifications de vos seins, consultez votre médecin.

Un traitement par œstrogènes qui se propagent dans tout le corps (traitement systémique) peut augmenter le risque de cancers sensible aux œstrogènes, notamment du sein, de l'utérus et des ovaires. Toutefois, étant donné l'application vaginale et la faible dose d'estriol, une telle augmentation du risque est peu probable pour Blissel.

Accidents vasculaires cérébraux, maladies des vaisseaux coronaires (maladie coronarienne) et thrombose veineuse (caillot de sang dans les veines)

Les traitements hormonaux substitutifs systémique (se propagant dans tout le corps) sont associés à un risque accru d' accidents vasculaires cérébraux, maladies des vaisseaux coronaires et thrombose veineuse. Compte tenu de l'application vaginale de Blissel et de la faible dose d'estriol, un tel accroissement du risque est peu probable. Néanmoins, votre médecin vérifiera si vous avez des facteurs de risque additionnels:

• si un de vos proches a déjà eu un caillot de sang
• si vous êtes sérieusement en surpoids (IMC >30 kg/m²)
• si vous fumez
• si vous avez un cancer
• une maladie du système immunitaire qui affecte de nombreux organes du corps (lupus érythémateux systémique - SLE)

Le risque augmente aussi avec l'âge.

Autres précautions à observer

Dans des études réalisées avec d'autres produits de substitution hormonale chez des femmes âgées de plus de 65 ans, une diminution des capacités de mémorisation et des facultés intellectuelles a été observée dans de rares cas. On ignore si ces résultats s'appliquent à des femmes ménopausées plus jeunes ou à d'autres produits de traitement hormonal substitutif.

Comme Blissel est un gel vaginal pour traitement local et contient une dose très faible d'estriol, le risque de développer ces situations est très faible. Néanmoins, si vous êtes concernée par ces risques, vous devez en parler à votre médecin.

Le gel vaginal Blissel contient les agents conservateurs méthylparaben sodique (E219) et propylparaben sodique (E217) qui peuvent causer des réactions allergiques (potentiellement retardées).

Effet de Blissel sur l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont improbables.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude portant sur les interactions entre le gel vaginal Blissel et d'autres médicaments n'a été menée. Néanmoins, vu que Blissel contient une dose faible d'estriol et s'utilise en traitement local, il ne devrait pas affecter ni être affecté par l'utilisation d'autres médicaments.

Généralement, le métabolisme des estrogènes peut être augmenté lors de prise de substances telles que certains anti-convulsifs (par exemple, barbiturates, carbamazépine, phénytoïne), ou certains anti-infectieux (par exemple, rifabutine, rifampizine, éfavirenz, névirapine). D'autres substances pouvant induire le métabolisme des estrogènes sont: certains médicaments destinés au traitement d'infection VIH (le ritanovir et le nelfinavir) ainsi que les phytothérapeutiques qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum).

Informez votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez un médicament contenant une de ces substances.

Vous devez également informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments, y compris des spécialités à base de plantes, en usage interne ou externe (même en automédication!).

BLISSEL peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Blissel ne doit pas être utilisé en cas de suspicion ou d'existence d'une grossesse.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement avec Blissel, arrêtez l'utilisation et consultez votre médecin aussi rapidement que possible.

Blissel ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement.

Comment utiliser BLISSEL?

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit.

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

La dose usuelle pendant les 3 premières semaines de traitement est d'une application par jour, préférablement avant de se coucher.

Après 3 semaines de traitement, votre inconfort devrait avoir diminué et la dose devrait être réduite. Vous n'aurez besoin que d'une dose deux fois par semaine. Après 12 semaines une évaluation de la poursuite du traitement doit être effectuée par le médecin traitant.

Application du gel

En ce qui concerne le conditionnement de 10 g: le tube de 10 g est emballé dans une boîte en carton, avec la notice destinée aux patientes, et deux présentations peuvent exister:

• 1 plaquette scellée contenant 10 canules à usage unique dotée d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable, ou
• 1 sachet scellé contenant 1 canule réutilisable dotée d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable.

En ce qui concerne le conditionnement de 30 g: le tube est également emballé dans une boîte en carton, avec la notice destinée aux patientes, et deux présentations peuvent exister:

• 3 plaquettes scellés contenant chacune 10 canules à usage unique dotées d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable, ou
• 1 sachet scellé contenant 1 canule réutilisable dotée d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable.

Utilisez l'applicateur pour introduire le gel dans le vagin, de préférence avant de se coucher.

Les instructions suivantes expliquent comment utiliser le gel

Dans l'image ci-dessous, vous pouvez voir les différents éléments du tube et de l'applicateur (piston et canule):

1. Retirez le bouchon du tube, tourner à l'envers et utiliser la pointe acérée pour percer le sceau sur le col du  Tube.

2. Sortez le piston et la canule. Insérez le piston blanc jusqu'au fond de la canule. Introduire la canule dans le tube de gel.

3. Pressez le tube pour remplir l'applicateur avec le gel jusqu'à ce que le piston s'arrête (au repère de remplissage).

4. Retirer la canule du tube et remettre le bouchon.

5. Pour appliquer le gel, allongez-vous, insérez l'extrémité de l'applicateur profondément dans le vagin et poussez lentement le piston vers le bas.

6. Après utilisation,

Présentation de 10 g – 1 plaquette contenant 10 tubes (canules) à usage unique et un piston réutilisable.

Présentation de 30 g – 3 plaquettes contenant 30 tubes (canules) à usage unique et un piston réutilisable.

Retirez le piston de la canule, jetez la canule et rincez soigneusement le piston à l'eau claire et chaude, de sorte qu'il soit prêt pour l'utilisation suivante.

Présentation de 10 g – Sachet contenant 1 tube réutilisable (canule) et un piston réutilisable.

Présentation de 30 g – Sachet contenant 1 tube réutilisable (canule) et un piston réutilisable.

Retirez le piston de la canule. Rincez soigneusement la canule et le piston à l'eau claire et chaude, de sorte qu'ils soient prêts pour l'utilisation suivante.

Conduite à tenir en cas d'utilisation de plus de gel Blissel que vous n'auriez dû

Si trop de gel est appliqué, à tout moment, ou si quelqu'un a accidentellement avalé un peu de gel, il n'y a pas lieu de s'inquiéter. Toutefois, vous devriez consulter un médecin pour obtenir des conseils. Certaines femmes pourraient avoir des saignements vaginaux après quelques jours, des nausées et/ou des vomissements.

Conduite à tenir en cas d'oubli de la dose

Appliquer la dose oubliée dès que vous vous en apercevez, sauf si vous avez plus de 12 heures de retard. Si vous avez plus de 12 heures de retard, sautez tout simplement la dose oubliée. Ne pas utiliser une double dose pour compenser la dose oubliée.

Quels effets secondaires BLISSEL peut-il provoquer?

Au début du traitement, des irritations ou des démangeaisons locales pourraient se produire.

Dans la majorité des cas, ces effets secondaires disparaissent lors de la poursuite du traitement.

Prévenez votre médecin si des saignements vaginaux se produisent, ou si l'un des effets secondaires suivants s'aggrave ou persiste:

Fréquents: Démangeaisons, prurit local à l'intérieur ou autour du vagin.

Occasionnels: Douleur abdominale, des maux de tête, irritation de la peau, rash génital, candidose, écoulement vaginal, douleurs dans les seins, irritations au site d'applications.

En outre, les effets indesirables suivants ont été observés en rapport avec d'autres préparations œstrogéniques vaginales faiblement dosées, et leur apparition ne peut être exclue avec Blissel - surtout en utilisant des doses supérieures à celle qui est prescrite: réactions d'hypersensibilité locales tels que démangeaisons ou rougeurs (éruptions cutanées), prise de poids, douleurs pelviens, gonflements des mains ou des pieds.

Les effets indésirables graves des traitements systémiques par œstrogènes décrits dans la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de BLISSEL?» (voir cette rubrique) sont en revanche peu probables en cas d'application vaginale de faibles doses d'estriol (comme avec Blissel). II en va de même des modifications de la libido, des roubles de la vésicule biliaire, de la pigmentation excessive et des problèmes cutanés tels que des éruptions ou des plaques rouges sur la peau.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Conservez le produit dans l'emballage d'origine, à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants.

Le tube à 10 g est à utiliser dans les 5 semaines après ouverture, et le tube de 30 g dans les 15 semaines après ouverture.

Blissel ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pour de plus amples renseignements, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée, destinée aux professionnels.

Que contient BLISSEL?

Principes actifs

Un applicateur rempli jusqu'au trait de remplissage (1 g de gel vaginal) contient 0,05 mg d'estriol.

Excipients

Des agents conservateurs méthylparaben sodique (E219) et propylparaben sodique (E 217) ainsi que d'autres excipients.

Numéro d'autorisation

62828 (Swissmedic).

Où obtenez-vous BLISSEL? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Etuis avec 1 tube à 10 g de gel et 10 applicateurs. [B]

ou

Etuis avec 1 tube à 10 g de gel et un sachet contenant 1 tube (canule) réutilisable et un piston réutilisable. [B]

Etuis avec 1 tube à 30 g de gel et 30 applicateurs [B]

ou

Etuis avec 1 tube à 30 g de gel et un sachet contenant 1 tube (canule) réutilisable et un piston réutilisable. [B]

Titulaire de l'autorisation

Effik SA, 6900 Lugano.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en août 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Blissel e quando si usa?

Blissel contiene la sostanza attiva estriolo, un ormone femminile identico all'ormone prodotto naturalmente dal vostro corpo chiamato estrogeno. Dopo la menopausa, il livello di estrogeni diminuisce nella donna e può causare secchezza, prurito e irritazione più facilmente alle parti genitali. L'estriolo vaginale locale agisce direttamente sui tessuti sensibili agli estrogeni della parte inferiore dell'apparato genito-urinario alleviando i sintomi dell'atrofia vaginale (riduzione o infiammazione della parete vaginale).

L'estriolo determina una normalizzazione dell'epitelio di questi tessuti e contribuisce di conseguenza a ristabilire la microflora normale e il pH fisiologico nella vagina. L'estriolo aumenta anche la resistenza delle cellule epiteliali vaginali e diminuisce il rischio di sviluppo d'infezioni e infiammazioni.

Blissel è utilizzato per il trattamento della secchezza vaginale, a seguito di mancanza d'estrogeno dopo la menopausa. Blissel deve essere utilizzato solo su prescrizione medica e il medico deve seguire l'evoluzione del trattamento eseguendo esami appropriati.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Il medicamento è utilizzato inserendo un applicatore nella vagina. Questo può provocare un fastidio o dei dolori nelle donne che presentano atrofia vaginale grave.

Quando non si può assumere/usare Blissel?

Blissel non deve essere utilizzato nelle seguenti situazioni:

• Sospetto, episodi o presenza di cancro alla mammella o all'utero;
• Tumore maligno estrogeno-dipendente, riconosciuto o sospetto, ad esempio tumore della mucosa uterina (cancro dell'endometrio);
• Sanguinamenti vaginali d'origine indeterminata;
• Crescita anormale dell'endometrio (iperplasia endometriale) non trattata;
• Episodi o presenza di trombi sanguigni nelle vene delle gambe (trombosi venosa profonda) o nei polmoni (embolia polmonare);
• Disturbi della coagulazione (come un deficit della proteina C, proteina S o antitrombina);
• Episodi o presenza di trombosi cardiache o incidenti cerebrovascolari (per es. angina pectoris, crisi cardiaca o attacco cerebrale);
• Episodi o presenza di disordini gravi della funzione epatica, nella misura in cui i parametri epatici sono anormali;
• Porfiria (una malattia metabolica rara);
• Sospetto o esistenza di una gravidanza, allattamento;
• Ipersensibilità all'estriolo o ad uno dei componenti del Blissel (ad esempio i conservanti metilparabene sodico (E219) e propilparabene sodico (E217)).

Se una qualsiasi delle situazioni sopra descritte si verifica per la prima volta durante l'utilizzo di Blissel, interrompa immediatamente l'uso e consulti il medico.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Blissel?

Insieme con i benefici, la terapia sostitutiva ormonale ha alcuni rischi, che lei deve tenere in considerazione quando decide se cominciare il trattamento, o se proseguirlo.

Prima di cominciare la terapia sostitutiva ormonale

Prima del trattamento con Blissel, il medico deve interrogarvi accuratamente sui suoi episodi personali e familiari (malattie di cui ha sofferto lei e i suoi familiari) ed eseguire un esame generale e ginecologico approfondito. Può anche decidere di esaminare il suo seno o l'addome e può eseguire un esame interno. Lo farà solo se è necessario per lei, o in caso di situazioni particolari.

Riferisca al suo medico se lei ha problemi medici o malattie.

Controlli periodici

Una volta iniziato il trattamento con Blissel, consulti il suo medico per controlli regolari (almeno una volta l'anno). Durante questi controlli il suo medico potrà discutere della necessità di continuare il trattamento con Blissel.

In caso di infezione vaginale, conviene trattare queste infezioni prima di iniziare la terapia con il gel vaginale Blissel.

Contatti il medico immediatamente e interrompa il trattamento nei seguenti casi:

• Mal di testa che compaiono per la prima volta violenti insoliti a carattere di emicranie o ripetuti,
• Aumento improvviso della tensione arteriosa,
• Comparsa di un'itterizia (colore giallo della pelle e degli occhi) o disfunzione epatica,
• Gravidanza instaurata o sospetta,
• Se si manifesta una delle situazioni descritte al paragrafo «Quando non si può assumere/usare Blissel?».

È importante informare il medico della presenza corrente o passata delle malattie/condizioni seguenti, che possono, in rari casi, manifestarsi di nuovo o aggravarsi durante il trattamento con Blissel:

• Rischio aumentato di tumori estrogeno-dipendenti (per es. episodi di familiarità di primo grado di cancro alla mammella);
• Episodi antecedenti di proliferazione della mucosa dell'utero (iperplasia dell'endometrio);
• Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi (crescita anormale della parete interna dell'utero al di fuori dell'utero);
• Fattori di rischio di disturbi tromboembolici;
• Emicrania o mal di testa gravi;
• Ipertensione;
• Problemi cardiaci o circolatori;
• Problemi renali;
• Diabete;
• Patologie del fegato;
• Calcoli biliari (colelitiasi);
• Tassi elevati di colesterolo (ipercolesterolemia) o di trigliceridi (iperlipemia);
• Lupus eritematoso sistemico (una malattia della pelle che si estende a tutto il corpo);
• Epilessia;
• Asma;
• Otospongiosi (malattia delle ossa dell'orecchio);

Se dove effettuare un esame del sangue, informi il medico che assume Blissel.

Infatti, l'estrogeno può influenzare i risultati.

I trattamenti con preparazioni contenenti dosi di estrogeno che possono far aumentare i livelli di estrogeno nel sangue (come compresse o simili) aumentano i seguenti rischi:

Cancro all'utero (carcinoma dell'endometrio) e proliferazione della mucosa dell'utero (iperplasia dell'endometrio)

Le donne con un utero intatto mostrano un rischio maggiore di iperplasia dell'endometrio o carcinoma dell'endometrio in caso di somministrazione prolungata di estrogeni. L'aumento del rischio dipende dalla dose di estrogeno e dalla durata del trattamento. Dopo la fine del trattamento il rischio resta più elevato per almeno 10 anni.

Se è necessario un trattamento continuo, si consigliano esami periodici.

In caso di sanguinamenti vaginali insoliti in qualsiasi momento durante la terapia, contatti il medico.

Cancro alla mammella e dell'ovaio

Informi il suo medico dei casi di cancro alla mammella suoi o dei suoi familiari. Se nota modificazioni delle mammelle, contatti il suo medico. Il trattamento con estrogeni che si estende a tutto il corpo (terapia sistemica) può aumentare il rischio di tumori sensibili agli estrogeni, in particolare di mammella, utero e ovaie. Tuttavia, data l'applicazione vaginale e la bassa dose di estriolo, un tale aumento del rischio è improbabile per Blissel.

Incidente vascolare celebrale, malattia dei vasi coronari (malattia coronaria) e trombosi venosa (coagulo di sangue nelle vene)

I trattamenti ormonali sostitutivi sistemici (che si estendono a tutto il corpo) sono associati a un rischio maggiore di incidente vascolare cerebrale, coronaropatia e trombosi venosa. Considerando l'applicazione vaginale di Blissel e la bassa dose di estriolo, un tale aumento del rischio è improbabile. Tuttavia, il medico verificherà se sono presenti ulteriori fattori di rischio.

• se ha o ha avuto di recente malattie causate da coaguli di sangue;
• se è seriamente sovrappeso (IMC >30 kg/m²);
• se è una fumatrice;
• se ha un cancro;
• una malattia del sistema immunitario che colpisce molti organi (lupus eritematoso sistemico - SLE);

Il rischio aumenta con l'età.

Altre precauzioni

In alcuni studi realizzati con altri prodotti di sostituzione ormonale nelle donne di età superiore ai 65 anni, in rari casi è stata osservata una diminuzione delle capacità di memorizzazione e delle facoltà intellettuali. Si ignora se questi risultati siano applicabili a donne in menopausa più giovani o ad altri prodotti di trattamento ormonale sostitutivo.

Blissel è un gel vaginale per trattamento locale e contiene una dose molto debole di estriolo di conseguenza il rischio di sviluppare queste situazioni è molto debole. Tuttavia, se questi rischi la coinvolgono, consulti il suo medico.

Il gel vaginale Blissel contiene i conservanti metilparabene sodico (E219) e propilparabene sodico (E217) che possono causare reazioni allergiche (potenzialmente ritardate).

Effetto del Blissel sulla capacità di guidare veicoli e usare macchine

Non è stato effettuato alcuno studio corrispondente. Gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchine sono improbabili.

Interazioni con altri medicamenti

Non è stato terminato alcuno studio sulle interazioni tra il gel vaginale Blissel e altri medicamenti. Tuttavia, visto che Blissel contiene una dose debole di estriolo e viene utilizzato in trattamento locale, non deve influenzare né essere influenzato dall'uso di altri medicamenti.

Generalmente, il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato al momento dell'assunzione di sostanze come alcuni anti-convulsivi (ad esempio, barbiturici, carbamazepina, fenitoina), o alcuni antiinfettivi (ad esempio, rifabutina, rifampicina, efavirenz, nevirapina). Altre sostanze che possono indurre il metabolismo degli estrogeni sono: alcuni medicamenti destinati al trattamento dell'infezione HIV (il ritanovir e il nelfinavir) e i fitoterapici che contengono l'hypericum perforatum.

Contatti il medico o il farmacista se assume un medicamento che contiene una di queste sostanze.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie;
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti e compresi i prodotti a base di piante (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Sì può assumere/usare Blissel durante la gravidanza o allattamento?

Blissel non deve essere utilizzato in caso di gravidanza instaurata o sospetta.

Se rimane incinta durante il trattamento con Blissel, interrompa immediatamente l'assunzione del medicamento.

Blissel non deve essere utilizzato durante il periodo dell'allattamento.

Come usare Blissel?

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico.

Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico, al suo farmacista.

La dose standard durante le prime 3 settimane di trattamento è di un'applicazione al giorno, preferibilmente prima di coricarsi.

Dopo 3 settimane di trattamento, il fastidio dovrebbe diminuire e la dose dovrà essere ridotta. Sarà necessaria una sola dose due volte a settimana. Dopo 12 settimane il medico curante deve eseguire una valutazione del corso del trattamento.

Applicazione del gel

Per la confezione da 10 g: il tubo da 10 g è confezionato in un astuccio di cartone con l'informazione destinata ai pazienti ed è disponibile in due varianti:

• 1 blister sigillato con 10 cannule monouso, dotate di una tacca di riempimento, e 1 stantuffo riutilizzabile oppure
• 1 sacchetto sigillato con 1 cannula riutilizzabile, dotata di una tacca di riempimento, e 1 stantuffo riutilizzabile.

Per la confezione da 30 g: anche in questo caso, il tubo è confezionato in un astuccio di cartone con l'informazione destinata ai pazienti ed è disponibile in due varianti:

• 3 blister sigillati, ciascuno con 10 cannule monouso, dotate di una tacca di riempimento, e 1 stantuffo riutilizzabile oppure
• 1 sacchetto sigillato con 1 cannula riutilizzabile, dotata di una tacca di riempimento, e 1 stantuffo riutilizzabile.

Utilizzate l'applicatore per introdurre il gel nella vagina, preferibilmente prima di coricarsi.

Di seguito sono riportate le istruzioni relative all'uso del gel

L'immagine seguente mostra i diversi elementi del tubo e dell'applicatore:

1. Togliere il tappo del tubo, girare al contrario e utilizzare la punta affilata per perforare la chiusura sul collo del tubo.

2. Far uscire lo stantuffo e la cannula. Inserire lo stantuffo bianco fino in fondo nella cannula. Introdurre la cannula nel tubo di gel.

3. Premere il tubo per riempire l'applicatore con del gel finché lo stantuffo non si ferma (alla tacca di riempimento).

4. Ritirare la cannula del tubo e rimettere il tappo.

5. Per applicare il gel, allungarsi, inserire l'estremità dell'applicatore profondamente nella vagina e spingere lentamente lo stantuffo verso il basso.

6. Dopo l'uso

Confezione da 10 g – 1 blister contenente 10 cannule monouso e uno stantuffo riutilizzabile.

Confezione da 30 g – 3 blister contenenti 30 cannule monouso e uno stantuffo riutilizzabile.

Estrarre lo stantuffo dalla cannula, gettare via la cannula e lavare accuratamente lo stantuffo sotto acqua corrente calda, in modo che sia pronto per l'impiego successivo.

Confezione da 10 g – Sacchetto contenente 1 cannula riutilizzabile e uno stantuffo riutilizzabile.

Confezione da 30 g – Sacchetto contenente 1 cannula riutilizzabile e uno stantuffo riutilizzabile.

Estrarre il pistone dalla cannula. Lavare accuratamente la cannula e lo stantuffo sotto acqua corrente calda, in modo che siano pronti per l'impiego successivo.

Comportamento in caso di uso eccessivo del gel Blissel

Se è stato applicato troppo gel, in qualsiasi momento, o se qualcuno ha accidentalmente inghiottito un po' di gel, non c'è bisogno di agitarsi. In qualsiasi momento contattare il medico per consigli. Alcune donne possono presentare sanguinamenti vaginali dopo qualche giorno, nausee e/o vomito.

Comportamento in caso dimenticanza della dose

Applicare la dose dimenticata nel momento in cui se ne accorge, salvo se sono passate più di 12 ore. Se sono già trascorse 12 ore, saltare semplicemente la dose dimenticata. Non utilizzare una doppia dose per compensare la dose dimenticata.

Quali effetti collaterali può avere Blissel?

All'inizio del trattamento, possono verificarsi irritazioni o prurito locale.

Nella maggior parte dei casi questi effetti secondari scompaiono dopo l'uso continuato.

Informi il suo medico in caso di sanguinamenti vaginali o se uno dei seguenti effetti secondari si aggrava o persiste:

Molto comuni: Sanguinamenti, prurito locale all'interno o intorno alla vagina.

Non comuni: Dolore addominale, cefalea, irritazione della pelle, eritema genitale, candidosi, perdite vaginali, dolore mammario, irritazione in sede di applicazione.

Inoltre, i seguenti effetti collaterali sono stati osservati in relazione ad altri preparati estrogenici vaginali a basso dosaggio e la loro comparsa non può essere esclusa con Blissel, specialmente quando si usano dosi maggiori di quelle prescritte: reazioni di ipersensibilità locale prurito o arrossamento (eruzione cutanea), aumento ponderale, dolore pelvico, gonfiore delle mani o dei piedi.

Gravi effetti collaterali della terapia estrogenica sistemica descritti nella sezione «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di BLISSEL?» (vedere questa rubrica) sono improbabili con l'applicazione vaginale di basse dosi di estriolo (come con Blissel). Lo stesso vale per i cambiamenti nella libido, i problemi ala cistifellea, l'eccessiva pigmentazione e problemi della pelle come eruzioni cutanee o macchie rosse sulla pelle.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare il prodotto nella confezione originale, a temperatura ambiente (15-25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

Il tubo da 10 g deve essere utilizzato nelle 5 settimane dopo l'apertura, e il tubo da 30 g nelle 15 settimane dopo l'apertura.

Blissel non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Blissel?

Principio attivo

Un applicatore riempito fino alla tacca di riempimento (1 g di gel vaginale) contiene 0,05 mg di estriolo.

Sostanze ausiliarie

I conservanti metilparabene sodico (E219) e propilparabene sodico (E 217) e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

62828 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Blissel? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Astuccio con 1 tubo da 10 g di gel e 10 applicatori. [B]

oppure

Astuccio con 1 tubo da 10 g di gel e un sacchetto contenente 1 cannula riutilizzabile e uno stantuffo riutilizzabile. [B]

Astuccio con 1 tubo da 30 g di gel e 30 applicatori. [B]

oppure

Astuccio con 1 tubo da 30 g di gel e un sacchetto contenente 1 cannula riutilizzabile e uno stantuffo riutilizzabile. [B]

Titolare dell'omologazione

Effik SA, 6900 Lugano.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel agosto 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff

Estriolum.

Hilfsstoffe

Konservierungsmittel: E217, E219, Excipiens ad gelatum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 g Gel enthält 50 µg Estriol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lokale Behandlung vaginaler Atrophie aufgrund von Östrogenmangel bei postmenopausalen Frauen.

Dosierung/Anwendung

Das Vaginalgel Blissel ist ein Gel zur vaginalen Applikation, dessen Wirkung ausschliesslich auf Östrogenen basiert.

Empfehlungen hinsichtlich Einleitung und Fortsetzung der Behandlung

Die Behandlung mit Blissel kann nach Manifestation von atrophischer Vaginitis zu jedem beliebigen Zeitpunkt eingeleitet werden.

Therapieeinleitung

Ein Applikator (eine Dosis) Vaginalgel pro Tag für 3 Wochen (idealerweise vor dem Schlafengehen).

Erhaltungstherapie

Eine Dosis des Vaginalgelapplikators zweimal pro Woche (idealerweise vor dem Schlafengehen) wird empfohlen. Eine Beurteilung der Fortsetzung der Behandlung nach 12 Wochen sollte vom behandelnden Arzt vorgenommen werden.

Zur Einleitung und Fortsetzung der Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die kleinste wirksame Dosis für die kürzeste notwendige Dauer verwendet werden (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blissel sollte mit einem Dosierapplikator mit einer Fülllinie (vorzugsweise vor dem Schlafengehen) in die Vagina eingeführt werden, unter sorgfältiger Einhaltung der «Hinweise zur Verwendung des Gels» in der Packungsbeilage.

Ein (bis zur Markierung gefüllter) Applikator gibt eine Dosis von 1 g Vaginalgel ab, das 50 Mikrogramm Estriol enthält. Der gefüllte Applikator muss, vorzugsweise abends, nach dem Einführen in die Vagina geleert werden.

Falls eine Dosis vergessen wurde

Wurde die Verabreichung einer Dosis vergessen, so ist diese sofort nach Bemerken des Auslassens nachzuholen, ausser die Verspätung beträgt mehr als 12 Stunden. In einem solchen Fall ist die vergessene Dosis auszulassen und mit der Verabreichung der folgenden Dosis zur üblichen Zeit fortzufahren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Für diese Altersgruppen ist das Arzneimittel nicht indiziert.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht notwendig.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Blissel wurde nicht an Patienten mit Niereninsuffizienz getestet. Trotzdem ist eine Dosisanpassung wahrscheinlich nicht notwendig.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Blissel wurde nicht an Patienten mit Leberinsuffizienz getestet. Wie alle Sexualhormone ist auch Blissel in schweren Fällen von Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Kontraindikationen

• Bekannter oder vermuteter Brustkrebs oder eine Vorgeschichte von Brustkrebs
• Bekannter oder vermuteter östrogenabhängiger bösartiger Tumor (z.B. Endometriumkarzinom)
• Unbehandelte Hyperplasie des Endometriums
• Genitalblutungen unbekannter Ursache
• Bestehende oder zurückliegende venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• Aktive oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
• Bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Vorgeschichte, bis sich die Leberfunktionstests normalisiert haben
• Porphyrie
• Schwangerschaft/Stillen
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome darf eine auf Östrogenen basierende, lokal verabreichte Therapie nur dann begonnen werden, wenn die Symptome die Lebensqualität der Patientin beeinträchtigen. In allen Fällen sollte zumindest jährlich eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung vorgenommen werden, und die HRT sollte nur fortgesetzt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Estriolbehandlung muss die gesamte persönliche Krankengeschichte der Patientin sowie die vollständige Familienanamnese erhoben werden. Eine allgemeine sowie eine gynäkologische Untersuchung (Unterleibs- und Brustuntersuchung) müssen durchgeführt werden, wobei die Krankengeschichte der Patientin sowie die Gegenanzeigen und Warnhinweise in Verbindung mit der Behandlung zu berücksichtigen sind.

Es wird empfohlen, im Verlauf der Behandlung regelmässige Überprüfungen durchzuführen, deren Häufigkeit und Art an die jeweilige Patientin anzupassen sind. Im Falle von Vaginalinfektionen sollten diese Infektionen vor Beginn der Therapie mit Blissel-Vaginalgel behandelt werden.

Situationen, die ein sofortiges zwingendes Absetzen der Behandlung erfordern

Die Therapie ist abzubrechen, sobald eine Kontraindikation entdeckt wird oder in den folgenden Fällen:

• erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• deutlicher Anstieg des Blutdrucks
• Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion
• Schwangerschaft

Blissel ist eine niedrig dosierte, lokal wirkende Estriolbehandlung, was die geringere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten der unten genannten Erkrankungen im Vergleich zu einer systemischen Östrogenbehandlung erklärt.

Erkrankungen, die eine Überwachung erforderlich machen

Liegt eine der folgenden Erkrankungen bei der Patientin vor, trat sie bei ihr im Rahmen ihrer Krankengeschichte bereits auf und/oder verschlechterte sich diese während einer Schwangerschaft oder einer früheren, auf Hormonen basierenden Behandlung, ist die Patientin einer engmaschigen Überwachung zu unterziehen. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkrankungen sich während einer Östrogenbehandlung erneut manifestieren oder verschlechtern können; dies gilt insbesondere für:

• Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren, z.B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades
• Hyperplasie des Endometriums in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt «Hyperplasie des Endometriums und Endometriumkarzinom»)
• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
• Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (siehe nachfolgender Abschnitt «Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und venöse thromboembolische Ereignisse [VTE]»)
• Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
• Hypertonie
• Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• Lebererkrankungen (z.B. hepatisches Adenom)
• Cholelithiasis
• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• Epilepsie
• Asthma
• Otosklerose

Unten findet sich eine Beschreibung der Risiken, die im Falle einer systemischen Hormonersatztherapie (HRT) beobachtet wurden. Es gibt keine Informationen dazu, in wieweit die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein topisches niedrig dosiertes Präparat wie Blissel mit schwacher systemischer Absorption anwendbar sind. Diese Risiken müssen trotzdem berücksichtigt werden, insbesondere bei langfristiger oder wiederholter Behandlung mit Blissel.

Hyperplasie des Endometriums und Endometriumkarzinom

Nicht hysterektomierte Frauen weisen ein hohes Risiko auf, eine Hyperplasie des Endometriums oder ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, falls über einen längeren Zeitraum hinweg ausschliesslich Östrogene verabreicht werden. Wie stark sich das Risiko erhöht, hängt von der verabreichten Östrogendosis und der Behandlungsdauer ab. Auch nach Abschluss der Behandlung bleibt das Risiko mindestens 10 Jahre lang erhöht.

Während der Behandlung und insbesondere in der Anfangsphase mit einer täglichen Anwendung des Blissel-Vaginalgels kann es zu einer minimalen systemischen Absorption kommen. Da der Estradiol-Spiegel im Plasma normalerweise die üblichen Werte postmenopausaler Frauen nicht übersteigt, wird die gleichzeitige Verabreichung von Gestagenen nicht empfohlen.

Ist jedoch eine kontinuierliche Behandlung erforderlich, werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, wobei besonderes Augenmerk auf jegliche Symptome zu legen ist, die auf eine Hyperplasie des Endometriums oder eine maligne Erkrankung des Endometriums hindeuten können.

Tritt zu einem beliebigen Zeitpunkt im Verlauf der Therapie eine Metrorrhagie oder eine Schmierblutung auf, muss die Ursache für ein derartiges Ereignis festgestellt werden, namentlich mittels einer eventuellen Endometrium-Biopsie, um jegliche malignen Erkrankungen des Endometriums ausschliessen zu können.

Eine nicht kompensierte Östrogenstimulation kann zu einer präkanzerösen Veränderung residualer Endometrioseherde führen. Deshalb ist bei der Anwendung dieses Produktes bei Frauen, die sich aufgrund einer Endometriose einer Hysterektomie unterziehen mussten, Vorsicht geboten, insbesondere, wenn bekannterweise eine residuale Endometriose vorliegt.

Mamma- und Ovarialkarzinome

Eine systemische Östrogenbehandlung kann das Risiko für östrogenabhängige Karzinome, insbesondere der Brust, der Gebärmutter und der Eierstöcke erhöhen. Aufgrund der vaginalen Verabreichung und der niedrigen Estrioldosis ist eine solche Risikozunahme für Blissel jedoch wenig wahrscheinlich.

Vor Beginn einer HRT muss der Arzt bei jeder Frau stets eine Brustuntersuchung vornehmen; im Verlauf der Therapie ist dies einmal pro Jahr vom Arzt und monatlich von der Frau selbst durchzuführen. Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, welche Arten von Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt unbedingt mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und von den Risikofaktoren sind darüber hinaus Mammographie-Untersuchungen notwendig.

Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Eine systemische HRT erhöht das Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie). Aufgrund der vaginalen Verabreichung von Blissel und der niedrigen Estrioldosis ist eine solche Risikozunahme wenig wahrscheinlich. Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren wird jedoch eine engmaschige Überwachung der Patientin empfohlen. Die anerkannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse umfassen insbesondere die persönliche oder Familienanamnese, Übergewicht (Body-Mass-Index >30 kg/m²), Rauchen, maligne Erkrankungen sowie systemischen Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko steigt ausserdem mit dem Alter.

Bei Vorhandensein einer wiederholten Spontanabortneigung müssen die Gründe dafür untersucht werden, um eine mögliche Veranlagung zur Thrombophilie auszuschliessen, da eine solche Diagnose bei Frauen eine Kontraindikation für eine HRT darstellt. Hinsichtlich der möglichen Rolle von Krampfadern bei einer VTE herrscht bislang kein Konsens.

Sonstige zu beachtende Vorsichtsmassnahmen

Die Östrogene können zu einer Flüssigkeitsretention führen, weshalb Patientinnen, die an Herzkrankheiten oder an einer veränderten Nierenfunktion leiden, einer engmaschigen Überwachung unterzogen werden müssen.

Bei Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyceridämie (insbesondere bei jenen mit einer diesbezüglichen Familienanamnese) wurde in seltenen Fällen ein starker Anstieg von Plasmatriglyceriden festgestellt, bisweilen gefolgt von einer Pankreatitis. Aus diesem Grund sind solche Patientinnen im Rahmen einer HRT engmaschig zu überwachen.

Es gibt keinerlei Anzeichen für eine günstige Auswirkung einer HRT auf die kognitive Funktion.

Die WHI-Studie deutet darauf hin, dass Frauen, die in einem Alter von über 65 Jahren mithilfe einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Östrogene und Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden, möglicherweise einem erhöhten Demenzrisiko ausgesetzt sind. Inwiefern diese Ergebnisse auf eine jüngere, postmenopausale Frauen-Population extrapoliert werden können bzw. auf HRT-Präparate, die andere Wirkstoffe enthalten und/oder anders verabreicht werden, ist nicht bekannt.

Die oben genannten Risiken einer HRT wurden vorwiegend bei der Behandlung von Frauen in einem Alter ab 50 Jahren berichtet. Es gibt keine Daten hinsichtlich der Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit einer vorzeitigen Menopause (d.h. Erlöschen der Eierstockfunktion vor dem 40. Lebensjahr infolge einer endokrinen oder genetischen Erkrankung, einer Ovarektomie, einer Krebsbehandlung usw.) bis zu dem Alter, in dem üblicherweise die Menopause einsetzt. In dieser Altersgruppe ist eine spezifische Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, unter Berücksichtigung der Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgische gegenüber sonstigen Ursachen). Diagnose und Einleitung der Behandlung bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause müssen möglichst in einem geeigneten Therapiezentrum mit Erfahrung auf diesem Fachgebiet erfolgen.

Der Vaginalapplikator kann insbesondere bei Frauen, die an einer schweren Vaginalatrophie leiden, zu einem leichten lokalen Trauma führen.

Das Blissel-Vaginalgel darf nicht zusammen mit anderen östrogenbasierten Präparaten in einer systemischen Behandlung verabreicht werden, da keinerlei Studien zur Sicherheit bzw. zu den Risiken der in Kombinationstherapien erreichten Östrogenkonzentrationen vorliegen.

Das Blissel-Vaginalgel enthält Natriummethylparahydroxybenzoat (E219) sowie Natriumpropylparahydroxybenzoat (E217). Diese Substanzen können (möglicherweise verzögerte) allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Zur Interaktion zwischen dem Blissel-Vaginalgel und anderen Arzneimitteln wurden keine Studien durchgeführt. Angesichts der Tatsache, dass Blissel lokal und in geringen Dosen verabreicht wird, sind klinisch relevante Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

Enzymatische Induktoren

Andererseits kann der Östrogenmetabolismus bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen erhöht werden, die eine induzierende Wirkung auf Enzyme haben, welche Medikamente metabolisieren, insbesondere Cytochrom P450 (CYP450).

Dazu zählen: bestimmte Antikonvulsiva (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin) oder bestimmte Antiinfektiva (z.B. Rifabutin, Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin).

Obwohl Ritanovir und Nelfinavir als starke CYP450-Hemmer bekannt sind, verfügen sie bei gleichzeitiger Verabreichung mit Steroidhormonen über induzierende Eigenschaften. Auch Phytotherapeutika, welche echtes Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Östrogenmetabolismus induzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Während einer Schwangerschaft ist Blissel-Vaginalgel kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).

Kommt es während einer Behandlung mit Blissel-Vaginalgel zu einer Schwangerschaft, ist die Therapie augenblicklich zu unterbrechen.

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen einer Estriolexposition während der Schwangerschaft vor.

Die Ergebnisse der meisten epidemiologischen Studien, die bis zum heutigen Tag durchgeführt wurden und in Bezug auf eine akzidentelle fetale Östrogenexposition über Aussagekraft verfügen, belegen keinerlei teratogene bzw. fetotoxische Wirkungen.

Bei wiederholter oraler Verabreichung hat Estriol gewisse Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe auch «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Blissel-Vaginalgel darf während der Stillzeit nicht verwendet werden, da es möglicherweise die Produktion von Muttermilch verringern oder ihre Qualität beeinträchtigen kann oder geringfügige Mengen des Wirkstoffes in die Muttermilch gelangen können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Ein Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist jedoch aufgrund der geringen systemischen Exposition bei einer vaginalen Estriolanwendung unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

In der Regel treten unerwünschte Estriolwirkungen bei 3 bis 10% der behandelten Patientinnen auf. Bei zu Behandlungsbeginn noch atrophischer Vaginalschleimhaut kann es zu einer örtlich begrenzten Irritation in Form eines Wärmeempfindens und/oder eines Juckreizes kommen.

Die in den klinischen Studien zum Blissel-Vaginalgel festgestellten unerwünschten Wirkungen wurden anhand der Häufigkeit ihres Auftretens eingestuft (häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1'000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1'000):

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: vaginale Candidose.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Juckreiz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Genitaljuckreiz.

Gelegentlich: Beckenschmerz, Genitalausschlag, Ausfluss, Brustschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Juckreiz am Verabreichungsort.

Gelegentlich: Reizung am Verabreichungsort.

Darüber hinaus wurden im Zusammenhang mit anderen niedrig dosierten vaginalen Östrogenpräparaten die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, deren Auftreten bei einer Behandlung mit Blissel, insbesondere bei Anwendung höherer als der zulässigen Dosis, nicht ausgeschlossen werden kann: (lokale) Überempfindlichkeitsreaktionen, Gewichtszunahme, Beckenschmerzen, periphere Ödeme.

Die im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» (siehe diesen Abschnitt) beschriebenen schweren unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit einer systemischen Östrogenbehandlung sind jedoch im Falle einer vaginalen Verabreichung niedriger Estrioldosen (wie bei Blissel) wenig wahrscheinlich. Gleiches gilt für Veränderungen der Libido, Veränderungen der Leberwerte, Krankheiten der Gallenblase, Hyperpigmentierung, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura und eine Zunahme des Myomvolumens.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine akute Überdosierung des Blissel-Vaginalgels bei vaginaler Verabreichung ist wenig wahrscheinlich. Im Falle einer unbeabsichtigten Aufnahme einer erhöhten Dosis können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen oder Vaginalblutungen auftreten.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt.

Bei Bedarf kann eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03CA04

Wirkungsmechanismus

Blissel-Vaginalgel enthält synthetisches Estriol, das sowohl chemisch als auch biologisch mit menschlichem Estriol identisch ist. Bei Estriol handelt es sich um den im Blutkreislauf häufigsten natürlichen Metaboliten von Estradiol. Angesichts eines niedrigen Estradiolspiegels und eines erhöhten Estriolwertes, z.B. im Zuge einer postmenopausalen Estriolbehandlung, ist eine Umwandlung von Estriol in Estradiol möglich. Die pharmakologische und biologische Wirkung von Estriol beruht auf seiner Einflussnahme auf die Östrogenrezeptoren (ER). Seine Auswirkungen können jedoch je nach Gewebe von jenen von Estradiol abweichen, da die Abläufe der interzellulären Signalübertragungen von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich sind.

Bei postmenopausalen Frauen bewirkt die Verringerung der Östrogenspiegel (sowohl bei der natürlich eintretenden als auch bei der chirurgisch herbeigeführten Menopause) Trockenheit, Juckreiz und eine erhöhte Irritationsanfälligkeit der Geschlechtsorgane. Lokal wirkt vaginal appliziertes Estriol unmittelbar durch den Kontakt mit den auf Östrogen ansprechenden Geweben des unteren Urogenitaltrakts und lindert die Symptome einer Vaginalatrophie. Estriol bewirkt eine Normalisierung des Vaginal-, Zervikal- und Urethralepithels und führt in weiterer Folge zur Wiedererlangung einer normalen Mikroflora sowie eines physiologischen pH-Werts in der Vagina. Darüber hinaus steigert Estriol die Widerstandsfähigkeit der vaginalen Epithelzellen gegenüber Infektionen und Entzündungen.

Pharmakodynamik

Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie an postmenopausalen Frauen (n=167) bewirkte die intravaginale Verabreichung von Estriol (50 Mikrogramm pro Verabreichung) eine signifikante Verbesserung des Maturationsindex des Vaginalepithels, des vaginalen pH-Wertes sowie der vaginalen Atrophieanzeichen wie Empfindlichkeit, Trockenheit und Blässe der Schleimhaut sowie Abflachung der Schleimhautfalten. Nach zwölfwöchiger Behandlung wurde in der Analyse des Ansprechens nach Symptomen (sekundäres Kriterium) zwar die statistische Signifikanz für Vaginaltrockenheit erreicht, nicht jedoch für Dyspareunie, Vaginaljuckreiz, Brennen oder Dysurie.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Verabreichung des Blissel-Vaginalgels wird Estriol problemlos absorbiert; nach 2 h (Bereich 0.5-4 h) wurden maximale Plasmakonzentrationen von Estriol von 106 ± 63 pg/ml erreicht. Wurde der Höchstwert erreicht, sinken die Plasmakonzentrationen von Estriol monoexponentiell mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1.65 ± 0.82 h.

Nach 21 Tagen wiederholter Blissel-Behandlung verringert sich die Absorption signifikant und die systemische Estriolexposition ist praktisch zu vernachlässigen. Die Estriolwerte lagen bei allen Studienteilnehmern 24 h nach Verabreichung der Dosis unterhalb der Quantifizierungsgrenze.

Distribution

Beinahe das gesamte Estriol (90%) wird im Plasma an Albumin gebunden und nur ein geringer Teil wird an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur etwa 14% Estriol zirkuliert in freier Form im Blut.

Metabolismus

Der Metabolismus von Estriol besteht überwiegend in einer Konjugation zu Glukuroniden und Sulfaten.

Elimination

Estriol wird grösstenteils in konjugierter Form über den Harn ausgeschieden. Nur ein geringer Anteil (≤2%) wird über den Stuhl ausgeschieden, hauptsächlich als unkonjugiertes Estriol. Estriol durchläuft einen enterohepatischen Kreislauf.

Präklinische Daten

Die toxikologischen Eigenschaften von Estriol sind sehr gut bekannt. Mit Ausnahme der bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation genannten, existieren keine bedeutenden präklinischen Daten zur Evaluierung der Sicherheit.

Das Blissel-Vaginalgel zu 50 Mikrogramm Estriol/g führte beim Tier weder zu lokaler Intoleranz noch zu Sensibilisierung.

Reproduktionstoxizität

Wiederholte orale Estrioldosen führten bei Ratten zu einer Feminisierung des männlichen Fötus und zu einer Verringerung der Wurfgrössen. Bei dieser Tierart und bis zu einer oralen Dosis von 1 mg/kg/Tag wurde weder Embryoletalität noch Teratogenität festgestellt. Verglichen mit anderen Östrogenen war die embryoletale Dosis für Estriol bei Ratte und Hamster am niedrigsten.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, z.B. die biochemischen Parameter der Leber, der Schilddrüse, der Nierenfunktion sowie der Nebennieren, den Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und das Verhältnis Lipide/Lipoproteine, die Parameter des Kohlenwasserstoff-Metabolismus, der Blutgerinnung sowie der Fibrinolyse.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die 10-g-Tube muss innerhalb von 5 Wochen nach dem Öffnen und die 30-g-Tube innerhalb von 15 Wochen nach dem Öffnen verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei Packungsgrössen von 10 g: Die Tube mit 10 g ist in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:

• 1 versiegelte Packung mit 10 Einmalkanülen mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• 1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben.

Bei Packungsgrössen von 30 g: Die Tube ist ebenfalls in einer Kartonschachtel zusammen mit der Packungsbeilage für Patientinnen enthalten. Es sind zwei Packungstypen möglich:

• 3 versiegelte Packungen mit jeweils 10 Einmalkanülen mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben oder
• 1 versiegelter Beutel mit 1 wiederverwendbaren Kanüle mit einer Füllmarkierung und 1 wiederverwendbaren Kolben.

Der Applikator muss verwendet werden, um das Gel in die Vagina einzuführen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen.

Folgende Handgriffe sind durchzuführen:

1. Tubenverschluss abschrauben, umdrehen und die scharfe Spitze verwenden, um das Siegel am Hals der Tube zu perforieren.
2. Kolben und Kanüle entnehmen und den weissen Kolben bis zum Boden in die Kanüle einführen. Kanüle auf die Gel-Tube schrauben
3. Tube drücken, um den Applikator soweit mit Gel zu befüllen, bis der Kolben anhält (bei der Füllmarkierung = 1-g-Dosis).
4. Kanüle aus der Tube nehmen und diese verschliessen.
5. Um das Gel zu verwenden, muss sich die Patientin hinlegen, das offene Ende des Applikators tief in die Vagina einführen und den Kolben langsam nach unten drücken.
6. Nach der Verwendung den Kolben aus der Kanüle herausziehen; je nach Packungstyp die Kanüle entweder entsorgen oder entsprechend den Anweisungen zur «Verwendung des Gels» in der Patienteninformation abspülen.

Zulassungsnummer

62828 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Effik SA, 6900 Lugano.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Estriolum.

Sostanze ausiliarie

Conserv.: E217, E219, Excipiens ad gelatum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 g di gel contiene 50 µg di estriolo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento locale dell'atrofia vaginale dovuta alla carenza di estrogeni nelle donne in post-menopausa.

Posologia/Impiego

Blissel gel vaginale è un prodotto a base di soli estrogeni per l'applicazione vaginale.

Consigli sull'inizio e la prosecuzione del trattamento

Il trattamento con Blissel può essere iniziato in qualsiasi momento dopo la manifestazione della vaginite atrofica.

Inizio del trattamento

Un applicatore (una dose) di gel vaginale al giorno per 3 settimane (idealmente prima di coricarsi).

Trattamento di mantenimento

Si raccomanda una dose di applicatore di gel vaginale due volte alla settimana (idealmente prima di coricarsi). Il medico curante deve seguire l'evoluzione del trattamento dopo 12 settimane.

All'inizio e durante il trattamento dei sintomi post-menopausali, si deve usare la minima dose efficace per il minor tempo possibile (vedi anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Blissel deve essere introdotto nella vagina usando un applicatore dosatore con tacca di riempimento (preferibilmente prima di coricarsi), seguendo attentamente le «Istruzioni per l'uso» incluse nell'Informazione destinata ai pazienti.

Un applicatore (applicatore pieno fino alla tacca) fornisce una dose di 1 g di gel vaginale contenente 50 microgrammi di estriolo. L'applicatore pieno deve essere inserito in vagina e svuotato, preferibilmente la sera.

Cosa fare se si dimentica di prendere la dose

Una dose dimenticata deve essere somministrata non appena la paziente si accorge della dimenticanza, a meno che non siano già trascorse 12 ore. In questo caso, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva deve essere somministrata all'ora abituale.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Non vi è alcuna indicazione per questa fascia d'età.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Blissel non è stato testato in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, un aggiustamento della dose non è probabilmente necessario.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Blissel non è stato testato in pazienti con insufficienza epatica. Blissel, come tutti gli ormoni sessuali, è controindicato nei casi di grave insufficienza epatica.

Controindicazioni

• Cancro della mammella accertato o sospetto o storia di cancro della mammella;
• Neoplasie maligne estrogeno-dipendenti accertate o sospette (ad es. cancro dell'endometrio);
• Iperplasia endometriale non trattata;
• Sanguinamento genitale di eziologia ignota;
• Presenza o storia di eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• Malattia tromboembolica arteriosa attuale o recente (ad esempio, angina, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare);
• Disturbi trombofilici accertati (ad esempio deficit di proteina C, proteina S o di antitrombina, vedi anche «Avvertenze e misure precauzionali»);
• Malattia epatica acuta o anamnesi di malattia epatica fino a normalizzazione delle prove di funzionalità epatica;
• Porfiria;
• Gravidanza/allattamento;
• Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie

Avvertenze e misure precauzionali

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia locale con estrogeni deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influenzano negativamente la qualità della vita.

In tutti i casi deve essere effettuata almeno annualmente un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici e la terapia ormonale sostitutiva deve essere protratta solo fino a quando i benefici superino i rischi.

Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva si deve effettuare una completa anamnesi personale e familiare della paziente. Deve essere eseguita una visita medica generale e ginecologica (compreso l'esame pelvico e mammario), tenendo presente la storia clinica, le controindicazioni e le precauzioni d'impiego.

Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare controlli periodici la cui natura e frequenza vanno stabilite in funzione di ciascuna paziente. Nel caso di infezioni vaginali, queste devono essere trattate prima di iniziare la terapia con Blissel gel vaginale.

Condizioni che richiedono la sospensione immediata dell'applicazione

La terapia deve essere interrotta qualora si manifestino controindicazioni o si verifichino le seguenti condizioni:

• nuovo attacco di cefalea tipo emicrania o che si manifesta ripetutamente con intensità insolita;
• aumento significativo della pressione arteriosa;
• ittero o alterazione della funzionalità epatica;
• gravidanza.

Blissel è un preparato di estriolo a basso dosaggio, che agisce localmente, motivo per cui la probabilità che si verifichino le condizioni menzionate di seguito è inferiore che nel corso di un trattamento sistemico con estrogeni.

Condizioni che richiedono controllo medico

Se una delle seguenti condizioni è presente, si è presentata in passato e/o si è aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale precedente, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si deve tenere conto che le patologie elencate qui di seguito possono recidivare o aggravarsi durante la terapia a base di estrogeni, in particolare:

• fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (ad es. familiarità di primo grado di cancro della mammella);
• storia d'iperplasia dell'endometrio (vedi «Iperplasia endometriale e carcinoma»);
• leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi;
• fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedi «accidente cerebrovascolare, malattie coronariche e eventi tromboembolici venosi» di seguito);
• emicranie o (forte) cefalea;
• ipertensione;
• diabete mellito con o senza interessamento vascolare;
• patologie del fegato (es. adenoma del fegato);
• colelitiasi;
• lupus eritematoso sistemico (LES);
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi.

I rischi seguenti sono stati associati alla terapia ormonale sostitutiva sistemica a base di estrogeni. Non è noto fino a che punto le avvertenze e le misure precauzionali siano applicabili ad un preparato topico a basso dosaggio come Blissel a basso assorbimento sistemico. Comunque, tali rischi devono essere tenuti in considerazione in caso di uso ripetuto o a lungo termine di Blissel.

Iperplasia e carcinoma endometriale

Nelle donne con un utero intatto il rischio di iperplasia endometriale o di carcinoma endometriale risulta aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L'aumento del rischio dipende dalla dose di estrogeni e dalla durata del trattamento. Dopo la fine del trattamento, il rischio rimane più elevato per almeno 10 anni.

Durante il trattamento, soprattutto nella fase iniziale con il trattamento quotidiano di Blissel, è possibile un riassorbimento sistemico minimo di Blissel. Poiché i livelli di estradiolo plasmatico non superano normalmente i valori post-menopausa, si sconsiglia la somministrazione concomitante di gestageni.

Tuttavia, qualora fosse necessario un trattamento continuo, sono raccomandati controlli periodici, dando particolare attenzione a tutti i sintomi che possano suggerire iperplasia dell'endometrio o un cancro dell'endometrio.

Se, in qualsiasi momento del trattamento, dovessero comparire sanguinamento o spotting si devono ricercarne le ragioni, ricorrendo anche ad una biopsia dell'endometrio, per escludere una neoplasia maligna a carico dell'endometrio.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. È consigliato pertanto un attento monitoraggio quando si usa questo medicamento nelle donne che hanno subito isterectomia per endometriosi, che presentino endometriosi residua.

Cancro alla mammella e dell'ovaio

Il trattamento sistemico con estrogeni può aumentare il rischio di alcuni tipi di cancro, in particolare quello dell'utero, dell'ovaio e della mammella. Tuttavia, data l'applicazione vaginale e la bassa dose di estriolo, un tale aumento del rischio è improbabile per Blissel.

In tutte le donne, il medico dovrebbe eseguire una visita senologica prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva e poi una volta all'anno, e le pazienti dovrebbero eseguire un'autopalpazione mensile. Bisogna informare le pazienti sul tipo di modificazioni delle mammelle che devono segnalare al proprio medico. A seconda dell'età e dei fattori di rischio presenti, è necessario eseguire anche una mammografia.

Accidente cerebrovascolare, malattia coronarica ed eventi tromboembolici venosi

La terapia ormonale sostitutiva sistemica è associata ad un rischio superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (ictus, infarto del miocardio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Data l'applicazione vaginale di Blissel e la bassa dose di estriolo, un tale aumento del rischio è improbabile. Tuttavia,se sono presenti ulteriori fattori di rischio, si raccomanda un attento monitoraggio della paziente. Tra i fattori di rischio generalmente riconosciuti per il tromboembolismo venoso sono inclusi, storia personale o familiare, obesità (IMC > 30 kg/m²), fumo, cancro e lupus eritematoso sistemico. Il rischio aumenta anche con l'età.

In presenza di una storia di aborti spontanei ripetuti, studiare le cause per escludere una predisposizione alla trombofilia, poiché questa diagnosi è una controindicazione alla terapia ormonale sostitutiva nelle donne. Non c'è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

Altre precauzioni da osservare

L'assunzione di estrogeni può causare ritenzione di liquidi. Per questo motivo, i pazienti con cardiopatie o funzionalità renale compromessa devono essere tenute sotto stretto controllo.

Nelle donne con preesistente ipertrigliceridemia (soprattutto con una storia familiare), è stato segnalato un forte aumento dei trigliceridi plasmatici in rari casi, talvolta seguito da pancreatite. Questo tipo di paziente deve quindi essere attentamente monitorato durante il trattamento con terapia ormonale sostitutiva.

Non esistono evidenze di un effetto migliorativo della terapia ormonale sostitutiva sulle funzioni cognitive.

Lo studio WHI mostra l'evidenza di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che che iniziano ad usare una terapia ormonale sostitutiva combinata dopo i 65 anni di età (estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone). Non è noto in che misura questi risultati possano essere estesi ad una popolazione più giovane di donne in postmenopausa o a preparati di terapia ormonale sostitutiva contenenti altri principi attivi e/o che prevedono altre vie di somministrazione.

I rischi della terapia ormonale sostitutiva di cui sopra sono stati descritti principalmente nel trattamento delle donne di 50 anni e oltre. Non esistono dati sulla trasferibilità di queste esperienze alle pazienti con menopausa precoce (cioè cessazione della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine o genetiche, ooforectomia, trattamento del cancro, ecc.). In questa fascia d'età deve essere effettuata una valutazione specifica dei rischi e dei benefici, tenendo conto dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica rispetto ad altre cause). La diagnosi e l'inizio del trattamento nelle pazienti in menopausa precoce deve, se possibile, essere effettuata in un centro esperto appropriato.

L'applicatore vaginale può causare un lieve trauma locale, soprattutto nelle donne con grave atrofia vaginale.

Blissel gel vaginale non deve essere usato in combinazione con preparati estrogeni per la terapia sistemica, poiché non sono disponibili studi sulla sicurezza e sui rischi con concentrazioni di estrogeni ottenuti in terapia combinata.

Blissel gel vaginale contiene metile paraidrossibenzoato sodico (E219) e propile paraidrossibenzoato sodico (E217). Queste sostanze possono causare reazioni allergiche (potenzialmente ritardate).

Interazioni

Non sono stati condotti studi sulle interazioni tra Blissel gel vaginale e altri medicamenti. Poiché Blissel viene somministrato localmente a basse dosi, le farmacologiche clinicamente significative sono improbabili.

Induttori enzimatici

Tuttavia, il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di sostanze che hanno un effetto induttivo sugli enzimi metabolizzanti dei medicamenti, in particolare il citocromo P450 (CYP450).

Questi includono: alcuni anticonvulsivanti (ad esempio, barbiturici, carbamazepina, fenitoina), o alcuni anti-infettivi (ad esempio, rifabutina, rifampizina, efavirenz, nevirapina).

Sebbene ritanovir e nelfinavir siano noti per essere potenti inibitori del CYP450, hanno proprietà induttive se somministrati in concomitanza con gli ormoni steroidei. I fitoterapici contenenti iperico (Hypericum perforatum) può anche indurre il metabolismo degli estrogeni.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Blissel gel vaginale è controindicato nelle donne che pianificano una gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Nel caso si instaurasse una gravidanza durante la terapia con Blissel gel vaginale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte all'estriolo.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi ad una involontaria esposizione del feto agli estrogeni non indicano ad oggi effetti né teratogeni, né fetotossici.

Quando viene somministrato in dosi ripetute per via orale, l'estriolo mostra alcuni effetti sullo sviluppo embrionale (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

Blissel gel vaginale non deve essere usato durante l'allattamento perché può ridurre la produzione di latte, influire sulla qualità del latte e permettere che piccole quantità del principio attivo passino nel latte.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine sono improbabili, data la bassa esposizione sistemica quando l'estriolo viene applicato per via vaginale.

Effetti indesiderati

Gli effetti avversi dell'estriolo sono solitamente presenti nel 3-10% delle pazienti trattate. All'inizio del trattamento, quando la mucosa vaginale è ancora atrofica, può verificarsi un'irritazione locale sotto forma di sensazione di calore e/o prurito.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con Blissel gel vaginale sono stati classificati in base alla frequenza (comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10'000, <1/1000):

Infezioni e infestazioni

Non comune: candidosi vaginale.

Disturbi del sistema nervoso

Non comune: cefalea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: prurito genitale.

Non comune: dolore pelvico, eruzione genitale, secrezione vaginale, dolore mammario.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: prurito in sede di applicazione

Non comune: irritazione in sede di applicazione

Inoltre, sono state osservate i seguenti effetti indesiderati in relazione ad altri preparati estrogeni vaginali a basso dosaggio e la loro comparsa non può essere esclusa con Blissel, soprattutto a dosi superiori a quelle consentite: reazioni di ipersensibilità (locali), aumento ponderale, dolore pelvico, edema periferico.

Gli effetti indesiderati gravi della terapia estrogenica sistemica descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere questa rubrica) è improbabile che si verifichino con basse dosi di estriolo applicato per via vaginale (come nel cado di Blissel). Lo stesso vale per disturbi della libido, cambiamenti dei valori epatici, disturbi biliari, cloasma, eritema nodoso, eritema multiforme, porpora vascolare e aumento del volume del mioma.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Un sovradosaggio acuto di gel vaginale Blissel per applicazione vaginale è improbabile. I sintomi che possono verificarsi se una dose elevata viene accidentalmente ingerita sono nausea, vomito e sanguinamento vaginale.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico noto.

Se necessario, può essere somministrato un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03CA04

Meccanismo d'azione

Blissel gel vaginale contiene estriolo sintetico che è chimicamente e biologicamente identico all'estriolo umano. L'estriolo è il metabolita naturale più abbondante dell'estradiolo nel sangue. Se i livelli di estradiolo sono bassi e i livelli di estriolo sono alti, ad esempio durante il trattamento con estriolo dopo la menopausa, è possibile una conversione dell'estriolo in estradiolo. L'estriolo esercita i suoi effetti farmacologici e biologici tramite la sua azione sui recettori per gli estrogeni (ER). Tuttavia, i suoi effetti possono differire da quelli dell'estradiolo a seconda del tessuto, poiché i processi di segnalazione intracellulare variano da tessuto a tessuto.

Nelle donne in post-menopausa (sia in menopausa naturale sia in menopausa chirurgica), la diminuzione dei livelli di estrogeni causa secchezza, prurito e una maggiore sensibilità dei genitali alle irritazioni. L'estriolo vaginale locale agisce direttamente sui tessuti sensibili agli estrogeni del tratto genitourinario inferiore, alleviando i sintomi dell'atrofia vaginale. L'estriolo provoca la normalizzazione dell'epitelio vaginale, cervicale e uretrale e quindi aiuta a ripristinare la normale microflora e il pH fisiologico nella vagina. Inoltre, l'estriolo aumenta la resistenza delle cellule epiteliali vaginali alle infezioni e alle infiammazioni.

Farmacodinamica

Vedere la sezione «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

In uno studio clinico randomizzato in donne in postmenopausa (n=167) in confronto al placebo l'applicazione intravaginale di estriolo (50 microgrammi per ogni applicazione) ha determinato un significativo miglioramento dell'indice di maturazione epiteliale vaginale, del pH vaginale e dei segni di atrofia vaginale come fragilità, secchezza e pallore della mucosa, appiattimento delle pieghe. Nell'analisi della risposta sintomatica (end-point secondario), la significatività statistica è stata ottenuta dopo 12 settimane di trattamento per la secchezza vaginale, ma non la dispareunia, il prurito vaginale, il bruciore e la disuria.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione singola di Blissel gel vaginale, l'estriolo viene facilmente assorbito e concentrazioni plasmatiche di picco di estriolo di 106 ± 63 pg/ml sono state raggiunte a distanza di 2 ore (range 0,5 - 4). Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche di estriolo diminuiscono in maniera mono-esponenziale con un'emivita media di 1,65 ± 0,82 h.

Dopo 21 giorni di trattamento ripetuto con Blissel, l'assorbimento diminuisce significativamente e l'esposizione sistemica all'estriolo è quasi trascurabile. I livelli di estriolo erano al di sotto del limite di determinazione in tutti i soggetti esaminati 24 ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

Quasi tutto l'estriolo (90%) si lega all'albumina nel plasma, mentre pochissimo si lega alla globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG). Solo il 14% circa dell'estriolo circola in forma libera nel sangue.

Metabolismo

Il metabolismo dell'estriolo è costituito principalmente da coniugazione con glucoronidi e solfati.

Eliminazione

L'estriolo viene escreto principalmente nell'urina in forma coniugata. Solo una piccola frazione (≤2%) viene escreta tramite le feci, principalmente come estriolo non coniugato. L'estriolo subisce un ciclo enteroepatico.

Dati preclinici

Le proprietà tossicologiche dell'estriolo sono ben note. Non si hanno dati preclinici di rilevanza per la valutazione della sicurezza oltre a quelli già considerati in altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Blissel gel vaginale da 50 microgrammi di estriolo/g non ha evidenziato alcuna intolleranza o sensibilizzazione locale negli animali.

Tossicità per la riproduzione

Ripetute dosi orali di estriolo hanno indotto femminilizzazione del feto maschile nei ratti e ha portato ad una riduzione delle dimensioni della cucciolata. In questa specie e fino ad una dose orale di 1 mg/kg/giorno, non è stata osservata alcuna mortalità embrionale o teratogenicità. Rispetto ad altri estrogeni, sia nei ratti che nei criceti, la dose embriolettica è stata la più bassa per l'estriolo.

Altre indicazioni

Influenza sui metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, ad esempio i parametri biochimici del fegato, della ghiandola tiroidea, dei reni e delle ghiandole surrenali, i livelli plasmatici delle proteine leganti e della frazione lipidica/lipoproteica, i parametri del metabolismo dei carboidrati, la coagulazione e la fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il tubo da 10 g deve essere usato entro 5 settimane dall'apertura e quello da 30 g entro 15 settimane dall'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per quanto riguarda l'imballaggio da 10 g: il tubo da 10 g è confezionato in una scatola di cartone, con l'Informazione destinata ai pazienti ed è disponibile in due confezioni:

• 1 blister sigillato contenente 10 cannule monouso con un segno di riempimento e 1 stantuffo riutilizzabile, oppure
• 1 sacchetto sigillato contenente 1 cannula con un segno di riempimento e 1 stantuffo riutilizzabile.

Per quanto riguarda l'imballaggio da 30 g: il tubo è anche confezionato in una scatola di cartone, con l'Informazione destinata ai pazienti ed è disponibile in due confezioni:

• 3 blister sigillati contenenti ciascuno 10 cannule monouso con un segno di riempimento e 1 stantuffo riutilizzabile, oppure
• 1 sacchetto sigillato contenente 1 cannula con un segno di riempimento e 1 stantuffo riutilizzabile.

L'applicatore deve essere usato per introdurre il gel nella vagina, preferibilmente prima di coricarsi.

Effettuare le seguenti operazioni:

1. Togliere il tappo del tubo, girare al contrario e utilizzare la punta affilata per perforare la chiusura sul collo del tubo.
2. Far uscire il pistone e la cannula. Inserire lo stantuffo bianco fino in fondo nella cannula. Introdurre la cannula nel tubo di gel.
3. Premere il tubo per riempire l'applicatore con del gel finché lo stantuffo non si ferma (alla tacca di riempimento = 1 g di dose).
4. Ritirare la cannula del tubo e rimettere il tappo.
5. Per applicare il gel, allungarsi, inserire l'estremità dell'applicatore profondamente nella vagina e spingere lentamente lo stantuffo verso il basso
6. Dopo l'uso, rimuovere lo stantuffo dalla cannula e, a seconda della confezione, sciacquare o gettare la cannula secondo le «Istruzioni per l'uso» nelle informazioni per il paziente.

Numero dell'omologazione

62828 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Effik SA, 6900 Lugano.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Estriolum.

Excipients

Conserv.: E217, E219, Excipiens ad gelatum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 g de gel contient 50 µg d'estriol.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement local de l'atrophie vaginale due à un déficit en estrogènes chez la femme post-ménopausée.

Posologie/Mode d’emploi

Le gel vaginal Blissel est un produit uniquement à base d'estrogènes pour application vaginale.

Conseils au sujet du début du traitement et de sa poursuite

Blissel peut être débuté à tout moment, après la manifestation de la vaginite atrophique.

Instauration du traitement

Un applicateur (une dose) de gel vaginal par jour pendant 3 semaines (idéalement au coucher).

Traitement d'entretien

Une dose de l'applicateur de gel vaginal deux fois par semaine (idéalement au coucher) est recommandée. Une évaluation de la poursuite du traitement après 12 semaines doit être effectuée par le médecin traitant.

Pour débuter et poursuivre le traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible doit être utilisée (voir également «Mises en garde et précautions»).

Blissel doit être introduit dans le vagin au moyen d'un applicateur doseur muni d'un trait de remplissage (de préférence au moment du coucher), en suivant soigneusement le «Mode d'emploi» inclus dans la notice.

Un applicateur (applicateur rempli jusqu'à la marque) livre une dose de 1 g de gel vaginal contenant 50 microgrammes d'estriol. L'applicateur rempli doit être introduit dans le vagin et être vidé, de préférence le soir.

Conduite à tenir en cas d'oubli de la dose

Une dose oubliée doit être administrée dès que l'oubli est constaté, à moins que le retard ne soit supérieur à 12 heures. Dans ce cas, la dose oubliée doit être omise et la dose suivante doit être administrée à l'heure habituelle.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Il n'y a aucune indication dans ce groupe d'âge.

Patients âgés

Aucun ajustement en fonction de l'âge n'est nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Blissel n'a pas été testé chez les patientes avec une insuffisance rénale. Néanmoins, un ajustement de dosage n'est probablement pas nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Blissel n'a pas été testé chez les patientes avec une insuffisance hépatique. Blissel, comme toutes les hormones sexuelles, est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Contre-indications

• Cancer du sein connu ou suspecté, ou antécédents de cancer du sein
• Tumeur maligne estrogéno-dépendante connue ou suspectée (par ex. cancer de l'endomètre)
• Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• Saignements génitaux d'origine indéterminée
• Présence ou antécédents d'évènements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par ex. angine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• Affections thrombophiliques connues (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir également «Mises en garde et précautions»)
• Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie hépatique tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas normalisés
• Porphyrie
• Grossesse/allaitement
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients

Mises en garde et précautions

Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, la thérapie locale à base d'estrogènes doit être débutée uniquement pour les symptômes qui affectent de façon négative la qualité de vie.

Dans tous les cas, il faut procéder à une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices, au moins sur une base annuelle, et le THS ne doit être poursuivi que si le bénéfice est supérieur au risque.

Avant de commencer ou de reprendre un traitement à base d'estriol, les antécédents médicaux personnels et familiaux complets doivent être établis. Un examen médical et gynécologique général (comprenant un examen pelvien et un examen des seins) doit être effectué, en tenant compte des antécédents de maladie de la patiente et des contre-indications et avertissements liés au traitement.

Pendant le traitement, des vérifications régulières sont recommandées, dont la fréquence et la nature doivent être adaptées à la patiente. En cas d'infections vaginales, il convient de traiter ces infections avant de commencer la thérapie avec le gel vaginal Blissel.

Situations imposant l'arrêt immédiat de la prise

La thérapie doit être interrompue si une contre-indication est découverte ainsi que dans les cas suivants:

• Maux de tête apparaissant pour la première fois en présentant un caractère de migraine ou se manifestant de façon répétée avec une intensité inhabituelle,
• Augmentation marquée de la tension artérielle,
• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique,
• Grossesse.

Blissel est une préparation d'estriol faiblement dosé, agissant localement, ce qui explique que la probabilité de survenue des affections mentionnées ci-dessous est moindre qu'avec un traitement œstrogénique systémique.

Affections nécessitant une surveillance

En présence de l'une des affections suivantes, ou en cas d'antécédents et/ou d'aggravation de l'une des affections suivantes pendant la grossesse ou un traitement précédent à base d'hormones, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Il convient de tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou être aggravées au cours d'un traitement à base d'estrogènes, notamment:

• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par ex. carcinome du sein chez des parents au 1^er degré,
• antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir rubrique «Hyperplasie et carcinome de l'endomètre»),
• léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose,
• facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir rubrique «Accidents vasculaires cérébraux, maladies coronariennes et incidents thrombo-emboliques veineux» ci-après),
• migraines ou céphalées (sévères),
• hypertension,
• diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire,
• troubles hépatiques (par ex. adénome hépatique),
• cholélithiase,
• lupus érythémateux disséminé (LED),
• épilepsie,
• asthme,
• otospongiose.

Les risques observés en cas de traitement systémique substitutif à base d'estrogènes sont décrits ci-dessous. On ne sait pas dans quelle mesure la mise en garde et les précautions sont applicables à une préparation topique à basse dose comme Blissel avec une absorption systémique faible. Ces risques doivent néanmoins être pris en compte, en particulier en cas de traitement à long terme ou de traitement répété avec Blissel.

Hyperplasie et carcinome de l'endomètre

Les femmes non hystérectomisées montrent un risque élevé d'hyperplasie de l'endomètre ou de carcinome de l'endomètre lorsque des estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. L'augmentation du risque est dépendante de la dose d'estrogène ainsi que de la durée du traitement. Après la fin de du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.

Pendant le traitement, en particulier lors de la phase initiale avec un traitement journalier de Blissel, une résorption systémique minimale de Blissel est possible. Vu que le taux d'estradiol plasmatique ne dépasse normalement pas les valeurs post-ménopausales, l'administration simultanée de gestagènes n'est pas conseillée.

Toutefois, si un traitement continu est requis, des examens périodiques sont recommandés, en tenant particulièrement compte de tout symptôme évoquant une hyperplasie de l'endomètre ou malignité de l'endomètre.

Si une métrorragie ou microrragie apparaît à tout moment pendant la thérapie, la cause doit être recherchée, notamment au moyen d'une éventuelle biopsie de l'endomètre pour exclure toute malignité de l'endomètre.

Une stimulation œstrogénique non compensée peut causer une transformation précancéreuse dans les foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, il s'agit d'être prudent lors de l'utilisation de ce produit chez des femmes ayant subi une hystérectomie à cause d'une endométriose, en particulier en cas d'endométriose résiduelle connue.

Cancers du sein et des ovaires

Un traitement systémique par œstrogènes peut augmenter le risque de cancers œstrogénodependants, notamment du sein, de l'utérus et des ovaires. Toutefois, étant donné l'application vaginale et la faible dose d'estriol, une telle augmentation du risque est peu probable pour Blissel.

Chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d'un THS, puis une fois par an, et les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins. Les patientes doivent être informées du type de modifications des seins qu'elles doivent communiquer à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque présents, il faut en outre pratiquer une mammographie.

Accidents vasculaires cérébraux, maladies coronariennes et incidents thrombo-emboliques veineux

Un traitement hormonal de substitution (THS) systémique augmente le risque d'évènements thrombo-emboliques artériels et veineux (accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Compte tenu de l'application vaginale de Blissel et de la faible dose d'estriol, un tel accroissement du risque est peu probable. En presence de facteurs de risque additionnels, il est cependant recommande de surveiller attentivement la patiente. Font notamment partie des facteurs de risque connus des évènements thrombo-emboliques veineux, des antécédents personnels ou familiaux, l'obésite (IMC > 30 kg/m²), le tabagisme, des pathologies malignes, et un lupus érythémateux systemique. Le risque augmente par ailleurs avec l'âge.

En présence d'une anamnèse d'avortements spontanés répétés, on en recherchera les causes pour exclure une prédisposition à thrombophilie, ce diagnostic constituant une contre-indication au THS chez la femme. Il n'existe pas de consensus au sujet du rôle possible des varices dans la TEV.

Autres précautions à observer

Les estrogènes peuvent causer une rétention de liquide. Pour cette raison, les patientes atteintes de maladies cardiaques ou d'altérations de la fonction rénale doivent faire l'objet d'un suivi étroit.

Chez les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier présentant des antécédents familiaux), il a été rapporté dans des cas rares une forte augmentation en triglycérides plasmatiques, parfois suivi d'une pancréatite. Ce type de patientes doit donc être étroitement surveillé sous THS.

Il n'y a pas d'indice d'un effet favorable d'un THS sur la fonction cognitive.

L'étude WHI fait apparaître des indices d'un risque accru pour une démence probable chez les femmes qui ont été traitées après l'âge de 65 ans avec un THS combiné systémique (d'estrogènes équins conjugués et de l'acétate de médroxyprogésterone). On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune de femmes post-ménopausées ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou ayant d'autres voies d'administration.

Les risques susmentionnés d'une THS ont été décrits principalement dans le traitement des femmes âgées de 50 ans et plus. Il n'existe pas de données sur la transférabilité de ces expériences aux patientes présentant une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes ou génétiques, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux etc.) jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation spécifique du rapport bénéfices/risques devrait être effectuée, tout en tenant compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale contre autres causes). Le diagnostic et l'initiation du traitement chez les patientes souffrant de ménopause précoce devraient, si possible, être effectués dans un centre approprié expérimenté.

L'applicateur vaginal peut causer un traumatisme local léger, en particulier chez les femmes atteintes d'une grave atrophie vaginale.

Le gel vaginal Blissel ne doit pas être associé à des préparations à base d'estrogènes pour un traitement systémique, puisqu'aucune étude concernant la sécurité et les risques avec des concentrations d'estrogènes obtenues lors de traitements combinés n'est disponible.

Le gel vaginal Blissel contient du méthylparahydroxybenzoate sodique (E219) et du propylparahydroxybenzoate sodique (E217). Ces substances peuvent causer des réactions allergiques (potentiellement retardées).

Interactions

Aucune étude portant sur les interactions entre le gel vaginal Blissel et d'autres médicaments n'a été menée. Étant donné que Blissel est administré localement à faible dose, des interactions cliniquement pertinentes sont improbables.

Inducteurs enzymatiques

Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être augmenté lors de l'administration concomitante de substances qui ont un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier le cytochrome P450 (CYP450).

Y sont inclus: certains anticonvulsifs (par exemple, barbituriques, carbamazépine, phénytoïne), ou certains anti-infectieux (par ex. rifabutine, rifampizine, éfavirenz, névirapine).

Quoique le ritanovir et le nelfinavir soient connus en tant qu'inhibiteurs CYP450 puissants, ils ont des propriétés inductrices quand ils sont administrés en même temps que des hormones stéroïdes. Les phytothérapeutiques qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent également induire le métabolisme des estrogènes.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Le gel vaginal Blissel est contre-indiqué pendant la grossesse (voir également «Contre-indications»).

Si une grossesse se produit pendant le traitement avec le gel vaginal Blissel, le traitement doit être immédiatement interrompu.

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées à l'estriol n'est disponible.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques menées à ce jour pertinentes pour l'exposition fœtale accidentelle aux estrogènes n'indiquent pas d'effets tératogènes ou fœtotoxiques.

Quand administré à des doses orales répétées, l'estriol montre quelques effets sur le développement embryonnaire (voir également «Données précliniques»).

Allaitement

Le gel vaginal Blissel ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement car la production de lait peut s'en trouver réduite, sa qualité altérée et de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont toutefois improbables étant donné la faible exposition systémique en cas d'application vaginale d'estriol.

Effets indésirables

Les effets indésirables de l'estriol sont généralement présents chez 3 à 10% des patientes traitées. Au début du traitement, lorsque la muqueuse du vagin est encore atrophique, une irritation locale peut se produire sous la forme d'une sensation de chaleur et/ou de prurit.

Les effets indésirables constatés dans les études cliniques effectuées avec le gel vaginal Blissel ont été classés en fonction de leur fréquence d'apparition (fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels , ≥1/1000, <1/100; rares , ≥1/10'000, <1/1000):

Infections et infestations

Occasionnels: candidose vaginale.

Affections du système nerveux

Occasionnels: céphalées.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquents: prurit.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: prurit génital.

Occasionnels: algie pelvienne, éruption génitale, fluor vaginalis, douleurs mammaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: prurit au site d'application.

Occasionnels: irritation au site d'application.

En outre, les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec d'autres préparations œstrogéniques vaginales faiblement dosées, et leur apparition ne peut être exclue avec Blissel - surtout en utilisant des doses supérieures à celle qui est autorisée: réactions d'hypersensibilité (locales), prise de poids, douleurs pelviens, œdèmes périphériques.

Les effets indésirables graves des traitements systémiques par œstrogènes décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir cette rubrique) sont en revanche peu probables en cas d'application vaginale de faibles doses d'estriol (comme avec Blissel). II en va de même des modifications de la libido, des modifications des valeurs hépatiques, des affections biliaires, du chloasma, de l'érythème noueux, de l'érythème multiforme, du purpura vasculaire, et de l'augmentation du volume des myomes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Un surdosage aigu de gel vaginal Blissel par application vaginale est peu probable. Les symptômes pouvant apparaître en cas d'ingestion accidentelle d'une dose élevée sont des nausées, vomissements et saignements vaginaux.

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique connu.

Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03CA04

Mécanisme d'action

Le gel vaginal Blissel contient de l'estriol synthétique, chimiquement et biologiquement identique à l'estriol humain. L'estriol est le métabolite naturel de l'estradiol le plus abondant dans la circulation sanguine. En présence d'un taux d'estradiol bas et d'un taux d'estriol élevé, par ex. lors d'un traitement par l'estriol après la ménopause, une conversion de l'estriol en estradiol est possible. L'estriol exerce ses effets pharmacologiques et biologiques au moyen de son action sur les récepteurs œstrogéniques (RE). Ses effets peuvent néanmoins différer de ceux de l'estradiol selon les tissus, car les processus de signalisation intracellulaires sont différents d'un tissu à l'autre.

Chez les femmes post-ménopausées (tant à la ménopause naturelle que chirurgicale), la diminution des niveaux d'estrogènes cause une sécheresse, un prurit et une plus grande sensibilité des parties génitales aux irritations. L'estriol vaginal local agit directement sur les tissus sensibles aux estrogènes de la partie inférieure de l'appareil génito-urinaire, en soulageant les symptômes de l'atrophie vaginale. L'estriol entraîne une normalisation de l'épithélium vaginal, cervical et urétral et contribue par conséquent à rétablir la microflore normale et le pH physiologique dans le vagin. De plus, l'estriol accroît la résistance des cellules épithéliales vaginales aux infections et inflammations.

Pharmacodynamique

Voir rubrique «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Dans un essai clinique randomisé chez la femme post-ménopausée (n=167) contre placebo, l'application intravaginale d'estriol (50 microgrammes par application) donne lieu à une amélioration significative de l'indice de maturation de l'épithélium vaginal, du pH vaginal et des signes d'atrophie vaginale telles que fragilité, sécheresse et pâleur de la muqueuse et aplatissement des plis. Dans l'analyse des répondeurs par symptôme (critère secondaire), la signification statistique a été obtenue pour la sécheresse vaginale, mais pas pour la dyspareunie, le prurit vaginal, les brûlures et la dysurie, après 12 semaines de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption

Après une administration de gel vaginal Blissel, l'estriol est facilement absorbé et des concentrations plasmatiques maximales d'estriol de 106 ± 63 pg/mL ont été atteintes à 2 (échelle 0,5 - 4) h. Après le maximum, les concentrations plasmatiques d'estriol diminuent de façon mono-exponentielle avec une demi-vie moyenne de 1,65 ± 0,82 h.

Après 21 jours de traitement répété avec Blissel, l'absorption diminue de façon significative et l'exposition systémique à l'estriol est presque négligeable. Les niveaux d'estriol étaient inférieurs à la limite de quantification chez tous les sujets étudiés 24 h post-dose.

Distribution

Presque tout l'estriol (90%) est lié à l'albumine dans le plasma et est très peu lié à la globuline liée aux hormones sexuelles (SHBG). Seulement environ 14% d'estriol circulent sous forme libre dans le sang.

Métabolisme

Le métabolisme de l'estriol consiste principalement en conjugaison avec des glucoronides et des sulfates.

Élimination

L'estriol est excrété principalement dans l'urine sous forme conjuguée. Seule une partie limitée (≤2%) est excrétée par les fèces, principalement sous forme d'estriol déconjugué. L'estriol subit un cycle entérohépatique.

Données précliniques

Les propriétés toxicologiques de l'estriol sont bien connues. Il n'existe pas de données précliniques d'importance pour l'évaluation de la sécurité autres que celles qui ont déjà été indiquées dans d'autres sections du résumé des caractéristiques du produit.

Le gel vaginal Blissel à 50 microgrammes d'estriol/g de gel vaginal n'a montré aucune intolérance locale, ni de sensibilisation chez l'animal.

Toxicité sur la reproduction

Des doses orales répétées d'estriol ont induit chez le rat une féminisation du fœtus mâle et ont conduit à une réduction des tailles de portées. Dans cette espèce et jusqu'à une dose orale de 1 mg/kg/jour, il n'a été constaté aucune mortalité embryonnaire ni de tératogénicité. En comparaison avec d'autres estrogènes, chez le rat ainsi que chez le hamster, la dose embryo-létale était la plus basse pour l'estriol.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, par ex. les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des fonctions rénales et des glandes surrénales, le taux plasmatique des protéines de liaison et de la fraction lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d'expiration figurant sur le récipient après la mention «EXP».

Le tube à 10 g est à utiliser dans les 5 semaines après ouverture, et le tube à 30 g dans les 15 semaines après ouverture.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

En ce qui concerne le conditionnement de 10 g: le tube de 10 g est emballé dans une boîte en carton, avec la notice destinée aux patientes, et deux présentations peuvent exister:

• 1 plaquette scellée contenant 10 canules à usage unique dotées d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable, ou
• 1 sachet scellé contenant 1 canule réutilisable dotée d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable.

En ce qui concerne le conditionnement de 30 g: le tube est également emballé dans une boîte en carton, avec la notice destinée aux patientes, et deux présentations peuvent exister:

• 3 plaquettes scellées contenant chacune 10 canules à usage unique dotées d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable, ou
• 1 sachet scellé contenant 1 canule réutilisable dotée d'un trait de remplissage et 1 piston réutilisable.

L'applicateur doit être utilisé pour introduire le gel dans le vagin, de préférence avant le coucher.

Les manipulations suivantes doivent être effectuées:

1. Retirer le bouchon du tube, tourner à l'envers et utiliser la pointe acérée pour percer le sceau sur le col du tube.
2. Sortir le piston et la canule et insérer le piston blanc jusqu'au fond de la canule. Introduire la canule dans le tube de gel.
3. Presser le tube pour remplir l'applicateur avec le gel jusqu'à ce que le piston s'arrête (à la marque de remplissage = dose de 1 g).
4. Retirer la canule du tube et remettre le bouchon.
5. Pour appliquer le gel, la patiente doit s'allonger, insérer l'extrémité de l'applicateur profondément dans le vagin et pousser lentement le piston vers le bas.
6. Après l'utilisation, retirer le piston de la canule et, en fonction de la présentation, rincer ou jeter la canule selon les «Instructions d'utilisation» reprises dans l'information destinée aux patientes.

Numéro d’autorisation

62828 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Effik SA, 6900 Lugano.

Mise à jour de l’information

Août 2020.